Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindolderivate der Formel I
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worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und X für einen in 4- oder in 7-Stellung des Oxindolgerüstes ständigen Rest der Formel II
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steht, worin R2 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, oder einen Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Alkinyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe bedeutet und R3 für einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6gliedrigen, Sauerstoff enthaltenden Heteroring steht und,
wenn R1 niederes Alkyl bedeutet oder R2 nicht für eine in Stellung verzweigte niedere Alkylgruppe von 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder X in 7-Stellung des Oxindolgerüstes steht, auch einen Alkylrest bedeuten kann, und ihrer Säureadditionssalze, zum Gegenstand.
Stellt R1 einen niederen Alkylrest dar, so kann dieser z.B. ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl oder n-Propyl sein.
Steht R2 für die Alkoxyalkylgruppe, so enthält diese bis zu 10 Kohlenstoffatome. Als Alkoxysubstituenten sind z.B. die Methoxy-, Äthoxy und Isopropoxygruppe geeignet.
Stellt R2 einen Phenylalkylrest dar, so kann dies ein Rest von bis zu 12 Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, l,l-Dimethyl-3phenylpropyl, l-Methyl-3-phenylpropyl usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes kann bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind insbesonders die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent wie z.B. in 2-(4-Methoxy- phenyl)-l-methyläthyl, und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.
Steht R2 für Cycloalkyl, so kann dieser Cycloalkylrest bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten, Geeignete Reste sind z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
Steht R2 für einen Alkylrest, so kann dieser insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und ist vorzugsweise verzweigt am a-Kohlenstoffatom. Typische Vertreter dieser Reihe sind z.B.
Isopropyl, sec.Butyl, tert.Butyl, 3-Pentyl, tert.Pentyl.
Stellt R2 eine Alkinylgruppe dar, so enthält diese insbesondere bis zu 7 Kohlenstoffatome. Die Mehrfachbindung steht insbesondere nicht in a-Stallung zum Stickstoffatom, an welches die Alkinylgruppe gebunden ist. Eine bevorzugte Gruppe dieser Reihe ist z.B. 1,1 -Dimethyl-2-propinyl.
Steht R2 für eine Carbalkoxyalkylgruppe, so kann deren Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise die Methoxy- oderÄthoxygruppe, und deren Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise in a Stellung am Stickstoffatom, an welches sie gebunden ist, verzweigt. Eine bevorzugte Bedeutung des Symbols R2 ist z.B. eine 1 Methyl-l -(nieder-alkoxycarbonyl)äthylgruppe.
Steht R3 für einen Alkylrest, so enthält dieser insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome.
Stellt R3 eine Cycloalkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Cycloalkylgruppe kann durch niedere Alkylreste, insbesondere durch Methyl, substituiert sein.
Von den alkylierten Cycloalkylgruppen sind die monoalkylierten in 1-Stellung bevorzugt. Ein typischer Vertreter dieser Reihe ist 1 Methylcyclohexyl.
Steht R3 für einen 5- oder 6-gliedrigen, Sauerstoff enthaltenden Heteroring, so kann dieser z.B. Furyl oder Tetrahydropyranyl sein.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, die den Rest X in 4-Stellung des Indolgerüstes tragen. Besonders günstige Eigenschaften weisen z.B. die Oxindole aul, die in Stellung den Rest X tragen und in 1-Stellung nicht (durch niederes Alkyl) substituiert sind.
Der Disclaimer wurde zwecks Abgrenzung gegenüber der schweizerischen Anmeldung Nr. 9251/71, vom 24.6.1971 formuliert.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und Y einen in 4- oder 7 Stellung des Oxindolgerüstes stehenden Rest der Formel IV
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, bedeutet, unter Einführung des Restes -COR3, worin R3 obige Bedeutung besitzt, acyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt analog zu bekannten Methoden.
Man versetzt z.B. Verbindungen der Formel III mit überschüssiger Säure R3COOH, worin R3 obige Bedeutung besitzt, und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch einen Überschuss des entsprechenden Anhydrids.
Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan usw. gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 100" variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden Rühren, aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschüttelt.
Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst auch die Estergruppe wieder gespalten würde.
Der Zusatz von R3COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel III in Form eines Salzes mit einer geeigneten Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt werden.
Durch die Protonierung der Aminogruppe der Aminopropoxy Seitenkette wird die Gefahr einer N-Acylierung ausgeschlossen; die Protonierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere nicht, falls R2 mit einem tert.Kohlenstoffatom ans Stickstoffatom gebunden ist. Arbeitet man in Gegenwart von z.B. Chlorwasserstoff, so kristallisieren die Verbindungen der Formel I als Hy drochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unterbleiben.
Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von
Säurehalogeniden erfolgen. In diesem Fall arbeitet man vorteilhafterweise bei Raum- bzw. leicht erhöhter Temperatur.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu. Die
Verbindungen der Formel III können z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Epoxypropoxyoxindole mit Aminen hergestellt werden.
Zu den Epoxypropoxyoxindolen kann man durch Umsetzung von Epibromhydrin mit den Natrium-Salzen der entsprechenden Hydroxyoxindolen gelangen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung. An der narkotisierten Katze führen sie beim Infusionsversuch zu einer Hemmung der durch Isoproterenol bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Diese Wirkung hält lange an, wie dies aus den Tests am anästhesierten und am wachen Hund hervorgeht.
Die Verbindungen besitzen demnach eine langanhaltende Blockerwirkung auf die adrenergen ssRezoptoren und können daher zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere von Angina pectoris, Verwendung finden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I, deren Rest R2 in Stellung vom Stickstoffatom, woran R2 gebunden ist, verzweigt ist, und ihre Säureadditionssalze durch eine günstige Wirkung aus.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1:
4- (3-Cyclopentylamino-2-hepf anoyloxypropoxy) -oxindol
2,5 g 4-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxyproxy)oxindol werden mit 20,2 g Önanthsäure und 2,7 g Önanthsäureanhydrid 3 V2 Stunden unter Rühren auf 120 erhitzt. Man giesst auf Eis und stellt mit 10%igerwässrigerAmmoniaklösungalkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die erhaltene Titelverbindung wird in ihr Hydrogenoxalat überführt und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 182 bis 185 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Cyclopentylamino2-hydroxypropoxy)oxindol wird wie folgt hergestellt:
273 g 4-Hydroxyoxindol, 1300 ml Dimethylsulfoxyd und 55,8 g 80%iges Natriumhydrid werden 1 V2 Stunden auf 60 erwärmt, dann wird eine Lösung von 376 g Epibromhydrin in 500 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur zugetropft und 16 Stunden gerührt. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Essigester und engt bis zur Kristallisation des 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindols die Essigesterextrakte ein. Smp. 175-177".
5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol werden in 150 ml Dioxan aufgenommen und mit 6,4 g Benzylcyclopentylamin im Autoklaven 18 Stunden auf 130 erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus, stellt dann die weinsauren Phasen unter Kühlung mit 2N Natronlauge alkalisch und Extrahiert mit Methylenchlorid. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phase wird aus Ather kristallisiert und ergibt 4-(3-Benzylcyclopentylamino-2hydroxypropoxy)oxindol, Smp. 109-111". 6,0 g der obigen Base werden mit 1,5 g eines Palladiumkatalysators (10% Palladium auf Kohle) in 150 ml Methanol mit Wasserstoff entbenzyliert.
Das 4(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol kristallisiert aus Äthanol, Smp. 164-166 .
Beispiel 2:
4-[3-Cyclopentylamino-2- (4-tetrahydropyranylcarbonyloxy)- propoxy]oxindol
Zu einer Lösung von 1,2 g 4-(3-Benzylcyclopentylamino-2hydroxypropoxy)oxindol und 0,42 g Pyridin in 15 ml Dioxan tropft man unter Rühren eine Lösung von 1,4 g Tetrahydro-C pyrancarbonsäurechlorid in 20 ml Dioxan und erhitzt anschliessend 41/2 Stunden zum Sieden. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, versetzt mit Eis und stellt mit l0%iger wässriger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel.
Das als Öl verbleibende 4-(3-Benzylcyclopentylamino-2-(4tetrahydropyranylcarbonyloxy)propoxy]oxindol wird in Gegenwart von 1 g eines Palladiumkatalysators (10% Palladium auf Kohle) in 25 ml Tetrahydrofuran mit Wasserstoff entbenzyliert.
Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol in Drusen. Smp. 168-171".
Beispiel 3:
4- (3-[2- (4-Methoxyphenyl) äthylamino]-2- (I -methylcyclo- hexylcarbonyloxy)propoxy}-oxindol
Ausgehend von 4- (N-Benzyl-2-hydroxy-3-[2-(4-methoxyphe- nyl)äthylamino]propoxy}-oxindol erhält man analog Beispiel 2 mit l-Methyl-l-cyclohexancarbonsäurechlorid das entsprechende O-Acylierungsprodukt, welches nach Debenzylierung die Titelverbindung ergibt, deren Oxalat aus Methanol kristallisiert.
Smp. 182 bis 185 .
Analog zu Beispiel 2 erhält man Beispiel 4:
4- (3.Cyclopentylamino-2-heptanoyloxypropoxy) oxindol (Smp. 182-185 ) Beispiel 5:
4-[3- (2-Methyl-3-hutin-2-ylamino) -2-pivaloyloxypropoxy]oxindol
Aus 4[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-hydroxypropoxy] oxindol erhält man wie in Beispiel 1 beschrieiben die Titelverbindung, kristallisiert aus Äther. (Smp. 119-121 )
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-[3-(2-Methyl-3-butin2-ylamino)-2-hydroxypropoxy]oxindol erhält man z.B. wie folgt: 3 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol, 9 g 3-Amino-3-methylbutin und 40 ml Tetrahydrofuran werden 2 Tage unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert die heisse Lösung und lässt kristallisieren.
Man erhält 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)- propoxy]oxindol vom Smp. 172-174".
Analog zu Beispiel 1 erhält man Beispiel 6:
4-[3-Cyclopentylamino-2- (4-tetrahydropropyranylcarbonyl-- oxy)propoxy]-oxindol (Smp. des Hydrogenoxalates 168-171"); Beispiel 7:
4-3-[2- (4-Methoxyphenyl) äthylaminoj-2- (I-methylcyclohexyl- carbonyloxy)-propoxy-oxindol (Smp. des Oxalates 181-185").