RU2201923C2 - Арилалканоилпиридазины - Google Patents
Арилалканоилпиридазины Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201923C2 RU2201923C2 RU99105211/04A RU99105211A RU2201923C2 RU 2201923 C2 RU2201923 C2 RU 2201923C2 RU 99105211/04 A RU99105211/04 A RU 99105211/04A RU 99105211 A RU99105211 A RU 99105211A RU 2201923 C2 RU2201923 C2 RU 2201923C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetrahydropyridazine
- benzoyl
- methoxyphenyl
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к арилалканоилпиридазинам формулы I, где В - А, ОА, NH2, CF3, ароматический гетероцикл, выбранный из пиридина, пиразина и пиримидина; Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают OR5, где R5 - А или циклоалкил с 3-7 атомами углерода; А - алкил с 1-10 атомами углерода, а также к их физиологически приемлемым солям. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли являются ингибиторами фосфодиэстеразы IV и могут быть использованы для получения лекарственного средства с указанным действием, предпочтительно для лечения астматических заболеваний. Кроме того, изобретение относится к способу получения соединений формулы I, способу получения фармацевтических композиций, пригодных для ингибирования фосфодиэстеразы IV, и к фармацевтической композиции. 4 с. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к производным арилалканоил-пиридазина формулы I
где В означает А, ОА, NH2, NHA, NAA' или ненасыщенный гетероцикл с 1 - 4 атомами N, О и/или S, который может быть незамещенным или замещенным одно-, дву- или трехкратно Hal, А и/или ОА,
Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода,
R1, R2 независимо друг от друга обозначают -ОН, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -NO2-, -NH2, -NHR5 или -NR5R6,
R1 и R2 совместно обозначают также -О-СН2-О-,
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают А, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, метиленциклоалкил с 4-8 атомами углерода или алкенил с 2-8 атомами углерода,
А, А' независимо друг от друга обозначают алкил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен 1-5 атомами F и/или Сl, и
Hal обозначает F, Cl, Вr или I, а также их физиологически приемлемые соли.
где В означает А, ОА, NH2, NHA, NAA' или ненасыщенный гетероцикл с 1 - 4 атомами N, О и/или S, который может быть незамещенным или замещенным одно-, дву- или трехкратно Hal, А и/или ОА,
Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода,
R1, R2 независимо друг от друга обозначают -ОН, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -NO2-, -NH2, -NHR5 или -NR5R6,
R1 и R2 совместно обозначают также -О-СН2-О-,
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают А, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, метиленциклоалкил с 4-8 атомами углерода или алкенил с 2-8 атомами углерода,
А, А' независимо друг от друга обозначают алкил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен 1-5 атомами F и/или Сl, и
Hal обозначает F, Cl, Вr или I, а также их физиологически приемлемые соли.
1-бензоил-тетрагидропиридазины в качестве лигандов рецепторов прогестерона описаны, например, в J.Med. Chem. 38, 4878 (1995).
Задачей изобретения являются новые соединения с ценными свойствами, в особенности, такие, которые можно использовать в качестве лекарственных средств.
Было показано, что соединения формулы I и их соли обладают очень ценными фармакологическими свойствами при хорошей переносимости.
В частности, они ингибируют фосфодиэстеразу IV и могут быть использованы для лечения астматических заболеваний. Противоастматическое действие может быть определено, например, по методу Т. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Кроме того, соединения проявляют ингибирующее действие на образование фактора некроза опухоли (TNF) и поэтому пригодны для лечения аллергических и воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и реакций отторжения трансплантатов. Кроме того, их можно использовать для лечения нарушений памяти.
Соединения формулы I можно использовать в качестве активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Кроме того, их можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других активных веществ лекарственных средств.
В соответствии с этим предметом изобретения являются соединения формулы I, а также способ получения соединений формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения, а также их солей, отличающийся там, что соединение формулы II
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где В и Q имеют вышеуказанные значения и L обозначает Сl, Вr, ОН или реакционно-способную этерифицированную ОH группу,
или соединение формулы IV
, IV
где R1, R2 и Q имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы V
В-СО-L, V
где В имеет указанное значение и L обозначает Сl, Вr, ОН или реакционно-способную этерифицированную ОН группу,
и/или основание соединения формулы I путем обработки кислотой переводят в одну из его солей.
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где В и Q имеют вышеуказанные значения и L обозначает Сl, Вr, ОН или реакционно-способную этерифицированную ОH группу,
или соединение формулы IV
где R1, R2 и Q имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы V
В-СО-L, V
где В имеет указанное значение и L обозначает Сl, Вr, ОН или реакционно-способную этерифицированную ОН группу,
и/или основание соединения формулы I путем обработки кислотой переводят в одну из его солей.
В предшествующем и последующем тексте остатки R1, R2, В, Q и L имеют значения, указанные для формул I, II, III, IV и V, если не указано иное.
А и А' обозначают предпочтительно алкил, а также предпочтительно алкил, замещенный 1-5 атомами фтора и/или хлора.
В вышеуказанных формулах алкил является предпочтительно неразветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, и обозначает предпочтительно метил, этил, трифторметил, пентафторэтил или пропил, далее предпочтительными являются изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, нео-пентил или изопентил.
Циклоалкил имеет предпочтительно 3-7 атомов углерода и обозначает предпочтительно циклопропил или циклобутил, далее предпочтительны циклопентил или циклогексил, а также циклогептил.
Метиленциклоалкил имеет предпочтительно 4-8 атомов углерода и обозначает предпочтительно метиленциклопропил и метиленциклобутил, далее предпочтительны метиленциклопентил и метиленциклогексил, кроме того, также метиленциклогептил.
Алкенил обозначает предпочтительно винил, 1- или 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, кроме того предпочтительными являются 1-пентенил, изо-пентенил или 1-гексенил.
Алкилен является предпочтительно неразветвленным и обозначает предпочтительно метилен или этилен, кроме того предпочтительны пропилен или бутилен.
Hal обозначает предпочтительно F, Cl или Вr, однако также I.
Остатки R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и находятся в 3- и 4-положении фенильного кольца. Они обозначают, например, независимо друг от друга гидрокси, -S-СН3, -SO-СН3, -SО2СН3, F, Cl, Вr или I или вместе обозначают метилендиокси. Особенно предпочтительно они обозначают каждый метокси, этокси, пропокси, циклопентокси или так же фтор-, дифтор-, трифторметокси, 1-фтор-, 2-фтор-, 1,2-дифтор-, 2,2-дифтор-, 1,2,2-трифтор- или 2,2,2-трифторметокси.
Остаток В представляет собой предпочтительно 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того предпочтительны 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-,5-,6- или 7-бензофурил, 2-, 3-,4-,5-,6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-,2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-,4-,5-,6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-,5-,6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил.
Остаток В означает далее предпочтительно метил, этил, пропил, н-бутил, метокси, этокси, пропокси, N-метиламино, N, N-диметиламино, N-этиламино или N,N-диэтиламино.
Для всего объема изобретения радикалы, которые присутствуют многократно, могут быть одинаковыми или различными, т.е. являются независимыми друг от друга.
В соответствии с этим предметом изобретения являются, в особенности, такие соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет вышеуказанные, предпочтительные значения. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены следующими частичными формулами Ia-Id, которые соответствуют формуле I и в которых не обозначенные более подробно радикалы имеют указанные для формулы I значения, в которых однако
в Ia R1 и R2 независимо друг от друга обозначают ОА,
Q отсутствует и
В обозначает пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил или изоксазолил;
в Ib R1 и R2 независимо друг от друга обозначают ОА,
Q обозначает метилен,
В обозначает пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил или изоксазолил;
в Ic R1 и R2 вместе обозначают -O-CH2-O-,
Q отсутствует,
В обозначает пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил или изоксазолил;
в Id R1 и R2 независимо друг от друга обозначают ОА,
Q отсутствует,
В обозначает А или ОА.
в Ia R1 и R2 независимо друг от друга обозначают ОА,
Q отсутствует и
В обозначает пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил или изоксазолил;
в Ib R1 и R2 независимо друг от друга обозначают ОА,
Q обозначает метилен,
В обозначает пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил или изоксазолил;
в Ic R1 и R2 вместе обозначают -O-CH2-O-,
Q отсутствует,
В обозначает пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил или изоксазолил;
в Id R1 и R2 независимо друг от друга обозначают ОА,
Q отсутствует,
В обозначает А или ОА.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения впрочем получают само по себе известными методами, как они описаны в литературе (например, Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart), а именно в условиях реакций, которые известны для названного взаимодействия и являются пригодными. При этом можно пользоваться известными, здесь более подробно не описанными вариантам.
В соединениях формул II и IV остатки R1, R2 и Q имеют указанные значения, в особенности, указанные предпочтительные значения.
В соединениях формул III и IV остаток Q обозначает предпочтительно метилен или этилен, кроме того предпочтительны пропилен или бутилен.
В соединениях формул III и IV остаток В имеет указанные, предпочтительные значения, в то время как L обозначает Сl, Br, ОН или реакционно-способную этерифицированную ОН группу.
Если L обозначает реакционно-способную этерифицированную ОН группу, то она представляет собой предпочтительно алкилсульфонилокси группу с 1-6 атомами углерода (предпочтительно метилсульфонилокси) или арилсульфонилокси группу с 6-10 атомами углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси, кроме этого также 2-нафталинсульфонилокси).
Исходные вещества при желании могут быть получены in situ, так что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу подвергают взаимодействию дальше до получения соединения формулы I.
С другой стороны, можно проводить реакцию также постадийно.
Соединения формулы I можно предпочтительно получать посредством взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III.
Исходные вещества формул II и III являются частично известными. Если они не являются известными, то их можно получить с помощью известных методов.
Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III происходит в присутствии или отсутствие инертного растворителя при температурах между примерно -20 и примерно 150oС, предпочтительно между 20 и 100oС.
В качестве инертных растворителей пригодны, например, углеводороды как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфиры (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловые эфиры (диглимы); кетоны как ацетон или бутанон; амиды как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (DМФ); нитрилы как ацетонитрил; сульфоксиды как диметилсульфоксид (DMCO); сероуглерод; карбоновые кислоты как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры как этилацетат или смеси указанных растворителей.
Кроме того, соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединений формулы IV с соединениями формулы V. Исходные соединения формул IV и V как правило являются известными. Если они не известны, то их можно получить само по себе известными методами. Например, в J.Med.Chem. 38, 4878 (1995) описано получение 1-бензоил-тетрагидропиридазина.
В соединениях формулы V радикал -CO-L обозначает предварительно активированную карбоновую кислоту, предпочтительно галогенид карбонозой кислоты.
Взаимодействие соединений формулы IV с соединениями формулы V происходит при тех же условиях относительно времени реакции, температуры и растворителей, как это указано для взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III.
Основание формулы I можно с помощью кислоты перевести в соответствующую аддитивную соль кислоты, например, посредством взаимодействия эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе как этанол с последующим выпариванием. Для этого взаимодействия можно использовать, в особенности, кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли. Так например, можно использовать неорганические кислоты, как например, серная, азотная кислоты, галогенводородные кислоты как хлористоводородная или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, в особенности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, муравьиная, уксусная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая кислоты, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно и дисульфокислота, лаурилсерная кислота. Соли физиологически неприемлемых кислот, например, пикраты, можно использовать для выделения и/или очистки соединений формулы I.
С другой стороны, если желательно, можно выделить свободные основания формулы I из их солей с помощью оснований (например, гидроксида или карбоната натрия или калия).
Кроме того, предметом изобретения является применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций, в особенности, нехимическим путем. Для этого их можно вместе с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и при необходимости в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами перевести в подходящую дозировочную форму.
Предметом изобретения являются также лекарственные средства формулы I и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы IV.
Кроме того, предметом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей.
Эти композиции можно применять в качестве лекарственного средства в медицине и в ветеринарии. В качестве носителей можно использовать органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, орального), парентерального или местного применения и не реагируют с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловый спирт, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для орального применения пригодны, в частности, таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли, для ректального применения - суппозитории, для парентерального применения - растворы, предпочтительно, масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, для местного применения - мази, кремы или пудра. Новые соединения могут быть также лиофилизованы и полученные лиофилизаты можно использовать, например, для получения препаратов для инъекций. Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, как например, смазывающие, консервирующие, стабилизирующие и/или смачивающие средства, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красящие, придающие вкусовые качества и/или многие другие активные вещества, например, один или несколько витаминов.
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли можно использовать для лечения заболеваний, при которых повышение (сАМР) уровня (цикло-аденозин-монофосфата) приводит к замедлению или ингибированию воспалений и к расслаблению мышц. Особенно соединения согласно изобретению могут применяться при лечении аллергии, астмы, хронического бронхита, атопического дерматита, псориаза и других кожных заболеваний и аутоиммунных заболеваний.
Во всем описании температура указана в градусах Цельсия. В последующих примерах "обычная обработка" включает: добавление, при необходимости, воды, установление, при необходимости, в зависимости от структуры конечного продукта величины рН между 2 и 10, экстракцию этилацетатом или дихлорметаном, отделение, сушку органической фазы над сульфатом натрия, выпаривание и очистку путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.
Масс-спектрометрия (MS): EI (ионизация посредством соударения электронов) М+ FAB (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+
Пример 1
В суспензию 4,70 г 3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазина ("А") в 150 мл тетрагидрофурана добавляют 2,24 г трет-бутилата калия и перемешивают 30 минут. Добавляют 7,3 г 4-никотиноил-аминобензоилхлорида и перемешивают 10 часов при комнатной температуре. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. Получают 1-(4-никотиноил-амино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 239oС (разложение).
Пример 1
В суспензию 4,70 г 3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазина ("А") в 150 мл тетрагидрофурана добавляют 2,24 г трет-бутилата калия и перемешивают 30 минут. Добавляют 7,3 г 4-никотиноил-аминобензоилхлорида и перемешивают 10 часов при комнатной температуре. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. Получают 1-(4-никотиноил-амино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 239oС (разложение).
Аналогично получают путем взаимодействия "А" с 4-изоникотиноиламино-бензоилхлоридом:
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 247oС (разложение).
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 247oС (разложение).
Пример 2
В раствор 2,0 г 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазина, точка текучести 197oС [полученный посредством каталитического гидрирования 1-(4-нитробензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 203oС в 150 мл тетрагидрофурана в присутствии 3,5 г никеля Ренея при комнатной температуре] и 1,6 мл пиридина в 150 мл ацетонитрила добавляют 1,2 г никотиноилхлорид-гидрохлорида и перемешивают 2 часа. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. После перекристаллизации получают 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-димeтoкcифeнил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, гидрохлорид, точка текучести 239oС (разложение).
В раствор 2,0 г 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазина, точка текучести 197oС [полученный посредством каталитического гидрирования 1-(4-нитробензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 203oС в 150 мл тетрагидрофурана в присутствии 3,5 г никеля Ренея при комнатной температуре] и 1,6 мл пиридина в 150 мл ацетонитрила добавляют 1,2 г никотиноилхлорид-гидрохлорида и перемешивают 2 часа. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. После перекристаллизации получают 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-димeтoкcифeнил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, гидрохлорид, точка текучести 239oС (разложение).
Аналогично путем взаимодействия следующих "аминопроизводных":
1-(3-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 168oС;
1-(2-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 154oС;
1-(3-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 168oС;
1-(3-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
с никотиноилхлоридом получают следующие соединения:
1-(3-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 159oС (разложение);
1-(2-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(3-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 235oС;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 224oС (разложение);
1-(3-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(3-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 168oС;
1-(2-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 154oС;
1-(3-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 168oС;
1-(3-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
с никотиноилхлоридом получают следующие соединения:
1-(3-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 159oС (разложение);
1-(2-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(3-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 235oС;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 224oС (разложение);
1-(3-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с изоникотиноилхлоридом следующие соединения:
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 247oС (разложение);
1-(3-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 175oС (разложение);
1-(2-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 266oС;
1-(3-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 244oС (разложение);
1-(3-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)- 1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 247oС (разложение);
1-(3-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 175oС (разложение);
1-(2-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 266oС;
1-(3-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 244oС (разложение);
1-(3-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин;
1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)- 1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом пиколиновой кислоты следующие соединения:
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом фуран-2-карбоновой кислоты следующие соединения:
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом тиофен-2-карбоновой кислоты следующие соединения:
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом пиразин-2-карбоновой кислоты следующие соединения:
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 213oС;
1-(3-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 204oС;
1-(2-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 186oС;
1-(3-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 213oС;
1-(3-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 204oС;
1-(2-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 186oС;
1-(3-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом имидазол-4-карбоновой кислоты следующие соединения:
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом 2,4-диметил-тиазол-5-карбоновой кислоты следующие соединения:
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(2,4-димeтил-тиaзoл-5-кapбонилaминo)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(2,4-димeтил-тиaзoл-5-кapбoниламинo)-бензоил)-3-(3-циклoпeнтилoкcи-4-мeтoкcифeнил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-димeтил-тиaзoл-5-кapбонилaминo)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(2,4-димeтил-тиaзoл-5-кapбонилaминo)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(2,4-димeтил-тиaзoл-5-кapбoниламинo)-бензоил)-3-(3-циклoпeнтилoкcи-4-мeтoкcифeнил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-димeтил-тиaзoл-5-кapбонилaминo)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом изоксазол-5-карбоновой кислоты следующие соединения:
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(изоксазол-5-карбониламино} -бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(изоксазол-5-карбониламино} -бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом пиримидин-2-карбоновой кислоты следующие соединения:
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом пиримидин-4-карбоновой кислоты следующие соединения:
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3- (3, 4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 196oС;
1-(3-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-4-карбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3- (3, 4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 196oС;
1-(3-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-4-карбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично путем взаимодействия
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(2-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонил-фенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина с никотиноилхлоридом получают следующие соединения:
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 225oС;
1-(3-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(2-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонил-фенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина;
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина с никотиноилхлоридом получают следующие соединения:
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 225oС;
1-(3-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, с изоникотиноилхлоридом
1-(4-изоникотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 209oС;
и с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты
1-(4-этоксикарбониламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 143oС.
1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, с изоникотиноилхлоридом
1-(4-изоникотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 209oС;
и с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты
1-(4-этоксикарбониламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 143oС.
Пример 3
В раствор 2,0 г 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 197oС и 0,8 мл пиридина в 160 мл дихлорметана добавляют 0,6 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты ("В") и перемешивают 2 часа. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. После перекристаллизации из смеси изопропанол/петролейный эфир получают 2,2 г 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 165oС.
В раствор 2,0 г 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 197oС и 0,8 мл пиридина в 160 мл дихлорметана добавляют 0,6 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты ("В") и перемешивают 2 часа. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. После перекристаллизации из смеси изопропанол/петролейный эфир получают 2,2 г 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 165oС.
Аналогично путем взаимодействия, с "В" следующих "аминопроизводных":
1-(3-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(2-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, получают:
1-(3-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 181oС;
1-(2-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 147oС;
1-(3-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 166oС;
1-(3-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(3-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(2-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(3-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина,
1-(4-аминобензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, получают:
1-(3-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 181oС;
1-(2-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 147oС;
1-(3-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 166oС;
1-(3-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты следующие соединения:
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 226oС;
1-(3-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 226oС;
1-(3-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с ацетилхлоридом следующие соединения:
1-(4-ацетамидо-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 230oС;
1-(3-ацетамидо-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-ацетамидо-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-ацетамидо-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-ацетамидо-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-ацетамидо-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-ацетамидо-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-aцeтaмидo-бeнзоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-ацетамидо-беизоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонил-фенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-ацетамидо-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
1-(4-ацетамидо-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 230oС;
1-(3-ацетамидо-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(2-ацетамидо-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-ацетамидо-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-ацетамидо-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-ацетамидо-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(3-ацетамидо-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-aцeтaмидo-бeнзоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-ацетамидо-беизоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонил-фенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
1-(4-ацетамидо-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
Пример 4
Раствор 2,0 г 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина и 0,8 мл N-этилизоцианата в 160 мл дихлорметана перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. После перекристаллизации из смеси изопропанол/петролейный эфир получают 2,1 г 1-(4-этилуреидо-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина.
Раствор 2,0 г 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина и 0,8 мл N-этилизоцианата в 160 мл дихлорметана перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. После перекристаллизации из смеси изопропанол/петролейный эфир получают 2,1 г 1-(4-этилуреидо-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина.
Аналогично путем реакции с цианатом калия получают 1-(4-уреидобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 251oС.
Пример 5
Аналогично примерам 2 и 3 получают следующие соединения:
1-(4-никотиноиламинобензоил)-3-(3-пропокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 239oС.
Аналогично примерам 2 и 3 получают следующие соединения:
1-(4-никотиноиламинобензоил)-3-(3-пропокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 239oС.
1-(4-трифторацетамидобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 211oС.
1-(4-этоксикарбониламинобензоил)-3-(3-пропокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 154oС.
1-(4-изопропоксикарбониламинобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 147oС.
1-(4-пропоксикарбониламинобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 113oС.
Пример 6
Аналогично примерам 2 и 3 путем взаимодействия 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазина с никотиноилхлоридом получают соединение:
1-(4-никотиноиламинобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 190oС,
с "В" получают соединение:
1-(4-этоксикарбониламинобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 141oС,
с ацетилхлоридом получают соединение:
1-(4-ацетамидобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 223oС.
Аналогично примерам 2 и 3 путем взаимодействия 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазина с никотиноилхлоридом получают соединение:
1-(4-никотиноиламинобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 190oС,
с "В" получают соединение:
1-(4-этоксикарбониламинобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 141oС,
с ацетилхлоридом получают соединение:
1-(4-ацетамидобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, Т.пл. 223oС.
Последующие примеры относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А: Инъекционные ампулы
Раствор 100 г активного вещества формулы I и 5 г динатрий гидрофосфата в 3 л дважды дистиллированной воды с помощью 2 N соляной кислоты устанавливают величину рН, равную 6,5, стерильно фильтруют, заполняют в инъекционные ампулы, лиофилизуют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая инъекционная ампула содержит 5 мг активного вещества.
Пример А: Инъекционные ампулы
Раствор 100 г активного вещества формулы I и 5 г динатрий гидрофосфата в 3 л дважды дистиллированной воды с помощью 2 N соляной кислоты устанавливают величину рН, равную 6,5, стерильно фильтруют, заполняют в инъекционные ампулы, лиофилизуют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая инъекционная ампула содержит 5 мг активного вещества.
Пример В: Суппозитории
Смесь 20 г активного вещества формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г какао-масла расплавляют, отливают в формы и оставляют застывать. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного вещества.
Смесь 20 г активного вещества формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г какао-масла расплавляют, отливают в формы и оставляют застывать. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного вещества.
Пример С: Раствор
Готовят раствор 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NaH2PO4•2Н2O, 28,48 г Nа2НРО4•12Н2O и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. Устанавливают величину рН 6,8, добавляют до 1 л и стерилизуют с помощью облучения. Этот раствор можно использовать в виде глазных капель.
Готовят раствор 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NaH2PO4•2Н2O, 28,48 г Nа2НРО4•12Н2O и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. Устанавливают величину рН 6,8, добавляют до 1 л и стерилизуют с помощью облучения. Этот раствор можно использовать в виде глазных капель.
Пример D: Мазь
Смешивают 500 мг активного вещества формулы I с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Смешивают 500 мг активного вещества формулы I с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Е: Таблетки
Из смеси 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным способом прессуют таблетки так, что каждая таблетка содержит 10 мг активного вещества.
Из смеси 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным способом прессуют таблетки так, что каждая таблетка содержит 10 мг активного вещества.
Пример F: Драже
Аналогично примеру Е прессуют таблетки, которые затем обычным способом покрывают слоем из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Аналогично примеру Е прессуют таблетки, которые затем обычным способом покрывают слоем из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример G: Капсулы
2 кг активного вещества формулы I наполняют обычным образом в капсулы из твердой желатины, так что каждая капсула содержит 20 мг активного вещества.
2 кг активного вещества формулы I наполняют обычным образом в капсулы из твердой желатины, так что каждая капсула содержит 20 мг активного вещества.
Пример Н: Ампулы
Раствор из 1 кг активного вещества формулы I в 60 л дважды дистиллированной воды стерильно фильтруют, в стерильных условиях лиофилизуют и стерильно закрывают. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества,
Пример I: Ингаляционный аэрозоль
14 г активного вещества формулы I растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl и заполняют раствором обычные разбрызгивающие емкости с насосным механизмом. Раствор можно впрыскивать в рот или в нос. Одно впрыскивание (около 0,1 мл) соответствует дозе примерно 0,14 мг.
Раствор из 1 кг активного вещества формулы I в 60 л дважды дистиллированной воды стерильно фильтруют, в стерильных условиях лиофилизуют и стерильно закрывают. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества,
Пример I: Ингаляционный аэрозоль
14 г активного вещества формулы I растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl и заполняют раствором обычные разбрызгивающие емкости с насосным механизмом. Раствор можно впрыскивать в рот или в нос. Одно впрыскивание (около 0,1 мл) соответствует дозе примерно 0,14 мг.
Claims (8)
1. Арилалканоилпиридазины формулы I
где В - А, ОА, NH2, СF3, ароматический гетероцикл, выбранный из пиридина, пиразина и пиримидина;
Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода;
R1 и R2 независимо друг от друга обозначают OR5, где R5 - А или циклоалкил с 3-7 атомами углерода и А - алкил с 1-10 атомами углерода,
а также их физиологически приемлемые соли.
где В - А, ОА, NH2, СF3, ароматический гетероцикл, выбранный из пиридина, пиразина и пиримидина;
Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода;
R1 и R2 независимо друг от друга обозначают OR5, где R5 - А или циклоалкил с 3-7 атомами углерода и А - алкил с 1-10 атомами углерода,
а также их физиологически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1, представляющие собой
(а) 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин,
(б) 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(в) 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(г) 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(д) 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(е) 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(ж) 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин,
(з) 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
(а) 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин,
(б) 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(в) 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(г) 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(д) 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(е) 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,
(ж) 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин,
(з) 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.
3. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1 и R2 имеют указанные выше значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где В и Q имеют указанные выше значения;
L - Сl, Вr, ОН или реакционно-способная этерифицированная ОН-группа,
и/или основное соединение формулы I посредством обработки кислотой переводят в одну из ее солей.
где R1 и R2 имеют указанные выше значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где В и Q имеют указанные выше значения;
L - Сl, Вr, ОН или реакционно-способная этерифицированная ОН-группа,
и/или основное соединение формулы I посредством обработки кислотой переводят в одну из ее солей.
4. Способ получения фармацевтических композиций, пригодных для ингибирования фосфодиэстеразы IV, отличающийся тем, что соединение формулы I по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным веществом переводят в пригодную дозированную форму.
5. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования фосфодиэстеразы IV, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей.
6. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли для лечения астматических заболеваний.
7. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы IV.
8. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли для получения лекарственного средства, пригодного для ингибирования фосфодиэстеразы IV.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19632549.8 | 1996-08-13 | ||
| DE19632549A DE19632549A1 (de) | 1996-08-13 | 1996-08-13 | Arylalkanoylpyridazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99105211A RU99105211A (ru) | 2001-01-20 |
| RU2201923C2 true RU2201923C2 (ru) | 2003-04-10 |
Family
ID=7802479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99105211/04A RU2201923C2 (ru) | 1996-08-13 | 1997-08-01 | Арилалканоилпиридазины |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479494B1 (ru) |
| EP (1) | EP0922036B1 (ru) |
| KR (1) | KR100554876B1 (ru) |
| CN (1) | CN1109022C (ru) |
| AR (1) | AR009069A1 (ru) |
| AT (1) | ATE262512T1 (ru) |
| AU (1) | AU725652B2 (ru) |
| BR (1) | BR9711066A (ru) |
| CA (1) | CA2263417C (ru) |
| CZ (1) | CZ291851B6 (ru) |
| DE (2) | DE19632549A1 (ru) |
| DK (1) | DK0922036T3 (ru) |
| ES (1) | ES2214633T3 (ru) |
| HK (1) | HK1021732A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0001760A3 (ru) |
| NO (1) | NO312295B1 (ru) |
| PL (1) | PL331557A1 (ru) |
| PT (1) | PT922036E (ru) |
| RU (1) | RU2201923C2 (ru) |
| SI (1) | SI0922036T1 (ru) |
| SK (1) | SK282480B6 (ru) |
| TW (1) | TW427980B (ru) |
| WO (1) | WO1998006704A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA977206B (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826841A1 (de) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
| DE19850701A1 (de) * | 1998-11-04 | 2000-05-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoylpyridazine |
| DE19915365A1 (de) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydropyridazin-Derivate |
| DE19915364A1 (de) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen |
| DE19932315A1 (de) * | 1999-07-10 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoylpyridazine |
| JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
| US7135287B1 (en) | 1999-10-02 | 2006-11-14 | Biosite, Inc. | Human antibodies |
| US6794132B2 (en) | 1999-10-02 | 2004-09-21 | Biosite, Inc. | Human antibodies |
| US6680209B1 (en) | 1999-12-06 | 2004-01-20 | Biosite, Incorporated | Human antibodies as diagnostic reagents |
| DE10064997A1 (de) | 2000-12-23 | 2002-06-27 | Merck Patent Gmbh | Benzoylpyridazine |
| WO2002072103A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases |
| JP2005515975A (ja) * | 2001-10-31 | 2005-06-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ４型ホスホジエステラーゼ阻害剤およびこれらの使用 |
| CN1585641A (zh) * | 2001-11-05 | 2005-02-23 | 默克专利有限公司 | 亚肼基－丙二腈化合物 |
| DE10224888A1 (de) | 2002-06-05 | 2003-12-24 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinderivate |
| DE10225574A1 (de) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Merck Patent Gmbh | Aryloxime |
| DE10227269A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| PL1954684T3 (pl) | 2005-11-15 | 2014-10-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Związek oksazolowy i kompozycja farmaceutyczna |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| US7998971B2 (en) * | 2006-09-08 | 2011-08-16 | Braincells Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0650480B1 (en) * | 1992-07-01 | 2001-11-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1-arylsulphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines |
-
1996
- 1996-08-13 DE DE19632549A patent/DE19632549A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-08-01 PL PL97331557A patent/PL331557A1/xx unknown
- 1997-08-01 SI SI9730631T patent/SI0922036T1/xx unknown
- 1997-08-01 CA CA002263417A patent/CA2263417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-01 KR KR1019997001132A patent/KR100554876B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 DE DE59711450T patent/DE59711450D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-01 CZ CZ1999493A patent/CZ291851B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 EP EP97937540A patent/EP0922036B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-01 ES ES97937540T patent/ES2214633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-01 PT PT97937540T patent/PT922036E/pt unknown
- 1997-08-01 RU RU99105211/04A patent/RU2201923C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 CN CN97197181A patent/CN1109022C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-01 DK DK97937540T patent/DK0922036T3/da active
- 1997-08-01 AT AT97937540T patent/ATE262512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 WO PCT/EP1997/004191 patent/WO1998006704A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-08-01 HU HU0001760A patent/HUP0001760A3/hu unknown
- 1997-08-01 AU AU40133/97A patent/AU725652B2/en not_active Ceased
- 1997-08-01 BR BR9711066A patent/BR9711066A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 SK SK168-99A patent/SK282480B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 TW TW086111479A patent/TW427980B/zh active
- 1997-08-12 ZA ZA9707206A patent/ZA977206B/xx unknown
- 1997-08-13 AR ARP970103679A patent/AR009069A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-12 NO NO19990676A patent/NO312295B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-31 HK HK00100584A patent/HK1021732A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 US US09/525,455 patent/US6479494B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2201923C2 (ru) | Арилалканоилпиридазины | |
| RU2167159C2 (ru) | Арилалкил-диазиноны, способ их получения, содержащий их фармацевтический состав, способ его получения | |
| JP4511925B2 (ja) | ピリダジン誘導体 | |
| JP4426660B2 (ja) | ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用 | |
| AU2003240259A1 (en) | Aryloximes | |
| MXPA04012428A (es) | Derivados de tiazol. | |
| KR101947152B1 (ko) | 신규한 벤젠설폰아미드 유도체 및 이의 용도 | |
| CZ298805B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje | |
| US6107295A (en) | Arylalkanoyl pyridazines | |
| CZ20011551A3 (cs) | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DK162219B (da) | 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner | |
| JPH10511118A (ja) | エンドテリン受容体拮抗薬 | |
| JP2002541095A (ja) | アリールアルカノイルピリダジンの使用 | |
| JP2003526639A (ja) | ウイルス疾患のための薬物 | |
| JP4198755B6 (ja) | アリールアルカノイルピリダジン誘導体 | |
| CZ200212A3 (cs) | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| Branigan | Darmstadt, all of Germany | |
| SK13652001A3 (sk) | Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040802 |