CH547801A - Verfahren zur herstellung neuer oxindole. - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel 1, worin   Rl    für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und R2 einen Alkinylrest, dessen Dreifachbindung nicht   in x,3-Stellung    steht zum Stickstoffatom. woran der Alkinylrest gebunden ist oder einen Carbalkoxyalkylrest bedeutet und ihrer Säureadditionssalze zum   Gegen', tattl.   



   Steht   9,    für niederes Alkyl, so enthält dieser Alkylrest insbesondere 1 bis 4. vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.



   Stellt   R2    eine Alkinylgruppe dar, so enthält diese insbesondere 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Eine bevorzugte Gruppe dieser Reihe ist   1,1 -Dimethyl-2-propinyl.   



   Stellt   R..    eine Carbalkoxyalkylgruppe dar, so enthält deren Alkoxyrest insbesondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und deren Alkylrest insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome.



   Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen   Rl    Wasserstoff bedeutet und worin R2 am   a-Kohlenstoffatom    verzweigt ist.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Oxindolen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Aminen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter   Weise    Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Aminen der Formel III kann nach bekannten Methoden erfolgen und wird beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, in einem cyclischen Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, in Amylalkohol durchgeführt.



   Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und   1500    liegen: im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.



   Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.



      Die Verbindungen detu pe,- FSîe IrIrSn    z.B. durch Umsetzung der Natriumsalze der entsprechenden 4-Hydroxyoxindole der Formel IV, worin   R1    obige Bedeutung besitzt, mit Epibromhydrin in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel erhalten werden.



   Nach Beendigung der Reaktion giesst man in Wasser und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterextrakte werden bis zur Kristallisation des Epoxypropoxyindols eingeengt.



   Von den Verbindungen der Formel IV sind 4-Hydroxyoxindol und   4-Hydroxy-l methyloxindol    bekannt. Die neuen Verbindungen der Formel IV können, wie 4-Hydroxy-l-methyloxindol, z.B. durch Cyclisierung der entsprechenden N   -Alkyl-N-chloroacetyl.o-anisidine    und Dimethylierung (Ätherspaltung) der so erhaltenen   1 -Alkyl-4-methoxyoxindolen    hergestellt werden,
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Methoden herzustellen.



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden,
Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol   [1(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-    äthanols bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.

  Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergenen   3-Rezeptoren,    und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär-hypertrophen, subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden.



   Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Cel   siusgraden    und sind unkorrigiert.
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   Beispiel I
4-[2-h   ydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-    propoxyl]-oxindol
3 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol, 9 g 3-Amino-3-methylbutin und 40 ml Tetrahydrofuran werden 2 Tage unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert die heisse Lösung und lässt kristallisieren. Die Titelverbindung schmilzt von 172 bis   174".   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,3-Epoxypropoxy)-oxindol wurde wie folgt hergestellt:
273 g 4-Hydroxyoxindol, 1300 ml Dimethylsulfoxyd und 55,8 g   80%iges    Natriumhydrid werden 1 /2 Stunden auf   60      erwärmt, dann eine Lösung von 376 g Epibromhydrin in 500 ml Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur zugetropft und 16 Stunden gerührt. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Essigester und engt bis zur Kristallisation die Essigesterextrakte ein, Smp. 175 bis   177 .   

 

   Beispiel 2   
2-Methyl-2-[2-hydroxy-3-(4-oxindolyloxy) - propyl-amino]propionsäureäthylester   
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch anstatt 3-Amino-3-methylbutin   oc-Aminoisobuttersäure-      äthylester.    Die Titelverbindung kristallisiert aus Äther, Smp. 158 bis   160".    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und R2 einen Alkinylrest, dessen Dreifachbindung nicht in a,3-Stellung steht zum Stickstoffatom, woran der Alkinylrest gebunden ist oder einen Carbalkoxyalkylrest bedeutet und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Aminen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 4- [2-Hydroxy-3- (2-methyl- -butin-2-ylamino)propoxyl] -ox- indol, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol und als Verbindung der Formel III 3-Amino-3-methylbutin verwendet, 2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 2-Methyl-2-[2-hydroxy-3 -(4-oxindolyloxy)propylamino]-pro- pionsäureäthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol und als Verbindung der Formel III ,a-Aminoisobuttersäureäthyl- ester verwendet,