CH450426A - Process for the preparation of 11-basic substituted dibenz (b, f) (1,4) oxazepine - Google Patents

Process for the preparation of 11-basic substituted dibenz (b, f) (1,4) oxazepine

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CH450426A
CH450426A CH1646466A CH1646466A CH450426A CH 450426 A CH450426 A CH 450426A CH 1646466 A CH1646466 A CH 1646466A CH 1646466 A CH1646466 A CH 1646466A CH 450426 A CH450426 A CH 450426A
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sep
carbon atoms
base
smp
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CH1646466A
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Jean Dr Schmutz
Fritz Dr Hunziker
Martin Kuenzle Franz
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Wander Ag Dr A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
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    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz [b,   flll, 4] oxazepine   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolkernen durch   Halogen-    atome,   Trifluormlethylgruppen    oder 1 bis 5 C-Atome   enthaltende Atkyl-, Alkoxy-od & r Alkylmercaptogruppen    ein- oder mehrfach substituierten, 11-basisch   substitu-    ierten   Dibenz [b,    f] [1, 4] oxazepinen der Formel :
EMI1.1     
 sowie von   Säure-Additionssalzen    davon. In Formel I bedeutet R eine Alkylengruppe mit höchstens 5 C Atomen.

   Ri ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, und   Ro    und Rs sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5   C-Atomen    dar oder bilden gemeinsam eine Äthylengruppe, in welch letzterem Falle Ri neben den genannten Bedeutungen auch die   Be-    deutung einer l bis 5 C-Atome enthaltenden Hydroxy  alkyl-oder Alkoxyalkylgruppe    haben kann. Vorzugsweise ist der basische Substituent in   11-Stellung    eine 4-Methyl-piperazinyl-Gruppe. AllfÏllige Substituenten in den Benzolkernen befinden sich vorzugsweise in 2-, 4-oder 8-Stellung, wobei   Halogen als Substituent be-      vorzugt    ist.



     Verbindungen gemäss Formel I bzw.    deren kernsubstituierte Derivate werden erhalten, indem man in den Benzolkernen gegebenenfalls entsprechend   substi-    tuierte   Aminés der    Formel :
EMI1.2     
 oder in der Aminogruppe entsprechend monoalkylierte Derivate davon mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formeln :

  
EMI1.3     
 worin R, Ri,   R2    und R3 die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines basischen   Kataly-    sators oder Metallisierungsmittel wie Natriumamid,   Lithiumamid,Natriumhy'drid',    Butyllithium, Phenylnatrium, NatriumÏthylat oder Kalium-t-butylat, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von   Säure-Additionssalzen    gewonnen werden. Als Ester kommen solche anorganischer und organischer Säuren in Betracht, z. B.   Halogenwasserstoffsäure-, Sulfonsäure-    oder   Kobtensäureester.   



   Die benötigten Amine   (II)    und deren entsprechend monoalkylierte Derivate kann man durch Einwirkung von Ammoniak bzw. entsprechendem niedrigem Alkylamin auf   Nitrilium-bzw.    Imonium-Kationen der Formeln erhalten : 
EMI2.1     
 enthaltende Reaktionsgemische.



   Die   Nitrilium-bzw.      Imonium-Kationen    der Formeln IV können als Dissoziationsprodukte von   Verbin-    dungen der Formel :
EMI2.2     
 aufgefasst werden, worin X   ein Halogenatom, die Sulf-      hydrylgruppe    oder eine gegebenenfalls aktivierte Alkoxyoder Alkylthiogruppe, z. B. eine   p-Nitrobenzylthio-    gruppe, darstellt. Derartige Verbindungen (V) erhält man z. B. durch Überführen von Lactamen der Formol :
EMI2.3     
 in die Thiolactame, gewünschtenfalls unter nachfolgender Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (VI) mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid,   vor-    zugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid.

   Die Lactame (VI) sind ihrerseits z. B. durch Ringschluss entsprechender o-Isocyanatdiphenyläther mit Aluminiumchlorid er  hältlich.   



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen   kristallisierbar,    sonst im Hochvakuum unzersetzt   destillierbar,    und bilden mit anorganischen und organischen n SÏuren, beispielsweise Salzsäure, BromwasserstoffsÏure, SchwefelsÏure, SalpetersÏure, PhosphorsÏure, EssigsÏure, OxalsÏure, Weinsäure, ToluolsulfonsÏure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte   ebenfall    verwendet werden können.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre   Säure-Additionssalze sind    neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als   Zwischen-    produkte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Neuroplegika,   Neuroleptika    und Analgetika in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.



  Diese Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch in starker   Motilitätsdämpfung    bei Mäusen, die mit kata  leptischer    Wirkung einhergehen kann. Die   Motilitäts-    dämpfung wird durch Messung der   Laufaktivität    nach der Methode von   Caviezel    und Baillod   [Pharm.    Acta Helv. 33, 469 (1958)] erfasst. Die   Laufaktivität    einiger erfindungsgemässer Produkte sowie deren Toxizität werden in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden Zahlen für Chlorpromazin verglichen.



   Tabelle   1   
Wirkstoff ToxizitÏt Maus LaufaktivitÏt Maus
LD 50 mg/kg p. o. ED 50 mg/kg p. o.



  Chlorpromazin 135 3, 5   11- (4-Methyl-1-piperazinyl)-dibenz    [b, f] [1, 4] oxazepin 230 2, 7   2-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b,    f]   [l,      4]-    oxazepin 47 0, 05   2-Brom-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz    [b, f]   [1,    4] oxazepin 95   0, 05    2-Fluor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b, f]   [1,    4] oxazepin 120 0, 13   4-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz    [b, f] [1,   4]-    oxazepin 800 5, 4   8-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b,    f] [1, 4] oxazepin 410 10, 5
Beispiel   1   
9, 7 g   4-Methyl-11-mvthylamino-dibenz    [b, f]   [1,

        4]-    oxazepin werden mit 1, 8 g pulverisiertem Natriumamid   1    Stunde auf Rückfluss gekocht. Nach Zusatz einer Lösung von 6, 0 g   y-Dimethylaminopropylchlorid    in 20 ml absolutem Toluol wird während weiteren 15 Stunden auf Rückfluss gekocht. Nach Einengen im Vakuum zur Trockne verteilt man den Rückstand zwischen   Ather    und Wasser und wäscht die Atherphase zweimal mit Wasser. Die basischen Anteile werden durch erschöpfende Extraktion mit verdünnter Essigsäure abgetrennt.



  Die auf den essigsauren Extrakten mit Ammoniak freigelegte Base wird in Ather aufgenommen. Der dreimal mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete ätherische Auszug wird eingeengt, über Aluminiumoxyd filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Aus der so gewonnenen harzigen Base stellt man auf übliche Weise das Hydrochlorid her. Man erhält 9, 8 g 4-Methyl-11-methyl-   ( ;'-dimethylamino)-pro-      py ! amino-dibenz    [b, f]   [1,      4] oxazapin-Hydrochlorid vom    Schmelzpunkt 200-202  C (aus   Essigester/Methanol/    Ather) in einer Gesamtausbeute von 67 % der Theorie. 



   In analoger Weise wie im vorerwÏhnten Beispiel erhÏlt man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte. Darin haben   R,    Ri, R2 und   Ra    die fr her angegebene Bedeutung. In der rechten Kolonne bedeutet Ac Aceton, Ae   Ather,    Me Methanol   und Pe Petroläther.   



  Tabelle   11   
EMI3.1     


<tb>  <SEP> T
<tb>  <SEP> /R\ <SEP> Substituenten
<tb> Beispiel-N <SEP> N-Ri <SEP> in <SEP> den <SEP> Benzol-Physikalische <SEP> Konstanten
<tb>  <SEP> kernen
<tb>  <SEP> Rs <SEP> Rs
<tb>  <SEP> 2 <SEP> N/N-CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 109-110  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 3 <SEP> N <SEP> N¯CHa <SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 165-166  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me)
<tb>  <SEP> /
<tb>  <SEP> 4 <SEP> N\ <SEP> yN-CH3 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 97-98  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> U
<tb>  <SEP> 5-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 108-109  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 6-NHACH2) <SEP> 2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 88-89  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 7-N <SEP> N-CH3 <SEP> 7-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 147-148  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 8 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 2, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 130-131 C <SEP> (ausAe/Pe)
<tb>  <SEP> 9-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 134-135  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 10-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 43-45  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 11-NN-CHs4-CH3Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 179-182  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 12-NNCHB <SEP> 2-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 130-131  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 13-N\N-CH8 <SEP> 4-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 173-174  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 14-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 96-97 C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 15-N <SEP> N-CHs6-dSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 83-87  <SEP> C <SEP> (ausPe)
<tb>  <SEP> 16-N <SEP> N-CH3 <SEP> 3-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 103-105  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 17-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-Br <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 95-99  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 18-N/N-CH3 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 167-168  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP>  
<tb>  <SEP> 19-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 81-86  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 20-N <SEP> N-CH, <SEP> 1, <SEP> 4-Dhnethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 143-144  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 21-N <SEP> N-CH33-C1Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 122-124  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 22-NH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 126-127  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 23-N <SEP> N- <SEP> (CH2) <SEP> 2-OH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids <SEP> : <SEP> 197-237  <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb>  <SEP> 24-NH-CH <SEP> (CH3)-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 200-210  <SEP> C/0, <SEP> 05 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> 25-NH-(CH2) <SEP> 2-NH2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 133-135  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  
EMI4.1     


<tb> 26--N\N-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> ; <SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 151-152  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 27-N <SEP> NH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 178-180  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 28 <SEP> N/NCH3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 107-108  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 29-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4-C2Hs <SEP> Smp. <SEP> derBase <SEP> : <SEP> 128-130  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 30 <SEP> N/NCH3 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 135-138  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 31-NN-CHs4-CHs <SEP> ; <SEP> 7-ClSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> 167-168  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb>  <SEP> U
<tb> 32 <SEP> N <SEP> NCH2-CH2-OCH3 <SEP> 2-C1 <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 180-181  <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ae)
<tb>  <SEP> \ <SEP> Sep. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 198-201  <SEP> C
<tb> 33-N <SEP> N-CHs <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ac/Ae)
<tb> 34-N <SEP> NH <SEP> 2-SCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 114-116  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 35-NN-CH3 <SEP> 2-SCis <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 117-119  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> \ <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 161-162  <SEP> C
<tb>  <SEP> N <SEP> NH <SEP> (aus <SEP> Ac/Me/Ae)
<tb>



  



  Process for the preparation of 11-basic substituted dibenz [b, flll, 4] oxazepines
The invention relates to a process for the preparation of alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups which are mono- or polysubstituted, 11-basic substituted dibenz [b , f] [1, 4] oxazepines of the formula:
EMI1.1
 as well as acid addition salts thereof. In formula I, R denotes an alkylene group with a maximum of 5 carbon atoms.

   Ri is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, and Ro and Rs are identical or different and represent hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms or together form an ethylene group, in which latter case Ri besides the above Meanings can also have the meaning of a hydroxyalkyl or alkoxyalkyl group containing 1 to 5 carbon atoms. The basic substituent in the 11-position is preferably a 4-methyl-piperazinyl group. Any substituents in the benzene nuclei are preferably in the 2-, 4- or 8-position, with halogen being a preferred substituent.



     Compounds according to formula I or their nucleus-substituted derivatives are obtained by adding, if appropriate, correspondingly substituted amines of the formula in the benzene nuclei:
EMI1.2
 or derivatives thereof correspondingly monoalkylated in the amino group with reactive esters of alcohols of the formulas:

  
EMI1.3
 where R, Ri, R2 and R3 have the meaning given above, treated, if necessary after previous or with the simultaneous action of a basic catalyst or metallizing agent such as sodium amide, lithium amide, sodium hydride ', butyllithium, phenyl sodium, sodium ethylate or potassium t- butylate, the reaction products being obtained in the form of the free bases or acid addition salts. Such inorganic and organic acids come into consideration as esters, for. B. hydrohalic acid, sulfonic acid or cobtenic acid esters.



   The required amines (II) and their corresponding monoalkylated derivatives can be obtained by the action of ammonia or a corresponding lower alkylamine on nitrilium or. Imonium cations of the formulas are obtained:
EMI2.1
 containing reaction mixtures.



   The nitrilium or. Imonium cations of the formula IV can be used as dissociation products of compounds of the formula:
EMI2.2
 can be understood in which X is a halogen atom, the sulfhydryl group or an optionally activated alkoxy or alkylthio group, e.g. B. is a p-nitrobenzylthio group. Such compounds (V) are obtained, for. B. by converting lactams to the formula:
EMI2.3
 into the thiolactams, if desired with subsequent alkylation of the latter, or by reacting the lactams (VI) with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride, preferably in the presence of catalytic amounts of dimethylaniline or dimethylformamide.

   The lactams (VI) are in turn z. B. by ring closure of the corresponding o-isocyanate diphenyl ether with aluminum chloride it is available.



   The bases obtained in the manner described are in most cases crystallizable, otherwise they can be distilled without decomposition in a high vacuum, and form with inorganic and organic acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like, addition salts stable in water, in which form the products can also be used.



   The bases obtained in the manner described and their acid addition salts are new compounds which are used as active ingredients in medicaments or as intermediates for the preparation of such use. In particular, the products come into consideration as neuroplegics, neuroleptics and analgesics. Some of them are suitable for the treatment of psychotic states.



  This efficacy manifests itself pharmacologically in a strong damping of motility in mice, which can be associated with catalytic effects. The motility damping is determined by measuring the running activity according to the method of Caviezel and Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)]. The running activity of some products according to the invention and their toxicity are compared in Table I below with the corresponding figures for chlorpromazine.



   Table 1
Active substance toxicity mouse running activity mouse
LD 50 mg / kg p. o. ED 50 mg / kg p. O.



  Chlorpromazine 135 3, 5 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine 230 2, 7 2-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [l, 4] - oxazepine 47 0.05 2-Bromo-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine 95 0.05 2- Fluoro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine 120 0.13 4-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1, 4] - oxazepine 800 5, 4 8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine 410 10, 5
Example 1
9.7 g of 4-methyl-11-methylamino-dibenz [b, f] [1,

        4] - oxazepine are refluxed for 1 hour with 1.8 g of powdered sodium amide. After adding a solution of 6.0 g of γ-dimethylaminopropyl chloride in 20 ml of absolute toluene, the mixture is refluxed for a further 15 hours. After concentrating to dryness in vacuo, the residue is partitioned between ether and water and the ether phase is washed twice with water. The basic components are separated off by exhaustive extraction with dilute acetic acid.



  The base exposed on the acetic acid extracts with ammonia is taken up in ether. The ethereal extract, washed three times with water and dried over sodium sulfate, is concentrated, filtered through aluminum oxide, and the filtrate is evaporated to dryness. The hydrochloride is prepared in the usual way from the resinous base obtained in this way. 9, 8 g of 4-methyl-11-methyl- (; '- dimethylamino) propy are obtained! Amino-dibenz [b, f] [1, 4] oxazapine hydrochloride with a melting point of 200-202 C (from ethyl acetate / methanol / ether) in a total yield of 67% of theory.



   In a manner analogous to that in the aforementioned example, the products mentioned in Table II below are obtained from appropriate starting materials. R, Ri, R2 and Ra have the meanings given above. In the right column, acetone means acetone, Ae means ether, Me means methanol and Pe means petroleum ether.



  Table 11
EMI3.1


<tb> <SEP> T
<tb> <SEP> / R \ <SEP> substituents
<tb> Example-N <SEP> N-Ri <SEP> in <SEP> the <SEP> Benzene-Physical <SEP> constants
<tb> <SEP> cores
<tb> <SEP> Rs <SEP> Rs
<tb> <SEP> 2 <SEP> N / N-CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 109-110 <SEP> C <SEP > (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 3 <SEP> N <SEP> N¯CHa <SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 165-166 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Me)
<tb> <SEP> /
<tb> <SEP> 4 <SEP> N \ <SEP> yN-CH3 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 97-98 <SEP> C < SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> U
<tb> <SEP> 5-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base < SEP>: <SEP> 108-109 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 6-NHACH2) <SEP> 2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>:

   <SEP> 88-89 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 7-N <SEP> N-CH3 <SEP> 7-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 147-148 <SEP> C <SEP > (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 8 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 2, <SEP> 8-dichlor <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 130-131 C <SEP> (ausAe / Pe)
<tb> <SEP> 9-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4, <SEP> 8-dichlor <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 134-135 < SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 10-NH- (CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP >: <SEP> 43-45 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 11-NN-CHs4-CH3Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 179-182 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 12-NNCHB <SEP> 2-CH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 130-131 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 13-N \ N-CH8 <SEP> 4-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>:

   <SEP> 173-174 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 14-NH- (CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP >: <SEP> 96-97 C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 15-N <SEP> N-CHs6-dSmp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 83-87 <SEP> C <SEP> (ausPe)
<tb> <SEP> 16-N <SEP> N-CH3 <SEP> 3-CH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 103-105 <SEP> C <SEP > (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 17-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-Br <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 95-99 <SEP> C <SEP > (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 18-N / N-CH3 <SEP> 3, <SEP> 4-dimethyl <SEP> melting point <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 167-168 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP>
<tb> <SEP> 19-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>:

   <SEP> 81-86 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 20-N <SEP> N-CH, <SEP> 1, <SEP> 4-Dhnethyl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 143-144 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 21-N <SEP> N-CH33-C1Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 122-124 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 22-NH- (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP >: <SEP> 126-127 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)
<tb> <SEP> 23-N <SEP> N- <SEP> (CH2) <SEP> 2-OH <SEP> 2-Cl <SEP> melting point <SEP> of the <SEP> dihydrochloride <SEP>: < SEP> 197-237 <SEP> C
<tb> <SEP> (from <SEP> Me / Ae)
<tb> <SEP> 24-NH-CH <SEP> (CH3) - (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Sdp. <SEP > the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 200-210 <SEP> C / 0, <SEP> 05 <SEP> Torr
<tb> <SEP> 25-NH- (CH2) <SEP> 2-NH2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>:

   <SEP> 133-135 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)
<tb>
EMI4.1


<tb> 26 - N \ N-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP>; <SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 151-152 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 27-N <SEP> NH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 178-180 <SEP> C <SEP> ( from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 28 <SEP> N / NCH3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 107-108 <SEP> C <SEP> ( from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 29-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4-C2Hs <SEP> Smp. <SEP> derBase <SEP>: <SEP> 128-130 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 30 <SEP> N / NCH3 <SEP> 2, <SEP> 4-dichloro <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 135-138 <SEP> C <SEP > (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> 31-NN-CHs4-CHs <SEP>; <SEP> 7-ClSmp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>:

   <SEP> 167-168 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Ae)
<tb> <SEP> U
<tb> 32 <SEP> N <SEP> NCH2-CH2-OCH3 <SEP> 2-C1 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> maleate <SEP>: <SEP> 180-181 <SEP> C
<tb> <SEP> (from <SEP> Ethanol / Ae)
<tb> <SEP> \ <SEP> Sep. <SEP> of the <SEP> maleate <SEP>: <SEP> 198-201 <SEP> C
<tb> 33-N <SEP> N-CHs <SEP> (from <SEP> Ethanol / Ac / Ae)
<tb> 34-N <SEP> NH <SEP> 2-SCH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 114-116 <SEP> C <SEP> (from <SEP > Ac / Pe)
<tb> 35-NN-CH3 <SEP> 2-SCis <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 117-119 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> \ <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> maleate <SEP>: <SEP> 161-162 <SEP> C
<tb> <SEP> N <SEP> NH <SEP> (from <SEP> Ac / Me / Ae)
<tb>

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolkernen durch Hal'ogenatome, Trifluormethyl- gruppen oder 1 bis 5 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen, ein-oder mehrfach substituierten, 11-basisch substituiertem Dibenz- [b, f] [l, 4] oxazepinen der Formel : PATENT CLAIM Process for the production of alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups containing 1 to 5 carbon atoms, mono- or polysubstituted, 11-base substituted dibenzene [b, f] [optionally in the benzene nuclei by halogen atoms, trifluoromethyl groups or 1 to 5 carbon atoms. l, 4] oxazepines of the formula: EMI4.2 worin R eine Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit I bis 5 C-Atomen darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam eine Äthylengruppe bilden, in welch letzterem Falle R neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutun, einer l bis 5 C-Atome enthaltenden Hydroxyalkyl-oder Alkaxyalkylgruppe haben kann, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in den Benzolkernen gegebenen- falls entsprechend substituierte Amine der Formel : EMI4.2 where R denotes an alkylene group with at most 5 carbon atoms, R denotes a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, R2 and R3 are identical or different and denote hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms or together one Form ethylene group, in which the latter case R in addition to the meanings mentioned can also have the meaning of a hydroxyalkyl or alkaxyalkyl group containing 1 to 5 carbon atoms, and of acid addition salts thereof, characterized in that one in the benzene nuclei, if appropriate, accordingly substituted amines of the formula: EMI4.3 oder in der Aminogruppe entsprechend monoalkylierte Derivate davon mit reaktionsfähigen Estern von Alko- holen der Formeln : EMI4.4 worin R, Ri, Rs und R3 die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säure-Additionssalzen gewon- nen werden. EMI4.3 or derivatives thereof correspondingly monoalkylated in the amino group with reactive esters of alcohols of the formulas: EMI4.4 in which R, Ri, Rs and R3 have the abovementioned meaning, treated, the reaction products being obtained in the form of the free bases or of acid addition salts.
CH1646466A 1963-03-01 1963-09-27 Process for the preparation of 11-basic substituted dibenz (b, f) (1,4) oxazepine CH450426A (en)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003000670A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-03 Neuromolecular, Inc. A11-piperazinyldibenzo (b, f) (1, 4) oxazepines and thiazepines as atypical antipsychotic agents having low affinity for the d2 receptor

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003000670A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-03 Neuromolecular, Inc. A11-piperazinyldibenzo (b, f) (1, 4) oxazepines and thiazepines as atypical antipsychotic agents having low affinity for the d2 receptor
US6890919B2 (en) 2001-06-26 2005-05-10 Shitij Kapur Atypical antipsychotic agents having low affinity for the D2 receptor
EP1593676A1 (en) * 2001-06-26 2005-11-09 Neuromolecular, Inc. 8-Chloro-11-(4-(2'-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepine of atypical anti-psychotic activity and having a low affinity for the dopamine D2 receptor

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