DE1470416A1 - Process for the preparation of II-basic substituted 5 H-dibenzo [b, e], [1,4] diazepines - Google Patents

Process for the preparation of II-basic substituted 5 H-dibenzo [b, e], [1,4] diazepines

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DE1470416A1
DE1470416A1 DE19631470416 DE1470416A DE1470416A1 DE 1470416 A1 DE1470416 A1 DE 1470416A1 DE 19631470416 DE19631470416 DE 19631470416 DE 1470416 A DE1470416 A DE 1470416A DE 1470416 A1 DE1470416 A1 DE 1470416A1
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Description

Verfahren zur Herstellung ll-basisch substituierter 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepine In der niederländischen Patentanmeldung Nr. 268.222 wird ein Verfahren zur Herstellung von ll-basisch substituierten 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepinen der Formel: sowie von Säure-Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten davon beschrieben. In Formel I bedeutet R1 Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen. R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Aryl- oder Aralkylgruppen, welche Substituenten von gleicher Art wie R4 auf@oi-@en können, Alkenyl- oder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam einen Rign bilden, welcher als weitere Hetercatome 0, 5 oder X enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe trägt, oder schliesslich Amino- oder Aminoalkylgruppen, welche alkyliert sein können. R4 und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen oder Trifluormethylgruppen.Process for the preparation of II-basic substituted 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepines In the Dutch patent application No. 268.222 a process for the preparation of II-basic substituted 5H-dibenzo [b, e] [1,4 ] diazepines of the formula: as well as acid addition salts and quaternary ammonium derivatives thereof. In formula I, R1 denotes hydrogen or an alkyl or alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms. R2 and R3 are identical or different and denote hydrogen, aryl or aralkyl groups, which can have substituents of the same type as R4 on @oi- @en, alkenyl or alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, which optionally together form a ring, which may contain 0, 5 or X as further heteratoms, the N in turn carrying hydrogen or an alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl group, or finally amino or aminoalkyl groups, which may be alkylated. R4 and R5 are identical or different and denote hydrogen, halogen atoms, hydroxyl groups, alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups containing 1 to 3 carbon atoms, or trifluoromethyl groups.

Zur Herstellung dieser Produkte wird unter anderem eine Verbindung der Formel: worin R1, R4 und R5 die obengenannte Bedeutung besitzen und worin A ein Halogenatom oder eine höchstens 3 C-Atome aufweisende Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak bzw. einem entsprechend substituierten primären oder sekundären Amin der Formel HNR2R3 umgesetzt, gegebenenfalls unter nachträglicher Einführung einer Alkyl- oder Alkenylgruppe in 5-Stellung, wobei die Reaktionsprodukte als freie Basen oder als Additionssalze mit geeigneten Säuren gewonnen oder nachträglich noch in mono- oder biquaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. Die im genannten Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Imidhalogenide werden beispielsweise durch thermische Cyclisierung ntsprechend substituierter c-Amino-diphenylamin-c'-carbonsäuren und Behandeln des gebildeten Lactams der Formel: mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Gemischen davon, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Nengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid, erhalten. Andrerseits entsteht durch Behandeln des Lactams (III) mit Phosphorpentasulfid das entsprechende Thiolactam, dessen tautomere Form zum Imidothioäther alkyliert werden kann.A compound of the formula is used to manufacture these products: in which R1, R4 and R5 have the abovementioned meaning and in which A represents a halogen atom or an alkoxy or alkylthio group containing at most 3 carbon atoms, reacted with ammonia or an appropriately substituted primary or secondary amine of the formula HNR2R3, optionally with subsequent introduction of a Alkyl or alkenyl group in the 5-position, the reaction products being obtained as free bases or as addition salts with suitable acids or being subsequently converted into mono- or biquaternary ammonium derivatives. The imide halides used as starting materials in the process mentioned are obtained, for example, by thermal cyclization of correspondingly substituted c-amino-diphenylamine-c'-carboxylic acids and treatment of the lactam of the formula: with a halogenating agent, for example phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride or mixtures thereof, preferably in the presence of catalytic amounts of dimethylaniline or dimethylformamide. On the other hand, treating the lactam (III) with phosphorus pentasulphide produces the corresponding thiolactam, the tautomeric form of which can be alkylated to give the imidothioether.

Es hat sich nun gezeigt, dass im beschriebenen Verfahren das Amin der Formel HNR2R3 nicht direkt mit den genannten Imidhalogeniden, Imidoäthern oder Imidothioäthern (II) in ihrer undissoziierten Form reagiert, sondern mitdaraus intermediär gebildeten Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formel: welche im übrigen nicht nur aus den genannten Ausgangsverbindungen (II) oder ähnlichen Verbindungen, wir aktivierten Imidothioäthern der Formel fl, worin A sus Beispiel bedeutet, entstehen, sondern auch in anderer Weise erzeugt werden können, z.B. durch intramolekulare Ritter-Reaktion (Angriff einer Nitrilgruppe auf ein Phenylkation) bei o-Cyuanodiphenylaminen, durch Beckmann'sche Umlagerung von gegebenenfalls passend substituierten Acridonoxim oder durch Schmidt-Reaktion von gegebenenfalls passend substituiertem Acridon mit Stickstoffwasserstoffsäure. Die beiden letztgenannten Reaktionen fUhren allerdings, falls man von unsymmetrisch substituierten Oximen bzw. Ketonen ausgeht, zu Isomerengemischen, die nötigenfalls nachträglich getrennt werden ilissen Entsprechend dieser Feststellung ist es nicht notwendig, die nicht immer stabilen Imidoverbindungen dor Formel II ala Zwischenprodie zu isolieren, sondern man kann für die Umsetzung mit dem Amin der Formel HNR2R3 direkt das die itrilium- bzw. Imonium-Kationen gemäss Formel IV enthaltende Reaktionsgemisch verwenden In die sem können je nach der Bildungsweise der Kationen gemäss Formel IV als enionoide Komponenten ausser denjenigen, welche sich vom Substituenten A der Formel II herleiten, zum Beispiel auch Anionen der Schwefelsäure, Tuluolsulfosäure, Phosphorsäure, Flussäure, Borfluorwasserstoffsäure usw. auftreten.It has now been shown that in the process described, the amine of the formula HNR2R3 does not react directly with the mentioned imide halides, imido ethers or imidothioethers (II) in their undissociated form, but with nitrilium or imonium cations of the formula formed as intermediates therefrom: which, moreover, not only from the starting compounds (II) or similar compounds mentioned, we activated imidothioethers of the formula fl, in which A sus example means, arise, but can also be generated in other ways, e.g. by intramolecular Ritter reaction (attack of a nitrile group on a phenyl cation) in o-cyuanodiphenylamines, by Beckmann rearrangement of optionally appropriately substituted acridone oxime or by Schmidt reaction of optionally suitable substituted acridone with hydrazoic acid. The two last-mentioned reactions, however, lead, if one starts with asymmetrically substituted oximes or ketones, to isomer mixtures which, if necessary, can be separated afterwards can directly use the reaction mixture containing the itrilium or imonium cations according to formula IV for the reaction with the amine of the formula HNR2R3 of the formula II, for example anions of sulfuric acid, tuluenesulfonic acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid, etc. occur.

Vorliegende Erfindung bezieht eich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von 11-basisch substituierten 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepinen entsprechend Formel I sowie von Säure-Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formel IV enthaltendes Reaktionsgemisch, welches zum Beispiel durch Behandeln eines Lactams der Formel III mit einem Halogenierungsmittel, durch Alkylieren eines entsprechenden Thiolactams, durch intramolekulare Ritter-Reaktion, durch Beckmann'sche Umlagerung eines Oxims, durch Schmidt-Reaktion eines Ketons mit Stickstoffwasserstoffsäure oder auf einem anderen Wege erhalten worden ist, mit Ammoniak bzw. einem primären oder sekundären Amin der Formel HNR2R3 umsetzt.The present invention thus relates to a method of manufacture of 11-basic substituted 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepines according to formula I as well as acid addition salts and quaternary ammonium derivatives thereof, which characterized in that one has a nitrilium or imonium cation of the formula IV containing reaction mixture, which, for example, by treating a lactam of formula III with a halogenating agent, by alkylating a corresponding one Thiolactams, by intramolecular Ritter reaction, by Beckmann rearrangement of an oxime, by the Schmidt reaction of a ketone with hydrazoic acid or has been obtained in another way, with ammonia or a primary or secondary amine of the formula HNR2R3.

Soweit in dieser Weise Verbindungen gemäss Formel I orhalten werden, in welchen dis Reste R2 und/oder R3 Wasserstoff bedeuten, können nicht Wasserstoff bedeutende Reste R2 und/oder R3 nachträglich eingeführt werden durch Umsetzen der erhaltenen Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formal R2-OH bzw. R3-OH. vorzugsweise solchen der Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefelsäure oder der Toluolsulfosäure, gewünschtenfalls unter vorausgehander oder gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder Metlalisierungsmittels wie Natriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Butyllithium. Phenylnatrium, Natriumäthylat oder kalium-t-butylat.Insofar as compounds according to formula I are obtained in this way, in which the radicals R2 and / or R3 denote hydrogen, cannot be hydrogen significant residues R2 and / or R3 subsequently introduced will by reacting the amines obtained with reactive esters of alcohols Formally R2-OH or R3-OH. preferably those of the hydrohalic acids, the Sulfuric acid or toluenesulphonic acid, if desired under preceding or simultaneous exposure to a basic catalyst or metalizing agent such as sodium amide, lithium amide, sodium hydride, butyllithium. Phenyl sodium, sodium ethylate or potassium t-butoxide.

In gleicher Weise kann in Reaktionsprodukte, in welchen R1 Wasserstoff bedeutet, ein nicht Wasserstoff bedeutender Rest R3 nachträglich eingeführt werden durch Umsetzen des Reaktionsproduktes mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH, gegebenenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder Metallisierungsmittels.In the same way, reaction products in which R1 is hydrogen means that a radical R3 that is not significant for hydrogen is subsequently introduced by reacting the reaction product with a reactive ester of an alcohol of the formula R1-OH, optionally after prior or simultaneous action a basic catalyst or metallizing agent.

Umgekehrt kann zur Bildung von Produkten gemäss Formel I, in welchen R1 Wasserstoff bedeutet, eine gegebenenfalls im Ausgangsmaterial enthaltens abspaltbareGruppe R1 nach erfolgtem Ringschluss nachträglich in bekannter Weise entfernt werden, indem man zum Beispiel das 5-Acetyl- oder 5-Benzoylderivat der selektiven Hydrolyse oder das 5-Carbobenzoxyderivat der Hydrogenolyse unterwirft.Conversely, for the formation of products according to formula I, in which R1 denotes hydrogen, a group which can optionally be split off in the starting material After the ring closure has taken place, R1 can be subsequently removed in a known manner by for example, the 5-acetyl or 5-benzoyl derivative of selective hydrolysis or subjects the 5-carbobenzoxy derivative to hydrogenolysis.

Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind gelb, in vielen Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unsersetzt destillierbar, und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung, abgesehen von allfälligen weiteren basischen Stickstoffstomen, genügende Basenstärke, um mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Slazsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfosäure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.The bases obtained in the manner described are yellow, in many Crystallisable cases, otherwise unreplaceable distillable in a high vacuum, and possess due to the amidine grouping, apart from any other basic ones Nitrogen atoms, sufficient base strength to react with inorganic and organic acids, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, Acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like, resistant to water To form addition salts, in which form the products are also used can.

Um die quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen gemäss Formel I zu erhalten, kann man entweder Ausgangsverbindungen verwenden, die bereits quatornäre Stickstoffatome aufweisen, oder man kann die der Quaternisierung zugänglichen Stickstoffatome nach erfolgter Bildung der Basen (I) nachträglich in an sich bekannter Weise quaternisieren, beispielsweise durch Behandeln mit einem Dialkylsulfat, Alkylhaloganid oder Sulfoaäurealkylester.To the quaternary ammonium derivatives of the compounds according to formula I can either use output compounds that are already equatorial Have nitrogen atoms, or the quaternized nitrogen atoms can be used after the bases (I) have been formed, subsequently quaternize in a manner known per se, for example by treatment with a dialkyl sulfate, alkyl halide or sulfo acid alkyl ester.

Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen, Salze und quaternären Ammoniumderivate sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Harstellung von solchen Verbindungen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Analgetika, Chemotherapeutika, Antihistaminika, Antiallergika, Sedativa, Adrenolytika und Neuroplegika in Betracht.The bases, salts and quaternary obtained in the manner described Ammonium derivatives are new compounds that are used as active ingredients in drugs or find use as intermediates for the preparation of such compounds. In particular, the products fall as analgesics, chemotherapeutics, antihistamines, Antiallergics, sedatives, adrenolytics and neuroplegics can be considered.

Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.Some of them are suitable for the treatment of psychotic states.

Beispiel 1 10,0 g 5-Methyl-7-methylthis-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo-[@,@][1,4]diazepin werden mit 10 g Phosphorpent@chlorid in 350 ml treckemen Chloroform 1 Etunde unter Rückfluss gek@ckt. Die gelbrote Lösung wird im Vakuum sur Troakne eingeengt. Der Rückst@nd wird mit 38 ml K-Methylpiper@zin im 160 ml absolutem Dioxam 3 Stunden unter Rückfluse gekosht. Nach möglichst weitgehandem Eimengem der Dioxan-Lösung im Vakuum wird der Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Bewzel verteilt. Man filtriert das zweiphasige Flüssigkeitssystem zur Abtrennung von etwas ungelöster Substans. Nach Waschen der Benzolphase mit Wasser werden die basischen Anteile durch Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure erschöpfend ertrahiert, aus den Extrakten mit Ammonick in Froiheit gesetzt und wieder in Benzol aufgenommen. Die Benzolphase wird mit Wasser g@waschen, über natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Klärung über Aluminiumoxyd wird das restliche Lösumgsmittel abgedampft. Der Rückstand von 9,5 g kristallisiert aus Aether spontan und ergibt nach Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther 6,9 g (52 % der Theorie) 5-Methyl-7-methylthio-11-(4'-methyl)piperazino-5H-dibenzo-[b,e][1,4]dia@epin in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 171-173°C. iR1>&.el 2 Eine Lösung von 9,6 g 5-Methyl-6-chlor-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin in 75 ml Phosphroxychlorid, welche 3 ml Dimethylanilin enthält, wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.Example 1 10.0 g of 5-methyl-7-methylthis-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo - [@, @] [1,4] diazepine are mixed with 10 g of phosphorus pent chloride in 350 ml of pure chloroform for 1 hour Backflow kicked. The yellow-red solution is concentrated in a vacuum sur Troakne. Of the Residue is with 38 ml of K-methylpiper @ zin in 160 ml of absolute dioxam for 3 hours kosht under reflux. After as much as possible a mixture of the dioxane solution the residue is distributed between dilute sodium hydroxide solution and Bewzel in vacuo. The two-phase liquid system is filtered to separate off something undissolved Substans. After washing the benzene phase with water, the basic components are through Shaking out with dilute acetic acid exhausted exhaustively from the extracts put in happiness with Ammonick and in again Benzene added. The benzene phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. After clarification over aluminum oxide, the remaining solvent is evaporated. Of the Residue of 9.5 g crystallizes spontaneously from ether and gives after recrystallization from acetone / petroleum ether 6.9 g (52% of theory) 5-methyl-7-methylthio-11- (4'-methyl) piperazino-5H-dibenzo- [b, e] [1,4] dia @ epin in the form of yellow prisms with a melting point of 171-173 ° C. iR1> &. el 2 One solution of 9.6 g of 5-methyl-6-chloro-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in 75 ml of phosphroxychloride, which contains 3 ml of dimethylaniline, is taken for 2 hours Heated to reflux.

Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Trockenrückstand wird mit 50 ml N-Methylpiperazin in 40 ml Dioxan versetzt und während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Aether anstatt von Benzol zum Ausschütteln, erhält man 8,1 g (66 % der Theorie) 5-Methyl-8-chlor-11-(4'-methyl)piperazino-5H-dibenzo[b,e][1,4]dinzepin in Form von blass rötlich- gelben Plättchen vom Schmelzpunkt 164-165°C (aus Aether/Petroläther).The dry residue obtained after evaporation of the reaction mixture in vacuo 50 ml of N-methylpiperazine in 40 ml of dioxane are added and the mixture is carried out for 4 hours refluxed. After working up the reaction mixture as in example 1, but using ether instead of benzene to shake out 8.1 g (66% of theory) 5-methyl-8-chloro-11- (4'-methyl) piperazino-5H-dibenzo [b, e] [1,4] dinzepine in the form of pale reddish-yellow platelets with a melting point of 164-165 ° C (from ether / petroleum ether).

Beispiel 3 11,8 g 10,11-Dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 0,4 ml Dimethylformamid und 8,6 g Phosphoroxychlorid werden in 120 ml trockenem Chloroform 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Einengen im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand mit 30 ml absolutem Dioxan und 30 ml Piperidin 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 1, wobei Jedoch zum Ausschütteln an Stelle von Benzol Aether und zur Isolierng der Base an Stelle von Essigsäure verdünnte Salzsäure verwendet wird. Man erhält 6,1 g (39 % der Theorie) 11-Piperidino-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin in Form von gelben Plättchen vom Schmelzpunkt 129-131°C (aus Aether/Petroläther).Example 3 11.8 g of 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 0.4 ml of dimethylformamide and 8.6 g of phosphorus oxychloride are in 120 ml of dry Chloroform stirred under reflux for 2 hours. After concentrating to dryness in vacuo the residue is taken with 30 ml of absolute dioxane and 30 ml of piperidine for 4 hours Boiled under reflux. The reaction mixture is worked up as in the example 1, but to shake out instead of benzene ether and to isolate the Base is used instead of acetic acid, dilute hydrochloric acid. 6.1 is obtained g (39% of theory) 11-piperidino-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in the form of yellow Platelets with a melting point of 129-131 ° C (from ether / petroleum ether).

Beispiel 4 Man versetzt das Raktionsgemisch aus 0,7 g Kalium und 15 ml tertiärem Butanol mit einer Lösung von 4,4 g 7-Chlor-11-mercapto-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin in 50 ml Dioxan und erhitzt das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss. Nach dem Abk2hlen lässt man eine Lösung von 3,5 g p-Nitrok@zylchlorid in 10 ml Dioxan unter Rühren zutropfen und erhitzt weitere 2 Stunden auf Rückflusstemperatur. Das REaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt.Example 4 The reaction mixture of 0.7 g of potassium and 15 is added ml of tertiary butanol with a solution of 4.4 g of 7-chloro-11-mercapto-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in 50 ml of dioxane and the mixture is heated under reflux for 1 hour. After cooling down a solution of 3.5 g of p-nitrocell chloride in 10 ml of dioxane is left with stirring add dropwise and heat to reflux temperature for a further 2 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness in vacuo.

Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die chloroformische Lösung wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Petroläther versetzt. Das erhaltene 7-Chlor-11-p-nitrobenzylmercapto-3H-dibenzo[b,e][1,4]diasepin zeigt nach Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther den Schmelzpunkt 178-182°C. Die Ausbeute beträgt 79 % der Theorie.The residue is partitioned between water and chloroform. The chloroformic Solution is washed with dilute sodium hydroxide solution and water over sodium sulfate dried, concentrated and mixed with petroleum ether. The 7-chloro-11-p-nitrobenzylmercapto-3H-dibenzo [b, e] [1,4] diasepin obtained shows the melting point 178-182 ° C after recrystallization from acetone / petroleum ether. The yield is 79% of theory.

Eine Lösung von 4,6 g dieser Verbindung in 10 ml N-Methylpiperazin wird mit 3 Tropfen Eisessig versetzt und während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockme eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Aether und Ammoniakwas-@er verteilg. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit 1-m @esigsäure extrahiert. Der sesigsaure Auszug wird mit Kohle geklärt, mit konsentrierter Ammonieklösung versetzt und mit Natriumchlorid gesättigt. Die ausgefallens Hase wird durch Filtrieren isoliert und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3,2 g 7-Chlor-11-(4'-methyl)piperazino-@@-dibenzo[b,e][1,4]dia@@pin von Sch@elspunkt 179-181°C, entsprechend einer Ausbeute von @@.% @er Theorie.A solution of 4.6 g of this compound in 10 ml of N-methylpiperazine 3 drops of glacial acetic acid are added and the mixture is refluxed for 24 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness in vacuo. The residue is between Distribute ether and ammonia water @ er. The ethereal solution is washed with water and extracted with 1-m @ acetic acid. The sesetic acid extract is clarified with charcoal, mixed with concentrated ammonia solution and saturated with sodium chloride. the precipitated rabbit is isolated by filtration and recrystallized from acetone / petroleum ether. 3.2 g of 7-chloro-11- (4'-methyl) piperazino - @@ - dibenzo [b, e] [1,4] dia @@ pin from are obtained Shelf point 179-181 ° C, corresponding to a yield of @@.% @ Theory.

Beispiel 9 Eine Lösung von 2,1 g 5-Methyl-11-(4'-methyl)piperazino-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin, hergestellt gemäss dem späteren Beispiel 20, in 10 ml Benzol, wird mit giner Lösung von 0,87 g (äquimolare Menge) neutralem Dimethylsulfat in 30 ml Benzol versetzt, wobei sofort unter Erwärmung ein quaternäros Sals kristallin ausfällt.Example 9 A solution of 2.1 g of 5-methyl-11- (4'-methyl) piperazino-5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepine, prepared according to the later example 20, in 10 ml of benzene, with giner solution 0.87 g (equimolar amount) of neutral dimethyl sulfate in 30 ml of benzene are added, whereupon a quaternary sals precipitates crystalline when heated.

Dieses wird nach Stehenlassen über Nacht abgenutscht und mit Aether nachgewaschen. Die Ausbeute ist fast quantitativ, es handelt sich somit um das monouaternäre Salz. Es ist hygroskopisch und lässt sich nicht umkristallisieren. Der Umstand dass das UV-Absorptionsspektrum mit demjonigen des Ausgangsmaterials identisch ist, spricht dafür, dass das bereits eine Methylgruppe tragende basische Stickstoffatom des N-Methylpiperazin-Rests quaternisiert worden ist.This is sucked off after standing overnight and filled with ether rewashed. The yield is almost quantitative, so it is the monoaternary one Salt. It is hygroscopic and cannot be recrystallized. The fact that the UV absorption spectrum is identical to that of the starting material, speaks that the basic nitrogen atom of the N-methylpiperazine radical, which already carries a methyl group has been quaternized.

Beispiel 6 1,5 g 11-(4'-Methyl)piperazino-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazopin, hergestellt gemäss Beispiel 13, worden mit 10 ml Fethanol und 4,0 ml (6,9 g) Methylbromid im Einschlussrohr 15 Stunden auf 100°C erhitzt. Das in weiterem Mathanol aufgenommene Reaktionsprodukt wird nach Abfiltrieren von einer geringen Menge unlöslichen Niederschlags zur Trockne eingedampft. Durdh Umkristallisieren aus Isopropanol/Essigester erhält man 1,9 g eines sehr stark hygroskopischen gelben Salzes mit dem Zersetzungspunkt 198-200°C. Es handelt sich dabei um ein biquaternäures Sals der Formel: In analoger Weise wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle genannten Produkte. Darin dedeuten R1, R2, R3, R4 und R5 die entsprechenden Reste in den Formeln I und IV. In der letzten Kolonne bedeutet Ac Aether, Pe Petroläther und Ac Aceton.Example 6 1.5 g of 11- (4'-methyl) piperazino-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazopine, prepared according to Example 13, were mixed with 10 ml of ethanol and 4.0 ml (6.9 g) Methyl bromide heated to 100 ° C. in the containment tube for 15 hours. The reaction product, which has been taken up in further methanol, is evaporated to dryness after a small amount of insoluble precipitate has been filtered off. Recrystallization from isopropanol / ethyl acetate gives 1.9 g of a very strongly hygroscopic yellow salt with a decomposition point of 198-200 ° C. It is a biquaternary sals with the formula: In a manner analogous to that in the examples mentioned above, the products listed in the table below are obtained from appropriate starting materials. Here, R1, R2, R3, R4 and R5 denote the corresponding radicals in formulas I and IV. In the last column, Ac denotes ether, Pe denotes petroleum ether and Ac denotes acetone.

Tabelle Rbtuo Smp. buv0 b Bsar, 7. 7 | H 0 c Ac/Pe> a z67-16aOo (P18 IO/P) H -iOcoa. a Isr-raoa I ~I~ (sus *o) I s 10 8 i (°) 2 X ~) I H E-a810&-ll(e 20000/ c o,oa Irorrr, b) w 12 8 = () 2 Xt 15 I rs (tu uh] Is rt .arHlog.(aa,,,ar(cJg) H zor-noaoa/ 1 hL 32 OOj 'ICOQLIIP O) I I 14 8 -rOCOI-a-oa a 182iYOQ (o Wk) 1 15 1.1 II i II 481 -dßM1DQQg2JH 7t70 r :IPI ru 16 I -iIC)CQ H 11UI1 18 H 2-oa$ ~ s-oca, 19 H 1CUCI-J()a Aa * mit 2 -aEIaa-lx(c), 7= 53-li6° : I PIII (CP-mg 7-C1 2o200a R. ~t (us Ae/Pe) 22 tLUß Saul ? AelPe) L H H | 6-158/C . iLe/Pe) 24 w Ng-CH () 3 (a2 E) 2 6) r" L I 25 1 g-o 741 15ß"159°C (aus BelPe) r 26 z ~ () 2 7-C1 157-l59°C ~-eB3-oe m (290o 28 z > > (168-170 >) | . l. l l 29 j a ~ > > lt8E » 8419 30 1 t ~-ffi-Xe) 2 > -1 (75-177°>) ~ t-b J 51 1 n > ffi | 1eND°> 52 1 8 | 71°C 1. | taw Ae/Pe) 33 F 9-., U . | H | liB4242XtCR3) 2 t tV<7 f 34 H g-ocj 222-2140C } 8 ß 3 AZ/n3) 1 t T ; I r Ac/) > 1 j 35 t 2-ca2 t ; (6 3) 0t01 « = 36 H ICR,-CII,-IV(CK) Saal J 8-C1loSOc r)7 Ii" - 8-CP3 - 9J-1940c (s Bsa) 38 -is:sl-J J Ac/lie) I 39 a I 9-Cb 2-C1 (am AC/S) 39 B -f-CB 2-C1 20-20'o, 40 Cb 43 | 3 II so04 | 41 do/Pe) .1 42 - Saal 169-17000 + Ae/Pe) H B lI-942"CH2* 241-244°C (aua ChloraiorPP 'H -rL?gB 8-C1 los-1160o 44 (laus Ae/E I. ,1 0111111e1111111111111111111 ~~ I-CH, 8-C1 162-1ssb i 45 H -bT H-CB, (aua , I 'l (£1. Ufb A0>) I 2n-2280a 48 j7jH (aus 8-OCR, 182.18400 ~~ II --CJ (aus Ao/Pe) Anm@@kungen zur Tabelle (letzte Kolonne): a) Das Hydrochlorid zersetzt sich bei 230-240°C b) Es wurde ein hygroskopisches d-Tartrat (1:1 Mol) erhalten c) Em wurde ein hygroskopisches d-Tartrat (1:1 Mol) erhalten d) Das hygroskopische Dihydrochlorid schmilzt oberhalb 160°C e) Das hygroskopische Dihydrochlorid-Dihydrat (aus Methanol/Aether) schmilzt bei 210°C unte Zersetzung f) Es wurde ein hygroskopisches Dihydrochlorid orhalten g) Das Dihydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 244-246°C (aus Isopropanol/Aether)Tabel Rbtuo m.p. buv0 b Bsar, 7. 7 | H 0 c Ac / Pe> a z67-16aOo (P18 IO / P) H -iOcoa. a Isr-raoa I ~ I ~ (sus * o) I. s 10 8 i (°) 2 X ~) IH E-a810 & -ll (e 20000 / co, oa Irorrr, b) w 12 8 = () 2 Xt 15 I rs (tu uh) Is rt .arHlog. (Aa ,,, ar (cJg) H zor-noaoa / 1 hL 32 OOj 'ICOQLIIP O) II 14 8 -rOCOI-a-oa a 182iYOQ (o Wk) 1 15 1.1 II i II 481 -dßM1DQQg2JH 7t70 r: IPI ru 16 I -iIC) CQ H 11UI1 18H 2-oa $ ~ about, 19 H 1CUCI-J () a Aa * with 2 -aEIaa-lx (c), 7 = 53-li6 °: I. PIII (CP-mg 7-C1 2o200a R. ~ t (us Ae / Pe) 22 tLUß Saul? AelPe) L. HH | 6-158 / C . iLe / Pe) 24 w Ng-CH () 3 (a2 E) 2 6) r "L I. 25 1 go 741 15ß "159 ° C (from BelPe) r 26 z ~ () 2 7-C1 157-159 ° C ~ -eB3-oe m (290o 28 z>>(168-170>) | . l. ll 29 yes ~>> lt8E »8419 30 1 t ~ -ffi-Xe) 2> -1 (75-177 °>) ~ tb J 51 1 n> ffi | 1eND °> 52 1 8 | 71 ° C 1. | taw Ae / Pe) 33 F 9-., U . | H | liB4242XtCR3) 2 t tV <7 f 34 H g-ocj 222-2140C } 8 ß 3 AZ / n3) 1 t T; I r Ac /) > 1 j 35 t 2-ca2 t; (6 3) 0t01 «= 36 H ICR, -CII, -IV (CK) Room J 8-C1loSOc r) 7 Ii "- 8-CP3 - 9J-1940c (s Bsa) 38 -is: sl-J J Ac / lie) I. 39 a I 9-Cb 2-C1 (at the AC / S) 39 B -f-CB 2-C1 20-20'o, 40 Cb 43 | 3 II so04 | 41 do / pe) .1 42 - room 169-17000 + Ae / Pe) HB lI-942 "CH2 * 241-244 ° C (aua ChloraiorPP 'H -rL? GB 8-C1 los-1160o 44 (laus Ae / E I., 1 0111111e1111111111111111111 ~~ I-CH, 8-C1 162-1ssb i 45 H -bT H-CB, (ouch, I. 'l (£ 1.Ufb A0>) I 2n-2280a 48 j7jH (from 8-OCR, 182.18400 ~~ II --CJ (from Ao / Pe) Notes to the table (last column): a) The hydrochloride decomposes at 230-240 ° C b) A hygroscopic d-tartrate (1: 1 mol) was obtained c) Em was a hygroscopic d-tartrate (1 : 1 mol) obtained d) The hygroscopic dihydrochloride melts above 160 ° C. e) The hygroscopic dihydrochloride dihydrate (from methanol / ether) melts at 210 ° C. with decomposition f) A hygroscopic dihydrochloride was obtained g) The dihydrochloride melts with decomposition at 244-246 ° C (from isopropanol / ether)

Claims (1)

P a t e n t a n s p r u c h Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter 5H-Dibenzo-[b,e][1,4]diazepine der Formel: in welcher al Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist; R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl- oder Aralkylgruppen, welche Substituenten von gleicher Art wie R4 aufweisen können, Alkenyl- oder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam einen Ring bilden, welcher als weitere Heteroatome O, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Altyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe trägt, oder schliesslich Amino- oder Aminoalkylgruppen, welche alkyliert sein können, bedeuten; und in welcher R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen oder 1 bis 3 ¢-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen bedeuten; ferner von Säure-Additionssalzen sowie von quaternären Ammoniumderivaten dieser Basen dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formeln: in welcher R1, R4 und R5 die obengenannten Bedeutungen haben und R1 ausserdem eine abspaltbaro Gruppe sein kann, enthaltendes Reaktionsgemisch mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HNR2R3 umsetzt, gegebenenfalls unter nachfolgender Entfernung der abspaltbaren Gruppe R1 oder unter Einführung von nicht Wasserstoff bedeutenden Gruppen R1 und/oder R2 und/oder R3, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Säure-Additionssalze gewonnen oder gewünschtenfalls nachträglich in ihre mono- oder biquaternären Ammoniumderivate übergeführt werden.Patent claim Process for the preparation of 11-basic substituted 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepines of the formula: in which al is hydrogen or an alkyl or alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms; R2 and R3 are identical or different and are hydrogen, aryl or aralkyl groups, which can have substituents of the same type as R4, alkenyl or alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, which optionally together form a ring which, as further heteroatoms O, May contain S or N, where the N in turn bears hydrogen or an altyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl group, or finally amino or aminoalkyl groups, which can be alkylated; and in which R4 and R5 are identical or different and denote hydrogen, halogen atoms, hydroxyl groups, trifluoromethyl groups or alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups containing 1 to 3 [deg.] atoms; also of acid addition salts and of quaternary ammonium derivatives of these bases, characterized in that a nitrilium or imonium cations of the formulas: in which R1, R4 and R5 have the meanings given above and R1 can also be a removable group, reacts containing reaction mixture with ammonia or an amine of the formula HNR2R3, optionally with subsequent removal of the removable group R1 or with the introduction of non-hydrogen groups R1 and / or R2 and / or R3, the reaction products being obtained in the form of the free bases or suitable acid addition salts or, if desired, subsequently converted into their mono- or biquaternary ammonium derivatives.
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