DE1805714C - Benzothiazepm derivatives, their salts, and processes for their preparation - Google Patents
Benzothiazepm derivatives, their salts, and processes for their preparationInfo
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Description
Einige Benzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel !Some benzothiazepine derivatives of the general formula!
R1 R 1
T οT ο
Y-NY-N
CH3 CH 3
CH,CH,
in der R1 einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe, 1 bis 3 Methoxygruppen oderin which R 1 is a phenyl radical, which is optionally replaced by a methyl group, 1 to 3 methoxy groups or
1 bis 2 Chloratome substituiert ist, R1 ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe, X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom und Y einen Alkylenrest mit1 to 2 chlorine atoms is substituted, R 1 is a hydrogen atom or the acetyl group, X is a hydrogen atom or a chlorine atom and Y is an alkylene radical
2 oder 3 C-Atomen bedeutet, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze haben sich in Tierversuchen dem Chlordiazepoxyd als überlegen erwiesen.Means 2 or 3 carbon atoms, and their pharmaceutically acceptable salts have been found in animal experiments proved to be superior to chlordiazepoxide.
Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man ein Alkalimetalisalz eines Benzothiazepins der allgemeinen Formel IIThe compounds are prepared by adding an alkali metal salt of a benzothiazepine to the general formula II
R1 R 1
ΧΧ
ΟΗΟΗ
N-H N-H
in der R1 und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel IIIin which R 1 and X have the above meaning with an aminoalkyl halide of the general formula III
-Y — N-Y - N
in der Y die vorstehende Bedeutung hat und Z ein Hiilogcnatom. z. 13. ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, kondensiert, gegebenenfalls das erhaltene Benzolhiazcpin-Deriv.it der allgemeinen Formel lain which Y has the above meaning and Z is a Hiilogcnatom. z. 13. means a chlorine or bromine atom, condensed, optionally the benzolhiazcpin-Deriv.it obtained the general formula la
R1 R 1
X--X--
\ ο \ ο
OHOH
CH,CH,
CH,CH,
meinen Formel la oder deren Acetylierungsprodukt durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.mean formula la or its acetylation product by reaction with an inorganic or organic acid converted into the salt.
Die eingesetzten Benzothiazepine der allgemeinen Formel Il sind leicht zugänglich, u. B. durch Kondensation eines 2-Aminothiophenols, das gegebenenfalls noch in 4-Stellung zur Mercaptogruppe durch ein Chloratom substituiert ist, mit einem Epoxyalkancarbonsäureester der allgemeinen Formel VThe benzothiazepines of the general formula II used are easily accessible, for example by condensation of a 2-aminothiophenol, which is optionally also in the 4-position to the mercapto group by a Chlorine atom is substituted with an epoxyalkanecarboxylic acid ester of the general formula V
R1 — CH — CH — COO — C1H5 R 1 - CH - CH - COO - C 1 H 5
in der R1, X und Y die vorstehende Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden mit Essigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat acetyliert und «eaehenenfalli die erhaltene Verbindung der allgein der R1 die vorstehende Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur. in which R 1 , X and Y have the above meaning, acetylated according to methods known per se with acetic acid or its reactive derivative and the compound obtained in general in which R 1 has the above meaning at elevated temperature.
Das Benzothiazepin der allgemeinen Fc.nel Il wird durch Behandlung mit einem Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Alkalimetallamid, wie Natriumamid oder Kaliumamid. in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol, Xylol oder Dimethylsulfoxyd, und bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 4O0C in das entsprechende Alkalimetallsalz umgewandelt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 Stunde.The benzothiazepine of the general Fc.nel II is obtained by treatment with an alkali metal such as sodium or potassium, an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride, or an alkali metal amide such as sodium amide or potassium amide. converted in a solvent such as dioxane, toluene, xylene or dimethyl sulfoxide, at temperatures of about 20 to about 4O 0 C to the corresponding alkali metal salt. The reaction time is about 1 hour.
Das Alkalimetallsalz des Benzothiazepins der allgemeinen Formel II wird anschließend mit dem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel ill kondensiert. Das Alkalimetallsalz des Benzothiazepins der allgemeinen Formel II kann ohne Isolierung in die Kondensationsreaktion eingesetzt werden, und es kann das gleiche Lösungsmittel, das zur Herstellung des Alkalimetallsalzes diente, auch für die Kondensationsreaktion verwendet werden. Die Kondensationsreaktion verläuft bei Raumtemperatur, vorzugsweise wird sie jedoch bei Iemperaiuren von etwa 40 bis etwa 80 C in etwa 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Die gegebenenfalls durchgeführte Acetylierunj: des Benzothiazepin-Derivats der allgemeinen Formel la kann nach üblichen Methoden durchgeführt weiden. Zum Beispiel kann man die Verbindung la mit Essigsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie Polyphosphorsäure. Phosphorsäureanhy-The alkali metal salt of the benzothiazepine of the general formula II is then mixed with the aminoalkyl halide of the general formula ill condensed. The alkali metal salt of the benzothiazepine general formula II can be used in the condensation reaction without isolation, and it The same solvent that was used to prepare the alkali metal salt can also be used for the condensation reaction be used. The condensation reaction proceeds at room temperature, preferably However, it is carried out at temperatures of about 40 to about 80 C in about 1 to 6 hours. The acetylation, if carried out, of the benzothiazepine derivative of the general formula la can graze carried out according to standard methods. For example, you can use la with Acetic acid in the presence of a dehydrating agent such as polyphosphoric acid. Phosphoric anhyd
4S drid oder konzentrierter Schwefelsäure, oder mit einem
reaktionsfähigen Derivat der Essigsäure. 1. B. E.ssigsäureanhydrid,
Acetylchlorid, Acetylfluorid oder Acetylbromid.
zur Umsetzung bringen. Bei Verwendung von Ac^'ylhalogeniden wird die Umsetzung vorzugsweise
in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin. Tnäthylamin oder Dimethylanilin, durchgeführt. Die
Acetylierung wird normalerweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
Das erhaltene Benzothiazepin-Derivat der allge-4S drid or concentrated sulfuric acid, or with a reactive derivative of acetic acid. 1. BEacetic anhydride, acetyl chloride, acetyl fluoride, or acetyl bromide. bring to implementation. When using ac ^ 'yl halides, the reaction is preferably carried out in the presence of an acid acceptor such as pyridine. Triethylamine or dimethylaniline carried out. The acetylation is normally carried out at room temperature or an elevated temperature.
The obtained benzothiazepine derivative of the general
vs meinen Formel la oder dessen Acctylierungsprodukt kann nach üblichen Methoden durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Milchsäure, Gluconsäure, Asparaginsäure,Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,Schwefelsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol, in das entsprechende Salz umgewandell werden.vs my formula la or its acctylation product can by conventional methods by reaction with an organic or inorganic acid, such as Acetic acid, oxalic acid, malonic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, lactic acid, gluconic acid, aspartic acid, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or perchloric acid in one suitable solvent, such as water, methanol or ethanol, converted into the corresponding salt will.
13 ml Dimethylsulfoxyd werden tnitO,6 g43,9%igerr Natriumhydrid versetzt, und das erhaltene Gemisch13 ml of dimethyl sulfoxide are tnit0.6 g of 43.9% igerr Sodium hydride is added, and the resulting mixture
wird I Stunde in .Stickstoffatmosphäre auf 60 C erwärmt und gerührt. Danach werden 0,9 g 2-(4-Chlorphenyl)-.1 - hydroxy - 2,3- dihydro-1,5 - benzothiazepin-4(5H)-on zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,5 g ,/-Dimethylaminoäthylchlorid in 3 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und 1 Stunde auf 60C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 10%iger Salzsäure extrahiert, die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 0,76 g Kristalle, die aus Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute 0,65 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-5-(, >'-dimethyIaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzüthiazepin-4(5H)-on vom Schmelzpunkt 108 bis ! IO C. Das Produkt wird in Äther gelöst, und in die Atherlösung wir i Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 215 bis 217°C.is heated to 60 C and stirred in a nitrogen atmosphere for 1 hour. 0.9 g of 2- (4-chlorophenyl) -1-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one are then added, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is then treated with a solution of 0.5 g of dimethylaminoethyl chloride in 3 ml of dimethyl sulfoxide and heated to 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then poured into ice water and extracted with ether. The ether extract is extracted with 10% hydrochloric acid, the aqueous solution is made alkaline with potassium carbonate and extracted again with ether. The ether solution is dried and evaporated. 0.76 g of crystals remain, which are recrystallized from ethanol. Yield 0.65 g of 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-5- (,>'- dimethylaminoethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one with a melting point of 108 to! IO C. The product is dissolved in ether, and we introduced into the Atherlösung i hydrogen chloride gas. The hydrochloride obtained is recrystallized from ethanol. M.p. 215 to 217 ° C.
Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections are made in the same way:
2-<3.4.5-Trimethoxyphenyi)-3-hydroxy-5-(/f-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydrol,5-benzothiazepin-4(5H)-on-percrilorat,
F. 145 bis 150°C (Äthanol),2- <3.4.5-Trimethoxyphenyi) -3-hydroxy-5 - (/ f-dimethylaminoethyl) -7-chloro-2,3-dihydrol, 5-benzothiazepine-4 (5H) -one percrilorate,
F. 145 to 150 ° C (ethanol),
2-(4-Methylphenyl)-3-hydroxy-5-(fi-dimethylaminoäth)
'V7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiüzepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
F. 178 bis
!80 C (Äthanol),2- (4-Methylphenyl) -3-hydroxy-5- (fi-dimethylaminoeth) 'V7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiuzepin-4 (5H) -one hydrochloride, F. 178 bis
! 80 C (ethanol),
2-(2,4-DichlorphenyI)-3-h>dro.Y'-5-(/(-dimethylaminoäthy!)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
F. 217 bis
219 C (Äthanol).2- (2,4-dichlorophenyI) -3-h>dro.Y'-5 - (/ (- dimethylaminoethy!) - 7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) - on hydrochloride, F. 217 bis
219 C (ethanol).
3535
13 ml Dimethylsulfoxyd werden mit 0,6 g43.9%igem Niitriumhvdrid versetzt, und das erhaltene Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre 1 Stunde auf 60 C erwärmt und gerührt. Danach werden bei Raumtemperatur 1.5 g2-(4-Methylphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydrol,5-benzothiazcpin-4(5H)-on zugegeben, und das Reliktionsgemisch wird I Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in das Reaktionsgemisch tine Lösung von 0,74 g ,/-Dimethylaminoäthylchlorid in 3 ml Dimethylsulfoxyd eingetropft, und das Reaklionsgemisch wird 50 Minuten auf 50°C erwärmt. |)anach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel I aufgearbeitet. Es werden 1,68 g 2-(4-Methylphenyl)- i - hydroxy - 5 -(,/ - dimethylaminoäthyl)- 2,3 - dihydro-1.5-bcnzothiazcpin-4(5 H)-on als öl erhalten. Das öl fkird in Äther gelöst, und in die Lösung wird Chlor- »asscrstoffgas eingeleitet. Das erhaltene Hydrochlorid ftird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,13 g, 1.238 bis 241" C.13 ml of dimethyl sulfoxide are mixed with 0.6 g of 43.9% strength niitrium hydride, and the mixture obtained is heated to 60 ° C. and stirred in a nitrogen atmosphere for 1 hour. Thereafter, 1.5 g of 2- (4-methylphenyl) -3-hydroxy-2,3-dihydrol, 5-benzothiazcpin-4 (5H) -one are added at room temperature, and the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature. A solution of 0.74 g of dimethylaminoethyl chloride in 3 ml of dimethyl sulfoxide is then added dropwise to the reaction mixture, and the reaction mixture is heated to 50 ° C. for 50 minutes. |) The reaction mixture is then worked up according to Example I. 1.68 g of 2- (4-methylphenyl) - i - hydroxy - 5 - (, / - dimethylaminoethyl) - 2,3 - dihydro-1,5-bcnzothiazcpin-4 (5 H) -one are obtained as an oil. The oil is dissolved in ether and chlorine gas is passed into the solution. The hydrochloride obtained is recrystallized from methanol. Yield 1.13g, 1,238 to 241 "C.
6060
In eine Suspension von 98 mg 43,9%igem Natriumhydrid in 10 ml Dimethylsulfoxyd werden bei Raumtemperatur 0,6 g 2*(4'Methoxyphenyl)-3-hydroxy-7-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5 H)-on eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten 6$ bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit einer Lösung von 0,23 g /y-Dimethylaminoäthylchlorid in 2 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und Vf1 Stunden auf 45 bis 50C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel I werden 550 mg rohes 2-(4-Methoxyphenyl|- 3-hydroxy-5-(/(-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5 H)-on erhalten. Die Verbindung wird in wenig Äther umkristallisiert. Ausbeute 320 mg, F. 145 bis 147 C. Die freie Base wird gemäß Beispiel 1 in das Hydrochlorid umgewandelt. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 310 mg des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 217 ois 22O°C erhalten. In a suspension of 98 mg of 43.9% sodium hydride in 10 ml of dimethyl sulfoxide, 0.6 g of 2 * (4'-methoxyphenyl) -3-hydroxy-7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine are added at room temperature -4 (5 H) -one entered. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature for 6 hours , then a solution of 0.23 g / y-dimethylaminoethyl chloride in 2 ml of dimethyl sulfoxide is added and Vf is heated to 45 to 50 ° C. for 1 hour. After working up as in Example I, 550 mg of crude 2- (4-methoxyphenyl | - 3-hydroxy-5 - (/ (- dimethylaminoethyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5 The compound is recrystallized from a little ether, yield 320 mg, melting point 145 to 147 ° C. The free base is converted into the hydrochloride according to Example 1. After recrystallization from ethanol, 310 mg of the hydrochloride with a melting point of 217 ° C. are obtained Obtained 220 ° C.
In eine Suspension von 0,24 g 43,9%igem Natriumhydrid in 15 ml Dimethylsulfoxyd werden bei Raumiemperatur 1,5 g2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eingetragen. Nach 60minutigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,61 g/i-Dimethylaminoäthylchloridin3 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und I Stunde auf 50 C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel I werden 1,24 g 2-(4- Chlorphenyl)-3 -hydroxy -5 -(//-dimethyla minoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 194 bis 197° C schmilzt.In a suspension of 0.24 g of 43.9% sodium hydride in 15 ml of dimethyl sulfoxide at room temperature 1.5 g of 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one registered. After stirring for 60 minutes at room temperature, the reaction mixture is mixed with a solution of 0.61 g / i-dimethylaminoethyl chloride in 3 ml of dimethyl sulfoxide added and heated to 50 C for 1 hour. After working up according to Example I, 1.24 g 2- (4- chlorophenyl) -3-hydroxy -5 - (// - dimethyla minoethyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride obtained after recrystallization from a mixture of ethanol and ether at 194 melts up to 197 ° C.
Eine Lösung von 1,5 g 2-Phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5 H)-on in 25 ml Dioxan wird bei 25 C mit 0,3 g 43,9%igem Natriumhydrid versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Danach wird das Gemisch weitere 30 Minuten auf 40 C erwärmt und gerührt und hierauf bei 20 C mit einer Lösung von 0,87 g /(-Dimethylaminoäthylchlorid in 5 ml üioxan versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf 55 bis 65° C erwärmi und gjiührt, danach unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit IO%iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 500 mg Rohprodukt erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 460 mg 2-Phenyl-3-hydroxy-5-(^-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-1.5-bcnzothiazepin-4{5 H)-on vom Schmelzpunkt 123 bis 124"C. Hydrochlorid F. 215 bis 218°C (Äthanol).A solution of 1.5 g of 2-phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5 H) -one in 25 ml of dioxane is mixed with 0.3 g of 43.9% sodium hydride at 25 C added, and the mixture is stirred for 1 hour at the same temperature. After that, the mixture warmed and stirred for a further 30 minutes to 40 ° C. and then at 20 ° C. with a solution of 0.87 g / (- dimethylaminoethyl chloride in 5 ml of dioxane are added. The reaction mixture obtained is 5 hours to 55 to 65 ° C and stir, then under evaporated under reduced pressure, the residue dissolved in chloroform and the chloroform solution with Extracted IO% hydrochloric acid. The aqueous solution is made alkaline with potassium carbonate and extracted with ether. The ether solution is washed with water, dried and evaporated. It will 500 mg of crude product obtained, which is recrystallized from ethanol. Yield 460 mg of 2-phenyl-3-hydroxy-5 - (^ - dimethylaminoethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 {5 H) -one with a melting point of 123 to 124 "C. Hydrochloride, mp 215 to 218 ° C (ethanol).
Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections are made in the same way:
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(^-dimet
hylaminoäthyl}-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
F. !49 bis
15 P C (Äthanol),2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-5 - (^ - dimethylaminoethyl} -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride, F.! 49 bis
15 PC (ethanol),
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(//-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepüv4(5H)-ort-hydrobromid,
F. 179 bis
180°C (Äthanol/Äther),2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) -3-hydroxy-5 - (// - dimethylaminoethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepuv4 (5H) -ort-hydrobromide, F. 179 bis
180 ° C (ethanol / ether),
2-(2,4-Dichlorphenyl)*3-hydroxy-5-(//-dimethyiaminoathyl]h2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H>-on-hydrochlorid, F. 215 bis 217°C (Äthanol),2- (2,4-Dichlorophenyl) * 3-hydroxy-5 - (// - dimethyiaminoathyl] h2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H> -one hydrochloride, m.p. 215-217 ° C (Ethanol),
2-Phenyl-3-hydroxy-5«(/Ndimethylaminoäthyl)-7-chloif-2,3-dihydro-1,5-bcnzothiazepin-4<5HH>n.hydrochlorid. F. 228 bis 23O°C (Methanol) und2-Phenyl-3-hydroxy-5 "(/ N-dimethylaminoethyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 <5HH> n.hydrochloride. 228-230 ° C (Methanol) and
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(//-dimethylaminoäthyl)-7-cblor-2,3-dihydro-I,5-benzathiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
F. 154 bis 156" C (Äthanol).2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-5 - (// - dimethylaminoethyl) -7-cblor-2,3-dihydro-1,5-benzathiazepine-4 (5H) -one hydrochloride,
M.p. 154 to 156 "C (ethanol).
Eine Lösung von 3,0 g 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hy·· dmxy-2,3-dihydro- l,5-benzothiazepin-4(5H)-on in 60 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 0,55 g 43,9%igcm Natriumhydrid versetzt, und das Gemisch wird I '/a Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Danach werden bei 200C 1,46 g /f-Dimethylaminoäthylchlorid in 8 ml Dioxan gelöst eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 600C erwärmt und gerührt und anschließend gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,46 g 2-(4-Methoxypheayl) - 3 - hydroxy - 5 - (/(- dimethylaminoäthyl)-2,3 - dihydro - 1,5 - benzothiazepin - 4(5H) - on vom Schmelzpunkt 105 bis 107'C. Hydrochlorid F. 225 bis 2280C (Äthanol).A solution of 3.0 g of 2- (4-methoxyphenyl) -3-hy ·· dmxy-2,3-dihydro- l, 5-benzothiazepin-4 (5H) -one in 60 ml of dioxane is at room temperature with 0, 55 g of 43.9% sodium hydride are added, and the mixture is stirred for 1 1/2 hours at the same temperature. Thereafter, 1.46 g / f-dimethylaminoethyl chloride dissolved in 8 ml of dioxane are added dropwise at 20 ° C. The reaction mixture is heated to 60 ° C. for 6 hours and stirred and then worked up as in Example 5. The crystals obtained are recrystallized from ethanol. Yield 0.46 g 2- (4-methoxypheayl) - 3 - hydroxy - 5 - (/ (- dimethylaminoethyl) -2,3 - dihydro - 1,5 - benzothiazepine - 4 (5H) - one with a melting point of 105 to 107 ' C. Hydrochloride F. 225 to 228 0 C (ethanol).
Eine Suspension von 0,6 g 43,9%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylsulfoxyd wird in Stickstoffatmosphäre 1 Stunde auf 600C erwärmt und anschließend bei Raumtemperatur mit 3 g 2-Phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on versetzt. Nach lstündigem Rühren bei 2j bis 28°C wird eine Lösung von 1,75 g j-Dimethylamino-n-propylchlorid in 5 ml Dimethylsulfoxyd eingetropft und das Reaktionsgemisch 70 Minuten auf 50 bis 53°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 10%iger Salzsäure extrahiert, die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch' gemacht und erneut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und -ingedampft. Es werden 3,0 g 2-Phenyl-3-hydroxy-5-()"dimethylamino-n-propyl)-2,3-dihydrol.5-benzothiazepin-4(5H)-on vom Schmelzpunkt 103 bei 104" C erhalten. Das Produkt wird in Äther gelöst, und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Hydrochlorid bei 198 bis 199°C.A suspension of 0.6 g of 43.9% sodium hydride in 30 ml of dimethyl sulfoxide is heated to 60 ° C. in a nitrogen atmosphere for 1 hour and then at room temperature with 3 g of 2-phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepin-4 (5H) -one added. After stirring for 1 hour at 2 to 28 ° C., a solution of 1.75 g of j-dimethylamino-n-propyl chloride in 5 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise and the reaction mixture is heated to 50 to 53 ° C. for 70 minutes. The reaction mixture is then poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform solution is extracted with 10% hydrochloric acid, the aqueous solution is made alkaline with potassium carbonate and extracted again with chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated. 3.0 g of 2-phenyl-3-hydroxy-5 - () "dimethylamino-n-propyl) -2,3-dihydrol.5-benzothiazepin-4 (5H) -one with a melting point of 103 at 104" C. are obtained . The product is dissolved in ether and hydrogen chloride gas is passed into the solution. After recrystallization from ethanol, the hydrochloride melts at 198 to 199 ° C.
Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections are made in the same way:
2-(4-Methoxyphe(iyl)-3-hydroxy-5-(}'-dimethylamino-n-propyl)-2,3-dihydro-i,5-benzothi-
arepin-4(5H)-on-hydrochlorid, F. 151 bis
156° C (Äthanol/Äther),2- (4-Methoxyphe (iyl) -3-hydroxy-5 - (} '- dimethylamino-n-propyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothi-
arepin-4 (5H) -one hydrochloride, F. 151 bis
156 ° C (ethanol / ether),
2-(3,4,5-TrimethoxyphenylJ-3-hydroxy-5-()-dimethylamino-n-propyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
F. 187 bis
1880C (Äthanol/Aceton),2- (3,4,5-TrimethoxyphenylJ-3-hydroxy-5 - () - dimethylamino-n-propyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride, F. 187 to
188 0 C (ethanol / acetone),
2-(4-Methylphenyl)-3-hydroxy-5-()'-dimethylamino-n-propylV2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
F. 212 bis
213° C (Äthanol), 2- (4-Methylphenyl) -3-hydroxy-5 - () '- dimethylamino-n-propylV2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride, m.p. 212 bis
213 ° C (ethanol),
2-Phenyl-3'hydfoJty-5-()»dimethylaminon-propyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5HH>n-oxalat,
F. 126 bis f28°C
(Methanol/Äthanol), 2-Phenyl-3'hydfoJty-5 - () »dimethylaminon-propyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1 , 5-benzothiazepine-4 (5HH> n-oxalate, mp 126 to f28 ° C
(Methanol / ethanol),
2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-5-(y-dimethylamino-n-pr opyl)-7«chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid, F. 229,5
bis 23O.5°C (Äthanol) und ■>-(4-Müihoxyphcnyl)--Vhydroxy-5-((i-mcihyl-,i-dimethylaminoflihyO-W-dihydro-l.S-benzathiazepin-4(5H)-on-oxalat,
F. 189 bis 190 X (Äthanol).
B e i s ρ i e I 8 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-5- (y-dimethylamino-n-propyl) -7 «chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride, F. 229.5 to 230.5 ° C (ethanol) and ■> - (4-Müihoxyphcnyl) -Vhydroxy-5- ( ( i-methyl-, i-dimethylaminoflihyO-W-dihydro-IS-benzathiazepine-4 ( 5H) -one oxalate, m.p. 189 to 190X (ethanol).
B is ρ ie I 8
Ein Gemisch aus 0,65 g 43,9%igem Natriumhydrid und 40 ml Dimethylsulfoxyd wird 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre auf 60°C erwärmt und gerührt, an-A mixture of 0.65 g of 43.9% sodium hydride and 40 ml of dimethyl sulfoxide is added for 1 hour in a nitrogen atmosphere heated to 60 ° C and stirred, then
schließend bei Raumtemperatur mit 4 g 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzo- thiazepin-4(5H)-on versetzt, 40 Minuten bei Raumtemperatur und 20 Minuten bei 40 bis 45° C gerührt. Danach wird das Gemisch mit einer Lösung vonclosing at room temperature with 4 g of 2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-7-chloro-2,3-dihydro-l, 5-benzo- thiazepin-4 (5H) -one was added, the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes and at 40 to 45 ° C. for 20 minutes. The mixture is then treated with a solution of
1,88 g j.-Dimethylamino-n-propylchlorid in 5 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur sowie 1 Stunde bei 50 bis 55° C gerührt. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 7 werden 4,4 g rohes 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(y-dimcthyl-1.88 g of j.-dimethylamino-n-propyl chloride in 5 ml of dimethyl sulfoxide added and stirred for 1 hour at room temperature and 1 hour at 50 to 55.degree. After working up according to Example 7, 4.4 g of crude 2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- (y-dimethyl-
amino-n-propyl)-7-chlor-2,3-dihydro- 1,5-benzolhiazepin-4(5H)-on als viskoses Όί erhalten. Das Produkt wird in Äther gelöst, und in die Losung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 221 bis 225°C. Ausbeute 3,56 g.amino-n-propyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzolhiazepin-4 (5H) -one obtained as viscous Όί. The product is dissolved in ether and hydrogen chloride gas is released into the solution initiated. After recrystallization from a mixture of ethanol and ether it melts Hydrochloride at 221 to 225 ° C. Yield 3.56g.
Ein Gemisch aus 2 g 2-Phenyi-3-hydroxy-5-(/i-dimethylaminoäthyl) - 2,3 - dihydro -1,5 - benzothiazepin-A mixture of 2 g of 2-phenyi-3-hydroxy-5 - (/ i-dimethylaminoethyl) - 2,3 - dihydro -1,5 - benzothiazepine-
4(5H)-on und 20 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 2,0 g 2-Phenyl-3-acetoxy-5-(//-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazep'Ii-4(5H)-on erhalten. Das Hydrobromid schmilzt bei 215 bis 217° C (Äthanol/Aceton). 4 (5H) -one and 20 ml of acetic anhydride are heated on a water bath for 4 hours. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure, the residue is treated with ice water and made alkaline with sodium bicarbonate. The precipitated crystals are filtered off. Add 2.0 g of 2-phenyl-3-acetoxy-5 - (// - dimethylaminoethyl) -2,3-dihydro-l, 5-obtained benzothiazep 'I i-4 (5H) -one. The hydrobromide melts at 215 to 217 ° C (ethanol / acetone).
Ein Gemisch aus 1,5 g 2-{4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(/i-dimethylaminoäthyl)-2,3-di'nydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und 20 ml Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, danach unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Eiswasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst und mit einer Äthanoliösung /-η Chlorwasserstoff versetzt. Ausbeute 1,53 g 2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-(/f-dimethyiaminoäthyl) - 2,3 - dihydro -1,5 - benzothiazepin - 4(5H) - onhydrochlorid vom Schmelzpunkt 187 bis 138° C. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther steigt der Schmelzpunkt auf 187,5 bis 188,5" C.A mixture of 1.5 g of 2- {4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5 - (/ i-dimethylaminoethyl) -2,3-di'nydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one and 20 ml of acetic anhydride is heated on the water bath for 5 hours, then evaporated under reduced pressure and the residue poured into ice water. The resulting mixture is made alkaline with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated, the residue is dissolved in acetone and washed with an ethanol solution / -η added hydrogen chloride. Yield 1.53g 2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5 - (/ f-dimethyiaminoethyl) - 2,3 - dihydro -1,5 - benzothiazepine - 4 (5H) - one hydrochloride from melting point 187 to 138 ° C. After recrystallization from a mixture of With ethanol and ether, the melting point rises to 187.5 to 188.5 "C.
Ebenso werden folgende Verbindungen hergestellt: 60 The following connections are also established: 60
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-acetox'y-5-(/i-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepir.-4(5H)-on-oxalat,
F. 117 bis 119°C (Äthanol/Äther),
2-(4-Methylphenyl)-3-acetoxy-5-(/)-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5*benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
F. 213 bis 2141C (Äthanol/Äther],2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) -3-acetoxy-5 - (/ i-dimethylaminoethyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepir.-4 (5H) -one oxalate, F. 117 to 119 ° C (ethanol / ether),
2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-5 - (/) - dimethylaminoethyl) -2,3-dihydro-1,5 * benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride, m.p. 213 to 214 1 C ( Ethanol / ether],
4-Phenyl-3-acetoxy-5-(/f-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2.3-dihydro-l,5-benzolhiazepin-4(5H)-on-hyHrochlorid,
F. 199 bis 200 C
(Äthanol/Äther),4-Phenyl-3-acetoxy-5 - (/ f-dimethylaminoethyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzolhiazepine-4 (5H) -one-hydrochloride, m.p. 199 to 200 ° C
(Ethanol / ether),
2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-(//-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid.
F'. 162 bis
167°C (Äthanol/Äther) und2- (4-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5 - (// - dimethylaminoethyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride. F '. 162 to
167 ° C (ethanol / ether) and
2-(4-C'hlorphenyl)-3-acetoxy-5-(/f-dimelhylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
F. 156 bis
158° C (Äthanol/Äther).2- (4-chlorophenyl) -3-acetoxy-5 - (/ f-dimelhylaminoethyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride, F. 156 to
158 ° C (ethanol / ether).
Beispiel 11Example 11
Ein Gemisch aus 1,5 g 2-Phenyi-3-hydroxy-5-(j-dimethylamino - η - propyl) - 2.3 - dihydro -1,5 - benzothiazepines H )-on und 20 ml Essigsaurcanhydrid wird 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, danach unter vermindertem Druck eingedampft und mit Wasser versclzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Natriumbicarbonat alkalisch pcmacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der viskose ölige Rückstand in Aceton aufgenommen und mit einer Äthcrlösung von Chlorwasserstoff versclzt. Es werden 1,53 g 2 - Phenyl - 3 - acetoxy - 5 - (;· - dimethylamino - η - propyl) - 2.3 - dihydro - 1,5 - bcnzothiazepin - 4(5H) - onhydrochlorid als Prismen vom Schmelzpunkt 203 bis 205C (Äthanol/Äther) erhalten.A mixture of 1.5 g of 2-phenyi-3-hydroxy-5- (j-dimethylamino - η - propyl) - 2.3 - dihydro -1,5 - benzothiazepines H) -one and 20 ml of acetic anhydride is heated on a water bath for 5 hours, then under evaporated under reduced pressure and treated with water. The resulting mixture is made with sodium bicarbonate alkaline and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried, evaporated and the viscous oily residue taken up in acetone and treated with an ether solution decomposed by hydrogen chloride. 1.53 g of 2 - phenyl - 3 - acetoxy - 5 - (; · - dimethylamino - η - propyl) - 2.3 - dihydro - 1,5 - bcnzothiazepin - 4 (5H) - one hydrochloride obtained as prisms with a melting point of 203-205C (ethanol / ether).
Verbindungconnection
OR2 OR 2
Y - NY - N
XH1 XH 1
CH,CH,
Chlordiii/cpoxyd (T-Chlor^-methylamino-S-phenylOH-M-bcnzodiazepin^-oxyd-hydrochiorid) Chlordiii / cpoxyd (T-Chlor ^ -methylamino-S-phenylOH-M-bcnzodiazepin ^ -oxyd-hydrochloride)
CiemäH Beispiel 11 werden folgenden Verbindungen hergestellt:CiemäH Example 11 are the following compounds manufactured:
(4-Methylphenyl)-3-accloxy-5-(]-dimethylamino-n-propyl)-2.3-dihydro-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrociilorid. F. 203 bis 204.5 C (Äthanol/Äther),(4-methylphenyl) -3-accloxy-5 - (] - dimethylamino-n-propyl) -2.3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one-hydrochloride. F. 203 to 204.5 C (ethanol / ether),
2-(3.4,5-Trimethoxyphenyl)-3-acetoxy-5-(;-dimethylamino-n-propyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5II)-on-hydrochlorid. F. 136 bis 139 C (Aceton/Äther),2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) -3-acetoxy-5 - (; - dimethylamino-n-propyl) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5II) -one hydrochloride. F. 136 to 139 C (acetone / ether),
2-l'henyl-3-acetoxy-5-(v-dimethylamino-n-propyO-i-chlor^^-dihydro-I.S-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid. F. 159 bis 161 C (Äthanol/Äther).2-l'henyl-3-acetoxy-5- (v-dimethylamino-n-propyO-i-chloro ^^ - dihydro-I.S-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride. F. 159 to 161 C (ethanol / ether).
2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-(;-dimethylamino-n-propyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid, F". 169 bis 170"C (Zersetzung), (Äthanol/Aceton/ Äther) und2- (4-Methoxyphenyl) -3-acetoxy-5 - (; - dimethylamino-n-propyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride, F ". 169 to 170" C (decomposition), (ethanol / acetone / Ether) and
2-(4-Chlorphenyl)-3-acetoxy-5-(;-dimethylamino-n-propyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid. F. 155 bis 160°C (Äthanol/Aceton/Äther).2- (4-Chlorophenyl) -3-acetoxy-5 - (; - dimethylamino-n-propyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one hydrochloride. F. 155 to 160 ° C (ethanol / acetone / ether).
Die Tranquilizerwirkung der Benzothiazepin-Derivate der Erfindung wird an Mäusen nach der Methode von Tcdcschi et al.. J. Pharmacology & Experimental Therapeutics. 125 (1959). S. 28. bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammen mit der maximalen toxischen Dos's und dem relativen Verhältnis MTDED50 angegeben.The tranquilizer effect of the benzothiazepine derivatives of the invention is measured on mice by the method of Tcdcschi et al .. J. Pharmacology & Experimental Therapeutics. 125 (1959). P. 28. determined. The results are given in the table together with the maximum toxic dose and the relative ratio MTDED 50 .
MTD (mg kg)MTD (mg kg)
>l00> l00
> 3(K)> 3 (K)
10(110 (1
>300> 300
>300> 300
>300> 300
>300> 300
>300> 300
100100
100100
100100
Anmerkungannotation
DiTuesday
diethe
Aktivität wurde 3(1 Minuten nach der intraperitoncalen Injektion von 1 ml der Lösung pro 100 g Körpergewicht bestimmt, wobei man osuni: durch I.öven der Verbindung in einer Salzlösung oder einer (l.5°oigen wäßrigen Lösung von Carboxymethylcellulose her^ellteActivity was determined 3 (1 minute after intraperitoneal injection of 1 ml of the solution per 100 g of body weight, whereby one Osuni: by dissolving the compound in a salt solution or a 1.5% aqueous solution of carboxymethyl cellulose
Formshape
Claims (2)
Family
ID=
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