DE2224792A1 - Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen

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DE2224792A1
DE2224792A1 DE19722224792 DE2224792A DE2224792A1 DE 2224792 A1 DE2224792 A1 DE 2224792A1 DE 19722224792 DE19722224792 DE 19722224792 DE 2224792 A DE2224792 A DE 2224792A DE 2224792 A1 DE2224792 A1 DE 2224792A1
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Description

PaJenianwalfei
Dipl.-!no· Ρ- WirA 9 0 0/700
Dr. V. Schiricd-Kawarzik £.£.£.** I VC
Did. Ιης. ■:·. D::n-.e::b-rg
Dr.P.V/..i ■.'.!·', Or. D. Ciudsl
6 Fror.lNiu:i/M.,Gr.Eschfenkeiinar Str. 39.
Sandοζ AG
Basel Case
Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen
Vorliegende Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I .
OCOR2
P-CH2-CH-CH2-NHH1
worin R1 für eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder-Carbalkoxyalkylgruppe, oder für eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, steht und Rp eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine Methyl-· oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff odor Schwefel enthält, eine Phenylalkylgruppe, eine CarbalKoxyalkyl- oder die ütyrylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, wie auch die Verbindungen der Formel I
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BAD ORIGINAL
- 'd - 100-351;?
und Ihre Säureadditionssalze zum Gegenstand.
Steht R1 für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, so enthalten diese insbesondere bis au 8 Kohlenstoffatome; vorzugsweise sind diese Substituenten verzweigt, insbesondere ara α-Kohlenstoff atom. Typische Vertreter dieser Substituentengruppen sind z.B. Isopropyl, sec.Butyl, tert.Butyl, 3-Pentyl, tert.Pentyl, 1,1-Dimethylallyl, 1,1» Dirne thy 1-2-propinyl usw.
Stellen R-, oder Rp eine Cycloalkylgruppe dar, so enthalten diese insbesondere ~j> bis 6 Kohlenstoff atome. Die R -Cycloalkyl gruppe kann durch niedere Alkylreste, insbesondere durch Methyl, substituiert sein. Von den alkylierten Cycloalkylgruppen sind die monoalkylierten in 1-Stellung,bevorzugt. Ein typischer Vertreter dieser Reihe ist 1-Methylcyclohexyl.
Steht R oder R für eine Carbalkoxyalkylgruppe, so kann deren Alkoxygruppe'1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise die Methoxy- oder Aethoxygruppe, und deren Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Eine bevorzugte Bedeutung des Symbols R, ist z.B. eine 1-Methyl-l-(nieder-alkoxycarbonyl)äthylgrup« pe. Typische Vertreter für diese Bedeutung von R„ sind ebenfalls 1~(nieder-Alkoxycarbonyl)alkylgruppen wie z.3. die Aethoxycarbonylraethylgruppe.
Stellt R, eine Phenylalkylgruppe. deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, dar, so enthält diese insbesondere bis zu 12 Kohlenstoff atome. Interessante Vertreter dieser Reihe sind z.B. die 3-Phenylpropylgruppe, die 1,1-Dime thy l-j5-phenylpr opylgruppe usw.
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Steht R2 für einen gegebenenfalls halogenierten Alkylrest, so enthält dieser insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Ist dieser Alkylrest halogeniert, so ist er Insbesondere durch Chlor oder Brom mono-, di- oder trisubstituiert.
Stellt R2 einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest dar, der ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, so kann dieser z.B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl sein.
Steht Rp für einen durch Halogen substituierten Phenylrest, so steht dieser insbesondere für Fluor-, Chlor- oder 3romphenyl.
Stellt Rp eine Phenylalkylgruppe dar, so kann diese bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten. Repräsentativ für diese Gruppierung ist z.B. die Benzylgruppe.
ErfindunssgemUss ii.ela.nQt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalsen, indem man
a) Verbindungen der Formel II
OH
-CI-U- CH- CHp- KHR,
2 2 1
worin P_ obi;"e Bedeutung becitzt, acyliert J
'->) Yc::1"": nöK^en der Formel III
BAD ORIGINAL ? O 9 8 5 0/1212
- 4 - 100-"5IiI
OCCR^ 0-CTU-CH-CIU-M-P1;
III
worin R' for eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe, oder für eine Phenyl alkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vorn Stickstoffatom getrennt ist, und R' für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff oder Stickstoff enthält, eine Phenylaikyl-
gruppe oder eine Carbalkoxyalkylgruppe steht, zu Verbinder Formel -Ia
worin R' und R' obige Bedeutung besitzen debenzyliert
und gevninschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureaciditionorn.l2& überführt.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureaclüitionssalze kann z.3. fol^endermasseri ausgeführt werden:
a) Gern äs s Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens versetzt man Verbindungen der Formel II mit überschüssiger Säure RpCOOH, worin R? obige Bedeutung besitzt, und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch einen Ueberschuss des entsprechenden Anhydrids.
Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.3. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Dioxan usw. gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 100° variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden Rühren, aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.3. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Diathyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usvi. ausschüttelt.
Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst auch die Estergruppe wieder gespalten würde.
Der Zusatz von R,- COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel II in Fortn elnos Salzes mit einer geeigneten
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Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt werden. Durch die Protonierung der Aminogruppe der Aminopropoxy-Seitenkette wird die Gefahr einer N-Acylierung ausgeschlossen; die Protonierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere dann nicht, wenn R, mit einem tertiären Kohlenwasserstoff atom ans Stickstoffatom gebunden ist.
Arbeitet man in Gegenwart von z.B. Chlorwasserstoff, so kristallisieren die Verbindungen der Formel I als Hydrochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unterbleiben.
Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von Säurehalogeniden erfolgen. In diesem Falle arbeitet man vorteilhafterweise bei Raum- bzw. leicht erhöhter Temperatur .
b) Die Debenzylierung gemäss Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt praktisch z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladium-Katalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, Eisessig, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Diäthyläther usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendigter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das FiI-trat zur Trockne ein.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können analog den bekannten Verbindungen durch Umsetzung von 4-Epoxypropoxy-9-fluorerion mit den entsprechenden Aminen erfolgen.
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Die Verbindungen der Formel III sind neu und können z.B. durch Behandlung der Verbindungen- der Formel IV
OH
worin Ri obige Bedeutung besitzt, mit überschüssigem Anhydrid (R'CO)^O, worin R^. obige Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur von etwa 20-100° hergestellt werden.
Die Aufarbeitung der Verbindungen der Formel III kann"wie unter Variante a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IV sind teilvteise bekannt und werden durch Umsetzung von 4-(2,3-Epcxypropo£y)-9-fluorenon mit den entsprechenden Benzylaminen erhalten."
Die Verbindungen der Formel I und ihre Saureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigen schaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere sind diese Verbindungen kreislaufregulierend; so zeigen sie am spontanschlagenden, isolierten Meerschweih chenvorhof bei einer Konzentration von ca. 0,02 bis 10 mg/1 eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, führen beim Infusionsversuch an der narkotisierten Katze (wirksame
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BAD ORlGIiMAL
·- 8 - ioo- 3 :vi 3
kummulative Dosis ca. 0,1 bis 3 mg/kg) zu einer Hemmung der durch Isopi'oterenol bedingten Taohycardie und Blutdrucksenkuni
Die neuen Substanzen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen /3-Rezeptoren.
Diese /3-blockierende Wirkung hält lange an, wie aus Versuchen am anästhesierten und am wachen Hund hervorgeht.
Die neuen Substanzen können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectorls, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär--hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Für obgenannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art dor Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen worden aber befriedigende'Resultate mit Dosen von ungefähr 0.1 m;; bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in 2 Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis ί>00 πκ; der Substanz; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Administration enthalten im allgemeinen ungefähr 5 bis 300mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
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- 9 - Γ35
Als für obgenannte Anwendung besonders geeignet erwiesen sich u.a. 4- (3-tert.Butylamino-2-cyclohexylcarbonyloxypropo.>r.y)~S5~ fluorenon, 4- ("3-tert .ßuty.laraino-2-pivaloyloxypropoxy)--9~i>luorenon, 4- (j5~tert ,,Butylamino-2-chloracetoxypropoxy)~S)-fluorenon, 4- (3-tert,Butylamino-2-caprinoyloxypropoxy)~9--fluorenon und 4- (2-Chloracetoxy-j5-isopropylaminopropoxy)-9-f luorenon.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein:oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgräden und sind unkorrigiert.
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- 1 O- 100 »2-
£Sis P^lLJLi 4- (2-Aeotoxy~3-tert .butylanüriopropoxy) «9-fluorenon
6,5 S ί!·— (5"tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenon werden in 12 g Eisessig gelöst und nach Zusatz von 2,14 g Essigsäureanhydrid während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man giesst auf Eis und stellt mit 10 % wässriger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die erhaltene Titelverbindung wird in ihr Hydrogenmaleinat überführt und aus Aethanol/Aceton urnkristallisiert. Prismen, Smp. 167 bis I690.
Beispiel 2: 4-(3-tert«Butylamino-2~heptanoyloxypropoxy)~9~ fl\iorenon
3, 62 g 4- (j5-tert.Butylainino-2-hydroxypropoxy)»9-fluorenonhydrochlorid werden mit J50 g Oenanthsäurechlorid bei Raumtemperatur während l8 Stunden gerührt. Aus der entstehenden Lösung kristallisiert das Hydrochlorid der Titelverbindung wieder aus. Man filtriert und kristallisiert das Rohprodukt aus Methylenchlorid um, Smp. I69 bis I7I0.
Beispiel 3; 4-(p»tert_«Butylamino-2·-(4-chlorbutyryloxy)p-'o« poxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 4-Chlorbuttersäure und 4-Chlorbuttersäureanhydrid, anstatt. Eisonsiti iind Essigsäureanhydrid, und erhält das Hydrogen-oxalat; der Titel verbindung vorn Snip. I95 bis 195° durch lrir.--
BAD 209850/1212
ii ■- 100-yyiy
kristallisieren aus Aethanol/Essigester,
Beispiel 1I; 1I- (2--Benro;floxy™5«terit «butylaminoprOpoxy) -9™ fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Benzoesäure und Berizoesäureanbydrid, anstatt Eisessig und EGSi£j£äurea.nhydr:i.ö., und erhält öas Hjörogeniaaleinat der Titel· verbindung vom Snip* 212 bis 214° (aus Methanol)»
Beispiel 5· 2!·- (5-tert,Butyla-mino^-cyclohexylcarbonyloxypropoxy)~9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Cyclohexancarfoonsäure und Cyclohexancarbonsäureanhydrid, anstatt Eisessig und Essigsäureanhydrid, und erhält das HydrogeniRal einat der Titelverbindung vom Smp. 206 bis ?.08° (fi-ui; Essigostor).
Beijpie_l_6]_ 1I- (3-tert .Butylainino-2-piva loyloxypropoxy)-Q-f luor en on.
Man vor-Tilrrt v;ie in Beispiel 1 beschrieben, verv;endet jedoch rivalinsäure und Pivalinsäureanhydrid, ansta.tt Eisessig und Essir.i-.üureanhydrid, und erhält die Titalverbindung vom Sr.ip» 84 bis 87° durch Umkristallisieren aus Benzol/Benzin. Das entsprechende Ilydrochlorid schmilzt bei 228 bis 2^1° (a'o.r-A c thai ic I/Lg ü i^o y t er) *
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- 12 - . 100-5515
Beispiel 7: 4- [3~tert .Butylamino--2- (2,2-dimethylbutyrylo:\ry)-T propoxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 2,2~Dimethylbuttersäure und 2,2-Dimethylbutteroäureanhydrid, anstatt Eisessig und Essigsäureanhydrid, und erhält das Hydrogenoxalat der Titelverbindung vom Smp. 159 bis 162° (aus
Aethanol).- Das Oxalat der Titelverbindung schmilzt bei
208 bis 209° (aus Aethanol).
Beispiel 8; 4~(3~tert.Biitylarnino--2-chloracetoxypropoxy)~9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch Chloressigsäurechlorid, anstatt Oenanthsäurechlorid und erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung vorn Smp. 204 bis 207° (aus Essigoster).
Beispiel 9; 4-(3»tert.Butylamino-2~dichloracetoxypropoxy)»9~ fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verv;endet jed-och Dlchloressigsäurechlorid, anstatt Oenanthsäurechlorid und erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Smp. 218 bis 220c (aus Methylenehlorid/Essigoster).
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Beispiel 10: 4- (3-tert .Butylamino-2-oaprinoyloxyj>ropoxyJ-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch Caprinsäurechlorid, anstatt Oenanthsaurechlorid und erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung vorn Smp. 115 bis Il8° (aus Methylcnchlorid/Aather).
Beispiel 11; 4-(3-tert.Butylamino-2^stearoyloxyp£opoxy)^9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch Stearinsäurechlorid, anstatt Oenanthsaurechlorid und erhält das Hydrogenoxalat der Titelverbindung vom Smp. 127 bis 129° durch Umkristallisieren aus Aethanol/Essigester.
Beispiel 12; 4-(2-Chloracetoxy-3-isopropylaminopropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben und erhält durch Behandlung von 4- (2-Hydroxy-3>-isopropylaminopropoxy)-9-fluorenon mit Chloracetylchlorid die Titelverbindung, deren Hydrochlorid bei 210-214° schmilzt (aus Methanol/Essigester).
Beispiel I^; 4-(5-tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)~ 9~fluorenon
3,25 g 4»(3-tert.Butylamino-2"hydrOxypropoxy)-9-fluorenon v/erden mit 15 ml Pivalinsäureaniiydrid v/ährend 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
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Die Tifcelverbinduns schmilzt von 84 bis 87° nach Urakristalli· sation aus Benzol/Benzin, das entsprechende Hydrochlorid von 228 bis 251° (aus Aethanol/Essigcater).
Beispiel 14: 4- [3- (3~Pentylamino)-2-piva.loyloxypropoxy]« 9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält durch Behandlung von 4- [2-Hydroxy-j5~ (3-Pentylamino)propoxy 1-9-fluorenon mit Pivalinsäure und Pivalinsäureanhydrid die Titelverbindung, deren Hydrogenmaleinat bei 155-157° schmilzt.(aus Aethanol).
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_ 15 - 100-3513
Beispiel 15: 4- [3-tert .Butylamino--2~( o:>cy)propoxy] -9-fluorenon
3,61 g 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenonhydrochlorid werden mit 30 ml a-Bromisofouttersaurebromid während 15 Stunden, bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, löst in Wasser und stellt unter Eiskühlung mit 10/iiger Ammoniaklösung in Gegenwart von Methylenchlorid alkalisch. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und die Titelverbindung in ihr Oxalat überführt,. Smp. 193 bis I960 (kristallisiert aus Aethanol/Essigester).
Beispiel l6: 4-{3-tert.Butylaraino-2-(2-chlorbenzoyloxy)propoxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 15 beschrieben, verwendet jedoch 2-Chlorbenzoylchlorid, anstatt a-3romisobuttersäurebromid und rührt während 1 i/2 Stunden bei 100°. Das Hydrochloric der Titelverbindung fällt aus und wird direkt aus Aethanol umkristallisiert, Smp. 209 bis 211° (Drusen),
Beispiel 17: 4-[3-tert.Butylamino-2-i^-toluoyloxy)propoxy]-9-fluorenan
Man verfährt v/ie in Beispiel 15beschrieben, verwendet jedoch ^-Toluoylchlorid, anstatt a-Bromisobuttersäurebromid und lässt 1 Stunde bei 100° reagieren. Das Hydroehlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol, Smp. 225 bis 228° (Nadeln).
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Beispiel l8: 4-f"3-tert.Butylarnino-2- ("5-methoxybenzoyloxy)propoxy]~9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 15 beschrieben, verwendet jedoch 3-Methaxybenzoylchlorid, anstatt a-BromisobuttersäurebTOmid und lässt 5 Stunden bei 100° reagieren. Das Hydrochlorid der .Titelverb3ndung kristallisiert aus Aethartol, Smp. 203 bis 206°.
Beispiel 19: 4-[3-Cyclohexylamino-2~pivaloyloxypropoxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 15 beschrieben, verwendet jedoch Pivalinsäurechlorid, anstatt a-Bromisobuttersaurebromid und lässt 15 Stunden bei 650 reagieren. Die Titelverbindung kristallisiert als Base aus Aether/PetrcHäther in Nadeldrusen vom Smp. 97 bis 980.
Beispiel20; 4~[3-(2-Methyl-3-butin-2rylamino)~2--pivaloyloxypropoxy]-9-fluorenon
2,8 g if-[3-(2-Methyl-5-butin~2-ylamino)-2-hydroxypropoxy3-9- -fluorenon werden in 15 g Pivalinsäure mit 1,64 g Pivalinsäureanhydrid während l6 Stunden bei Baurnternperatur gerührt. Man giesst auf Eis und stellt mit 10/aJger wässriger Ammoniaklösung alkaliseh, extrahiert mit Aether, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die erhaltene Titelverbindung kristallisiert aus Sssigester/Benzin in Platten vom Smp. 102 bis-1040. 4-[3-(2-Kethyl-3-butin-2-ylamino)-2-hydroxypropoxyJ-9-fluorenon,, Snip. I59 bis l6l° (aus Methanol),wurde -durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)-9-fluorenon mit 3-Amino-2-methylbutin erhalten,
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~ 17 - " 100-5513
Beispiel ::'_--: ^f-J(J-tert^Butylamino-2-pivaloylcxypropoxy)-9-fluorenon
5 g 4-{2,3-Epoxypropoxy)~9~fluorenon und l6,l!3 g M-Benzyltert.butylamin werden in 25 ml Dioxan Io Stunden im Autoklaven auf l80° erhitzt, Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, wobei gleichzeitig überschüssiges N-Benzyl-tert.-Butylamin abdestilliert wird. Den Rückstand schüttelt man zwischen Aether und 1 N Weinsäurelösung aus,, stellt dann die weinsauren Phasen unter Kühlung mit 5 N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen ist öliges 4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamlno)-2-hydroxypropöxy]-9» fluorenon. Das Hydrogenmaleinat "dieser Verbindung kristallisiert aus .Aethanol/Essigester> Smp. 167-I680..
^* 37 g der obigen Base werden in l6 g Pivalinsäure mit 1,72 g Pivalinsäureanhydrid während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst auf Eis und stellt mit lO^igor Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Das erhaltene 4-[ 3-- (N-Benzyl- tert. butylamino) -2-pivaloyloxypronoxy] -9~f luorenon ist ölig, sein Hydrogenmaleinat kristallisiert aus Aetnanol/Essigester, Smp. I8O-I820. ■
2,15 g der vorherigen Verbindung werden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und in Gegenwart von 0,5 g eines Palladiumkatalysators (10 % Pd auf Kohle) mit 1 Mol Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert. Diese wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels M^thylenchlorid und Kristallisation aus Benzol/Benzin gereinigt, Srnp. 82.-850. ■ '
BAD ORIGINAL 1212
100-3513
Beispiel/-:?: 4- (2-Acetoxy-3;tert_.butylaminopropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel?:! beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-f2-Acetoxy-3-(N-benzyl-tert.butylamino)-propoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung.(Smp. des Hydrogenmaleinates 167-I690)
Beispiel 7~\: 4- (3-tert .Butylamino-2-heptanoyloxypropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 2.1 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-heptanoyloxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydrochloride 169-171°)
Beispiel::4: 4- (J-tert_.Butyla.mlno-2- (4-chlorbutyryloxy)propoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamino)~2- (4-chlorbutyryloxy)propoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydrogenoxalats 193-195°)
Beispiel 25: 4-_(2-Benzoyloxy-3-tert.butylarriinopropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von' 4-[2-Benzoyloxy-3-(N-benzyl-tert.butylamino)propoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydrogenrnaleinates 212-214°)
BAD ORIGINAL 209850/1712
- 19 - 100-3513
Beispiel?^»ο; 4- (3-tert.3utylainino-2~cyclohexylcarbonyloxy~ propoxy}-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 2J-[>-(N-Benzyl-tert. butylamino) ~2-cyclo·- hexylcarbonyloxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydrogenmaieinates 206-208°)
Beispiel "7: 1^- (3-tert_.Butylamino-2.-pivaloyloxyprOpoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von h-[J>- (K-Benzyl-tert.butylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Snip, des Hydrochloride 228-251°)
Beispieles: h-[J-tert.Butylamino-2-(2,2-dimethylbutyryloxy)· prορoxy3 -9-fluorenon
Man verfährt v/ie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[5-(N-Benzyl-tert.butylamino}-2-(2,2-dime thy lbutyryloxy)propoxy] -9- fluor enon' die Titel\rerbindung. (Stnp. des Hydrogenoxalates
Beispiel SQ: ^-(5~ίβϊί?ΐ^§ΐΒ??Ι2£2552? fluorenon .
Man verfährt wie in Beispiel21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von h-[Jf-(N-Benzyl-tert.butylainino)-2-chloracetoxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydrochloride 20Jl-207°)
209850/1-2 I"
- 20 - 100-3513-
Beispiel ;C : 4- (3-tert. 3utylarriino-2-dichloraeetoxypropoxy)~9-fluorenon
Man vorfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3~(W-Benzyl~tert.butylaminO)-2-dichlor~ acetoxypropoxy]~9-fluorenon die Titelverbindung« (Smp. des Hydrochlorids 218-220°)
Beispiel "jl: 4-(3-tert.Butylamino-2-caprinoyloxypropoxy)-9-fluorenon
"Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3- (N-Benzyl-tert.butylamino)-2-caprinoyloxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Srnp, des Hydrochlorids 115-118°)
Beispiel 32: 4-(>-tert.Butylamino-2-stearoyloxypropoxy)-9-
fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[^-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-stearoyl· oxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydro», genoxalates 127-129°)
Beispiel 33; 1I- (2-Chloracetoxy-j5-isopropylaminopropcxy)~9-fluorenon
Man verfährt'v/ie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-isopropylamino)-2~chloracetoxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydrochlorids 210-214°)
20985Ü/1212
- pi - 100-"551:5
222Λ792
Beispiel - J-'i: 4- [3- (3-Pentylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]~9~ fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4- [3- (N-Benzyl-3-pentylainino)-2-pivaloyl~ oxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydrogennialeinates 155-157°)
Beispiel :■-';: 4- [3-tert.Butylaniino-2- (2-brom-.2—methylpropionyloxy}propoxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamlno)-2-(2-brom-2~methylpropionyloxy)propoxy]-9-fluorenon die" Titelverbindung. (Snip, des Oxalates 193-190°)
Beispiel 3e: 4-[3-tert.Butylamino-2-(2-chlorbenzoyloxy)prop-. oxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(M-Benzyl-tert.butylamino)-2-(2-chlorbenzoyloxy)propoxy]-9-fluorenon die-Titelverbindung. (Srnp. des Hydrochloride 209-211°)
IJu ^j _. 3utylamino^2- (4- toluoyloxy) pr opoxy ] 9-fluorenon
Man vorfahrt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4- [3- (M-Benzyl-tert ,butyLainLno)-2- (4- toluoyl·- oxy)nrofX)xy]-9-fiuoronon die TLbolverbindung. (Smp. des HydrochLor-khi 22S-2280)
BAD ORIGISMAL 2Ü9850/ 1212
- 2-1 ■ 1OO--3513
Beispiel "jH: 4- f J>- tert. 3utylamino-2- (3-!f-ethoxybenzoyloxy)-propoxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-(3-methoxyhenzyloxy)propoxy]~9-fluorenon die Titelverbindung.
(Smp. des Hydrochlorids 203-206°)
Beispiel .-91 4- [3~CyclohGxylamino-2-piYaloyloxypropoxy]-9" fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4- [3- (N-Benzyl-cyclohexylamine)-2-pivaloyl· oxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. 97-98°)
Beispiel 40: 4- (3-tert .Butylarnino-2-phenylacetoxypropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel ΓΓ1 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-phenylacetoxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 191-195°)
BAD ORDINAL
!212
- el J - IOO-35IJ'
Beispiel 4l ; ^-l5-'te^J.Butylarnino-2-_(4-tetrabydropyranylcarbonyloxy)propoxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4~ [3~ (N-Beilzyi-tert.butylamino)-2- (4-tetrahydropyranylcarbonyloxy)propoxyJ-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Hydrogenoxalates der Titelverbindung 214-216Q)
Beispiel }i2 ; Malons äure-äthyl[ 3-tert.butsrlamino-1- (9~oxo-4-fluorenyloxy)propyl]ester
Man verfährt wie in Beispiel 21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von Malonsäure-äthyl-[3-(N-benzyl-tert.butylamino)-l-(9-oxo-4-fluorenyloxy)propyljester ale Titelverbindung. (Smp. des Hydrochlorids der Tite!verbindung l85-l86°)
Beispiel 4^; 4- (3-tert .Butyla'nino-2-nicotinoyloxypropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt viie in Beispiel21 beschrieben und erhalt durch Debenzylierung von 4-[J-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-nicotino~ yloxypropoxy]-9-fluorenon die Titelverbindung. (Smp. des Oxalates der Titelverbindung 22j5°)
Beispiel 44: lizi2~ (3-Fhenyl-l-propylainJno)i-2-pivaloyloxy propoxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel21 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-{3-(N-Benzyl-(3-phenyl-l-propylaraino)]-2-pivaloyloxypropoxy}-9-fluorenon die Titelverbindung. (Srnp. 83-85°)
2 0 9 8 S 0 / 1 2 1; 2 BAD ORIGINAL
1Ο°2?2^792
Beispiel ■}·■: : 2-Methyl-2- [ J- (9-oxo-4-fluoreriyloxy)-2~pj valoyloxypropylaminojpropionsäureäthylester
Man verfährt wie in Beispiel ^!'-beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 2-{N-3enzyl- [Jj- (9-oxo-4-fluorenyloxy)-2·-· pivaloyloxypropylamino]) -2-ffiethylpropionsäureäth3rlester die Titelverbindung, deren Hydrogenoxalat bei 169-170° schmilzt.
2098-50/1212
Beispiel 46: 4-(3-tert.Butylamino-2-phenylacetoxypropoxy)-9-fluorenon
3>0 g 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenonhydrochlorid werden mit 50 ml Phenylacetylchlorid während l8 Stünden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Phenylacetylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleibt das Hydrochlorid der Titelverbindung, welches aus Essigester mit wenig Aethanol umkristallisie'rt wird. Prismen vom Smp. I9I-I930.
Beispiel47: 4- (j5-tert.Butylamino-2-cinnamoyloxypropoxy)-9-fluorenon
3>3 g Zimtsäurechlorid werden in 2 ml Chloroform gelöst und mit 3*6 g 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenonhydrochlorid während I5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend verdünnt man mit I50 ml Wasser, rührt.3 Stunden, stellt dann mit 10$iger Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltene ölige Titelverbindung wird nun in ihr Hydrogenmaleinat überführt und aus Aethanol umkristallisiert.
Smp. 213-215°.
Beispiel 48: 4-[3-tertI3utylamino-2-(2-thenoyloxy)propoxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 46 beschrieben, verwendet jedoch Thiophen-2-carbonsäurechlorld anstatt Phenylacetylchlorid und vrhitzt if.egen Ende der Reaktion noch 2 Stunden auf 100°. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol in Nadeln vom Stnp. 225-227°. . —
209850/1212. BAOOF»
26 - 100- 3513
Beispiel 49: izI
carbonyloxy)propoxy]-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 46 beschrieben, verwendet, jedoch Tetrahydropyran-4-carbonsäurechlorid anstatt Phenylacetylchlorid und arbeitet nach beendeter Reaktion wie in Beispiel 2 beschrieben auf. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol/Benzol, Smp. 2l4-2l6°.
Beispiel 50: Malonsäure-äthyl^-tert^butylamino-l- (9-oxo-4-f luor eny loxy) pr-opyl) ester
Man verfährt wie in Beispiel 46 beschrieben, verwendet jedoch Malonsauremonoathylesterchlorid anstatt Phenylacetylchlorid. Das ausgefallene Hydrochlorid der Titelverbindung wird abfiltriert und aus Chloroform/Essigester umkristallisiert. Smp. 185-186°.
Beispiel 51: 4- (3-tert_.Butylamino-2-nicotinoyloxypropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 46 beschrieben, verwendet jedoch Nicotinsäurechlorid anstatt Phenylacetylchlorid und arbeitet nach beendeter Reaktion wie in Beispiel47 auf. Das Oxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol, Smp. 223° (Zers.)
Beispiel 52: 4-[ j5-_(J>-Pheny2--1 -_propy 1^aminoj2^pJ.yalpylpxyjprogoxy]-9-fluorenon
2,0 g 4- [2-Hydro;cy-3- (3-phenyl-l-propylamino)propoxy]-9-fluorenon werden in 9,5 g Pi.valinsäure mit 1,01 g Pivalinsäureanhydrid während 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
2 0 9 8 5 0/1212 BAD
-27- 100-5513
Man giesst auf Eis und stellt mit lO^iger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid und verdampft unter vermindertem Druck das über Magnesiumsulfat getrocknete Lösungsmittel. Die rohe Titelverbindung wird anschliessend aus Essigester/Ligroin kristallisiert, Smp. 83-850.
Beispiel ^y. 2-Methyl-2-[;5- (9-oxo-4-fluorenyloxy)-2-piyaloyl-
1,9 g 2-[2-Hydroxy-3-(9-fluorenon-4-yloxy)propylamino]-2-methylpropionsäureäthylester-hydrochlorid werden mit 20 g Pivalinsäureanhydrid unter Rühren 7 Stunden auf 100°.erhitzt. Man giesst auf Eis, stellt mit lO^igem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die rohe Titelverbindung wird in ihr Hydrogenoxalat überführt und aus Aethanol/Essigester kristallisiert, Smp. I69-I700.
209850/1212

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    (Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
    OCOR,
    worin R, für eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe, oder für eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, steht und R? eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalfcylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Phenylr.est, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, eine Phenylalkylgruppe, eine Carbalkoxyalkyl- oder die Styrylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man.
    a) Verbindungen der Formel II
    OH
    )-CH2-CH-CH-
    II
    209850/1212
    100-3515
    .worin R, obige Bedeutung' besitzt, acyliert
    b) Verbindungen der Formel III
    OCOR'
    III
    worin R' für eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe, oder für eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, und R,!, für eine gegebenenfalls durch ein oder-mehrere Halogene substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff oder Stickstoff enthält, eine Phenylalkylgruppe oder eine Carbalkoxyalkylgruppe steht, zu Verbindungen der Formel Ia
    OCOR2
    P-CH2-CH-CH2-NHR^
    Ia
    209850/1212
    worin Rj und R' obige Bedeutung besitzen, debenzyliert
    und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
    2. Verfahren zur Herstellung von 4- (3-tert.Butylano.no-2-pivaloyloxypropoxy)-9-fluorenon und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) 4- (3-tert.Butylaraino-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenon acyliert
    oder
    b) 4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-pivaloyloxypropoxyJ-9-fluor-enon debenzyliert
    und gegebenenfalls das so erhaltene 4-(3-tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-9-fluorenon in seine Säureadditionssalze überführt.
    209850/1212
    2224732
    Deutschland-West
    35. Verbindungen der Formel I, worin R. für eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe, oder für eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, steht und R2 eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, eine Phenylalkylgruppe, eine Carbalkoxyalkyl- oder die Styrylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
    4· 4-(3-tert.Butylaraino-2-pivaloyloxypropoxy)-9-fluorenon · und seine Säureadditionssalze.
    #■
    5, Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I bzw. pharmazeutisch verwendbarenSäureadditionssalzen von diesen.
    209850/121.?
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