CH422793A - Process for the preparation of 11-basic substituted dibenzo (b, f) (1,4) thiazepines - Google Patents

Process for the preparation of 11-basic substituted dibenzo (b, f) (1,4) thiazepines

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CH422793A
CH422793A CH852961A CH852961A CH422793A CH 422793 A CH422793 A CH 422793A CH 852961 A CH852961 A CH 852961A CH 852961 A CH852961 A CH 852961A CH 422793 A CH422793 A CH 422793A
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CH
Switzerland
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sep
formula
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amidines
hydrogen
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Application number
CH852961A
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German (de)
Inventor
Jean Dr Schmutz
Fritz Dr Hunziker
Fischer Ernst
Original Assignee
Wander Ag Dr A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung   11-basisch    substituierter   Dibenzolb, fl 11, 41thiazepine   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur   Herstehung von    Amidinen der Dibenzo   [bf] [1,    4]  thiazopin-Reihe der    Formel :
EMI1.1     
   von Additionssalzen oder    von quaternären Ammo  nivmderivaten    davon. In der Formel I bedeutet Z ein   Schwefelatom    oder eine   Sulfinylgruppe    (-SO-).



     Rl und    R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, unsubstituierte oder im   Aryles-t    Substituenten von gleicher Art wie R3 enthaltende Aryloder Aralkylgruppen,   Alkenyl-oder    Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die   gegebenenfalls gemeinsam    mit dem Stickstoffatom einen Ring   bilden, welcher als    weitere Heteroatome O, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits   Wasserstoff    oder   eine Alkyl-,    Hydroxyalkyl-oder Alkoxyalkylgruppe trägt, oder schliesslich unsubstituierte oder am Stickstoffatom alkylierte Amino- oder Aminoalkylgruppen.

   R3 und R4 sind   gl'eich oder verschiedlen    und bedeuten Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 3 C Atome   enthaltende Alkyl-, Aqkoxy-oder Alkylmer-    captogruppen   odeur    Trifluormethylgruppen.



   Verbindungen der   Formel    I werden   erfindungs-    gemäss erhalten, wenn man ein Thiazepinderivat der Formel :
EMI1.2     
 worin Z, R3 und   R4 die    oben   genaninte Bedeutung    besitzen und worin A ein   Halogenatom,    vorzugsweise ein   Chlaratom,    oder eine höchstens 3 C-Atome aufweisende Alkoxy-oder Alkylthiogruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel   HNRtR2, beispiels-    weise Diäthylamin, Piperidin,   Morpholin, N-Methyl-      piperazin, geradkettigen oder verzweigtketti'gen,    gegebenenfalls alkylierten Alkylendiaminen und dergleichen, umsetzt.



   Die Umsetzung des Imidoäthers, Imidothioäthers oder des   Imid'halogenids    mit dem Amin erfolgt zweck  mässig, indem man d'ie    Komponenten, je nach ihren physikalischen Eigenschaften eventuell unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels, wie   Di-    oxan,   Xylol, Mesitylen, Decali'n    und dergleichen wäh  rend    einigen Stunden bis zu 3 Tagen auf eine Temperatur   von vorzugsweise über 150 C erhitzt, seii    es durch Rückflusserhitzung oder unter Verwendung des Einschlussrohres. Das Amin wird dabei vorzugsweise in mindestens dreifachem   molarem tXberschuss    verwendet.

   Die Reaktion wird   oftmals durch Säure    kata  lysiext, wofür    dem Reaktionsgemisch einige Tropfen Eisessig (z. B. 5 Tropfen auf 10 g der Thiazepinverbindung) zugesetzt werden können. Nach Einengen des Reaktionsgemisches verteilt man den Rückstand zweckmässig zwischen   Ather    und Wasser und entzieht die gebildete Base z. B. durch Extraktion mit verdünnter Salzsäure oder Essigsäure.

   Aus der nötigen falls mit Kohle geklärten Hydrochlorid- oder Acetatlösung kann man die Base mit Ammoniak ausfällen und, falls sie gut kristallisiert und   in Ather schwer    löslich ist, direkt durch   Abfitrieren    isolieren, andernfalls in   Äther aufnehmen    und die ätherische Lösung in   üblicher Weise    durch Auswaschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat aufarbeiten. Die weitere Reinigung erfolgt z.   B. durch    Umkristallisieren oder Hochvakuumdestillation.



   Es   vaste'hot    sich, dass man die basische Seitenkette, soweit   Rz    und   Ruz    nicht   Oeichzeitig Wdsserstoff    bedeuten, auch   schrititweise einführen    kann, indem man die   Thiazepinverbindung    der Formel II zunächst mit Ammoniak oder einem primären Amin   umsettzt und      Rt und/oder    R2   nachtrdglich eibfiihrt.   



   Weitere N-Atome der basischen Seitenkette   kaon-    nen gegebenenfalls ebenfalls   nacnträgllch alkyliert    werden.



   Diejenigen   Produite,    in   welchen Z    eine Sulfinylgruppe   bedeutet, können auch dadurch    erhalten werden,   dal3    man ein   entsprechendes    in   5-Stellung sauer-    stofffreies Thiazepinderivat in an sich bekannter Weise oxydiert.



   Die nach diesem   Verfahren erhalienen    Basen sind gelb, in vielen Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt   destillierbar,    und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung, abgesehen von allfälligen weiteren basischen   Stickstoff-    atomen, genügende Basenstärke, um mit anorgani  suc'hein    oder   organischen Säuren,    beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und   dergleien}    in   Wa'sser    beständige Additionssalze zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.



   Um die quaternären Ammoniumderivate der   Ver-    bindungen gemäss Formel I zu erhälten, kann man entweder Ausgangsstoffe verwenden, die bereits quaternäre Stickstoffatome aufweisen, oder man kann die der Quaternisierung zugänglichen Stickstoffatome nach erfolgter Bildung der Basen   (I) nachträglich    in an sich bekannter Weise quaternisieren, beispielsweise   durci    Behandlung mit einem Dialkylsulfat, Alkylhalogenid oder   SulfousdurealkylQster.   



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel   II erhät    man   beispielsweise dlarch      thermische    Cyclisierung entsprechend substituierter o-Amino-o'-carboxy-diphenylsulfide zum Lactam,   dessen tautomere    Form der Formel   II    entspricht, worin A eine Hydroxylgruppe ist. Durch Behandeln des Lactams einerseits mit Phosphorpentasulfid in siedendem Pyridin kann man das in Alkalilauge   isliche,    gelbe Thiolactam (Formel II ; A =   SH ;    tautomere For), und daraus durch Alkylierung mit Alkali und   Oìalkylsulfat    den   Imidothioäther (Formel II    ; A   =    S Alkyl), beide Stufen in guter Ausbeute erhalten.

   Anderseits kann man aus dem Lactam   durch Behandeln    mit einem Gemisch aus   Phosphoroxychlorid und    Phosphorpentachlorid das Imidchlorid, und in entsprechender Weise die   anderen Imidhalogenidze erhal-    ten.



     Die iu erfindungsgemässer    Weise erhaltenen Basen, quaternären Ammoniumderivate und   Silure-      Additionssalze sind neue Verbindungen, dzie    als Wirk  staffe    in Arzneimitteln Verwendung finden können, insbesondere als Analgetika, Chemotherapeutika, Antihistaminika, Antiallergika, Sedativa, Adrenolytika   und Neuroplegika. Eìnzelne    davon eignen sich zur   BchandDung psychotischer Zustände.   



   Beispielsweise zeigt das gemäss Beispiel 23   erhal-    tene 2-Chlor-11-(N-methyl)piperazino-dibenzo [b, f]  [1, A.] thiaepin    im Tierversuch die   Eigenschaften      eines Heurol'eptikums    mit stark   motilitätsdämpfender    Wirkung sowie kataleptischen und apomorphinantagonistischen Eigenschaften. Die motilitätsdämpfende Wirkung wurde einerseits durch Messung der Laufaktivität bei Mäusen nach der Methode von Caviezel und Baillod (Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958), anderseits im  Open-field -Test an Ratten nach der   Methodç    von   Janssen et    al. (Psychopharmacologia 1, 389 (1960) an je 10 Tieren bestimmt.

   Der ermittelte   Durohschnittswert    wird in der folgenden   Tabelle    I mit den entsprechenden Werten   finir    bekannte   Neurolep-    tika verglichen. In dieser sind ferner   Vergleichrwerte      fiiez    die akute Toxizität an der Maus sowie   finir    die kataleptische Wirkung enthalten. Die letztre wurde an   Ratten geprüfk, die    man'in   versclhiedenen Zeit-      abstäadea nach    s. c. Injektion verschiedener Substanzmengen mit beiden Vorderpfoten und eine 7   çm hohe    Säule legte, wobei die Verharrungsdauer gemessen wurde.

   Die in Tabelle I   angegebenen Zahlenwerte    entsprechen den graphisch ermittelten Substanzmengen, die 180 Minuten nach Injektion im Mittel von 10 Tieren eine Verharrungsdauer von 30 Sekunden bewirkten.



      Tabelle 7   
Toxizität Laufaktivität  Open-field -Test Katalepsie
Substanz   DL    50 Maus   DE    50% DE   50% DE    30 sec. mg/kg p. o. mg/kg p. o. mg/kg p. o. mg/kg s. c.



  2-Chlor-11-(N-methylpiperazino)dibenzo [b, f][1,4]thiazepin 270 0, 6 0, 33 0, 72 Haloperidol 125 0,3 3, 4 0, 23 Perphenazin 120 1,0  > 5,0 0,24 Chlorpromazin   135    3, 5 4, 9 3, 8 
Beispiel 1
3, 5 g 11-Chlor-dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepin werden    ç    in 40   ml absolutem    Xylol gelöst, mit 4, 3 g Piperidin versetzt und 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit   konzeretrierter Natronlauge alkalisch    gemacht. Die   XylolsChicht    wird   a'bgetrennt,    mit Wasser   neural      ge-    waschen und mit Salzsäure extrahiert.

   Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das   ausgefallene O1 wird    ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser   ge-    waschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus   ither/Petrol'äther    kristallisiert. Man erhält 3, 4 g 11 Piperidino-dibenzo [b, f] [1, 4]thiazepin vom Schmelzpunkt 133-134  C.



   In analoger Weise wie im oben beschriebenen Beispiel erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte. Darin bedeutet A den entsprechenden Rest der Ausgangsverbindung der   Fo'rmel II.   
EMI3.1     
 ist die   entsprechende    Gruppe in der   Verbinduag    der Formel I. Z,   R8    und R4 sind die entsprechenden Substituenten in den   Verhindungen der    Formeln I und   II.    In der letzten Kolonne bedeutet Ae Äther, Pe Petroläther und Ac Aceton.
EMI3.2     


<tb>



   <SEP> Tabelle <SEP> II
<tb>  <SEP> /Rl <SEP> Ausbeute <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<tb>



   <SEP> R3
<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsamin <SEP> A <SEP> Z <SEP> bZK,, <SEP> NR <SEP> dexlTheorie <SEP> Ba <SEP> e <SEP> der
<tb>  <SEP> z
<tb>  <SEP> a4 <SEP> (oa-ia <SEP> 
<tb>  <SEP> 2 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> S <SEP> H-NN--CH3 <SEP> aus <SEP> Ae <SEP> Pe
<tb>  <SEP> \/73 <SEP> 121-122  <SEP> C
<tb>  <SEP> 3 <SEP> Dimethylamin-ci <SEP> s <SEP> H-N, <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 41 <SEP> 96-97  <SEP> C
<tb>  <SEP> 4 <SEP> ss-Dimethylamino--Cl <SEP> S <SEP> H-NH-CH2-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> (aus <SEP> Ae/lPe)
<tb>  <SEP> äthylamin
<tb>  <SEP> \/50 <SEP> 181-183  <SEP> C
<tb>  <SEP> 5 <SEP> as-Dimethyl--Cl <SEP> S <SEP> H-NH-N <SEP> {CH3) <SEP> 2 <SEP> (aus <SEP> Essig
<tb>  <SEP> hydrazin <SEP> ester/Pe)

  
<tb>  <SEP> 73 <SEP> *190-194  <SEP> C/
<tb>  <SEP> 6 <SEP> Morpholin-Cl <SEP> S <SEP> H-'N <SEP> 0 <SEP> Q7 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb>  <SEP> a)
<tb>  <SEP> \/\ <SEP> 77 <SEP> (2-88  <SEP> C)
<tb>  <SEP> 7 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> s <SEP> 6-Cl-N <SEP> N-CH3 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 81 <SEP> 125-1260 <SEP> C
<tb>  <SEP> 8 <SEP> y-Dimethylamino--C1 <SEP> S <SEP> H-NH-CH2-CH2-CH2-N <SEP> (CHg) <SEP> 2 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> propylamin
<tb>  <SEP> \/88 <SEP> 89-90 C
<tb>  <SEP> 9 <SEP> N, <SEP> N-Trimethyl--Cl <SEP> S <SEP> H <SEP> N-CH2CH2N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> äthylendiamin
<tb>  <SEP> CHs
<tb>  <SEP> 85 <SEP> 122-1240 <SEP> C
<tb>  <SEP> 10 <SEP> Fiperazin-Cl <SEP> S <SEP> H <SEP> NITH <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)

  
<tb>  <SEP> \/69 <SEP> 119-121 C
<tb>  <SEP> 11 <SEP> Hydrazin <SEP> -C1 <SEP> S <SEP> H-NH-NH2 <SEP> (aus <SEP> Essig
<tb>  <SEP> ester/Pe)
<tb>  <SEP> \/77 <SEP> 127-128 <SEP> und
<tb>  <SEP> 12 <SEP> Anilin-Cl <SEP> S <SEP> H <SEP> 155-1560 <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 13 <SEP> p-Chloranilin <SEP> C1 <SEP> S <SEP> H <SEP> WH- < C1 <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  
EMI4.1     


<tb>  <SEP> Tabelle <SEP> 2 <SEP> (Fortsetzung)
<tb> 14 <SEP> 7-Dimethylamino--ci <SEP> s <SEP> H-N-CH-CHg-CHg-N <SEP> (CH02 <SEP> 83 <SEP> 69-700 <SEP> C
<tb>  <SEP> propyl-methyl-amin <SEP> CH3 <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 15 <SEP> I-Didthylamino--ci <SEP> s <SEP> H-NH-CH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> 76 <SEP> 76-770 <SEP> C
<tb>  <SEP> 4-amino-pentan <SEP> 1 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)

  
<tb>  <SEP> CHs
<tb>  <SEP> 75 <SEP> 152-1530 <SEP> C
<tb> 16 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> S <SEP> 8-CHs <SEP> NN-CH3 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> \/A
<tb> 17 <SEP> N-Methylpiperazin-C1 <SEP> S <SEP> 8-CAFs <SEP> NUN-CH8 <SEP> 64 <SEP> b)
<tb>  <SEP> \//80 <SEP> 166-167 C
<tb> 18 <SEP> N-Methylpiperazin-C1 <SEP> S <SEP> 8-C1-NN-CH3 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> \//56 <SEP> 136-138  <SEP> C
<tb> 19 <SEP> N <SEP> Methylpiperazin-Cl <SEP> S <SEP> 7-Cl-NN-CHs <SEP> (aus <SEP> Ae/lle)
<tb>  <SEP> \// <SEP> 45 <SEP> 116118  <SEP> C
<tb> 20 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> S <SEP> 8-OCH3-NN-CHs <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 21 <SEP> N-Methylpiperazin-C1 <SEP> S <SEP> 3-Ct-N-CH3 <SEP> 63 <SEP> c)
<tb>  <SEP> \/A <SEP> 61 <SEP> 92-95 C
<tb> 22 <SEP> N-Methylpiperazin <SEP> Cl <SEP> S <SEP> 3-CH3-N¯N-CHa <SEP> (aus <SEP> Ae/lle)

  
<tb>  <SEP> 73 <SEP> 118-1200 <SEP> C
<tb> 23 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> S <SEP> 2-C1-N¯N-CH3 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 69 <SEP> 113-1150 <SEP> C
<tb> 24 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> S <SEP> 7-, <SEP> SCHs-N-CH3 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 69 <SEP> 54-600 <SEP> C
<tb> 25 <SEP> ss-Dimethylamino-WI <SEP> S <SEP> 2-C1-NH-CH2-CH2-N <SEP> (CHg) <SEP> 2 <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> dthylamin
<tb>  <SEP> 85 <SEP> 132-1340 <SEP> C
<tb> 26 <SEP> Piperazin-C1 <SEP> S <SEP> 2-C1-NUNH <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 27 <SEP> ss-Piperazino--Cl <SEP> S/2-Cl-NN-CH2-CHz^OH <SEP> 6 <SEP> d)
<tb>  <SEP> äthanol
<tb> 28 <SEP> N, <SEP> N'-Trimethyl--Cl <SEP> S/2-Cl-N-CHz-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 70 <SEP> e)
<tb>  <SEP> äthylendiamin.
<tb>



   <SEP> CH3
<tb> 29 <SEP> y <SEP> Dimethylamino--Cl <SEP> S/2-Cl <SEP> NH- <SEP> (CHQ) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 77 <SEP> 104-106 C
<tb>  <SEP> propylamin <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 30 <SEP> N-Methylanilin-C1 <SEP> S <SEP> 2-C1 <SEP> N-t <SEP> 68 <SEP> 141-143  <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 72 <SEP> 148-1500 <SEP> C
<tb> 31 <SEP> Morpholin-C1 <SEP> S <SEP> 2-Cl-N <SEP> 0 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> \//\ <SEP> 85 <SEP> 99-107 C
<tb> 32 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> S <SEP> 2-CH8-NN-CH3 <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> 33 <SEP> Mo <SEP> holin-Cl <SEP> S/2-CH3, <SEP> NO <SEP> 8 <SEP> 147-148  <SEP> C
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Ac'e)
<tb>  
EMI5.1     


<tb>  <SEP> Tabelle <SEP> 11 <SEP> (Fortsetzung
<tb>  <SEP> 75 <SEP> 137-1380 <SEP> C
<tb> 34 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> s <SEP> 2-Br-N <SEP> N-CH3 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)

  
<tb>  <SEP> \/A <SEP> 72 <SEP> 80-84 C
<tb> 35 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> S <SEP> 2-F-NN-CH3 <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 79 <SEP> 149-1500 <SEP> C
<tb> 36 <SEP> N-Methylpiperazin-Cl <SEP> S <SEP> 4-CH3-NN-CHs <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> \/84 <SEP> (16-11 <SEP> j
<tb> 37 <SEP> Piperidin-Cl <SEP> S <SEP> 2-OCH3-N\ <SEP> aus <SEP> Ae <SEP> e
<tb>  <SEP> 81 <SEP> 174-1750 <SEP> C
<tb> 38 <SEP> Morpholin-Cl <SEP> S <SEP> 2-OCHg-N <SEP> O <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 39 <SEP> N-ss-Methoxyäthyl--C1 <SEP> S <SEP> 2-C1-N <SEP> N-CHa¯CH2¯0CH3 <SEP> 75 <SEP> f)
<tb>  <SEP> piperazin
<tb>  <SEP> \/88 <SEP> 176-178  <SEP> C
<tb> 40 <SEP> Ammoniak-Cl <SEP> S <SEP> H-NH2 <SEP> (aus <SEP> Essig
<tb>  <SEP> ester/Pe)
<tb>  <SEP> \/69 <SEP> 158-160  <SEP> C
<tb> 41 <SEP> p-Methoxyanilin-Cl <SEP> S <SEP> H-NH- <SEP> , <SEP> O <SEP> C <SEP> Hs <SEP> (aus <SEP> AcPe)

  
<tb> 42 <SEP> ssPiperazino--Cl <SEP> S/H-N-CH2-CH2-OH
<tb>  <SEP> äthanol
<tb> 43 <SEP> N-Methyl <SEP> NCdi--Cl <SEP> S <SEP> H-N-CH2-CH2N <SEP> (C2H02 <SEP> h
<tb>  <SEP> äthyl-äthylendiamin <SEP> 
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  Anmerkungen zu Tabelle   lu (lette    Kolonne) : a) Das   HyFochlorid schmilzt abei 190-213     C (aus
Methanol/Äther) b) Das   Dihydroohlorid    (aus Isopropanol/Äther)    scnmilz't    bei 192  C unter Zersetzung c) Das Hydrochlorid zersetzt sich über 215  C d) Das Hydrochlorid schmilzt bei 194-200  C (aus
Methanol/Äther) e) Das   Hydrochlorid schmilzt    bei   196-197     C (aus    Äthanol/ ther)    f) Das Dihydrochlorid schmilzt bei 215-225  C (aus
Methanol/Äther) g)

   Das Hydrochlorid schmilzt bei 230-248  C (aus    Methanol/Ä*er)    h) Das Hydrochlorid schmilzt bei 179-180  C (aus    Methanol/ ther)  



  



  Process for the preparation of 11-basic substituted dibenzene, fl 11, 41thiazepine
The invention relates to a process for the preparation of amidines of the dibenzo [bf] [1, 4] thiazopine series of the formula:
EMI1.1
   of addition salts or of quaternary ammo nivmderivaten thereof. In formula I, Z denotes a sulfur atom or a sulfinyl group (-SO-).



     Rl and R2 are identical or different and denote hydrogen, unsubstituted or aryl or aralkyl groups, alkenyl or alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, which optionally together with the nitrogen atom form a ring together with the arylene-t substituents of the same type as R3 may contain O, S or N as further heteroatoms, the N in turn bearing hydrogen or an alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl group, or finally unsubstituted or amino or aminoalkyl groups alkylated on the nitrogen atom.

   R3 and R4 are identical or different and denote hydrogen, halogen atoms, hydroxyl groups, alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups containing 1 to 3 C atoms or trifluoromethyl groups.



   According to the invention, compounds of the formula I are obtained if a thiazepine derivative of the formula:
EMI1.2
 in which Z, R3 and R4 have the meaning given above and in which A is a halogen atom, preferably a chlorine atom, or an alkoxy or alkylthio group having at most 3 carbon atoms, with a compound of the formula HNRtR2, for example diethylamine, piperidine, morpholine , N-methylpiperazine, straight-chain or branched-chain, optionally alkylated alkylenediamines and the like.



   The reaction of the imidoether, imidothioether or the imide halide with the amine is expediently carried out by adding the components, depending on their physical properties, possibly using an inert diluent such as dioxane, xylene, mesitylene, decali and the like heated for a few hours up to 3 days to a temperature of preferably over 150 C, either by reflux heating or using the containment tube. The amine is preferably used in at least a three-fold molar excess.

   The reaction is often catalyzed by acid, for which a few drops of glacial acetic acid (e.g. 5 drops per 10 g of the thiazepine compound) can be added to the reaction mixture. After concentrating the reaction mixture, the residue is expediently partitioned between ether and water and the base formed is removed, e.g. B. by extraction with dilute hydrochloric acid or acetic acid.

   The base can be precipitated with ammonia from the hydrochloride or acetate solution, if it has been clarified with charcoal, and, if it is well crystallized and sparingly soluble in ether, it can be isolated directly by filtration, otherwise it can be taken up in ether and the ethereal solution washed out with it in the usual way Work up water and dry with sodium sulfate. Further purification takes place e.g. B. by recrystallization or high vacuum distillation.



   It is evident that the basic side chain, if Rz and Ruz do not simultaneously mean hydrogen, can also be introduced step by step by first reacting the thiazepine compound of the formula II with ammonia or a primary amine and subsequently adding Rt and / or R2.



   Further N atoms of the basic side chain can, if appropriate, also be alkylated subsequently.



   Those products in which Z denotes a sulfinyl group can also be obtained by oxidizing a corresponding thiazepine derivative which is oxygen-free in the 5-position in a manner known per se.



   The bases obtained by this process are yellow, in many cases crystallizable, otherwise they can be distilled without decomposition in a high vacuum, and due to the amidine grouping, apart from any other basic nitrogen atoms, they have sufficient base strength to react with inorganic suc'hein or organic acids, For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like} to form stable addition salts in water, in which form the products can also be used.



   In order to obtain the quaternary ammonium derivatives of the compounds according to formula I, either starting materials can be used which already have quaternary nitrogen atoms, or the nitrogen atoms accessible to quaternization can be quaternized subsequently in a manner known per se after the bases (I) have been formed, for example by treatment with a dialkyl sulfate, alkyl halide or sulfousdurealkyl ester.



   The compounds of formula II used as starting materials are obtained, for example, by thermal cyclization of appropriately substituted o-amino-o'-carboxy-diphenyl sulfides to the lactam, the tautomeric form of which corresponds to formula II, in which A is a hydroxyl group. By treating the lactam on the one hand with phosphorus pentasulfide in boiling pyridine, the yellow thiolactam (formula II; A = SH; tautomeric form) which is in alkali solution can be obtained, and from it the imidothioether (formula II; A = S alkyl) by alkylation with alkali and olalkyl sulfate. obtained both stages in good yield.

   On the other hand, the imide chloride can be obtained from the lactam by treatment with a mixture of phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride, and the other imide halide salts in a corresponding manner.



     The bases, quaternary ammonium derivatives and silicic addition salts obtained according to the invention are new compounds that can be used as active substances in drugs, in particular as analgesics, chemotherapeutics, antihistamines, antiallergics, sedatives, adrenolytics and neuroplegics. Some of them are suitable for the formation of psychotic states.



   For example, the 2-chloro-11- (N-methyl) piperazino-dibenzo [b, f] [1, A.] thiaepin obtained according to Example 23 shows the properties of a heuroleptic with a strong motility-suppressing effect as well as cataleptic and apomorphine antagonistic properties. The motility-suppressing effect was on the one hand by measuring the running activity in mice according to the method of Caviezel and Baillod (Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958), on the other hand in the open-field test on rats according to the method of Janssen et al. (Psychopharmacologia 1, 389 (1960) on 10 animals each.

   The average value determined is compared in Table I below with the corresponding values for known neuroleptics. This also contains comparative values for the acute toxicity in mice and for the cataleptic effect. The latter was tested on rats which were given in different periods of time according to s. c. Injection of various amounts of substance with both front paws and a 7 çm high column was placed, the duration of which was measured.

   The numerical values given in Table I correspond to the graphically determined amounts of substance which, 180 minutes after injection, caused an average of 10 animals to persist for 30 seconds.



      Table 7
Toxicity running activity open field test catalepsy
Substance DL 50 mouse DE 50% DE 50% DE 30 sec. Mg / kg p. o. mg / kg p. o. mg / kg p. o. mg / kg s. c.



  2-chloro-11- (N-methylpiperazino) dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine 270 0.6 0.3 0.32 haloperidol 125 0.3 3, 4 0.23 perphenazine 120 1.0> 5.0 0.24 chlorpromazine 135 3, 5 4, 9 3, 8
example 1
3.5 g of 11-chloro-dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepine are dissolved in 40 ml of absolute xylene, mixed with 4.3 g of piperidine and heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture is mixed with water and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The xylene layer is separated, neural washed with water and extracted with hydrochloric acid.

   The acidic extracts are made alkaline with concentrated ammonia solution and the precipitated O1 is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water and evaporated. The residue is crystallized from ither / petroleum ether. 3.4 g of 11-piperidino-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine with a melting point of 133-134 ° C. are obtained.



   In a manner analogous to that in the example described above, the products listed in Table II below are obtained from the corresponding starting materials. A denotes the corresponding radical of the starting compound of formula II.
EMI3.1
 is the corresponding group in the compound of formula I. Z, R8 and R4 are the corresponding substituents in the compounds of formulas I and II. In the last column, Ae means ether, Pe means petroleum ether and acetone.
EMI3.2


<tb>



   <SEP> table <SEP> II
<tb> <SEP> / Rl <SEP> Yield <SEP> Smp. <SEP> or
<tb>



   <SEP> R3
<tb> Example <SEP> output amine <SEP> A <SEP> Z <SEP> bZK ,, <SEP> NR <SEP> dexlTheorie <SEP> Ba <SEP> e <SEP> der
<tb> <SEP> e.g.
<tb> <SEP> a4 <SEP> (oa-ia <SEP>
<tb> <SEP> 2 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> S <SEP> H-NN - CH3 <SEP> from <SEP> Ae <SEP> Pe
<tb> <SEP> \ / 73 <SEP> 121-122 <SEP> C
<tb> <SEP> 3 <SEP> Dimethylamine-ci <SEP> s <SEP> H-N, <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 41 <SEP> 96-97 <SEP> C
<tb> <SEP> 4 <SEP> ss-dimethylamino - Cl <SEP> S <SEP> H-NH-CH2-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> (from <SEP> Ae / lPe)
<tb> <SEP> ethylamine
<tb> <SEP> \ / 50 <SEP> 181-183 <SEP> C
<tb> <SEP> 5 <SEP> as-dimethyl - Cl <SEP> S <SEP> H-NH-N <SEP> {CH3) <SEP> 2 <SEP> (from <SEP> vinegar
<tb> <SEP> hydrazine <SEP> ester / Pe)

  
<tb> <SEP> 73 <SEP> * 190-194 <SEP> C /
<tb> <SEP> 6 <SEP> Morpholine-Cl <SEP> S <SEP> H-'N <SEP> 0 <SEP> Q7 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> <SEP> a)
<tb> <SEP> \ / \ <SEP> 77 <SEP> (2-88 <SEP> C)
<tb> <SEP> 7 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> s <SEP> 6-Cl-N <SEP> N-CH3 <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 81 <SEP> 125-1260 <SEP> C
<tb> <SEP> 8 <SEP> y-dimethylamino - C1 <SEP> S <SEP> H-NH-CH2-CH2-CH2-N <SEP> (CHg) <SEP> 2 <SEP> (from < SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> propylamine
<tb> <SEP> \ / 88 <SEP> 89-90 C
<tb> <SEP> 9 <SEP> N, <SEP> N-Trimethyl - Cl <SEP> S <SEP> H <SEP> N-CH2CH2N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> ethylenediamine
<tb> <SEP> CHs
<tb> <SEP> 85 <SEP> 122-1240 <SEP> C
<tb> <SEP> 10 <SEP> Fiperazine-Cl <SEP> S <SEP> H <SEP> NITH <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)

  
<tb> <SEP> \ / 69 <SEP> 119-121 C
<tb> <SEP> 11 <SEP> hydrazine <SEP> -C1 <SEP> S <SEP> H-NH-NH2 <SEP> (from <SEP> vinegar
<tb> <SEP> ester / Pe)
<tb> <SEP> \ / 77 <SEP> 127-128 <SEP> and
<tb> <SEP> 12 <SEP> aniline-Cl <SEP> S <SEP> H <SEP> 155-1560 <SEP> C
<tb> <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)
<tb> <SEP> 13 <SEP> p-chloroaniline <SEP> C1 <SEP> S <SEP> H <SEP> WH- <C1 <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)
<tb>
EMI4.1


<tb> <SEP> Table <SEP> 2 <SEP> (continued)
<tb> 14 <SEP> 7-dimethylamino - ci <SEP> s <SEP> H-N-CH-CHg-CHg-N <SEP> (CH02 <SEP> 83 <SEP> 69-700 <SEP> C
<tb> <SEP> propyl-methyl-amine <SEP> CH3 <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 15 <SEP> I-Didthylamino - ci <SEP> s <SEP> H-NH-CH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP > 76 <SEP> 76-770 <SEP> C
<tb> <SEP> 4-amino-pentane <SEP> 1 <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)

  
<tb> <SEP> CHs
<tb> <SEP> 75 <SEP> 152-1530 <SEP> C
<tb> 16 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> S <SEP> 8-CHs <SEP> NN-CH3 <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> \ / A
<tb> 17 <SEP> N-methylpiperazine-C1 <SEP> S <SEP> 8-CAFs <SEP> NUN-CH8 <SEP> 64 <SEP> b)
<tb> <SEP> \ // 80 <SEP> 166-167 C
<tb> 18 <SEP> N-methylpiperazine-C1 <SEP> S <SEP> 8-C1-NN-CH3 <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> \ // 56 <SEP> 136-138 <SEP> C
<tb> 19 <SEP> N <SEP> methylpiperazine-Cl <SEP> S <SEP> 7-Cl-NN-CHs <SEP> (from <SEP> Ae / lle)
<tb> <SEP> \ // <SEP> 45 <SEP> 116118 <SEP> C
<tb> 20 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> S <SEP> 8-OCH3-NN-CHs <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> 21 <SEP> N-methylpiperazine-C1 <SEP> S <SEP> 3-Ct-N-CH3 <SEP> 63 <SEP> c)
<tb> <SEP> \ / A <SEP> 61 <SEP> 92-95 C
<tb> 22 <SEP> N-methylpiperazine <SEP> Cl <SEP> S <SEP> 3-CH3-N¯N-CHa <SEP> (from <SEP> Ae / lle)

  
<tb> <SEP> 73 <SEP> 118-1200 <SEP> C
<tb> 23 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> S <SEP> 2-C1-N¯N-CH3 <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 69 <SEP> 113-1150 <SEP> C
<tb> 24 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> S <SEP> 7-, <SEP> SCHs-N-CH3 <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 69 <SEP> 54-600 <SEP> C
<tb> 25 <SEP> ss-Dimethylamino-WI <SEP> S <SEP> 2-C1-NH-CH2-CH2-N <SEP> (CHg) <SEP> 2 <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> dthylamine
<tb> <SEP> 85 <SEP> 132-1340 <SEP> C
<tb> 26 <SEP> Piperazine-C1 <SEP> S <SEP> 2-C1-NUNH <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 27 <SEP> ss-Piperazino - Cl <SEP> S / 2-Cl-NN-CH2-CHz ^ OH <SEP> 6 <SEP> d)
<tb> <SEP> ethanol
<tb> 28 <SEP> N, <SEP> N'-trimethyl - Cl <SEP> S / 2-Cl-N-CHz-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 70 < SEP> e)
<tb> <SEP> ethylenediamine.
<tb>



   <SEP> CH3
<tb> 29 <SEP> y <SEP> Dimethylamino - Cl <SEP> S / 2-Cl <SEP> NH- <SEP> (CHQ) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 77 <SEP> 104-106 C
<tb> <SEP> propylamine <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 30 <SEP> N-methylaniline-C1 <SEP> S <SEP> 2-C1 <SEP> N-t <SEP> 68 <SEP> 141-143 <SEP> C
<tb> <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 72 <SEP> 148-1500 <SEP> C
<tb> 31 <SEP> Morpholine-C1 <SEP> S <SEP> 2-Cl-N <SEP> 0 <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> \ // \ <SEP> 85 <SEP> 99-107 C
<tb> 32 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> S <SEP> 2-CH8-NN-CH3 <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> 33 <SEP> Mo <SEP> holin-Cl <SEP> S / 2-CH3, <SEP> NO <SEP> 8 <SEP> 147-148 <SEP> C
<tb> <SEP> (from <SEP> Ac'e)
<tb>
EMI5.1


<tb> <SEP> Table <SEP> 11 <SEP> (continued
<tb> <SEP> 75 <SEP> 137-1380 <SEP> C
<tb> 34 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> s <SEP> 2-Br-N <SEP> N-CH3 <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)

  
<tb> <SEP> \ / A <SEP> 72 <SEP> 80-84 C
<tb> 35 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> S <SEP> 2-F-NN-CH3 <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 79 <SEP> 149-1500 <SEP> C
<tb> 36 <SEP> N-methylpiperazine-Cl <SEP> S <SEP> 4-CH3-NN-CHs <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> \ / 84 <SEP> (16-11 <SEP> j
<tb> 37 <SEP> Piperidine-Cl <SEP> S <SEP> 2-OCH3-N \ <SEP> from <SEP> Ae <SEP> e
<tb> <SEP> 81 <SEP> 174-1750 <SEP> C
<tb> 38 <SEP> Morpholine-Cl <SEP> S <SEP> 2-OCHg-N <SEP> O <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> 39 <SEP> N-ss-Methoxyäthyl - C1 <SEP> S <SEP> 2-C1-N <SEP> N-CHāCH2¯0CH3 <SEP> 75 <SEP> f)
<tb> <SEP> piperazine
<tb> <SEP> \ / 88 <SEP> 176-178 <SEP> C
<tb> 40 <SEP> Ammonia-Cl <SEP> S <SEP> H-NH2 <SEP> (from <SEP> vinegar
<tb> <SEP> ester / Pe)
<tb> <SEP> \ / 69 <SEP> 158-160 <SEP> C
<tb> 41 <SEP> p-methoxyaniline-Cl <SEP> S <SEP> H-NH- <SEP>, <SEP> O <SEP> C <SEP> Hs <SEP> (from <SEP> AcPe)

  
<tb> 42 <SEP> ssPiperazino - Cl <SEP> S / H-N-CH2-CH2-OH
<tb> <SEP> ethanol
<tb> 43 <SEP> N-Methyl <SEP> NCdi - Cl <SEP> S <SEP> H-N-CH2-CH2N <SEP> (C2H02 <SEP> h
<tb> <SEP> ethyl-ethylenediamine <SEP>
<tb> <SEP> CH3
<tb> Notes on table lu (lat column): a) The HyFochlorid melts from 190-213 C (from
Methanol / ether) b) The dihydrochloride (from isopropanol / ether) melts at 192 C with decomposition c) The hydrochloride decomposes above 215 C d) The hydrochloride melts at 194-200 C (from
Methanol / ether) e) The hydrochloride melts at 196-197 C (from ethanol / ether) f) The dihydrochloride melts at 215-225 C (from
Methanol / ether) g)

   The hydrochloride melts at 230-248 C (from methanol / ether) h) The hydrochloride melts at 179-180 C (from methanol / ether)

Claims (1)

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Di- benzo [b, f] [1, 4] thiazepin-Reihe der Formel : EMI5.2 in welcher Z ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, unsubstituierte oder im Arylrest Substituenten von gleicher Art wie R3 enthaltende Aryl-oder Aralkylgruppen, Alkenyl- oder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls ge- meinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilan, welcher als weitere Heteroatome O, S roder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, PATENT CLAIM I Process for the preparation of amidines of the dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepine series of the formula: EMI5.2 in which Z denotes a sulfur atom or a sulfinyl group, R1 and R2 are identical or different and are hydrogen, unsubstituted or aryl radicals containing substituents of the same type as R3 containing aryl or aralkyl groups, alkenyl or alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, which optionally together with the nitrogen atom, a ring bilan, which can contain O, S r or N as further heteroatoms, the N in turn being hydrogen or an alkyl, Hydroxyalkyl-oder AlkoxyalkyiLL gruppe trägt, oder schliesslich unsubstituierte oder am Stickstoffatom alkylierte Amine-odeur Amino alkylgruppen bedeuten ; und in weldher IZS und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen bedeuten ; Hydroxyalkyl or alkoxyalkyl groups, or finally unsubstituted or amines alkylated on the nitrogen atom or aminoalkyl groups; and IZS and R4 are identical or different and denote hydrogen, halogen atoms, hydroxyl groups, trifluoromethyl groups or alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups containing 1 to 3 carbon atoms; van Säüre- Additionssalzen oder von quaternären Ammoniumderivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiazepinderivat der Formel : EMI6.1 worin A ein Halogenatom oder eine höchsbens 3 C Atome aufweisende Alkoxy-oder Alkylthiogruppe darstellt, bzw. ein quaternäres Ammomumderivat davon, mit einer Verbindung der Formel NHR1R2 umsetzt. van acid addition salts or quaternary ammonium derivatives thereof, characterized in that a thiazepine derivative of the formula: EMI6.1 in which A represents a halogen atom or an alkoxy or alkylthio group having at most 3 C atoms, or a quaternary ammomum derivative thereof, with a compound of the formula NHR1R2. UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kannzeic'hnet, dass man in erhaltene Amidine der Formel I, in denen Rt und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, nicht Wasserstoff bedeutende Reste Rt und/ aider R2 nachträglich einführt. SUBClaims 1. The process according to claim I, characterized in that radicals Rt and / or R2 which are not significant hydrogen are subsequently introduced into the amidines of the formula I obtained in which Rt and / or R2 are hydrogen. 2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Hunter- anspnich 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Seitenkette gegebenenfalls vorhandene weitere N-Atome nachträglich aLqcyliert. 2. The method according to claim 1 or Hunter claim 1, characterized in that any further N atoms present in the side chain are subsequently alkylated. 3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unter anspruGh 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Amidinen der Formel I, in denen Z ein Schwefelatom bedeutet, das Schwefelatom nachträglich zur Sulfinylgruppe oxydiert. 3. The method according to claim I or claim 1 or 2, characterized in that in the amidines of the formula I obtained in which Z is a sulfur atom, the sulfur atom is subsequently oxidized to the sulfinyl group. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I oder einem der vorangegangenen Unteransprüche erhalte- nen, keine quaternären Ammoniumgruppen enthal tendon Amidine der Formel I zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Amidine mit Qua ternisierungsmitteln beh, andelt. PATENT CLAIM II Use of the amidines of the formula I obtained according to claim I or one of the preceding subclaims and containing no quaternary ammonium groups for the preparation of their quaternary ammonium derivatives, characterized in that the said amidines are treated with quaternizing agents.
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996029316A1 (en) * 1995-03-19 1996-09-26 Wikstroem Haakan NEW SULFONE ESTER ANALOGUES OF iso-CLOZAPINE AND RELATED STRUCTURES: ATYPICAL NEUROLEPTICS
EP0861238A1 (en) * 1995-11-01 1998-09-02 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
WO2001055125A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor
US6372733B1 (en) * 1995-11-01 2002-04-16 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-1,4-thiazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
WO2003000670A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-03 Neuromolecular, Inc. A11-piperazinyldibenzo (b, f) (1, 4) oxazepines and thiazepines as atypical antipsychotic agents having low affinity for the d2 receptor
WO2005063254A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Acadia Pharmaceuticals Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
EP1951257A2 (en) * 2005-11-18 2008-08-06 AstraZeneca AB Crystalline forms
WO2009154563A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
US7807827B2 (en) 2003-08-08 2010-10-05 Inke, S.A. Procedure for preparing 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazineyl)-dibenzo[b,f] [1,4]thiazepine

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996029316A1 (en) * 1995-03-19 1996-09-26 Wikstroem Haakan NEW SULFONE ESTER ANALOGUES OF iso-CLOZAPINE AND RELATED STRUCTURES: ATYPICAL NEUROLEPTICS
US6372733B1 (en) * 1995-11-01 2002-04-16 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-1,4-thiazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
EP0861238A4 (en) * 1995-11-01 2000-03-01 Merck & Co Inc Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
EP0861238A1 (en) * 1995-11-01 1998-09-02 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
WO2001055125A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor
CZ301236B6 (en) * 2000-01-25 2009-12-16 EGIS Gyógyszergyár Rt. Process for preparing quetiapine and intermediates therefor
WO2003000670A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-03 Neuromolecular, Inc. A11-piperazinyldibenzo (b, f) (1, 4) oxazepines and thiazepines as atypical antipsychotic agents having low affinity for the d2 receptor
EP1593676A1 (en) * 2001-06-26 2005-11-09 Neuromolecular, Inc. 8-Chloro-11-(4-(2'-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepine of atypical anti-psychotic activity and having a low affinity for the dopamine D2 receptor
US6890919B2 (en) 2001-06-26 2005-05-10 Shitij Kapur Atypical antipsychotic agents having low affinity for the D2 receptor
US7807827B2 (en) 2003-08-08 2010-10-05 Inke, S.A. Procedure for preparing 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazineyl)-dibenzo[b,f] [1,4]thiazepine
JP2007534656A (en) * 2003-12-22 2007-11-29 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Amino-substituted diaryl [a, d] cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treating neuropsychiatric disorders
WO2005063254A3 (en) * 2003-12-22 2005-09-15 Acadia Pharm Inc Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
WO2005063254A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Acadia Pharmaceuticals Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US7491715B2 (en) 2003-12-22 2009-02-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US7517871B2 (en) 2003-12-22 2009-04-14 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US7550454B2 (en) 2003-12-22 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US7622461B2 (en) 2003-12-22 2009-11-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
EP1951257A4 (en) * 2005-11-18 2008-11-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EP1951257A2 (en) * 2005-11-18 2008-08-06 AstraZeneca AB Crystalline forms
WO2009154563A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
EP2307389A1 (en) * 2008-06-20 2011-04-13 AstraZeneca AB Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
EP2307389A4 (en) * 2008-06-20 2012-04-11 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
US8158618B2 (en) 2008-06-20 2012-04-17 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and uses thereof—424
US8653257B2 (en) 2008-06-20 2014-02-18 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and uses thereof—424

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