Verfahren zur Herstellung von Amidinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel :
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von quaternären Ammoniumderivaten sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet Z ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe (-SO-) oder eine Aminogruppe der Formel- (N-Ri)-, worin Ri Wasserstoff, eine Alkyl-oder eine Alkenylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt. R2 und Rg sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Alkenyloder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam einen Ring bilden, welcher zudem 0, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, Oxyalkyl-oder Alkoxyalkylgruppe trägt, z.
B. einen Piperidin-, Morpholinoder einen gegebenenfalls substituierten Piperazinring.
R4 und Rs sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen oder Trifluormethylgruppen.
Man erhält diese Verbindung erfindungsgemäss, indem man eine Harnstoffverbindung der Formel :
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worin R2, R3, R4 und RÏ die oben genannten Bedeutungen besitzen, und Z'dasselbe wie Z bedeutet, mit der Ausnahme, dass an Stelle eines Wasserstoffatoms Rl eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, wie Acyl oder Benzyl, steht, dehydratisiert, beispielsweise durch mehrstündige Einwirkung von Dehydratisierungsmitteln, wie Zinkdichlorid, Alu miniumchlorid, Zinntetrachlorid, Phosphorsäure und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels von geeignetem Siedepunkt, wie Ben zol, Toluol usw., vorzugsweise aber durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in Toluol entsprechend der Bischler-Napieralski-Reaktion.
Eine an Stelle von Wasserstoff gegebenenfalls vorhandene durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe Ri wird nach erfolgtem Ringschluss in der genannten Weise unter Bildung der sekundaren Aminogruppe abgespalten.
Um die quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen gemäss Formel I zu erhalten, kann man entweder von Harnstoffverbindungen der Formel II ausgehen, die bereits quaternäre Stickstoffatome aufweisen, oder man kann die der Quaternisierung zu gänglichen Stickstoffatome nach erfolgtem Ringschluss in an sich bekannter Weise quaternisieren, beispielsweise durch Behandeln mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden oder Sulfonsäurealkylestern. Das an Cil sitzende Stickstoffatom lässt sich indessen nur nach dem Ringschluss quaternisieren.
Die erhaltenen Basen sind gelb, in vielen Fällen kristallisierbar, sonst mindestens im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung, abgesehen von allfälligen weiteren basischen Stickstoffatomen, genügende Basenstärke, um mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, BernsteinsÏure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser beständige Salze zu bilden.
Die Ausgangsstoffe entsprechend Formel II lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen, z. B. durch Umsetzen entsprechender o-Amino-diphenylamine bzw. o-Amino-diphenylsulfide mit Kaliumcyanat einerseits oder mit Phosgen und anschliessend mit einem Amin der Formel R=NH-R3 anderseits.
Die in erfindungsgemässer Weise erhaltenen Basen, quatemären Ammoniumderivate und Säutre- Additionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln Verwendung finden kön- nen, insbesondere als Analgetika, Chemotherapeutika, Antihistaminika, Antialiejrgika, Sedative, Adrenolytika und Neuroplegika. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.
Beispielsweise zeigt das gemäss Beispiel 35 erhaltene 2-Chlor-ll- (N-methyl) piperazino-dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepin im Tierversuch die Eigenschaften eines Neuroleptikums mit stark motilitätsdämpfender Wirkung sowie kataleptischen und apomorphinan- tagonistischen Eigenschaften. Die motilitätsdämpfende Wirkung wurde einerseits durch Messung der Laufaktivität bei Mäusen nach der Methode von Caviezel und Baillod (Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958), anderseits im Open-field -Test an Ratten nach der Methode von Janssen et al. (Psychopharmacologia 1, 389 (1960) an je 10 Tieren bestimmt.
Der ermittelte Durchschnittswert wird in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden Werten für bekannte Neuroleptika verglichen. In dieser sind fer- ner Vergleichswerte für die akute Toxizität an der Maus sowie für die kataleptische Wirkung enthalten. Die letztere wurde an Ratten geprüft, die man in verschiedenen Zeitabständen nach s. c. Injektion verschiedener Substanzmengen mit beiden Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Säule legte, wobei die Verharrungsdauer gemessen wurde. Die in Tabelle I angegebenen Zahlenwerte entsprechen den graphisch ermittelten Substanzmengen, die 180 Minuten nach Injektion im Mittel von 10 Tieren eine Verharrensdauer von 30 Sekunden bewirkten.
Tabelle 1
Toxizität Laufaktivität Open-field -Test Katalepsie Substanz DL 50 Maus DE 50% DE 50 % DE 30 sec. mg/kg p. o. mg/kg p. o. mg/kg p. o. mg/kg s. c.
2-C hlor-l l-(N-methyl)-piperazino-270 0, 6 0, 33 0, 72. dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepin Haloperidol 125 0, 3 3, 4 0, 23 Perphenazin 120 1, 0 > 5, 0 0, 24 Chlorpromazin 135 3, 5 4, 9 3, 8
Beispiel 1
7, 05 g o-Ureido- (N-methyl-diphenylamin) werden mit 15 ml Phosphoroxychlorid in 140 ml absolutem Toluol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei sich ein gelbrotes, sirupöses Produkt abscheidet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels zerlegt man den Rückstand mit verdünnter Ammoniaklösung, nimmt die als zähes 61 ausfallende organische Substanz in Chloroform auf, wäscht den chloroformi- schen Auszug mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Als Rückstand erhält man 6, 58 g gelbes, im Vakuum schaumig erstarrendes Harz, welches beim Verteilen zwischen Ather und verdünnter Salzsäure zum grössten Teil in die Säure übergeht. Aus dem salzsauren Auszug wird die, Base mit Ammoniak freigesetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen kristallisiert man das Produkt aus Aceton/Petroläther um, wobei man 4, 2 g (61 o der Theorie) gelbes 5-Methyl-11-amino- 5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin vom Schmelzpunkt 167-168 C erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete o-Ureido (N-methyl-diphenylamin) kann in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 181-183 C in einer Ausbeute von 90 % gewonnen werden, indem man Kaliumcyanat in schwachem Überschuss unter Kühlen in eine essigsaure Lösung von o-Amino- (N-methyl-diphenylamin) einträgt und den Niederschlag, welcher sich nach Verdünnen mit Wasser und Stehenlassen bil- det, absaugt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser wäscht und aus Aceton/Wasser umkristallisiert.
Identische Produkte wie in Beispiel 1 erhält man, zum Teil allerdings in schlechter Ausbeute, bei Verwendung von Phosphorsäure, Aluminiumchlorid oder Zinkdichlorid als Kondensationsmittel.
Beispiel 2
Bei gleichem Vorgehen wie in Bespiel 1 erhält man durch Umsetzen von 4, 80 g o- (N, N-pentamethylen-ureido)-(N-methyl-diphenylamin) mit 10 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml absolutem Toluol 3, 4 g (75 % der Theorie) 5-Methyl-ll-piperidino- 5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin vom Schmelzpunkt 162 bis 163 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete o- (N, Npentamethylenureido)- (N'-methyl-diphenylamin) wird z. B. als zähflüssiges 01 vom Siedepunkt 160 C/0, 03 Torr. erhalten, wenn man o-Amino- (N-methyl-di- phenylamin) mit Phosgen in Toluol in Gegenwart von Triäthylamin chlorocarboniert und das nicht rein isolierte Carbonylchlorid anschliessend mit Piperidin kocht.
Beispiel 3
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Weglassung des Lösungsmittels, erhält man aus dem entsprechenden Harnstof±derivat 11-Pir peridino-dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepin, Schmelzpunkt 133 bis 134 C, in einer Ausbeute von 12% der Theorie.
Beispiel 4
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzen von 13 g o- (N, N-pentamethylenureido)- (N'-benzyl-diphenylamin) mit 27 ml Phosphoroxychlorid in 270 nu absolutem Toluol 10 g 5-Benzyl-1 1-piperidino-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin.
Dieses wird in 70 ml Feinsprit gelöst und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Zur Abtrennung der Benzylgruppe hydriert man das Reaktions- gemisch 6 Stunden bei 60 C und 120 atü unter Verwendung von 5% piger Palladium-Kohle als Katalysator. Durch Abfiltrieren vom Katalysator, Eindampfen und Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man 7 g 11-Piperidino-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin vom Schmelzpunkt 129-131 C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 2, 1 g 5-Methyl-ll- (N-Methyl piperazino)-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin, hergestellt gemäss dem späteren Beispiel 10 in 10 ml Benzol, wird mit einer Lösung von 0, 87 g (äquimolare Menge) neutralem Dimethylsulfat in 30 ml Benzol versetzt, wobei sofort unter Erwärmung ein quater näres Salz kristallin ausfällt. Dieses wird nach Stehenlassen über Nacht abgenutscht und mit Ather nachgewaschen. Die Ausbeute ist fast quantitativ, es handelt sich somit um das monoquaternäre Salz. Es ist hygroskopisch und lässt sich nicht umkristallisieren.
Der Umstand, dal3 das UV-Absorptionsspektrum mit demjenigen des Ausgangsmaterials identisch ist, spricht dafür, dass das bereits eine Methylgruppe tragende basische Stickstoffatom des N-Methyl-piperazin-Restes quaternisiert worden ist.
Beispiel 6
1, 5 g ll- (N-Methyl-piperazino)-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin, hergestellt gemäss dem späteren Beispiel 11, werden mit 10 ml Methanol und 4, 0 ml (6, 9 g) Methyl-bromid im Einschlussrohr 15 Stunden auf 100 C erhitzt. Das in weiterem Methanol aufgenommene Reaktionsprodukt wird nach Abfiltrieren von einer geringen Menge unlöslichen Niederschlags zur Trockene eingedampft.
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol/Essigester erhält man 1, 93 g eines sehr stark hygroskopischen gelben Salzes mit dem Zersetzungspunkt 198-200 C. Es handelt sich dabei um ein bisquaternäres Salz der Formel :
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In analoger Weise wie in den vorne beschriebenen Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte.
In der letzten Kolonne bedeutet Ae Ather, Pe Petroläther und Ac Aceton.
Tabelle II Beispiel Z R4 bzw. RU
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(*) Smp. bzw. Sdp. der Base a) 201-203¯C (aus Ac/Pe) 182-184¯C (aus Ac/Pe) 124-125 C (aus Ae/Pe) 184-185 C (aus Ac/Pe) b) 182-184 C (aus Ae/Pe) 201-203 C (aus Ac/H2O@ 163-165 C (aus Ae/Pe) 139¯C (aus Ac/Pe) 168-170 C (aus Ac/Pe) 188-190 C (aus Ac/Pe) 171-173 C (aus Ac/Pe) 102-103¯C (aus Ae/Pe) 121-122 C (aus Ae/Pe) Beispiel Z R4 bzw. Rs
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(*) Smp. bzw.
Sdp. der Base
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212-214 C (aus Ac/Pe) 193-194 C (aus Ae/Pe) 140 C (aus Ac/Pe) *190-194¯C/0,07 Torr. c)
82-88 C (aus Ae/Pe)
122-124¯C (aus Ac/Pe) 152-153 C (aus Ac/Pe) d)
166-167¯C (aus Ac/Pe) 136-138 C (aus Ae/Pe) 116-118 C (aus Ac/Pe) e)
92-95 C (aus Ae/Pe)
118-120¯C (aus Ae/Pe)
113-115 C (aus Ae/Pe)
184-185¯C (aus Ae/Pe) Beispiel Z R4 bzw. RU
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(*) Smp. bzw.
Sdp. der Base
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120/146-150¯C (aus Ac/Pe)
171-173¯C (aus Ac/Pe)
227-228¯C (aus Ac/Pe) 132-134 C (aus Ae/Pe)
148-150 C (aus Ac/Pe) 99-107 C (aus Pe)
147-148¯C (aus Ac/Pe)
137-138 C (aus Ac/Pe)
80-84 C (aus Pe)
149-150 C (aus Ac/Pe)
116-117 C (aus Ae/Pe)
174-175¯C (aus Ac/Pe) g)
176-178 C (aus Essigester/Pe) h) Anmerkungen zur Tabelle II (letzte Kolonne) :
a) Das Hydrochlorid zersetzt sich bei 230-240 C. b) Das hygroskopische Dihydrochlorid-Dihydrat (aus Methanol/Ather) schmilzt bei 210 C unter
Zersetzung. c) Das Hydrochlorid schmilzt bei 190-213 C (aus Methanol/Ather). d) Das Dihydrochlorid (aus Isopropanol/Ather) schmilzt bei 192 C unter Zersetzung. e) Das Hydrochlorid zersetzt sich über 215 C. f) Das Hydrochlorid schmilzt bei 194-200 C (aus Methanol/Ather). g) Das Dihydtochlorid schmilzt bei 215-225 C (aus Methanol/Ather). h) Das Hydrochlorid schmilzt bei 230-248 C (aus Methanol/Ather).
Process for the preparation of amidines The invention relates to a process for the preparation of amidines of the formula:
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of quaternary ammonium derivatives and of acid addition salts thereof. In formula I, Z denotes a sulfur atom, a sulfinyl group (-SO-) or an amino group of the formula- (N-Ri) -, in which Ri is hydrogen, an alkyl or an alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms. R2 and Rg are identical or different and denote hydrogen, alkenyl or alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, which optionally together form a ring which can also contain 0, S or N, the N in turn being hydrogen or an alkyl, oxyalkyl or alkoxyalkyl group, e.g.
B. a piperidine, morpholine or an optionally substituted piperazine ring.
R4 and Rs are identical or different and denote hydrogen, halogen atoms, hydroxyl groups, alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups containing 1 to 3 carbon atoms, or trifluoromethyl groups.
This compound is obtained according to the invention by adding a urea compound of the formula:
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where R2, R3, R4 and RÏ have the meanings given above, and Z'das the same as Z, with the exception that instead of a hydrogen atom Rl is a hydrolytically or hydrogenolytically cleavable group, such as acyl or benzyl, is dehydrated, for example through Several hours of exposure to dehydrating agents such as zinc dichloride, aluminum chloride, tin tetrachloride, phosphoric acid and the like, optionally in the presence of an inert solvent of suitable boiling point such as benzene, toluene, etc., but preferably by heating with phosphorus oxychloride in toluene according to the Bischler-Napieralski reaction .
A group Ri which may be present instead of hydrogen and which can be split off by hydrolysis or hydrogenolysis is split off in the manner mentioned after the ring closure has taken place, with formation of the secondary amino group.
In order to obtain the quaternary ammonium derivatives of the compounds of the formula I, one can either start from urea compounds of the formula II which already have quaternary nitrogen atoms, or after the ring closure, the nitrogen atoms common to quaternization can be quaternized in a manner known per se, for example by treatment with dialkyl sulfates, alkyl halides or sulfonic acid alkyl esters. The nitrogen atom attached to Cil can, however, only be quaternized after ring closure.
The bases obtained are yellow, in many cases crystallizable, otherwise at least undecomposed distillable in a high vacuum, and due to the amidine grouping, apart from any other basic nitrogen atoms, have sufficient base strength to react with inorganic or organic acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like to form stable salts in water.
The starting materials corresponding to formula II can be obtained by methods known per se, eg. B. by reacting corresponding o-amino-diphenylamines or o-amino-diphenyl sulfides with potassium cyanate on the one hand or with phosgene and then with an amine of the formula R = NH-R3 on the other.
The bases, quaternary ammonium derivatives and acid addition salts obtained in the manner according to the invention are new compounds which can be used as active ingredients in medicaments, in particular as analgesics, chemotherapeutics, antihistamines, anti-aliasing agents, sedatives, adrenolytics and neuroplegics. Some of them are suitable for the treatment of psychotic states.
For example, the 2-chloro-II- (N-methyl) piperazino-dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepine obtained according to Example 35 shows the properties of a neuroleptic with a strong motility-suppressing effect and cataleptic and apomorphine-antagonistic properties in animal experiments. The motility-suppressing effect was determined on the one hand by measuring the running activity in mice using the method of Caviezel and Baillod (Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)), on the other hand in the open-field test on rats using the method of Janssen et al. (Psychopharmacologia 1, 389 (1960) on 10 animals each.
The average value determined is compared in Table I below with the corresponding values for known neuroleptics. This also contains comparative values for the acute toxicity in mice and for the cataleptic effect. The latter was tested on rats, which one after s. c. Injection of various amounts of substance was placed on a 7 cm high column with both front paws, the duration of which was measured. The numerical values given in Table I correspond to the graphically determined amounts of substance which, 180 minutes after injection, caused an average of 10 animals to persist for 30 seconds.
Table 1
Toxicity running activity open field test catalepsy substance DL 50 mouse DE 50% DE 50% DE 30 sec. Mg / kg p. o. mg / kg p. o. mg / kg p. o. mg / kg s. c.
2-chloro-l- (N-methyl) piperazino-270 0.6 0.33 0.32. Dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine haloperidol 125 0.33, 4 0.23 Perphenazine 120 1, 0> 5, 0 0, 24 Chlorpromazine 135 3, 5 4, 9 3, 8
example 1
7.5 g of o-ureido (N-methyl-diphenylamine) are refluxed with 15 ml of phosphorus oxychloride in 140 ml of absolute toluene for 3 hours, a yellow-red, syrupy product separating out.
After evaporation of the solvent, the residue is broken down with dilute ammonia solution, the organic substance which precipitates out as viscous 61 is taken up in chloroform, the chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated. The residue obtained is 6.58 g of yellow, foamy resin which solidifies in vacuo and which, when distributed between ether and dilute hydrochloric acid, passes for the most part into the acid. The base is released from the hydrochloric acid extract with ammonia, filtered off with suction and washed with water.
After drying, the product is recrystallized from acetone / petroleum ether, giving 4.2 g (61 o of theory) of yellow 5-methyl-11-amino-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine with a melting point 167-168 C.
The o-ureido (N-methyl-diphenylamine) used as starting material can be obtained in the form of needles with a melting point of 181-183 C in a yield of 90% by adding a slight excess of potassium cyanate to an acetic acid solution of o-amino with cooling - (N-methyl-diphenylamine) enters and the precipitate, which forms after dilution with water and standing, is filtered off with suction, washed with dilute hydrochloric acid and water and recrystallized from acetone / water.
Products identical to those in Example 1 are obtained, although in some cases in poor yield, when phosphoric acid, aluminum chloride or zinc dichloride is used as the condensing agent.
Example 2
Using the same procedure as in Example 1, by reacting 4.80 g of o- (N, N-pentamethylene ureido) - (N-methyl-diphenylamine) with 10 ml of phosphorus oxychloride in 100 ml of absolute toluene, 3.4 g (75%) are obtained % of theory) 5-methyl-II-piperidino-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepine with a melting point of 162 to 163 C.
The o- (N, Npentamethyleneureido) - (N'-methyl-diphenylamine) used as starting material is z. B. as viscous 01 boiling point 160 C / 0.03 Torr. obtained when o-amino (N-methyl-diphenylamine) is chlorocarbonated with phosgene in toluene in the presence of triethylamine and the carbonyl chloride, which is not isolated, is then boiled with piperidine.
Example 3
Using the same procedure as in Example 1, but omitting the solvent, the corresponding urea derivative 11-piridino-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine, melting point 133 to 134 ° C., is obtained in a yield of 12% of theory.
Example 4
Using the same procedure as in Example 1, reacting 13 g of o- (N, N-pentamethyleneureido) - (N'-benzyl-diphenylamine) with 27 ml of phosphorus oxychloride in 270 nu of absolute toluene gives 10 g of 5-benzyl-1 1- piperidino-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
This is dissolved in 70 ml of fine spirits and neutralized with concentrated hydrochloric acid. To remove the benzyl group, the reaction mixture is hydrogenated for 6 hours at 60 ° C. and 120 atm. Using 5% palladium-carbon as a catalyst. By filtering off the catalyst, evaporating and working up in the usual way, 7 g of 11-piperidino-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine with a melting point of 129-131 ° C. are obtained.
Example 5
A solution of 2.1 g of 5-methyl-II- (N-methyl piperazino) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, prepared according to the later Example 10 in 10 ml of benzene, is mixed with a solution of 0.87 g (equimolar amount) of neutral dimethyl sulfate in 30 ml of benzene, a quaternary salt immediately precipitating in crystalline form with heating. After leaving it to stand overnight, it is sucked off and washed with ether. The yield is almost quantitative, so it is the monoquaternary salt. It is hygroscopic and cannot be recrystallized.
The fact that the UV absorption spectrum is identical to that of the starting material suggests that the basic nitrogen atom of the N-methylpiperazine residue, which already carries a methyl group, has been quaternized.
Example 6
1.5 g of II- (N-methyl-piperazino) -5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepine, prepared according to the later Example 11, are mixed with 10 ml of methanol and 4.0 ml (6, 9 g) Methyl bromide heated to 100 ° C. in the containment tube for 15 hours. The reaction product, which is taken up in further methanol, is evaporated to dryness after a small amount of insoluble precipitate has been filtered off.
Recrystallization from isopropanol / ethyl acetate gives 1.93 g of a very strongly hygroscopic yellow salt with a decomposition point of 198-200 C. It is a bisquaternary salt of the formula:
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In a manner analogous to that in the examples described above, the products listed in Table II below are obtained from the corresponding starting materials.
In the last column, Ae means ether, Pe means petroleum ether and acetone means acetone.
Table II Example Z R4 or RU
EMI4.1
EMI4.2
(*) Mp or bp of the base a) 201-203¯C (from Ac / Pe) 182-184¯C (from Ac / Pe) 124-125 C (from Ae / Pe) 184-185 C ( from Ac / Pe) b) 182-184 C (from Ae / Pe) 201-203 C (from Ac / H2O @ 163-165 C (from Ae / Pe) 139¯C (from Ac / Pe) 168-170 C (from Ac / Pe) 188-190 C (from Ac / Pe) 171-173 C (from Ac / Pe) 102-103¯C (from Ae / Pe) 121-122 C (from Ae / Pe) Example Z R4 or Rs
EMI5.1
(*) Smp. Or
Sdp. Of the base
EMI5.2
212-214 C (from Ac / Pe) 193-194 C (from Ae / Pe) 140 C (from Ac / Pe) * 190-194¯C / 0.07 Torr. c)
82-88 C (from Ae / Pe)
122-124¯C (from Ac / Pe) 152-153 C (from Ac / Pe) d)
166-167¯C (from Ac / Pe) 136-138 C (from Ae / Pe) 116-118 C (from Ac / Pe) e)
92-95 C (from Ae / Pe)
118-120¯C (from Ae / Pe)
113-115 C (from Ae / Pe)
184-185¯C (from Ae / Pe) Example Z R4 or RU
EMI6.1
(*) Smp. Or
Sdp. Of the base
EMI6.2
120 / 146-150¯C (from Ac / Pe)
171-173¯C (from Ac / Pe)
227-228¯C (from Ac / Pe) 132-134 C (from Ae / Pe)
148-150 C (from Ac / Pe) 99-107 C (from Pe)
147-148¯C (from Ac / Pe)
137-138 C (from Ac / Pe)
80-84 C (from Pe)
149-150 C (from Ac / Pe)
116-117 C (from Ae / Pe)
174-175¯C (from Ac / Pe) g)
176-178 C (from ethyl acetate / Pe) h) Notes on Table II (last column):
a) The hydrochloride decomposes at 230-240 C. b) The hygroscopic dihydrochloride dihydrate (from methanol / ether) melts at 210 C.
Decomposition. c) The hydrochloride melts at 190-213 C (from methanol / ether). d) The dihydrochloride (from isopropanol / ether) melts at 192 ° C. with decomposition. e) The hydrochloride decomposes over 215 ° C. f) The hydrochloride melts at 194-200 ° C. (from methanol / ether). g) The dihydrochloride melts at 215-225 C (from methanol / ether). h) The hydrochloride melts at 230-248 C (from methanol / ether).