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Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen Die
Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel
worin die Aminopropoxyseitenkette in 4- oder 7-Stellung des Oxindolyerü.s'es steht,
R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, beide R2 identische Bedeutung haben
und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet
und R3 und R4 identisch oder verschieden sind und für Wasser stoff oder die Gruppe
COR5, worin R5 niederes, eventuell am o:-Kohlenstoffatom symmetrisch durch niederes
Alkyl substituiertes Alkyl, gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertes Cycloalkyl;
einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff,
Stickstoff oder Schwefel enthält,
Phenyl, Phenyl(nieder)alkyl, Styryl
oder durch X im Phenylrest substituiertes Phenyl, Phenyl-(nieder)alkyl oder Styryl,
worin X für Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy steht, bedeutet und ihrer
Säureadditionssalze, wie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
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Stellt R1 niederes Alkyl dar, so enthält dieser Rest insbesondere
1 bis 4, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
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Die VerbindunSen, worin R1 für Wasserstoff steht, sind bevorzugt.
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Stellen die Reste R2 niederes Alkyl dar, so können sie 1 bis 4, insbesondere
1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten.
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Die Reste R2 stehen vorzugsweise für die methylgL-uppe .
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Das Symbol n steht insbesondere für eine ganze Zrhl von 1 bis 3, vorzugsweise
für 1.
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Steht der Rest R5 für niederes, eventuell am a-ohlenstoffatom symmetrisch
durch niederes Alkyl substituiertes Alkyl, so kann dieser bis zu 12, insbesondere
3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele solcher Reste sind z.B. tert.Butyi,
n.Nonyl, n.Hexyl. Bevorzugt sind am a-Kohlenstoffatom verzweigte niedere Alkylreste,
die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Isopropyl, tert.Butyl, l,l-Dimethyl-propyl.
Die tert.Butylgruppe ist besonders bevorzugt.
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Stellt R5 eine Cycloalkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere
3 bis 6 Kohlenstoffatome. Diese Cycloalkylgruppe kann durch niedere Alkylreste,
beispielsweise niedere Alkylreste, die 1 bis 4 Xohienstoffe enthalten, insbesondere
durch Methyl, substituiert sein. Von den durch niederes Alkyl substituierten Cycioalkylgruppen
sind die monoalkylierten, insbesondere die
monomethylierten, in
l-Stellung bevorzugt. Ein typischer Vertreter dieser Reihe ist l-Methylcyclohexyl.
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Stellt R5 einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest dar, der
ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, so kann dieser
z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl sein.
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Stellt R5 Phenyl(nieder)alkyl dar, so kann dieser bis zu 12 Kohlenstoffatome,
vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten. Repräsentativ für diese Gruppierung
ist z.E. die Eenzylgruppe.
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Das Symbol X steht insbesondere für Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, niederes Alkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methoxy.
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Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, die in 4-Stellung des
Oxindolgerüstes durch die Aminopropoxyseitenkette substituiert sind.
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Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel
I und ihren Säureadditionssalzen, indem man a) Verbindungen der Formel
worin die Epoxypropoxy-Seitenkette in 4- oder 7-Stellung des Oxindolgerüstes steht
und R1 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel
worin n und R2 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und eventuell die erhaltenen Verbindungen
der Formel
worin die Aminopropoxy-Seitenkette in 4- oder 7-Stellung des Oxindolgerüstes steht
und R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen, durch Mono- oder Diacylierung in Mono-
oder Diester überführt, oder b) Verbindungen der Formel
worin die Aminopropoxy-Seitenkette in 4- oder 7-Stellung des Oxindolgerüstes steht,
R1, R2 und n obige Bedeutung besitzt und P für niederes Alkyl steht, zu Verbindungen
der Formel Ia reduziert, welche gewünschtenfalls durch Mono- oder Diacylleruny in
Mono- oder Diester überführt werden,
und wenn erwünscht, die so
erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder
aus den erhaltenen Säureadditionssalzen die Basen freisetzt.
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Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze
herstellen und, umgekehrt.
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Die erfindungsgemä.sse Umsetzung der Verbindurigen der Formel II mit
den Verbindungen der Formel III kann analog zu bekannten Methoden erfolgen Beispielsweise
arbeitet man in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
ziel in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, xylol, in einem
Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, in Amylalkohol usw.
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Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 20' und 150° liegen; im
allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
am Rückfluss. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
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Die Acylierung der Verbindungen der Formel Ia kann nach bekannten
Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Halogeniden bzw.Anhydriden der Säure
R5COOH, worin R obige Bedeutung besitzt,erfolgen.
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Je nach eingesetzter Menge Acylierungsmittel entstehen hauptsächlich
Mono- oder Diester der Verbindungen der Formel Ia (im folgenden kurz als Mono- oder
Diester bezeichnet).
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Zur Herstellung der Monoester behandelt man die Verbindungen der Formel
Ia mit etwa 1 Mol an acylierungsmittel und arbeitet zweckmässig unter milden Bedingungen,
vorzugsweise unter Raumtemperatur. Man erhält ein Gemisch von Verbindungen der Formel
Ia die an der primären (endständigen) Alkoholgruppe verestert sind, mit t Verbindungen
die an der sekundären Alkoholgruppe des Aminopropoxyrestes verestert sind' und Diester.
Die Auftrennung dieser Verbindungen kann nach bekannten Methoden, z.B. chromatographis-ch
erfolgen.
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Zur Herstellung der Diester behandelt man die Verbindungen der Formel
Ia zweckmässig mit einem Ueberschuss von etwa 2-5 Mol oder mehr an Acylierungsmittel
und dies vorteilhaft bei erhöhter Temperatur.
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Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel Ia
mit überschüssiger Saure R5COOH versetzt und dem erhaltenen Reaktionsgemisch je
nach gewünschten Endverbindungen, keinen oder einen Ueberschuss des entsprechenden
Anhydrids zugibt.
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Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform,
einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Dioxan usw. gearbeitet werden.
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Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 1000
variieren; vorzugsweise wird, wie bereits erwähnt, zur Herstellung des Monoesters
bei Raumtemperatur gearbeitet.
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Das Reaktionsgemisch kann, nach meheren Stunden Rühren, aufgearbeitet
werden, indem man es z. B. auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt
und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten
organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen
Aether wie Diäthyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid
usw., ausschüttelt.
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Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfol-"en,
da sonst aurh die Estergruppen wieder gespalten würden.
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Der Zustatz von R5COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel
la in Form eines Salzes mit einer geeigneten Minerals-iure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
eingesetzt werden. Durch
die Protonierung der Aminogruppe der Aminopropoxy-Seitenkette
wird die Gefahr einer N-Acylierung ausgeschlossen; die Protonierung ist aber nicht
unerläwsslich, insbesondere nicht, falls für niederes Alkyl steht. --------------
----- -- - Arbeitet man in Gegenwart von z.B. Ohlorwasserstoff, so kristallisieren
die Mono- oder Diester als Hydrochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
unterbleiben.
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Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von Säurehalogeniden
erfolgen. In diesem Falle arbeitet man vorteilhafterweise bei Raum- bzw. leicht
erhöhter Temperatur.
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Die RedukLion der Verbindungen der Formel IV kann nach für analoge
Verbindungen bekannten Methoden erfolgen. Geeignete Reducktionsmittel sind solche,
die es erlauben, eine Estercgruppierung selektiv, d.h. ohne Beeinträchtigung der
Lactam-Gruppe, die im Oxindolgerüst enthalten ist, zu reduzieren. Beispiele geeigneter
Reduktionsmittel sind z.B. komplexe Boftydride wie z. B. Lithiumborhydrid.
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Die Reduktion der Verbindungen der Formel IV mit z.B. Lithiumborhydrid
wird praktisch in den für solche Reduktionen üblichen organischen Lösungsmitteln,
z.B. in einem Aether wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reduktion mit Lithiumborhydrid
wird voltteilhafterweise bei erhöhter Temperatur und unter Sauerstoffausschluß,
beispielsweise unter Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
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ie Herstellung der Verbindungen der Formel IV kann analog zu dem für
die Herstellung der Verbindungen der Formel Ia beschriebienen Verfahren, durch Umsetzung
von Aminocarbonsäureestern mit den Epoxypropoxyoxindolen der Formel ii erfolgen.
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Zu den Verbindungen der Formel II gelangt man durch Umsetzung der
entsprechenden Hydroxyoxindole mit einem Epihalohydrin, beispielsweise Epichlorhydrin.
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Soweit die Herstellung der benötigten tusgangsmaterialien nicht beschrieben
wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den
hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch vertrAglichen
Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische
Digenschaften und können daher als zieilmittel verwendet werden.
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Insbesondere sind diese Verbindungen kreislaufregulierend; so zeigen
sie am spotanschlagenden, isolierten Merrschweichenvorhof bei einer Konzentration
von ca. 0,005 bis 3 mg/l eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, führen
am anästhesierten Hund ci Dosen von ca. 0,01 bis ca. 1 mg/kg zu einer Hemmung der
durch Isopropterenol bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Letztere Befunde
deuten eine langanhaltende Wirkung an. Die. neuen Substanzen weisen demnach eine
Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren auf.
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Aufgrund ihrer Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren
können die neuen Substanzen u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Korenarerkrankungen,
insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen
Herzsyndroms und der
aus einer muskulär-hypertrophen subvalvulären
Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden.
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Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdemzur Behandlung
von Herzrhythmusstörungen geeignet.
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Für obgenannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich
je nach verwendeter Substanz, Art der Administation und der gewünschten Behandlung,
Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,01 mg
bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht erreicht. Diese Dosis kann 1 mal täglich nötigenfalls
auch in Teildosen,z.B. in 2 Anteilen oder als Retard£orm verabreicht werden.
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Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr
1 bis ungefähr 500 mg der Substanz; geeignete Disierungsformen für z. B. O orale
Administration enthalten im allgemeinen 0,5 bis 500 mg wirksame Substanz neben festen
oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
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Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel 1 bzw. ihre physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch
indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
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In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern,
ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1:4-[2-Hydroxy-3-(2-hydroxymethyl-2-propylamino)-propoxyloxindol
Zu 400 mg Lithiumborhydrid und 30 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter
Stickstoffatmosphäre und Rühren eine Lösung von 1,5 g 2-Methyl-2- [2-hydroxy-3-(4-oxindolyloxy)
propylamino]-propionsäureäthylester, gelöst in 100 ml absolutem Trtrahydrofuran,
und en;rut 5 Stunden auf 800. Anschliessend zersetzt man unter Kühlung mit Wasser,
filtriert vom Ungelösten und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Die
verbleibende rohe Titelverbindung wird aus Methanol/Essigester umkristallisiert.
Smp. 153-156°.
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Der als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-2-[2-hydroxy-3-(4-oxindolyoxy)
propylamino] propionsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: 3 g 4-(2, 3-Epoxypropoxy)
oxudol, 10,4 g α-Aminoisobuttersäureäthylester und 40 ml Tetrahydrofunan werden
2 Tage unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert die heisse Lösung und lässt
kristallisieren. Die Titelverbindung kristallisiert aus Aether, Smp. l58-i600.
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Beispiel 2: 4-[2-Hydroxy-3-(2-hydroxymethyl-2-propylamino)-propoxyloxindol
5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy) oxindol, 3,3 g 2-Amino-methyl-lpropanol und 50 ml Dioxan
werden 16 Stunden zum Sieden erhitzt.
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Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockene, schüttelt den
Rückstand zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus, stellt dann die weinsauren
Phasen unter Kühlung mit 2 N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.
Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phase
ergibt die Titelverbindung.
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Smp. 155-158° (Essigester)
Beispiel 3: 4-[2-pivaloylpxy-3-(2-pivaloyloxymethyl-2-propylamino)-propoxyloxindol
1,5 g 4-[2-hydroxy-3-(2-hydroxymethyl-2-propylamino) propoxy]-oxindol werden mit
10,4 g Pivalinsäure und 2,85 g Pivalinsäureanhydrid 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man giesst auf Bis und stellt mit 10%iger wässriger Ammoniaklösung alkalisch,
extrahiert mit Essigester, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft
unter vermindertem Druck das Lösungsmittel.
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Die erhaltende ölige Titelverbindung wii,d in ihr Hydrogenmaleinat
übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 158-160°.
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Beispiel 4: 4-[2-Hydroxy-3-(2-pivaloyoxmethyl-2-propylamino) propoxyloxindol
(Verbindung A) und 4-[3-(2-Hydroxymethyl-2-propylamino)-2-pivalovloxypropoxyloxindol
(Verbindung B) 1,5 g 4-[2-Hydroxy-3-(2-hydroxymethyl-2-propylamino) propoxyl] oxindol
werden in 10,4 g Pivalinsäure gelöst und anschliessend bei Raumtemperatur innert
20 Minuten mit 0,95 g Pivalinsäureanhydrid versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperaur
und arbeitet dann analog Beispiel 3 auf. Das erhaltene ölige Rohprodukt besteht
aus den Verbindungen A und B sowie dem Diester (Beispiei 3). Durch Chromatographie
an 7 Teilen Kieselgel mit Methylenchlorid und 1-5 g Methanolzusatz gelingt de Auftrennung
in die einzelnen Komponenten, diese werden anschließend als Hydrogenmaleinate kristallisiert:
Diester-Hydrogenmaleinat Smp. 158-160° Verbindung A-Hydrogenmaleinat amorph Veebindung
B-Hydrogenmaleinat Smp. 108-111°.