CH476753A - Process for the preparation of 11-basic substituted dibenzo (b, f) (1,4) thiazepines - Google Patents

Process for the preparation of 11-basic substituted dibenzo (b, f) (1,4) thiazepines

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CH476753A
CH476753A CH692162A CH692162A CH476753A CH 476753 A CH476753 A CH 476753A CH 692162 A CH692162 A CH 692162A CH 692162 A CH692162 A CH 692162A CH 476753 A CH476753 A CH 476753A
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Jean Dr Schmutz
Fritz Dr Hunziker
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Wander Ag Dr A
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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von   ll-basisch    substituierter   Dibenzo [b,f] [1,4      ]thiazepine   
Das Patent Nr. 422 793 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen der   Dibenzo   [b, fl [1,   ,4]thiaze-    pin-Reihe der Formel
EMI1.1     
 von Säure-Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten davon.

   In Formel I bedeutet Z ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe (-SO-).   Rt    und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, unsubstituierte oder im Arylrest Substituenten von gleicher Art wie R3 enthaltende Aryl- oder Aralkylgruppen, Alkenyl- oder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, welcher als weitere Heteroatome 0, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe trägt, oder schliesslich unsubstituierte oder am Stickstoffatom alkylierte Amino- oder Aminoalkylgruppen.   Ra    und R4 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxyoder Alkylmercaptogruppen oder Trifluormethylgruppen.



   Zur Herstellung dieser Produkte wird eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin Z, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen und worin A ein Halogenatom oder eine höchstens 3 C-Atome aufweisende Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak bzw. einem entsprechend substituierten primären oder sekundären Amin der Formel   HNR, R2    umgesetzt, gegebenenfalls unter nachträglicher Oxydation eines Schwefel atoms Z zur Sulfifinylgruppe und/oder unter nachträglicher Einführung nicht Wasserstoff bedeutender Reste R, und/oder R2, wobei die Reaktionsprodukte als freie Basen oder als Additionssalze mit geeigneten Säuren gewonnen werden. Zur Bildung quaternärer Ammoniumderivate können die Reaktionsprodukte nachträglich mit einem Quaternisierungsmittel behandelt werden.

   Die im genannten Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Imidhalogenide werden beispielsweise durch thermische Cyclisierung entsprechend substituierter o-Amino-o'-carboxydiphenylsulfide und Behandeln des gebildeten Lactams der Formel
EMI1.3     
 mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Gemischen davon, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid, erhalten. Anderseits entsteht durch Behandeln des Lactams (III) mit Phosphorpentasulfid das entsprechende Thiolactam, dessen tautomere Form zum Imidothioäther alkyliert werden kann.



   Es hat sich nun gezeigt, dass im beschriebenen Verfahren das Ammoniak bzw. Amin der Formel   HNR3R2    nicht direkt mit den genannten Imidhalogeniden, Imido äthern oder Imidothioäthern (II) in ihrer undissoziierten Form reagiert, sondern mit daraus intermediär gebildeten   Nitrilium- bzw.    Imonium-Kationen der Formel
EMI2.1     
 welche im übrigen nicht nur aus den genannten Ausgangsverbindungen   (II)    oder ähnlichen Verbindungen, wie aktivierten Imidothioäthern der Formel II, worin A zum Beispiel
EMI2.2     
 bedeutet, entstehen, sondern auch in anderer Weise erzeugt werden können, z.

   B. durch intramolekulare Ritter-Reaktion (Angriff einer Nitrilgruppe auf ein Phenylkation) bei o-Cyanodiphenylsulfiden, durch Beckmannsche Umlagerung von gegebenenfalls passend substituiertem Thioxanthonoxim oder durch Schmidt-Reaktion von gegebenenfalls passend substituiertem Thioxanthon mit Stickstoffwasserstoffsäure. Die beiden letztgenannten Reaktionen führen allerdings, falls man von unsymmetrisch substituierten Oximen bzw. Ketonen ausgeht, zu Isomerengemischen, die nötigenfalls nachträglich getrennt werden müssen.



   Entsprechend dieser Feststellung ist es nicht notwendig, die nicht immer stabilen Imidoverbindungen der Formel II als Zwischenprodukte zu isolieren, sondern man kann für die Umsetzung mit dem Ammoniak bzw.



  Amin der Formel   HNRtR2    direkt das die Nitriliumbzw. Imonium-Kationen gemäss Formel IV enthaltende Reaktionsgemisch verwenden. In diesem können je nach der Bildungsweise der Kationen gemäss Formel IV als anionoide Komponenten ausser denjenigen, welche sich vom Substituenten A der Formel II herleiten, zum Beispiel auch Anionen der Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Flusssäure, Borfluorwasserstoffsäure usw., auftreten.



   Vorliegendes Patent bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen der   Dibenzo[b,f]      [1,4jthiazepin-Reihe    entsprechend Formel I sowie von Säure-Additionssalzen davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Nitrilium bzw. Imonium-Kationen der Formel IV enthaltendes Reaktionsgemisch, welches zum Beispiel durch Behandeln eines Lactams der Formel III mit einem Halogenierungsmittel, durch Alkylieren eines entsprechenden   Thiol actams,    durch intramolekulare Ritter-Reaktion, durch Beckmannsche Umlagerung eines Thioxanthonoxims, durch Schmidt Reaktion eines   Thioxanthons    mit Stickstoffwasserstoffsäure oder auf einem anderen Wege erhalten worden ist, mit Ammoniak bzw. einem primären oder sekundären Amin der Formel   HNR1R2    umsetzt.



   Soweit in dieser Weise Verbindungen gemäss Formel I erhalten werden, in welchen die Reste   Rj    und/ oder R2 Wasserstoff bedeuten, können nicht Wasserstoff bedeutende Reste   Rt    und/oder R2 nachträglich eingeführt werden durch Umsetzen der erhaltenen Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel   R-OH    bzw. R2-OH, vorzugsweise solchen der Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefelsäure oder der Toluolsulfonsäure, gewünschtenfalls unter vorausgehender oder gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder Metallisierungsmittels, wie Natriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylnatrium,   Natriumäthylat    oder Kalium-t-butylat.



   Die allfällige nachträgliche Oxydation von erhaltenen   Thiazepinderivaten    zur Gewinnung von Produkten der Formel I, in welchen Z die Sulfinylgruppe bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Wasserstoffsuperoxyd, Peressigsäure oder anderen geeigneten Oxydationsmitteln.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind gelb, in vielen Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung   (-N=C-N),    abgesehen von allfälligen weiteren basischen Stickstoffatomen, genügende Basenstärke, um mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise   Salzsäure,Brom-    wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.



   Zur Herstellung von quaternären Ammoniumderivaten können die erhaltenen Verbindungen (I) nachträglich in an sich bekannter Weise quaternisiert werden, beispielsweise durch Behandeln mit 1 bzw. 2 molaren Äquivalenten eines Dialkylsulfats, Alkylhalogenids oder Sulfosäurealkylesters.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen, Salze und quaternären Ammoniumderivate sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verbindungen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Analgetika, Chemotherapeutika, Antihistaminika, Antiallergika, Sedativa, Adrenolytika und Neuroplegika in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.



   Beispielsweise zeigt das gemäss Beispiel 2 erhaltene   2-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenzo [b, f] [1, 4]    thiazepin im Tierversuch die Eigenschaften eines Neuroleptikums mit stark motilitätsdämpfender Wirkung so wie kataleptischen und apomorphinantagonistischen Eigenschaften. Die motilitätsdämpfende Wirkung wurde einerseits durch Messung der Laufaktivität bei Mäusen nach der Methode von Caviezel und Baillod (Pharm.



  Acta Helv. 33, 469 [1958]), anderseits im  Open-field  Test an Ratten nach der Methode von Janssen et al.



  (Psychopharmacologia 1, 389 [1960]) an je 10 Tieren bestimmt. Der ermittelte Durchschnittswert wird in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden Werten für bekannte Neuroleptika verglichen. In dieser sind ferner Vergleichswerte für die akute Toxizität an der Maus sowie für die kataleptische Wirkung enthalten. Die letztere wurde an Ratten geprüft, die man in verschiedenen Zeitabständen nach s. c. Injektion verschiedener Substanzmengen mit beiden Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Säule legte, wobei die Verharrungsdauer gemessen wurde. Die in der Tabelle I angegebenen Zahlenwerte entsprechen den graphisch ermittelten Substanzmengen, die 180 Minuten nach Injektion im Mittel von 10 Tieren eine Verharrensdauer von 30 Sekunden bewirkten.



   Tabelle I     < Open   
Toxizität Lauf-   field > -   
DL 50 aktivität Test Katalepsie Substanz Maus   DE50 O/o      DE50 /o      DE    30 sec mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg p.o. p.o. p.o. s.c.



     2-Chlor-1 1-(4-me-    thyl-l-piperazinyl)  dibenzotb, fl [1, 4]-    thiazepin 270 0,6 0,33 0,72 Haloperidol 125 0,3 3,4 0,23 Perphenazin 120 1,0   5,0    0,24 Chlorpromazin 135 3,5 4,9 3,8
Beispiel 1
8,4 g   3-Methyl-10, 1 1-dihydro-1 1-oxo-dibenzo[b,f]    [1,4]thiazepin werden mit 9 g Phosphorpentachlorid in 120 ml trockenem Chloroform 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum zur Trockne setzt man langsam   30ml    N-Methylpiperazin zu; anschliessend kocht man weitere 3 Stunden unter Rückfluss. Nach möglichst weitgehendem Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum wird der Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Äther verteilt. Man filtriert das zweiphasige Flüssigkeitssystem zur Abtrennung von etwas ungelöster Substanz.

   Nach Waschen der Ätherphase mit Wasser werden die basischen Anteile durch Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure erschöpfend extrahiert, aus den Extrakten mit Ammoniak in Freiheit gesetzt und wieder in Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Klärung über Aluminiumoxyd wird das restliche Lösungsmittel abgedampft. Das als Rückstand erhaltene 3-Methyl-11-(4  methyl-1-piperazinyl)-dibenzo [b,f] [1,4]thiazepin    ist destillierbar (Siedepunkt 178   "C/0,02    Torr.) und lässt sich aus Äther/Petroläther kristallisieren. Man erhält dabei 6,9 g blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt   9295 0C    (61   O/o    der Theorie).



   Beispiel 2
5,5 g (0, 02 Mol)   2-Chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]      [1,4]thiazepin-11-thion      (Smp. 264-266  C)    werden mit 0,021 Äquivalenten 200/oiger methanolischer Kalilauge in 50 ml Dioxan bis zur klaren Lösung aufgekocht.



  Nach Zusatz von 3,77 g (0,022 Mol) p-Nitrobenzylchlorid wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Hierauf werden 30 ml N-Methylpiperazin zugegeben, worauf man während weiteren 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird zwischen Äther und verdünnter Essigsäure verteilt. Aus den essigsauren Extrakten werden die basischen Anteile mit konzentrierter Ammoniaklösung gefällt und in Äther aufgenommen. Die   Ätherlösung    wird dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene basische Rückstand (5,4 g) wird in   Ather    gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert.



  Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird aus   2ither/Petroläther    kristallisiert, wobei man 3,58 g (52% der Theorie) 2-Chlor-11-(4methyl-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin vom Schmelzpunkt 118-120  C erhält.



   In analoger Weise, wie in den vorerwähnten Beispielen, erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte. Darin bedeuten Z,   Rt,    R2,   R3    und R4 die entsprechenden Reste in den Formeln I und IV. In der letzten Kolonne bedeutet Ae Äther, Pe Petroläther und Ac Aceton.



  Tabelle II
EMI3.1     


<tb>  <SEP> Rr
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> R3 <SEP> bzw. <SEP> R4 <SEP> - <SEP> N <SEP> Schmelzpurkt <SEP> bzw. <SEP> Siedepunkt <SEP> der <SEP> Base
<tb>  <SEP> R2
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N <SEP> 133-134 <SEP> 0C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> H <SEP> / <SEP> /m
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 102-103 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> M/
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N(CHs) <SEP> 121-122 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  
EMI4.1     


<tb>  <SEP> R1
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> Rs <SEP> bzw. <SEP> R4 <SEP> - <SEP> N <SEP> Schmelzpunkt <SEP> bzw.

   <SEP> *,Siedepunkt <SEP> der <SEP> Base
<tb>  <SEP> R2
<tb>  <SEP> 6 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NU-CH2-CH2-N(CH3)2 <SEP> 96-97 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 7 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH-N(CHs)2 <SEP> 181-183 <SEP> "C <SEP> (aus <SEP> Essigester/Pe)
<tb>  <SEP> 8 <SEP> S <SEP> H <SEP> -N <SEP> 0 <SEP> *190-194 <SEP> OC/0,07 <SEP> Torr.

   <SEP> (a)
<tb>  <SEP> 9 <SEP> / <SEP> /m
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 6-Cl <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 82-88 <SEP>  C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 10 <SEP> -NH <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -NH-CH2-CHi-CH2-N(CH3)2 <SEP> 125-126 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 11 <SEP> S <SEP> H <SEP> -N-CH-CH2-N(CHs) <SEP> 89-90 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 12 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N <SEP> NIl <SEP> 122-124 <SEP> 0C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> M/
<tb>  <SEP> 13 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH-NH2 <SEP> 119-121 <SEP> 0C <SEP> (aus <SEP> Essigester/Pe)
<tb> \/127-128 <SEP>  C <SEP> und <SEP> 155-156 <SEP>  C
<tb>  <SEP> 14 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH <SEP> 127-128 <SEP> 0C <SEP> und <SEP> 155-156 <SEP> OC
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 15 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH <SEP> NH3¯Cl <SEP> 154-155 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)

  
<tb>  <SEP> 16 <SEP> S <SEP> H <SEP> -N-CH-CH2-CH-N(CHs) <SEP> 69-70 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 17 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> CH-(CHe)9 <SEP> -N(CeH5)2 <SEP> 76-77 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> s/ <SEP> 8-CHsNC\ <SEP> 51-153 <SEP> /
<tb>  <SEP> 18 <SEP> 5 <SEP> 8-CH3 <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 151-153 <SEP> 0C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> J <SEP> / <SEP> /m
<tb>  <SEP> 19 <SEP> 5 <SEP> 8-CFs <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> (b)
<tb>  <SEP> 20 <SEP> / <SEP> zu <SEP> CHs <SEP> 166-167 <SEP> /m
<tb>  <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> 8-Cl <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 166-167 <SEP>  C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> \ <SEP> 6-138 <SEP> /
<tb>  <SEP> 21 <SEP> S <SEP> 7-C1 <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 136-138 <SEP> 0C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)

  
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> s/ <SEP> 8-OCHsCX- <SEP> / <SEP> 116-118 <SEP> /m
<tb>  <SEP> 22 <SEP> 5 <SEP> 8-OCH3 <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 116-118 <SEP> 0C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  
EMI5.1     


<tb>  <SEP> R1
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> Ra <SEP> bzw. <SEP> R4 <SEP> - <SEP> N <SEP> Schmelzpunkt <SEP> bzw.

   <SEP> Siedepunkt <SEP> der <SEP> Base
<tb>  <SEP> R2
<tb>  <SEP> 23 <SEP> /
<tb>  <SEP> 23 <SEP> 5 <SEP> 3-Cl <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> (e)
<tb>  <SEP> 24
<tb>  <SEP> 24 <SEP> S <SEP> 7-SCH3 <SEP> N-CH9 <SEP> 113-115 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 25 <SEP> S <SEP> 2-C1 <SEP> -NH-CH2-CH2-N(CH3)2 <SEP> 54-60 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> s/ <SEP> NTH <SEP> 132-134 <SEP> /
<tb>  <SEP> 26 <SEP> 5 <SEP> 2-Cl <SEP> -N <SEP> NIl <SEP> 132-134 <SEP> 0C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> /7
<tb>  <SEP> 27 <SEP> S <SEP> 2-C1 <SEP> -N <SEP> N-CH2-CH2-OH <SEP> (d)
<tb>  <SEP> 28 <SEP> 5 <SEP> 2-C1 <SEP> -N-CH2-CH2-N(CHs)2 <SEP> (e)
<tb>  <SEP> CH8
<tb>  <SEP> 29 <SEP> 5 <SEP> 2-C1 <SEP> -NH-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 <SEP> 104-106 <SEP> QC <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  <SEP> 30 <SEP> S <SEP> 2-C1 <SEP> CHs <SEP> 141-143 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)

  
<tb>  <SEP> CHs
<tb>  <SEP> \ <SEP> /
<tb>  <SEP> 31 <SEP> 5 <SEP> 2-Cl <SEP> -N <SEP> 0 <SEP> 148-150 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 31
<tb>  <SEP> 32 <SEP> 5 <SEP> 2-CH3 <SEP> -N <SEP> N-CH2 <SEP> 99-107 <SEP> 9 <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 33 <SEP> Am
<tb>  <SEP> 2-CHs <SEP> -N <SEP> 0 <SEP> 147-148 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> s/ <SEP> 2-BrNC\N-CHs <SEP> 137-138 <SEP> / <SEP> Am
<tb>  <SEP> 34 <SEP> 5 <SEP> 2-Br <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 137-138 <SEP> 0C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> /7
<tb>  <SEP> 35 <SEP> S <SEP> 2-F <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 80-84 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  <SEP> 36 <SEP> Am
<tb>  <SEP> 36 <SEP> 5 <SEP> 4CH5 <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 149-150 <SEP>  C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 37 <SEP> S <SEP> 2-OCHa <SEP> N\ <SEP> 116-117 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)

  
<tb>  <SEP> 37
<tb>  <SEP> 2-OCHs <SEP> -N <SEP> 0 <SEP> 174-175 <SEP> 0C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> 39 <SEP> 5 <SEP> 2-C1-CH2-CH2-OCHs <SEP> (f)
<tb>  
EMI6.1     


<tb>  <SEP> R1
<tb> Rt
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> Ra <SEP> bzw. <SEP> Rq <SEP> - <SEP> Schmelzpunkt <SEP> bzw. <SEP> Siedepunkt <SEP> der <SEP> Base
<tb>  <SEP> R2
<tb>  <SEP> 40 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -NH2 <SEP> 176-178 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Essigester/Pe)
<tb>  <SEP> 41 <SEP> \5/ <SEP> S <SEP> H <SEP> NH <SEP> OCHs <SEP> 158-160 <SEP> OC <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  <SEP> \ <SEP> / <SEP> Am
<tb>  <SEP> 42 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N <SEP> N-CHs-CH2-OH <SEP> 
<tb>  <SEP> 43 <SEP> S <SEP> H <SEP> -N-CH2-CH2-N(C2H5)2 <SEP> 2 <SEP> (h)
<tb>  <SEP> CHs
<tb> 
Anmerkungen zu Tabelle II (letzte Kolonne):

     (a)    Das Hydrochlorid schmilzt bei 190-213  C (aus (e) Das Hydrochlorid schmilzt bei 196-197  C (aus    Methanol/Äther) Athanol/Äther) (b) Das Dihydrochlorid (aus Isopropanol/Äther) schmilzt (f) Das Dihydrochlorid schmilzt bei 215-225  C (aus Methanol/Äther) bei 192  C unter Zersetzung  (g) Das Hydrochlorid schmilzt bei 230-248  C (aus (c) Das Hydrochlorid zersetzt sich über 215  C Methanol/Äther) (d) Das Hydrochlorid schmilzt bei 194200  C (aus (h) Das Hydrochlorid schmilzt bei 179-180  C (aus     (Methanol/Äther) Methanol/Äther)



  



  Process for the preparation of II-basic substituted dibenzo [b, f] [1,4] thiazepines
Patent No. 422,793 relates to a process for the preparation of amidines of the dibenzo [b, fl [1,, 4] thiazepine series of the formula
EMI1.1
 of acid addition salts or quaternary ammonium derivatives thereof.

   In formula I, Z denotes a sulfur atom or a sulfinyl group (-SO-). Rt and R2 are identical or different and denote hydrogen, unsubstituted or aryl radicals containing substituents of the same type as R3 containing aryl or aralkyl groups, alkenyl or alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, which optionally together with the nitrogen atom form a ring, which may contain 0, S or N as further heteroatoms, the N in turn carrying hydrogen or an alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl group, or finally unsubstituted or amino or aminoalkyl groups alkylated on the nitrogen atom. Ra and R4 are identical or different and denote hydrogen, halogen atoms, hydroxyl groups, alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups containing 1 to 3 carbon atoms or trifluoromethyl groups.



   A compound of the formula
EMI1.2
 in which Z, R3 and R4 have the abovementioned meaning and in which A represents a halogen atom or an alkoxy or alkylthio group containing at most 3 carbon atoms, reacted with ammonia or an appropriately substituted primary or secondary amine of the formula HNR, R2, optionally with subsequent Oxidation of a sulfur atom Z to the sulfifinyl group and / or with subsequent introduction of non-hydrogen radicals R and / or R2, the reaction products being obtained as free bases or as addition salts with suitable acids. To form quaternary ammonium derivatives, the reaction products can subsequently be treated with a quaternizing agent.

   The imide halides used as starting materials in the process mentioned are obtained, for example, by thermal cyclization of appropriately substituted o-amino-o'-carboxydiphenyl sulfides and treatment of the lactam of the formula
EMI1.3
 with a halogenating agent, e.g. B. phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride or mixtures thereof, preferably in the presence of catalytic amounts of dimethylaniline or dimethylformamide. On the other hand, treating the lactam (III) with phosphorus pentasulfide produces the corresponding thiolactam, the tautomeric form of which can be alkylated to give the imidothioether.



   It has now been shown that in the process described, the ammonia or amine of the formula HNR3R2 does not react directly with the imide halides, imido ethers or imidothioethers (II) mentioned in their undissociated form, but with nitrilium or imonium cations formed therefrom as intermediates the formula
EMI2.1
 which incidentally not only from the starting compounds (II) or similar compounds such as activated imidothioethers of the formula II, in which A is for example
EMI2.2
 means arise, but can also be generated in other ways, e.g.

   B. by intramolecular Ritter reaction (attack of a nitrile group on a phenyl cation) in o-cyanodiphenyl sulfides, by Beckmann rearrangement of optionally suitably substituted thioxanthone oxime or by Schmidt reaction of optionally suitably substituted thioxanthone with hydrazoic acid. However, if asymmetrically substituted oximes or ketones are used as the starting point, the last two reactions mentioned lead to isomer mixtures which, if necessary, have to be separated subsequently.



   According to this finding, it is not necessary to isolate the not always stable imido compounds of the formula II as intermediates; instead, the reaction with ammonia or



  Amine of the formula HNRtR2 directly that the nitrilium or. Use reaction mixture containing imonium cations according to formula IV. In this, depending on the way the cations according to formula IV are formed, as anionoid components apart from those which are derived from substituent A of formula II, for example anions of sulfuric acid, toluenesulfonic acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid etc.



   The present patent thus relates to a process for the preparation of amidines of the dibenzo [b, f] [1,4jthiazepine series corresponding to formula I and of acid addition salts thereof, which is characterized in that a nitrilium or imonium cations are used Formula IV-containing reaction mixture, which, for example, by treating a lactam of the formula III with a halogenating agent, by alkylating a corresponding thiol actams, by intramolecular Ritter reaction, by Beckmann rearrangement of a thioxanthone oxime, by Schmidt reaction of a thioxanthone with hydrazoic acid or in some other way has been obtained, with ammonia or a primary or secondary amine of the formula HNR1R2.



   If compounds of the formula I in which the radicals Rj and / or R2 are hydrogen are obtained in this way, radicals Rt and / or R2 that are not hydrogen can be introduced subsequently by reacting the amines obtained with reactive esters of alcohols of the formula R- OH or R2-OH, preferably those of the hydrohalic acids, sulfuric acid or toluenesulphonic acid, if desired with prior or simultaneous action of a basic catalyst or metallizing agent such as sodium amide, lithium amide, sodium hydride, butyllithium, phenyl sodium, sodium ethylate or potassium t-butylate.



   Any subsequent oxidation of the resulting thiazepine derivatives to obtain products of the formula I in which Z is the sulfinyl group is carried out in a manner known per se, for example by treatment with hydrogen peroxide, peracetic acid or other suitable oxidizing agents.



   The bases obtained in the manner described are yellow, in many cases crystallizable, otherwise they can be distilled without decomposition in a high vacuum, and due to the amidine grouping (-N = CN), apart from any other basic nitrogen atoms, have sufficient base strength to react with inorganic and organic Acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like, to form stable addition salts in water, in which form the products can also be used.



   To prepare quaternary ammonium derivatives, the compounds (I) obtained can be quaternized subsequently in a manner known per se, for example by treatment with 1 or 2 molar equivalents of a dialkyl sulfate, alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester.



   The bases, salts and quaternary ammonium derivatives obtained in the manner described are new compounds which are used as active ingredients in medicaments or as intermediates for the preparation of such compounds. In particular, the products come into consideration as analgesics, chemotherapeutics, antihistamines, antiallergics, sedatives, adrenolytics and neuroplegics. Some of them are suitable for the treatment of psychotic states.



   For example, the 2-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepine obtained according to Example 2 shows the properties of a neuroleptic with a strong motility-suppressing effect as well as cataleptic and apomorphine-antagonistic properties in animal experiments Characteristics. The motility-suppressing effect was determined on the one hand by measuring the running activity in mice using the method of Caviezel and Baillod (Pharm.



  Acta Helv. 33, 469 [1958]), on the other hand in the open-field test on rats according to the method of Janssen et al.



  (Psychopharmacologia 1, 389 [1960]) determined on 10 animals each. The average value determined is compared in Table I below with the corresponding values for known neuroleptics. This also contains comparative values for the acute toxicity in mice and for the cataleptic effect. The latter was tested on rats, which one after s. c. Injection of various amounts of substance was placed on a 7 cm high column with both front paws, the duration of which was measured. The numerical values given in Table I correspond to the graphically determined amounts of substance which, 180 minutes after injection, caused an average of 10 animals to persist for 30 seconds.



   Table I <Open
Toxicity running field> -
DL 50 activity test catalepsy substance mouse DE50 O / o DE50 / o DE 30 sec mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg p.o. p.o. p.o. s.c.



     2-chloro-1 1- (4-methyl-1-piperazinyl) dibenzotb, fl [1,4] - thiazepine 270 0.6 0.33 0.72 haloperidol 125 0.3 3.4 0.23 perphenazine 120 1.0 5.0 0.24 Chlorpromazine 135 3.5 4.9 3.8
example 1
8.4 g of 3-methyl-10,11-dihydro-11-oxo-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine are refluxed with 9 g of phosphorus pentachloride in 120 ml of dry chloroform for 2 hours. After evaporation to dryness in vacuo, 30 ml of N-methylpiperazine are slowly added; it is then refluxed for a further 3 hours. After the reaction mixture has been concentrated as much as possible in vacuo, the residue is distributed between dilute sodium hydroxide solution and ether. The two-phase liquid system is filtered to separate off some undissolved substance.

   After washing the ether phase with water, the basic components are exhaustively extracted by shaking with dilute acetic acid, released from the extracts with ammonia and taken up again in ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. After clarification over aluminum oxide, the remaining solvent is evaporated off. The 3-methyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine obtained as residue can be distilled (boiling point 178 "C / 0.02 torr.) And can be extracted from ether / Petroleum ether crystallize, giving 6.9 g of pale yellow prisms with a melting point of 9295 ° C. (61% of theory).



   Example 2
5.5 g (0.02 mol) of 2-chloro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine-11-thione (melting point 264-266 C) are added with 0.021 equivalents of 200 / oiger methanolic potassium hydroxide solution in 50 ml of dioxane is boiled until a clear solution is obtained.



  After adding 3.77 g (0.022 mol) of p-nitrobenzyl chloride, the mixture is refluxed for 3 hours.



  30 ml of N-methylpiperazine are then added and the mixture is refluxed for a further 16 hours. The reaction mixture is then concentrated to dryness in vacuo, and the residue is partitioned between ether and dilute acetic acid. The basic components are precipitated from the acetic acid extracts with concentrated ammonia solution and absorbed in ether. The ether solution is washed three times with water, dried with sodium sulfate and concentrated. The basic residue obtained (5.4 g) is dissolved in ether and filtered through aluminum oxide.



  The filtrate is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from 2ither / petroleum ether, 3.58 g (52% of theory) of 2-chloro-11- (4methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, f] [ 1,4] thiazepine with a melting point of 118-120 ° C.



   In a manner analogous to that in the aforementioned examples, the products listed in Table II below are obtained from appropriate starting materials. In this, Z, Rt, R2, R3 and R4 denote the corresponding radicals in formulas I and IV. In the last column, Ae denotes ether, Pe denotes petroleum ether and acetone.



  Table II
EMI3.1


<tb> <SEP> Rr
<tb> Example <SEP> Z <SEP> R3 <SEP> or <SEP> R4 <SEP> - <SEP> N <SEP> melting point <SEP> or <SEP> boiling point <SEP> of the <SEP> base
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N <SEP> 133-134 <SEP> 0C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> H <SEP> / <SEP> / m
<tb> <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 102-103 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> M /
<tb> <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N (CHs) <SEP> 121-122 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb>
EMI4.1


<tb> <SEP> R1
<tb> Example <SEP> Z <SEP> Rs <SEP> or <SEP> R4 <SEP> - <SEP> N <SEP> melting point <SEP> or

   <SEP> *, boiling point <SEP> of the <SEP> base
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> 6 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NU-CH2-CH2-N (CH3) 2 <SEP> 96-97 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 7 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH-N (CHs) 2 <SEP> 181-183 <SEP> "C <SEP> (from <SEP> ethyl acetate / Pe)
<tb> <SEP> 8 <SEP> S <SEP> H <SEP> -N <SEP> 0 <SEP> * 190-194 <SEP> OC / 0.07 <SEP> Torr.

   <SEP> (a)
<tb> <SEP> 9 <SEP> / <SEP> / m
<tb> <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 6-Cl <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 82-88 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 10 <SEP> -NH <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -NH-CH2-CHi-CH2-N (CH3) 2 <SEP> 125-126 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 11 <SEP> S <SEP> H <SEP> -N-CH-CH2-N (CHs) <SEP> 89-90 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 12 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N <SEP> NIl <SEP> 122-124 <SEP> 0C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> M /
<tb> <SEP> 13 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH-NH2 <SEP> 119-121 <SEP> 0C <SEP> (from <SEP> ethyl acetate / Pe)
<tb> \ / 127-128 <SEP> C <SEP> and <SEP> 155-156 <SEP> C
<tb> <SEP> 14 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH <SEP> 127-128 <SEP> 0C <SEP> and <SEP> 155-156 <SEP> OC
<tb> <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)
<tb> <SEP> 15 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH <SEP> NH3¯Cl <SEP> 154-155 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)

  
<tb> <SEP> 16 <SEP> S <SEP> H <SEP> -N-CH-CH2-CH-N (CHs) <SEP> 69-70 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Pe )
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 17 <SEP> S <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> CH- (CHe) 9 <SEP> -N (CeH5) 2 <SEP> 76-77 <SEP> OC < SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> s / <SEP> 8-CHsNC \ <SEP> 51-153 <SEP> /
<tb> <SEP> 18 <SEP> 5 <SEP> 8-CH3 <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 151-153 <SEP> 0C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> J <SEP> / <SEP> / m
<tb> <SEP> 19 <SEP> 5 <SEP> 8-CFs <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> (b)
<tb> <SEP> 20 <SEP> / <SEP> to <SEP> CHs <SEP> 166-167 <SEP> / m
<tb> <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> 8-Cl <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 166-167 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> \ <SEP> 6-138 <SEP> /
<tb> <SEP> 21 <SEP> S <SEP> 7-C1 <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 136-138 <SEP> 0C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)

  
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> s / <SEP> 8-OCHsCX- <SEP> / <SEP> 116-118 <SEP> / m
<tb> <SEP> 22 <SEP> 5 <SEP> 8-OCH3 <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 116-118 <SEP> 0C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb>
EMI5.1


<tb> <SEP> R1
<tb> Example <SEP> Z <SEP> Ra <SEP> or <SEP> R4 <SEP> - <SEP> N <SEP> melting point <SEP> or

   <SEP> Boiling point <SEP> of the <SEP> base
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> 23 <SEP> /
<tb> <SEP> 23 <SEP> 5 <SEP> 3-Cl <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> (e)
<tb> <SEP> 24
<tb> <SEP> 24 <SEP> S <SEP> 7-SCH3 <SEP> N-CH9 <SEP> 113-115 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 25 <SEP> S <SEP> 2-C1 <SEP> -NH-CH2-CH2-N (CH3) 2 <SEP> 54-60 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> s / <SEP> NTH <SEP> 132-134 <SEP> /
<tb> <SEP> 26 <SEP> 5 <SEP> 2-Cl <SEP> -N <SEP> NIl <SEP> 132-134 <SEP> 0C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> / 7
<tb> <SEP> 27 <SEP> S <SEP> 2-C1 <SEP> -N <SEP> N-CH2-CH2-OH <SEP> (d)
<tb> <SEP> 28 <SEP> 5 <SEP> 2-C1 <SEP> -N-CH2-CH2-N (CHs) 2 <SEP> (e)
<tb> <SEP> CH8
<tb> <SEP> 29 <SEP> 5 <SEP> 2-C1 <SEP> -NH-CH2-CH2-CH2-N (CH3) 2 <SEP> 104-106 <SEP> QC <SEP> (from < SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 30 <SEP> S <SEP> 2-C1 <SEP> CHs <SEP> 141-143 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)

  
<tb> <SEP> CHs
<tb> <SEP> \ <SEP> /
<tb> <SEP> 31 <SEP> 5 <SEP> 2-Cl <SEP> -N <SEP> 0 <SEP> 148-150 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 31
<tb> <SEP> 32 <SEP> 5 <SEP> 2-CH3 <SEP> -N <SEP> N-CH2 <SEP> 99-107 <SEP> 9 <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 33 <SEP> Am
<tb> <SEP> 2-CHs <SEP> -N <SEP> 0 <SEP> 147-148 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> s / <SEP> 2-BrNC \ N-CHs <SEP> 137-138 <SEP> / <SEP> Am
<tb> <SEP> 34 <SEP> 5 <SEP> 2-Br <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 137-138 <SEP> 0C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> / 7
<tb> <SEP> 35 <SEP> S <SEP> 2-F <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 80-84 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 36 <SEP> Am
<tb> <SEP> 36 <SEP> 5 <SEP> 4CH5 <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 149-150 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 37 <SEP> S <SEP> 2-OCHa <SEP> N \ <SEP> 116-117 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)

  
<tb> <SEP> 37
<tb> <SEP> 2-OCHs <SEP> -N <SEP> 0 <SEP> 174-175 <SEP> 0C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 39 <SEP> 5 <SEP> 2-C1-CH2-CH2-OCHs <SEP> (f)
<tb>
EMI6.1


<tb> <SEP> R1
<tb> Rt
<tb> Example <SEP> Z <SEP> Ra <SEP> or <SEP> Rq <SEP> - <SEP> melting point <SEP> or <SEP> boiling point <SEP> of the <SEP> base
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> 40 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -NH2 <SEP> 176-178 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> ethyl acetate / Pe)
<tb> <SEP> 41 <SEP> \ 5 / <SEP> S <SEP> H <SEP> NH <SEP> OCHs <SEP> 158-160 <SEP> OC <SEP> (from <SEP> Ac / Pe )
<tb> <SEP> \ <SEP> / <SEP> Am
<tb> <SEP> 42 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -N <SEP> N-CHs-CH2-OH <SEP>
<tb> <SEP> 43 <SEP> S <SEP> H <SEP> -N-CH2-CH2-N (C2H5) 2 <SEP> 2 <SEP> (h)
<tb> <SEP> CHs
<tb>
Notes to Table II (last column):

     (a) The hydrochloride melts at 190-213 C (from (e) The hydrochloride melts at 196-197 C (from methanol / ether) ethanol / ether) (b) The dihydrochloride (from isopropanol / ether) melts (f) The Dihydrochloride melts at 215-225 C (from methanol / ether) at 192 C with decomposition (g) The hydrochloride melts at 230-248 C (from (c) The hydrochloride decomposes over 215 C methanol / ether) (d) The hydrochloride melts at 194200 C (from (h) The hydrochloride melts at 179-180 C (from (methanol / ether) methanol / ether)

Claims (1)

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-Reihe der Formel EMI6.2 in welcher Z ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, unsubstituierte oder im Arylrest Substituenten von gleicher Art wie R5 enthaltende Aryl- oder Aralkylgruppen, Alkenyl-oder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, welcher als weitere Heteroatome 0, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe trägt, oder schliesslich unsubstituierte oder am Stickstoffatom alkylierte Amino- oder Aminoalkylgruppen bedeuten; PATENT CLAIM I Process for the preparation of amidines of the dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine series of the formula EMI6.2 in which Z denotes a sulfur atom or a sulfinyl group, R1 and R2 are identical or different and are hydrogen, unsubstituted or aryl radicals containing substituents of the same type as R5, aryl or aralkyl groups, alkenyl or alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, which optionally together with the nitrogen atom form a ring which can contain 0, S or N as further heteroatoms, where the N in turn bears hydrogen or an alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl group, or finally amino or aminoalkyl groups which are unsubstituted or alkylated on the nitrogen atom; und in welcher R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen bedeuten; oder von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formeln EMI6.3 in welchen Z, R5 und R4 die obengenannten Bedeutungen haben, enthaltendes Gemisch mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HNR1R2 umsetzt. and in which R3 and R4 are identical or different and denote hydrogen, halogen atoms, hydroxyl groups, trifluoromethyl groups or alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups containing 1 to 3 carbon atoms; or of acid addition salts thereof, characterized in that one has a nitrilium or imonium cation of the formulas EMI6.3 in which Z, R5 and R4 have the abovementioned meanings, the mixture containing is reacted with ammonia or an amine of the formula HNR1R2. UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Amidine der For mel I, in denen Rt und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, nicht Wasserstoff und auch nicht Aminogruppen bedeutende Reste Rt und/oder R2 nachträglich einführt. SUBClaims 1. The method according to claim I, characterized in that in amidines of the formula I obtained, in which Rt and / or R2 are hydrogen, radicals Rt and / or R2 which are not important for hydrogen and also for amino groups which are not significant are subsequently introduced. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Amidinen der Formel I, in denen Z ein Schwefelatom bedeutet, das Schwefelatom nachträglich zur Sulfinylgruppe oxydiert. 2. The method according to claim I, characterized in that in the resulting amidines of the formula I in which Z is a sulfur atom, the sulfur atom is subsequently oxidized to the sulfinyl group. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I oder einem der vorangegangenen Unteransprüche erhaltenen Amidine der Formel I zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man die Amidine der Formel I mit einem Quaternisierungsmittel behandelt. PATENT CLAIM II Use of the amidines of the formula I obtained according to patent claim I or one of the preceding subclaims for the preparation of their quaternary ammonium derivatives, characterized in that the amidines of the formula I are treated with a quaternizing agent.
CH692162A 1962-05-25 1962-06-08 Process for the preparation of 11-basic substituted dibenzo (b, f) (1,4) thiazepines CH476753A (en)

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