ES2274038T3 - Derivados de 4-aminopiridina. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula general en donde R1 significa C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, -C(O)O-(C1-C6)-alquilo, -C(O)O-(C2-C6)-alquenilo, -C(O)O-(C2-C6)-alquinilo, -C(O)O-(C3-C6)-cicloalquilo o -C(O)O-CH2-(C3-C6)-cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más C1-C6-alquilo, -C(O)O-CH2-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más C1-C6-alquilo, o heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno o más C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo o halógeno; R2 significa hidrógeno o C1-C6-alquilo; R3 significa arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno o más C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, halógeno o ciano, o heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno o más C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, halógeno o ciano, o -C(O)O-(C1-C6)-alquilo; R4 significa hidrógeno o C1-C6-alquilo; y m es 0, 1 ó 2; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y prevención de trastornos cognitivos; deficits de memoria; dolor agudo y crónico; pérdida de la función cerebral causada por operaciones de by-pass o trasplantes, bajo riego sanguíneo al cerebro, lesiones en la médula espinal, lesiones cerebrales, hipoxia causada por embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia; trastornos neurológicos agudos y crónicos comprendiendo epilepsia, esquizofrenia, ansiedad, procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso que comprenden enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, (ELA), esclerosis múltiple, demencia causada por SIDA, daños oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como enfermedades que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tales como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiácios, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Description
Derivados de
4-aminopirimidina.
La presente invención se refiere a derivados de
4-aminopirimidina de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- significa C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
- \quad
- -C(O)O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, -C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
- \quad
- -C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquinilo, -C(O)O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o -C(O)O-CH_{2}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo,
- \quad
- -C(O)O-CH_{2}-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo, o heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo o halógeno;
- R^{2}
- significa hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{3}
- significa arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo, halógeno o ciano, o heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo, halógeno o ciano, o -C(O)O-(C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{4}
- significa hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo; y
- m
- es 0, 1 ó 2;
así como las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades
mediadas por receptores de
GluR5.
Se ha descubierto sorprendentemente que los
compuestos de fórmula general I son antagonistas de los receptores
metabotrópicos de glutamato. Los compuestos de fórmula I se
caracterizan por tener apreciadas propiedades terapéuticas. Estas
se pueden usar en el tratamiento o prevención de los trastornos
mediados por el receptor mGluR5.
En el sistema nervioso central (SNC) la
transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un
neurotransmisor, que es liberado por una neurona, con un
neuroreceptor.
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio
principal en el cerebro y desarrolla un papel único en una variedad
de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de
estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos
principales. El primer grupo principal, llamado receptores
ionotrópicos, forman canales iónicos controlados por ligando. Los
receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) pertenecen al segundo
grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los
receptores acoplados a proteína G.
De momento, se conocen ocho miembros diferentes
de estos mGluR y algunos de éstos tienen subtipos. De acuerdo con
su homología de secuencia, mecanismo de transducción de señal y
selectividad de agonistas, estos ocho receptores se pueden dividir
en tres subgrupos:
mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y
mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8
pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores metabotrópicos de
glutamato que pertenecen al primer grupo se pueden usar para el
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos tales como psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad
de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como
dolor agudo y crónico.
\newpage
Otras indicaciones tratables en relación son
pérdida de la función cerebral causada por operaciones de
by-pass o trasplantes, bajo riego sanguíneo al
cerebro, lesiones en la médula espinal, lesiones cerebrales, hipoxia
causada por embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia. Otras
indicaciones tratables son isquemia, corea de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por SIDA,
daños oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o
parkinsonismo causado por medicamentos así como enfermedades que
conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tales como por
ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia
urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiácios, ansiedad,
vómitos, disquinesia y depresiones.
Los trastornos mediados totalmente o en parte
por mGluR5 son por ejemplo procesos degenerativos crónicos,
traumáticos y agudos del sistema nervioso, tal como enfermedad de
Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de
Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple,
enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia y ansiedad,
depresión y dolor.
Los antagonistas selectivos de mGluR5 se usan
especialmente para el tratamiento de ansiedad y dolor.
El objeto de la presente invención son los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
los compuestos mencionados anteriormente como sustancias
farmacéuticamente activas y su producción. Otros objetos de la
invención son medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la
invención.
Las siguientes definiciones de términos
generales usados en la presente descripción se aplican
independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación. El término
"(C_{1-6})-alquilo"
("alquilo inferior") usado en la presente descripción denota
residuos hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada con 1
a 6 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
t-butilo y similares.
Los términos
"C_{2}-C_{6}-alquenilo" o
"C_{2}-C_{6}-alquinilo"
denotan residuos hidrocarburo saturados de cadena lineal o
ramificada con 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con 2 a 4
átomos de carbono, tales como etenilo, etinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
propargilo, 1-butenilo y similares.
El término
"C_{3}-C_{6}-cicloalquilo"
indica un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono,
tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
El término "halógeno" denota flúor, cloro,
bromo y yodo.
"Arilo" representa un grupo carbocíclico
aromático consistente en un anillo individual, o uno o más anillos
fusionados en que al menos un anillo es de naturaleza aromática. Los
grupos arilo preferidos son fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o a un
grupo aromático bicíclico que comprende dos anillos de 5 ó 6
miembros, en que uno o ambos anillos pueden contener uno o más
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los
ejemplos de dichos grupos heteroarilo son furilo, pirrolilo, tienilo
(tiofenilo), 1H-imidazolilo,
2H-imidazolilo, 4H-imidazolilo,
1H-pirazolilo, 3H-pirazolilo,
4H-pirazolilo, 1,2-oxazolilo,
1,3-oxazolilo, [1,2,4]triazolilo,
[1,2,3]triazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo,
[1,3,4]oxadiazolilo, [1,2,3]oxadiazolilo, tetrazolilo,
[1,2,3,4]oxatriazolilo, [1,2,3,5]oxatriazolilo,
1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo,
pentazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
benzofurilo (benzofuranilo), benzotienilo (benzotiofenilo),
benzimidazolilo, benzo[1,4]dioxinilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo y sus
dihidro derivados.
Los grupos heteroarilo preferidos son furilo,
pirrolilo y tienilo así como [1,2,4]oxadiazolilo o
isoxazolilo.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido o base
orgánica o inorgánica.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos, en que m es 0 ó 1. Especialmente preferidos son aquellos
compuestos, en que m es 1.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I,
en que m es 1 y R^{3} significa heteroarilo sin sustituir o
heteroarilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano.
Aún más preferidos son los compuestos de fórmula
I, en que m es 1, R^{3} significa heteroarilo sin sustituir o
heteroarilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano, y R^{1} es
-C(O)O-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquinilo,
-C(O)O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o
-C(O)O-CH_{2}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o
más C_{1}-C_{6}-alquilo, o
-C(O)O-CH_{2}-heteroarilo
en donde el anillo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo.
Los siguientes son ejemplos de dichos
compuestos:
Éster metílico del ácido
(4-amino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
(4-amino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster metílico del ácido
2-(4-amino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-propiónico,
Éster etílico del ácido
(4-amino-5-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
(4-amino-5-furan-3-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(5-etil-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(5-metil-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster etílico del ácido
(4-etilamino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
y
Éster etílico del ácido
(4-isobutilamino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético.
Otros compuestos preferidos son aquellos
compuestos de fórmula I, en que m es 1, R^{3} significa
heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido con uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano, y R^{1} significa heteroarilo sin sustituir o
heteroarilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo o
halógeno.
2-([1,2,4]Oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-4-ilamina
es un ejemplo de tal compuesto.
Especialmente preferidos son aquellos compuestos
de fórmula 1, en que m es 1, R^{3} significa heteroarilo sin
sutituir o heteroarilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano, y R^{1} significa
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo o
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo.
Ejemplos de tales compuestos son
2-prop-2-inilsulfanil-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-4-ilamina,
2-alilsulfanil-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-4-ilamina,
y
2-ciclopropilmetilsulfanil-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-4-ilamina.
También son preferidos los compuestos de fórmula
I, en que m es 1 y R^{3} es arilo sin sustituir o arilo
sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano.
Especialmente preferidos son los compuestos de
fórmula I, en que m es 1, R^{3} es arilo sin sustituir o arilo
sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano, y R^{1} es -C(O)O-(C_{1}
-C_{6})-alquilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquinilo,
-C(O)O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o
-C(O)O-CH_{2}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o
más C_{1}-C_{6}-alquilo, o
-C(O)O-CH_{2}-heteroarilo
en donde el anillo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo.
Los siguientes son ejemplos de dichos
compuestos:
Éster etílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(4-bromo-bencil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster alílico del ácido
n(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster
prop-2-inílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster
2-metil-ciclopropilmetílico del
ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster ciclobutilmetílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster ciclobutílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster ciclopentílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster
5-metil-isoxazol-3-ilmetílico
del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster ciclopropilmetílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
y
Éster metílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-iloxi)-acético.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
también aquellos, en que m es 1, R^{3} es arilo sin sustituir o
arilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano, y R^{1} es heteroarilo sin sustituir o
heteroarilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo o
halógeno.
5-Bencil-2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-ilamina
es un ejemplo de dichos compuestos.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos, en que m es 1, R^{3} es arilo sin sustituir o arilo
sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano, y R^{1} es
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo o
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo.
4-(2-Alilsulfanil-4-amino-pirimidin-5-ilmetil)-benzonitrilo
es un ejemplo de dichos compuestos.
También se prefieren compuestos de fórmula I, en
que m es 1 y R^{3} significa
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo.
Un ejemplo de tal compuesto es éster etílico del
ácido
(4-amino-5-ciclopropilmetil-pirimidin-2-il-sulfanil)-acético.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos, en que m es 0. Especialmente preferidos son aquellos, en
que m es 0 y R^{1} es
-C(O)O-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquinilo,
-C(O)O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o
-C(O)O-CH_{2}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o
más C_{1}-C_{6}-alquilo, o
-C(O)O-CH_{2}-heteroarilo
en donde el anillo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo.
Los siguientes son ejemplos de dichos
compuestos:
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster etílico del ácido
4-amino-2-etoxicarbonilmetilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico,
y
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(2-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos, en que R^{2} significa hidrógeno.
También se prefieren los compuestos de fórmula
I, en donde R^{4} significa hidrógeno.
Los compuestos preferidos de fórmula I también
son aquellos, en donde R^{3} significa un grupo heteroarilo
seleccionado de furilo, pirrolilo y tienilo que está opcionalmente
sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alque-nilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano.
También se prefieren los compuestos de fórmula
I, en donde R^{1} significa [1,2,4]oxadiazolilo
opcionalmente sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo o
halógeno.
Los compuestos de fórmula general I y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden elaborar por reacción de un
compuesto de fórmula
en donde R^{5} significa
fenilamino, 3-tienilamino o morfolino, y R^{3} y m
tienen el significado dado
anteriormente,
\newpage
con tiourea para obtener un compuesto de
fórmula
y reacción de este compuesto con un
compuesto de
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} tienen
los significados dados anteriormente y X es halógeno, y, si se
desea, convertir el grupo amino en un grupo aminoalquilo, para
obtener un compuesto de
fórmula
en donde R^{4} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo, y, si se
desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal
farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con esta invención, un derivado de
4-aminopirimidina de fórmula III se forma por
condensación de tiourea (1,1 eq.) con un compuesto apropiadamente
sustituido de fórmula II. Los compuestos de fórmula III, en donde m
significa 1 ó 2, se prepararon a partir de tiourea y un
3-fenilamino-acrilonitrilo
2-sustituido. La reacción de condensación se
realizó en etanol bajo reflujo usando una cantidad catalítica de una
base fuerte como etóxido sódico (por ejemplo 0,1 eq). El producto
se puede obtener como un precipitado tras la reducción del solvente
y enfriamiento (Esquema 1).
Esquema
1
El
3-fenilamino-acrilonitrilo
2-sustituido de fórmula IIa, en donde n es 1 ó 2, se
preparó por condensación de un aldehído de fórmula VII, en donde p
es 0 ó 1, con \beta-anilinopropionitrilo (VI)
(esquema 2). El tratamiento de una solución de VII y VI en
dimetilsulfóxido con una base fuerte como
potasio-terc-butilato (1 eq.)
proporciona el prooducto de condensación IIa.
Esquema
2
Las 4-Aminopirimidinas de
fórmula III, en donde m significa 0, se obtuvieron por
procedimientos descritos en los esquemas 3 y 4.
Esquema
3
Por ejemplo, los compuestos de fórmula IIIb se
prepararon por reacción de un
2-formil-2-fenilacetonitrilo
de fórmula VIII con morfolina seguido de condensación del
3-morfolino-2-fenilacrilonitrilo
obtenido de fórmula IIb con tiourea (esquema 3).
Esquema
4
Un éster del ácido
4-amino-2-sulfanil-pirimidina-5-carboxílico
de fórmula IIIc se obtuvo por condensación de un éster del ácido
2-ciano-3-(3-tienilamino)-2-propenoico
de fórmula IIc con tiourea (esquema 4).
La reacción de los
4-amino-pirimidina-2-tioles
5-sustituidos de fórmula III con haluros de alquilo
apropiados de fórmula IV conduce a las correspondientes
2-alquilsulfanil-pirimidin-4-ilaminas
5-sustituidas de fórmula Ia. La reacción se
realiza a temperatura ambiente en una solución 1M de metóxido sódico
en metanol o de etóxido sódico en etanol (esquema 5).
Esquema
5
Los compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es
alcoxicarbonilo y R^{2} es hidrógeno, se prepararon además por
reacción de un compuesto de fórmula III con un bromoacetato de
alquilo o mediante el procedimiento descrito en el esquema 6.
Un ácido
(4-amino-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético
5-sustituido de fórmula Ib se obtiene por reacción
de un compuesto de fórmula III con ácido
2-cloro-acético IX. La
esterificación de Ib con diciclohexilcarbodiimida (DCC) y el
alcohol apropiado R^{7}OH, en que R^{7} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
(C_{2}-C_{6})-alquinilo,
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
-CH_{2}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o -CH_{2}-heteroarilo en donde el anillo
heteroarilo puede estar sustituido por uno o más (C_{1}
-C_{6})-alquilo, conduce al
éster de fórmula Ic.
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I, en donde R^{4}
significa C_{1}-C_{6}-alquilo se
prepararon por reacción de la amina de fórmula Ia con un aldehído
apropiado. Por ejemplo, un compuesto de fórmula Id, en donde R^{4}
es etilo, se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula Ia con
acetaldehído y reducción con cianoborohidruro sódico (esquema
7).
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos de fórmula I se pueden elaborar fácilmente de acuerdo
con los métodos conocidos per se y teniendo en consideración
la naturaleza del compuesto a ser convertido en una sal. Los ácidos
inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico
o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y
similares son apropiados para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I.
Los compuestos que contienen metales alcalinos o
alcalino-térreos, por ejemplo sodio, potasio,
calcio, magnesio o los similares, las aminas básicas o los
aminoácidos básicos son apropiados para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos acídicos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son, tal como se menciona
anteriormente, antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato
y se pueden usar para el tratamiento o prevención de los trastornos
mediados por el receptor mGluR5, tales como trastornos neurológicos
agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos y déficits de memoria,
así como dolor crónico o agudo. Los trastornos neurológicos
tratables son por ejemplo epilepsia, esquizofrenia, ansiedad,
procesos degenerativos crónicos, traumáticos o agudos del sistema
nervioso, tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil,
corea de Huntington, ELA, esclerosis múltiple, demencia causada por
el SIDA, daños oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o
parkinsonismo causado por medicamentos así como las enfermedades
que nos llevan a funciones de deficiencia de glutamato, tales como
por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña,
incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción
a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión. Otras
indicaciones tratables son función cerebral dañada causada por
operaciones de by-pass o trasplantes, bajo riego
sanguíneo al cerebro, daños en la médula espinal, daños cerebrales,
hipoxia causada por embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles como
analgésicos. Los tipos de dolor tratables incluyen dolor
inflamatorio tal como artritis y artritis reumatoide, vasculitis,
dolor neuropático tales como la neuralgia del trigemin o herpética,
dolor de neuropatía diabética, causalgia, hiperalgesia, dolor
crónico severo, dolor de post-operatorio y dolor
asociado con varias condiciones como cáncer, angina, cólico renal o
biliar, menstruación, migraña y gota.
La actividad farmacológica de los compuestos se
ensayó usando los siguientes métodos:
Se transfectó el cDNA codificante del receptor
mGlu 5a de rata en células EBNA usando un procedimiento descrito
por E.-J. Schlaeger y K. Christensen (Cytotechnology
1998, 15, 1-13). Las mediciones de
[Ca^{2+}]i se realizaron en células EBNA transfectadas con
mGlu 5a tras incubación de las células con Fluo 3-AM
(disponible por FLUKA, concentración final 0,5 \muM) durante 1
hora a 37ºC seguido de 4 lavados con tampón del ensayo (DMEM
suplementado con sal de Hank) y HEPES 20 mM. Las mediciones de
[Ca^{2+}]i se realizaron usando un lector de placa
fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA,
USA). Cuando los compuestos se evaluaron como antagonistas entonces
se ensayaron frente a glutamato 10 \muM como agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) se
ajustaron con una ecuación logística de cuatro parámetros dando
IC_{50}, y el coeficiente de Hill usando un software Origin con
ajustamiento de la curva no lineal iterativo (Microcal Software
Inc., Northampton, MA, USA).
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor mGluR 5a. Las actividades de los
compuestos de fórmula I que se midieron en el ensayo descrito
anteriormente están en el rango de 10 \muM o menos, normalmente
de 1 \muM o menos, e idealmente de 0,2 \muM o menos.
En la tabla posterior se muestran datos de
actividad específicos de los compuestos preferidos de fórmula I tal
como se midieron en los ensayos anteriores:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar como
medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente,
por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones,
emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración también se
puede realizar rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con
vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la
producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar, por
ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco,
ácido esteárico o sus sales y similares como vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
duras. Los vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blandas
son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares; dependiendo de
la naturaleza del principio activo, no obstante, no haría falta
ningún vehículo en el caso de cápsulas de gelatina blandas. Los
vehículos apropiados para la producción de soluciones y jarabes
son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido,
glucosa y similares. Se pueden usar adyuvantes, tales como
alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para
soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de
compuestos de fórmula I, pero por norma no son necesarios. Los
vehículos adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias apreciadas terapéuticamente.
Tal como se menciona anteriormente, los
medicamentos contienen un compuesto de fórmula IA o IB o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente
terapéuticamente inertes son también objeto de la presente
invención, como lo es un proceso para la producción de tales
medicamentos que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula
IA o IB o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y s se
desea, una o más sustancias terapéuticamente apreciadas en una
forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de unos límites
amplios y podrá, por supuesto, ser ajustada a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En general, la dosis efectiva
para administración oral o parenteral está entre
0,01-20 mg/kg/día, siendo la dosis de
0.1-10 mg/kg/día preferida para todas las
indicaciones descritas. La dosis diaria para un humano adulto con
un peso de 70 kg está entre 0,7-1400 mg por día,
preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
Procedimiento General
A
El terc-butilato de potasio (1
eq.) se añade a una solución en frío (10ºC) de
3-fenilamino-propionitrilo (1 eq.)
y un aldehído (1 eq.) en DMSO (aprox. 0,3M). Tras agitar durante 3
horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño de
hielo y se añadió agua. La mezcla se extrajo varias veces con
dietiléter, el combinado de fases orgánicas se secó en MgSO_{4},
y la mayoría del solvente se evaporó bajo presión reducida. El
3-fenilamino-acrilonitrilo
2-sustituido cristalizó a partir del solvente
remanente y es suficientemente puro para la conversión del
procedimiento general B.
Procedimiento General
B
Una cantidad catalítica (por ejemplo 0,1 eq.) de
etóxido sódico se añadió a una solución de
3-fenilamino-acrilonitrilo
2-sustituido (1 eq.) tal como se prepara de acuerdo
con el procedimiento general A y tiourea (1,1 eq.) en etanol que
entonces se calienta a reflujo. Tras 6h, se añade una gota de ácido
fórmico y aproximadamente la mitad del solvente se evapora bajo
presión reducida. La mezcla entonces se pone en una nevera (4ºC)
toda la noche. El
4-amino-pirimidina-2-tiol
5-sustituido precipitado se recoge y se purifica,
por ejemplo por cristalización a partir de EtOH o por cromatografía
en columna.
Procedimiento General
C
El
4-amino-pirimidina-2-tiol
5-sustituido se disuelve en una solución de metóxido
sódico 1M en metanol o una solución de etóxido sódico 1M en etanol
(1 eq.). Tras la adición de un haluro de alquilo (2 eq.), la mezcla
se agita durante 90 min a temperatura ambiente. Se añade ácido
fórmico (1 eq.) y la
2-alquilsulfanil-pirimidin-4-ilamina
5-sustituida se aísla de la mezcla, por ejemplo por
cromatografía de HPLC (YMC CombiPrep C18 columna 50x20 mm,
gradiente de solvente 10-95% CH_{3}CN en 0,1%
TFA(ac) durante 6,0 min, \lambda = 230 nm, tasa de flujo
40 ml/min).
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 295,7 (M+H^{+}),
usando 2-tiofenocarbaldehído y bromoacetato de
metilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 309,7 (M+H^{+}),
usando 2-tiofenocarbaldehído y bromoacetato de
etilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 303,8 (M+H^{+}),
usando benzaldehído y bromoacetato de etilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 306,8 (M+H^{+}),
usando
1-metilpirrol-2-carboxaldehído
y bromoacetato de etilo.
2-(2,4-Dicloro-fenil)-3-piperidin-1-il-acrilonitrilo
se preparó de acuerdo al método descrito en Tetrahedron
1972, 28, 1343.
Siguiendo los procedimientos generales B y C, se
preparó el compuesto del título, MS: m/e = 358,0 (M+H^{+}), usando
2-(2,4-dicloro-fenil)-3-piperidin-1-il-acrilonitrilo
y bromoacetato de etilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 382,0 (M+H^{+}),
usando 4-bromobenzaldehído y bromoacetato de
etilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 310,2 (M+H^{+}),
usando 2-tiofenocarbaldehído y éster metílico del
ácido 2-bromo-propionico.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 262,0 (M+H^{+}),
usando 2-tiofenocarbaldehído y bromuro de
propargilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 264,0 (M+H^{+}),
usando 2-tiofenocarbaldehído y bromuro de alilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 278.0 (M+H^{+}),
usando 2-tiofenocarbaldehído y
bromometil-ciclopropano.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 306.0 (M+H^{+}),
usando 2-tiofenocarbaldehído y
3-clorometil-[1,2,4]oxadiazol.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 310,0 (M+H^{+}),
usando 3-tiofenocarbaldehído y bromoacetato de
etilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 294,0 (M+H^{+}),
usando 3-furanocarbaldehído y bromoacetato de
etilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 324,0 (M+H^{+}),
usando
3-metil-tiofeno-2-carbaldehído
y bromoacetato de etilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 344,0 (M+H^{+}),
usando
5-cloro-tiofeno-2-carbaldehído
y bromoacetato de etilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 322,0 (M+H^{+}),
usando
5-etil-furan-2-carbaldehído
y bromoacetato de etilo.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 308,0 (M+H^{+}),
usando
5-metil-furan-2-carbaldehído
y bromoacetato de etilo.
\newpage
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 283,0 (M+H^{+}),
usando 4-formil-benzonitrilo y
bromuro de alilo.
Siguiendo los procedimientos generales B y C, se
preparó el compuesto del título, MS: m/e = 286,0 (M+H^{+}), usando
2-ciano-3-(3-tienilamino)-acrilato
de etilo y bromoacetato de etilo.
2-(2-Cloro-fenil)-3-piperidin-1-il-acrilonitrilo
se preparó de forma análoga al método descrito en Tetrahedron
1972, 28, 1343.
Siguiendo los procedimientos generales B y C, se
preparó el compuesto del título, MS: m/e = 324,0 (M+H^{+}), usando
2-(2-cloro-fenil)-3-piperidin-1-il-acrilonitrilo
y bromoacetato de etilo.
A una solución de éster etílico del ácido
(4-amino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético
(0,5 mmol, 155 mg) tal como se prepara en el ejemplo 12 y
acetaldehído (0,6 mmol, 27 mg) en 1,25 ml de DMF se añadió ácido
acético (0,25 ml) y cianoborohidruro sódico (0.6 mmol, 38 mg) y la
mezcla se agitó durante dos días a temperatura ambiente. El
compuesto del título, MS: m/e = 338,2 (M+H^{+}), se obtuvo a
partir de la mezcla por cromatografía HPLC (YMC CombiPrep C18
columna 50x20 mm, gradiente de solvente 10-95%
CH_{3}CN en 0,1% TFA(ac) durante 6,0 min, \lambda = 230
nm, tasa de flujo 40 ml/min).
El ácido
(4-Amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético
se obtuvo de
4-amino-5-bencil-pirimidina-2-tiol
de forma análoga al método de J. Org. Chem. 1956,
21, 567. El
4-amino-5-bencil-pirimidina-2-tiol
se preparó de acuerdo con los procedimientos generales A y B usando
benzaldehído.
El ácido
(4-Amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético
(0,25 mmol, 69 mg), diciclohexilcarbodiimida (0,3 mmol, 62 mg) y
alcohol alílico (0,3 mmol, 18 mg) se disolvieron en 1 ml de DMF, y
se añadió una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina (aprox. 1-3
mg). Tras agitar la mezcla durante 24 h a temperatura ambiente, se
obtuvo el compuesto del título, MS: m/e = 316,2 (M+H^{+}), a
partir de la mezcla de reacción mediante cromatografía HPLC (YMC
CombiPrep C18 columna 50x20 mm, gradiente de solvente
10-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA(ac) durante 6,0
min, \lambda = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min).
El compuesto del título, MS: m/e = 314,0
(M+H^{+}), se preparó a partir del alcohol propargílico de forma
análoga al método descrito en el ejemplo 22.
El compuesto del título, MS: m/e = 343,9
(M+H^{+}), se preparó a partir de
(2-metil-ciclopropil)-metanol
de forma análoga al método descrito en el ejemplo 22.
El ciclobutilmetanol se preparó de acuerdo con
el método descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1; 1993; 7, 801-804.
El compuesto del título, MS: m/e = 343,9
(M+H^{+}), se preparó a partir de ciclobutilmetanol de forma
análoga al método descrito en el ejemplo 22.
El compuesto del título, MS: m/e = 330,0
(M+H^{+}), se preparó a partir de ciclobutanol de forma análoga al
método descrito en el ejemplo 22.
El compuesto del título, MS: m/e = 344,0
(M+H^{+}), se preparó a partir de ciclopentanol de forma análoga
al método descrito en el ejemplo 22.
El compuesto del título, MS: m/e = 371,0
(M+H^{+}), se preparó a partir de
(5-Metil-isoxazol-3-il)-metanol
de forma análoga al método descrito en el ejemplo 22.
El compuesto del título, MS: m/e = 330,0
(M+H^{+}), se preparó a partir de ciclopropilmetanol de forma
análoga al método descrito en el ejemplo 22.
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 274,0 (M+H^{+}),
usando benzaldehído y bromoacetato de metilo.
El compuesto del título, MS: m/e = 366,0
(M+H^{+}), se preparó de forma análoga al método del ejemplo 21 a
partir de isobutiraldehído.
\newpage
Siguiendo los procedimientos generales A, B, y
C, se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 267,9 (M+H^{+}),
usando ciclopropilcarbaldehído y bromoacetato de etilo.
Una solución de ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético
(0,35 mg, 1,27 mmol) se preparó de acuerdo con el método descrito en
el ejemplo 22, y
1,1'-carbonil-diimidazol (0,31 g,
1,91 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h
y a continuación se añadió
N-hidroxi-ciclopropanocarboxamidina
(0,19 g, 1,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante
20 h y se evaporó. Se añadió ácido acético (10 ml) y la mezcla
agitada se calentó bajo condiciones de reflujo durante 2 h. Se
recogió la fase acuosa, tras cromatografía en columna en gel de
sílice (acetato de etilo/hexano 3:2) y cristalización a partir de
acetato de etilo/hexano se obtuvo el compuesto del título (36 mg,
9%) en forma de sólido de color blanco apagado, punto de fusión 94ºC
y MS: m/e = 340,3 (M+H^{+}).
Los comprimidos con la siguiente composición se
elaboraron de una manera convencional:
| mg/Comprimido | ||
| Ingrediente Activo | 100 | |
| Lactosa en polvo | 95 | |
| Almidón de Maíz Blanco | 35 | |
| Polivinilpirrolidona | 8 | |
| Carboximetilalmidón de Na | 10 | |
| Estearato magnésico | 2 | |
| Peso comprimido | \overline{250} |
Los comprimidos con la siguiente composición se
elaboraron de una manera convencional:
| mg/Comprimido | ||
| Ingrediente Activo | 200 | |
| Lactosa en polvo | 100 | |
| Almidón de Maíz Blanco | 64 | |
| Polivinilpirrolidona | 12 | |
| Carboximetilalmidón de Na | 20 | |
| Estearato magnésico | 4 | |
| Peso comprimido | \overline{400} |
Se elaboraron las cápsulas con la siguiente
composición:
| mg/Cápsula | ||
| Ingrediente Activo | 50 | |
| Lactosa Cristalina | 60 | |
| Celulosa Microcristalina | 34 | |
| Talco | 5 | |
| Estearato magnésico | 1 | |
| Peso Cápsula llena | \overline{150} |
El ingrediente activo con un tamaño de partícula
apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se
mezclaron homogéneamente uno con otro, se tamizaron y se añadieron
mezclando talco y estearato magnésico. Con la mezcla final se
llenaron las cápsulas de gelatina dura del tamaño apropiado.
Claims (26)
1. El uso de un compuesto de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- significa C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
- \quad
- -C(O)O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, -C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
- \quad
- -C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquinilo, -C(O)O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o -C(O)O-CH_{2}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo,
- \quad
- -C(O)O-CH_{2}-heteroarilo, en donde el anillo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo, o heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo o halógeno;
- R^{2}
- significa hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
- R^{3}
- significa arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo, halógeno o ciano, o heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno o más C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}-alquinilo, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo, halógeno o ciano, o -C(O)O-(C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{4}
- significa hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo; y
- m
- es 0, 1 ó 2;
así como las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento y prevención de trastornos
cognitivos; deficits de memoria; dolor agudo y crónico; pérdida de
la función cerebral causada por operaciones de
by-pass o trasplantes, bajo riego sanguíneo al
cerebro, lesiones en la médula espinal, lesiones cerebrales,
hipoxia causada por embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia;
trastornos neurológicos agudos y crónicos comprendiendo epilepsia,
esquizofrenia, ansiedad, procesos degenerativos agudos, traumáticos
o crónicos del sistema nervioso que comprenden enfermedad de
Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, (ELA), esclerosis
múltiple, demencia causada por SIDA, daños oculares, retinopatía,
parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos
así como enfermedades que conducen a funciones de deficiencia de
glutamato, tales como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones,
migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a
opiácios, ansiedad, vómitos, disquinesia y
depresiones.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1
para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y prevención
de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular
ansiedad, o para el tratamiento de dolor crónico y agudo.
3. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde m es 0 o 1.
4. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde m es 1.
5. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 4, en donde R^{3} es heteroarilo
sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano.
6. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 5, en donde R^{1} es
-C(O)O-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquinilo,
-C(O)O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o
-C(O)O-CH_{2}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o
más C_{1}-C_{6}-alquilo, o
-C(O)O-CH_{2}-heteroarilo
en donde el anillo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo.
\newpage
7. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 6, cuyo compuesto se selecciona del grupo consistente
en
Éster metílico del ácido
(4-amino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
(4-amino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster metílico del ácido
2-(4-amino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-propiónico,
Éster etílico del ácido
(4-amino-5-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
(4-amino-5-furan-3-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(5-etil-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(5-metil-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético
Éster etílico del ácido
(4-etilamino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético
o
Éster etílico del ácido
(4-isobutilamino-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R^{1} es heteroarilo sin sustituir o
heteroarilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo o
halógeno.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, cuyo compuesto es
2-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-4-ilamina.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde R^{1} es
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo o
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, cuyo compuesto se selecciona del grupo
consistente en
2-prop-2-inilsulfanil-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-4-ilamina,
2-alilsulfanil-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-4-ilamina,
o
2-ciclopropilmetilsulfanil-5-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-4-ilamina.
12. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 4, en donde R^{3} es arilo sin
sustituir o arilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
halógeno o ciano.
13. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 12, en donde R^{1} es
-C(O)O-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquinilo,
-C(O)O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o
-C(O)O-CH_{2}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o
más C_{1}-C_{6}-alquilo, o
-C(O)O-CH_{2}-heteroarilo
en donde el anillo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, cuyo compuesto se selecciona del grupo
consistente en Éster etílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(4-bromo-bencil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster alílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster
prop-2-inílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster
2-metil-ciclopropilmetílico del
ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster ciclobutilmetílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster ciclobutílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster ciclopentílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster
5-metil-isoxazol-3-ilmetílico
del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
Éster ciclopropilmetílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético,
o
Éster metílico del ácido
(4-amino-5-bencil-pirimidin-2-iloxi)-acético.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en donde R^{1} es heteroarilo sin sustituir o
heteroarilo sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo o
halógeno.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, cuyo compuesto es
5-bencil-2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-ilamina.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en donde R^{1} es
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquinilo o
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17, cuyo compuesto es
4-(2-allilsulfanil-4-amino-pirimidin-5-ilmetil)-benzonitrilo.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde R^{3} es
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, cuyo compuesto es éster etílico del ácido
(4-amino-5-ciclopropilmetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acético.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde m es 0 y R^{1} es
-C(O)O-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquenilo,
-C(O)O-(C_{2}-C_{6})-alquinilo,
-C(O)O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
o
-C(O)O-CH_{2}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido por uno o
más C_{1}-C_{6}-alquilo, o
-C(O)O-CH_{2}-heteroarilo,
en donde el anillo heteroarilo puede estar sustituido por uno o más
C_{1}-C_{6}-alquilo.
22. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21, cuyo compuesto se selecciona del grupo
consistente en
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético,
Éster etílico del ácido
4-amino-2-etoxicarbonilmetilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico,
o
Éster etílico del ácido
[4-amino-5-(2-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilsulfanil]-acético.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{2} significa hidrógeno.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{4} significa hidrógeno.
25. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a
24 y los excipientes farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor
mGluR5.
26. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 25 para el tratamiento y prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos, en particular ansiedad, o para el
tratamiento de dolor crónico y agudo.
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