FI77453B - Foerfarande foer framstaellning av 3-(2-morfolinoetylamino)-4-cyanopyridazinderivat, vilka har psykotrop aktivitet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-(2-morfolinoetylamino)-4-cyanopyridazinderivat, vilka har psykotrop aktivitet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77453B FI77453B FI840349A FI840349A FI77453B FI 77453 B FI77453 B FI 77453B FI 840349 A FI840349 A FI 840349A FI 840349 A FI840349 A FI 840349A FI 77453 B FI77453 B FI 77453B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- give
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 77453
Menetelmä 3-(2-morfolinoetyyliamino)-4-syanopyridatsii-nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on psykotrooppinen aktiviteetti 5 Pyridatsiinijohdannaisia on jo usean vuoden ajan käytetty lääkkeinä. Suuressa osassa tapauksista ovat kar-diovaskulaarijärjestelmään vaikuttavat aineet, joilla on erityisesti verenpainetta alentava tai verisuonia laajentava vaikutus. Harvemmin on pyridatsiinijohdannaisten yh-10 teydessä mainittu tulehdusta vastustava ja kipua lievittävä vaikutus. FR-patenttijulkaisussa 2 141 697 on kuvattu kuitenkin ryhmä yhdisteitä, joiden yleinen kaava on 15 —ft
Ar —(' >— NH-R0
\ _ / 2 N=N
jossa R^ on vety tai alempi alkyyliryhmä; Ar on aromaatti- 20 ne tähde; R2 on ryhmä γ -(CH)-N^ 2 n jossa n on 2 tai 3 ja Y ja Z tarkoittavat alempaa alkyyli- ryhmää, tai γ 25 -N^
^ Z
muodostaa heterosyklisen radikaalin.
Näillä yhdisteillä on luonteeltaan psykostimu-loiva psykotrooppinen vaikutus.
30 Nyt on havaittu, että syanoryhmän tuominen pyrid- atsiinin asemaan 4 parantaa merkittävästi näiden tuottei-den terapeuttisia ominaisuuksia verrattuna asemassa 4 subs-tituoimattomien pyridatsiinien ryhmään tai asemassa 4 me-tyyliryhmällä substituoitujen pyridatsiinien ryhmään, jon-35 ka tunnetuin esimerkki on minapriini (DCI) (Ar on R^ on CH^, R2 on /3-morfoliinoetyyli).
2 77453 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 3-(2-morfo-linoetyyliamino)-4-syanopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on psykotrooppinen aktiviteetti ja joiden kaava on I 5
CN
// \ / \ .
r y— nh-ch2-ch2-n o 1 N = N \_/ 10 jossa on (C^ - )-sykloalkyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka voi olla monosubstituoitu halogeeniatomilla tai trifluori-metyyli-, (C^ - Cg)-alkoksi, (C^ - Cg)-alkyyli-, syano- tai nitroryhmällä tai disubstituoitu klooriatomeilla; tai 1-15 naftyyli-, 2-naftyyli- tai 3-tienyyliryhmä; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Useilla farmakologisilla kokeilla suoritettu keksinnön mukaisten yhdisteiden ja minapriinin välinen vertailu on todistanut uusien yhdisteiden psykotrooppisen 20 vaikutuksen ja osoittanut keksinnön mukaisten yhdisteiden keskimääräisen tehokkaan annoksen olevan vertailukelpoisen minapriinin tehokkaan annoksen kanssa tai sitä alhaisempi, ja että keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on merkittävästi alhaisempi. Näin ollen keksinnön mukaisten 25 yhdisteiden terapeuttinen koeffisientti on korkeampi kuin ; minapriinin.
Tämän keksinnön kohteena on siis menetelmä sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja jota menetel-30 mää kuvaa seuraava reaktiokaavio:
II
3 77453
Reaktiokaavio SCOOEt ^CONH2 NH . OH /— \ = o --4 > )=0
N —N N-NH
(II) (III) CN /—\ 10 P0C13 r=<i h2n-ch2-ch2n 0 ^ R1 /)- C1 ->
N - N
(IV) 15
CN
R ^ R1 V. /— NH-CH2CH2-N 0 N = N N-/ 20 (1)
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais- 25 ta, että
a) 4-etoksikarbonyylipyridatsoni, jonka kaava on II
COOC2H5
R>-<f^0 II
N- NH
5 4 77453
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa 4-karboksamidipyridatsonin saamiseksi, jonka kaava on III
CONH-
N- N
10
b) näin saatu kaavan III mukainen 4-karboksamidi-pyridatsoni saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa 15 3-kloori-4-syanopyridatsiinin saamiseksi, jonka kaava on IV
CN
R1 —ζ C1 IV
20 N- N
ja c) kaavan IV mukainen 3-kloori-4-syanopyridatsii-ni saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 25
h2n-ch2-ch2-n O
30 ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Il 5 77453
Ensimmäisessä vaiheessa käytetään ylimäärin väkevää ammoniakkivesiliuosta ja reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa 10 - 15 tunnin aikana.
Toinen vaihe suoritetaan käyttäen ylimäärin fos-5 forioksikloridia noin 80°C:ssa useiden tuntien aikana.
Viimeinen vaihe suoritetaan lopuksi kuumentamalla molempia reagensseja sopivassa liuottimessa, kuten n-bu-tanolissa.
Lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä.
10 Ne, jotka eivät ole tunnettuja, voidaan helposti valmistaa käyttäen lähtöaineena esimerkiksi Ot-haloketonia, jonka kaava on R,-C-CH„-Hal (A) 1 li 2
O
15 jossa Hai on kloori- tai bromiatomi, saattamalla yhdiste (A) reagoimaan etyylimalonaatin kanssa, jolloin saadaan substituoitu malonaatti: COOC-Hj.
/ 25 20 Rt-C-CH^-CH (B) 1 il 2 \ O C00CoHc 2 5 Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 25 _cooc2h5
Rl~^v /==-° (C)
N~N
30 H
ja joka dehydrataan esimerkiksi bromin avulla etikkahapos-sa, jolloin saadaan haluttu yhdiste (II).
Tämän keksinnön mukaisesti käytetyt välituotteet, joiden kaavat ovat edellä esitetyt kaavat III ja IV, ovat 35 uusia yhdisteitä, kun ainakin R^ on muu kuin metyyliryhmä.
6 77453
Edellä esitetyt kaavan I raukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia vaikuttavina aineina farmaseuttisissa valmisteissa .
5 Tämän keksinnön mukaisissa, suun kautta, kielen al le, ihonalaisesti, lihaksen sisäisesti, suonensisäisesti, ihon kautta tai rektaalisti annettaviksi tarkoitetuissa farmaseuttisissa valmisteissa voidaan antaa kaavan I mukaisia yhdisteitä yksittäisinä annosmuotoina klassisiin farma-10 seuttisiin kantajiin sekoitettuna nisäkkäille, ihminen mukaanlukien, erilaisten neurologisten ja psykiatristen tautitilojen hoitoon, kuten mielentilan ja käyttäytymisen häiriöihin, neurologisiin ja endogeenisiin masennustiloihin^ muistihäiriöihin, lasten hyperkinesiaan, autismiin ja 15 psykogeenistä alkuperää olevaan seksuaaliseen kyvyttömyyteen .
Sopivina yksittäisinä annostusmuotoina mainittakoon suun kautta annettavat annosmuodot, kuten tabletit, kapselit, jauheet, rakeet ja juotavat liuokset ja suspen-20 siot sekä kielen alle asetettavat ja imeskeltävät annosmuo-: dot; samoin kuin parenteraaliset annosmuodot, joita käyte- .· tään ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai suonensisäises- .* ti tapahtuvaan antoon.
: Halutun terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi 25 aktiivisen aineosan määrä voi vaihdella välillä 0,l-50mg ruumiin painokiloa kohti päivässä.
Kukin annosyksikkö voi sisältää 1 - 500 mg aktiivista aineosaa yhdistettynä sopivaan farmaseuttiseen kantajaan; ja annosteltuna 1-4 päivittäiseen annokseen.
30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä kuitenkaan mitenkään rajoittamatta.
Il 77453 7
Valmiste 1 a) Fenasyyli-malonihapon etyyliesteri Keitettiin palautusjäähdyttäen yön ajan seosta, joka sisälsi 240,25 g etyylimalonaattia, 138 g kaliumkarbo-5 naattia, 5 g kaliumjodidia ja 154 g fenasyylikloridia 2 litrassa vedetöntä asetonia.
Reaktioseos suodatettiin mineraalisuolojen erottamiseksi ja suodos haihdutettiin sitten kuiviin ja tislattiin alennetussa paineessa ylimääräinen etyylimalonaatti 10 (paine: 0,5 millibaaria; noin 60°C). Tislausjäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväällä käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (9:1). Saatu ketoesteri oli punainen öljymäinen tuote; saanto 80,3 %.
15 b) 4-etoksikarbonyyli-6-fenyyli-4,5-dihydro-2H- pyridatsiini-3-oni
Liuotettiin 40,5 g edellä saatua tuotetta 70 ml:aan vedetöntä etanolia ja lisättiin reaktioseokseen sitten noin 0°C:ssa tipoittain ja samalla koko ajan sekoittaen 7,25 g 20 hydratsiinin hydraattia. Kun reaktioseos oli lämmennyt huoneen lämpötilaan, sekoitusta jatkettiin 24 tuntia ja suodatettiin sen jälkeen halutun pyratsinonin sisältämä beigen-värinen saostuma.
Suodos käsiteltiin 3,62 g:11a hydratsiinin hydraat-25 tia. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen erotettiin toinen erä pyratsinonia suodattamalla. Sama toimenpide suoritettiin suodokselle vielä toisen kerran.
Puhdistamalla tuote silikageelipylväällä eluoiden sykloheksaanin ja etyyliasetaati seoksella (1:1, til./til.) 30 saatiin haluttu tuote; saanto 37 %.
c) 4-etoksikarbonyyli-6-fenyyli-2H-pyridatsiini-3-oni (II; R= C^-H,-
Liuotettiin 9 g edellä vaiheessa b) saatua yhdistettä 200 ml:aan etikkahappoa ja liuokseen lisättiin 11,18 g 35 bromia samalla koko ajan sekoittaen. Reaktioseoksen väri katosi noin 5 min kuluttua. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja reaktioseos kaadettiin sitten 8 77453 200 ml:aan vettä ja uutettiin metyleenikloridilla ja haihdutettiin orgaaninen faasi kuiviin.
Jäännös liuotettiin kolmasti sykloheksaaniin. Saatu beigenvärinen jauhe puhdistettiin kromatografisesti 5 silikageelipylväällä käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1, til./til.). Saatiin haluttu pyridatsinoni; saanto 51 %; sp. 150°C.
Valmisteet 2-8
Menetellen valmisteen 1 yhteydessä kuvatulla ta-10 valla ja käyttäen lähtöaineina parakloorifenyylikloorimetyyliketonia, parafluorifenyylikloorimetyyliketöniä,
Qi-naf tyylibromimetyylike-fconia, sykloheksyylikloorimetyyliketöniä, 15 2,4-dikloorifenyylikloorimetyyliketonia, 3-indolyylikloorimetyyliketöniä ja 3-tienyylikloorimetyyliketöniä reaktiossa etyylimalonaatin kanssa, kondensoimalla hydrat-siinin hydraatin kanssa ja dehydraamalla bromin avulla 20 etikkahapossa, saatiin tuotteet (II) , jotka on kuvattu taulukossa I.
Il 9 77453
Taulukko I
' I
Valmiste Yhdisteet II
n:o 2 --CV i
3 F~{~V
li o
Cl 6 Cl—ft
H
_/
8 (I
10 77453
Valmisteet 9-16
Menetellen valmisteen 1 yhteydessä kuvatulla tavalla ja käyttäen lähtöaineina 4-metoksi-fenyylikloorimetyyliketonia, 5 4-hydroksi-fenyylikloorimetyyliketonia, 3,4-dimetoksi-fenyylikloorimetyyliketonia, 4-nitro-fenyylikloorimetyyliketonia, 3-metyyli-fenyylikloorimetyyliketöniä, syklopentyylikloorimetyyliketöniä, 10 3-trifluorimetyyli-fenyylikloorimetyyliketonia ja 1-fenyylikloori-etyyliketonia reaktiossa etyylimalonaatin kanssa, kondensoimalla hydrat-siinin hydraatin kanssa ja dehydraamalla bromin avulla etikkahapossa, saatiin tuotteet, jotka on kuvattu taulukos-15 sa II.
Il 11 77453
Taulukko II 1 Yhdisteet II
Valmiste j. ___
Rt n :o 1 9 H3CO-— 10 OH—— H3C0\ 11 h3co—<^)- 12 °2N—^ —
CV
CH3 D- p- CF3
CV
7 7 4 5 3 12
Valmisteet 17 - 33
Samalla tavalla käyttäen lähtöaineina 4-metyylitio-fenyylikloorimetyyliketonia, 4-metyylisulfinyyli-fenyylikloorimetyyliketöniä, 5 4-metyylisulfonyyli-fenyylikloorimetyyliketonia, 2-naftyyli-kloorimetyyliketöniä, 2-tienyyli-kloorimetyyliketonia, 2- kloori-fenyylikloorimetyyliketonia, 3- kloori-fenyylikloorimetyyliketöniä, 10 3,4-dikloori-fenyylikloorimetyyliketonia, syklopropyylikloorimetyyliketöniä, 4- metyyli-fenyylikloorimetyyliketöniä, 2-metyyli-fenyylikloorimetyyliketöniä, 4-trifluorimetyyli-fenyylikloorimetyyliketöniä, 15 syklo-oktyylikloorimetyyliketonia, 4-syano-fenyylikloorimetyyliketöniä, 4-sulfamoyyli-fenyylikloorimetyyliketöniä, 3,4-dihydro-fenyylikloorimetyyliketonia ja 4-asetoksi-fenyylikloorimetyyliketöniä 20 saatiin seuraavat, taulukossa III esitetyt tuotteet.
Taulukko III Yhdisteet II
Valmiste -—--—- n:o R1 17 CH3S-^3- 18 CH3S0-^r~^)—
19 CH3SOz- O
20 f if^T
*1 yA (jatkuu...)
Il 13 77453
Taulukko III (jatkoa)
Valmiste _Yhdisteet II_ _n:o_ R1 21 "i 1
22 fV
^C1 23 <^)~ C1 24 Cl-// M— 25 O- 26 H3C-^)- r: 27 ΑΛ- f ^Cli,
> 28 F3C
29 f ^p~ 30 NC—^ : 31 h2nso2-<^>- 32 HO—
·: HO
33 CH3CO^- 14 77453
Esimerkki 1
6-fenyyli-3-okso-2H-pyridatsiini-4-karboksi-amidi (III; = CchJ
40 mitään ammoniakin väkevää liuosta lisättiin 5 2 g valmisteen 1 mukaista yhdistettä ja sekoitettiin huo neen lämpötilassa yön ajan. Saatu kiinteä tuote erotettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttu yhdiste. Saanto 86 %; sp. 300°C.
Esimerkit 2-16 10 Meneteltiin kuten esimerkissä 1 käyttäen läh töaineina vastaavia etoksikarbonyylijohdannaisia, jolloin saatiin taulukossa IV kuvatut yhdisteet.
Taulukko IV
_ . ... Yhdisteet III
Esimerkki - _njo__H_ 2 Cl—^ 3 F —— O-
Cl 6 Cl — (jatkuu...)
II
77453 15
Taulukko IV (jatkoa)
. ... Yhdisteet III
Esimerkki ______ n :o 1 6-“ 8 π Γ 9 h3CO-\3"· 10 0¾.
11 r—\ \_/) 12 02N^_ 13 H3C -<^)- 14 F3C-^^)- CF3 16 NC— 16 7745 3
Esimerkki 17 3-kloori-4-syano-6-fenyyli-pyridatsiini (IV; = C6H5)
Liuotettiin 1,5 g esimerkissä 1 saatua yhdistet-5 tä 20 ml:aan fosforioksikloridia ja kuumennettiin reaktio-seos 80°C:seen 5 tunniksi. Sitten seos kaadettiin 50 ml:aan vettä. Muodostunut saostuma erotettiin ja kuivattiin; saanto 58,3 %; sp. 206°C.
Esimerkit 18 - 32 10 Menetellen kuten esimerkissä 17 ja käyttäen läh töaineina vastaavia kaavan III mukaisia amiineja valmistettiin kaavan IV mukaiset 3-kloori-4-syano-pyridatsiinit, jotka on esitetty taulukossa V.
15 Taulukko V
|------,
Esimerkki Yhdisteet IV
j i n:o 1 Sulamispiste tai 18 Cl^y kromatograf ia
19 F —^ ^— sp. 170°C
20 kromatograf ia / \ Rf: 0,9 (heksaani- ( ) etyyliasetaatti) j—/C1
22 Cl-τ' V sp. 152 - 154°C
(jatkuu...)
II
7745 3 17
Taulukko V (jatkoa)
Esimerkki _Yhdisteet IV_ n:o Sulamispiste tai Rf /C1 f λ R,: 0,4 (heksaani- 23 U XV— r \— / etyyliasetaatti 211)
24 Π Ί sp. 152°C
25 H3CO-^~^~ sp. 196 - 198°C
Cl
26 Cl->^ sp. 204 - 206°C
(T\
27 V-/ sp. 231 - 232°C
28 °2N"\ y— Rf: °'8 (heksaani- etyyliasetaatti 211)
29 H3C^y sp. 191°C
30 F 3C—^ R^: 0,7 (heksaani- etyyliasetaatti 1:1) 31 ^ 'y— R^: 0,8 (heksaani- rv, / etyyliasetaatti 1:1 ^3 f Λ Rf: 0,9 (heksaani- 1 32 NC—(f y— etyyliasetaatti tilavuussuhde 1:1) 1- ... . _ I __ 18 7745 3
Esimerkki 33 3-(2-morfoliino-etyyliamino)-4-syano-6-fenyyli-pyridatsiini, dihydrokloridi SR 95 191 ---6-5 5 Liuotettiin 7,3 g esimerkin 17 klooriyhdistettä 60 ml:aan normaalibutanolia ja lisättiin 8 g N-(2-amino-etyyli)-morfoliinia. Keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja kaadettiin reaktioseos sitten 1000 ml:aan vettä. Orgaaninen faasi uutettiin eetterillä ja eetteriliuos uu-10 tettiin sitten rikkihapon 1-n liuoksella, Vesifaasi erotettiin, tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatiin keltainen kiinteä tuote; saanto 81,3 %; sp. 138°C.
15 Edellä saatu tuote liuotettiin 100 ml:aan kuivaa metanolia ja annettiin kloorivetykaasun kuplia liuokseen. Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös otettiin talteen vedettömään eetteriin.
3-(2-morfoliino-etyyliamino)-4-syano-6-fenyyli-20 pyridatsiinin dihydrokloridi saostui ja se kiteytettiin uudelleen kahdesti isopropanolista: sp. 144°C (hajosi).
Saman yhdisteen emäsmuodosta voidaan valmistaa myös seuraavat suolat: monositraatti sp. 181°C (etanoli/vesi) 25 diglutamaatti sp. yli 260°C (etanoli/vesi)
monohydrokloridi sp. 230°C
monofumaraatti sp. 204°C (asetoni) monomaleaatti sp. 168°C (asetoni)
Esimerkit 34 - 49 30 Menetellen kuten edellä saattamalla vastaava kaa van IV mukainen kloorijohdannainen reagoimaan N-(2-amino-etyyli)-morfoliinin kanssa valmistettiin taulukossa VI esitetyt yhdisteet.
Il 19 7745 3
Taulukko VI CN
/~λ R1—U /^-NH-CH2CH2-N o N - N '-/
Esimerkki Tuotteen Suola tai emäs n;0 koodinumero R, sulamispiste ----------------_____(°C) (liuotin) r>A λ /TT\ dihydrokloridi 34 95276 A C1 _//^\V 135 _ 140 VH/ (hajosi) 35 95306 F Emäs /ΖΛ dihydrokloridi \CJ>— 130 - 140 36 95294 A y—/ (hajosi, /Q \ isopropanoli) / \ dihydrokloridi 37 95331 A ( V- 168 '-' (hajosi)
Cl .—/ fumaraatti (2:3) 38 42632 A Cl -V %— 383 " 185 \— / (asetoni + 0,5 h2o) _/C1 r. \ dihydrokloridi 39 95324 A // \Y_ 228 \=J (isopropanoli) 40 95274 A FT]- dihydrokloridi ^ S (metanoli) / \ fumaraatti (1:1) 41 42595 H3C0/Q 240 ~ 242 \-f (asetoni) (jatkuu. . .) 20 77453
Taulukko VI (jatkoa)
Esimerkki Tuotteen I I Suola tai emäs j koodinume- R^ sulamispiste j n‘°__r° SR___(°C) (liuotin)
Cl^_ maleaatti (1:1) >ΓΛ 240 - 242 42 42638 A Cl—\C)/— (asetoni) 43 42692 \ — / emäs / \ 184 - 186 \\ /) (isopropanoli) /~\ dihydrokloridi 44 95323 A Ο,Ν-(()>- 260 \ / (hajosi) emäs 45 42639 H3C—((j)— 150 - 151 VT-/ (isopropanoli) Λ—Λ dihydrokloridi ’· 46 95330 F3C—{()/— 278 '-/ emäs; 159 47 95328 /q\_ emäs 129 ce3>-/ V. /^T\ emäs 48 95329 NC —/Γ ) V- 205
v / (metanoli) I
II
2i 77453
Esimerkki 49 3-/2- (3-okso-morfolino) -etyyliamino^7-4-syano-6-
fenyylipyridatsiini, hydrokloridi; SR 95 327 A
R1 = C6H5' 5 a) 3 g 3-^2-(2-hydroksietyyliamino)etyyliamino/- 4-syano-6-fenyylipyratsiinia liuotettiin 54 ml:aan dikloo-rimetaania ja lisättiin 4,2 g natriumhydroksidia liuotettuna 54 mlraan vettä ja jäähdytettiin reaktioseos 10 -5...-10°C: seen samalla koko ajan sekoittaen. Lisättiin hitaasti 1,17 g klooriasetyylikloridia ja annettiin lämpötilan kohota jälleen 20°C:seen ja sekoittamista jatkettiin 15 tuntia tässä lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
15 Saatiin keltainen kiinteä tuote, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
b) Liuotettiin edellä saatu tuote 27 ml:aan vedetöntä metanolia ja saatuun liuokseen lisättiin natriumme-tylaattiliuos, joka oli valmistettu saattamalla 0,24 g 20 natriumia reagoimaan 27 ml:n kanssa vedetöntä metanolia.
; Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan ja haihdutettiin kuiviin sen jälkeen. Jäännös otettiin talteen vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haih- 25 dutettiin kuiviin. Tuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jonka tilavuusssuhde oli 8:2. Saatiin vaaleankeltainen öljymäinen tuote (1,5 g), joka liuotettiin metanoliin ja annettiin kuivan kloorivetykaasun kuplia liuokseen.
30 Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään metanolia. Lisättiin vedetöntä eetteriä ja erotettiin saostunut hydrokloridi; sp. 128°C.
22 7745 3
Keksinnön mukaisen edustavan yhdisteen SR 95191:n (esimerkki 33) psykotrooppinen vaikutus on mitattu kolmella farmakologisella kokeella verraten sitä minapriiniin ja yleisesti käytettyyn antidepressiiviin 5 imipramine. Tuotteen myrkyllisyyttä on myös verrattu näiden kahden vertailuyhdisteen myrkyllisyyteen.
Epätoivo-reaktio
Koe suoritettiin naaraspuolisilla 18 - 23 g painoisilla CDI-hiirillä (Charles River) PORSOLT'n kuvaamalla 10 menetelmällä (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, ss. 327 - 336).
Kokeen periaate oli seuraava: kun hiiri asetetaan vedellä täytettyyn kapeaan astiaan se rimpuilee aluksi, mutta 2-4 minuutin päästä se alkaa kellua liikkumatto-15 mana vatsallaan selkä köyryssä takakäpälät ruumiin alle vietyinä ja tekee vain välttämättömiä liikkeitä pitääkseen päänsä veden pinnalla. Tätä sanotaan epätoivoreaktioksi (despari reaction).
Tietyt psykotroopit, etenkin antidepressiivit, pi-20 dentävät aikaa, jona hiiri rimpuilee.
Kokeessa noudatettiin seuraavaa koemenettelyä:
Tutkittavaa ainetta annettiin i.p. 1 tunti ennen koetta. Koetta varten eläimet asetettiin kapeaan astiaan (10 x 10 x 10 cm), joka oli täytetty vedellä 6 cm:n korkeu-25 teen asti lämpötilan ollessa 24 Ϊ 2°C. Eläimiä pidettiin vedessä 6 minuuttia ja mitattiin aika, jonka eläin pysyi likkumattomana toisen ja kuudennen minuutin välillä. Mitä lyhyempi tämä aika oli, sitä tehokkaampi oli tutkittava yhdiste .
30 Kukin yhdiste kokeiltiin 10 hiiren ryhmillä. Tulok set ovat vähintään kahden kokeen keskiarvoja.
Reserpiinillä aiheutettua laskeumaa vastustava vaikutus Tämä COURET'n (Journal de pharmaloqie Paris 1973, 35 4 (1), ss. 105 - 128) kuvaama koe suoritettiin naaraspuoli silla 20 t 1 g painoisilla CDI-hiirillä (Charles River). Reserpiini saa aikaan riippuluomen laskeutuman 1 tunti sen jälkeen, kun sitä on annettu suonensisäisesti; tietyt anti-
II
23 7 7453 depressiivit vastustavat tätä laskeutumaa.
Kokeessa noudatettiin seuraavaa koemenettelyä:
Tutkittavat yhdisteet annettiin i.p. Reserpiini annettiin saman aikaisesti suonensisäisesti annoksen ol-5 lessa 2 mg/kg. Tunti reserpiinin antamisen jälkeen todettiin niiden eläinten lukumäärä, joilla laskeumaa ei ilmennyt.
Tämä koe suoritettiin 10 hiiren ryhmillä, ja tulokset on ilmoitettu niiden eläinten prosentuaalisena mää-10 ränä, joilla laskeumaa ei ilmennyt. Tulokset ovat vähintään kahden kokeen keskiarvoja.
Kiertokäyttäytyminen Tämän kokeen ovat kuvanneet PROTAIS ja hänen kol-leegansa julkaisussa Journal de pharmacologie, 1976, 7, ss. 15 251 - 255.
Naaraspuolisille 20 - 24 g painoisille Charles River CDI-hiirille aiheutettiin ennalta toispuolinen vamma striatumiin (aivojuovioon) stereotaksisella 6-hydroksidopa-miiniruiskeella siten, että kukin eläin sai noin 8 pg.
20 Viikko tämän toimenpiteen jälkeen yhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti 7 hiiren ryhmille. Pyörähdysten lukumäärä laskettiin 2 minuutin ajalta 1 tunti tuotteen antamisen jälkeen. Vammaan nähden samanpuoleiset pyörähdykset katsottiin positiivisiksi ja vastapuolet negatiivisik-25 si. Käsitellyllä eläinryhmällä laskettujen pyörähdysten aritmeettista summaa verrattiin pelkkää kantoainetta (fysiologista seerumia) saaneella eläinryhmällä saatuun tulokseen.
Akuutti myrkyllisyys 30 Tutkittavia yhdisteitä annettiin i.p. kasvavina an noksina 10 hiiren ryhmille. Tutkittavien yhdisteiden aiheuttama kuolleisuus todettiin valmisteen antamista seuranneiden 24 tunnin aikana.
Saaduista tuloksista määritettiin kullekin tutki-35 tulle yhdisteelle 50-%:isesti tappava annos, eli annos, joka aiheutti kuoleman 50 %:ille tutkituista eläimistä.
Saadut tulokset on koottu taulukkoon VII.
77453 24
Taulukko VII
Myrkylli- Reserpiinin Epätoivo- Kiertokäyt- syys aiheuttama reaktio täytyminen
Yhdis- intra- laskeutuma intra- intraperito- c . peritone- i.p. nF peritone- neaalisesti aalisesti ^50 aalisesti SR 95191 250 mg/kg 3,9 mg/kg 5 mg/kg: 0,1 mg/kg: -26 %(** -60 %(** 2 mg/kg: 10 -107 %(**
Minä- 63 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg: 0,125 mg/kg: prine -31 %(** -53 %(** 2 mg/kg: 15 -82 %<**
Imina- 89 mg/kg 2,4 mg/kg 10 mg/kg: 3 mg/kg: prine -38 %(** -6 % (n.s.
20 **) p <0,1 Studentin koe n.s.) ei merkitsevä 25 Samalla tavalla määritettiin kahden muun kek sinnön mukaisen edullisen yhdisteen, nimittäin yhdisteiden SR 95274 A (esimerkki 40) ja SR 95294 A (esimerkki 36) psykotrooppinen aktiivisuus edellä esitetyillä kahdella farmakologisella kokeella: tutkimalla kiertokäyttäytymistä ja 30 yhdisteiden kykyä vastustaa reserpiinillä aiheutettua riip-puluomen laskeutumaa.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa VIII, josta ilmenee myös yhdisteiden myrkyllisyys annettaessa niitä intraperitoneealisesti samoissa olosuhteissa kuin edellä.
Il 25 7 7 4 5 3
Taulukko VIII
Myrkyllisyys Reserpiinillä Kiertokäyttäyty- . · aiheutetun minen hiirillä laskeutuman (intraperitone- 5 testi; i.p. aalisesti) DL50 DE50 SR 95274 A >300 mg/kg 2,6 mg/kg 0,5 mg/kg - 60 %<* 10 2 mg/kg - 82 % (* SR 95294 A 10 mg/kg 0,5 mg/kg - 74 % (* 2 mg/kg - 92 % (* 15 Minaprine 63 mg/kg 5 mg/kg 2 mg/kg - 82 %(* *) Studentin koe
Claims (8)
- 26 77453
- 1. Menetelmä 3-(2-morfolinoetyyliamino)-4-syano-pyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on psy-5 kotrooppinen aktiviteetti ja joiden kaava on I CN rC ^ R1 ~K XV~NH-CH0“CH0-N 0 10 \ / \ / N = N '-' jossa Rj on (C^ - )-sykloalkyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka voi olla monosubstituoitu halogeeniatomilla tai trifluori-metyyli-, (C^ - Cg)-alkoksi, (C^ - Cg)-alkyyli-, syano- tai 15 nitroryhmällä tai disubstituoitu klooriatomeilla; tai 1-naftyyli-, 2-naftyyli- tai 3-tienyyliryhmä? sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 4-etoksikarbonyylipyridatsoni, jonka kaava on
- 20 II COOC^Hj. -rS·· N - NH 25 jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa 4-karboksamidipyridatsonin saamiseksi, jonka kaava on III 30 CONH2 > II
- 35 N- N 27 7 7 4 5 3 b) näin saatu kaavan III mukainen 4-karboksamidi-pyridatsoni saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa 3-kloori-4-syanopyridatsiinin saamiseksi, jonka kaava on IV
- 5. CN R1—/ //—C1 IV N — N 10 ja c) kaavan IV mukainen 3-kloori-4-syanopyridatsii-ni saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on / \
- 15 H„N-CH0-CH0-N O 2 2 2 w ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla oc-halogeeniasetoni, jonka kaava on
- 25 R.-C-CH^-Hal O jossa tarkoittaa samaa kuin vaatimuksessa 1 ja Hai on kloori- tai bromiatomi, reagoimaan etyylimalonaatin kans-30 sa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on ^^,cooc2h5 r1-c-ch2-ch Ö ^^'COOC2H5 ja joka syklisoidaan hydratsiinin avulla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 35 28 7745 3 COOC ~H- -τ£· N — N 5 ja että näin saatu yhdiste dehydrogenoidaan. il 29 7745 3
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8301366 | 1983-01-28 | ||
| FR8301366A FR2540115B1 (fr) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant |
| FR8318433A FR2555178B1 (fr) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Derives cyanes de la pyridazine ayant une action psychotrope, leur mode de preparation et les medicaments en contenant |
| FR8318433 | 1983-11-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840349A0 FI840349A0 (fi) | 1984-01-27 |
| FI840349A FI840349A (fi) | 1984-07-29 |
| FI77453B true FI77453B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77453C FI77453C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=26223263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840349A FI77453C (fi) | 1983-01-28 | 1984-01-27 | Foerfarande foer framstaellning av 3-(2-morfolinoetylamino)-4-cyanopyridazinderivat, vilka har psykotrop aktivitet. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4565814A (fi) |
| EP (1) | EP0116494B1 (fi) |
| KR (1) | KR910000639B1 (fi) |
| AU (1) | AU566352B2 (fi) |
| CA (1) | CA1218655A (fi) |
| CS (1) | CS274405B2 (fi) |
| DD (1) | DD215542A5 (fi) |
| DE (1) | DE3469026D1 (fi) |
| DK (3) | DK159969C (fi) |
| ES (1) | ES8500253A1 (fi) |
| FI (1) | FI77453C (fi) |
| GR (1) | GR81682B (fi) |
| HU (1) | HU192975B (fi) |
| IE (1) | IE56750B1 (fi) |
| IL (1) | IL70755A (fi) |
| MA (1) | MA20019A1 (fi) |
| NO (1) | NO840329L (fi) |
| NZ (1) | NZ206957A (fi) |
| OA (1) | OA07645A (fi) |
| PH (1) | PH21476A (fi) |
| PL (1) | PL143994B1 (fi) |
| PT (1) | PT77994B (fi) |
| SG (1) | SG9389G (fi) |
| SU (1) | SU1274623A3 (fi) |
| YU (1) | YU14184A (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| ES8707201A1 (es) * | 1985-06-14 | 1987-07-16 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la preparacion de una serie de piridazinas |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| NZ509748A (en) * | 1998-08-20 | 2003-01-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts useful as antiviral agents |
| NZ529822A (en) * | 1999-01-22 | 2005-11-25 | Elan Pharm Inc | Acyl derivatives which treat VLA-4 related disorders |
| TWI281470B (en) | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
| TW200307671A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
| AU2005260102A1 (en) * | 2004-05-08 | 2006-01-12 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines |
| EP1741709A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
| CN101273035A (zh) | 2005-09-29 | 2008-09-24 | 伊兰制药公司 | 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物 |
| DK1940826T3 (da) | 2005-09-29 | 2011-04-18 | Elan Pharm Inc | Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4 |
| MX2008010988A (es) | 2006-02-27 | 2008-10-20 | Elan Pharm Inc | Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4. |
| CA2760151A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2510997A1 (fr) * | 1981-08-10 | 1983-02-11 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR2539739B1 (fr) * | 1983-01-24 | 1985-11-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant |
-
1984
- 1984-01-18 CA CA000445482A patent/CA1218655A/en not_active Expired
- 1984-01-18 US US06/571,696 patent/US4565814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-20 DK DK025984A patent/DK159969C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 PH PH30136A patent/PH21476A/en unknown
- 1984-01-23 PT PT77994A patent/PT77994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 IL IL70755A patent/IL70755A/xx unknown
- 1984-01-23 IE IE148/84A patent/IE56750B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 GR GR73586A patent/GR81682B/el unknown
- 1984-01-24 ES ES529108A patent/ES8500253A1/es not_active Expired
- 1984-01-24 AU AU23728/84A patent/AU566352B2/en not_active Ceased
- 1984-01-25 DE DE8484400157T patent/DE3469026D1/de not_active Expired
- 1984-01-25 EP EP84400157A patent/EP0116494B1/fr not_active Expired
- 1984-01-26 MA MA20240A patent/MA20019A1/fr unknown
- 1984-01-26 OA OA58217A patent/OA07645A/xx unknown
- 1984-01-27 NO NO840329A patent/NO840329L/no unknown
- 1984-01-27 NZ NZ206957A patent/NZ206957A/en unknown
- 1984-01-27 CS CS61484A patent/CS274405B2/cs unknown
- 1984-01-27 PL PL1984245932A patent/PL143994B1/pl unknown
- 1984-01-27 SU SU843697653A patent/SU1274623A3/ru active
- 1984-01-27 DD DD84259679A patent/DD215542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 HU HU84378A patent/HU192975B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 FI FI840349A patent/FI77453C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 YU YU00141/84A patent/YU14184A/xx unknown
- 1984-01-28 KR KR1019840000387A patent/KR910000639B1/ko active IP Right Grant
-
1985
- 1985-05-20 US US06/735,580 patent/US4631280A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-14 SG SG93/89A patent/SG9389G/en unknown
- 1989-12-08 DK DK621589A patent/DK162218C/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-08 DK DK621689A patent/DK162219C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77453B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-(2-morfolinoetylamino)-4-cyanopyridazinderivat, vilka har psykotrop aktivitet. | |
| US20060058374A1 (en) | Urotensin II receptor agents | |
| US10246414B2 (en) | Allosteric modulators of CB1 cannabinoid receptors | |
| WO1992012148A1 (fr) | Derive de 1,4-benzothiazepine | |
| Fayed et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of some new pyrimidinothienocinnoline derivatives | |
| FI74462C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. | |
| CA2527037A1 (en) | 2,3-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators | |
| EP1115697B1 (en) | Unsaturated hydroximic acid derivatives as parp inhibitors | |
| FR2556343A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoguanidine, procede pour leur preparation et medicaments les contenant | |
| US3898232A (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| DK148596B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede pyridaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPS60174784A (ja) | イソキノリン化合物 | |
| JPH04312580A (ja) | アリールトリアジン構造を有する新規化合物、その製造方法並びにこれを含む医薬組成物 | |
| JPH04282374A (ja) | 新規５ｈ−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有してなる製剤組成物、およびそれらの製造方法 | |
| TAN et al. | Synthesis and evaluation of the analgesic activity of some new isoxazolo [4, 5-d] pyridazin-4 (5H)-one derivatives | |
| US4772598A (en) | 2-aryl-3,4-diazabicyclo(4.n.O)alk-2-en-5-ones for the preparation of an agent for treating cardiac insufficiency | |
| RU2060253C1 (ru) | Простые эфиры тиеноциклопентаноноксимов и способ их получения | |
| US3987174A (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| US4328223A (en) | 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidine derivatives and their medicinal use in combatting circulatory diseases | |
| WO1994029315A1 (en) | 1,2,3,4-TETRAHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZINES | |
| Rizk et al. | 2-(3, 4-Dimethylphenyl-3-(3, 4-dichloro (3, 4-dimethyl)) benzoyl) propanoic acids as precursors in the synthesis of some heterocyclic compounds | |
| IL99013A (en) | Transformed pyridines 3, 5, 6, a method of preparation and pharmaceutical preparations that contain them | |
| JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 | |
| PL91881B1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |