MX2015004783A - Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de receptor nuclear de acido retinoico-gamma-t. - Google Patents

Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de receptor nuclear de acido retinoico-gamma-t.

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Abstract

La presente invención comprende los compuestos de la Fórmula (I).(ver Fórmula) en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son tal como se definieron en la especificación; la invención comprende, además, un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es artritis reumatoide o soriasis; la invención comprende, además, un método para modular la actividad de RORyt en un mamífero por medio de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1.

Description

MODULADORES DE OUINOLINILO UNIDOS A METI LEÑO DE RECEPTOR NUCLEAR DE ÁCIDO RETINOICO-GAMMA-T CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a compuestos de quinoliná sustituidos, que son moduladores del receptor nuclear RORyt, a composiciones farmacéuticas y a métodos de uso de estos. Más particularmente, los moduladores del RORyt son útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio, trastorno o enfermedad mediados por RORyt.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN El receptor nuclear de ácido retinoico gamma t (RORyt) es un receptor nuclear que se expresa exclusivamente en células del sistema inmune y un factor de transcripción clave que activa la diferenciación de células Thl7. Las células Thl7 son un subconjunto de células T CD4+ que expresan CCR6 en su superficie para mediar la migración a sitios de inflamación, y cuyo mantenimiento y expansión dependen de la estimulación de IL-23, a través del receptor de IL-23. Las células Thl7 producen varias citocinas proinflamatorias que incluyen IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Thl7 Cells." Annu Rev Immunol 27: 485-517), que estimulan células del tejido para producir un panel de quimiocinas, citocinas y metaloproteasas inflamatorias, y que promueven el reclutamiento de granulocitos (Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interieukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Blol 82(1): 1-9). Se ha demostrado que las células Thl7 son la población patógena más importante en varios modelos de inflamación autoinmune, que incluye artritis inducida por colágeno (CIA) y encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). Los ratones con deficiencia de RORyt son saludables y se reproducen normalmente, pero han demostrado dificultades en la diferenciación de células Thl7 in vitro, una población de células Thl7 significativamente reducida in vivo y una menor sensibilidad a la EAE (Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Los ratones con deficiencia de IL-23, una atocina necesaria para la supervivencia de las células Thl7 no lograron producir células Thl7 y son resistentes a EAE, QA y a la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003).
"Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). Consecuente con estos hallazgos, un anticuerpo monoclonal específico anti-IL23 bloquea el desarrollo de la inflamación soriásica en un modelo murino de la enfermedad (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).
En los seres humanos, varias observaciones respaldan el rol de la ruta IL-23/Thl7 en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias. La IL-17, la atocina clave producida por las células Thl7 se expresa en niveles elevados en diversas enfermedades alérgicas y autoinmunes (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates con airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in ¡nflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of múltiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and ¡nflammatory gene circuits in subjects con psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). Además, los estudios genéticos humanos han demostrado la asociación de polimorfismos en los genes para los receptores de superficie de las células Thl7, IL-23R y CCR6, con sensibilidad para IBD, esclerosis múltiple (MS), artritis reumatoide (RA) y soriasis (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8. Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a suscepti bil ity locus for celiac disease and múltiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated con rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
Ustekinumab (Stelara®), un anticuerpo monoclonal anti-p40 que bloquea tanto IL-12 como IL-23, se aprobó para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o mayores) con soriasis de placa moderada a severa, que son candidatos para la fototerapia o terapia sistémica. Actualmente, además, los anticuerpos monodonales dirigidos específicamente solo a IL-23 para inhibir más selectivamente el subconjunto de Thl7 están en la etapa de desarrollo clínico para la soriasis (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563-566), e implica, además, el rol importante de la ruta de Thl7 activada por IL-23 y RORyt en esta enfermedad. Los resultados de los estudios clínicos de fase II recientes respaldan fuertemente esta hipótesis, debido a que el receptor anti-IL-17 y los anticuerpos terapéuticos anti-IL-17 demostraron niveles altos de eficacia en pacientes con soriasis crónica (Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ¡xekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). Además, los anticuerpos anti-IL-17 demostraron respuestas clínicamente relevantes en pruebas tempranas en la RA y uveitis (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C, Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis y uveitis. Sci Transí Med 2, 5272.).
Toda la evidencia anterior demuestra la inhibición de la ruta de Thl7 por medio de la modulación de la actividad de RORyt como una estrategia efectiva para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias inmunes mediadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos de la Fórmula I.
Fórmula I en donde: R1 es pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, N-óx¡do de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en donde esos piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, ¡midazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolinilo y pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C(O)C(i-4)alquilo, C(O)NH2, C(0)NHC(i-2)alquilo, C(0)N(C(i-2)alqu¡lo)2, NHC(0)C(M)alquilo, NHS02C(i-4)alquilo, C(i-4)alquilo, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, O i ^alquilo, N( i-4)alquilo)2, -(CH2)3OCH3, SC^-41alquilo, OH, CO2H, C02C^ 4^alquilo, C(0)CF3, S02CF3, OCF3, OCHF2, S02CH3Í S02NH2, S02NHC(1-2)alquiio, S02N(C(1_2)alquilo)2, C(0)NHS02CH3 u OCH2OCH3; y, opcionalmente, sustituidos con hasta dos sustituyeles adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C(i.2)alquilo, SCH3, OC(i-2)alquilo, CF3, -CN y F; y en donde esos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(O)NH2, -CN, OC^ 2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl y C(i-2)alquilo; y esos tiadiazolilo y oxadiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con (^alquilo; y esos piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyeles adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC(i-2)alquilo, C(0)N(Cd-2)alquilo)2, NHC(0)C(i-4)alquilo, NHS02 i-4)alquilo, C(0)CF3, S02CF3( S02NHC(i-2)alquilo, S02N(Qi-2)alquilo)2, C(0)NHS02CH3, S02CH3, SOJNHZ, C(0)NH2, -CN, O i^alquilo, (CH2)(2.3)OCH3 (que incluye -(CH2)3OCH3), SC^alquilo, CF3, F, Cl y i^alquilo; R2 es triazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, azetidin-3-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N-C(i-3)alquil-piperidinilo, tiazolilo, piridazilo, pirazinilo, l-(3-metoxipropil)-imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o imidazolilo; en donde ese imidazoiilo está sustituido, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(i-2)alquilo, SCH3, O i-^alquilo, CF3, -CN, F y Cl; y esos piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH , -CN, OC(i-2)alquilo, (CH2)( .3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl o C(i-2)alquilo; y esos triazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S0 NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i-2)alquilo, (CH2)(2.3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl y C(i-2)alquilo; y esos tiadiazolilo y oxadiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C(i-2)alquilo; y ese pirazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta tres grupos CH3; )alquilo, OH, C(i-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-4)alquilo), N(C -4)alquilo)2 o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es fenilo, piridilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde esos pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo están sustituidos, opcionalmente, con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4)alquilo, -CN, CONH2, S02NH2o S02CH3; y en donde ese fenilo o ese piridilo están sustituidos, opcionalmente, hasta dos veces, con OCF3, S02C(1-4)alquilo( CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(i-41alquilo, C(3-4)Cicloalquilo, OQi-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, S02N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOCd-2)alquilo, CO i.2)alquilo, SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(1-¾alquilo u OCH2CF3; en donde la selección de cada sustituyente opcional es independiente; y en donde esos pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con CH3; - . 4)alquilNA1A2, OQi^alquilo, OCH2-(l-metil)-imidazol-2-ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo o pirimidinilo; en donde esos fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo y pirimidinilo están sustituidos, opdonalmente, con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3 y OCH3; A1 es H o C(i-4)alquilo; A2 es H, C(1.4)alquilo, i^alquilOCd^alquilo, Cd^alquilOH, C(O)Cd-4)alquiio u OC(i_ 4)alquilo; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: 1 - Ra es H, OC(1^alquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3 F, CF3í S02CH3 u OH; Rb es H, CO2C(CH3)3, i^alquilo, C(O)C(i-4)alquilo, S02Cd~4)dlquilo, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ciclopropilo, fenilo, CH2-fenilo o Q3-6)ddoalquilo; R8 es H, C(i-3)alquilo (que ¡nduye CH3), OC(i-3)alqu¡lo, (que incluye OCH3) CF3, NH2, NHCH3, -CN O F; R9 es H, o F; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)bis(1,2,5-tr¡metil-1H-im¡dazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(lH-pirazol-1-il)bencil)-6-((4-clorofenil)(hidroxi)(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil)-4-hldroxiquinolin-2-¡l)oxi)etil)acetamida y (3-(4-(lH-pirazol-l-¡l)bendl)-4-cloro-2-(4-met¡lp¡perazin-l-¡l)qu¡nolin-6-il)(l-met¡l-lH-im¡dazol-5-il)(6-(trlfluorometil)pir¡din-3-il)metanol se excluyan de la modalidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos de la Fórmula I.
I I Fórmula I en donde: R1 es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en donde esos piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolinilo y pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C(O)C(i.4)alquilo, C(O)NH2, C(0)NHC(i-2)alquilo, C(0)N(C(i-2)alquilo)2, NHC(0)C(M)alquilo, NHSChQi^alquilo, Q1-4)alquilo, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(i_4)alquilo, N(C(j-4)alquilo)2, -(CH2)3OCH3, SC(i- )3lquilo, OH, CO2H, CO^^i-^alquilo, C(0)CF3, S02CF3, OCF3, OCHF2/ S02CH3, S02NH2, S02NHC(i-2)alquilo, S02N(C(i-2)alquilo)2, C(0)NHS02CH3 u OCH2OCH3; y, opcionalmente, sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C(i-2)alquilo, SCH3, OC(1-2)alquilo, CF3, -CN y F; y en donde esos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i-2)alquilo, (CH2)(2.3)OCH3< SCH3, CF3, F, Cl y C(i.2)alquilo; y esos tiadiazolilo y oxadiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C(i.2)alquilo; y esos piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(0)NHC(1-2)alquilo, C(0)N(C(i-2)alquilo)2, NHC(0)C(1. ^alquilo, NHSOz i-^alquilo, C(O)CF3, S02CF3í S02NHC(i-2)alquilo, S02N(Cd.2)alqu¡lo)2, C(O)NHS02CH3, S02CH3í S02NH2) C(0)NH2, -CN, O i-^alquilo, (CH2)(2.3)OCH3 (que incluye -(CH2)3OCH3), SC^alquilo, CF3 F, Cl y i-4)alquilo; R2 es triazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, azetidin-3-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N- i-3)alquil-piperidinilo, tiazolilo, piridazilo, pirazinilo, l-(3-metoxipropil)-imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o imidazolilo; en donde ese imidazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(1-2)alquilo, SCH3, OC(1-2)alquilo, CF3, -CN, F y Cl; y esos piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl o C(i-2)alquilo; y esos triazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i.2)alqu¡lo, (CH2)(2.3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl y C(1-2)alquilo; y esos tiadiazolilo y oxadiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C(i-2)alquilo; y ese pirazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta tres grupos CH3; - lo, OC(i-4)alquilo, OH, Q ^alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-4)alquilo), N(C(i.4)alquilo)2 o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es fenilo, piridilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde esos pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo están sustituidos, opcionalmente, con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4)alquilo, -CN, CONH2, S02NH2o S02CH3; y en donde ese fenilo o ese piridilo están sustituidos, opcionalmente, hasta dos veces con OCF3, S02C(i.4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, i^alquilo, C(3-4)Cicloalquilo, OC(1-4)alqu¡lo, N(CH3)2, S02NH2, S02NHCH3, S02N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(i-2)alquilo, COC(i-2)alquilo, SCH3, C02C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo u OCH2CF3; en donde la selección de cada sustltuyente opcional es independiente; y en donde esos pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con CH3; R7 es H, Cl, -CN, i-4)alquilo, OQi^)alquilCF3, OCF3, OCHF2, OCH^H^ i^jalquilo, CF3, SCH3, Cd^alquilNA^2 (que incluye CHzNAW), CHzO ^^IquilNA , NA , C(0)NA1A2, CH2NHC(2. ajalquilNA^2, CH2N(CH3)C(2-3)alquilNA1A2, NH ^alquilNA^2, N(CH3)C(M)alquilNA1A2, OQ2. 4)alquilNA1A2, O i-4)alquilo, OCH2-(l-metil)-imidazol-2-ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo o pirimidinilo; en donde esos fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo y pirimidinilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyeles seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3 y OCH3; A1 es H o C(i-4)alquilo; .4)alquilo u OC(i_ 4)alquilo; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: _ - - - - - - - Ra es H, O i^alquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2/ CH3 F, CF3, S02CH3 u OH; Rt, es H, CO2C(CH3)3, i^alquilo, C(0)C^^jalquilo/ S02C(i-4)dlquilo, CH2CH2CF3, CH CF3, CH2-ciclopropilo, fenilo, CH2-fenilo o C(3.6)cicloalquilo; R8 es H, C(i.3)alquilo (que incluye CH3), OC(i-3)alquilo, (que incluye OCH3) CF3, NH2, NHCH3Í -CN o F; R9 es H, o F; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(lH-pirazol-l-il)bencil)-6-((4-clorofenil)(hidroxi)(l-met¡l-lH-imidazol-5-il)met¡l)-4-hidroxiqu¡nolin-2-il)oxi)etil)acetamida y (3-(4-(lH-pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-(4-metilpiperazin-l-il)quinolin-6-il)(l-metil-lH-imidazol-5-il)(6- (tr¡fluorometil)p¡rid¡n-3-¡l)metanol se excluyan de la modalidad.
En otra modalidad de la invención: R1 es pirrolilo, pirazolilo, ¡mldazolilo, trlazolilo, tiazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, plrazinilo, pirimldinilo, piridazilo, piperidinilo, tetrahidroplranilo, fenllo, oxazolllo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo; en donde esos piperidinilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, pirazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo o quinolinilo están sustituidos, opcionalmente, con C(O)Cd-4)alquilo, C(O)NH2, C^alquilo, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(i-4)alquilo, N( i-4)alquilo)2, -(CH2)3OCH3, S i^alquilo, OH, CO2H, C02C(i-4)alquilo, OCF3, OCHF2, S02CH3, SO2NH2U OCH2OCH3; y, opcionalmente, sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C^alquilo (que incluye CH3), SCH3, OC^alquilo (que incluye OCH3), CF3, -CN y F; y en donde esos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, O i^alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl y C(i-2)alquilo (que incluye CH3); y esos piridilo y N-óxido de piridilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, O i ^alquilo, (CH2)(2-3)OCH3 (que incluye -(CH2)3OCH3), SC^alquilo, CF3, F, O y C(i-4)alquilo; R2 es 1-metil triazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, 1-metil pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N-C(i-3)alquil-piperidinilo, (que incluye N-C(1. 2)alquil-piperidinilo), tiazolilo, piridazilo, pirazinilo, l-(3-metoxipropil)-imidazolilo o l-C(i-2)alquil imidazolilo; en donde ese l-C^alquil imidazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(i-2)alquilo (que incluye CH3), SCH3, O i^alquNo, CF3, -CN, F y Cl; y esos piridilo y N-óxido de piridilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i-2)alquilo (que incluye OCH3), (CH2)(2-3)OCH3/ SCH3, CF3, F, Cl y C(i-2)alqu¡lo (que incluye CH3); y esos tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3Í CF3, F, Cl y C(i-2)alquilo (que incluye CH3); y ese 1-metil pirazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales; R3 es H, OH, OCH3 O NH2; R4 es H, o F; R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(i.4)alquilo, OC(i-4)alquilo, OH, i^alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-4)alquilo), N(C(i-4)alquilo)2 o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es fenilo, piridilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde ese fenilo o ese piridilo están sustituidos, opcionalmente, con OCF3, S02C(14)alquilo (que incluye S02CH3), CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(1-4)alqu¡lo (que incluye CH3), C(3. 4)dcloalquilo, OC(W)alquilo (que incluye OCH3), N(CH3)2, S02NH2, S02NHCH3, S02N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2J Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOQ1-2)alquilo (que incluye NHCOCH3), COQi.2)alquilo (que incluye COCH3) o SCH3; R7 es H, Cl, -CN, C(i-4)alquilo, OCd-4)3lquilCF3, OCH2CH2OCd-4)alquilo, CF3, SCH3, - . ^alquilo, OCH2-(l-metil)-imidazol-2-ilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo o pirimidinilo; en donde esos imidazolilo o pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con un grupo CH3; A1 es H o C(i-4)alquilo; -4)alquilo u OC(i_ 4)alquilo; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: - - - Ra es H, O i^alquüo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2; CH3, F u OH; Rb es H, C02C(CH3)3, i.4)alquilo, C(0) i-4)alquilo (que incluye C(0)CH3), S02 i_ ^alquilo, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ddoprop¡lo; fenilo, CH2-fen¡lo o ^ddoalquilo; R8 es H, CH3, OCH3 O F; R9 es H, o F; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)bis( 1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(lH-pirazol-l-il)bencil)-6-((4-clorofenil)(hidroxi)(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil)-4-hidroxiquinolin-2-il)oxi)etil)acetamida y (3-(4-(lH-pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-(4-metilpiperazin-l-il)quinolin-6-il)(l-metil-lH-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se excluyan de la modalidad.
En otra modalidad de la Invención: R1 es pirrolllo, plrazolllo, ¡midazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, plrazinilo, plrlmldlnilo, plrldazilo, plperldlnilo, tetrahidropiranilo, fenllo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o qulnolinllo; en donde esos piperldlnilo, piridilo, N-óxido de piridilo, ¡midazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C(O)C(i-4)alqu¡lo (que incluye C(O)CH3), C(0)NH2, Ccl.4)alqu¡lo (que incluye CH3 y CH2CH3), CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OQi-4)alquilo (que incluye OCH3), N(C(i-4)alquilo)2 (que incluye N(CH3)2), -(CH2)3OCH3, SC(i-4)alquilo (que incluye SCH3), OH, CO2H, C02Ca.4)alquilo (que incluye C02C(CH3)3), OCF3, OCHF2, S02CH3, S02NH2 u OCH2OCH3; y, opcionalmente, sustituidos con hasta dos sustituyeles adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3; y en donde esos triazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con uno o dos grupos CH3; R2 es 1-metil triazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, 1-metil pirazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N-Q1-¾alquil-piperidinilo, tiazolilo, piridazilo, l-(3-metoxipropil)-imidazolilo o l-C(i-2)alquil ¡midazolilo; en donde ese l- ^alquil ¡midazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH3 y Cl; y esos piridilo y N-óxido de piridilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyeles seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl y CH3; y esos tiazolilo, oxazolilo e ¡soxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3; y ese 1-metil pirazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales; R3 es H, OH, OCH3 O NH2; R4 es H, o F; R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(i-4)alquilo (que incluye SCH3), OC(i- )alquilo, (que incluye OC(i.3)alquilo) OH, C(i-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-4)alquilo) (que incluye NH(C(i.2)alqu¡lo)), N(C(i-4)alquilo)2, (que incluye N(C(i-2)alquilo)2) o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es fenilo, piridilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde ese fenilo o ese piridilo están sustituidos, opcionalmente, con OCF3, S02CH3, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, ¡midazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, CH3, OCH3, N(CH3)2, S02NH2, CONH2, Cl, F, -CN, C02H, OH, CH2OH, NHCOCH3 O COCH3; R7 es H, Cl, -CN, C(i-4)alquilo, OC(1- )alquilCF3 (que incluye OCH2CF3), OCH2CH2OC(i-4)alquilo (que incluye OCH2CH2OCH3), CF3, SCH3, NA1A2, CÍOJNA^2 (que incluye C(0)NHCH3), NÍCH^C^alquilNA^2 (que incluye N(CH3)CH2CH2NA1A2), OC^alquilNA^2 (que incluye OCH2CH2NA1A2), OC(i-4)alquilo (que incluye OC(i.3)alquilo), OCH2-(l-metil)-imidazol-2-ilo, ¡midazolilo, furilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo; en donde esos ¡midazolilo o pirazolilo están sustituidos, opclonalmente, con un grupo CH3; A1 es H o C(i-4)alqullo; A2 es H, C(i-4)alquilo, C(i-4)alqu¡IOC(i-4)alquilo, i^alquIIOH, C(O)C(1-4)alqu¡lo (que Incluye C(O)C(i-2)alqullo) u OQ^alquilo (que Incluye OCH3); o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: )alqu¡lo (que incluye OCH3) u OH; (que incluye CH3), C(0)CH3 o fenilo; H3 O F y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-cloro-2-metoxl-3-(4-(trifluorometll)bendl)qulnolln-6-il)bls(1,2,5-trimetH-1H-lmldazol-4-ll)metanol, N-(2-((3-(4-(lH-plrazol-1-il)bencil)-6-((4-clorofenN)(hidroxi)(l-metil-lH-imidazol-5-ll)metil)-4-hidroxiquinolln-2-ll)oxl)etil)acetamlda y (3-(4-(lH-pirazol-l-¡l)bencil)-4-cloro-2-(4-met¡lpiperaz¡n-l-¡l)quinol¡n-6-il)(l-metil-lH-im¡dazol-5-¡l)(6-(trifluorometil)p¡r¡din-3-il)metanol se excluyan de la modalidad.
En otra modalidad de la invención: R1 es pirrolllo, plrazolllo, ¡mldazolllo, triazolllo, tlazolllo, piridllo, N-óxldo de plridilo, pirazinllo, pirimidinilo, plrldazilo, piperldinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolllo, isoxazolilo, tiofenllo, benzoxazolilo o qulnolinilo; en donde esos piperldinilo, piridllo, N-óxido de piridllo ¡mldazolilo, fenilo, tiofenllo, benzoxazolilo y plrazolilo están sustituidos, opcionalmente, con S02CH3, C(0)CH3, C(0)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, CI, F, -CN, OCH3, N(CH3)2Í -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 U OCH2OCH3; y, opcionalmente, sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en CI, OCH3 y CH3; y en donde esos triazolllo, oxazolilo, Isoxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con uno o dos grupos CH3; R2 es l-metll-l,2,3-triazolilo, plridilo, N-óxido de piridilo, 1-metil pirazol-4-ilo, plrimidln-5-ilo, plrldazilo, plrazin-2-ilo, Isoxazolilo, N-acetil-azetldin-3-llo, N-metllsulfonll-azetldln-3-ilo, N-Boc-azetidln-3-ilo, N-acetil piperldinilo, 1-H-plperldlnllo, N-Boc-piperidlnllo, N-Cd-2)alquil-plperldlnllo, tiazol-5-ilo, l-(3-metoxlpropll)-lmldazol-5-llo o l-C(i-2)alqu¡l ¡midazol-5-llo (que incluye 1-etil imidazol-5-llo y 1-metil imldazol-5-llo); en donde ese l- ^alquil ¡midazol-5-ilo (que incluye 1-metil imidazol-5-ilo) está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH3 y Cl; y esos piridilo y N-óxido de piridilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl y CH3; y ese tiazol-5-ilo y ese ¡soxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3; y ese 1-metil pirazol-4-ilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales; R3 es H, OH, OCH3 O NH2; R4 es H, o F; R5 es H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(i-3)alquilo (que incluye OCH3), OH, C(i-4)alquilo (que incluye CH3), N(CH3)OCH3, NH(C(1.2)alquilo), N(C(i.2)alquilo)2 o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es piridilo, fenilo, benzotiofenilo o tiofenilo; en donde esos piridilo o fenilo están sustituidos, opcionalmente, con OCF3, S02CH3, CF3, CHF2, imidazol-1-ilo, pirazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, CH3, OCH3, Cl, F o -CN; R7 es H, Cl, -CN, C(i- )alquilo (que incluye C(i-3)alquilo), OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, )alquilo, OCH2-(l-metil)-imidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, fur-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo o pirimidin-5-ilo; en donde esos imidazolilo o pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con un grupo CH3; A1 es H o C(i-4>alquilo; A2 es H, C(i-4)alquilo, C(i-4)alquilOC(1-4)alquilo, i- )alquilOH, C(0)C(1-2)alquilo u OCH3; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: Ra es H, F, OCH3 u OH; Rb es CH30 fenilo; R8 es H, CH3, OCH3 o F; R9 es H, 0 F; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-doro-2-metoxi-3-(4-(trlfluorometil)bencll)qulnolln-6-il)bis( 1,2,5-trimet¡l-1H-imidazol-4-N)metanol, N-(2-((3-(4-(lH-pirazol-l-ll)bencil)-6-((4-clorofenil)(hidroxi)(l- metil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-hidroxiquinolin-2-il)oxi)etil)acetamida y (3-(4-(lH-pirazol-1-¡l)bencil)-4-cloro-2-(4-met¡lp¡perazin-l-¡l)quinol¡n-6-il)(l-met¡l-lH-¡midazol-5-¡l)(6-(trifluorometil)p¡r¡din-3-¡l)metanol se excluyan de la modalidad.
En otra modalidad de la invención: R1 es imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo, piperidinilo, fenilo u oxazolilo; en donde esos piperidinilo, piridilo, imidazolilo y fenilo están sustituidos, opcionalmente, con S02CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, -CF3, o N(CH3)2; y, opcionalmente, sustituidos con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente de Cl, OCH3 y CH3; y en donde esos triazolilo, oxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con uno o dos grupos CH3; R2 es l-metil-1,2-3triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 1-metil pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo o 1-metil imidazol-5-ilo; R3 es OH o IMH2; R4 es H; R5 es H, Cl, -CN, CF3 CH3, OH, N(CH3)OCH3 u OCH3; R6 es piridilo, fenilo, benzotiofenilo o tiofenilo; en donde esos piridilo o fenilo están sustituidos, opcionalmente, con pirazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, CF3, OCH3, S02CH3, Cl, F o -CN; R7 es Cl, -CN, CF3, C(i-4)alquilo, NA A2, C(O)NHCH3, OCH2CH2OCH3, 1-metil imidazol-2-ilo, 1-metil pirazol-4-ilo u OC(i-2)alquilo; A es C(i-2)alquilo; A2 es i-2)alquilo, CH2CH2OCH3 u OCH3; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: Ra es OH, OCH3, F O H; R8 es H, CH3, OCH3 O F; R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención: R1 es imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piperidinilo, fenilo u oxazolilo; en donde esos piperidinilo, piridilo, imidazolilo y fenilo están sustituidos, opcionalmente, con C(0)CH3, CH3, CF , Cl, F, -CN, OCH3 O N(CH3)2; y, opcionalmente, sustituidos con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente de Cl, OCH3 y CH3; y en donde esos triazolilo, oxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con uno o dos grupos CH3; R2 es l-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 1-metil pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo o 1-metil imidazol-5-ilo; R3 es OH; R4 es H; R5 es H, Cl, -CN, CF3, CH3 u OCH3; R6 es fenilo, tiofen-2-ilo o benzotiofen-2-ilo; en donde ese fenilo está sustituido, opcionalmente, con pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, OCH3, S02CH3, Cl, F, CF3 o -CN; - )alquilo; A es C(i-2)alquilo; A2 es C(i-2)alquilo u OCH3; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo que es: R8 es H, CH3, OCH3 O F; R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la Invención: R1 es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridiio, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en donde esos piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolinilo y pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C(0)C(i.4)alquilo, C(0)NH2, C(0)NHC(i-2)alquilo, C(0)N(C(i-2)alqu¡lo)2, NHC(0) i-4)alquilo, NHS02Qi_4)alquilo, i.4)alquilo, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, O i.4)alquilo, N( i_ 4)alquilo)2, -(CH2)3OCH3, SC^-^alquilo, OH, CO2H, C02C^i-4)alquilo, C(0)CF3, S02CF3, OCF3, OCHF2, S02CH3, S02NH2, S02NH 1-2)alquilo, S02N(C(i-2)alquilo)2, C(0)NHS02CH3 u OCH2OCH3; y, opcionalmente, sustituidos con hasta dos sustituyeles adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, i-2)alquilo, SCH3, OQi-2)alquilo, CF3, -CN y F; y en donde esos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(O)NH2 -CN, OC(i-2)alquilo, (CH2)(2.3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl y C(i.2)alquilo; y esos tiadiazolilo y oxadiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C^alquilo; y esos piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC(1-2)alquilo, C(0)N(C(1-2)alquilo)2, NHCCOJC^-4)alquilo, NHS02C(i-4)alquilo, C(0)CF3, S02CF3, S02NHC(i-2)alquilo, S02N(C(i-2)alquilo)2, C(0)NHS02CH3, S02CH3, S02NH2Í C(0)NH2, -CN, O i^alquilo, (CH2)(2.3)OCH3 (que incluye -(CH2)3OCH3), SC^alquilo, CF3, F, 0 y n-^alquilo; R2 es triazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolllo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N-C(1-3)alquil-piperidinilo, tiazolilo, piridazilo, pirazinilo, l-(3-metoxipropil)-imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o imidazolilo; en donde ese imidazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(i-2)alquilo, SCH3, OC(i-2)alquilo, CF3, -CN, F y Cl; y esos piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(1-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl o C(i-2)alquilo; y esos triazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i-2)alquilo, (CH2)(2.3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl y C(i-2)alquilo; y esos tiadiazolilo y oxadiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C(1 2)alquilo; y ese pirazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta tres grupos CH3; R3 es H, OH, OCH3 O NH2; R4 es H, o F; R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(i-4)alquilo, OC(1-4)alquilo, OH, C(i-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-4)alqullo), N(C(i-4)alquilo)2 o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es fenilo, piridilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde esos pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo están sustituidos, opcionalmente, con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4)alquilo, -CN, CONH2, S02NH2o S02CH3; y en donde ese fenilo o ese piridilo están sustituidos, opcionalmente, hasta dos veces con OCF3, SO^^alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, i^alquilo, C(3-4)Cidoalquilo, OC(i-4)alquilo, N(CH3)2, S02NH2, S02NHCH3, S02N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(i-2)alquilo, COC(i-2)alquilo, SCH3, C02C(i-4)alquilo, NH2, NH i-^alquilo u OCH2CF3; en donde la selección de cada sustituyente opcional es independiente; y en donde esos pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con CH3; R7 es H, Cl, -CN, i^alquilo, OQi^alquilCF 3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OQi_4)alquilo, CF3, SCH3, Qx^alquilNA^2 (que Incluye CH2NA1A2), CHsOCsalquIINA^2, NAXA2, C(O)NAxA2, CH2NHC(2. - . 4)alquilNA1A2, (Desalquilo, OCH2-(l-metil)-¡mldazol-2-¡lo, fenllo, tiofenllo, furllo, plrazolilo, ¡mldazolllo, pirldilo, pirldazllo, plrazinilo o pirlmidinllo; en donde esos fenllo, tlofenilo, furllo, plrazolilo, imldazolilo, piridilo, pirldazllo, plrazinilo y pirlmidinllo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyeles seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3 y OCH3; A1 es H o C(x-4)alquilo; A2 es H, C(i-4)alquilo, C(i-4)alquilOC(i-4)alquilo) C(x-4)alquilOH, C(O)C(i.4)alquilo u OC(i_ 4)alquilo; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: .
Ra es H, (Desalquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3);>, NH2, CH3, F, CF3/ S02CH3 u OH; Rb es H, CO2C(CH3)3, x^alquilo, C(0)C^ 1-4^0 Iqullo, S02C(i-4)3lquilo, CH2CH2CF3/ CH2CF3, CH2-ciclopropilo, fenllo, CH2-fenilo o C(3-6)ddoalquilo; R8 es H, C(i-3)alquilo (que induye CH3), (Desalquilo, (que ¡nduye OCH3) CF3, NH2, NHCH3Í -CN 0 F; R9 es H, o F; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)bis( 1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(lH-pirazol-1-il)bencil)-6-((4-clorofenil)(hidroxi)(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil)-4-hidroxiquinolin-2-il)oxi)etil)acetamida y (3-(4-(lH-pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-(4-metilpiperazin-l-il)quinolin-6-il)(l-metil-lH-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se excluyan de la modalidad.
En otra modalidad de la Invención: R1 es plrrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, plridilo, N-óxldo de plridilo, plrazlnllo, plrimldinilo, piridazilo, piperldinllo, tetrahldropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenllo, benzoxazolllo o qulnollnllo; en donde esos piperidinllo, Imidazolilo, fenilo, tiofenllo, benzoxazolilo, pirazolilo, plridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinílo, piridazilo o quinolinilo están sustituidos, opclonalmente, con C(O)C(1-4)alqu¡lo, C(O)NH2, C(1-4)alqullo, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(i-4)alquilo, N(C(1-4)alquilo)2, -(CH2)3OCH3, SC(i-4)alquilo, OH, CO2H, C02C(i-4)alqullo, OCF3, 0CHF2, S02CH3, S02NH2U OCH2OCH3; y, opcionalmente, sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C(i-2)alquilo (que incluye CH3), SCH3, OC(i.2)alquilo (que incluye OCH3), CF3, -CN y F; y en donde esos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i-2)alqu¡lo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl y C(1-2)alquilo (que incluye CH3); y esos piridilo y N-óxido de piridilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i-4)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3 (que incluye -(CH2)3OCH3), SC(i-4)alquilo, CF3, F, Cl y C(i-4)alquilo; R2 es 1-metil triazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, 1-metil pirazolilo, pirimidinílo, oxazolilo, isoxazolilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N-C(i-3)alquil-piperidinilo, (que incluye N-C(i-2)alqu¡l-p¡perid¡nilo), tiazolilo, piridazilo, pirazinilo, l-(3-metoxipropil)-imidazolilo o l-C(i-2)alquil imidazolilo; en donde ese l-C^alquil imidazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(i-2)alquilo (que incluye CH3), SCH3, O i-^alquilo, CF3, -CN, F y Cl; y esos piridilo y N-óxido de piridilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2Í C(0)NH2, -CN, OC(i-2)alquilo (que incluye OCH3), (CH2)(2.3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl y C(i-2)alquilo (que incluye CH3); y esos tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OC(i-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl y C(1. 2>alquilo (que incluye CH3); y ese 1-metil pirazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales; R3 es H, OH, OCH3 o NH2; R4 es H, o F; R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(i.4)alqu¡lo, OC(i-4)alqu¡lo, OH, C(i.4)alqu¡lo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-4)alqu¡lo), N(C(1.4)alqu¡lo)2 o 4-hidrox¡-piperid¡n¡lo; R6 es fenilo, piridilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde ese fenilo o ese piridilo están sustituidos, opcionalmente, con OCF3, S02C(M)alquilo (que incluye S02CH3), CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(1_4)alquilo (que incluye CH3), 3. 4)dcloalquilo, O ^alquilo (que incluye OCH3), N(CH3)2, S02NH2, S02NHCH3, S02N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOq1-2)alquilo (que incluye NHCOCH3), CO i-2)alquilo (que incluye COCH3) o SCH3; R7 es H, Cl, -CN, i-^alquilo, O w)alquilCF3, OCH^H^ i^alquilo, CF3, SCH3, CHj AW, CHjOC^alquilNA , NA*A2, (XOJNA , N(CH3)C(2_4)alquilNA1A2, OC^alquilNA^2, OC^ 4)alquilo, OCH2-(l-metil)-imidazol-2-ilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo o pirimidinilo; en donde esos imidazolilo o pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con un grupo CH3; A1 es H o C(i-4)alquilo; A2 es H, C(i-4)alquilo, C(i.4)alquilOC(i.4)alquilo, C(i-4)alquilOH, C(O)C(i-4)alquilo u OC(1. 4)alquilo; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: - - , Ra es H, O 1-4)alquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F u OH; Rb es H, C02C(CH3)3, Qi^alquilo, C(O)C(1-4)aiquilo (que incluye C(0)CH3), S02 i 4)alquilo, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-ciclopropilo, fenilo, CH2-fenilo o C^cicloalquilo; R8 es H, CH3, OCH3 O F; R9 es H, o F; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)bis( 1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(lH-pirazol-1-il)bencil)-6-((4-clorofenil)(hidroxi)(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil)-4-hidroxiquinolin-2-il)oxi)etil)acetamida y (3-(4-(lH-pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-(4-metilpiperazin-l-il)quinolin-6-il)(l-metil-lH-im¡dazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se excluyan de la modalidad.
En otra modalidad de la invención: R1 es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo; en donde esos piperidinilo, piridilo, N-óxido de piridilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con C(O)C(1- )alquilo (que incluye C(O)CH3), C(0)NH2, C(1-4)alquilo (que incluye CH3 y CH2CH3), CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC{1. 4)alquilo (que incluye OCH3), N(C(1-4)alquilo)2 (que incluye N(CH3)2), -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alquilo (que incluye SCH3), OH, CO2H, C02C(i-4)alquilo (que incluye C02C(CH3)3), OCF3, OCHF2, S02CH3, S02NH2 u OCH2OCH3; y, opcionalmente, sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3; y en donde esos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con uno o dos grupos CH3; R2 es 1-metil triazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, 1-metil pirazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N-C(i-2)alquil-piperidinilo, tiazolilo, piridazilo, l-(3-metoxipropil)-imidazolilo o l-C(i-2)alqu¡l imidazolilo; en donde ese l-Cd-2)alquil imidazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH3 y Cl; y esos piridilo y N-óxido de piridilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en S02CH3, S02NH2, C(0)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl y CH3; y esos tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3; y ese 1-metil pirazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales; R3 es H, OH, OCH3 O NH2; R4 es H, o F; R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alquilo (que incluye SCH3), OC(1-4)alquilo, (que incluye OC(i-3)alquilo) OH, C(1-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-4)alquilo) (que incluye NH(C(i-2)alquilo)), N(C(i- )alquilo)2, (que incluye N(C(i.2)alquilo)2) o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es fenilo, piridilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde ese fenilo o ese piridilo están sustituidos, opcionalmente, con OCF3, S02CH3, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, CH3, OCH3, N(CH3)2, S02NH2, CONH2, Cl, F, -CN, C02H, OH, CH2OH, NHCOCH3 O COCH3; R7 es H, Cl, -CN, C(i-4)alquilo, OC(i-4)alquilCF3 (que incluye OCH2CF3), OCH2CH2OC(i- 4)alquilo (que incluye OCH2CH2OCH3), CF3, SCH3, NA*A2, CCOJNA^2 (que incluye C(O)NHCH3), N(CH3)C(2-4)alquilNA1A2 (que incluye N(CH3)CH2CH2NA1A2), OC^alquilNA^2 (que incluye OCH2CH2NA1A2), OC(i- )alquilo (que incluye OC(i-3)alquilo), OCH2-(l-metil)-imidazol-2-ilo, imidazolilo, furilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo; en donde esos imidazolilo o pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con un grupo CH3; A1 es H o C(1- )alquilo; A2 es H, C(i-4)alquilo, C(1-4)alquilOC(1-4)alquilo, C(i-4)alquilOH, C(O)C(i-4)alquib (que incluye C(0)C(1-2)alquilo) u O i-^alquilo (que incluye OCH3); o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: Ra es H, F, OC(i-4)alquilo (que incluye OCH3) u OH; Rb es C(i-4)alquilo (que incluye CH3), C(0)CH3 o fenilo; R8 es H, CH3, OCH3 O F; R9 es H, o F; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)bis(1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(lH-pirazol-1-il)bencil)-6-((4-clorofenil)(hidroxi)(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil)-4-hidroxiquinolin-2-il)oxi)etil)acetamida y (3-(4-(lH-pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-(4-metilpiperazin-l-il)quinolin-6-il)(l-metil-lH-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se excluyan de la modalidad.
En otra modalidad de la invención: R1 es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo; en donde esos piperidinilo, piridilo, N-óxido de piridilo imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con S02CH3, C(0)CH3, C(0)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, C02C(CH3)3 U OCH2OCH3; y, opcionalmente, sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3; y en donde esos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con uno o dos grupos CH3; R2 es l-metil-l,2,3-triazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, 1-metil pirazol-4-ilo, pirimidin-5- ¡lo, piridazilo, pirazin-2-ilo, isoxazolilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N- j. 2)alquil-piperidinilo, tiazol-5-ilo, l-(3-metoxipropil)-¡m¡dazol-5-¡lo o l-Qi-2)alquil ¡m¡dazol-5-¡lo (que incluye 1-etil imidazol-5-ilo y 1-metil ¡midazol-5-ilo); en donde ese l-Ccl-2)alquil imidazol-5-ilo (que incluye 1-metil imidazol-5-ilo) está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH3 y Cl; y esos piridilo y N-óxido de piridilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NH2, -CN, OCH3Í CF3Í Cl y CH3; y ese tiazol-5-ilo y ese isoxazolilo están sustituidos, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3; y ese 1-metil pirazol-4-ilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 adicionales; R3 es H, OH, OCH3 O NH2; R4 es H, o F; R5 es H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(i-3)alquilo (que incluye OCH3), OH, i-^alquilo (que incluye CH3), N(CH3)OCH3, NH(C(i-2)alquilo), N(C(i-2)alquilo)2 o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es piridilo, fenilo, benzotiofenilo o tiofenilo; en donde esos piridilo o fenilo están sustituidos, opcionalmente, con OCF3, S02CH3, CF3, CHF2, imidazol-1-ilo, pirazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, CH3, OCH3, Cl, F o -CN; R7 es H, Cl, -CN, C(i-4)alquilo (que incluye C(i-3)alquilo), OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, - )alquilo, OCH2-(l-metil)-imidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, fur-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo o pirimidin-5-ilo; en donde esos imidazolilo o pirazolilo están sustituidos, opcionalmente, con un grupo CH3; A1 es H o C(i-4)alquilo; -2)alquilo u OCH3; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: - - Ra es H, F, OCH3 U OH; Rb es CH3 o fenilo; R8 es H, CH3Í OCH3 O F; R9 es H, o F; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)bis( 1,2,5-trimetil-1H-imidazol-4-il)metanol, N-(2-((3-(4-(lH-pirazol-1-il)bencil)-6-((4-clorofenil)(hidroxi)(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil)-4-hidroxiquinolin-2-il)oxi)etil)acetamida y (3-(4-( lH-pirazol-1-il)bencil)-4-doro-2-(4-metilpiperazin-l-il)quinolin-6-il)(l-metil-lH-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se excluyan de la modalidad.
En otra modalidad de la invención: R1 es imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo, piperidinilo, fenilo u oxazolilo; en donde esos piperidinilo, piridilo, imidazolilo y fenilo están sustituidos, opcionalmente, con S02CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3 o N(CH3)2; y, opcionalmente, sustituidos con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente de Cl, OCH3 y CH3; y en donde esos triazolilo, oxazolilo y tiazolilo están sustituidos, opcionalmente, con uno o dos grupos CH3; R2 es l-metil-1,2-3triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 1-metil pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo o 1-metil imidazol-5-ilo; R3 es OH; R4 es H; R5 es H, Cl, -CN, CF3, CH3, OH, N(CH3)OCH3 u OCH3; R6 es piridilo, fenilo, benzotiofenilo o tiofenilo; en donde esos piridilo o fenilo están sustituidos, opcionalmente, con pirazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, CF3, OCH3, S02CH3, Cl, F o -CN; R7 es Cl, -CN, CF3, C(1-4)alquilo, NAXA2, C(O)NHCH3, OCH2CH2OCH3, 1-metil imidazol-2-ilo, 1-metil pirazol-4-ilo u O i^alquilo; Axes C(i-2)alquilo; A2 es C(1-2)alquilo, CH2CH2OCH3 u OCH3; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: Ra es OH, OCH3, F; R8 es H, CH3, OCH3 O F; R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención: R1 es imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piperidinilo, fenilo u oxazolilo; en donde esos plperldlnllo, plrldilo, imidazoINo y fenilo están sustituidos, opcionalmente, con C(O)CH3, CH3, CF3J Cl, F, -CN, OCH3 O N(CH3)2; y, opcionalmente, sustituidos con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente de Cl, OCH3 y CH3; y en donde esos triazolllo, oxazolllo y tiazolllo están sustituidos, opclonalmente, con uno o dos grupos CH3; R2 es l-metll-1,2,3-triazol-5-ilo, pirld-3-llo, 1-metil pirazol-4-llo, tiazol-5-ilo, N-acetll-plperldln-4-ilo, 1,2-dlmetll imidazol-5-llo o 1-metll imidazol-5-ilo; R3 es OH; R4 es H; R5 es H, Cl, -CN, CF3, CH3 u OCH3; R6 es fenilo, tiofen-2-ilo o benzotiofen-2-llo; en donde ese fenilo está sustituido, opcionalmente, con pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, OCH3, S02CH3, Cl, F, CF3 o -CN; R7 es Cl, -CN, CH3, NAXA2, C(O)NHCH3 U OC(i-2)alqullo; A es C(i.2)alqullo; A2 es C(i-2)alqullo u OCH3; o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo que es: R8 es H, CH3, OCH3 O F; R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Otra modalidad de la Invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: l V rO \j o LO GM GM o m 1 1 oe l - zz ee - y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: - 1 . . — ee y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Otra modalidad de la invención es la suma combinada de las dos modalidades precedentes.
Otra modalidad de la invención comprende un compuesto que es y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: - y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención: R1 es fenilo, piridilo, l-metil-imidazol-5-ilo, l-metil-1,2,3triazol-5-ilo, 2,4-dimetil-oxazolilo o tiazolilo, en donde ese fenilo está sustituido, opcionalmente, con -CN o Cl; en donde ese piridilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 o un grupo CF3; en donde ese 1-metil-imidazol-5-ilo está sustituido, opcionalmente, con un grupo metilo adicional; y en donde ese tiazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3; R2 es N-acetil piperldinilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, piridilo, l-metil-l,2,3tr¡azol-5-¡lo o l-metil-imidazol-5-ilo, en donde ese 1-metil-imidazol-5-ilo está sustituido, opcionalmente, con un grupo metilo adicional; R3 es OH R4 es H R5 es Cl, -CN u OCH3; R6 es fenilo; en donde ese fenilo está sustituido con pirazolilo, Cl o CF3; R7 es Cl, -CN, CH2CH3 U OCH3; R8 es H o CH3; R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; En otra modalidad de la invención: R1 es fenilo, piridilo, l-metil-imidazol-5-ilo, l-metil-1,2,3triazol-5-ilo, 2,4-dimetil-oxazolilo o tiazolilo, en donde ese fenilo está sustituido, opcionalmente, con -CN o Cl; en donde ese piridilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 o un grupo CF3; en donde ese 1-metil-imidazol-5-ilo está sustituido, opcionalmente, con un grupo metilo adicional; y en donde ese tiazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3; R2 es piridilo, l-metil-l,2,3triazol-5-ilo o l-metil-imidazol-5-ilo, en donde ese 1-metil-imidazol-5-ilo está sustituido, opcionalmente, con un grupo metilo adicional; R3 es OH R4 es H R5 es Cl, -CN u OCH3; R6 es fenilo; en donde ese fenilo está sustituido con pirazolilo, Cl o CF3; R7 es Cl, -CN, CH2CH3 u OCH3; R8 es H o CH3; R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; En otra modalidad de la invención: R1 es fenilo, piridilo, l-metil-imidazol-5-ilo, l-metil-l,2,3triazol-5-ilo, 2,4-dimetil-oxazolilo o tiazolilo, en donde ese fenilo está sustituido, opcionalmente, con -CN o Cl; en donde ese piridilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 o un grupo CF3; en donde ese 1-metil-imidazol-5-ilo está sustituido, opcionalmente, con un grupo metilo adicional; y en donde ese tiazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3; R2 es piridilo, l-metil-l,2,3triazol-5-ilo o l-metil-imidazol-5-ilo, en donde ese 1-metil-imidazol-5-ilo está sustituido, opcionalmente, con un grupo metilo adicional; R3 es OH R4 es H R5 es Cl, -CN u OCH3; R6 es fenilo; en donde ese fenilo está sustituido con pirazolilo, Cl o CF3; R7 es Cl, -CN o CH2CH3; R8 es H o CH3; R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; En otra modalidad de la invención: R1 es fenilo, piridilo, l-metil-imidazol-5-ilo, l-metil-1,2,3triazol-5-¡lo, 2,4-dimetil-oxazolilo o tiazolilo, en donde ese fenilo está sustituido, opcionalmente, con -CN o Cl; en donde ese piridilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 o un grupo CF3; en donde ese 1-metil-imidazol-5-ilo está sustituido, opcionalmente, con un grupo metilo adicional; y en donde ese tiazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3; R2 es N-acetil piperidinilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo o N-Boc-azetidin-3-ilo; R3 es OH R4 es H R5 es Cl, -CN u OCH3; R6 es fenilo; en donde ese fenilo está sustituido con pirazolilo, Cl o CF3; R7 es Cl, -CN o CH2CH3; R8 es H o CH3; R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; En otra modalidad de la invención: R1 es fenilo, piridilo, l-metil-imidazol-5-ilo, l-metil-l,2,3triazol-5-ilo, 2,4-dimetil-oxazolilo o tiazolilo, en donde ese fenilo está sustituido, opcionalmente, con -CN o Cl; en donde ese piridilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3 o un grupo CF3; en donde ese 1-metil-imidazol-5-ilo está sustituido, opcionalmente, con un grupo metilo adicional; y en donde ese tiazolilo está sustituido, opcionalmente, con hasta dos grupos CH3; R2 es N-acetil piperidinilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo o N-Boc-azetidin-3-ilo; R3 es OH R4 es H R5 es Cl, -CN u OCH3; R6 es fenilo; en donde ese fenilo está sustituido con pirazolilo, Cl o CF3; R7 es Cl, -CN, CH2CH3 U OCH3; R8 es H o CH3; R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de estos; Otra modalidad de la invención comprende un compuesto de la Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona, además, un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio, un trastorno o una enfermedad mediados por RORyt; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, una composición o un medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, soriasis, artritis soriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, espondilitis anquilosante, nefritis, rechazo de aloinjerto de órganos, pulmón fibroso, fibrosis quística, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, m icroa ngiopatía diabética, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, staphy/ococda invasivos, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, lupus eritematoso sistémico, asma, asma alérgica, asma resistente a los esteroides, asma neutrofílica, enfermedades periodontales, periodontitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco, miocarditis, insuficiencia cardíaca crónica, angiostenosis, restenosis, trastornos por reperfusión, glomerulonefritis, cánceres y tumores sólidos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkln y carcinomas de la vejiga, mamas, cuello del útero, colon, pulmón, próstata o estómago; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, soriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, soriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, soriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, asma neutrofílica, asma resistente a esteroides, esclerosis múltiple, lupus erltematoso slstémico y colitis ulcerativa; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y soriasis; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad en un sujeto que lo necesita; el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la Fórmula I o una composición o medicamento de este en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresivos, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y soriasis.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es artritis reumatoide; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es soriasis; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo crónico; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es artritis soriásica; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es espondilitis anquilosante; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es enfermedad de Crohn; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es colitis ulcerativa; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es asma neutrofílica; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es asma resistente a esteroides; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es esclerosis múltiple; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad es lupus eritematoso sistémico; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La invención se refiere, además, a métodos para modular la actividad de RORyt en un mamífero por medio de la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde ese síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, sorlasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en donde esa enfermedad inflamatoria del intestino es la enfermedad de Crohn; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
La presente invención proporciona un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en donde esa enfermedad inflamatoria del intestino es colitis ulcerativa; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
Definiciones El término "administrar" con respecto a los métodos de la invención, se refiere a un método para prevenir, tratar o mejorar terapéutica o profilácticamente un síndrome, trastorno o enfermedad como se describe en la presente descripción con el uso de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de estos. Tales métodos incluyen administrar una cantidad efectiva del compuesto, forma del compuesto, composición o medicamento en distintos momentos durante el transcurso de una terapia o simultáneamente en una forma combinada. Se debe comprender que los métodos de la invención abarcan todos los regímenes de tratamiento terapéutico.
El término "sujeto" se refiere a un paciente que puede ser un animal, típicamente, un mamífero, típicamente, un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento y está en riesgo (o es sensible a) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad asociada con la expresión anormal de RORyt o la sobreexpresión de RORyt o a un paciente con una condición inflamatoria que acompaña síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con la expresión anormal de RORyt o la sobreexpresión de RORyt.
El término "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano, buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que se trata.
Como se usa en la presente descripción, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferentemente, hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, ¡sohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undedlo y dodecilo. Cualquier grupo alquilo puede sustituirse, opcionalmente, con un OCH3, un OH o hasta dos átomos de flúor.
El término "Q *.*)" (en donde a y b son números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical, en donde el alquilo aparece como raíz prefijo que contiene de a a b átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, Cd.4) indica un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de anillos de hidrocarbono monocíclicos o bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un solo anillo. Los radicales cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos adicionales incluyen C(3-6)Cicloalquilo, C(5.8)Cicloalquilo, decahidronaftalenilo y 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indenilo. Cualquier grupo cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con un OCH3, un OH o hasta dos átomos de flúor.
Como se usa en la presente descripción, el término "tiofenil" está previsto para describir el radical formado por medio de la eliminación de un átomo de hidrógeno de la molécula con la estructura: Sales farmacéuticamente aceptables Las sales acídicas/aniónlcas farmacológicamente aceptables Incluyen, y no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, cansilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietiodida. Los ácidos orgánicos o inorgánicos incluyen, además, y no se limitan a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (conocido, además, como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, f-butilamina, calcio, gluconato cálcico, hidróxido cálcico, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, dclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato sódico, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.
Metodos de uso La presente invención está dirigida a un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio, un trastorno o una enfermedad mediados por RORyt; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una forma, composición o medicamento de este.
Dado que RORyt es una isoforma N-terminal de RORy, se reconoce que los compuestos de la presente invención, que son moduladores de RORyt, probablemente son, además, moduladores de RORy. Por ello, la descripción mecanicista "moduladores de RORyt" está prevista para abarcar, además, moduladores de RORy.
Cuando se usan como moduladores de RORyt, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g, preferentemente, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g, en dosis diarias únicas o divididas. La dosificación administrada depende de factores, tales como la ruta de administración, la salud, peso y edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos simultáneos y no relacionados.
Además, es evidente para un experimentado en la materia que la dosis con eficacia terapéutica para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de estos varía según el efecto deseado. Por lo tanto, un experto en la materia puede determinar las dosificaciones óptimas para administrar y varían con el compuesto particular usado, el modo de administración, la resistencia de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Adicionalmente, los factores asociados con el sujeto particular que se trata, que incluyen la edad y el peso del sujeto, la dieta y el tiempo de administración, producen la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico adecuado. Por lo tanto, las dosificaciones mencionadas anteriormente son ilustrativas del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales que justifiquen intervalos mayores o menores de dosificación y estos se encuentran en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier portador farmacéuticamente aceptable conocido. Los portadores ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, cualquier solvente, medio de dispersión, revestimiento, agente antibacteriano y antifúngico y agente ¡sotónico adecuado. Los excipientes ilustrativos que también pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenadores, enlaces, agentes desintegrantes y lubricantes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de tales sales de adición ácida incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, cltrato, canforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales sódicas y potásicas, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales cálcicas y magnésicas, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos, tales como arginina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con, por ejemplo, haluros de alquilo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier medio que logre su propósito deseado. Los ejemplos incluyen la administración por la ruta parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativa o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en formas solubles en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones acídicas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones de carbohidrato ¡sotónico y complejos de inclusión de ciclodextrina.
La presente invención incluye, además, un método para elaborar una composición farmacéutica; el método comprende mezclar un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas elaboradas al mezclar un portador farmacéutiamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención.
Polimorfos v solvatos Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y como tales se pretende incluirlas en el alcance de la invención. Adicionalmente, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (por ejemplo, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se usa en la presente descripción, el término "solvato" se refiere a la asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física incluye diversos grados de enlaces iónicos y covalentes, que incluyen enlaces de hidrógeno. En algunos casos, el solvato tiene la capacidad de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas solventes se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende incluir solvatos en fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
Se pretende que la presente invención incluya en su alcance los polimorfos y solvatos de los compuestos de la presente Invención. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" debe incluir los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrita en la presente descripción con los compuestos de la presente invención o un polimorfo o solvato de estos, que se incluyen obviamente en el alcance de la invención aunque no se describan específicamente.
En otra modalidad, la Invención se refiere a un compuesto, tal como el descrito en la Fórmula I, para usar como un medicamento.
En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto, tal como el descrito en la Fórmula I, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad elevada o anormal de RORyt.
La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de la presente Invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles ¡n vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los diversos trastornos indicados con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte in vivo en el compuesto especificado después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Además, está previsto que dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, particularmente, cuando se menciona con respecto a un compuesto de la Fórmula (I), comprenderá todos los isótopos y mezclas isotópicas de ese elemento, ya sea de origen natural o sintético, ya sea abundante naturalmente o en una forma enriquecida isotópicamente. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance H 2H (D) y 3H (T). Similarmente, las referencias al carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance, respectivamente, 12C, 13C y 14C y 160 y 180. Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. Los compuestos radiomarcados de la Fórmula (I) pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo que consiste en 3H, UC, 18F, 122I, 1231, 125I, 131I, 75Br, 76Br, ^Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo que consiste en 3H, nC y 18F.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como atropisómeros. Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de la rotación impedida alrededor de uniones sencillas, en donde la barrera de cepas estéricas para la rotación es suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los confórmeros. Se debe comprender que todos estos confórmeros y mezclas de estos se incluyen en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de conformidad con esta invención, cuando tienen por lo menos un centro estéreo, pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros o diaestereomeros. Se debe comprender que todos estos isómeros y mezclas de estos se incluyen en el alcance de la presente invención.
En donde los procesos para la preparación de los compuestos de conformidad con la presente invención producen una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante téenicas convencionales, tales como la cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o los enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden determinarse, por ejemplo, en sus componentes enantiómeros por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguida por la cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden determinarse, además, mediante la formación de ésteres diastereoméricos o amidas, seguida por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden determinarse con el uso de una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos para preparar los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o preferible proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Oraanic Chemistry. ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wutsf Protective Groups in Oraanic Synthesis. John Wilcy & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior adecuada con el uso de métodos conocidos en la materia.
Abreviaturas En la presente descripción y en toda la solicitud pueden usarse las siguientes abreviaturas.
A angstrom Ac acetilo Ac20 anhídrido acético Boc terc-butiloxicarbonilo BHT hidroxitolueno butilado br amplio Bu butilo n-BuL¡ n-butil litio d doblete dba dibencilidenacetona DCM diclorometano Peryodinano de Dess- l,l l-tris(acetiloxi)-l,l-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona Martin DMA dimetilacetamida DMF /V,/V-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo dppf (difenilfosfino)ferroceno Reactivo de Eaton 7.7 % en peso de solución de pentóxido de fósforo en ácido metanosulfónico EDCI clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-/ -etilcarbodiimida EtMgBr bromuro de etil-magnesio ESI ionización por electroaspersión Et etilo Et20 éter dietílico EtOAc acetato de etilo EtOH alcohol etílico Et3SiCI clorotrietilsilano HATU hexafluorofosfato de £>(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V'/V- tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alta presión Hz hertz iPr, i-Pr, Pr o -Pr isopropilo i-PrOH alcohol isopropílico KHMDS hexametildisilazano de potasio LCMS cromatografía liquida-espectrometría de masa LDA Diisopropilamina de litio m multiplete M molar (moles/litro) Me metilo Ácido de Meldrum 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona metanol megahertz minutos mililitros metil terc-butil éter butilo normal ¡sopropoxido de sodio nanómetros resonancia magnética nuclear PdCI2(dppf) [l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Ph fenilo ppm partes por millón Pr Propilo q cuatriplete RP-HPLC cromatografía líquida de alta presión de fase inversa S singulete TEA trietilamina TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)oxidanilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina UV ultra-violeta X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisoprop¡lbifenilo Esquemas generales Los compuestos de la Fórmula I en la presente invención pueden sintetizarse de conformidad con los métodos de síntesis generales conocidos para los expertos en la materia. Los siguientes esquemas de reacción se proporcionan solamente como ejemplos de la invención y de ningún modo limitan la invención.
El Esquema 1 describe la preparación de 6-bromo o 6-yodoquinolinas de la Fórmula VI por medio de diversos métodos (rutas 1 a 5). Como se ilustra en la ruta 1, los ácidos malónicos sustituidos en 2 IV (Q = H) pueden prepararse por medio de la adición de aldehidos aromáticos al ácido de Meldrum o malonatos de dialquilo, tal como se describe en D. B. Ramachary et al. ( Tetrahedron Letters l (2006) 651-656) seguido de la hidrólisis de base acuosa en condiciones de microondas o por medio del calentamiento a temperaturas de 100 a 115 °C o del tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético en agua a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 100 °C. Las haloanilinas V (Z = Br o I) pueden condensarse con ácidos malónicos IV (Q = H) en oxicloruro de fosforo a temperaturas comprendidas entre 80 -120 °C lo que produce 6-haloquinolinas VI, en donde R5 y R7 son Cl. El reemplazo de 2-CI de 2,4-dicloroquinolina VI con alcóxidos de sodio puede lograrse en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol o isopropanol o a temperaturas elevadas en un solvente no polar tal como tolueno (Alan Osborne et. al. J Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1993) 181 - 184 y 1 Chem. Research (5), 2002, 4) para proporcionar quinolinas sustituidas VI, en donde R5 es Cl y R7 es Oalquilo. Alternativamente, tal como se muestra en la ruta 2, las haloanilinas V pueden tratarse directamente en un recipiente con ácido de Meldrum y, después, posteriormente, calentarse en presencia de reactivo de Eaton, tal como se describe en W.T. Gao, et. al. ( Synthetic Communications 40 (2010) 732) para formar 4-hidroxi-2(l/ )-quinolinona XLI. Una vez tratadas con oxicloruro de fosforo tal como se describió anteriormente, las 2,4-dicloroquinolinas resultantes XLII pueden desprotonarse con una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio y, después, añadirse a bromuros de bencilo sustituidos para producir las quinolinas intermedias VI (en donde R5 y R7 son cloro). En la ruta 3, los 2-amino-5-halobenzoatos de metilo VII pueden experimentar acilación con cloruros ácidos VIII en presencia de una base tal como trietilamlna para formar un intermedio de amida que, después, puede tratarse aún más con una base, tal como etóxido de sodio o bis(trimetilsilil)amida de potasio, lo que produce 6-halo-4-hldroxlquinolin-2(l -onas IX. La conversión de hldroxlquinolln-2(1H)-onas IX a 2,4-dicloroquinolinas VI puede realizarse en oxicloruro de fosforo a temperaturas elevadas. El reemplazo del Cl de 2,4-dicloroquinolinas VI con aminas disustltuidas, tales como NHMe2, NHEt2 o NHMeEt, puede realizarse en un solvente polar callente, tal como MeOH, EtOH o DMF para proporcionar 2-N(alquil)2quinolinas VI, en donde R7 es N(alquil)2. En la ruta 4, las amidas XI pueden generarse a partir de anilinas V y ácidos X en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como EDCI o HATU y una base tal como Et3N. La formilación in-situ en las condiciones de Vilsmeier-Haack (POCI3/DMF) seguida de calentamiento para promover la dclización de anillos tal como se describe en la patente núm. W02007014940 puede proporcionar 2-cloroquinolinas VI, en donde R5 es H y R7 es Cl.
ESQUEMA 1 i -- X , ilo). ‘ l i , R8 VI (R° = Cl, R7 = N(alquilo)2) ESQUEMA 1 ( CONTINUACIÓN! I , l , Los compuestos de la Fórmula VI, en donde R7 es trifluorometilo pueden prepararse a partir de la 2-carboxianlllna XII tal como se describe en la ruta 5. La adición en un recipiente de l,l,l-trifluoro-4-arilbutan-2-ona XIII en ácidos 2-aminobenzoicos XII y la cielización con reactivo de Eaton a temperaturas elevadas produce 4-hidroxi-2-trifluorometilquinolinas VI, en donde R5 es OH y R7 es CF3. Después, el grupo hidroxilo podría convertirse en cloro cuando se calienta en oxicloruro de fosforo para proporcionar 6-bromo o 6-yodoquinolinas VI, en donde R5 es Cl y R7 es O O Como se muestra en la ruta 6, los compuestos de la Fórmula VI pueden prepararse, además, a partir de 4-hldroxi-2(l/^-quinolinonas XLI por medio de la condensación con aldehidos sustituidos de la Fórmula R6CHO en presencia de un éster de Hantzsch, tal como 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dietilo en solventes tales como etanol y piridina para producir 2,4-dihidroxlquinolinas IX. El tratamiento adicional con oxicloruro de fosforo tal como se describió anteriormente puede proporcionar quinolinas de la Fórmula VI (en donde R5 y R7 son cloro).
Los compuestos de la Fórmula VI, en donde R7 es alquilo pueden prepararse como se ilustra en la ruta 7. Los intermedios de la Fórmula XLIV pueden prepararse por medio de la desprotonación de b-ceto ásteres, tal como 3-oxobutanoato de etilo o 3-oxopentanoato de etilo, con una base como hidruro de sodio seguida de la alquilación con haluros de alquilo sustituidos tal como R6CH2Br o R6CH2I. La condensación con 4-haloanilinas (V) en presencia de un ácido, tal como ácido para-toluenosulfónico (PTSA), en tolueno como solvente con eliminación concomitante de agua seguida de ciclización intramolecular a temperatura elevada produce 4-hidroxiquinolinas VI, en donde R5 es OH y R7 es alquilo. Después, el grupo hidroxilo podría convertirse en un grupo cloro cuando se calienta en acetonitrilo con oxicloruro de fosforo para proporcionar 6-bromo o 6-yodoquinolinas VI, en donde R5 es Cl y R7 es alquilo.
ESQUEMA 2 - .
El Esquema 2 describe rutas de síntesis (rutas 1 a 5) para las aril cetonas de la Fórmula XVII. En la ruta 1, las amidas de Welnreb XV pueden prepararse a partir de ácidos carboxOlcos XIV y clorhidrato de N,0-d¡metilhidrox¡lamina en presencia de una base tal como trietilamlna o base de Hunig y un reactivo de acoplamiento tal como EDCI. Las amidas XV pueden tratarse, además, con reactivos de Grignard, tal como R2MgX (X es Br o Cl) XVI que pueden obtenerse comercialmente o preformarse por medio del tratamiento de R2Z XIX (Z = Br o I) con reactivos organometálicos tales como APrMgCI o EtMgCI en THF o diclorometano para producir las cetonas XVII, en donde R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente. Como se muestra en la ruta 2, los aldehidos XVIII pueden tratarse, además, con reactivos de Grignard, tal como se describió en la ruta 1, para producir los alcoholes Intermedios XX. La oxidación posterior con peryodlnano de Dess-Martin o Mn02 en un solvente adecuado tal como 1,4-dloxano o tetrahldrofurano a temperaturas elevadas puede proporcionar cetonas XVII. La ruta 3, que usa el acoplamiento cruzado catalizado por paladio de ácidos arílborónicos XXI con cloruros ácidos XXII con el uso de K3P04 como una base y (Ph3P)2PdCI2 como un catalizador en un solvente no polar de alto punto de ebullición tal como tolueno, puede usarse, además, para generar cetonas XVII. En la ruta 4, las aril cetonas XVII, en donde R2 es triazolllo, pueden prepararse por medio del tratamiento de 1-metll-l/f1,2,3-triazol, preparado de conformidad con la solicitud de patente internacional del PCT núm. 2008098104, con /7-butil-litio seguido de la reacción con los aldehidos XVIII para obtener alcoholes XX, que pueden experimentar oxidación con peryodinano de Dess-Martin o Mn02. La ruta 5 ejemplifica la preparación de cetonas simétricas XVII, en donde R1 y R2 son iguales. Tal como se ¡lustró, un grupo arilo o heteroarilo que contiene un protón acídlco XL (Y = R1 o R2) puede desprotonarse en presencia de una base fuerte tal como /7-butíl-litlo una vez solublllzado en un solvente preferido, tal como tetrahldrofurano a temperaturas comprendidas entre 0 y -78 °C y, después, añadirse en una cantidad excedente a metoxl(metll)carbamato de etilo para proporcionar aril cetonas XVII, en donde R1 y R2 son ¡guales. El bromuro de arilo o heteroarilo XXIX, además, puede libarse a través del intercambio de litio/halógeno con /7-butil-litio antes de añadirlo en una cantidad excedente a metoxi(metil)carbamato de etilo tal como se describió anteriormente para proporcionar cetonas simétricas XVII.
ESQUEMA 3 I .
I .
. . . I 1 1 El Esquema 3 muestra ejemplos de métodos usados para introducir R1 o R2 para formar cetoquinolinas de la Fórmula XXVI (rutas 1 a 3). Como se muestra en la ruta 1, las amidas de Weinreb XXIV pueden formarse a partir de ácidos 4-nitrobenzoicos XXIII y clorhidrato de N,0-dlmetllhldroxilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, EDCI y una base tal como trietilamina o base de Hunig en un solvente clorado a temperatura ambiente. Las cetoanilinas XXV pueden prepararse en dos etapas por medio de la reacción de la amida de Weinreb XXIV con un reactivo de Grignard tal como YMgX XXXII (X es bromuro o cloruro y Y es R1 o R2) o un reactivo que se preforma por medio de la combinación de YZ XXIX (Z = Br o I y Y es R1 o R2) con un reactivo organometálico, tal como EtMgCI o ¡PrMgCI, a 0 °C hasta la temperatura ambiente para introducir la funcionalidad cetona seguido de la reducción del grupo nitro por medio del uso de un agente reductor adecuado tal como SnCI2.2H2O en un solvente polar tal como etanol o THF a temperaturas de reflujo. Después, las cetoanilinas XXV pueden tratarse con ácidos malónicos IV en oxidoruro de fosforo a temperaturas elevadas para proporcionar cetoquinolinas XXVI, en donde R5 y R7 son Cl y Y es R1 o R2. El grupo 2-CI puede desplazarse con NaOalquilo en un solvente alcohólico caliente adecuado tal como metanol, etanol o isopropanol o en un solvente no polar tal como tolueno a temperaturas elevadas para producir quinolinas XXVI, en donde R5 es Cl y R7 es Oalquilo. Alternativamente, como se ilustra en la ruta 2, los 4-aminobenzoatos de etilo XXVII pueden condensarse con ácido malónico IV (Q = H) en oxidoruro de fosforo a temperaturas elevadas o tratarse con ásteres de ácido malónico activados tal como malonatos de bis(2,4,6-triclorofenil)2-bencilo (Q = 2,4,6-triclorofenil) a temperaturas altas en el microondas seguido del calentamiento en tribromuro de fosforilo u oxidoruro de fosforo para producir quinolinas cicladas XXVIII, en donde R5 y R7 son Cl o Br (ruta 2). Las 2,4-dibromoquinolinas XXVIII pueden tratarse, además, con trimetilboroxina en las condiciones de la reacción de Suzuki para proporcionar 2,4-dimetilquinolinas XXX. Después, el etiléster de quinolinas XXVIII y XXX puede convertirse en la amida de Weinreb con el uso de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y cloruro de isopropilmagnesio antes de la adición de bromuro o cloruro de aril magnesio YMgX XXXII (Y = R1 o R2) tal como se describió anteriormente o tratarse directamente con haluros de arilo XXIX (Z = Br o I y Y = R1 o R2) y /7-butil-litio a -78 hasta 0 °C para proporcionar cetoquinolinas XXVI, en donde R5 y R7 son Cl, Br o CH3 y Y = R1 o R2 y son tal como se definieron anteriormente.
En la ruta 3, la reacción en un recipiente de los aldehidos XXXI y reactivos de Grignard tal como YMgX XXXII (X es bromuro o cloruro y Y es R1 o R2) seguida del tratamiento con ¡-PrMgCI y la adición de 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida produce compuestos de hidroxilo XXXIII. El grupo hldroxilo puede oxidarse, por ejemplo, con el uso de blanqueador y TEMPO. Después, el reemplazo de fluoro puede realizarse con amoníaco en DMSO caliente para proporcionar anilinas XXXIV. En presencia de ácido bencenosulfónico, la condensación de anilinas XXXIV y N-metil-2-(metilimino)-4-arilbutanamida XXXV en DMSO aliente proporciona cetoquinolinas XXVI, en donde R5 es CF3, R7 es CONHMe y Y es R1 o R2 y son tal como se definieron anteriormente.
ESQUEMA 4 RUTA 1 , ' i . - . ¡ La síntesis de las cetoquinolinas intermedias XXVI puede obtenerse, además, a través de rutas químicas ilustradas en el Esquema 4. En la ruta 1, el tratamiento de 6-bromo o 6-yodoquinolinas VI con ^BuLi seguido de la adición de los aldehidos XVIII, a temperaturas comprendidas entre 0 y -78 °C, proporciona quinolinas de alcoholes secundarios XXXVI. La oxidación final a cetoquinolina XXVI puede obtenerse con peryodinano de Dess-Martin o Mn02, tal como se describió anteriormente. Alternativamente, las 6-bromo o 6-yodoquinolinas VI pueden tratarse con /7-BuLi a -78 °C y, después, templarse con DMF para producir carboxaldehídos de quinolina XXXVII. Las cetoquinolinas XXVI, en donde Y es R1 o R2, pueden obtenerse, después, en un proceso de dos etapas por medio de la adición de los aldehidos XXXVII a una mezcla de reacción de haluros de arilo XXIX (Y = R1 o R2 y Z = Br o I) y APrMgCI.LiCI seguida de la oxidación con Mn02 (ruta 2).
ESQUEMA 5 , El Esquema 5 ejemplifica métodos de síntesis que podrían usarse para preparar compuestos de la Fórmula I (rutas 1 - 3). Como se ilustra en la ruta 1, una mezcla de las 6-bromo o 6-yodoquinolinas VI en un solvente adecuado tal como THF puede premezclarse con las cetonas XVII a -78 °C seguido de la adición de BuLi o puede pretratarse con BuLi a -78 °C antes de la adición de las cetonas XVII para producir los alcoholes terciarios de la Fórmula I, en donde R3 es OH.
Las rutas 2 ilustran la formación de alcoholes terciarios de la Fórmula I por medio del tratamiento de las cetoquinolinas XXVI(Y es R1 o R2) con reactivos de Grignard XXXII que están disponibles comercialmente o pueden prepararse por medio de un intercambio de halógeno-metal de haluros de arilo XXIX con cloruro de etil o isopropil magnesio tal como se describió anteriormente. Similarmente, como se muestra en la ruta 3, un reactivo organometálico, tal como n-BuLi, puede añadirse a un haluro de arilo XXIX a temperaturas comprendidas entre -78 °C y la temperatura ambiente en un solvente preferido, tal como tetrahidrofurano seguido de la adición de las quinolina cetonas XXVI para producir los alcoholes terciarios de la Fórmula I, en donde R3 es OH y R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente.
ESQUEMA 6 , l l i i ; i uida aminas sustituidas) R7 es Cl o aminas sustituidas) : , , l I (R5 = Cl, R7 = S(alquilo)) 1 (R5’ R7 = S(alquilo)) El Esquema 6 ¡lustra métodos usados para sintetizar compuestos de la Fórmula I, en donde el cloro en las posiciones de R7 o R5 o en R5 y R7 se reemplaza con grupos nitrógeno, oxígeno, azufre o alquilo. En las rutas 1 y 4, el reemplazo nudeofílico de 2,4-dicloroquinolinas I (R5 y R7 son Cl) con NaO(alquilo), NaS(alquilo), tal como NaOMe, NaSMe, NaOEt o NaOPr, en un solvente adecuado, tal como MeOH, EtOH, -PrOH o DMF a temperaturas elevadas o con reactivos hidroxi sustituidos tal como 2-metoxietanol en presencia de una base de tipo hidruro de sodio en un solvente no polar tal como tolueno proporciona compuestos de la Fórmula I, en donde R5 es Cl y R7 es O(alquilo), 0(CH2)20CH3 o S(alquilo) y compuestos de la Fórmula I, en donde R5 y R7 son O(alquilo) o S(alquilo). Similarmente, el reemplazo nudeofílico de 2,4-dicloroquinolinas I (R5 y R7 son Cl) con alquilaminas primarias o secundarias, aminas heterocíclicas o N,O-dimetilhidroxilamina en solventes polares tales como MeOH, EtOH o Et2NCHO o DMF proporciona quinolinas de la Fórmula I (ruta 2), en donde R5 es NH(alquilo), N(alquilo)2, N(CH3)OCH3 o Cl y R7 es NH(alquilo), N(alquilo)2, N(CH3)OCH3, NAJA2, NHC^alquilNA'A2 o N(CH3) 2-4)alquilNA1A2, en donde A1 y A2 son tal como se definieron anteriormente. La introducción de amidas cíclicas puede lograrse con el uso de condiciones de acoplamiento catalizado por paladio de Buchwald para proporcionar compuestos de la Fórmula I, en donde R7 son anillos tales como azetidin-2-onas o pirrolidin-2-onas. El reemplazo de cloro en las posiciones 2 y 4 de las quinollnas I (R5 y R7 son Cl) con grupos alquilo puede realizarse con el uso de Zn(alquilo)2 en presencia de K2CO3 y un catalizador de paladio, tal como PdCI2(dppf), para producir 2-alquilo y 2,4-dialquilquinolinas de la Fórmula I (ruta 3).
ESQUEMA 7 i l Las rutas de síntesis a compuestos de la Fórmula I, en donde R5 es H o Cl o CN y R7 es CN o arilo, se ilustran en el Esquema 7. En la ruta 1, la cianación de las 2,4-dicloroquinolinas I con Zn(CN)2 en presencia de Zn, un catalizador de paladio, tal como Pd2dba3 y un ligando, tal como dppf o X-phos, a temperaturas altas puede proporcionar 2-CN y 2,4-diCN quinolinas de la Fórmula I. Las 2,4-dicloroquinolinas I pueden experimentar, además, una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de Suzuki con ArB(OH)2 o ArB(OR)2 con un catalizador de paladio, tal como PdCI2(dppf), lo que produce compuestos de la Fórmula I, en donde R7 es fenilo, fenilo sustituido y hetereoarilos de cinco o seis miembros tales como furano, piridina, piridazina, pirazina, pirimidlna, pirrol, pirazol o imidazol (ruta 2).
ESQUEMA 8 - R3 R4 R R [ I I 5 RUTA 2 R6 NaO(alquilo) R1 R9^ ^N^R7 D R8 R8 I (R5 = Cl) I (R5 = O(alquilo)) , Tal como se ilustra en el Esquema 8, los compuestos de la Fórmula I preparados en los Esquemas 6 y 7, en donde solo R5 es un cloro pueden sustituirse, además, por medio del tratamiento con ácidos o esteres alquilborónicos en condiciones de reacción de Suzuki (ruta 1), con alcóxidos de sodio (ruta 2) o con cianuro de zinc (ruta 3) con el uso de las condiciones descritas anteriormente para proporcionar compuestos de la Fórmula I, en donde R5 es alquilo, O(alquilo) o CN y R7 es tal como se definió anteriormente.
ESQUEMA 9 Tal como se muestra en el Esquema 9, los alcoholes terciarios de la Fórmula I pueden tratarse con una base, tal como NaH y alquilarse con Mel en DMF para proporcionar compuestos de la Fórmula I, en donde R3 es OMe.
ESQUEMA 10 - I (R3 = OH) Las rutas de síntesis a compuestos de la Fórmula I, en donde R3 es NH2, se ilustran en el Esquema 10. Las cetiminas XXXVIII pueden prepararse por medio de condensación mediada por Ti(OEt)4 de cetones XVII con 2-metilpropano-2-sulfinamida en el reflujo de THF. La adición de B-BuLi a la mezcla de reacción de cetiminas XXXVIII y 6-bromo o 6-yodoquinolinas VI a - 78 °C seguida del clivaje del grupo terc-butanosulfinilo con HCI en MeOH libera aminas terciarias de la Fórmula I.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula I, en donde R3 es OH pueden tratarse con hidruro de sodio seguido de la adición de anhídrido acético o cloruro de acetilo y agitarse a temperatura ambiente durante un periodo de 24 a 72 h para proporcionar el acetato intermedio, en donde R3 es OAc. Después, el acetato puede combinarse con una solución de amoníaco en metanol y calentarse a temperaturas comprendidas entre 60 y 85 °C para proporcionar compuestos de la Fórmula I, en donde R3 es NH2.
ESQUEMA 411 Tal como se muestra en el Esquema 11, las quinolinas de la Fórmula I, en donde R7 es CN pueden hldrolizarse tal como se describe en la patente de los EE. UU. núm. US20080188521 por medio del tratamiento con carbonato de sodio y peróxido de hidrógeno para proporcionar compuestos de la Fórmula I, en donde R7 es CONH2 (ruta 1) o pueden tratarse con un ácido fuerte como HCI para convertir CN en un ácido carboxílico XLIII (ruta 2). Una vez formado, el ácido puede acoplarse, además, con aminas sustituidas con el uso de reactivos de acoplamiento adecuados tal como EDCI o HATU en presencia de una base como trietilamina o base de Hunig para proporcionar compuestos de la Fórmula I, en donde R7 es CONAxA2.
ESQUEMA 12 .
. I La síntesis de compuestos de la Fórmula I, en donde R7 es un aminoalquilaminometileno o un aminoalcoximetileno puede prepararse a partir de 2-metilquinollnas tal como se muestra en el Esquema 12. La bromación de 2-metilquinolinas de la Fórmula I puede lograrse con N-bromosuccinamida en ácido acético a temperaturas elevadas tal como se describe en la patente núm. W02010151740, para proporcionar el intermedio de bromuro de metilo XXXIX. El reemplazo nudeofílico del bromuro en condiciones básicas con el uso de procedimientos conocidos en la materia podrían producir compuestos de la Fórmula I, en donde R7 es -CH2NHC(2-3)alquilNA1A2 o -CH2N(CH3)C(2-3)alquilNA1A2 (ruta 1) o CH2OC(2-3)alquilNA1A2 (ruta 2) y A1 y A2 son tal como se definieron anteriormente.
Los compuestos de la Fórmula I, en donde R1, R2 o R6 son piridilo, pueden tratarse con ácido m-cloroperbenzoico en un solvente clorado a temperatura ambiente a 40 °C para formar los N-óxidos de piridilo de la Fórmula I.
ESQUEMA 13 Tal como se muestra en el Esquema 13, los compuestos de la Fórmula I, en donde R3 es H pueden prepararse por medio del tratamiento de compuestos de la Fórmula I, en donde R3 es OH con un ácido, tal como ácido trifluoroacético en un solvente, tal como diclorometano a temperatura ambiente o con calentamiento (patente núm. W02009091735).
ESQUEMA 14 VI (Z = Br) XLV I (R1 = R2) Los compuestos de la Fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales, pueden prepararse, además, tal como se describe en el Esquema 14. Las 6 bromoquinolinas iniciales pueden tratarse con butil-litio, templarse con dióxido de carbono y tratarse posteriormente con yoduro de metilo, tal como se describe en la patente de los EE. UU. núm. 4710507 Al, 1987, para proporcionar el metiléster de quinolina intermedio XLV. Además, el tratamiento del metiléster con R1Li, R2Li, R3MgBr o R2MgBr en exceso, en presencia o ausencia de cloruro de lantano, puede producir los compuestos simétricos de la Fórmula I.
EJEMPLOS Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por medio de los métodos conocidos para los expertos en la materia. Los siguientes ejemplos sólo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden limitar la invención.
Intermedio 1: Etapa a 4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida Se añadió piridina (27.6 mi, 343 mmol) a clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (16.7 g, 172 mmol) en DCM (400 mi). Después, se añadió cloruro de 4-dorobenzoilo (20 mi, 156 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los sólidos se eliminaron por medio de filtración al vacío y se lavaron con DCM. El filtrado se lavó con HCI 1 N acuoso seguido de agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, y produjo el compuesto crudo del título como un líquido incoloro que se usó sin purificación en la etapa siguiente.
Intermedio 1: Etapa b (4-clorofen¡IYl-met¡l-l imidazol-5-¡nmetanona Se añadió bromuro de etll magnesio (3.0 M en éter dietílico, 21.5 mi, 64.4 mmol) por medio de una jeringa durante unos pocos minutos en una solución incolora clara de 5-bromo-1-metil-1/ imidazol (10.4 g, 64.4 mmol) en THF (100 mi) en una atmósfera de nitrógeno en un baño helado. Durante la adición se formó un precipitado blanco. La mezcla se extrajo del baño helado y se agitó durante 20 minutos y, después, se enfrió nuevamente en un baño helado antes de la adición de 4- cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (10.7 g, 53.6 mmol, intermedio 1: etapa a). La suspensión blanca resultante se agitó de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La reacción se templó por medio de la adición de NH4CI acuoso saturado y se diluyó con agua. La mezcla se concentró parcialmente para eliminar el THF y se diluyó con DCM. La mezcla se acidificó hasta pH 1 con HCI 1 N acuoso y, después, se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo aún más con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y, después, se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron, y como resultado se obtuvo un sólido de color blanco. El producto crudo se trituró con una mezcla de EtOAc:heptanos (1:1, 150 mi). El sólido precipitado se recolectó por medio de filtración al vacío y se lavó con heptanos para producir el compuesto del título.
Intermedio 2: Etapa a S-bromo^-fS-fenilpropanamidolbenzoato de metilo En un matraz de fondo redondo de 100 mi se colocó una solución de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (5.0 g, 21.73 mmol), trietilamina (4.39 g, 43.38 mmol), cloruro de 3-fenilpropanoilo (3.67 g, 21.76 mmol) en diclorometano (50 mi). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se templó mediante la adición de 50 mi de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3x50 mi de diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en condiciones de vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 2: Etapa b 3-bencil-6-bromo-4-hidroxi-1.2-dihidroqumolin-2-ona En un matraz de fondo redondo de 50 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 5-bromo-2-(3-fenilpropanamido)benzoato de metilo (2.8 g, 7.8 mmol, intermedio 2: Etapa a), KHMDS (47 mi, 15 % en tolueno) en tetrahidrofurano (50 mi). La solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se templó por medio de la adición de 2 mi de metanol y 10 mi de HCI acuoso (1 M). La solución resultante se extrajo con 2x100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en condiciones de vacío. El producto crudo se purificó por medio de recristalización a partir de acetato de etilo para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 2: Etapa c 3-bencil-6-bromo-2.4-dicloroaumolina En un matraz de fondo redondo de 100 mi se colocó una solución de 3-bencil-6-bromo-4-hidroxi-1,2-dihidroquinolin-2-ona (2.9 g, 8.78 mmol, intermedio 2: Etapa b) en POCI3 (20 mi). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 110 °C. Después, la reacción se templó por medio de la adición de 50 mi de agua/hielo. El valor del pH de la solución se ajustó hasta 7-8 con amoníaco acuoso. La solución resultante se extrajo con 3x50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en condiciones de vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 3: Etapa a 5-f4-clorobencin-2.2-dimetil-1.3-dioxano-4.6-diona Se añadió prolina (0.165 g, 1.42 mmol) en una solución de 4-clorobenzaldehído (1.00 g, 7.11 mmol) y ácido de Meldrum (1.03 g, 7.11 mmol) en EtOH (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato de dietilo (1.80 g, 7.11 mmol). La agitación continuó durante 3 horas y el EtOH se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con i-PrOH y se filtró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido de color blanco.
Intermedio 3: Etapa B Ácido 2-í4-clorobencihmalónico Se calentó una solución de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1.50 g, 5.58 mmol, Intermedio 3: Etapa a) y NaOH acuoso 3 M (16 mi) en el microondas a 75 W durante 20 minutos a 120 °C. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (lx) y, después, se acidificó hasta pH 1 con HCI acuoso concentrado y se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto de EtOAc combinado se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Los solventes se eliminaron a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 3: Etapa c 6-bromo-2.4-dicloro-3-('4-clorobenc¡naumolina Se calentó una mezcla de ácido 2-(4-clorobencil)malónico (1.16 g, 5.07 mmol, Intermedio 3: Etapa b) y 4-bromoanilina (0.872 g, 5.07 mmol) en POCI3 (4.72 mi, 50.7 mmol) a 80 °C durante 5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó al vacío para eliminar el exceso de POCI3. El residuo se vertió en H20 helada y se trató con NH4OH acuoso hasta obtener un pH 8 - 9. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. El compuesto del título se precipitó a partir de Et20, se recolectó por medio de filtración y se secó para proporcionar un sólido de color amarillo pálido.
Intermedio 4: Etapa a El compuesto del título se preparó con el uso de 4-fluorobenzaldehído en lugar de 4-clorobenzaldehído con el procedimiento descrito para la preparación de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 3: Etapa a).
Intermedio 4: Etapa b Ácido 2-í4-fluorobenc¡nmalónico El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 3: Etapa a) con 5-(4-fluorobencil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 4: Etapa a), y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(4-clorobencil)malónico (Intermedio 3: Etapa b).
Intermedio 4: Etapa c 6-bromo-2.4-d¡cloro-3-f4-fluorobenc¡0aumol¡na El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de ácido 2-(4-clorobencil)malónico (Intermedio 3: Etapa b) con ácido 2-(4-fluorobencil)malónico (Intermedio 4: Etapa b) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de 6-bromo-2,4-didoro-3-(4- dorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c).
Intermedio 4: Etapa d 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencin-2-metoxiauinolina Se agitó una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-fluorobencil)quinolina (0.350 g, 0.909 mmol, Intermedio 4: Etapa c) y un metóxido de sodio 0.5 M en solución de metanol (9.09 mi, 4.55 mmol) a reflujo durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto de EtOAc combinado se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó al vacío y se purificó por medio de cromatografía de columna con gel de sílice (heptano/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 5: Etapa a 5-(3-clorobencin-2.2-dimetil-1.3-dioxano-4.6-diona El compuesto del título se preparó con el uso de 3-clorobenzaldehído en lugar de 4-clorobenzaldehído con el procedimiento descrito para la preparación de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 3: Etapa a).
Intermedio 5: Etapa b Ácido 2-í3-clorobencinmalónico El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetll-1,3-dloxano-4,6-d¡ona (Intermedio 3: Etapa a) con 5-(3-clorobenc¡l)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 5: Etapa a) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(4-clorobencil)malónico (Intermedio 3: Etapa b).
Intermedio 5: Etapa c 6-bromo-2.4-d¡cloro-3-(,3-clorobencinaumolina El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de ácido 2-(4-clorobencil)malónlco (Intermedio 3: Etapa b) con ácido 2-(3-dorobencil)malónico (Intermedio 5: Etapa b) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de 6-bromo-2,4-didoro-3-(4-clorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c).
Intermedio 6: Etapa a 5-(4-(l/fp¡razol-1-inbenci0-2.2-d¡metil-1.3-dioxano-4.6-diona Se añadió L-prolina (4.07 g, 35.0 mmol) en una mezcla semiheterogénea de 4-(lf pirazol-1-il)benzaldehído (30.0 g, 174 mmol) y 2,2-dimet¡l-1,3-dioxano-4,6-diona (25.6 g, 174 mmol) en etanol (996 mi) a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, se añadió 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-p¡r¡d¡ndicarboxilato de dietilo (44.1 g, 174 mmol) en una porción seguido de etanol (125 mi). Después de agitar de la noche a la mañana, la mezcla se concentró a presión reducida para producir un sólido de color amarillo. Se añadió isopropanol (300 mi) y la mezcla heterogénea se sonicó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con isopropanol. Los sólidos se recolectaron y se secaron en condiciones de vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 6: Etapa b Acido 2-(4-f \H- Dirazol-1-inbencinmalónico Se calentó una mezcla de 5-(4-(l/Aplrazol-l-il)bencil)-2,2-d¡metil-l,3-dioxano-4,6-diona (41.4 g, 137 mmol, Intermedio 6: Etapa a) y solución de NaOH acuoso 3 M (300 mi, 900 mmol) durante 48 horas a 110 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (1x100 mi) y, después, se acidificó hasta pH 1 con HCI acuoso concentrado a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1.5 horas, se filtró y la torta de filtro se lavó con agua. Los sólidos se recolectaron y se secaron en condiciones de vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 6: Etapa c 3-(4-Q/fpirazol-l-inbencin-6-bromo-2.4-dicloroauínolina Se calentó una mezcla de ácido 2-(4-(l/fpirazol-l-il)benc¡l)malón¡co (3.37 g, 19.6 mmol, Intermedio 6: Etapa b) y 4-bromoanilina (5.10 g, 19.6 mmol) en POCI3 (18 mi) a 105 °C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó al vacío para eliminar el exceso de POCI3. El residuo se vertió en H2O helada y se trató con NH4OH acuoso hasta obtener un pH 8 - 9 (la temperatura de la mezcla acuosa se mantuvo fría durante la adición). Los precipitados se recolectaron, se enjuagaron con H20 y se secaron a presión reducida. Después del secado, el sólido de color amarillo pálido crudo se lavó varias veces con Et20, después con acetonitrilo y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
Intermedio 7: Etapa a 5-f4-metoxibencin-2.2-dimetil-1.3-dioxano-4.6-d¡ona El compuesto del título se preparó con el uso de 4-metoxibenzaldehído en lugar de 4-clorobenzaldehído con el procedimiento descrito para la preparación de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 3: Etapa a).
Intermedio 7: Etapa b Acido 2-f4-metoxibenc¡nmalónico El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 3: Etapa a) con 5-(4-metoxibencil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 7: Etapa a), y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(4-clorobencil)malónico (Intermedio 3: Etapa b).
Intermedio 7: Etapa c 6-bromo-2.4-dicloro-3-(4-metoxibencinoumolina El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de ácido 2-(4-dorobencil)malónico (Intermedio 3: Etapa b) con ácido 2-(4-metoxibencil)malónico (Intermedio 7: Etapa b) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de 6-bromo-2,4-didoro-3-(4-dorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c).
Intermedio 8: Etapa a 5-f4-metilsulfonilbencil>2.2-dimetil-1.3-d¡oxano-4.6-diona El compuesto del título se preparó con el uso de 4-(metilsulfonil)benzaldehído en lugar de 4-clorobenzaldehído con el procedimiento descrito para la preparación de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 3: Etapa a).
Intermedio 8: Etapa b Acido 2-(4-metilsulfonilbenci0malónico El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 5-(4-clorobencil)- 2.2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 3: Etapa a) con 5-(4-metilsulfonilbencil)-2,2-dimetil- 1.3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 8: Etapa a) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(4-clorobenc¡l)malónico (Intermedio 3: Etapa b).
Intermedio 8: Etapa c 6-bromo-2.4-dicloro-3-( 4-( metilsulfoninbencihqumolina El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de ácido 2-(4-clorobencil)malónico (Intermedio 3: Etapa b) con ácido 2-(4-metilsulfonilbencil)malónico (Intermedio 8: Etapa b) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de 6-bromo-2,4-didoro-3-(4-clorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c).
Intermedio 9: Etapa a 2.2-dimetil-5-('tiofen-2-ilmetih-1.3-dioxano-4.6-diona El compuesto del título se preparó con el uso de tiofen-2-carbaldehído en lugar de 4-clorobenzaldehído con el procedimiento descrito para la preparación de 5-(4-dorobencil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 3: Etapa a).
Intermedio 9: Etapa b Acido 2-ítiofen-2-ilmet¡nmalónico El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 5-(4-dorobenc¡l)-2,2-dlmetll-1,3-dioxano-4,6-d¡ona (Intermedio 3: Etapa a) con 2,2-d¡metil-5-(tiofen-2-¡lmetil)-l,3-dloxano-4,6-dlona (Intermedio 9: Etapa a), y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(4-clorobencll)malónico (Intermedio 3: Etapa b).
Intermedio 9: Etapa c 6-bromo-2.4-dicloro-3-ít¡ofen-2-ilmet¡nqumolina El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de ácido 2-(4-clorobencil)malónico (Intermedio 3: Etapa b) con ácido 2-(tiofen-2-ilmetil)malónico (Intermedio 9: Etapa b) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-clorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c).
Intermedio 10: Etapa a 5-fbenzorb1tiofen-2-ilmetilV2.2-dimetil-1.3-dioxano-4.6-diona El compuesto del título se preparó con el uso de benzo[b]tiofen-2-carbaldehído en lugar de 4-clorobenzaldehído con el procedimiento descrito para la preparación de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 3: Etapa a).
Intermedio 10: etapa b Acido 2-fbenzorbltiofen-2-ilmetinmalónico El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 5-(4-clorobencil)-2,2-dimetll-l,3-d¡oxano-4,6-d¡ona (Intermedio 3: Etapa a) con 5-(benzo[b]tiofen-2-llmetil)-2,2-dlmetll-l,3-d¡oxano-4,6-d¡ona (Intermedio 10: Etapa a), y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de ácido 2-(4-clorobencil)malónico (Intermedio 3: Etapa b).
Intermedio 10: Etapa c 3-(benzorb1t¡ofen-2-ilmetin-6-bromo-2.4-dicloroqumolina El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de ácido 2-(4-clorobencil)malónico (Intermedio 3: Etapa b) con ácido 2-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)malónico (Intermedio 10: Etapa b) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-clorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c).
Intermedio 11: Etapa a N-metoxi-N-metíltíazol-5-carboxamida ,0.
Se añadió trietilamina (2.77 mi, 19.9 mmol) lentamente a una mezcla de ácido tiazol-5-carboxílico comercialmente disponible (1.03 g, 7.98 mmol), clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (0.778 g, 7.98 mmol) y EDCI (1.83 g, 9.57 mmol) en CH2CI2 (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y, después, se templó con NaHCO3 acuoso saturado. Se añadió agua (50 mi) seguido de CH2CI2 adicional. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa de CH2CI2 se secó sobre Na2SO4 y, después, se filtró. El solvente se eliminó a presión reducida y el aceite residual se cromatografió (CH2CI2/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 11: Etapa b P¡ridin-3-iin:iazol-5-inmetanona Se añadió lentamente una solución de B-BuLi (2.37 mi, 3.80 mmol, solución de 1.6 M en hexano) a -78 °C en una solución de 3-bromopiridina (0.600 g, 3.80 mmol) en Et20 (10 mi). Después de la adición, se continuó con la agitación durante otros 40 minutos y se añadió lentamente N-metoxi-N-metiltiazol-5-carboxamida (0.752 g, 4.37 mmol, Intermedio 11: Etapa a) disuelta en Et20 (10 mi). La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos y, después, se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1 hora. La solución fría se templó con NH4CI acuoso saturado y se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió H2O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron al vacío y se cromatografiaron (CH2CI2/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (se precipitaron a partir de Et20 y se secaron a presión reducida).
Intermedio 12: Etapa A N-r4-bromofen¡n-3-(,3-clorofen¡nproDanamida Se añadió lentamente trietilamina (1.01 mi, 7.27 mmol) en una mezcla de 4-bromoanilina (0.500 g, 2.91 mmol), ácido 3-(3-clorofenil)propanoico (0.643 g, 2.91 mmol) y EDCI (0.669 g, 3.49 mmol) en CH2CI2 (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se añadió NaHCO3 acuoso saturado. Se añadió agua (50 mi) seguido de CH2CI2 adicional. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa de CH2CI2 se secó sobre Na2SO4 y, después, se filtró. El solvente se eliminó a presión reducida y el aceite residual se cromatografió (CH2CI2/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido esponjoso blanco.
Intermedio 12: Etapa b 6-bromo-2-cloro-3-f3-clorobenc¡haumolina Se añadió oxicloruro de fósforo (V) (1.69 mi, 18.2 mmol) en una solución fría (baño helado) de DMF (0.60 mi, 7.8 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió N-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenil)propanamida (0.879 g, 2.60 mmol, Intermedio 12: Etapa a). La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 80 °C de la noche a la mañana, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2CI2 (2 x). Los extractos de CH2CI2 se secaron (Na2S04), se filtraron, se evaporaron al vacío y se cromatografiaron (EtOAc/heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 13: fl-met¡l-l/ imidazol-5-il¥t¡azol-5-¡Dmetanona En una solución de 5-bromo-1-metil-ltf-imidazol (1.14 g, 7.11 mmol) en DCM se añadió bromuro de etil magnesio (2.34 mi, 7.11 mmol; 3.0 M en éter dietílico) en forma de gotas durante un periodo de 10 minutos. La solución de color amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se enfrió en un baño helado hasta 0 °C y se añadió en forma de gotas N-metoxi-N-metiltiazol-5-carboxamida (1.02 g, 5.92 mmol, Intermedio 11: Etapa a) disuelta en DCM (3 mi). El baño frío se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. En la suspensión amarilla resultante se añadió agua seguido de HCI acuoso 6 M a un pH neutro (pH = 6 - 7). La mezcla acuosa se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se añadió Et20 y la mezcla se sonlcó. El precipitado se recolectó por medio de filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela.
Intermedio 14: 3-f4 Dirazol-1-inbenciiy6-bromo-4-doro-N-etil-N-metilqumolin-2-amina Se calentó una mezcla de 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 6: Etapa c, 0.100 g, 0.231 mmol), N-etilmetlIamina (1.5 mi) y DMF (0.5 mi) en un tubo sellado a 80 °C durante 8 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó al vacío, se diluyó con acetonitrllo y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y se cromatografió (EtOAc/heptano) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 15: í6-metox¡Dirid¡n-3-ilVtiazol-5-ilImetanona Se añadió lentamente una solución de /?-BuL¡ (1.89 mi, 3.03 mmol, solución de 1.6 M en hexano) en una solución a -78 °C de 5-bromo-2-metoxipiridina (0.392 mi, 3.03 mmol) en THF seco (10 mi). Después de la adición, se continuó con la agitación durante otros 40 minutos y se añadió lentamente N-metoxi-N-metiltiazol-5-carboxamida (0.600 g, 3.48 mmol, Intermedio 11: Etapa a) disuelta en THF (10 mi). La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos y, después, se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1 hora. La solución fría se templó con NH4CI acuoso saturado y se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió H2O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, se evaporaron al vacío, se preabsorbieron sobre gel de sílice y se cromatografiaron (CH2CI2/EtOAc) para proporcionar el producto. El compuesto sólido de color blanco puro del título se precipitó a partir de MeOH, se filtró y se secó a presión reducida.
Intermedio 16: 3-(,4-fl p¡razol-1-¡nbencin-6-bromo-4-doro-2-metoxiqumolina Se calentó una mezcla heterogénea de 3-(4-(lt pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (13.0 g, 30.0 mmol, Intermedio 6: Etapa c), metóxido de sodio (9.73 g, 180 mmol) y tolueno (120 mi) a 110 °C. Después de 5.5 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y, después, se filtró a través de Cellte® y se enjuagó con dlclorometano. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido de color amarillo crudo. El sólido crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, inicialmente con 50 % de diclorometano-hexanos aumentado hasta el 100 % de diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 17: Etapa A N-f4-bromofen¡n-3-f4-metoxifen¡npropanamida El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de ácido 3-(3-clorofenil)propanoico con ácido 3-(4-metoxifenil)propanoico y, después, se siguió el procedimiento descrito en el Intermedio 12: Etapa a.
Intermedio 17: Etapa b 6-bromo-2-cloro-3-f4-metox¡bencinaumolina El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de N-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenil)propanamida (Intermedio 12: Etapa a) con N-(4-bromofenil)-3-(4-metoxifenil)propanamida (Intermedio 17: Etapa a) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 12: Etapa b.
Intermedio 18: f4-fdimetilamino)fenil)(l-metil-l/ imidazol-5-inmetanona El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de N-metoxi-N-metiltiazol-5-carboxamida (Intermedio 11: Etapa a) con 4-(dimetilamino)-N-metoxi-N-metilbenzamida y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de (1-metil-l/ imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanona (Intermedio 13).
Intermedio 19: Etapa a 3-(4-fl -Pirazol-1-inbencin-6-bromo-2.4-dicloro-8-metilaumolina Se calentó una mezcla de ácido 2-(4-(l -pirazol-l-il)bencil)malónico (20.0 g, 71.5 mmol, Intermedio 6, Etapa b) y 4-bromo-2-metilanilina (13.3 g, 71.5 mmol) en oxicloruro de fosforo (66.8 mi, 712 mmol) a 105 °C. Después de 5 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió en el agua (600 mi) con enfriamiento de manera que la temperatura interna no excedió 35 °C. El pH de la mezcla se ajustó hasta 8-9 por medio de la adición lenta de solución de amoníaco acuosa saturada de manera que la temperatura interna no excedió 35 °C. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el material sólido se suspendió en acetonitrilo (200 mi), se sonicó y se filtró. El material sólido se recolectó y suspendió en DCM (80 mi), se sonicó y se filtró y se lavó con éter (40 mi). El filtrado se concentró, se suspendió en DCM (40 mi), se sonicó y se filtró para proporcionar una cantidad adicional del producto deseado. En 5 g del sólido aislado se añadió DCM (300 mi) y NaHCO3 (100 mi) saturado acuoso y la mezcla se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa de DCM se lavó aún más con salmuera (100 mi), se secó (MgS04), se filtró y los solventes se eliminaron a presión reducida. El material crudo se purificó con el uso de cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice y se eluyó con DCM para proporcionar 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina como un sólido blancuzco.
Intermedio 19: Etapa B 3-(4-(l/ pirazol-1-¡l)bencin-6-bromo-4-cloro-2-metox¡-8-metilqumolina El compuesto del título se preparó por medio del uso de 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina (Intermedio 19: Etapa a) en lugar de 3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 6: Etapa c) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-doro-2-metoxiquinolina (Intermedio 16).
Intermedio 20: Etapa a N-metoxi-N-metil-4-nitrobenzamida El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de ácido tiazol-5-carboxílico con ácido 4-nitrobenzoico y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de N-metoxi-N-metiltiazol-5-carboxamida (Intermedio 11: Etapa a).
Intermedio 20: Etapa b (l-metil-l fimidazol-5-in(4-nitrofenillmetanona El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de N-metoxi-N- metlltiazol-5-carboxamida (Intermedio 11: Etapa a) con N-metoxi-N-metil-4-nltrobenzamlda (Intermedio 20: Etapa a) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de (l-metil-l imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanona (Intermedio 13).
Intermedio 20: Etapa c í'4-aminofenil¥l-metil-l/ imidazol-5-inmetanona Se agitó una mezcla de (l-metil-l imidazol-5-¡l)(4-nitrofenil)metanona (1.30 g, 5.62 mmol, Intermedio 20, Etapa b) y cloruro de estaño(II) dihidratado (6.54 g, 28.1 mmol) en EtOH (35 mi) a reflujo durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó al vacío para eliminar la mayor parte del EtOH. El residuo se vertió en una solución de NaOH acuoso 3 M/hielo y se enjuagó con EtOAc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y, después, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Intermedio 20: Etapa d f3-(,4-fl/fDirazol-1-ihbencilV2.4-dicloroouinolin-6-il¥l-metll-l/Aimidazol-5-ihmetanona Se calentó una mezcla de (4-aminofenil)(l-metil-l imidazol-5-il)metanona (0.160 g, 0.795 mmol, Intermedio 20: Etapa c) y ácido 2-(4-(l/fpirazol-l-il)bencil)malónico (0.207 g, 0.795 mmol, Intermedio 6: Etapa b) en POCI3 (3 mi) a 105 °C durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para eliminar el exceso de POCI3. El residuo se vertió en H2O helada y se trató con NH4OH acuoso hasta obtener un pH 8 - 9 (la temperatura de la mezcla acuosa se mantuvo fría durante la adición). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (2 x). Los extractos de didorometano combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron hasta secarse a presión reducida y se cromatografiaron (0 - 5 % de MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Intermedio 21; Etapa a f4-clorofen¡IY4-nitrofen¡hmetanona Se trató una mezcla de ácido (4-clorofenil)borónico (1.50 g, 9.59 mmol), cloruro de 4-nitrobenzoilo (1.78 g 9.59 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.137 g, 0.192 mmol) y K3P04 (3.34 g, 19.2 mmol) en tolueno (30 mi) tal como se describe en la patente núm. WO 2010/015355 para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 21: Etapa b (4-aminofen¡IY4-clorofeninmetanona El compuesto del título se preparó por medio del uso de (4-clorofenil)(4-nitrofenil)metanona, (Intermedio 21: Etapa a) en lugar de (l-metil-l/ im¡dazol-5-il)(4-nitrofenil)metanona, (Intermedio 20: Etapa b) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de (4-aminofenil)(l-metil-l imidazol-5-il)metanona (Intermedio 20: Etapa c).
Intermedio 22: Etapa a f4-clorofen¡IY2.4-dicloro-3-f4-fmet¡lsulfoninbencinauinolin-6-ihmetanona Se calentó una mezcla de (4-aminofen¡l)(4-clorofenil)metanona (0.351 g, 1.52 mmol, Intermedio 21: Etapa b) y ácido 2-(4-(metilsulfonil)bencil)malónico (0.413 g, 1.52 mmol, Intermedio 8: Etapa b) en POCI3 (4 mi) a 105 °C durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para eliminar el exceso de POCI3. El residuo se vertió en H2O helada y se trató con NH4OH acuoso hasta obtener un pH 8 - 9 (la temperatura de la mezcla acuosa se mantuvo fría durante la adición). Los precipitados sólidos se aislaron por medio de filtración y se enjuagaron aún más con H20 y se secaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela.
Intermedio 22: Etapa B (4-cloro-2-metoxi-3-f4-(metilsulfoninbenc¡nquinolin-6-ilY4-clorofeninmetanona El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 6: Etapa c) con (4-clorofenil)(2,4-dicloro-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinolin-6-il)metanona (Intermedio 22: Etapa a) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de 3-(4-(l/ pirazol-1-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2- metoxiqu indina (Intermedio 16).
Intermedio 23: 3-fbenzo[bltiofen-2-ilmetil>6-bromo-4-clotO-2-metoxiau¡nol¡na El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 3-(4-(l pirazol-1-il)bencll)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 6: Etapa c) con 3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 10: Etapa c) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación de 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiqulnolina (Intermedio 16).
Intermedio 24: l-^-H-fluorobenzoiOpiperidin-l-inetanona Se añadió anhídrido acético (2.32 g, 24.6 mmol) en forma de gotas a una solución fría (0 °C) de (4-fluorofenil)(piperidin-4-il)metanona (5.00 g, 20.5 mmol) en DCM (33 mi) y trietilamina (10.0 mi, 71.8 mmol). La mezcla resultante se extrajo del baño helado después de 5 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la reacción se añadió a una mezcla de K3P04 acuoso 1 M (100 mi), H2O y se añadió DCM. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron a presión reducida y se cromatografiaron (Ch^CI^EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro.
Intermedio 25: Etapa a (l-metil-l imidazol-5-NYDiridin-2-ihmetanol Se añadió una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio (1.3 M en THF, 19.5 mi, 25.35 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 5-bromo-1-metil-l/fimidazol (4.12 g, 25.58 mmol) en THF seco (130 mi) a 0 °C. Después de 15 minutos, se añadió la solución de Grignard a través de canulación en una solución of picolinaldehído (2.0 mi, 20.93 mmol) en THF seco (55 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a 0 °C, y, después, se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió en un baño helado y se templó con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se dividió entre salmuera y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo aún más con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-5 % de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 25: Etapa b fl-met¡l-l/ ¡midazol-5-ilYpir¡d¡n-2-¡llmetanona Se agitó una mezcla heterogénea de (l-met¡l-l/ imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanol (1.41 g, 7.45 mmol, Intermedio 25: Etapa a) y dióxido de manganeso (3.24 g, 37.27 mmol) en 1,4-dioxano (52 mi) a 100 °C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con DCM y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco.
Intermedio 26: Etapa a Pirid¡n-3-¡lf4-(trifluorometinfeni0metanol — El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 25: Etapa a con el uso de 3-bromopirldina y 4-(trlfluorometil)benzaldehído en lugar de 5-bromo-1-metil-l/flmldazol y plcolinaldehído, respectivamente.
Intermedio 26: Etapa b Piridin-3-ilf4-ftrifluoromet¡nfeninmetanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 25: Etapa b con el uso de p¡r¡din-3-il(4-(trifluoromet¡l)fenil)metanol (Intermedio 26: Etapa a) en lugar de (l-metil-l /-imidazol-5-il)(piridln-2-ll)metanol.
Intermedio 27: Etapa a (3.4-d¡metox¡fenil¥piridin-3-inmetanol Se añadió bromuro de (3,4-d¡metoxifenil)magnesio (0.5 M en THF, 9.5 mi, 4.75 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de nicotinaldehído (0.88 mi, 9.37 mmol) en THF seco (20 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C, y, después, se templó con solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo aún más con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-60 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color marrón.
Intermedio 27: Etapa b í3.4-dimetoxifenil D¡rid¡n-3-i0metanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 25: Etapa b con el uso de (3,4-dimetoxifenil)(piridin-3-¡l)metanol (Intermedio 27: Etapa a) en lugar de (l-metil-l/ -imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanol.
Intermedio 28: Etapa a f4-(d¡metilaminolfenilYDiridin-3-í0metanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 27: Etapa a con el uso de bromuro de (4-(dimetilamino)fenil)magnesio en lugar de bromuro de (3,4-dimetoxifenil)magnesio.
Intermedio 28: Etapa b ( 4-f dimetilamino Yenil Y piridin-3-iQmetanona — El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 25: Etapa b con el uso de (4-(dimetilamino)fenil)(piridin-3-il)metanol (Intermedio 28: Etapa a) en lugar de (1-metil-l ¡midazol-5-il)(piridin-2-il)metanol.
Intermedio 29: Etapa a í4-fluorofenilYl-metil-l imidazol-5-¡nmetanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 27: Etapa a con el uso de bromuro de (4-fluorofenil)magnesio y l-metH-l imldazol-5-carbaldehído en lugar de bromuro de (3,4-dlmetoxlfenll)magnesio y nicotlnaldehído, respectivamente.
Intermedio 29: Etapa b fluorofenilYl-metil-l/ imidazol-S-inmetanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 25: Etapa b con el uso de (4-fluorofenil)(l-metil-l/ lmidazol-5-il)metanol (Intermedio 29: Etapa a) en lugar de (l-metil-lA/-imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanol.
Intermedio 30: Etapa a (3.4-diclorofeniiypiridin-3-i0metanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 27: Etapa a con el uso de bromuro de (3,4-diclorofenil)magnesio en lugar de bromuro de (3,4-dimetoxifenil)magnesio.
Intermedio 30: Etapa b f3.4-d¡clorofeniiypiridin-3-inmetanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 25: Etapa b con el uso de 3,4-diclorofenil)(piridin-3-il)metanol (Intermedio 30: Etapa a) en lugar de (l-metil-l/ imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanol.
Intermedio 31: Etapa a f4-metoxifenil¥piridin-3-inmetanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 27: Etapa a con el uso de bromuro de (4-metoxifenil)magnesio en lugar de bromuro de (3,4- d¡metoxifen¡l)magnes¡o.
Intermedio 31: Etapa b í4-metoxifenil¥Diridin-3-inmetanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 25: Etapa b con el uso de (4-metox¡fenil)(p¡rid¡n-3-il)metanol (Intermedio 31: Etapa a) en lugar de (l-metll-l imidazol-5-ll)(piridln-2-ll)metanol.
Intermedio 32: Etapa a í3-fluorofenilYD¡ridin-3-inmetanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 27: Etapa a con el uso de bromuro de (3-fluorofenil)magnesio en lugar de bromuro de (3,4-dlmetoxifenll)magnes¡o.
Intermedio 32: Etapa b í3-fluorofenílYpir¡din-3-¡nmetanona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Intermedio 25: Etapa b con el uso de (3-fluorofen¡l)(plr¡din-3-il)metanol (Intermedio 32: Etapa a) en lugar de (l-met¡l-l/ imidazol-5-il)(piridin-2-il)metanol.
Intermedio 33: Etapa a B¡sí2.4.6-triclorofeniP 2-bencilmalonato Se agitó una mezcla de ácido 2-benc¡lmalónico (10.0 g, 51.5 mmol), 2,4,6-triclorofenol (20.3 g, 103 mmol) y POCi3 (12.0 mi, 129 mmol) al aire a 105 °C durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre 150 mi de hielo y se extrajo con 4:1 éter/DCM (3 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 400 mi) y NaCI acuoso 4 (1 x 100 mi) y la capa orgánica amarilla se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró por medio de evaporación rotativa a < 40 °C para proporcionar el compuesto del título como un aceite espeso color canela que, después de asentarse, se convirtió en un sólido beige.
Intermedio 33: Etapa b 3-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidroaumolina-6-carboxilato de etilo Se procesó por medio de microondas una mezcla de 4-aminobenzoato de etilo (2.85 g, 17.2 mmol) y bis(2,4,6-triclorofenil) 2-bencilmalonato (11.4 g, 20.7 mmol, Intermedio 33: Etapa a) a 250 °C durante 15 minutos (Biotage Initiator). Después, la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el semisólido color canela resultante se dispersó en éter (15 mi) y se filtró. La torta de filtro color beige se lavó con éter (1 x 15 mi) y se secó a 100 °C para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color beige claro.
Intermedio 33: Etapa c 3-bencil-2.4-d¡cloroqu¡nol¡na-6-carboxilato de etilo Se agitó una mezcla de 3-bencll-4-hldroxl-2-oxo-1,2-dlhidroqulnollna-6-carboxilato de etilo (0.746 g, 2.31 mmol, Intermedio 33: Etapa b) en POCI3 (4.29 mi, 46.1 mmol) a reflujo (temperatura del bloque de aluminio de 130 °C) durante 30 minutos. La solución amarilla clara se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con hielo (50 mi) y se templó con NH4OH (1 x 12 mi) acuoso concentrado sobre hielo. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Intermedio 33: Etapa d f3-bencil-2.4-d¡cloroQU¡nolin-6-ilY4-clorofeninmetanona Se añadió una solución de l-cloro-4-yodobenceno (146 mg, 0.611 mmol) en THF (0.8 mi) en forma de gotas en una atmósfera de argón a una solución a -72 °C de n-BuLI (2.59 M en hexano, 0.236 mi, 0.611 mmol) en THF (1.5 mi). La solución amarilla clara resultante se agitó a -72 °C durante 25 minutos y, después, se trató con una solución en forma de gotas de 3-bencll-2,4-dlcloroqulnollna-6-carboxllato de etilo (200 mg, 0.555 mmol, Intermedio 33: Etapa c) en THF (0.8 mi). La solución oscura resultante se agitó a -72 °C durante 30 minutos y, después, se dejó calentar hasta 0 °C durante 15 minutos y, después, se templó con NH4CI acuoso 5 M (3 mi). La mezcla se diluyó con éter dletíllco (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con éter (1 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo que se procesó por medio de cromatografía instantánea con un heptano hasta un gradiente de 30 % de EtOAc/heptano para proporcionar una relación molar de ~1:1 entre el compuesto del título y el 3-bencil-2,4- dicloroquinolina-6-carboxilato de etilo recuperado.
Intermedio 34: Etapa a 3-bencil-2.4-dibromoquinolina-6-carboxilato de etilo Se agitó una mezcla de 3-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-carboxilato de etilo (0.749 g, 2.32 mmol, Intermedio 33: Etapa b) en POBr3 (13.3 g, 46.3 mmol) a 130 °C durante 30 minutos y, después, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente de la noche a la mañana, y en ese punto se solidificó. Esto se dividió con 50 mi de DCM y 50 mi de hielo y la capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 50 mi). Las capas orgánicas turbias combinadas se filtraron y el filtrado amarillo claro se concentró para proporcionar un sólido de color amarillo que se trituró en 50 mi de tolueno caliente. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un polvo beige.
Intermedio 34: Etapa b 3-bencil-2.4-dimetilauinolina-6-carboxilato de etilo Se trató una mezcla de 3-bencil-2,4-dibromoquinolina-6-carboxilato de etilo (0.245 g, 0.545 mmol, Intermedio 34: Etapa a), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0.229 mi, 1.64 mmol) y K2CO3 acuoso 5 M (0.436 mi, 2.18 mmol) con Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.055 mmol) y dioxano (3 mi). Esto se procesó en microondas en una atmósfera de argón a 140 °C durante 15 minutos (Biotage Initiator). La reacción se diluyó con 1:1 heptano/EtOAc (5 mi), se filtró y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se procesó por medio de cromatografía instantánea con un heptano hasta un gradiente del 70 % de EtOAc/heptano para proporcionar el compuesto del título como un aceite ámbar claro que, cuando se asentó, se cristalizó.
Intermedio 34: Etapa c 3-bendl-N-metoxi-N.2.4-trimetilaumoiina-6-carboxamida Se agitó una suspensión acuosa de 3-bencil-2,4-dimetilquinolina-6-carboxilato de etilo (99.5 mg, 0.312 mmol, Intermedio 34: Etapa b) y N,0-dimetilhidroxiiamina»HCI (42.2 mg, 0.433 mmol) en THF (1 mi) a 0 °C en una atmósfera de argón mientras se añadía ¡PrMgCI (2.01 M en THF, 0.43 mi, 0.864 mmol) en forma de gotas. La solución oscura resultante se agitó a 0 °C de la noche a la mañana mientras el baño helado subía de temperatura. Después, se templó con NH4CI acuoso 5 M (4 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 3 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron y el residuo se procesó por medio de cromatografía instantánea con un heptano hasta un gradiente del 100 % de EtOAc para obtener el compuesto del título como un aceite ámbar.
Intermedio 34: Etapa d r3-bencil-2.4-dimetilquinolin-6-in(,l-metil-l imidazol-5-¡nmetanona Se agitó una solución translúcida de S-yodo-1-metil-lAMmidazol (197 mg, 0.946 mmol) en THF (1.5 mi) a 0 °C mientras se añadía ¡PrMgCI (2.01 M en THF, 0.43 mi, 0.864 mmol) en forma de gotas en una atmósfera de argón. El baño helado se eliminó inmediatamente y la mezcla blanca se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y, después, se añadió rápidamente, en forma de gotas, en una solución de 3-bencil-N-metoxi-N,2,4-trimeülquinolina-6-carboxamida (71.9 mg, 0.215 mmol, Intermedio 34: Etapa c) en THF (0.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla opaca lechosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y, después, se templó con NaHCO3 acuoso 1 M (6 mi) y se extrajo con EtOAc (2 6 mi). Las capas orgánicas combinadas se muestran por medio de LCMS como una mezcla del compuesto del título y materia prima, de manera que el material se concentró a partir de THF (3x) y se expuso nuevamente a las condiciones anteriores, pero con una reacción a 50 °C durante 2 horas. Después, la reacción se preparó tal como se describió anteriormente y el residuo se procesó por medio de cromatografía instantánea con un heptano hasta un gradiente del 100 % de EtOAc para proporcionar una relación molar de 1:4 mol entre el compuesto del título y N-metilimidazol.
Intermedio 35: Etapa a 4-fluoro-3-vodobenzaldehído Se trató una mezcla de NaI04 (61.6 g, 288 mmol) en Ac20 (120 mi, 1.27 mol) con KI (63.8 g, 384 mmol) al aire a temperatura ambiente con agitación superior y la mezcla color canela resultante se agitó en un baño de hielo seco-CH3CN mientras se añadía H2SO4 en forma de gotas durante 20 minutos, y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 20 °C. Inmediatamente después de completar la adición de H2S04, la reacción de color marrón oscuro se agitó en un baño de agua a temperatura ambiente durante 5 minutos y, después, se trató con 4-fluorobenzaldehído (59.1 mi, 560 mmol) en una porción durante ~30 segundos seguido de BHT (617 mg, 2.8 mmol) y la reacción de color marrón violáceo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas, y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 30 °C con un baño helado intermitente durante las primeras pocas horas hasta que cesó la exotermia ligera. Después, la suspensión acuosa opaca de color amarillo claro resultante se agitó en un baño helado y se trató con HCI acuoso 12 N (40 mi) rápidamente, en forma de gotas, durante 1.5 minutos. Después de agitar durante 5 minutos más, la suspensión acuosa amarilla se trató con CHCI3 (200 mi), BHT (600 mg) y agua helada (200 mi) y se agitó durante 5 minutos. Después, la mezcla naranja se dividió con CHCI3 (200 mi) y agua (800 mi). La capa orgánica amarilla se lavó con agua (1 x 1 L; pH ~2) y K2CO3 acuoso 2 M/Na2S2O acuoso 0.5 M (1 x 500 mi; pH >11) y la capa orgánica de color amarillo claro se secó (Na2S04), se filtró y se concentró por medio de evaporación rotativa a temperatura ambiente para proporcionar un sólido de color amarillo. Esto se captó en heptano (250 mi) y se concentró nuevamente por debajo de 40 °C hasta obtener el compuesto crudo del título como un sólido de color amarillo. Esto se recristalizó a partir de heptano (600 mi) y BHT (600 mg) para proporcionar, después de lavar la torta de filtro cristalina con heptano (1 x 80 mi), el compuesto del título como un polvo blancuzco.
Intermedio 35: Etapa b 2.2.2-trifluoro-1-(,2-fluoro-5-(Y4-fluorofenilYhidroxnmetihfen¡l1etanona Se agitó una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (3.64 mi, 1.1 M en THF, 4.0 mmol) en THF (3.6 mi) en un baño de hielo seco/acetona en una atmósfera de argón mientras se añadía rápidamente una solución de 4-fluoro-3-yodobenzaldehído (1.00 g, 4.00 mmol, Intermedio 35: Etapa a) en THF (6.4 mi), en forma de gotas, durante 1.5 minutos y, después, la reacción se transfirió inmediatamente a un baño maría a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. Después, la reacción clara ~incolora se enfrió en el baño de hielo seco/acetona y se trató con ¡PrMgCI (2.04 mi, 2.06 M en THF, 4.20 mmol) rápidamente, en forma de gotas, durante 2.5 minutos. La reacción amarilla se agitó durante 30 minutos y, después, se trató con 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida en forma de gotas durante ~30 segundos. Después, la reacción homogénea de color amarillo se eliminó inmediatamente del baño frío y se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación. Después de 2.5 horas, la reacción homogénea de color amarillo oscuro se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se templó con NaH2P04 acuoso 1 M (10 mi) en una porción. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con MTBE (1 x 10 mi, 1 x 5 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI 5 M (1 x 3 mi), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron dos veces a partir de DCM para proporcionar el compuesto crudo del título como un aceite amarillo claro.
Intermedio 35: Etapa c 2.2.2-trifluoro-1-(2-fluoro-5-(4-fluorobenzoil)fenil)etanona Se agitó una solución homogénea de color amarillo de 2,2,2-trifluoro-l-(2-fluoro-5-((4-fluorofenil)(hidroxi)metiI)fenil)etanona cruda (1.15 g, 3.64 mmol, Intermedio 35: Etapa b) y TEMPO (18.4 mg, 0.118 mmol) en DCM (7.3 mi) en un baño helado mientras se añadía una solución de KBr acuoso (43 mg, 0.36 mmol) en NaHCO3 acuoso 1 M (1.27 mi, 1.27 mmol) en una porción. Después, se añadió NaOCI [4.6 mi, 0.89 M (6.15 % p/p de blanqueador Clorox), 4.1 mmol] en forma de gotas durante 5 minutos en la bicapa homogénea. Después de 20 minutos de agitación en el baño helado, la capa orgánica de color amarillo claro se recolectó y la capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 6 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso 5 M (1 x 3 mi), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto crudo del título como un aceite amarillo claro.
Intermedio 35: Etapa d l-f2-amino-5-f4-fluorobenzomfenilV2.2.2-trifluoroetanona Se burbujeó una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(2-fluoro-5-(4-fluorobenzo¡l)fenil)etanona cruda (1.09 g, 3.47 mmol, Intermedio 35: Etapa c) en DMSO (1 mi) con gas NH3 durante 1 minuto en un matraz de presión de fondo redondo con una capacidad de 200 mi y, después, se selló en una atmósfera de aire. La reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas y, después, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción se dividió entre MTBE (6 mi) y NaHC03 acuoso 1 M (10 mi), la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 6 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se procesó por medio de cromatografía instantánea con un heptano hasta un gradiente del 40 % de acetona/heptano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Intermedio 35: Etapa e N-metil-2-fmetil¡minoj-4-fenilbutanamida Se añadió metílamina (1.9 mi, 7.8 M en EtOH, 15 mmol) en 2-oxo-4-fenilbutanoato de etilo (1.02 g, 4.94 mmol) en una porción a temperatura ambiente y, cuando se agitó a temperatura ambiente, la solución se calentó espontáneamente y se convirtió en una pasta blancuzca sólida dentro de los 10 segundos. Después de agitar durante ~1 minuto, la reacción se diluyó con éter (10 mi) y se filtró. La torta de filtro blanca se lavó con éter (2 x 3 mi) y se secó en condiciones de vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 35; Etapa f 3-bencil-6-f4-fluorobenzom-N-met¡l-4-(,trifluorometinqumolin-2-carboxam¡da Se agitó una mezcla de l-(2-amino-5-(4-fluorobenzoil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (107 mg, 0.345 mmol, Intermedio 35: Etapa d), N-metil-2-(metilimino)-4-fenilbutanamida (85.5 mg, 0.418 mmol, Intermedio 35: Etapa e) y DMSO (0.17 mi) a 100 °C durante ~1 minuto para formar una solución de color amarillo claro. Se añadió ácido bencenosulfónico (216 mg, 1.37 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 130 °C durante 3 horas. La solución espesa de color naranja se enfrió hasta temperatura ambiente, se dividió entre K2CO3 acuoso 2 M (3 mi) y EtOAc (4 mi) y la capa orgánica se lavó con NaCI acuoso 5 M (1 x 4 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se procesó por medio de cromatografía instantánea con DCM ¡socrática seguido de DCM hasta obtener un gradiente del 40 % de EtOAc/DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo.
Intermedio 36: Etapa a Cloruro de 6-ftrifluorometiQnicotinoilo En un matraz de 3 cuellos de 1 L equipado con un agitador superior, adaptador Claisen, burbujeador de nitrógeno, embudo de adición de 60 mi y termopar se añadió ácido 6-(trifluorometil)nicotínico (45 g, 235.5 mmol), diclorometano (540 mi) y DMF (0.910 mi, 11.77 mmol) por medio de una jeringa. En esta solución se añadió cloruro de oxalilo (24.51 mi, 282.56 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Después, la reacción se filtró y el filtrado claro se condensó al vacío para producir el compuesto del título como un semisólido amarronado.
Intermedio 36: Etapa b N-metoxi-N-metil-e-ftrifluorometinnicotinamida En un matraz de 3 cuellos de 1 L equipado con un agitador superior, adaptador Claisen, burbujeador de nitrógeno, embudo de adición de 125 mi y termopar se añadió cloruro de 6-(trifluorometil)nicotinoilo (49.3 g, 235.2 mmol, Intermedio 36: Etapa a), diclorometano (493 mi) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (25.63 g, 258.8 mmol). Después, la mezcla se enfrió hasta 7 °C, se añadió diisopropiletilamina (90.263 mi, 517.6 mmol) de manera que la temperatura de adición no excedió 16 °C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después, la reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 100 mi) seguido de agua (100 mi) y, después, se secó sobre sulfato de sodio y, después, se filtró. La eliminación del solvente produjo el compuesto del título como un aceite amarronado.
Intermedio 36: Etapa c fT-metil-l/ imidazol-5-il¥6-n:rifluorometinDiridin-3-inmetanona En un matraz de 4 cuellos de 3 L equipado con un agitador superior, burbujeador de nitrógeno y termopar se añadió 5-bromo-1-metil-l imidazol (47.96 g, 297.9 mmol) seguido de THF (537 mi). En esta solución a temperatura ambiente se añadió el complejo de cloruro de isopropilmagneslo/cloruro de litio [1.3 M en THF] (246.8 mi, 320.8 mmol) (la temperatura de adición se mantuvo entre 16.6 y 25 °C) para producir una suspensión lechosa y la reacción se agitó durante 60 minutos y, después, se enfrió hasta 5.3 °C en un baño helado. En esta mezcla se añadió una solución de N-metoxl-N-metll-6-(trifluorometil)nlcotlnamida (53.66 g, 229.14 mmol, Intermedio 36: Etapa b) en THF (268.3 mi) (temperatura de adición entre 5.3 y 5.6 °C) para producir una mezcla de color naranja. Después de la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió THF (200 mi) y la reacción se agitó durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió hasta 4 °C con un baño helado y se templó cuidadosamente con HCI acuoso 2 N hasta obtener un pH =7, la temperatura de templado alcanzó 12 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mi), las fases se dividieron y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 mi) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó. Se añadió éter callente y, después, se filtró para producir el compuesto del título como un sólido.
Intermedio 37: Etapa a Cloruro de 6-clorop¡ridin-3-carbon¡lo En un matraz de fondo redondo de 250 mi se colocó una solución de ácido 6-cloropiridin-3-carboxílico (15.8 g, 100.28 mmol) en cloruro de tionilo (100 mi). La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 5 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir el compuesto base como un aceite amarillo.
Intermedio 37: Etapa b 6-cloro-N-metoxi-N-metilpir¡din-3-carboxamida l En un matraz de fondo redondo de 1000 mi se colocó clorhidrato de metoxl(metll)am¡na (12 g, 123.02 mmol), trietilamina (40 g, 395.30 mmol). Después, se añadió una solución de cloruro de 6-cloroplrld¡n-3-carbonilo (17.6 g, 100.00 mmol, Intermedio 37: Etapa a) en dlclorometano (100 mi) en forma de gotas con agitación. La solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir el compuesto base como un aceite amarillo.
Intermedio 37: Etapa c 2-cloro-5-rQ-metil-lA imidazol-5-¡0carbonillpiridina En un matraz de 3 cuellos de fondo redondo de 250 mi se colocó una solución de 1-metil-l imidazol (5 g, 60.90 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi). Después, se añadió n-BuLi (29.3 mi, 2.5 M en hexanos) a -78 °C, y, después, se agitó durante 45 minutos. En ello se añadió Et3SiCI (9.15 g, 61.00 mmol, 100 %), la solución se agitó durante 1 hora a -78 °C. En la mezcla se añadió />BuL¡ (26 mi, 2.5 M en hexanos) y se agitó durante otros 45 minutos. En la mezcla se añadió una solución de 6-cloro-N-metoxi-N-metilpiridin-3-carboxamida (8.13 g, 40.52 mmol, Intermedio 37: Etapa b) en tetrahidrofurano (20 mi) a -78 °C. La solución resultante se agitó de la noche a la mañana a temperatura ambiente. El valor del pH de la solución se ajustó hasta 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/l) y, después, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se usó hidróxido de sodio acuoso (1.5 mol/l) para ajustar el pH hasta 9-10. La solución resultante se diluyó con 100 mi de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 mi de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en condiciones de vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (100:0~15:1) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Intermedio 37: Etapa d f6-metoxipiridin-3-iPfl-metil- imidazol-5-il)metanona En un matraz de fondo redondo de 50 mi se colocó una solución de Na (260 mg, 11.30 mmol) en metanol (15 mi) y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió 2-cloro-5-[(l-metil-l fimldazol-5-il)carbonil]pindlna (250 mg, 1.13 mmol, Intermedio 37: Etapa c). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 75 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (100:0-20:1) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro.
Intermedio 38: Etapa a í2.4-d¡cloro-3-f4-fmetilsulfonil)bencinauinolin-6-íl¥l-met¡l-l -¡midazol-5-¡nmetanona Se calentó una mezcla de (4-am¡nofenil)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanona (0.80 g, 3.976 mmol, Intermedio 20: Etapa c) y ácido 2-(4-metilsulfonilbencil)malónico (1.08 g, 3.976 mmol, Intermedio 8: Etapa b), en POCI3 (10 mi) a 105 °C durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para eliminar el exceso de POCI3. El residuo se vertió en H2O helada y se trató con NH4OH acuoso hasta obtener un pH 8 - 9 (la temperatura de la mezcla acuosa se mantuvo fría durante la adición). La mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró para proporcionar un sólido marrón crudo. Los sólidos crudos se secaron a presión reducida de la noche a la mañana, se enjuagaron con Et20 y se secaron. Los sólidos se diluyeron con DCM y se filtraron y se enjuagaron varias veces. El filtrado que contenía el producto se evaporó hasta secarse para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 38: Etapa b (4-cloro-2-metoxi-3-(4-imetilsulfoni0bencinQuinolin-6-ilYl-metH-l fimidazol-5- ¡Ometanona Se calentó una mezcla de (2,4-dicloro-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinolin-6-il)(l-metil-l ¡midazol-5-¡l)metanona (1 g, 2.085 mmol, Intermedio 38: Etapa a) y metóxido de sodio sólido (0.56 g, 10.42 mmol) en tolueno (10 mi) en un tubo sellado a 105 °C durante 12 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM y la suspensión resultante se filtró a través de Celite® y se enjuagó varias veces con CH2CI2. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se cromatografió (heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 39: Etapa a N-metoxi-N.l-dimetil-l/ imidazol-5-carboxamida Se añadió lentamente trietilamina (5.51 mi, 39.646 mmol) en una mezcla de ácido 1-metil-l/ imidazol-5-carboxílico disponible comercialmente (2 g, 15.859 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1.55 g, 15.859 mmol) y EDO (3.65 g, 19.03 mmol) en CH2CI2 (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y, después, se templó con NaHCO3 acuoso saturado. Se añadió agua (50 mi) seguido de CH2CI2 adicional. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa de CH2CI2 se secó sobre Na2SO4 y, después, se filtró. El solvente se eliminó a presión reducida y el aceite residual se cromatografió (CH2CI2/EtOAc) para proporcionar el producto como un sólido.
Intermedio 39: Etapa b Bis(l-met¡l-l/ ¡midazol-5-¡nmetanona En una solución de 5-bromo-1-metil-l/fimidazol (1.2 g, 7.448 mmol) en DCM (10 mi) se añadió bromuro de etil magnesio (2.5 mi, 7.448 mmol; 3.0 M en éter dietílico) en forma de gotas durante un periodo de 10 minutos. La solución de color amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se enfrió en un baño helado hasta 0 °C y se añadió en forma de gotas N-metoxi-N,l-dimetil-l/ imidazol-5-carboxamida (1.0 g, 6.206 mmol, Intermedio 39: Etapa a) disuelta en DCM (3 mi). El baño frío se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. En la suspensión amarilla resultante se añadió agua seguido de HCI acuoso 6 M a un pH neutro (pH = 6 - 7). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (2X). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se precipitó con Et20, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color canela.
Intermedio 40: Etapa a N-metoxi-N.3-dimetil-4-n¡trobenzamida Se añadió lentamente trietilamina (7.6 mi, 54.651 mmol) en una mezcla de ácido 3-metll-4-nltrobenzo¡co (5 g, 27.326 mmol), clorhidrato de N,O-dimetllhldroxilamlna (2.99 g, 30.058 mmol) y EDCI (6.28 g, 32.791 mmol) en DCM (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana, se templó con NaHCO3 acuoso saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (50 mi) seguido de DCM adicional. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y, después, se filtró. El solvente se eliminó y el aceite residual se cromatografió (DCM/EtOAc) para proporcionar el producto como un sólido de color blanco.
Intermedio 40: Etapa b fl-metil-l/fimidazol-5- metil-4-nítrofeninmetanona Se añadió una solución de EtMgBr (3.0 M en dietiléter, 8.5 mi, 25.689 mmol) en forma de gotas, durante un periodo de 25 minutos, en una solución de 5-bromo-1-metil-l/fimidazol (4.1 g, 25.689 mmol) en DCM seco (25 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se enfrió en un baño de hielo-salmuera y se añadió en forma de gotas N-metoxi-N,3-dimetil-4-nitrobenzamida (4.8 g, 21.408 mmol, Intermedio 40: Etapa a) disuelta en 10 mi de DCM. Se formó una masa sólida de color marrón oscuro. El baño helado se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua en la suspensión seguido de la adición lenta de HCI acuoso 6 M para neutralizar la mezcla (pH = 6-7). Se añadió una cantidad adicional de DCM y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se añadió Et20, la suspensión acuosa se sonicó y los precipitados se filtraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela.
Intermedio 40: Etapa c f4-am¡no-3-metilfenil¥l-metil- ¡midazol-5-inmetanona Se agitó una mezcla de (l-metil-l/ imidazol-5-il)(3-metil-4-nitrofenil)metanona (3.3 g, 13.456 mmol, Intermedio 40: Etapa b) y cloruro de estaño(II) dihidratado (15.6 g, 67.282 mmol) en EtOH (80 mi) a reflujo durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente de la noche a la mañana y se evaporó al vacío para eliminar la mayor parte del EtOH. El residuo se vertió en una solución de NaOH acuoso 3 M/hielo y se enjuagó con EtOAc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc, Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el producto crudo. El compuesto sólido de color canela del título se precipitó a partir de Et20, se recolectó por medio de filtración y se secó.
Intermedio 40: Etaoa d f2.4-dicloro-8-metil-3-f4-fmetilsulfoninbencinauinolin-6-il¥l-metil-l/fimidazol-5-illmetanona Se calentó una mezcla heterogénea de (4-amlno-3-metilfenll)(l-metil-l lmldazol-5-¡l)metanona (0.8 g, 3.717 mmol, Intermedio 40: Etapa c), ácido 2-(4-metilsulfonilbencil)malónico (1.0 g, 3.717 mmol, Intermedio 8: Etapa b) y POCI3 (10 mi) a 105 °C durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se añadió agua helada y la mezcla se trató con NH4OH acuoso (se mantuvo la adición de hielo durante la adición) hasta un pH básico pH 8 - 9. La mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró para proporcionar un sólido de color canela crudo. Los sólidos crudos se secaron completamente, se enjuagaron con Et20 y se secaron a presión reducida. Los sólidos se diluyeron con DCM y se filtraron, y se enjuagaron varias veces. El filtrado se evaporó hasta secarse y el producto sólido de color canela se precipitó con MeOH, se filtró y se secó.
Intermedio 40: Etapa e (4-cloro-2-metoxi-8-metil-3-(4-fmetilsulfoni0benci0au¡nolin-6-ilYl-metil-l/ imidazol-5-iOmetanona Se calentó una mezcla de (2,4-dicloro-8-metil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinolin-6-il)(l-metil-l imidazol-5-¡l)metanona (1.1 g, 2.15 mmol, Intermedio 40: Etapa d) y metóxido de sodio seco (0.58 g, 10.75 mmol) en tolueno en un tubo sellado a 110 °C durante 12 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y la suspensión resultante se filtró a través de Celite® y se enjuagó varias veces con DCM. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se cromatografió (gradiente del 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco después de la recristalización a partir de MeOH y el secado a presión reducida de la noche a la mañana.
Intermedio 41: Etapa a 3-I4-Il pirazol-1-¡nbencin-6-bromo-2.4-dicloro-8-fluoroQu¡nolina Se calentó una mezcla de ácido 2-(4-(l pirazol-l-il)bencil)malónico (4 g, 15.37 mmol, Intermedio 6: Etapa b) y 4-bromo-2-fluoroan¡lina (2.7 g, 13.973 mmol) en POCI3 (20 mi) a 105 °C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó al vacío para eliminar el exceso de POCI3. El residuo se vertió en H2O helada y se trató con NH40H acuoso hasta obtener un pH 8 - 9 (la temperatura de la mezcla acuosa se mantuvo fría durante la adición). Los precipitados se recolectaron, se enjuagaron con H20 y se secaron a presión reducida. Los sólidos se diluyeron con DCM y los sólidos ¡nsolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se evaporó hasta secarse para proporcionar producto como un sólido de color canela.
Intermedio 41: Etapa b Dirazol-1-ínbencilj-6-bromo-4-doro-8-fluoro-2-metoxiQumolina v 3-Í4- -bromo-4-cloro-2.8-d¡metoxiquinolina Se calentó una mezcla de 3-(4-(l/fp¡razol-l-il)benc¡l)-6-bromo-2,4-dicloro-8-fluoroquinollna (1.25 g, 2.771 mmol, Intermedio 41: Etapa a) y metóxldo de sodio seco en tolueno en un matraz de fondo redondo sellado a 108 - 110 °C durante 12 horas y la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió DCM y la mezcla de reacción se filtró a través de Cellte® y se enjuagó varias veces con DCM. El filtrado se evaporó al vacío, se diluyó con MeOH y se filtró para proporcionar una mezcla de productos (relación ~1:9) como un sólido blancuzco. La mezcla de producto se usó sin purificación adicional.
Intermedio 42: Etapa a 4-fhidroxif l-metil-l -¡mídazol-5-ihmetinDiDer¡din-l-carboxilato de tere-butilo Se agitó una solución de 5-bromo-l-metil-l/ imidazol (25.0 g, 155 mmol; secada sobre tamices moleculares de 3 Á y, después, filtrada) en DCM (310 mi) en un baño helado mientras se añadía rápidamente ¡PrMgCI (72 mi, solución 2.01 M en THF, 145 mmol), en forma de gotas, en una atmósfera de argón a través de un embudo de adición con presión compensada. El ¡PrMgCI residual se enjuagó con 50 mi de THF y el baño helado se eliminó y la reacción se agitó durante 25 minutos. Se añadió una solución de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de fe/c-butilo (27.6 g, 130 mmol) (PharmaCore) en THF (65 mi) en forma de gotas durante ~5 minutos a través de un embudo de adición con presión compensada a temperatura ambiente. Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla amarilla se templó con NH4CI acuoso 5 M (250 mi) en una porción. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo del título como un aceite ámbar liviano claro.
Intermedio 42: Etapa b 4-( 1-metil-l/ imidazol-5-carboninpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo Se trató una solución homogénea de 4-(hidroxi(l-metil-l/ imidazol-5-il)metil)piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo (32.2 g, 109 mmol; Intermedio 42, Etapa a) en dioxano (436 mi) con Mn02 (47.6 g, 547 mmol) y se agitó a 100 °C al aire de la noche a la mañana (17 horas). Dado que la reacción se había completado solo en ~50 % por NMR, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió Mn02 adicional (48.0 g, 552 mmol) y la reacción se agitó al aire a 100 -°C durante 6.5 horas, y, después, a temperatura ambiente durante 18 días y, después, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la torta de filtro negra se lavó con EtOAc. El filtrado crudo se trató con una tercera porción de Mn02 (28.5 g, 327 mmol) y se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Después, la reacción se filtró tal como se indicó anteriormente y se concentró para proporcionar el compuesto crudo del titulo como un aceite amarillo oscuro limpio. Esto se procesó por medio de cromatografía instantánea con un EtOAc hasta un gradiente del 50 % de acetona/EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo oscuro limpio.
Intermedio 42: Etapa c l-(4-(l-metil-l -imidazol-5-carbonihpiperidin-1-i0etanona Se trató una solución homogénea de color amarillo de 4-(l-metil-l/ imidazol-5-carbonil)piperidin-l-carboxilato de fevr-butilo (10.1 g, 34.4 mmol; Intermedio 42, Etapa b) en DCM (172 mi) con TFA (26.4 mi, 344 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se concentró a partir de tolueno (2 x 100 mi) y el residuo de color ámbar claro limpio resultante se captó en DCM (344 mi) y TEA (23.9 mi, 172 mmol). Se añadió anhídrido acético (3.91 mi, 41.3 mmol) en forma de gotas y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró en un alto nivel de vacío y el residuo se procesó por cromatografía instantánea con el uso de 95:5 DCM/MeOH con 2 % de TEA como eluyente. Las fracciones combinadas se concentraron, se disolvieron en DCM (200 mi) y se lavaron con agua (2 x 200 mi) para eliminar la TEA. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró y el residuo se trituró con MTBE (75 mi) a reflujo durante 15 minutos y, después, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la torta de filtro blancuzca se lavó con MTBE (2 x 3 mi) para proporcionar, después del secado con aire a 100 °C, el compuesto del título como un polvo fino blancuzco.
Intermedio 43: Bis(l-metil-l/ l.2.3-triazol-5-inmetanona Se agitó una solución de 1-metil-l/ 1,2,3-triazol (0.954 g, 11.4 mmol, preparada de conformidad con la solicitud de patente internacional del PCT núm. 2008098104) en THF (22 mi) ~-70 °C en una atmósfera de argón mientras se añadía n-BuLi (2.56 M en hexanos; 4.29 mi, 11.0 mmol) en forma de gotas durante 5 minutos. Después de agitar durante otros 5 minutos, se añadió un solución de metox¡(metil)carbamato de etilo (0.665 g, 4.99 mmol) (Aldrich) en THF (3 mi) en forma de gotas durante 5 minutos. Después de agitar a ~-70 °C durante otros 5 minutos, el baño frío se eliminó y la suspensión acuosa clara se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 1 hora 20 minutos. Después, la reacción se templó a temperatura ambiente con NH4CI acuoso 5 M (3 mi) y la capa acuosa se extrajo con THF (1 x 6 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Una porción del residuo se cristalizó a partir de ~30 mi de tolueno para proporcionar, después del lavado de la torta de filtro con éter (1 x 3 mi) y heptano (1 x 3 mi), el compuesto del título como agujas romas.
Intermedio 44: Etapa a 6-bromo-4-hidroxiaumolin-2fl )-ona De conformidad con el método general descrito en Synthetic Communications 2010, 40, 732, se calentó una mezcla de 4-bromoanlllna (30.0 g, 174 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (25.1 g, 174 mmol) hasta 80 °C durante 1.5 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente para recibir ácido 3-((4-bromofenll)amlno)-3-oxopropano¡co. El subproducto de acetona se eliminó en condiciones de vacío para proporcionar el producto intermedio como un sólido seco. Se añadió reactivo de Eaton (100 mi) al sólido y, después, se calentó hasta 70 °C de la noche a la mañana y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y el precipitado marrón se filtró y enjuagó con agua. El precipitado marrón se trituró con etanol y, después, se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro.
Intermedio 44: Etapa b 6-bromo-2.4-dicloroauinolina Se calentó una solución de 6-bromo-4-hidroxiquinolin-2(l/ )-ona (18.0 g, 75.1 mmol, Intermedio 44: Etapa a) y POCI3 (84 mi) a 105 °C de la noche a la mañana. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y, después, se vertió lentamente en porciones en un baño de agua, y se añadió la cantidad necesaria de hielo para regular la exotermia. Se añadió hidróxido de amonio acuoso concentrado para convertir la mezcla en base hasta un pH 9-10. Los sólidos que se precipitaron se filtraron, se enjuagaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón.
Intermedio 44: Etapa c 4-(f6-bromo-2.4-dicloroqumol¡n-3-iljmet¡hbenzonitrilo En una solución de diisopropilamina (1.40 mi, 9.96 mmol) en THF (12 mi) enfriada hasta 0 °C se añadió /?-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos, 3.80 mi, 9.50 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y, después, se enfrió hasta -78 °C y en ese punto se añadió una solución de 6-bromo-2,4-dicloroquinolina separada (1.80 g, 6.51 mmol, Intermedio 44: Etapa b) en THF (29 mi) en forma de gotas por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos seguido de la adición de 4-(bromometil)benzonitrilo (1.52 g, 7.74 mmol) en THF (5 mi). Después de otros 10 minutos de agitación a -78 °C, la reacción se transfirió a un baño helado y se calentó hasta temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se enfrió con agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-5 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 44: Etapa d 4-((6-bromo-4-doro-2-metoxiaumolin-3-inmetihbenzon¡trilo Se calentó una mezcla heterogénea de 4-((6-bromo-2,4-dicloroquinolin-3- ¡l)metil)benzon¡tr¡lo (650 mg, 1.16 mmol, Intermedio 44: Etapa c) y metóxido de sodio (314 mg, 5.81 mmol) en tolueno seco (2.2 mi) a 105 °C. Después de 9 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y el crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-5 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 45: Etapa a 4-(l/fl.2.4-triazol-1-inbenzaldehído Se añadió 4-fluorobenzaldehído (12.0 mi, 112 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una mezcla heterogénea en agitación de 1,2,4-triazol (11.6 g, 168 mmol) y carbonato de potasio (24.7 g, 179 mmol) en dimetil formamida (220 mi) a 23 °C. La mezcla se calentó hasta 105 °C. Después de 3.5 horas, la mezcla se dejó enfriar hasta 23 °C. La solución enfriada se transfirió a un matraz de Erlenmcyer de 2 L y se diluyó con agua (500 mi) y acetato de etilo (1200 mi). La mezcla bifásica se agitó hasta que las capas se separaron en forma limpia. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa medio saturada (3 x 100 mi). La solución lavada se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido blancuzco. El sólido se suspendió en una mezcla de heptanos y acetato de isopropilo (5:1, 600 mi). La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con heptanos-acetato de isopropilo (5:1). Los sólidos se recolectaron y se secaron en condiciones de vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 45: Etapa b 5-f4 triazol-1-¡nbencin-2.2-dimetil-1.3-dioxano-4.6-diona Se añadió L-prolina (1.81 g, 15.6 mmol) en una mezcla heterogénea en agitación de 4- (l/ -1,2/4-tJiazol-l-¡l)benzaldehído (13.5 g, 78.0 mmol, Intermedio 45, Etapa a) y 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (11.2 g, 78.0 mmol) en etanol (520 mi) a 23 °C. Después de 1.5 horas, se añadió 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato de dietilo (19.7 g, 78.0 mmol) en una porción. Después de 16 horas, el etanol se eliminó por medio de evaporación rotativa a 35 °C para producir un sólido de color amarillo. Se añadió ¡sopropanol (300 mi) y la mezcla heterogénea se agitó durante 10 minutos a 23 °C. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con ¡sopropanol (150 mi). Los sólidos se recolectaron y se secaron en condiciones de vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 45: Etapa c Ácido 2-(4-( IH- 1.2.4-triazol-l-il)bencil)malónico Se disolvió 5-(4-(l -l,2,4-triazol-l-il)bencil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (10.0 g, 33.2 mmol, Intermedio 45, Etapa b) en una mezcla de agua (30 mi) y ácido trifluoroacético (50 mi). La mezcla se calentó hasta 65 °C. Después de 2.5 horas, la mezcla se dejó enfriar hasta 23 °C. Se eliminó el agua y el ácido trifluoroacético por medio de evaporación rotativa a 45 °C. Se añadió tolueno (100 mi) al residuo y, después, la mezcla se concentró por medio de evaporación rotativa a 45 °C. Se añadió tetrahidrofurano (100 mi) y solución de ácido clorhídrico acuosa 6 M (28 mi) al residuo en secuencia. La mezcla heterogénea resultante se agitó a 23 °C. Después de 10 minutos, la mezcla se concentró por medio de evaporación rotativa a 45 °C. Se añadió tetrahidrofurano (100 mi) al residuo y la mezcla se concentró por medio de evaporación rotativa a 45 °C. Se añadió tolueno (100 mi) al residuo y la mezcla se concentró por medio de evaporación rotativa a 45 °C. El sólido de color blanco resultante se secó en condiciones de vacío a 40 °C. El producto sólido se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Intermedio 45: Etapa d C3-C4-fl 1.2.4-triazol-1-inbendlV2.4-dicloroqumol¡n-6-¡IV4-clorofeninmetanona Se calentó una mezcla de ácido 2-(4-(l 1,2,4-triazol-l-il)bencil)malónico (1.50 g, 5.74 mmol, Intermedio 45, Etapa c) y (4-aminofenil)(4-clorofenil)metanona (1.0 g, 4.32 mmol, Intermedio 21: Etapa b) en oxicloruro de fosforo (16 mi) a 95 °C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió hasta 23 °C y, después, se diluyó con diclorometano (50 mi). La mezcla se concentró por medio de evaporación rotativa a 33 °C. El aceite naranja resultante se disolvió en 100 mi de diclorometano y, después, se añadió lentamente al agua helada (100 mi) con agitación vigorosa. El pH se ajustó hasta 8 por medio de la adición lenta de solución de amoníaco saturada acuosa. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se secó sobre sulfato de sodio. La solución seca se filtró y el filtrado se absorbió en 5 g de gel de sílice para la elución por cromatografía de columna instantánea de carga seca con 100 % de hexanos inicialmente y aumenta hasta 80 % de acetato de etilo— hexanos durante 30 minutos para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Intermedio 45: Etapa e (3-(4-(l/A1.2.4-triazol-1-il)benciiy4-cloro-2-metoxiauinolin-6-iiy4-clorofeniljmetanona l Se calentó una mezcla heterogénea de (3-(4-(l f1,2,4-triazol-l-il)bencil)-2,4-d¡cloroqu¡nolin-6-il)(4-clorofen¡l)metanona (370 mg, 0.749 mmol, Intermedio 45, Etapa d) y metóxido de sodio (405 mg, 7.49 mmol) en tolueno (3.7 mi) a 110 °C. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió hasta 23 °C y, después, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se absorbió en 5 g de gel de sílice para cromatografía de columna instantánea de carga seca sobre gel de sílice eluido con 30 % de acetato de etilo-hexanos inicialmente, y aumenta hasta 80 % de acetato de etilo-hexanos durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco.
Intermedio 46: 3-(,4-fl/ p¡razol-l-¡nbenc¡h-6-bromo-4-cloro-N.N-dietilauinolin-2-amina Se calentó una mezcla de 3-(4-(l/t pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (1.44 g, 3.33 mmol, Intermedio 6, Etapa c) y dietilamina (6.91 mi, 66.5 mmol) en DMF (10 mi) en un tubo sellado en un baño de aceite a 115 °C durante 23 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua (se añadió NaCI acuoso saturado 5X en la cantidad necesaria para obtener la separación se fases). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, carga seca, primera columna con 2-10 % de EtOAc-heptano, segunda columna con 0-4 % de EtOAc-heptano) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 47: Etapa a 2.2-dimetil-5-f4-ftrifluorometinbencilV1.3-dioxano-4.6-diona Se usó procedimientos similares a los que se hace referencia en Tett. Lett. (2006), 651, D. Ramachary; Pat Eur. J. Org. Chem. (2008), 975, D. Ramachary. En un matraz de 3 cuellos de 5 I con un agitador mecánico superior se cargó 4-(trifluorometil)benzaldehído (43.5 g, 250 mmol) seguido por la adición de EtOH anhidro (3000 mi) y ácido de Meldrum (37.5 g, 260 mmol), 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dietilo (67.5 g, 266 mmol) y, por último, L-prolina (6.0 g, 51 mmol), todo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción amarillenta se agitó a temperatura ambiente bajo N2. Después de 4 horas se eliminó una alícuota y se enjuagó con EtOH y, después, Et20, y se secó al aire. La H NMR de esta alícuota mostró que la reacción se había completado. La reacción total se detuvo y el precipitado blanco de la reacción se recolectó por medio de filtración y se enjuagó con EtOH y, después, Et20 y se secó en condiciones de vacío para producir el compuesto del título en la primera recolección como un sólido de color blanco fino. Los licores madre amarillentos se concentraron y se dejaron cristalizar de la noche a la mañana a partir de EtOH y el material sólido se recolectó tal como se indicó anteriormente para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 47: Etapa b Ácido 2-(4-(,trifluorometinbencihmalónico En un matraz de 2 I que contenía 2,2-dimetil-5-(4-(trifluorametil)bencil)-1,3-dioxano-4,6- diona (65 g, 215 mmol, Intermedio 47: Etapa a) se añadió una solución de TFA/agua (v/v, 560 ml/280 mi) a temperatura ambiente y la suspensión blanca se calentó a una temperatura de 70 °C a 78 °C en un baño de aceite grande. La suspensión no se disolvió hasta que se alcanzó una temperatura de 72 °C. Después de aproximadamente 40 minutos, la suspensión se convirtió en una solución homogénea clara. Después de 3 horas, la HPLC indicó que la reacción se completó. La mezcla se concentró en el evaporador rotativo y se formó un azeótropo con tolueno (4 x 100 mi) para producir el sólido de color blanco que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 47: Etapa c 6-bromo-2.4-didoro-3-H-(tr¡fluorometinbencinqumolina Se cargó un matraz de 3 cuellos de 500 mi equipado con un condensador de reflujo y tubo de secado Drierite® con POCI3 (190 mi) y, después, se añadió ácido 2-(4-(trifluoromet¡l)benc¡l)malón¡co (28.5 g, 109 mmol, Intermedio 47: Etapa b) seguido de 4-bromoanilina (19 g, 110 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se calentó en un manto de aluminio hasta 100 °C y esto produjo una solución homogénea de color ámbar claro después de aproximadamente 10 minutos. La reacción se agitó a 110 °C durante 6.5 horas, después de lo cual la eliminación de una alícuota y TLC (20 % de hexano-DCM) demostró que la reacción se había completado. El contenido se transfirió a un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 1 1 y el POCI3 se eliminó por medio de evaporación. Después, el material marrón oscuro resultante se vertió sobre pedacitos de hielo (~500 g) en un matraz de Erlenmcyer de 2 I preenfriado hasta 0 °C. Se añadió DCM (~500 mi) y la solución se agitó a 0 °C a medida que se añadía cuidadosamente una solución de KOH acuoso 6 M (~500 mi). Además, se añadió NH,,OH acuoso 5 N (~100 mi) para obtener un pH de ~8-9. El proceso de neutralización se mantuvo a 0 °C durante todo el proceso. Se añadió una cantidad adicional de DCM y la fase orgánica se separó. La porción acuosa se lavó con DCM (3 x 250 mi) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido marrón. El sólido crudo se trituró con CH3CN y ello proporcionó un sólido de color blanco esponjoso después de la filtración.
Intermedio 47: Etapa d 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-f4-ftrifiuorometinbencinaumolina - En un matraz de 1 1 que contenía 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (32.5 g, 74.7 mmol, Intermedio 47: Etapa c) se añadió tolueno (550 mi) seguido de metóxido de sodio sólido (40 g, 740 mmol, 97 % de pureza) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a reflujo (~118 °C) en un manto de aluminio. La TLC (50 % de hexano-DCM) y la HPLC después de 5.5 horas mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® mientras aun estaba caliente (~80 °C) y se enjuagó con tolueno caliente (~70 °C, 500 mi). El filtrado incoloro se concentró y, después, se solidificó para producir un sólido blancuzco.
Intermedio 47: Etapa e f4-cloro-2-metoxi-3- (,trifluorometil')bencinauinolin-6-in('2.6-dimetilpiridin-3-il,)metanol En un matraz de 100 mi que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (2.5 g, 5.8 mmol, Intermedio 47: Etapa d) se añadió THF (55 mi) a temperatura ambiente y como resultado se obtuvo una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió hasta -70 °C y se mantuvo homogénea y, después, se añadió /7-butil-litio (2.5 M en hexanos, 2.6 mi, 6.5 mmol) en forma de gotas. El color de la solución cambió a un color marrón rojizo. Después de 1 minuto, se introdujo (2,6-dimetilpiridin-3-carboxaldehído (1.01 g, 7.5 mmol en 2 mi de THF) y el color de la mezcla cambió a un amarillo verdoso claro. Después de 15 minutos, la HPLC y TLC (50 % de acetona-hexano) indicaron que la reacción se había completado. La mezcla se dejó calentar hasta -20 °C durante 40 minutos y en ese punto la reacción se enfrió con solución de NH4CI acuosa. La reacción se diluyó aún más con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma naranja. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (10 % de acetona-hexano y aumenta hasta 30 % de acetona) para producir el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro.
Intermedio 47: Etapa f f4-cloro-2-metoxi-3-(4-(,trifluorometinbencil )uinolin-6-ini2.6-dimetilpiridin-3-inmetanona En un matraz de 100 mi que contenía (4-cloro-2-metox¡-3-(4- (tr¡fluoromet¡l)bendl)qu¡nol¡n-6-¡l)(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metanol (1.51 g, 3.1 mmol, Intermedio 47: Etapa e) se añadió 1,4-dioxano (50 mi) seguido de Mn02 activado (1.3 g, 15 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo en un manto de calentamiento de aluminio bajo N2. Después de 1 hora, la TLC (25 % de acetona :hexano) indicó que la reacción se había completado. El contenido se filtró mientras aun estaba caliente a través de Celite® y se enjuagó con THF. La solución de color amarillo claro resultante se concentró y se cromatografió por medio del pasaje de esta a través de una columna de gel de sílice (10 % de acetona-hexano que aumenta hasta 25 % de acetona) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillento claro.
Intermedio 48: Etapa a f2.4-d¡metiltiazol-5-ill(l-metil-l/fl.2.3-tr¡azol-5-i0metanol Se preparó l-metil-l/ 1,2,3-triazol de conformidad con la literatura de referencia, patente núm. W02008/98104. En un matraz de 2 I que contenía 1-metil-l/ 1,2,3-triazol (9 g, 108.3 mmol) se añadió THF (1500 mi) y la solución se enfrió hasta -40 °C. En esta solución homogénea incolora se añadió /7-butil-litio (2.5 M en hexanos, 45 mi, 112.5 mmol) en forma de gotas y como resultado se obtuvo, inmediatamente, una mezcla viscosa de color marrón oscuro. La mezcla se mantuvo a una temperatura de -10 a -20 °C durante 60 minutos, y, después, se introdujo una solución de THF de 2,4-dimetiltiazol-5-carbaldehído (17.2 g, 121.8 mmol en 200 mi de THF) a través de una cánula. Una vez que se añadió el aldehido, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se enfrió por medio del vertido en una solución saturada de NH4CI acuoso. La porción acuosa se extrajo con EtOAc en porciones, 7 x 400 mi. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para producir un aceite de color marrón. La cromatografía sobre gel de sílice (10 % de acetona-DCM y aumenta hasta 50 % de acetona y hasta 10 % de MeOH-DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido ámbar.
Intermedio 48: Etapa b (2.4-dimetilt¡azol-5-il¥l-metil-l/[ l.2.3-triazol-5-il')metanona En un matraz de 500 mi que contenía (2, 4-dimetiltiazol-5-il)(l-metil-l/ 1,2,3-triazol- 5-¡l)metanol (10.5 g, 46.8 mmol, Intermedio 48: Etapa a) se añadió 1,4-dioxano (400 mi) y el contenido se calentó hasta formar una solución homogénea. Se añadió Mn02 activado (18 g, 207 mmol) y la mezcla amarronada oscura se calentó hasta reflujo en un manto de calentamiento de aluminio en una atmósfera de N2. Después de 1.5 horas, el contenido se filtró mientras aun estaba caliente a través de Celite® y se enjuagó con THF caliente. La solución de color naranja claro resultante se concentró y pasó a través de una columna de gel de sílice (25 % de acetona-DCM) para producir el compuesto del título como un sólido de color naranja claro.
Intermedio 49: Etapa a í4-cloro-2-metoxi-3-f4-(trifluorometinbenc¡naumolin-6-ilY1.2-dimetil-l/ im¡dazol-5- ¡nmetanol En un matraz de 50 mi que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (2 g, 4.64 mmol, Intermedio 47: Etapa d) se añadió THF (25 mi) a temperatura ambiente y como resultado se obtuvo una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió hasta -70 °C y se mantuvo homogénea y, después, se añadió /T-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.8 mi, 4.5 mmol) en forma de gotas. El color de la solución cambió a un color marrón rojizo oscuro. Después de 1 minuto se introdujo 1,2-d¡metil-l/f¡midazol-5-carbaldehído (710 mg, 5.72 mmol en 4 mi de THF) y el color de la mezcla cambió a un tono verdoso a naranja claro, todo ello dentro de 1 minuto. La mezcla se dejó calentar hasta 0 °C durante 45 minutos y en ese punto la reacción se enfrió con solución de NH4CI acuosa. La reacción se diluyó aún más con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 45 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir un sólido de color amarillo pálido. El sólido se trituró con Et20 y se recolectó por medio de filtración y se enjuagó con Et20 adicional y se secó para producir el compuesto del título como un polvo blanco.
Intermedio 49: Etapa b f4-cloro-2-metoxi-3-(,4-ftrifluoromet¡nbenci0auinolin-6-¡IY1.2-d¡metil-l/fimidazol-5-illmetanona En un matraz de 100 mi que contenía (4-cloro-2-metox¡-3-(4- (trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-l imidazol-5-il)metanol (1.68 g, 3.53 mmol, Intermedio 49: Etapa a) se añadió 1,4-dioxano (85 mi) para producir una suspensión a temperatura ambiente. El calentamiento hasta aproximadamente 45 °C formó una solución homogénea clara. Después, se introdujo Mn02 activado (1.5 g, 17.2 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo en un manto de calentamiento de aluminio en una atmósfera de N2. Después de 70 minutos, el contenido se enfrió hasta 60 °C y, después, se filtró a través de una almohadilla Celite® y se enjuagó con THF. La solución resultante se concentró y pasó a través de una columna de gel de sílice (5 % de MeOH-DCM) para producir el compuesto del título como un polvo blanco.
Intermedio 50: Etapa a 1-metil-l/ 1.2.3-triazol-5-carbaldehído H N El compuesto del título se preparó de conformidad con la solicitud de patente núm. WO2008/135826. En un matraz de 2 cuellos de 50 mi que contenía 1-metil-l/f 1,2, 3-triazol (1.0 g, 12.0 mmol, preparada de conformidad con la solicitud de patente internacional núm. 2008098104) se añadió THF (45 mi) y la solución incolora se enfrió hasta -40 °C. Después, se añadió />BuLi (2.5 M en hexanos, 4.8 mi) en forma de gotas y como resultado se obtuvo una solución viscosa de color marrón rojizo oscuro. La mezcla se agitó a una temperatura de -30 a -20 °C durante 45 minutos, y, después, se introdujo DMF neta (3 mi, 38.5 mmol) a -10 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos, seguido del vertido en agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 mi) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La porción acuosa se extrajo nuevamente con DCM (3 x 50 mi) y se secó tal como se indicó anteriormente. Los orgánicos combinados se concentraron para producir un aceite de color marrón claro que era mucho más activo frente a la UV que la materia prima. La TLC en 25 % de CH3CN-DCM o 25 % de EtOAc-DCM indicó que el producto tenía una Rf ligeramente más alta que la materia prima. La cromatografía en gel de sílice (100 % de DCM y aumenta hasta 25 % de CH3CN-DCM) proporcionó el material del título como un aceite incoloro.
Intermedio 50: Etapa b f4-cloro-2-metoxi-3-M-('trifluoromet¡nbenc¡nau¡nolin-6-ilVl-metil-l/ l.2.3-triazol-5-illmetanol En un matraz de 50 mi que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trifluoromet¡l)bencil)qu¡nol¡na (1.45 g, 3.37 mmol, Intermedio 47: Etapa d) se añadió THF (25 mi) a temperatura ambiente y como resultado se obtuvo una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió hasta -70 °C y se mantuvo homogénea y, después, se añadió />BuLi (2.5 M en hexanos, 1.3 mi, 3.25 mmol) en forma de gotas. El color de la solución cambió a un color marrón rojizo oscuro. Después de 2 minutos, se Introdujo 1-metil-l/f 1,2,3-triazol-5-carbaldehído (580 mg, 5.22 mmol, in 3 mi THF, Intermedio 50: Etapa a) y el color de la mezcla cambió de marrón oscuro a verdoso a un color amarillo dentro de aproximadamente 2 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta -20 °C durante 45 minutos y en ese punto el contenido se templó con NH4CI acuoso. La mezcla se diluyó aún más con agua y se extrajo con EtOAc (5 x 40 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir un aceite amarillento. El material crudo se cromatografió sobre gel de sílice (5 % CH3CN-DCM y aumenta hasta 30 % de CH3CN+2 % de MeOH) para producir el compuesto del título como una espuma blancuzca.
Intermedio 50: Etapa c i4-cloro-2-metoxi-3-(4-itrifluorometinbencinquinolin-6-il¥l-metil-l l.2.3-triazol-5- ¡l)metanona q contenía (4-doro-2-metox¡-3-(4- (trifluorometil)bendl)quinolin-6-il)(l-metil-l/ 1,2,3-triazol-5-il)metanol (745 mg, 1.61 mmol, Intermedio 50: Etapa b) se añadió 1,4-dioxano (36 mi) y THF (11 mi) para producir una suspensión a temperatura ambiente. El calentamiento hasta aproximadamente 45 °C formó una solución homogénea. Después, se introdujo Mn02 activado (719 mg, 8.3 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C en un manto de calentamiento de aluminio en una atmósfera de N2. Después de 2 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla Celite®, se enjuagó con THF y se concentró para producir un sólido de color blanco. El triturado a partir de Et20 produjo el compuesto del titulo como un sólido de color blanco.
Intermedio 51: Etapa a í4-cloro-2-metoxi-3-f4-ftr¡fluorometil)bencil)Quinolin-6-¡l)f2.4-dimetiloxazol-5-inmetanol En un matraz de 50 mi que contenía 6-bromo-4-doro-2-metox¡-3-(4- (trifluoromebl)bencil)quinolina (1.5 g, 3.48 mmol, Intermedio 47: Etapa d) se añadió THF (65 mi) a temperatura ambiente y como resultado se obtuvo una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió hasta -70 °C y se mantuvo homogénea y, después, se añadió /7-butíl-litio (2.5 M en hexanos, 1.62 mi, 4.04 mmol) en forma de gotas. El color de la solución cambió a un color marrón rojizo opaco oscuro. Después de 2 minutos, se introdujo 2,4-dimetiloxazol-5-carbaldehído (520 mg, 4.16 mmol, en 3 mi de THF) y el color de la mezcla cambió de un marrón oscuro opaco a un color homogéneo amarillo claro dentro de aproximadamente 1 minuto. Después de 25 minutos la mezcla se templó con NH4CI acuoso. La reacción se diluyó aún más con agua y se extrajo con EtOAc (5 x 40 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para producir una espuma amarillenta clara. El material crudo se cromatografió sobre gel de sílice (10 % de CH3CN-DCM y aumenta hasta 30 % de CH3CN que contenía 1 % de MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
Intermedio 51: Etapa b ^-cloro-Z-metoxi-B-H-ftrifluorometinbendflauinolin-e-ilYZ^-dimetiloxazol-S-iOmetanona En un matraz de 100 mi que contenía (4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(2,4-dimetiloxazol-5-il)metanol (960 mg, 2.01 mmol, Intermedio 51: Etapa a) se añadió 1,4-dioxano (50 mi) y Mn02 activado (900 mg, 10.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 85 °C en un manto de calentamiento de aluminio en una atmósfera de nitrógeno. Después de 60 minutos, el contenido se filtró a través de Celite® mientras la solución estaba aún caliente y se enjuagó con THF y se concentró para producir un sólido blancuzco. El material crudo se trituró con Et 0 para producir un sólido de color blanco.
Intermedio 52: l-M-benzoilDiperidin-1-illetanona Se trató una mezcla de clorhidrato de fenll(p¡peridin-4-il)metanona (743 mg, 3.29 mmol) en diclorometano (13.2 mi) y trietilamlna (1.10 mi, 7.90 mmol) con Ac20 (0.373 mi, 3.95 mmol) en forma de gotas durante 1 minuto en un baño helado en una atmósfera de argón y la mezcla translúcida resultante se eliminó inmediatamente del baño helado y se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Después, la reacción se extrajo con HCI acuoso 1 M (lx 8 mi) y NaOH acuoso 1 M (1 x 8 mi) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite beige translúcido que, cuando se asentó, se cristalizó.
Intermedio 53: Etapa a Se añadió una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio (1.3 M en THF, 10.6 mi, 13.8 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 4-bromo-2-(trifluorometil)piridina (3.12 g, 13.8 mmol) en THF seco (50 mi) a 0 °C. Después de 30 min, una solución de l-metil-l imidazol-5-carbaldehído en THF (1.38 g, 12.5 mmol) se añadió en la solución de Grignard por medio de una jeringa a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 h y, después, se templó con solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo aún más con acetato de etilo y se lavó con solución de NaCI acuosa saturada. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-10 % de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 53: Etapa b i'l-metil-l/ ¡midazol-5-i0('2-(,trifluorometinpiridin-4-¡nmetanona Una mezcla heterogénea de (l-met¡l-l/ imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-¡l)metanol (0.300 g, 1.16 mmol, Intermedio 53: Etapa a) y dióxido de manganeso (0.506 g, 5.83 mmol) en 1,4-dioxano (12 mi) se agitó a 100 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc y se concentró. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-100 % de EtOAc-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 54: Etapa a (2.6-dimetilDiridin-3-il¥l-metil-l/ l.2.3-triazol-5-iljmetanol Se añadió una solución de zt-butil-litio en hexanos (2.5 M, 22.5 mi, 56.3 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución en agitación de 1-metil-l/ 1,2,3-triazol (5.00 g, 60.2 mmol, preparada de conformidad con la solicitud de patente internacional núm. 2008098104) en tetrahidrofurano seco (400 mi) a -55 °C. La suspensión acuosa blancuzca resultante se agitó a -45 °C durante 20 min, y se añadió en forma de gotas una solución de 2,6-dimetil-piridin-3-carbaldehído (8.33 g, 61.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mi) por medio de una jeringa. Después de 5 min, el baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente. Después de 45 min se añadió solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 mi) y acetato de etilo (100 mi). La totalidad se concentró por medio de evaporación rotativa. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mi). La solución orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada (100 mi, que contenía una cantidad excedente de cloruro de sodio sólido). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se concentró. Se añadió éter (100 mi) al residuo y la mezcla se sonicó durante 20 min dentro de los cuales un sólido de color blanco se redujo a polvo. Los sólidos se recogieron por filtración. Se añadió éter (100 mi) a los sólidos recolectados y la mezcla se sonicó una segunda vez. Después de 20 min, la mezcla se filtró y los sólidos se recolectaron para proporcionar el compuesto del título como un polvo fino.
Intermedio 54: Etapa b (2,6-d¡metilpiridin-3-ilYl-metil-l/fl.2.3-triazol-5-¡nmetanona Una mezcla que contenía (2,6-dimetilpiridin-3-il)(l-metil-l/ 1,2,3-triazol-5-¡l)metanol (9.8 g, 44.9 mmol, Intermedio 54: Etapa a) y dióxido de manganeso (18.8 g, 184 mmol) en dioxano seco (225 mi) se calentó hasta 100 °C con agitación. Después de 1 h, la mezcla se enfrió hasta 40 °C. La mezcla enfriada se filtró a través de una almohadilla de Celite de 2 cm y se enjuagó con tetra h id rofu rano (100 mi). El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco.
Intermedio 55 Acetato de (4-cloro-2-metoxi-3-f4-('tr¡fluorometinbencinaumolin-6-ilY2.6-dimetilpiridin-3- l En una solución de (4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(l-metil-lH-l,2,3-triazol-5-il)metanol (544 mg, 0.960 mmol, Ejemplo 77B) en 20 mi de DMF seca a temperatura ambiente se añadió NaH (75 mg, 1.9 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de agitación durante 20 min, se añadió anhídrido acético (0.18 mi, 1.9 mmol). La mezcla se agitó durante una hora y se formó una cierta cantidad de suspensión. Después de que la mezcla se templó con unas pocas gotas de agua, la suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se dividió entre diclorometano y NaHCO3 saturado (ac). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título como un semlsólido.
Intermedio 56 i2,4-dicloro-3-(,4-('trifluorometinbencinquinolin-6-ilV2.6-dimetilpiridin-3-ilVl-metil- 1 H-l^ -triazol-S-inmetanol Una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (2.00 g, 4.60 mmol, Intermedio 47: Etapa c) y 90 mi de THF en un matraz de 3 cuellos de 250 mi se purgó con N2 y se enfrió hasta -78 °C. En la solución clara se añadió n-BuL¡ (3.05 mi, 4.88 mmol, 1,6 M en hexanos) en forma de gotas y el color de la solución cambió a verde oscuro, casi negro. Después de ~5 mln, se añadió una suspensión de (2,6-dlmetilpiridln-3-ll)(l-metil-lH-1,2,3-trlazol-5-il)metanona (0.950 g, 4.39 mmol, Intermedio 54: Etapa b) en THF (~ 4 mi) y el color cambió a verde. El baño de enfriamiento se eliminó. Después de ~ 5 min de agitación, el matraz se sumergió en un baño de agua helada. Durante la agitación de ~40 min a 4 °C, el color se modificó gradualmente a verde claro. Se añadió NH4CI saturado (ac) y la capa orgánica amarilla se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El crudo se solidificó durante el fin de semana. Se añadió 15 mi de CH3CN y 5 mi de diclorometano. El sólido de color amarillo se filtró, se lavó con Et20 y se secó en condiciones de vacío de la noche a la mañana para producir el compuesto del título.
Intermedio 57: Etapa a 3-oxo-2-f4-ftrifluorometinbenc¡nbutanoato de etilo Se añadió hidruro sódico (60 % de dispersión en aceite mineral, 1.5 g, 38.4 mmol) en porciones durante 2 min en una solución enfriada con hielo en agitación de 3-oxobutanoato de etilo (5 g, 38.4 mmol) en dimetoxietano seco (65 mi). Después de 30 min, se añadió en forma de gotas una solución de bromuro de 4-(trifluorometll)bencllo (9.2 g, 38.4 mmol) en dimetoxietano seco (10 mi) durante 2 min. El matraz se eliminó del baño de enfriamiento. Después de 2 h, se añadió agua (10 mi). La mezcla se dividió entre solución de cloruro de sodio acuosa medio saturada (50 mi) y acetato de etilo (150 mi). Las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y la solución seca se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluido con hexanos-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro.
Intermedio 57: Etapa b Un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean-Stark se cargó con 3-oxo-2-(4-(trifluorometil)bencil)butanoato de etilo (7.00 g, 24.3 mmol, Intermedio 57: Etapa a), 4-bromoanilina (4.20 g, 24.2 mmol), ácido para-toluenosulfónico (0.418 g, 2.4 mmol) y tolueno (121 mi). La mezcla se calentó hasta 125 °C. Después de 16 h, el matraz se enfrió hasta temperatura ambiente. El tolueno se eliminó por medio de evaporación rotativa para proporcionar un sólido de color naranja. Una mezcla del sólido y éter difenílico (48.4 mi) se calentó hasta 220 °C. Después de 60 min, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y en ese punto un sólido de color amarillo se redujo a polvo a partir de la solución. Se añadió hexanos (150 mi). La totalidad se filtró a través de papel, y se enjuagó con hexanos. Los sólidos amarillos se recolectaron, se secaron y, después, se usaron en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Intermedio 57: Etapa c 6-bromo-4-cloro-2-metil-3-H-ftrifluorometinbencinaumolina Un matraz de fondo redondo que contenía una mezcla de 6-bromo-2-metil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-4-ol (5.00 g, 12.6 mmol, Intermedio 57: Etapa b), oxicloruro de fósforo (5.90 mi, 63.1 mmol) y acetonitrilo (42 mi) se calentó hasta 90 °C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El acetonitrilo y el excedente de oxicloruro de fósforo se eliminaron por medio de evaporación rotativa. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mi) y la solución se enfrió en un baño de agua helada. Se agregó hielo (100 mi). Se añadió solución de amoníaco acuosa concentrada en forma de gotas hasta obtener un pH = ~9 por medio de la prueba de papel tornasol. La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi). Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y la solución seca se filtró. Se añadió celite (5 g) al filtrado y los solventes se eliminaron por medio de evaporación rotativa para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó sobre una columna de gel de sílice. La elución con hexanos inicialmente, y aumenta hasta 20 % de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco.
Intermedio 58: Etapa a 3-oxo-2-(4-n:rifluorometinbencinDentanoato de etilo Se añadió hidruro sódico (60 % de dispersión en aceite mineral, 1.75 g, 43.7 mmol) en porciones durante 1 min a una solución en agitación enfriada con hielo de 3-oxopentanoato de etilo (6.30 g, 43.7 mmol) en dimetoxietano seco (87 mi). Después de 5 min, el matraz se eliminó del baño de enfriamiento y continuó la agitación a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió una solución de bromuro de 4-(trifluorometil)benc¡lo (10.4 g, 43.7 mmol) en dimetoxietano seco (10 mi) en forma de gotas durante 2 min. Después de 2.5 h, se añadió acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi). Las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluido con hexanos inicialmente, y aumenta hasta 50 % de diclorometano-hexanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro.
Intermedio 58: Etapa b 6-bromo-2-etil-3-f4-(trifluorometinbencinqumolin-4-ol Un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean-Stark se cargó con 3-oxo-2-(4-(trifluorometil)bencil)pentanoato de etilo (8.84 g, 29.2 mmol, Intermedio 58: Etapa a), 4-bromoanilina (5.00 g, 29.2 mmol), ácido para-toluenosulfónico (0.503 g, 2.9 mmol) y tolueno (146 mi). La mezcla se calentó hasta 125 °C. Después de 18 h, el matraz se enfrió hasta temperatura ambiente. El tolueno se eliminó por medio de evaporación rotativa para proporcionar un sólido de color ámbar. Una mezcla del sólido y éter difenílico (29.1 mi) se calentó hasta 220 °C. Después de 70 min, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió éter (100 mi) y hexanos (50 mi). La mezcla se dejó en agitación durante 30 min dentro de los cuales un sólido de color blanco se redujo a polvo a partir de la solución. La totalidad se filtró a través de papel y se enjuagó con éter. Los sólidos gomosos se recolectaron. Se añadió acetonitrilo (20 mi) y la mezcla se sonicó durante 5 min. La suspensión acuosa se filtró a través de papel y los sólidos se enjuagaron con acetonitrilo. Los sólidos blancuzcos se recolectaron, se secaron y, después, se usaron en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Intermedio 58: Etapa c 6-bromo-4-cloro-2-etil-3-(4-(trifluorometinbendltoumolina Un matraz de fondo redondo que contenía una mezcla de 6-bromo-2-etil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-4-ol (4.00 g, 8.29 mmol, Intermedio 58: Etapa b), oxidoruro de fósforo (3.50 mi, 37.3 mmol) y acetonitrilo (27 mi) se colocó en un bloque de calentamiento de metal a 90 °C. Después de 65 min, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El acetonitrilo y el excedente de oxidoruro de fósforo se eliminaron por medio de evaporación rotativa. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mi) y la solución se enfrió en un baño de agua helada. Se agregó hielo (50 mi). Se añadió solución de amoníaco acuosa concentrada en forma de gotas hasta obtener un pH = 8-9 por medio de la prueba de papel tornasol. La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi). Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (8 g) al filtrado y los solventes se eliminaron por medio de evaporación rotativa para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó sobre una columna de gel de sílice. La elución con hexanos inicialmente, y aumenta hasta 20 % de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido blancuzco.
Intermedio 59: Etapa a 3-fhidroxif 1-metil-l/f 1.2.3-triazol-5-i0meti0azetidine-1-carboxilato de tere-butilo Se añadió una solución 2.5 M de /7-butil-litio en hexanos (9.60 mi, 24.0 mmol) en forma de gotas en una solución en agitación de 1-metil-l/ 1,2,3-triazol (2.00 g, 24.0 mmol, preparada de conformidad con la solicitud de patente internacional núm. 2008098104) en THF seco (100 mi) a -50 °C. La reacción se volvió heterogénea y amarilla durante la adición. Después de 15 min, se añadió una solución de 3-formilazetidin-l-carboxilato de tere-butilo (4.45 g, 24.0 mmol) en THF seco (10 mi) en forma de gotas por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se volvió homogénea y se dejó calentar lentamente hasta 0 °C. Se añadió agua (10 mi) y acetato de etilo (100) mi. La mezcla bifásica se calentó hasta 23 °C. La mezcla se dividió entre solución de cloruro de sodio acuosa medio saturada (100 mi) y acetato de etilo (300 mi). Las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió celite (14 g) al filtrado y los solventes se eliminaron por medio de evaporación rotativa para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó sobre una columna de gel de sílice. La elución con acetato de etilo inicialmente, y aumenta hasta 5 % de metanol-acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca.
Intermedio 59: Etapa b 3-( 1-metil-l 1.2.3-triazol-5-carboninazetidin-1-carboxilato de tere-butilo Se añadió peryodinano de Dess-Martin (10.9 g, 25.7 mmol) en una porción a una solución en agitación de 3-(hidroxi(l-metil-l/ 1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-l-carboxilato de tere-butilo (4.60 g, 17.1 mmol, Intermedio 59: Etapa a) en diclorometano seco (86 mi). La mezcla resultante se agitó a 23 °C. Después de 18 h se añadió una mezcla que contenía partes iguales de agua, solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (200 mi). Se añadió diclorometano (100 mi). La mezcla bifásica resultante se agitó durante 15 min. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluido con diclorometano inicialmente, y aumenta hasta 5 % de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro claro.
Intermedio 60 (2.4-dicloro-3-í4-ftrifluorometihbencinqu¡nolin-6-¡IYl-met¡l-1H-ím¡dazol-5-ilY6- ('trifluorometil'lPiridin-3-inmetanol En un matraz que contenía 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (2.99 g, 6.87 mmol, Intermedio 47, Etapa c), (l-metil-lH-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (1.95 g, 7.66 mmol, Intermedio 36, Etapa c) se añadió tetrahidrofurano (150 mi) y la solución se enfrió hasta -45 °C. Se añadió B-BuL¡ (1.6M, 5.58 mi) en forma de gotas durante cinco minutos y se dejó el contenido en agitación a -45 °C durante diez minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó a esa temperatura durante una hora. La reacción se enfrió con una solución de cloruro de amonio acuosa, se calentó hasta temperatura ambiente y, después, se transfirió a un embudo de separación con dilución de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta secarse a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano y aumenta hasta 10 % ((amoníaco 2M en metanol) en diclorometano)) proporcionó el compuesto del título.
Intermedio 61 /V-metoxi-/V.l-dimetil-l/ l.2.3-triazol-5-carboxamida Se enfrió una solución de 1-metil-l/ 1,2,3-triazol (12.9 g, 155 mmol) en THF (260 mi) hasta -45 °C. Mientras se mantenía una temperatura de < -35 °C, se añadió /®uLi (62.1 mi, 2.5 M en hexanos, 155 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min con enfriamiento hasta -45 °C y, después, se trató con una corriente subsuperficial de CO¾<¾ durante un periodo de 2 h. Después de purgar la suspensión acuosa a -35 °C con N2(í¾) durante 5 min, se añadió cloruro de tionilo (11.8 mi, 163 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 1.25 h. Después de la adición de clorhidrato de N, £>dimet¡lhidrox¡lam¡na (18.14 g, 186 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (68.3 mi, 396 mmol) se agitó durante 15 h. Después, se añadió carbonato de calcio acuoso (500 mi, 10 % en peso) y las capas se mezclaron y separaron. La capa acuosa se lavó con didorometano (250 mi y, después, 125 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El concentrado se captó en acetato de etilo (225 mi), se trató con MgS04 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (115 g). La almohadilla de gel de sílice se lavó con acetato de etilo adicional (800 mi). El eluyente se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Intermedio 62: Etapa a S-vodo-B-H-Ctrifluorometillbencinqumolin- diol En una suspensión de 6-yodoquinolina-2,4-diol (498.2 g, 1.736 mol) y 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dietilo (439.6 g, 1.736 mol) en piridina (3.5 1) se añadió 4-(trifiuorometil)benzaldehído (332.4 g, 1.909 mol). La mezcla resultante se calentó con agitación hasta 105 °C durante un periodo de 6 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla heterogénea se trató con etanol (4.61). Los sólidos blancos se aislaron a través de filtración, se lavaron con 57:43 etanol: piridina (800 mi) y se secaron en un horno de vacío a 65 °C. El compuesto del título se obtuvo en una proporción de 1:0.92 con piridina y se usó directamente en la etapa posterior.
Intermedio 62: Etapa b 2.4-dicloro-6-vodo-3-í4-ítrifluoromet¡nbencinauinolina Se trató una suspensión acuosa espesa de 6-yodo-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-2,4-diol (580.8 g, 1.122 mol, Intermedio 62: Etapa a) en acetonitrilo (5.8 I) con oxicloruro de fósforo (312.8 mi, 3.366 mol). La solución resultante se calentó hasta 80 °C durante un periodo de 7 h y, después, se enfrió hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla que ya era heterogénea se agitó durante 4 h y, después, se diluyó con agua (5.8 I). Después de agitar durante 1.5 h, la suspensión acuosa se filtró, se lavó con 1:1 acetonitrilo:agua (41) y se secó de la noche a la mañana en un horno de vacío a 65 °C para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 62: Etapa c 4-cloro-6-vodo-2-metoxi-3-(4-(trifluorometinbencinaumolina Una mezcla heterogénea de 2,4-dicloro-6-yodo-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (515 g, 1.068 mol, Intermedio 62: Etapa b) y metóxldo de sodio (577.1 g, 10.68 mol) en tolueno (5.341) se calentó hasta 92 °C durante 18 h y, después, 100 °C durante 13 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la suspensión acuosa se vertió sobre una solución acuosa de bicarbonato de sodio (11.54 kg, 7 % en peso, 9.615 mol). El sistema bifásico se mezcló y, después, las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 63 (,4-cloro-2-metoxi-3-(,4-(,trifluorometil’)bencil')auinolin-6-il¥l-metil-l/ l.2.3-tr¡azol-5-ihmetanona Se enfrió una solución de 4-cloro-6-yodo-2-metox¡-3-(4-(trifluorometil)benc¡l)quinol¡na (41.39 g, 86.6 mi, Intermedio 62: Etapa c) en THF (800 mi) hasta 4 °C y se añadió cloruro de isopropllmagneslo (44.2 mi, 88.4 mmol, 2 M en THF) durante 10 mln. La mezcla se agitó durante 20 mln y, después, se añadió /\Ametoxl-/V,l-dimet¡l-l/f 1,2,3-triazol-5-carboxamlda (14.74 g, 86.6 mmol, Intermedio 61) en THF (150 mi). Después de calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 15 h se añadió una solución de cloruro de amonio acuosa (900 mi, 13 % en peso). La mezcla bifásica resultante se agitó durante 15 min. Después, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (450 mi). La capa orgánica se diluyó con heptano (500 mi) y se agitó durante 1 h. La suspensión resultante se filtró, se lavó con heptano (100 mi) y se secó en un horno de vacío a 60 °C para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 64 4-cloro-2-metoxi-3-f4-(trifluoromet¡nbencinauinolin-6-carboxilato de metilo Se añadió n-BuLi (2.66 M en hexanos, 0.883 mi, 2.35 mmol) en forma de gotas a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (1.01 g, 2.35 mmol, Intermedio 47, Etapa d) en THF (11.5 mi) en una atmósfera de argón a ~-70 °C. Después de un 1 min adicional, se añadió una bolita de hielo seco (~4 g, ~90 mmol) en la solución oscura y el matraz se reselló rápidamente, se vació y se purgó con argón. Después de un minuto más, la reacción amarilla homogénea resultante se eliminó del baño frío y se agitó en las condiciones del ambiente durante 5 min y, después, se transfirió a un baño helado y se templó con yodometano (0.146 mi, 2.35 mmol) y DMSO (4.6 mi). La reacción amarilla clara se agitó a 0 °C durante 5 min y, después, se eliminó en un evaporador rotatorio a temperatura ambiente para proporcionar una suspensión acuosa amarilla espesa. Esta se trató con Li2CO3 (173 mg, 2.35 mmol) y yodometano (0.438 mi, 7.03 mmol) y se agitó a 40 °C durante 30 min. Después, la suspensión aguada opaca resultante se diluyó con DCM (15 mi), se lavó con agua (2 x 25 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido de color blanco. Esto se recristalizó a partir de heptano caliente (10 mi) y los cristales globulares se filtraron y se lavaron con heptano (2 x 6 mi) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blancuzco.
Intermedio 65: Etapa a 6-bromo-3-((6-ftrifluorometil)piridin-3-inmetinaumolin-2.4-diol Se calentó 6-bromo-4-hidrox¡quinolin-2( 1 / )-ona (3.2 g, 18.3 mmol, Intermedio 44: Etapa a), 6-(trifluorometil)nicotinaldehído (4.0 g, 16.7 mmol) y 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dietilo (4.2 g, 16.7 mmol), en piridina (34 mi) hasta 105 °C durante 3 horas. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y como resultado se formó un sólido. Se añadió una cantidad mínima de isopropanol en la mezcla y la suspensión acuosa se agitó durante 1 hora, se sonicó y se filtró. Los sólidos filtrados se enjuagaron con isopropanol y se secaron bajo un flujo de aire continuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. A partir del filtrado se recristalizó producto adicional, y se filtró y se enjuagó con isopropanol.
Intermedio 65: Etapa b 6-bromo-2.4-d¡cloro-3-(Y6-(tr¡fluorometinDir¡d¡n-3-inmetinqu¡nol¡na Se añadió POCI3 (1.5 mi) en una mezcla de 6-bromo-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)quinolin-2,4-diol (1.8 g, 4.6 mmol, Intermedio 65: Etapa a) en acetonitrilo (23 mi). La mezcla se calentó hasta 80 °C y se procesó por reflujo de la noche a la mañana, y se formó una solución de color ámbar. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se templó con agua y como resultado se formó precipitado. Se añadió hidróxido de amonio concentrado en la suspensión para obtener un pH 9-10 y la suspensión acuosa se agitó durante 1 hora. Los sólidos del producto se filtraron y, después, se lavaron con 50:50 acetonitrilo/agua, seguido de agua adicional y se secaron en un horno de alto nivel de vacío.
Intermedio 65: Etapa c 6-broíT)0-4-doro-2-metoxi-3-(Y6-(trifluorometihp¡ridin-3-¡nmet¡nQu¡nolina Se calentó 6-bromo-2,4-dicloro-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)qu¡nolona (1.0 g, 2.3 mmol, Intermedio 65: Etapa b) y metóxido de sodio (1.2 g, 22 mmol) en tolueno seco (12 mi) hasta 80 °C y se procesó por medio de reflujo bajo una presión de nitrógeno positiva de la noche a la mañana. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa en la mezcla y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta secarse. El material crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-20 % de EtOAc-Hex) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Intermedio 66: Etapa a 3-('(,4-cloro-2-metoxi-3-(,4-(trifluorometil,)bencil1aumol¡n-6-il¥hidroxi,>metil')azetid¡n-1-carboxiiato de tere-butilo En un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (1.0 g, 2.32 mmol, Intermedio 47: Etapa d) se añadió THF (30 mi) y como resultado se obtuvo una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió hasta -70 °C y, después, se añadió ^Buü (2.5 M en hexanos, 1.08 mi, 2.69 mmol)) en forma de gotas. El color de la solución cambió a un color marrón rojizo opaco oscuro. Después de 2 min, se introdujo 3-formilazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (545 mg, 2.94 mmol, en 3 mi de THF). Después de 5 min, la mezcla de reacción se colocó en un baño de agua helada y se dejó agitar durante 30 min y en ese punto la mezcla se templó con solución de NH4CI. El contenido se diluyó aún más con agua y se extrajo con EtOAc (5 x 40 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma amarilla. El material crudo se cromatografió sobre gel de sílice (20 % de EtOAc-hexanos y aumenta hasta 50 % de EtOAc) para producir el compuesto del título (950 mg) como un sólido de color blanco. JH NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.06 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 HZ, 2H), 4.99 (dd, 7= 8.0, 3.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (bs, 2H), 3.82 (t, 7 = 8.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). MS (ESI): masa calculada para C27H28CIF3N2O.»: 536.98, m/z encontrada 537.2 [M+H]+.
Intermedio 66: Etapa b 3-H-cloro-2-metoxi-3-('4-ftrifluorometinbendnauinolin-6-carbonihazetidin-l-carboxilato de terc-butílo En un matraz que contenía 3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)azetidin-l-carboxilato de tere-butilo (525 mg, 0.98 mmol, Intermedio 66: Etapa a) se añadió 1,4-dioxano (40 mi) para producir una solución homogénea a temperatura ambiente. Después, se añadió dióxido de manganeso (715 mg, 8.23 mmol) y la mezcla se calentó hasta 85 °C en un manto de calentamiento de aluminio en una atmósfera de nitrógeno. Después de 60 min, el contenido se filtró a través de una almohadilla celite mientras la solución todavía estaba caliente y se enjuagó con THF. El efluente se concentró y se purificó por medio del pasaje a través de una columna corta de gel de sílice (10 % de acetona-hexano y aumenta hasta 25 % de acetona) para producir 505 mg del compuesto del título como un sólido amorfo blanco. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.57 (d, 5 = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, 7 = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, 7 = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, 7= 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, 7= 8.1 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.11 (s, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI): masa calculada para C27H26ÜF3N2O4 534.97, m/z encontrada 535.1 [M+H]+.
Intermedio 66: Etapa c 3-fH-cloro-2-metox¡-3-f4-ftrifluorometinbencinau¡nolin-6-¡l¥hidroxNl-metil-1H-1.2.3-triazol-5-i0metinazetidin-1-carboxilato de tere-butilo En un matraz que contenía l-metil-lH-1,2,3-triazol (150 mg, 1.81 mmol) se añadió THF (15 mi) y la solución homogénea incolora se enfrió hasta -43 °C con el uso de un baño de CH3CN-CO2. Se añadió /7-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 0.7 mi, 1.75 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa y como resultado se obtuvo una mezcla opaca. La suspensión se agitó a -40 °C durante 30 min, y, después, se introdujo una solución de THF de 3-(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-carbonil)azetidin-l-carboxilato de tere-butilo (430 mg, 0.8 mmol, en 2 mi de THF, Intermedio 66: Etapa b) a -40 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante 45 min y, después, se templó con solución de NH4CI. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar una goma de color ámbar. La cromatografía sobre gel de sílice (10 % de acetona-hexano y aumenta hasta 30 % de acetona) produjo el compuesto del título (170 mg) como un sólido amorfo blanco. XH NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). MS (ESI): masa calculada para C30H31CIF3N5O4: 618.06, m/z encontrada 619.9 [M+H]+.
Intermedio 66: Etapa d Azetid¡n-3-il(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluoromet¡nbencinquinolin-6-ilYl-met¡l-1H- 1.2.3-triazol-5-i0metanol En un matraz que contenía 3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)qu¡nolin-6-¡l)(h¡droxi)(l-metil-lH-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metil)azet¡din-1-carbox¡lato de tere-butilo (165 mg, 0.27 mmol, Intermedio 66: Etapa c) se añadió ácido fórmico (5 mi, 136 mmol) a temperatura ambiente seguido de 6N HCI (210 mI, 1.24 mmol). La mezcla incolora se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y en ese punto la LCMS y TLC (25 % de acetona-hexano) mostraron que la reacción se había completado. Se añadió MeOH (5 mi) y la mezcla se agitó durante 20 min antes de la concentración. El aceite resultante se cromatografió directamente sobre gel de sílice con el uso de (10 % de NH3-MeOH-diclorometano 2M y aumenta hasta 12 % de NH3-MeOH 2M) para producir inicialmente 161 mg de material. Este material se disolvió en CHCI3/MeOH y se filtró a través de un tapón de celite para producir 144 mg del compuesto del título como un polvo blancuzco.
NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.33 - 4.16 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 4H). MS (ESI): masa calculada para C25H23CIF3N502: 517.94, m/z encontrada 518.9 [M+H]+.
EJEMPLO 1 f3-bencil-2.4-d¡cloroau¡nolin-6-iOf4-clorofeninfl-met¡l-l/ -im¡dazol-5-inmetanol En un matraz de fondo redondo de 25 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de 3-bencil-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (500 mg, 1.36 mmol, Intermedio 2: Etapa c) en tetrahidrofurano (10 mi). Después, se añadió /7-BuLi (0.6 mi, 2.5 M en hexanos) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -78 °C. Se añadió (4-clorofenil)(l-metil-l imidazol-5-il)metanona (301 mg, 1.36 mmol, Intermedio 1: Etapa b) en esta solución. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante otras 8 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se templó por medio de la adición de 10 i de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3x20 mi de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en condiciones de vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.20 (s, 1 H), 8.01 (d, 8.5 Hz, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 2 H), 7.44 (d, 5 = 7.5 Hz, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.14 - 7.25 (m, 4 H), 6.20 (s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.31 (s, 3 H); MS m/e 508 [M+H]+.
EJEMPLO 2 (3-dorofen¡n-f2.4-d¡cloro-3-(4-dorobenc8nqtJ¡nol¡n-6-¡I p¡rid¡n-3-¡nmetanol«TFA Una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-clorobencil)quinolina (0.10 g, 0.249 mmol, Intermedio 3: Etapa c) y (3-clorofenil)(3-piridinil)metanona (0.059 g, 0.274 mmol) en THF seco se enfrió hasta -78 °C y se añadió ^BuLi (1.6 M en hexano, 0.202 mi) durante un periodo de 30 minutos. Se continuó con la agitación a 78 °C durante otra hora, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió NH4CI acuoso saturado. Las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron al vacío y se cromatografiaron (2 % de MeOH en diclorometano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y purificaron aún más por HPLC de Gilson (H2O/acetonitrilo/l % de TFA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.46 (s, 2 H) 7.12 -7.28 (m, 3 H) 7.35 (d, .*=8.08 Hz, 2 H) 7.43 (dd, >=6.32, 3.79 Hz, 4 H) 7.65 (dd, .>8.08, 5.05 Hz, 1 H) 7.78 (dd, .7=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.91 - 8.07 (m, 2 H) 8.16 (d, .7=2.02 Hz, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 8.67 (d, .7=4.55 Hz, 1 H); MS (ESI) 540.
EJEMPLO 3 (3-clorofenilM2,4-didoro-3-(4-fluorobenc¡nau¡nolin-6-¡r pirid¡n-3-¡Ometanol»TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 6-bromo-2,4-d¡cloro-3-(4-clorobencil)qu¡nolina (Intermedio 3: Etapa c) con 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-fluorobencil)quinol¡na (Intermedio 4: Etapa c) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 2. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.45 (s, 2 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 7.17 - 7.30 (m, 3 H) 7.35 - 7.49 (m, 4 H) 7.61 - 7.74 (m, 1 H) 7.79 (d, =8.59 Hz, 1 H) 7.94 - 8.09 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.55 - 8.81 (m, 2 H); MS (ESI) 524.
El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-clorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c) con 6-bromo-2,4-dicloro-3-(3-ciorobencil)quinolina (Intermedio 5: Etapa c) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 2. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.48 (s, 2 H) 7.10 (d, .*=6.06 Hz, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 4 H) 7.38 - 7.50 (m, 4 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.79 (dd, .7=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.98 (d, .7=8.08 Hz, 1 H) 8.04 (d, .7=8.59 Hz, 1 H) 8.16 (d, .7=2.02 Hz, 1 H) 8.58 - 8.73 (m, 2 H); MS (ESI) 541.
EJEMPLO S í3-(4-(l//-pirazol-1 -¡nbencil)-2,4-dicloroauinolin-6-il¥3-clorofenil¥piridin-3- inmetanokTFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-clorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c) con 3-(4-(l fpirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 6: Etapa c) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 2. H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 4.50 (s, 2 H) 6.36 - 6.64 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 (d, .7=8.59 Hz, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 7.65 (dd, .7=7.58, 5.05 Hz, 1 H) 7.69 - 7.83 (m, 4 H) 7.98 (d, .7=8.08 Hz, 1 H) 8.04 (d, Jt=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 8.43 (d, 7=2.53 Hz, 1 H) 8.63 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 8.67 (d, 7=3.54 Hz, 1 H); MS (ESI) 571.
El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-clorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c) con 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-metoxibencil)quinol¡na (Intermedio 7: Etapa c) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 2.
JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.69 (s, 3H) 4.39 (s, 2 H) 6.85 (d, .7=8.59 Hz, 2 H) 7.10 (d, 7=9.09 Hz, 2 H) 7.23 (d, 7=5.56 Hz, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 4 H) 7.66 (dd, 7=8.08, 5.05 Hz, 1 H) 7.77 (dd, 7=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.96 - 8.06 (m, 2 H) 8.15 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.68 (d, 7=5.05 Hz, 1 H); MS (ESI) 535.
EJEMPLO 7 (4-cloro-3-í4-fluorobenc¡n-2-metoxigu¡nol¡n-6-in(3-clorofen¡n(Dir¡d¡n-3-inmetanol El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-clorobencil)quinol¡na (Intermedio 3: Etapa c) con 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencil)-2-metoxiquinolina (Intermedio 4: Etapa d) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 2. lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.02 (s, 3 H) 4.22 (s, 2 H) 7.08 (t, .7=8.84 Hz, 2 H) 7.16 - 7.33 (m, 4 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.70 (m, 2 H) 7.84 (d, .7=9.09 Hz, 1 H) 7.95 (d, .7=8.59 Hz, 1 H) 8.00 (d, .7=2.02 Hz, 1 H) 8.61 (br. s., 1 H) 8.65 (br. s., 1 H); MS (ESI) 519.
EJEMPLO 8 (3-dorofeniní2.4-didoro-3-(4-(met¡lsulfoninbenc¡nqu¡nolin-6-¡n(p¡r¡din-3- inmetanol«TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-clorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c) con 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4- (met¡lsulfonil)bencil)quinolina (Intermedio 8: Etapa c) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 2. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.19 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 7.18 - 7.29 (m, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 6 H) 7.65 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.85 (d, =8.08 Hz, 2 H) 7.95 (d, J^7.58 Hz, 1 H) 8.05 (d, ^8.59 Hz, 1 H) 8.17 (d, .7=2.02 Hz, 1 H) 8.56 - 8.71 (m, 2 H); MS (ESI) 585.
EJEMPLO 9 f2,4-didoro-3-f4-dorobencinauinolin-6-infpiridin-3-inftiazol-5-inmetanol«TFA El compuesto del título se preparó por medio del uso de pirid¡n-3-il(tiazol-5-¡l)metanona (Intermedio 11: Etapa b) en lugar de (3-clorofenil)(3-p¡r¡dinil)metanona y se siguió el procedimiento descrito para el Ejemplo 2. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.47 (s, 2 H) 7.20 (d, .7=8.59 Hz, 2 H) 7.35 (d, .7=8.59 Hz, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 7.79 - 7.94 (m, 2 H) 7.98 - 8.14 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 8.63 - 8.82 (m, 2 H) 9.17 (s, 1 H); MS (ESI) 514.
EJEMPLO 10 f2.4-didoro-3-f3-dorobendnau¡nolin-6-infpiridin-3-inft¡azol-5-¡nmetanol«TFA Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-3-(3-clorobenc¡l)qu¡nolina (0.095 g, 0.259 mmol, Intermedio 12: Etapa b) y piridin-3-ll(tiazol-5-il)metanona (0.044 g, 0.207 mmol, Intermedio 11: Etapa b) en THF seco (3 mi) se enfrió hasta -78 °C y se añadió / BuLi (0.21 mi, 0.336 mmol, 1.6 M en hexano) durante un periodo de 30 minutos. Se continuó con la agitación a -78 °C durante 30 minutos, la mezcla se calentó hasta 0 °C, se agitó durante 1 hora y se añadió NH4CI acuoso saturado. Las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04, se filtró, se evaporó al vacío y se cromatografió (EtOAc/CH2CI2) para proporcionar el producto. La purificación adicional por medio de HPLC de Gilson (H2O/acetonitrilo/l % de TFA) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.22 (s, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 1 H) 7.26 - 7.42 (m, 3 H) 7.56 (s, 1 H) 7.59 - 7.73 (m, 2 H) 7.75 -7.84 (m, 1 H) 7.88 - 7.99 (m, 2 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 8.37 - 8.44 (m, 1 H) 8.62 - 8.76 (m, 2 H) 9.09 - 9.19 (m, 1 H); MS (ESI) 478.
EJEMPLO 11 f3-f4-fl/ -Dirazol-1 -inbencin-2.4-didoroauinolin-6-inf4-dorofeninfl-metil-l/ · im¡dazol-5-inmetanol«TFA Una mezcla de 3-(4-(l -p¡razol-l-¡l)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (0.2 g, 0.462 mmol, Intermedio 6: Etapa c) y (4-clorofenil)(l-metil-l -imidazol-5-il)metanona (0.113 g, 0.462 mmol, Intermedio 1: Etapa b) en THF seco (5 mi) se enfrió hasta -78 °C y se añadió B-BuL¡ (0.375 mi, 0.6 mmol, 1.6 M en hexano) en forma de gotas durante un periodo de 30 minutos. Se continuó con la agitación a -78 °C durante 30 minutos, la mezcla se calentó hasta 0 °C, se agitó durante 1 hora y se añadió NH4CI acuoso saturado. Las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04, se filtró, se evaporó al vacío y se cromatografió (EtOAc/CH2CI2) para proporcionar el producto. La purificación adicional por medio de HPLC de Gilson (H20/acetonitrilo/l % de TFA) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.55 (s, 3H) 4.51 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.41 (d, .7=8.56 Hz, 2 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.66 - 7.84 (m, 5 H) 8.08 (d, .7=8.80 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.44 (d, .7=1.96 Hz, 1 H) 9.15 (s, 1 H); MS (ESI) 574; 576.
EJEMPLO 12 (4-clorofeniO(2,4-dicloro-3-(4-metoxibencinaumolin-6-il¥l-metil-lA¿-imidazol-5- ¡limeta nol»TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 6: Etapa c) con 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-metoxibencil)quinolina (Intermedio 7: Etapa c) seguida, después, del procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 11. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.54 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 4.40 (s, 2 H) 6.85 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.11 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 8.06 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H); MS (ESI) 540.
EJEMPLO 13 (4-doiO-2-metoxi-3-(4-metoxibendllauinolin-e-illf4-dorofenillfl-metM-lA/-imidazol- 5-¡llmetanol*TFA Una mezcla de (4-clorofenil)(2,4-dicloro-3-(4-metox¡bencil)quinolin-6-il)(l-metil- 17 imidazol-5-il)metanol»TFA (0.050 g, 0.093 mmol, Ejemplo 12) y un metóxido de sodio 0.5 M en solución de metanol (3.3 mi, 1.67 mmol) se calentó en un tubo sellado a 80 °C de la noche a la mañana. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada (20 mi). La mezcla acuosa se agitó durante 2 horas y, después, se filtró para proporcionar una mezcla de productos mono y disustituidos como un sólido de color canela. La purificación adicional de la mezcla por medio de HPLC de Gilson proporcionó el compuesto del título como un sólido. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.53 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.17 (s, 2 H) 6.82 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.54 - 7.69 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H); MS (ESI) 534.
EJEMPLO 14 f3-bencil-4-cloro-2-etoxiauinolin-6-in(4-dorofenil¥l-metil-l/fimidazol-5-inmetanol»TFA Se calentó una mezcla de (3-bencil-2,4-dicloroquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanol (0.053 g, 0.104 mmol, Ejemplo 1) y una solución de etóxldo de sodio (0.1 mi, 21 % en peso de solución) en EtOH (1 mi) en un tubo sellado a 80 °C de la noche a la mañana, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada (20 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos y, después, se filtró para obtener producto crudo como un sólido. La purificación adicional por medio de HPLC de Gilson proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. *H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.38 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 4.52 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 4 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.95 (S, 1 H); MS (ESI) 518.
EJEMPLO 15 (3-(4-(l/ pirazol-1 -inbencin-2.4-dicloroqu¡nol¡n-6-ilVl-met¡l-l/^¡midazol-5-¡IVt¡azol-5- ¡limeta nol»TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de (4-clorofenil)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanona con (l-metil-l imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanona (Intermedio 13) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 11. H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 2.66 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.34 (d, 1=8.31 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H); MS (ESI) 546.
EJEMPLO 16 f3-(4-f l//-Dirazol-l-¡nbencin-4-cloro-2-etoxiaiiinol¡n-6-infl-metil-l -im¡dazol-5- ihftiazol-5-inmetano TFA El compuesto del título se preparó por medio del uso de (3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-2,4-dicloroquinol¡n-6-il)(l-metil-l/ imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanol»TFA (Ejemplo 15) en lugar de (3-bencil-2,4-dicloroquinolin-6-il)(4-dorofenil)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanol y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 14. H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.42 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 4.37 (s, 2 H) 4.56 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.49 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.65 - 7.75 (m, 3 H) 7.90 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H); MS (ESI) 557.
EJEMPLO 17 (3-(4-(l/f-DÍrazol-1 -inbencin-4-cloro-2-fetiKmet¡ham¡noJaumol¡n-6-¡n(4- clorofenilVl-metil-l//-imidazol-5-inmetanol*TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 3-(4-(l/fpirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 6: Etapa c) con 3-(4-( 1 AA p¡razol-l-¡l)benc¡l)-6-bromo-4-doro-N-etil-N-metilquinolin-2-amina (Intermedio 14) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 11. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (t, J=6.82 Hz, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 3.16 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 4.34 (s, 2 H) 6.47 - 6.56 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.49 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 - 7.78 (m, 3 H) 7.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.43 (d, 1=2.53 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H); MS (ESI) 597.
EJEMPLO 18 (3-benc¡l-2.4-dídoroauinolin-6-¡n(6-metoxÍDÍridin-3-il tiazol-5-inmetanol Una mezcla de 3-bencil-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (0.168 g, 0.458 mmol, Intermedio : Etapa c) y (6-metoxipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanona (0.112 g, 0.458 mmol, Intermedio 15) en THF seco (5 mi) se enfrió hasta -78 °C y se añadió /7-BuLi (0.37 mi, 0.595 mmol, 1.6 M en hexano) en forma de gotas. Se continuó con la agitación a -78 °C durante 5 minutos, la mezcla se calentó hasta 0 °C, se agitó durante 1 hora y se añadió NH4CI acuoso saturado. Las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron al vacío y se cromatografiaron (EtOAc/CH2CI2) para proporcionar el producto. La purificación adicional por medio de HPLC de Gilson (H2O/acetonitrilo/l % de TFA) proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como un sólido de color blanco. ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.17 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.48 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 7.28 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.67 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 7.95 - 8.11 (m, 2 H) 8.28 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H); MS (ESI) 508.
EJEMPLO 19 (3-bencH-4-cloro-2-etox¡qu¡nolin-6-¡IW6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡nfÍ:¡azol-5-¡nmetanol El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de (3-bencil-2,4-dicloroquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-l/fimidazol-5-ll)metanol con (3-bencil-2,4-didoroquinolln-6-il)(6-metoxipiridln-3-ll)(tiazol-5-ll)metanol (Ejemplo 18), y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 14.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 (t, J=6.82 Hz, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.24 (s, 2 H) 4.47 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.14 - 7.31 (m, 5 H) 7.51 (s, 2 H) 7.64 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.10 (s, 1 H); MS (ESI) 518.
EJEMPLO 20A (3-(4-(l/fp¡razol-1 -iObenciO-4-cloro-2-metox¡ou¡nolin-6-¡n(6-metox¡p¡rid¡n-3-¡nftiazol-5- ¡nmetanol Se añadió /7-butil-litio (0.154 mi, 0.246 mmol; 1.6 M en hexano) en forma de gotas en una solución de 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (0.081 g, 0.189 mmol, Intermedio 16) en THF seco (4 mi) a -78 °C durante un periodo de 5 minutos. Después de completar la adición se continuó con la agitación a -78 °C durante 30 minutos y, después, se añadió lentamente (6-metoxipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanona (0.046 g, 0.189 mmol, Intermedio 15) disuelta en THF (1.9 mi) y la reacción se calentó en un baño helado a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se templó con NH4CI acuoso saturado y, después, se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron al vacío y se cromatografiaron (0 - 100 % de EtOAc en DCM) para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 3.94 (s, 3 H) 4.08 (s, 3 H) 4.35 (s, 2 H) 6.43 - 6.52 (m, 1 H) 6.88 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.77 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.85 (d, >8.59 Hz, 1 H) 8.12 (dd, >13.14, 2.53 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H); MS (ESI) 570.
Se purificó (3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(6-metoxipiridin-3-il)(tiazol-5-il)metanol por medio de HPLC (columna Chiralpak AD, 500 gramos, 41 cm) con eluyente de etanol, 80 ml/minuto, 230 nm de longitud de onda) para producir dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 20B: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.15 (br. s., 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.08 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 6.43 (d, >2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, >8.59 Hz, 1 H) 7.35 (d, >8.59 Hz, 2 H) 7.51 - 7.65 (m, 5 H) 7.69 (d, >2.02 Hz, 1 H) 7.82 (d, >8.59 Hz, 1 H) 7.86 (d, >2.53 Hz, 1 H) 8.12 (d, >2.53 Hz, 1 H) 8.18 (d, >2.02 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H) y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 20C: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.11 (br. s, 1 H) 3.94 (S, 3 H) 4.08 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 6.74 (d, >9.09 Hz, 1 H) 7.35 (d, >8.59 Hz, 2 H) 7.50 - 7.66 (m, 5 H) 7.69 (s, 1 H) 7.76 - 7.93 (m, 2 H) 8.12 (d, >2.53 Hz, 1 H) 8.18 (d, >2.02 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H).
EJEMPLO 21 (3-(4-íl/*-pirazol-1-inbenci0-2.4-dicloroquinolin-6-in(6-metox¡p¡rid¡n-3-infl-metM-l/ im¡dazol-5-¡Pmetanol«TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de (4-clorofenil)(l-metil-l imidazol-5-il)metanona con (6-metoxipir¡din-3-il)(l-metil-l /-imidazol-5-il)metanona (Intermedio 37: Etapa d) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 11. lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.56 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 6.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.50 -7.63 (m, 2 H) 7.65 - 7.80 (m, 4 H) 7.88 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.06 (br. s., 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 9.13 (br. s., 1 H); MS (ESI) 567.
EJEMPLO 22 f 3-f4-f 1/ DÍrazol-l-¡hbencin-4-cloro-2-metoxiouinolin-6-il 6-metoxÍD¡ridin-3-ilV 1-metil- l/ imidazol-5-iPmetanol»TFA Se calentó una mezcla del compuesto del título preparado en el Ejemplo 21 (0.030 g, 0.053 mmol) y una solución de metóxido de sodio (0.1 mi, 25 % en metanol) en MeOH (3 mi) en un tubo sellado a 80 °C de la noche a la mañana. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se eliminó el exceso de MeOH, se diluyó con H2O helada y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por medio de HPLC de Gilson para proporcionar el compuesto del título como un sólido. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.56 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 6.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.50 - 7.63 (m, 2 H) 7.65 - 7.80 (m, 4 H) 7.88 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.06 (br. s., 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 9.13 (br. s., 1 H); MS (ESI) 567.
EJEMPLO 23 f3-f4-fl/ DÍrazol-1-inbencin- 4-d¡doroauinol¡n-6-¡IVl-met¡l-l/ -im¡dazol-5-il 6- ftrifluorometinpiridin-3-inmetano TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de (4-clorofenil)(l-metil-l ¡midazol-5-¡l)metanona con (l-metil-l/fimidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (Intermedio 36: Etapa c) y, después, se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 11. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 3.71 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 6.50 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.60 - 7.72 (m, 3 H) 7.79 - 7.92 (m, 2 H) 8.08 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H); MS (ESI) 609.
EJEMPLO 24 f2-etox¡-3-(4-metoxibendnau¡nolin-6-in(l-metil-lb-¡m¡dazol-5-¡n(tiazol-5-¡nmetanol«TFA El compuesto del título se preparó por medio del uso de (2-cloro-3-(4-metoxibenci quinolin-e-ílXl-metil-l/ imidazol-S-ilXtiazol-S-i metanol'TFA (Ejemplo 52) en lugar de (3-bendl-2,4-dicloroquinolin-6-il)(4-ctorofenil)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanol y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 14. H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.42 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.52 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 3 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.71 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H); MS (ESI) 487.
E3EMPLO 25 f3-f4-fl/ -p¡razol-1-inbendn-2.4-dicloroauinolin-6-¡nf4-fdimetilam¡no^fen¡l¥l-inetil-l/ imidazol-5-inmetanol»TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de (4-clorofenil)(l-met¡l-l -imidazol-5-il)metanona con (4-(dimetilamino)fenil)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanona (Intermedio 18) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 11. :H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 2.97 (s, 6 H) 3.71 (s, 3 H) 4.60 (s, 2 H) 6.42 - 6.58 (m, 1 H) 6.79 - 6.92 (m, 3 H) 7.19 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.59 - 7.73 (m, 3 H) 7.83 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.94 (s, 1 H); MS (ESI) 583.
EJEMPLO 26 (3-í4-(l//-pirazol-1-inbenriD-4-doro-2-metoxiauinolin-6-in(4-fd¡metilam¡iro)fenil¥l- metil- 1 H-i midazol-5-in metanol *TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de (6-metoxipiridin-3-¡l)(tiazol-5-¡l)metanona (Intermedio 15) con (4-(dimetilamino)fenil)(l-metil-l/ imidazol-5-¡l)metanona (Intermedio 18) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 20A. JH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 2.99 (s, 6 H) 3.70 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 4.35 (s, 2 H) 6.45 - 6.54 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.88 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.52 - 7.75 (m, 4 H) 7.87 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=10.11, 2.02 Hz, 2 H) 8.92 (s, 1 H); MS (ESI) 579.
EJEMPLO 27 f3-(4-(l/fPirazol-l-¡nbenc¡n-2,4-dicloro-8-inetilauinolin-6-in(4-clorofenin(l-metil-l/f imidazol-5-inmetanol»Sal de TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 3-(4-(l/ pirazol l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 6: Etapa c) con 3-(4-(l pirazol-l-il)bencil) 6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina (Intermedio 19: Etapa a) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 11. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.67 (s, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.38 -7.46 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 7.59 - 7.87 (m, 5 H) 8.05 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H); MS (ESI) 589.
EJEMPLO 28A (3-(4-(l//-pirazol-1-i0bencin-4-cloro-2-metoxi-8-metilauinolm-6-in(4-clorofeninri- metil-l/*-imidazol-5-inmetanol*TFA Se añadió /7-butil-litio (1.6 M en hexano; 0.315 mi, 0.503 mmol) en forma de gotas en una mezcla del 3-(4-(l/t pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinollna (0.1 g, 0.226 mmol, Intermedio 19: Etapa b) y (4-clorofenil)-(l-metil-l imidazol-5-il)metanona (0.055 g, 0.248 mmol, Intermedio 1: Etapa b) en THF seco (3 mi) a -78 °C durante un periodo de 2 minutos. Después de completar la adición se continuó con la agitación a -78 °C durante 10 minutos y, después, se calentó en un baño helado hasta 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora y, después, se templó con NH4CI acuoso saturado y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron al vacío y se cromatografiaron (0 - 100 % de EtOAc en DCM) para proporcionar el producto. La purificación adicional por medio de HPLC de Gilson proporcionó el compuesto del título como un sólido. H NMR (400 MHz, MeOH-d d ppm 2.69 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 4.11 (s, 3 H) 4.35 (s, 2 H) 6.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 4 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.14 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H); MS (ESI) 584.
Se purificó (3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanol por medio de HPLC (columna de 550 gramos Chiralpak AD 20 mM-diacel), 50:50 eluyente de etanol, 80 ml/minuto, 240 nm de longitud de onda) para producir 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 28B: H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 2.67 (s, 3 H) 3.54 - 3.68 (m, 4 H) 4.10 (s, 3 H) 4.34 (s, 2 H) 6.49 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.29 - 7.47 (m, 6 H) 7.51 - 7.65 (m, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.13 (d, 3=2.53 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 28C: XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 2.68 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 4.10 (s, 3 H) 4.34 (s, 2 H) 6.43 -6.53 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.29 - 7.47 (m, 6 H) 7.52 - 7.64 (m, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.14 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H).
EJEMPLO 29A (3-(4-fl//-p¡razol-1-iObencin-4-cloro-2-metoxi-8-metilauinolin-6-i1Hl-metil-l//- Se añadió /7-butil-litio (1.6 M en hexano; 1.84 mi, 2.936 mmol) en forma de gotas en una suspensión de 3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-doro-2-metoxi-8-metilquinolina (1 g, 2.26 mmol, Intermedio 19: Etapa b) y (l-metil-l -imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (0.63 g, 2.49 mmol, Intermedio 36: Etapa c) en THF seco (23 mi) a -78 °C durante un periodo de 2 minutos. Después de completar la adición se continuó con la agitación a -78 °C durante 10 minutos y, después, se calentó en un baño helado hasta 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora y, después, se templó con NH4CI acuoso saturado y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron al vacío y se cromatografiaron (0 - 5 % MeOH en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.15 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 - 8.07 (m, 1H), 7.92 - 7.99 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.40 - 6.59 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H) 2.65 (s, 3H); MS (ESI) 619.
Se purificó (3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolin-6-il)(l-metil-l/ imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol por medio de HPLC (columna Chiralpak AD, 250 gramos, 50:50 % metanoketanol como eluyente, 80 ml/minuto, 265 nm de longitud de onda) para producir 2 enantlómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 29B: H NMR (400 MHz, CDd3) d ppm 8.82 (br. s., 1H), 7.82 - 7.99 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.32 -7.45 (m, 4H), 6.41 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.54 (br. s., 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) masa calculada C32H26CIF3N602, 619.04; m/z encontrada, 619.2 y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 29C: *H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 6.28 - 6.52 (m, 2H), 4.83 (br. s., 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) masa calculada CaH^CIF^eO^ 619.04; m/z encontrada, 619.2.
EJEMPLO 30 (3-(4-(l//-PÍrazol-1-ihbencin-2.4-didoroqu¡nol¡n-e-¡nb¡s(l-metil-lAf-¡midazol-5- ¡nmetanol»TFA En una solución de 5-bromo-l-metil-l/ ¡midazol (0.084 g, 0.519 mmol) en DCM (5 mi) se añadió bromuro de etll magnesio (0.173 mi, 0.519 mmol; 3M en éter dietílico) en forma de gotas durante un periodo de 10 minutos. La mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se enfrió en un baño helado hasta 0 °C y se añadió (3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-2,4-dicloroquinolin-6-il)(l-metil-l imidazol-5-il)metanona (0.12 g, 0.26 mmol, Intermedio 20: Etapa d) disuelta en THF (3 mi). El baño frío se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y, después, se calentó en un baño de aceite a 60 °C durante 8 horas. Se añadió agua y, después, HCI acuoso 6M hasta obtener un pH neutro. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (2 x). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida, se cromatografiaron (0 - 10 % de MeOH en CH2CI2) y, después, se purificaron aún más por medio de HPLC de Gllson (H2O/acetonitr¡lo/l % de TFA) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco. H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 3.81 (s, 6 H) 4.63 (s, 2 H) 6,51 (s, 1 H) 7.13 (s, 2 H) 7.35 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.58 - 7.81 (m, 4 H) 8,11 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.85 (s, 2 H); MS (ESI) 544.
EJEMPLO 31 f4-cloro-2-metoxi-3-f4-fmefa'lsulfoninbendnau¡nol¡n-6-¡nf4-dorofen¡hfl-metil-l//· imidazol-5-inmetanol»TFA En una solución de 5-bromo-1-metil-l/ imidazol (0.074 g, 0.46 mmol) en DCM (5 mi) se añadió bromuro de etll magnesio (0.153 mi, 0.46 mmol; 3M en éter dietílico) en forma de gotas durante un periodo de 10 minutos. La mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se enfrió en un baño helado hasta 0 °C y se añadió (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinolin-6-il)(4-clorofenil)metanona (0.10 g, 0.20 mmol, Intermedio 22: Etapa b) disuelta en THF (3 mi). El baño frío se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y, después, se calentó en un baño de aceite a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió H2O y, después, HCI acuoso 6 M hasta obtener un pH neutro. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (2 x). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron a presión reducida, se cromatografiaron (0 - 10 % de MeOH en CH2CI2) y, después, se purificaron aún más por medio de HPLC de Gilson (H20/acetonitrilo/l % de TFA) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.17 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.36 (br. s„ 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.48 (t, J=8.84 Hz, 4 H) 7.55 - 7.68 (m, 2 H) 7.76 - 7.94 (m, 3 H) 8.11 (s, 1 H) 9.12 (br. s., 1 H); MS (ESI) 582.
EJEMPLO 32 (3-dorofeni0(2.4-d¡doro-3-(tiofen-2-ilmetinau¡nol¡n-6-¡l¥p¡r¡d¡n-3-¡nmetanol»TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-clorobencil)quinolina (Intermedio 3: Etapa c) con 6-bromo-2,4-didoro-3-(tiofen-2-ilmetil)quinolina (Intermedio 9: Etapa c) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 2. JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.61 (s, 2 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.43 (d, J=6.06 Hz, 4 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.77 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.93 - 8.06 (m, 2 H) 8.15 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.68 (d, J=4.55 Hz, 1 H); MS (ESI) 511.
EJEMPLO 33A í3-f4-fl/ -pirazol-1-inbendn-4-doro-2-metox¡auinolin-6-in(4-dorofenil l-metil-l/ imidazol-5-ihmetanol l Se añadió una solución de /7-BuLi (2.5 M en hexanos, 2.67 mi, 6.66 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (3.00 g, 7.00 mmol, Intermedio 16) en THF seco (80 mi) a -78 °C. Después de 3 minutos, se añadió una solución de (4-clorofenil)(l-metil-l imidazol-5-il)metanona (1.65 g, 7.48 mmol, Intermedio 1: Etapa b) en THF seco (80 mi) en forma de gotas durante el transcurso de 3 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -78 °C, y, después, el matraz de reacción se eliminó del baño de enfriamiento. Después de 10 minutos, el matraz de reacción se colocó en un baño de agua helada. Después de 30 minutos, se añadió la solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 mi). La mezcla bifásica se calentó hasta temperatura ambiente y, después, se dividió entre solución de cloruro de amonio acuosa medio saturada (300 mi) y acetato de etilo (300 mi). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mi). Las capas orgánicas se combinaron. La solución combinada se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 20 % de acetona-didorometano inicialmente, y aumenta hasta 100 % de acetona) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 4H), 6.43 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI): masa calculada C31H25CI2N5O2, 569.1; m/z encontrada, 570.1 [M+H]+.
Se purificó (3-(4-(l pirazol-1-il)bencil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metll-l/ imidazol-5-il)metanol por medio de HPLC (columna Chiralpak AD, 500 gramos, 41 cm x 5 cm, eluyente de etanol, 80 ml/minuto, 230 nm de longitud de onda) para producir 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 33B: :H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.43-7.27 (m, 7H), 6.50-6.31 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI): masa calculada C31H25Cl2N502, 569.1; m/z encontrada, 570.1 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 33C: XH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.10 (d, J - 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 6H), 6.50-6.34 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.55-3.24 (br s, 1H), 3.40 (s, 3H). MS (ESI): masa calculada C31H25CI2N5O2, 569.1; m/z encontrada, 570.1 [M+H]+.
EJEMPLO 34 (3-(4-fl//-pirazol-l-inbencin-2.4-dimetoxiauinolin-6-iní4-dorofeniWl-metil-l//- imidazol-5-ihmetanol«TFA El compuesto del título se preparó por medio de la combinación de (3-(4-(l fpirazol-l-¡l)bendl)-2,4-didoroquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-ltf-imidazol-5-il)metanol*TFA (0.058 g, 0.101 mmol, Ejemplo 11) y metóxido de sodio 0.5 M en solución de MeOH (3.027 mi, 1.513 mmol) en un tubo sellado y el calentamiento a 80 °C durante 16 horas. Después, se añadió metóxido de sodio sólido (0.016 g, 0.303 mmol) y el calentamiento continuó a 80 °C durante otros 16 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y, después, se vertió en H2O helada. Se continuó con la agitación mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Los precipitados sólidos se recolectaron, se secaron y se purificaron por medio de HPLC de Gilson (H20/acetonitrilo/l % de TFA) para producir el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.55 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 4 H) 7.65 - 7.74 (m, 3 H) 7.82 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H); MS (ESI) 566.
EJEMPLO 35A (3-í4-(l//-p¡razol-1 -inbencin-4-cloro-2-metoxiaumolin-6-in(l-metil-l//-¡midazol-5- inf6-ftrifluorometinpiridin-3-inmetanol»TFA El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de (4-clorofenil)(l-metil-ltf-imidazol-5-il)metanona con (l-metil-l/ imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (Intermedio 36: Etapa C) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 33A. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.48-6.38 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI): masa calculada C3iH24CIF3N6C>2, 604.2; m/z encontrada, 605.2 [M+H]+.
Se purificó (3-(4-(l Tí-pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-metox¡quinolin-6-il)(l-metil-l/7-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol por medio de HPLC (columna Chiralpak AD, 500 gramos, 41 cm x 5 cm, eluyente de etanol, 80 ml/minuto, 242 nm de longitud de onda) para producir 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 35B: :H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.82 (d, 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.85 (dd, J= 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.50-6.36 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI): masa calculada C31H24CIF3N6O2, 604.2; m/z encontrada, 605.2 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 35C: JH NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.40 (s, 3H). MS (ESI): masa calculada C31H24CIF3N6O2, 604.2; m/z encontrada, 605.2 [M+H]\ EJEMPLO 36A (3-fben2orb1tiofen-2-ilmetin-4-cloro-2-metoxiau¡nolin-6-ilV4-dorofeninfl-metil-l imidazol-5-inmetanol El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de 3-(4-(l/ -pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolina (Intermedio 19: Etapa b) con 3- (benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (Intermedio 23) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 28A. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 3.45 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.15 - 7.29 (m, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 4 H) 7.56 - 7.77 (m, 4 H) 7.83 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H): MS (ESI) 560.
Se purificó (3-(benzo[b]tiofen-2-ilmet¡l)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorofenil)( 1-metil-l imidazol-5-il)metanol por medio de HPLC (columna Chiralpak AD 20 mM de 250 gramos-diacel), 50:50 eluyente de etanol:MeOH, 80 ml/minuto, 240 nm de longitud de onda) para producir 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 36B: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.41 (s, 3 H) 4.14 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 - 7.37 (m, 8 H) 7.47 - 7.59 (m, 1 H) 7.63 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H); MS (ESI) 560 y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 36C: :H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.50 (s, 3 H) 4.15 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 4 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.49 - 7.59 (m, 1 H) 7.63 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.02 Hz, 1 H); MS (ESI) 560.
EJEMPLO 37A (3-(benzorb1tiofen-2-ilmetin-4-cloro-2-metoxiaumolin-6-infl-metil- imidazol-5 iO(6-(tr¡fluorometlhp¡rid¡n-3-¡nmetanol»TFA El compuesto del título se preparó por medio del uso de (l-metil-l/ imidazol-5-¡l)(6-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-il)metanona (Intermedio 36: Etapa C) en lugar de (4-clorofenil)( 1-met¡l-l ¡m¡dazol-5-¡l)metanona y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 36A. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.53 (s, 3 H) 4.10 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 2 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 7.72 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.88 - 7.99 (m, 3 H) 8.00 - 8.07 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H); MS (ESI) 595.
Se purificó (3-(benzo(b]tiofen-2-ilmetil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(l-metil-lt imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol por medio de HPLC (columna Chiralpak AD, 550 gramos, 20 mM) con eluyente de etanol, 80 ml/minuto, 240 nm de longitud de onda) para producir 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 37B: H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 3.47 (s, 3 H) 4.13 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 6.34 (br. s., 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.15 - 7.32 (m, 2 H) 7.57 -7.77 (m, 4 H) 7.78 - 7.93 (m, 2 H) 7.99 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 37C: XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 3.47 (s, 3 H) 4.13 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 6.27 - 6.42 (br. s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.56 - 7.78 (m, 4 H) 7.79 - 7.91 (m, 2 H) 8.00 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H).
EJEMPLO 38 l-(4-í(3-(4-(l/f-pirazol-1-i0benc¡n-4-cloro-2-metox¡gu¡nol¡n-6-¡IW4- fluorofen¡0(h¡droxOmet¡npiperidin-1-¡netanona El compuesto del título se preparó por medio de la sustitución de (6-metoxipiridin-3- ¡l)(t¡azol-5-¡l)metanona (Intermedio 15) con l-(4-(4-fluorobenzoil)piperidin-l-il)etanona (Intermedio 24) y, después, se siguió el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 20A. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.28 - 1.44 (m, 2 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 2.05 (s, 3 H) 2.51 - 2.65 (m, 1 H) 2.72 (br. s., 1 H) 3.00 - 3.19 (m, 1 H) 3.73 - 3.92 (m, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 4.60 - 4.79 (m, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.01 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.49 (dd, J=8.34, 5.31 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.65 (br. s., 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H); MS(ESI) 599.
EJEMPLO 39 f3-f4-fl/fpirazol-l-¡nbencin-4-cloro-2-metoxiaumolin-6-ilV4-fluorofeninfpiridm-3- Se añadió una solución de B-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 0.095 mi, 0.238 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (105.5 mg, 0.246 mmol, Intermedio 16) en THF seco (2.5 mi) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1.5 minutos, se añadió una solución de (4-fluorofenil)(piridin-3-il)metanona disponible comerciaimente (58.7 mg, 0.292 mmol) en THF seco (0.2 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona, y, después, el matraz de reacción se colocó en un baño de hielo-agua. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y la reacción se enfrió con metanol y agua. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo aún más con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 10-50 % de EtOAc-hexanos seguido de 0-10 % de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, 5 = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (dd, = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.42 - 6.40 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).; MS m/e 551.2 [M+H]+.
EJEMPLO 40 í(3-(4 pirazol-1 -inbenciO-4-cíoro-2-metoxiaumolin-e-in(piridin-3-in(4- ftrífluorometinfenihmetanol Se añadió una solución de B-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 0.07 mi, 0.175 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 3-(4-(l pirazol-l-¡l)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (75.9 mg, 0.177 mmol, Intermedio 16) en THF seco (3 mi) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1.5 minutos, se añadió una solución de piridin-3-il(4-(trifluorometil)fenil)metanona (48.0 mg, 0.191 mmol, Intermedio 26: Etapa b) en THF seco (0.2 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona, y, después, el matraz de reacción se colocó en un baño de hielo-agua. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y la reacción se enfrió con metanol y agua. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo aún más con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 10-50 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. :H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H).; MS m/e 602.1 [M+H]+.
EJEMPLO 41 (3-(4-(l/fp¡razol-1-inbendn-4-doro-2-metoxiau¡nolin-6-in(3.4-dimetox¡fen¡n(p¡ridin-3- ¡Hmetanol Se añadió una solución de / BuLi (2.5 M en hexanos, 0.05 mi, 0.125 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (32.9 mg, 0.135 mmol, Intermedio 16) en THF seco (2 mi) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 5 minutos, se añadió una solución de (3,4-dimetoxifenil)(piridin-3-il)metanona (32.9 mg, 0.135 mmol, Intermedio 27: Etapa b) en THF seco (0.2 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona, y, después, el matraz de reacción se colocó en un baño de hielo-agua. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y la reacción se enfrió con cloruro de amonio saturado. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo aún más con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 20-100 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.61 (d, J -1.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.29 -7.25 (m, 1H), 6.91 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.44 -6.42 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).; MS m/e 593.2 [M+H]+.
EJEMPLO 42 (3-( -(l/^-pirazol-1-i0benci0-4-cloro-2-metoxiaumolin-6-ihf4-fdimetilaminolfenil¥piridin- 3-ihmetanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 41 con el uso de (4-(dimetilamino)fenil)(piridin-3-il)metanona (Intermedio 28: Etapa b) en lugar de (3,4-d¡metoxifenil)(piridin-3-ll)metanona (Intermedio 27: Etapa b), excepto que el producto crudo se purificó con el uso de un sistema solvente de 0-5 % MeOH-DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.64 (d, 5 = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.44 - 6.41 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.96 (s, 6H); MS m/e 576.3 [M+H]+.
EJEMPLO 43 f3-f4-fl/^PÍrazol-l-¡0bencin-4-cloro-2-metoxiauinolin-6-¡IV4-fluorofen¡nfl-metil-1H- imidazol-5-illmetanol Se añadió una solución de />BuLi (2.5 M en hexanos, 0.07 mi, 0.175 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 3-(4-(l/ pirazol-l-il)benc¡l)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (75.8 mg, 0.177 mmol, Intermedio 16) en THF seco (3 mi) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1 minuto, se añadió una solución de (4-fluorofenil)(l-metil-l/ imidazol-5- il)metanona (37.8 mg, 0.185 mmol, Intermedio 29: Etapa b) en THF seco (0.6 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona y, después, se calentó hasta temperatura ambiente y la reacción se enfrió con metanol y agua. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo aún más con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una espuma clara. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); MS m/e 554.1 [M+H]+.
EJEMPLO 44 (3-(4-(l/f-pirazol-1-¡nbencilV4-cloro-2-metoxiau¡nolin-6-¡n(3,4-didorofen¡níPiridin-3- ihmetanol Se añadió una solución de /7-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.07 mi, 0.175 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 3-(4-(l/ pirazol-l-¡l)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (78.6 mg, 0.183 mmol, Intermedio 16) en THF seco (3 mi) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1 minuto, se añadió una solución de (3,4-diclorofenil)(piridin-3-il)metanona (50.2 mg, 0.199 mmol, Intermedio 30: Etapa b) en THF seco (0.2 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos en un baño de hielo seco-acetona, y, después, el matraz de reacción se colocó en un baño de hielo-agua. Después de 20 minutos, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y la reacción se enfrió con metanol. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo aún más con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro. lH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 2.5, 0.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.39 2.4, 1.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 3H); MS rn/e 601.1 [M+H]+.
EJEMPLO 45 (3-(4-(l//-pirazol-1-inbencin-2.4-dicloroaumolin-6-inf4-clorofenin(piridin-3-inmetanol Se calentó una suspensión de 3-(4-(l pirazol-l-ll)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (214.5 mg, 0.495 mmol, Intermedio 6: Etapa c) en THF seco (5 mi) con una pistola de calor para formar una solución. La solución se enfrió en un baño de hielo seco-acetona durante 2 minutos y, después, se añadió una solución de /7-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 0.18 mi, 0.45 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa. Después de 1 minuto se añadió una solución de (4-clorofenll)(p¡r¡d¡n-3-il)metanona disponible comercialmente (0.117 mg, 0.541 mmol) en THF seco (0.2 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona y, después, el matraz de reacción se colocó en un baño de hielo-agua que se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se enfrió con cloruro de amonio saturado. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo aún más con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna Instantánea (gel de sílice, 50-100 % de EtOAc-hexanos) seguido de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo con 0.05 % de TFA en agua). El producto de base libre se formó para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 7H), 6.44 - 6.41 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.03 (s, 1H); MS m/e 571.1 [M+H]+ EJEMPLO 46 (3-f4- p¡razol-1-i0benc¡n-2,4-dicloroau¡nolin-6-¡n(4-fluorofen¡nfp¡rid¡n-3-inmetanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 45 con el uso de (4-fluorofen¡l)(p¡ridin-3-¡l)metanona disponible comercialmente en lugar de (4-clorofenil)(piridln-3-il)metanona. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, 7 = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (d, 7= 8.7 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.42 (dd, 7 = 2.4, 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H); MS m/e 555.1 [M+H]+.
EJEMPLO 47 f3-f4-fl fPirazol-l-inbencin-2.4-dicloroauinolin-6-inf4-metoxifeniníp¡ridin-3-ihmetanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 45 con el uso de (4-metoxlfenil)(p¡ridin-3-¡l)metanona (Intermedio 31: Etapa b) en lugar de (4-clorofen¡l)(p¡r¡din-3-¡l)metanona. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.48 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d , 7 = 2.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.56 (d, 7 = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, = 8.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.42 - 6.39 (m, 7 = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).; MS m/e 567.1 [M+H]+.
EJEMPLO 48 (3-(4-(l/fpirazol-1 -iObendO-2.4-dicloroaumolin-6-¡n(3-fluorofen¡níPiridin-3-¡Ometanol El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 45 con el uso de (3-fluorofenll)(pir¡din-3-il)metanona (Intermedio 32: Etapa b) en lugar de (4-clorofenil)(piridin-3-il)metanona, excepto que se usó 1.2 equivalentes del Intermedio 32: Etapa b y 1.1 equivalentes de /7-BuL¡ con respecto a 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinol¡na (Intermedio 6: Etapa c). H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, 5 = 5.3 Hz, 1H), 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (td, J= 8.1, 6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 4.59 (s, 2H); MS m/e 555.1 [M+H]+.
EJEMPLO 49 f3-bencil-2.4-d¡doroQü¡nolin-6-¡nf4-clorofen¡nfl-metil-l/ -p¡razol-4-¡nmetanol«TFA Se añadió una solución de 4-yodo-l-metil-l pirazol (83.8 mg, 0.403 mmol) en THF (0.8 mi) en forma de gotas en una atmósfera de argón en una solución de n-Buü a -72 °C (0.156 mi, 0.403 mmol, 2.6 M en hexano) en THF (0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a -72 °C durante 25 minutos y, después, se trató en forma de gotas con una solución de una mezcla inseparable de (3-benc¡l-2,4-d¡cloroquinolin-6-il)(4-clorofenil)metanona (79 mg, 0.185 mmol, Intermedio 33: Etapa d) y 3-benc¡l-2,4-d¡cloroqu¡nolina-6-carbox¡lato de etilo (66 mg, 0.183 mmol, Intermedio 33: Etapa c) en THF (0.8 mi) y se agitó a -72 °C durante 30 minutos. Después, la reacción amarilla se dejó calentar hasta 0 °C durante 15 minutos y se agitó durante 15 minutos más a 0 °C. Después, la reacción ámbar clara se templó con NH CI acuoso 5 M (3 mi). La capa acuosa se extrajo con 4:1 éter/DCM (2 3 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se procesó por medio de cromatografía instantánea con un heptano hasta un gradiente de 20 % de EtOAc/heptano y se purificó aun mas con C18 HPLC (20 % a 100 % de CH3CN, con 0.1 % de TFA durante todo el proceso) para proporcionar, después de la, el compuesto del título como un polvo amarillo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.33 (d, 5 = 1.96 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 4H), 7.16 - 7.31 (m, 6H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); MS m/e 507.7 [M+H]+.
EJEMPLO 50 (3-bencil-2.4-dimetilauinolin-6-in(4-clorofenin(l-metil-l//-imidazol-5-inmetanol*TFA Se agitó una solución de (3-bencil-2,4-dimetilquinolin-6-il)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanona (12.4 mg, 0.0349 mmol, Intermedio 34: Etapa d) y 4- (33.3 mg, 0.14 mmol) en THF (0.5 mi) a ~-70 °C mientras se añadía B-BuL¡ (53.9 mL, 2.59 M en hexano, 0.14 mmol) en forma de gotas en una atmósfera de argón. La solución amarilla resultante se agitó mientras el baño de hielo seco/éter se dejó calentar hasta temperatura ambiente de la noche a la mañana. Después, la reacción amarilla clara se templó con NaHCO3 acuoso 1 M (3 mi) y se extrajo con EtOAc (1 x 5 mi) y la capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de C18 HPLC (20 % a 100 % de CH3CN, con 0.1 % de TFA durante todo el proceso) para proporcionar, después de la lioflllzación, el compuesto del título como un polvo blanco. XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 9.00 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.99 - 8.07 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 4H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.07 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.08 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.88 (s, 3H); MS m/e 468.0 [M+H]\ EJEMPLO 51 3-bencM-6-((4-fluorofenin(hidroxn(l-metil-l/f-¡midazol-5-¡nmetin-N-metil-4- ftrifluorometinaumolin-2-carboxamida Se trató 5-bromo-1-metil-l imidazol (1.36 mi, 0.5 M en DCM sobre tamices moleculares de 3 Á, 0.678 mmol) con EtMgCI (0.325 mi, 2.09 M en THF, 0.678 mmol) en forma de gotas en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente durante 1 minuto y la reacción translúcida/semiopaca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esto se trató en forma de gotas durante 2 minutos con una solución de 3-bencil-6-(4-fluorobenzoil)-N-metil-4-(trifluorometil)quinolin-2-carboxamida (90.4 mg, 0.194 mmol, Intermedio 35: Etapa f) en DCM (1.2 mi) con agitación a temperatura ambiente y la reacción naranja resultante se agitó inmediatamente a 40 °C durante 13 horas. La mezcla opaca naranja resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se dividió con NH4CI acuoso 5 M (3 mi) y la capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se procesó por cromatografía instantánea de carga seca con el uso de 2:3 tolueno/acetona (elución ¡socrática) para obtener el compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido.
NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.32 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.09 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 10.61 Hz, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.10 - 7.24 (m, 4H), 6.97 - 7.09 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.89 (d, J= 5.05 Hz, 3H); MS m/e 549.2 [M+H]+.
EJEMPLO 52 f2-cloro-3-f4-metox¡bendOQu¡nolin-e-¡IVl-metil-l f-imidazol-5-ilVtiazol-5-¡nmetanol*TFA Se combinó 6-bromo-2-doro-3-(4-metoxibencil)quinolina (0.200 g, 0.551 mmol, Intermedio 17: Etapa a) y (l-metil-l imidazol-5-il)(tiazol-5-il)metanona (0.135 g, 0.662 mmol, Intermedio 13) en THF seco (5 mi), y la combinación se enfrió hasta -78 °C y, después, se trató con n-BuLI (0.448 mi, 0.717 mmol; 1.6 M en hexanos) en forma de gotas. La mezcla se agitó durante 30 minutos y, después, se calentó hasta 0 °C. Se continuó con la agitación durante 1 hora y, después, se templó con NH4CI acuoso saturado y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron al vacío y se cromatografiaron (0 -100 % de EtOAc en DCM) para obtener el compuesto del título después de purificación adicional con el uso de métodos de HPLC de Gllson (H2O/acetonitr¡lo/l % de TFA). :H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 2.03 (s, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.19 (s, 2 H) 6.88 (d, 8.31 Hz, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.86 (d, >8.80 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.00 (d, >8.80 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H); MS (El) 476.
EJEMPLO 53 (4-cloro-2-metox¡-3-í4-fmetilsulfoninbenc¡nau¡nolin-6-in(l-met¡l-l /-¡midazol-5-i0(6- ftrifluorometinD¡ridin-3-inmetanol Se añadió complejo de cloruro de isopropll magnesio LiCI (1.3 M en THF, 0.7 mi, 0.904 mmol) en forma de gotas en una solución de 5-bromo-2-(trifluorometil)p¡r¡d¡na (0.2 g, 0.904 mmol) en THF seco 5 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante cinco minutos y, después, a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió rápidamente una suspensión de (4-cloro-2-metox¡-3-(4-(metilsulfonil)bendl)quinolln-6-il)(l-metil-l lmldazol-5-ll)metanona (0.085 g, 0.181 mmol, Intermedio 38: Etapa b) en THF (5 mi) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La solución homogénea de color ámbar se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y, después, se calentó a 45 °C durante 12 horas. Cuando se enfrió, la mezcla de reacción se templó con NH4CI acuoso saturado, se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, se evaporaron al vacío y se cromatografiaron (DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 8.00 (m, 1H), 7.78 - 7.87 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.01 (s, 3H); MS (ESI) 617.9.
EJEMPLO 54A í4-cloro-2-metoxi-3-(4-(metilsulfonil)bencinauinolin-6-inf4-fluorofeniníl-metil-l//· imidazol-5-i0metanol»TFA En una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinolin-6-il)(l-metil-l imidazol-5-¡l)metanona (0.12 g, 0.253 mmol, Intermedio 38: Etapa b) en THF seco (5 mi) se añadió lentamente bromuro de 4-fluorofenil magnesio (1 M en THF, 1.15 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana y, después, a 50 °C durante 2 horas. Cuando se enfrió, la mezcla se templó con NH4CI acuoso saturado, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, se evaporaron al vacíos se cromatografiaron (DCM/MeOH) para proporcionar producto que se purificó aún más por medio de HPLC para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, D SO-d6) d ppm 9.12 (br. s., 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.17 (s, 3H); MS (ESI) 565.9.
Se purificó (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinolin-6-il)(4-fluorofenil)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanol por medio de HPLC (columna Chiralpak AD, 250 gramos, 50:50 % de metanohetanol como eluyente, régimen de flujo de 80 ml/minuto, 240 nm de longitud de onda) para proporcionar los dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 54B: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.03 - 8.14 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.43 -7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 6.96 - 7.10 (m, 2H), 6.35 - 6.49 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), masa calculada C29H25CIFN304S, 566.05; m/z encontrada, 566.1 y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 54C: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 3H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (S, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.01 (S, 3H) masa calculada C29H25CIFN30 S, 566.05; m/z encontrada, 566.1.
EJEMPLO 55A 3-(4 pirazol-1-¡l)bencin-4-cloro-6-ff4-clorofeninfhidroxnfl-metil- imidazol-5- ¡nmetinaumolin-2-ol En una mezcla de (3-(4-(l/t pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-met¡l-l/ ¡m¡dazol-5-¡l)metanol (0.32 g, 0.561 mol, Ejemplo 33A) en metanol (1.5 mi) se añadió HCI acuoso 6.6 M (5 mi). La solución resultante se agitó durante 4 días, se enfrió en un baño helado y se añadió NaOH acuoso (3 M) en forma de gotas para obtener un pH básico. El producto crudo se aisló por medio de filtración y, después, se cromatografió (10 % de MeOH en DCM, gradiente) para proporcionar el producto, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.23 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.77 (m, 4H), 7.32 - 7.48 (m, 6H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); MS (ESI) 556.
Se purificó 3-(4-(l /-pirazol-l-il)bencll)-4-cloro-6-((4-clorofenll)(hidroxi)(l-metil-l -lmldazol-5-ll)metil)qulnolln-2-ol por medio de HPLC (columna Diacel OD, 250 gramos, 100 % de eluyente de metanol, 80 ml/mlnuto, 240 nm de longitud de onda) para producir 2 enantiómeros. El primer enantlómero de elución fue el Ejemplo 55B: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.13 - 12.33 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 4H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.31 (s, 3H) masa calculada C30H23Q2N5O2, 556.45; m/z encontrada, 556.2 y el segundo enantlómero de elución fue el Ejemplo 55C: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.18 (br. s., 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.37 -7.45 (m, 5H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.30 (s, 3H). mass caled. C3oH23C|2N502, 556.45; m/z encontrada, 556.2 EJEMPLO 56 (3-(4 piazol-1 -i0benciD-4-doro-2-metoxi-8-metilau¡nolin-6-¡nbis(l-metil-l/f¡m¡dazol- 5-illmetanol Se añadió /7-butil-litio (1.6 M en hexano; 0.5 mi, 0.718 mmol) en forma de gotas en una suspensión de 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolina (0.29 g, 0.653 mmol, Intermedio 19: Etapa b) en THF seco (4 mi) durante un periodo de 2 minutos a -78 °C. Se añadió una mezcla heterogénea de bis(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanona (0.14 g, 0.653 mmol, Intermedio 39: Etapa b) en THF (3 mi) como una suspensión acuosa y se continuó con la agitación a -78 °C durante 5 minutos. La mezcla homogénea resultante se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió NH4CI acuoso saturado seguido de EtOAc. Se añadió H2O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta secarse. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía (10 % de MeOH en CH2CI2; gradiente) para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.95 - 8.04 (m, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.34 - 7.45 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 6.36 - 6.52 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.53 (s, 6H), 2.62 (s, 3H); masa calculada C3oH28CIN702, 554.05; m/z encontrada, 554.2 EJEMPLO 57 í4-cloro-2-metoxi-8-metil-3-f4-(metilsulfon¡nbencinaumol¡n-6-inbisfl-met¡l- imidazol-5-inmetano Succinato En una mezcla fría (baño helado) de 5-bromo-1-metil-l imidazol (0.13 g, 0.82 mmol) en THF seco (2 mi) se añadió cloruro de isopropil magnesio (2M en THF, 0.37 mi, 0.773 mmol) en forma de gotas. La mezcla turbia resultante se agitó en el baño frío durante 10 minutos y se añadió lentamente una solución de (4-cloro-2-metoxi-8-metil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinolin-6-il)(l-metil-l fimidazol-5-il)metanona (0.27 g, 0.468 mmol, Intermedio 40: Etapa e) y LaCI3.2LiCI (0.86 mi, 0.515 mmol) en THF seco (2 mi). Se continuó con la agitación a 0 °C durante 40 minutos y se añadió NH4CI acuoso saturado. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2X). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. El producto se precipitó con acetonitrilo y se filtró, se enjuagó con acetonitrilo y se secó para producir la base libre del compuesto del título como un sólido de color blanco. El compuesto del título se suspendió en THF (1 mi) y se añadió ácido succínico (1 equivalente). La solución homogénea clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos y el solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 6.36 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.02 - 4.14 (m, 3H), 3.50 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); masa calculada C28H28CIN504S, 566.08; m/z encontrada, 566.2.
EJEMPLO 58A (3-(4 pirazol-1 -il)bencin-4-cloro-8-fluoro-2-metoxiaumolin-6-¡nfl-metil- imidazol-5-iO(6-(trifluorometinplridin-3-¡nmetanol Se añadió /hBuLi (1.6 M en hexanos, 1.45 mi) en una mezcla de 3-(4-(l/ pirazol-l-il)benc¡l)-6-bromo-4-cloro-8-fluoro-2-metox¡qu¡nolina y 3-(4-(l/ pirazol-l-¡l)benc¡l)-6-bromo-4-cloro-2,8-dimetoxiquinolina (0.82 g, 1.781 mmol, Intermedio 41: Etapa b) y (l-metil-l -imidazol-5-¡l)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (0.5 g, 1.96 mmol, Intermedio 36: Etapa c) en THF seco 20 mi) a -78 °C durante un periodo de 2 minutos y como resultado se obtuvo una solución de color ámbar. Se continuó con la agitación a -78 °C durante 10 minutos y la reacción se calentó hasta 0 °C y como resultado se obtuvo una solución de color amarillo pálido. La mezcla se agitó durante 40 minutos, se añadió NH4CI acuoso saturado y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron al vacío y la mezcla cruda resultante se cromatografió (DCM/5 % de MeOH en EtOAc, gradiente) para proporcionar los compuestos del título como una mezcla. La purificación adicional por medio de HPLC de fase inversa produjo el compuesto del título anterior (3-(4-(l fpirazol-l-il)bencil)-4-cloro-8-fluoro-2-metoxiquinolin-6-il)(l-metil-l imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.81 (s, 1H), 7.79 - 7.96 (m, 3H), 7.62 - 7.74 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, 3 = 8.6 Hz, 4H), 6.26 -6.57 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.00 - 4.22 (m, 3H), 3.36 (s, 3H); MS (ESI), 623.2.Se purificó (3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-8-fluoro-2-metoxiquinolin-6-il)(l-met¡l-l fimidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol por medio de HPLC (columna Diacel OD, 0.2 % de isopropilamina en acetonitrilo, 80 ml/minuto, 254 nm de longitud de onda) para producir dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 58B: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.71 - 8.90 (m, 1H), 7.81 - 8.00 (m, 4H), 7.60 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.24 - 6.52 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).623.2 mass caled. C3iH23aF4N602, 623.0; m/z encontrada, 623.1 y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 58C: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.83 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 7.69 (s; 2H), 7.48 - 7.63 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.42 (br. s., 3H); masa calculada C3IH23CIF4N602, 623.0; m/z encontrada, 623.2.
EJEMPLO 59A (3-(4-(l *-p¡razol-1-il)benci0-4-cloro-2.8-d¡metoxiauinolin-6-¡IWl-met¡l-l/Hm¡dazol-5- i0(6-(trifluoromet¡np¡r¡d¡n-3-¡nmetanol Se añadió /7-BuLi (1.6 M en hexanos, 1.45 mi) en una mezcla de 3-(4-(l/fpirazol-l-¡l)benc¡l)-6-bromo-4-cloro-8-fluoro-2-metoxiquinolina y 3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2,8-dimetoxiquinolina (0.82 g, 1.781 mmol, Intermedio 41: Etapa b) y (l-metil-l/ imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridln-3-¡l)metanona (0.5 g, 1.96 mmol, Intermedio 36: Etapa c) en THF seco 20 mi) a -78 °C durante un periodo de 2 minutos y como resultado se obtuvo una solución de color ámbar. Se continuó con la agitación a -78 °C durante 10 minutos y la reacción se calentó hasta 0 °C y como resultado se obtuvo una solución de color amarillo pálido. La mezcla se agitó durante 40 minutos, se añadió NH4CI acuoso saturado y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron, se evaporaron al vacío y la mezcla cruda resultante se cromatografió (DCM/5 % de MeOH en EtOAc, gradiente) para proporcionar los compuestos del título como una mezcla. La purificación adicional por medio de HPLC de fase inversa produjo el compuesto del título anterior (3-(4-(l/fpirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2,8-dimetoxiquinolin-6-il)(l-metil-l/t imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol. lH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.98 (m, 2H), 7.58 - 7.72 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.04 - 4.20 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS (ESI) 635.2 Se purificó (3-(4-(l/fpirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2,8-dimetoxiquinolin-6-il)(l-metil-l/ imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol por medio de HPLC quiral (columna Diacel OD, 0.2 % de ¡sopropilamina en acetonitrilo, 80 ml/minuto, 254 nm de longitud de onda) para producir dos enantiómeros. Cada enantiómero se convirtió en la sal de succinato por medio de la adición de ácido succínico (1 equivalente) en una suspensión de la base libre en THF seco. La mezcla homogénea resultante se agitó durante 15 minutos y el solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar la sal como un sólido amorfo. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 59B: H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.21 (br. s., 2H), 8.80 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 -8.04 (m, 2H), 7.63 - 7.80 (m, 3H), 7.10 - 7.58 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.94 - 4.09 (m, 3H), 3.74 - 3.94 (m, 3H), 3.10 - 3.44 (m, 3H), 2.41 (m, 4H). mass caled. C32H26CIF3N603. O?HbO^ 635.04/753.13; m/z encontrada, 635.2 y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 59C: lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.10 - 12.38 (s amplio, 1H), 8.69 - 8.87 (m, 1H), 8.34 -8.47 (m, 1H), 7.84 - 8.01 (m, 2H), 7.65 - 7.79 (m, 3H), 7.43 - 7.53 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.12 - 7.24 (m, 1H), 6.42 - 6.58 (m, 1H), 6.18 - 6.33 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.41 (m, 4H); masa calculada C32H26CIF3N603. 0»H604, 635.04/753.13; m/z encontrada, 635.2.
EJEMPLO 60A l-(4-f(3-f4-(l//-pirazol-1-inbencin-4-cloro-2-metoxiauinolin-6-ill(h¡droxn(l-metil-l//- im¡dazol-5-ihmet¡np¡perid¡n-1 -¡0etanona Se agitó una solución de 3-(4-(l/ p¡razol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (0.558 g, 1.30 mmol; Intermedio 16) en THF (13 mi) en una atmósfera de argón a ~-70 °C mientras se añadía /?-BuL¡ (2.56 M en hexanos, 0.484 mi, 1.24 mmol) en forma de gotas durante 1.5 minutos. Después de otros 2.5 minutos se añadió una solución de l-(4-(l-metil-\hl· imidazol-5-carbonil)piperidin-l-il)etanona (0.322 g, 1.37 mmol, Intermedio 42: Etapa c) en THF (4.5 mi) en forma de gotas durante 2.5 minutos y la mezcla oscura se agitó en el baño frío durante otros 5 minutos. Después, el baño de hielo seco/acetona se eliminó y la reacción se agitó durante 5 minutos en condiciones del ambiente antes de transferirla a un baño helado. Después de agitar durante 2.5 horas a ~0 °C, la reacción se enfrió con NH4CI acuoso 5 M (2 mi) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se procesó por medio de cromatografía instantánea con DCM hasta un gradiente del 10 % de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro. H NMR (400 MHz, CDCI3) (dos confórmeros) d ppm 8.17 (br. s, ~0.5H), 8.12 (br. s, ~0.5H), 7.85 (d, J= 2.53 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.78, 8.84 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, 5 = 8.59 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.21 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.43 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 13.14 Hz, ~0.5H), 4.47 - 4.61 (m, ~0.5H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (d, J = 13.41 Hz, ~0.5H), 3.69 (d, J = 13.14 Hz, ~0.5H), 3.25 (s, ~1.5H), 3.21 (s, ~1.5H), 3.10 - 3.18 (m, ~0.5H), 2.87 - 3.00 (m, ~0.5H), 2.60 (t, J = 12.13 Hz, ~0.5H), 2.35 - 2.51 (m, ~1.5H), 2.29 (d, J = 13.40 Hz, ~0.5H), 2.21 (d, J = 13.14 Hz, ~0.5H), 2.00 (s, ~1.5H), 1.95 (s, ~1.5H), 1.10 - 1.46 (m, 3H). MS m/e 585.3 [M+H]+.
El Ejemplo 60A se purificó por medio de HPLC quiral (Chiralpak OD, 100 % de EtOH) para producir 2 enantiómeros. Para convertir los enantiómeros en sus sales de succinato, se disolvieron en CH3CN, se trataron con 1.0 equivalente de ácido succínico 0.1 M en 95:5 v/v de CH3CN/agua para proporcionar soluciones homogéneas, se congelaron (con la cantidad de agua necesaria para garantizar el congelamiento completo) y se liofilizaron. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 60B*ácido succínico: H NMR (400 MHz, MeOH-d4) (dos confórmeros) d ppm 8.22 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 6.49 (m, 1H), 4.62 (d, J = 12.6 Hz, ~0.5H), 4.43 (d, J= 12.6 Hz, ~0.5H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.01 (d , J = 13.4 Hz, ~0.5H), 3.81 (d, J = 13.4 Hz, ~0.5H), 3.33 (s, ~1.5H), 3.32 (s, ~1.5H), 3.25 (m, ~0.5H), 3.01 (td, J = 13.14, 2.78 Hz, ~0.5H), 2.74 (m, ~0.5H), 2.45 - 2.64 (m, ~1.5H), 2.55 (s, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.06 (s, ~1.5H), 2.00 (s, ~1.5H), 1.09 - 1.56 (m, 3H); MS m/e 584.8 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 600ácido succínico: XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) (dos confórmeros) d ppm 8.22 (d, J= 6.06 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 3H), 6.48 (m, 1H), 4.62 (d, J = 13.14 Hz, ~0.5 H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, ~0.5H), 4.32 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (d, J= 13.64 Hz, ~0.5H), 3.79 (d, J= 13.64 Hz, ~0.5H), 3.34 (s, ~1.5H), 3.33 (s, ~1.5H), 3.25 (m, ~0.5H), 2.99 (td, J = 2.53, 13.14 Hz, ~0.5H), 2.73 (m, ~0.5H), 2.44 - 2.64 (m, ~1.5H), 2.56 (s, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (s, ~1.5H), 1.99 (s, ~1.5H), 1.08 - 1.57 (m, 3H); MS m/e 585.3 [M+H]+.
EJEMPLO 61 (3-(4-(1//·r?G3zoI-1-H^bhaP-4-<:Io??-2-ih6?ociaii?hoPh-6-?h?>¾5(1-ihb?M-?/*· 1.2.3- triazol-5-inmetanol Se agitó una solución de 3-(4-(l pirazol-1-il)bencil)-6-bromo-4-doro-2-metoxiquinolina (0.271 g, 0.632 mmol; Intermedio 16) en THF (6 mi) en una atmósfera de argón a ~-70 °C mientras se añadía />-BuL¡ (1.63 M en hexanos, 0.368 mi, 0.6 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa durante 1 minuto. Después de otros 2 minutos, se añadió una solución de bis(l-metil-l/ 1,2,3-triazol-5-il)metanona (0.128 g, 0.664 mmol; Intermedio 43) en THF (6 mi) en forma de gotas durante 2 minutos y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente de la noche a la mañana a medida que el baño de hielo seco/acetona se calentaba lentamente (11 horas). La mezcla amarilla resultante se templó en una porción a 0 °C con NH4CI acuoso 5 M (1 mi) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se procesó por medio de cromatografía instantánea de carga seca con una DCM hasta 100 % de gradiente de EtOAc para obtener el compuesto del título impuro. Después, esto se trituró a partir de ~0.5 mi de DMSO + ~2 mi de MeOH a 70 °C y la mezcla lechosa opaca se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtro blanca se lavó con MeOH (2 x 2 mi). La torta de filtro se secó al aire a 110 °C para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.41 (d, J= 2.53 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.02 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J - 8.59 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J= 4.55 Hz, 2H), 7.46 (dd, J= 2.27, 8.84 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (s, 6H); MS m/e 542.3 [M+H]+.
EJEMPLO 62A (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluoromet¡nbenc¡naumolin-6-in(l-metil- ¡midazol-5- il 6-ftrifluoromet¡np¡ridin-3-¡nmetanol Se añadió una solución de /7-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.85 mi, 4.62 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 6-bromo-4-doro-2-metox¡-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (2.00 g, 4.65 mmol, Intermedio 47: Etapa d) en TIHF seco (30 mi) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1.5 minutos, se añadió una solución de (1-metil-l imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (1.26 g, 4.92 mmol, Intermedio 36: Etapa c) en THF seco (5 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos en un baño de hielo seco-acetona, y, después, el matraz de reacción se colocó en un baño de hielo-agua. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y la reacción se enfrió con cloruro de amonio saturado. La mezcla se dividió entre agua y DCM. La fase acuosa separada se extrajo aún más con DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco crudo. MS m/e 607.2 [M+H]+Ejemplo 62A se purificó por medio de HPLC quiral (ChiralPak AD, 50:50 metanol/etanol) para proporcionar dos enantiómeros, el Ejemplo 62B y el Ejemplo 62C. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 62B: H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.80 (d , J= 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).; MS m/e 607.2 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 62C: *H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.80 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).; MS m/e 607.2 [M+H]+.
EJEMPLO 63A 4-((4-cloro-6-íí4-clorofen¡n(hidroxn(l-metil-l/*imidazol-5-¡nmet¡n-2-metoxitiuinol¡n- 3-¡nmetinbenzonitrilo»TFA Se añadió una solución de /7-BuLi (solución 1.6 M en hexanos, 0.32 mi, 0.80 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 4-((6-bromo-4-cloro-2-metoxiqu¡nolin-3-il)metil)benzonitrilo (310. mg, 0.800 mmol, Intermedio 44: Etapa d) y (4-clorofenil)(l-metil-l imidazol-5-il)metanona (196 mg, 0.800 mmol, Intermedio 1, Etapa b) en THF seco (8 mi) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C y se dejó calentar hasta temperatura ambiente de la noche a la mañana. La reacción se enfrió con el uso de solución de NH4CI acuosa saturada, seguido de la adición de DCM. Las capas se separaron, los orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. Se usó HPLC de fase inversa para la purificación y como resultado se obtuvo el aislamiento del compuesto del título como la sal de TFA. H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 4H), 7.37 (dd, J= 8.5, 3.4 Hz, 4H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.61 (s, 3H); MS m/e 529.2 [M+H]+. El Ejemplo 63A se purificó por medio de HPLC quiral (ChiralPak AD, 50:50 metanol/etanol) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 63B: *H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.09 (s, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 4H), 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).; MS m/e 529.2 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 63C: JH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.11 (d, = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 6.37 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (s, 3H).; MS m/e 529.1 [M+Hf.
EJEMPLO 64A (3-f4-(l//-1,2,4-triazol-1 -iObencin-4-cloro-2-metoxiauinolin-6-in(4-clorofeninfl-metil- lAAim¡dazol-5-¡Ometanol Se añadió complejo de cloruro de isopropilmagneslo y cloruro de litio (1.3 M en tetrahidrofurano, 2.0 mi, 2.60 mmol) en una solución enfriada con hielo-agua de 5-bromo-l-metil-l/·/-imldazol (444 mg, 2.76 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi). 1.a suspensión blanca resultante se agitó durante 5 minutos y, después, se eliminó el baño de enfriamiento. Después de 10 minutos, la suspensión se añadió en forma de gotas por medio de una jeringa en una mezcla enfriada con hielo-agua de (3-(4-(1 l,2,4-triazol-l-il)bendl)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorofenil)metanona (772 mg, 1.59 mmol, Intermedio 45, Etapa e) y solución del complejo de cloruro de lantano(III) bis(cloruro de litio) (0.6 M en tetrahidrofurano, 5.25 mi, 3.16 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi). Después de 20 minutos se añadió solución de cloruro de amonio acuosa saturada (2 mi) y, después, se eliminó el baño de enfriamiento. l_a mezcla se diluyó con agua (25 mi) y acetato de etilo (50 mi). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró y el filtrado se absorbió sobre 6 g de gel de sílice para cromatografía de columna instantánea de carga seca sobre gel de sílice eluido con 100 % de diclorometano inicialmente durante 5 minutos, y aumenta hasta 7 % de metanol-didorometano durante 30 minutos para producir el compuesto del título como un sólido de oolor blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.41 (d, 7 = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 6.38 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS m/e 571.1 [M+H]+. Se purificó (3-(4-(l/ l,2,4-triazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-1H-imidazol-5-il)metanol por medio de HPLC (columna Chiralpak IA, 50 mm x 250 mm, etanol con 0.2 % de trietilamina como eluyente, 30 ml/minuto, 254 nm de longitud de onda) para producir dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 64B: *H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.41 (d, 7 = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 6.38 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS m/e 571.1 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 64C: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 7= 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 7= 8.7 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.41 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (s, 4H), 6.38 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS m/e 571.1 [M+H]+.
EJEMPLO 65A 3-(4-(l//-pirazol-1-il)benciO-6-(hidroxi(l-metil-l/Aimidazol-5-in(6- (trifluorometinpiridin-3-inmetin-8-metilau¡nol¡na-2.4-dicarbonitrilo Se cargó un frasco para microondas con (3-(4-(l/fpirazol-l-¡l)benc¡l)-2,4-didoro-8-metilquinolin-6-il)(l-metil-l/ imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (310 mg, 0.497 mmol, Ejemplo 84), Zn(CN)2 (75.9 mg, 0.646 mmol), Pd2dba3 (46.6 mg, 0.0510 mmol), polvo de zinc (6.52 mg, 0.0990 mmol) y dldclohexH(2',4',6'-triisopropil-[l,l'-blfenil]-2-il)fosflna (X-Phos, 24.5 mg, 0.0500 mmol). Después, se añadió dimetilacetamida (2.6 mi) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se colocó en un bloque de aluminio precalentado a 120 °C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc y los solventes se eliminaron a presión reducida. El análisis por LCMS indicó la conversión incompleta y, por lo tanto, se añadió porciones adicionales de Zn(CN)2, Pd2dba3, polvo de zinc, X-Phos y DMA (las cantidades indicadas anteriormente), se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos y la mezcla se calentó a 120 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc. El aislamiento que se intentó realizar por medio de cromatografía de columna instantánea (5 % de MeOH en diclorometano) produjo una mezcla impura. La purificación adicional por medio de RP-HPLC (de 1 a 99 % de acetonitrilo/agua/ 0.05 % de TFA) y, después, la conversión en la base libre (neutralizada con NaHCO3 acuoso saturado y extraída con acetato de etilo) y las fracciones orgánicas se concentraron para producir el compuesto del título. MS (ESI) 605.3.
Se purificó 3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-6-(hidroxi(l-metil-l imidazol-5-il)(6-(trifluoromeb1)piridin-3-il)metil)-8-metilquinolina-2,4-dicarbonitrilo por medio de HPLC quiral (Chiralcel OD, 100 % de etanol) para producir 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 65B: *H NMR (600 MHz, CDCI3) d ppm 8.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.58 (m, 5H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.52-6.38 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); MS m/e 605.2 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 65C: *H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.80 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75-7.58 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.50 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); MS m/e 605.2 [M+H]+. 8-metilau¡nolina-2.4-dicarbonitrilo Se cargó un frasco para microondas con (3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-2,4-dicloro-8-metilquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-l/ ¡midazol-5-il)metanol (240 mg, 0.408 mmol, Ejemplo 85), Zn(CN)2 (62.2 mg, 0.530 mmol), Pd2dba3 (38.2 mg, 0.0420 mmol), polvo de zinc (5.34 mg, 0.0820 mmol) y dicidohexi Z'^'^'-triisopropil-I -bifemn-Z-i fosfina (X-Phos, 20.1 mg, 0.0410 mmol). Después, se añadió dimetllacetamida (2.1 mi) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y se colocó en un bloque de aluminio precalentado a 120 °C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc. El análisis por LCMS indicó la conversión incompleta y, por lo tanto, se añadió porciones adicionales de Zn(CN)2, Pd2dba3, polvo de zinc, X-Phos y DMA (las cantidades indicadas anteriormente), se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos y la mezcla se calentó nuevamente a 120 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc. El aislamiento que se intentó realizar por medio de cromatografía de columna instantánea (5 % de MeOH en diclorometano) produjo una mezcla impura. La purificación adicional por medio de RP-HPLC (1 a 99 % de acetonitrilo/agua/0.05 % de TFA) y, después, la conversión en la base libre (neutralizada con NaHCO3 acuoso saturado y extraída con acetato de etilo) y las fracciones orgánicas se concentraron para producir el compuesto del título. MS (ESI) 561.3.
Se purificó 3-(4-(l -pirazol-l-il)bendl)-6-((4-cianofenil)(hidroxi)(l-metil-l/ -imidazol-5-il)metil)-8-metilquinolina-2,4-dicarbonitrilo por medio de HPLC quiral (Chiralcel OD, 50 % de etanol/50 % de metanol) para producir 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 66B: l NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 11.6, 8.6 Hz, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.45 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); MS m/e 561.3 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 66C H NMR (600 MHz, CDCI3) d ppm 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 5H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.48-6.40 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); MS m/e 561.3 [M+H]+.
EJEMPLO 67A (3-(4-(l/fpirazol-1-inbencin-4-cloro-2-ímetox¡(metihaminoJquinolin-6-¡l¥l-metil-l/f· imidazol-5-il 6-ftrifluorometihpiridin-3-ilJmetanol TFA? En un tubo sellado de 5 mi se añadió (3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-2,4-dicloroquinolin-6-¡l)(l-metil-l/ imidazol-5-¡l)(6-(trifluorometil)p¡rid¡n-3-¡l)metanol (250 mg, 0.41 mmol, 1 equivalente, Ejemplo 23, base libre), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (327 mg, 3.28 mmol, 10 equivalentes) y dimetilformamida (2 mi). El vaso para reacciones se selló y calentó en un baño de aceite de 100 °C. Después de la reacción de la noche a la mañana, el vaso se enfrió y el contenido se transfirió a un embudo de separación con dilución de acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con solución de cloruro de amonio acuosa saturada y agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta secarse a presión reducida. El material crudo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa con el uso de acetonitrilo con 0.05 % de ácido trifluoroacético en agua como eluyente para proporcionar (3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-(metoxi(metil)amino)quinolin-6-il)(l-metil-l/ imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol racémico; MS (ESI): masa calculada para C32H27CIF3N7O2, 633.19; m/z encontrada, 634.3 [M+H]+. H NMR (600 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, 7= 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). Se purificó (3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-(metoxi(metil)amino)quinolin-6-il)(l-metil-l/ imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol racémico en una columna chiralcel OD (20um, Diacel) con etanol / heptanos para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantlómero de elución fue el Ejemplo 67B: MS (ESI): masa calculada para C32H27CIF3N7O2, 633.19; m/z encontrada, 634.3 [M+H]+. XH NMR (600 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.80 (d , J= 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 2.5, 0.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.46 (dd, J= 2.4, 1.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.16 (s, 3H) y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 67C: MS (ESI): masa calculada para C32H27CIF3N702, 633.19; m/z encontrada, 634.3 [M+H]+. *H NMR (600 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 2.4, 1.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
EJEMPLO 68A í3-(4-(l/fpirazol-1 -iObencin-2-fazetidin-l-in-4-cloroauinolin-6-ilWl-metil-l//- imidazol-5-il 6-ftrifluoromet¡npiridin-3-inmetanol En un tubo sellado de 5 mi se añadió (3-(4-(l pirazol-l-il)bendl)-2,4-dicloroquinolin-6-il)(l-metil-l/ ¡midazol-5-¡l)(6-(tr¡fluorometil)piridin-3-il)metanol (200 mg, 0.33 mmol, 1 equivalente, Ejemplo 23, base libre), azetidina (93.7 mg, 1.64 mmol, 5 equivalentes) y dimetilformamida (2 mi). El vaso para reacciones se selló y se calentó en un baño de aceite de 100 °C. Después de dos días, el vaso se enfrió y el contenido se transfirió a un embudo de separación con dilución de acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con solución de cloruro de amonio acuosa saturada y agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta secarse a presión reducida. El material crudo se purificó por medio de cromatografía de fase inversa con el uso de acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar (3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-2-(azetidin-l-il)-4-cloroquinolin-6-il)(l-metil-l /-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-¡l)metanol racémico. MS (ESI): masa calculada para C33H27CIF3N7O, 629.19; m/z encontrada, 630.2 [M+H]\ JH NMR (600 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H). Se purificó (3-(4-(l -pirazol-l-il)bencil)-2-(azetid¡n-l-il)-4-cloroqu¡nolin-6-il)(l-metil-l/t im¡dazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol racémico en una columna chiralcel OD (20 um, Diacel) con etanol / heptanos para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 68B: MS (ESI): masa calculada para C33H27CIF3NA 629.19; m/z encontrada, 630.2 [M+H]\ H NMR (600 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.78 (d, 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 2.5, 0.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 2.4, 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 68C: MS (ESI): masa calculada para C33H27CIF3N70, 629.19; m/z encontrada, 630.2 [M+H]+. l NMR (600 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 2.4, 1.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.32 (S, 2H), 4.17 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 2H).
EJEMPLO 69 3-f4-(l//-pirazol-1-inbenrin-6-((4-clorofeninfhidroxi¥l-metil-l/f-imidazol-5-inmetin-2- metoxiaumolina-4-carbonitrilo Se cargó un matraz de fondo redondo con (3-(4-(l -p¡razol-l-il)bencil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-l imidazol-5-il)metanol (147 mg, 0.257 mmol, Ejemplo 33A), Zn(CN)2 (36 mg, 0.31 mmol), Pd2dba3 (9.4 mg, 0.010 mmol), nanopolvo de zinc (4.0 mg, 0.062 mmol) y 1,1'- bis(difenilfosfanil) ferroceno (dppf, 11.4 mg, 0.021 mmol). El matraz se vació y se cargó nuevamente con argón (tres ciclos). Después, se añadió dimetilacetamida (0.5 mi) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 2 días. El análisis por LCMS indicó la conversión incompleta, de manera que se añadió porciones adicionales de Zn(CN)2, Pd2dba3, nanopolvo de zinc y 1,1'-bis(difenilfosfanil) ferroceno (las cantidades indicadas anteriormente), se burbujeó argón a través de la mezcla durante 5 minutos y se calentó nuevamente a 120 °C durante 3 d. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó en secuencia con NH40H acuoso 2 M, agua y NaCI acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa (30-70 % de CH3CN-H2O, 0.1 % de TFA). El producto se convirtió en la base libre (neutralizada con NaHCO3 acuoso saturado y extraída con DCM) y las fracciones orgánicas se concentraron para producir el compuesto del título. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.16 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.22 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 6.40 - 6.51 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.37 - 3.46 (m, 4H); MS m/e 561.0 [M+H]+.
EJEMPLO 7QA 3-f4 Dirazol-1-inbencin-6-fhidroxifl-metil-l/ imidazol-5- (trifluorometinpirid¡n-3-¡nmetinaumolin-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó con el uso de (3-(4-(l pirazol-l-il)bencil)-2,4-didoroquinolin-6-ilXl-metil-l -imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (Ejemplo 23, base libre) en lugar de (3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-l/ imidazol-5-il)metanol con el procedimiento descrito para el Ejemplo 69 (tiempo de reacción 18 h). lH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.78 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 9.05 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 7.88 (dd, J= 2.08, 8.19 Hz, 1H), 7.79 (dd, 2.08, 8.93 Hz, 1H), 7.61 - 7.74 (m, 5H), 7.30 - 7.41 (m, 3H), 6.47 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.40 (s, 2H), 3.34 (s, 3H); MS m/e 566.0 [M+H]+.
El Ejemplo 70A se purificó por medio de HPLC quiral (Chiralpak AD, 100 % de EtOH) para producir 2 enantiómeros. Después, los enantiómeros se purificaron aún más sobre columnas de gel de sílice (0-1 % de MeOH-DCM) para producir: Ejemplo 70B: (primer enantiómero que se eluye de la columna quiral) lH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.78 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.86 - 7.99 (m, 3H), 7.80 (dd, J = 2.20, 9.05 Hz, 1H), 7.63 - 7.76 (m, 5H), 7.33 - 7.45 (m, 3H), 6.44 - 6.54 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.34 - 4.47 (m, 3H), 3.36 (s, 3H); MS m/e 566.2 [M+H]+ y Ejemplo 70C: (segundo enantiómero que se eluye de la columna quiral) H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.78 (d, 7= 2.20 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.86 - 7.96 (m, 3H), 7.80 (dd, J= 2.20, 9.05 Hz, 1H), 7.63 - 7.75 (m, 5H), 7.33 - 7.42 (m, 3H), 6.45 - 6.53 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.35 - 4.46 (m, 3H), 3.36 (s, 3H); MS m/e 566.2 [M+H]+.
EJEMPLO 71A 3-(4-(l/ pirazol-1 -i0benci0-6-((4-clorofenin(hidroxil(l-metil-l/*-imidazol-5- ¡nmet¡nau¡nol¡n-2.4-dicarbon¡tr¡lo Se cargó un matraz de fondo redondo con (3-(4-(l/Apirazol-l-il)bencil)-2,4-dicloroquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-l -imidazol-5-il)metanol (425 mg, 0.740 mmol, Ejemplo 11, base libre), Zn(CN)2 (104 mg, 0.888 mmol), Pd2dba3 (27.1 mg, 0.0296 mmol), nanopolvo de zinc (11.6 mg, 0.178 mmol) y l,l'-bis(difenilfosfanil) ferroceno (dppf, 32.8 mg, 0.0592 mmol). El matraz se vació y se cargó nuevamente con argón (tres ciclos). Después, se añadió dimetilacetamida (1.5 mi) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 19 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó en secuencia con NH4OH acuoso 2 M y NaCI acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa (30-70 % de CH3CN-H2O, 0.1 % de TFA). El producto se convirtió en la base libre (neutralizada con NaHCO3 acuoso saturado y extraída con DCM) y las fracciones orgánicas se concentraron para producir el compuesto del título. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.41 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 9.05 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 7.61 - 7.73 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 5H), 6.41 - 6.49 (m, 1H), 6.39 (d, J= 0.98 Hz, 1H), 4.55 - 4.68 (m, 3H), 3.39 (s, 3H); MS m/e 556.0 [M+H]+.
El Ejemplo 71A se purificó por medio de HPLC quiral (Chiralpak AD, 80 % de heptanos, 20 % de EtOH) para producir 2 enantiómeros. Después, los enantiómeros se purificaron aún más en columnas de gel de sílice (0-10 % de MeOH-DCM) para producir el Ejemplo 71B: (el segundo enantiómero que se eluyó de la columna quiral) H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.42 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.81 (dd, 3 = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 4H), 6.45 - 6.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.41 (s, 3H); MS m/e 556.2 [M+H]+ y Ejemplo 71C: (primer enantiómero que se eluyó de la columna quiral) H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.42 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.45 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.96, 9.05 Hz, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 3H), 7.51 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 6.39 - 6.52 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.18 (br. s., 1H), 3.41 (s, 3H); MS m/e 556.2 [M+H]+.
EJEMPLO 72A 3-(4-(l//-pirazol-1 -i0bencin-6-ihidr<?xi(l-metil-l//-imidazol-5-il¥6- (trifluoromet¡npiridin-3-¡nmet¡naumolin-2.4-dicarbon¡tr¡lo Se cargó un matraz de fondo redondo con (3-(4-(l fpirazol-l-il)bencil)-2,4-dicloroquinolin-6-il)(l-metil-l -imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)pindin-3-il)metanol (712 mg, 1.17 mmol, Ejemplo 23, base libre), Zn(CN)2 (247 mg, 2.10 mmol), Pd2dba3 (107 mg, 0.117 mmol), nanopolvo de zinc (15.3 mg, 0.234 mmol) y diciclohexil(2,,4,,6,-triisopropil-[l,l'-bifenil]-2-il)fosfina (X-Phos, 115 mg, 0.234 mmol). El matraz se vació y se cargó nuevamente con argón (tres ciclos). Después, se añadió dimetilacetamida (6 mi, se desgasificó por medio del burbujeó de argón durante 30 minutos) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó en secuencia con NH4OH acuoso 2 M, agua y NaCI acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El aislamiento que se intentó realizar por medio de cromatografía de columna instantánea produjo una mezcla del compuesto del título y dicloroquinolina inicial; esta mezcla se expuso nuevamente a las condiciones de reacción indicadas anteriormente, excepto que se usó 1.3 equivalentes de Zn(CN)2. Después de la preparación, el residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 50-60 % de CH3CN en [2 % de NH4OH concentrado acuoso en DCM, se eliminó la fase acuosa]) para producir el compuesto del título. MS m/e 591.2 [M+H]+.
El Ejemplo 72A se purificó por medio de HPLC quiral (Chiralpak IC, 70 % de CO;>/30 % de ¡PrOH + 0.2 % de isopropilamina) para producir 2 enantiómeros. Después, los enantiómeros se purificaron aún más en columnas con tapón de gel de sílice (0-5 % de MeOH-DCM) para producir el Ejemplo 72B: (primer enantiómero que se eluyó de la columna quiral) lH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.78 (d, 5 = 1.96 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.96, 8.31 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.45 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.96, 9.05 Hz, 1H), 7.62 - 7.74 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.42 - 6.50 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 4.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); MS m/e 591.2 [M+H]+ y Ejemplo 72C: (segundo enantiómero que se eluyó de la columna quiral) 'H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.79 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.96 (dd, 7= 1.96, 8.07 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.45 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.96, 9.05 Hz, 1H), 7.62 - 7.74 (m, 4H), 7.50 (d, 7= 8.56 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.42 - 6.48 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); MS m/e 591.2 [M+H]+.
EJEMPLO 73A 3-(4-(l//-pirazol-1-inbendD-6-(hidrOXÍ(l-metil-l//-imidazol-5-in(6-(trifluorometinpiridin- 3-i0met¡IV2-metox¡au¡nolina-4-carbon¡trilo El compuesto del título se preparó con el uso de (3-(4-(l -pirazol-l-il)benc¡l)-4-cloro-2-metox¡quinol¡n-6-¡l)(l-metil-l/ imidazol-5-¡l)(6-(tr¡fluorometil)piridin-3-il)metanol (Ejemplo 35A, base libre) en lugar de (3-(4-(l Apirazol-l-il)bendl)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorofenil)(l-metil-l/ imidazol-5-¡l)metanol con el procedimiento descrito para el Ejemplo 69 (tiempo de reacción de 20 h). *H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.80 (d, 7 = 1.96 Hz, 1H), 8.19 (d, 7 = 1.96 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.83, 8.19 Hz, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 7.60 (d, 7 = 8.56 Hz, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, 7 = 8.56 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.39 - 6.46 (m, 2H), 4.91 (br. s,, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.39 (s, 3H); MS m/e 596.0 [M+H]+.
El Ejemplo 73A se purificó por medio de HPLC quiral (Chiralcel OD, 100 % CH3CN) para producir 2 enantiómeros. Después, los enantiómeros se purificaron aún más sobre columnas de gel de sílice (0-10 % de MeOH-DCM). Ejemplo 73B: (primer enantiómero que se eluyó de la columna quiral) *H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.80 (d, 7 = 1.71 Hz, 1H), 8.20 (d, 7 = 1.96 Hz, 1H), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (dd, 7 = 1.71, 8.56 Hz, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 6.42 - 6.47 (m, 2H), 4.51 (br. s., 1H), 4.37 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.41 (s, 3H); MS m/e 596.3 [M+H]+ y Ejemplo 73C: (segundo enantiómero que se eluyó de la columna quiral) l NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.81 (d, 7 = 1.47 Hz, 1H), 8.20 (d, 7 = 1.96 Hz, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 7.70 (dd, 7 = 3.30, 5.01 Hz, 2H), 7.58 -7.64 (m, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 3H), 6.47 - 6.55 (m, 1H), 6.43 - 6.47 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.42 (s, 3H); MS m/e 596.3 [M+H]+.
EJEMPLO 74A 3-(4-(l/fpirazol-1-inbenci0-2-(dietilammoV6-fhidroxifl-metil-l//-imidazol-5-inf6- ftr¡fluorometinp¡r¡d¡n-3-¡nmet¡Oou¡nol¡n-4-carbon¡tr¡lo Se cargó un matraz de fondo redondo con (3-(4-(lffpirazol-l-il)bencil)-4-cloro-2-(dietilamino)quinolin-6-il)(l-metil-l/Aimidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (165 mg, 0.255 mmol, Ejemplo 86), Zn(CI\l)2 (15.6 mg, 0.133 mmol), Pd2dba3 (23.4 mg, 0.0255 mmol), nanopolvo de zinc (3.3 mg, 0.051 mmol) y dic¡clohexil(2',4,,6'-triisopropil-[l,l'-b¡fenil]-2-¡l)fosf¡na (X-Phos, 14.2 mg, 0.0255 mmol). El matraz se vació y se cargó nuevamente con argón (tres ciclos). Después, se añadió dimetilacetamida (1.0 mi), se burbujeó argón a través de la mezcla durante 5 minutos y la mezcla se calentó a 120 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó en secuencia con NH4OH acuoso 2 M y NaCI acuoso medio saturado. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa (30-70 % de CH3CN-H2O, 0.1 % de TFA). El producto se convirtió en la base libre (neutralizada con NaHCO3 acuoso saturado y extraída con DCM) y las fracciones orgánicas se concentraron para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo. :H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.79 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.96, 8.31 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 6.45 (d, 0.98 Hz, 1H), 6.42 - 6.44 (m, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.42 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (q, J = 6.85 Hz, 4H), 1.11 (t, J = 6.97 Hz, 6H); MS m/e 637.3 [M+H]+.
El Ejemplo 74A se purificó por medio de HPLC quiral (Chiralcel OD, 80 % de heptanos, 20 % de EtOH) para producir 2 enantiómeros. Después, los enantiómeros se purificaron aún más sobre columnas de gel de sílice (3-8 % de MeOH-DCM) para producir el Ejemplo 74B: (primer enantiómero que se eluyó de la columna quiral) H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.79 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 2.08, 8.19 Hz, 1H), 7.79 - 7.90 (m, 2H), 7.63 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 7.48 (dd, J= 2.20, 8.80 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.43 - 6.45 (m, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.43 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (q, J = 6.85 Hz, 4H), 1.12 (t, J = 7.09 Hz, 6H); MS m/e 637.3 [M+H]+ y el Ejemplo 74C: (segundo enantiómero que se eluyó de la columna quiral) XH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.79 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.96, 8.31 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 1.96, 8.80 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.40 - 6.45 (m, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.43 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (q, J = 7.01 Hz, 4H), 1.12 (t, J = 6.97 Hz, 6H); MS m/e 637.3 [M+H]+.
EJEMPLO 75A í3-(4-ílA/-pirazol-1-¡0benc¡n-4-cloiO-2-(dietilam¡noJaumol¡n-e-in(4-dorofen¡níl-met¡l- El compuesto del título se preparó con el uso de (4-clorofen¡l)(l-metil-l imidazol-5-¡l)metanona (Intermedio 1: Etapa b) en lugar de (l-met¡l-l/ imidazol-5-il)(6-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il)metanona con el procedimiento descrito para el Ejemplo 86. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.07 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 2.20, 8.80 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.47 (d, J= 0.98 Hz, 1H), 6.41 - 6.46 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.19 - 3.31 (m, 5H), 1.08 (t, J= 6.97 Hz, 6H); MS m/e 611.2 [M+H]+.
El Ejemplo 75A se purificó por medio de HPLC quiral (Chiralpak AD, 50 % de MeOH, 50 % de EtOH) para producir 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 75B: XH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.08 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.47 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 2.20, 8.80 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 6.41 - 6.47 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.01 Hz, 4H), 3.11 -3.20 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.09 Hz, 6H); MS m/e 611.2 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 75C: XH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.07 (d, J= 1.22 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.47 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 4H), 7.21 - 7.26 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.39 - 6.46 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.01 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 6.97 Hz, 6H); MS m/e 611.2 [M+H]+.
EJEMPLO 76A 3-f4-(l -pirazol-1-inbencin-6-ff4-cianofenilKhidroxi l-metil-l/ -im¡dazol-5-¡nmetin- 2-metoxiQumolina-4-carbonitrilo Se cargó un matraz de fondo redondo con (3-(4-(ltf-pirazol-l-il)bencil)-4-doro-2-metoxiquinoHn-e-NX^clorofenilXl-metN-l/fimidazol-S-i metanol (207 mg, 0.363 mmol, Ejemplo 33A), Zn(CN)2 (76.7 mg, 0.653 mmol), Pd2dba3 (49.8 mg, 0.0544 mmol), nanopolvo de zinc (7.1 mg, 0.109 mmol) y dic¡clohexil(2’,4',6,-triisopropil-[l, l'-bifen¡l]-2-¡l)fosfina (X-Phos, 35.7 mg, 0.0726 mmol). El matraz se vació y se cargó nuevamente con argón (tres ciclos). Después, se añadió dimetilacetamida (1.9 mi, desgasificada por medio del burbujeó de argón durante 30 minutos) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó en secuencia con NH4OH acuoso 2 M, agua y NaCI acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 45-60 % de CH3CN en [NH4OH acuoso concentrado al 2 % en DCM, fase acuosa eliminada]) para producir el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.14 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.63 - 7.68 (m, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.42 - 6.46 (m, 1H), 6.41 (d, J= 1.22 Hz, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS m/e 552.3 [M+H]+.
El Ejemplo 76A se purificó por medio de HPLC quiral (Chiralpak AD, 80 % de COJ2Q % de ¡PrOH + 0.2 % de isopropilamina) para producir 2 enantiómeros. Para convertir los enantiómeros en sus sales de succinato, se disolvieron en EtOH, se añadió soluciones de 1.05 equivalentes de ácido succínico en EtOH y las mezclas se concentraron para producir el Ejemplo 76B*ácido succínico: (primer enantiómero que se eluyó de la columna quiral) JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.43 (d, J= 2.69 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.89 (d, 8.80 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (dd, J= 1.96, 8.80 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.31 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.46 - 6.55 (m, 1H), 6.18 (d, J= 0.98 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.38 (s, 4H) (una señal de metilo oscurecida por el pico de agua); MS m/e 552.2 [M+H]+ y Ejemplo 76C*ácido succínico: (segundo enantiómero que se eluyó de la columna quiral) H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.43 (d, J= 2.45 Hz, 1H), 7.98 (d, J- 1.71 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (dd, J= 2.08, 8.93 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.48 - 6.56 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.39 (s, 4H) (una señal de metilo oscurecida por el pico de agua); MS m/e 552.3 [M+H]+.
E3EMPL077A f4-cloro-2-metoxi-3-f4-(trifluorometinbencinauinolin-6-il¥2.6-dimetilpiridin-3-in(l-metil- l/ -1.2.3-triazol-5-¡nmetanol En un matraz que contenía l-met¡l-l 1,2,3-triazol (275 mg, 3.31 mmol, preparado de conformidad con la solicitud de patente internacional núm. 2008098104) se añadió THF (35 mi) y la solución incolora se enfrió hasta -50 °C. Después, se añadió ^butil-litio (2.5 M en hexanos, 1.2 mi, 3.0 mmol) en forma de gotas y como resultado se obtuvo una solución viscosa de color marrón rojizo oscuro. La mezcla se agitó a una temperatura de -20 a -10 °C durante 30 minutos y, después, se introdujo una solución de THF homogénea de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanona (700 mg, 1.44 mmol en 4 mi de THF, Intermedio 47: Etapa f) a 0 °C. La mezcla de reacción cambió a un color marrón oscuro y se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y, después, se templó con solución de NH4CI acuosa. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, 3 x 50 mi. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite de color marrón. La cromatografía sobre gel de sílice (1 % de MeOH-DCM y aumenta hasta 5 % de MeOH-DCM) proporcionó el producto como un sólido de color marrón claro. MS m/e 586.1 [M+H]+. !H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.13 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J- 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 3H), 6.93 (q, J= 8.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). Se separó (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(l-metil-l/f1,2,3-triazol-5-il)metanol racémico en sus enantiómeros individuales con el uso de las condiciones siguientes: Chiralcel OD, 20 uM (Diacel) con el uso de etanol con detección de 242 nM para producir el primer enantiómero de elución Ejemplo 77B:‘H NMR (500 MHz, CD2CI2) d ppm 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 6.95 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); y el segundo enantiómero de elución Ejemplo 77C: 1H NMR (500 MHz, CD2CI2) d ppm 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 6.95 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
EJEMPLO 78A 6-ff2,6-dimetilPiridin-3-il hidroxnfl-metil-l//-1.2.3-triazol-5-inmetin-2-metoxi-3- f4-ftrifluoromet¡nbencinauinolin-4-carbonitrilo Se añadió (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bendl)quinolin-6-il)(2,6-dimetilplridin-3-il)(l-metil-l/ l,2,3-triazol-5-il)metanol (250 mg, 0.44 mmol, Ejemplo 77A), cianuro de zinc (90 mg, 0.77 mmol), 2-diciclohexilfbsfino-2,,4',6'-triisopropilbifenil (X-phos, 40 mg, 0.084 mmol), polvo de zinc (8 mg, 0.12 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o(0), (Pd2(dba)3; 60 mg, 0.066 mmol) en un frasco para microondas grande y, después, se añadió dimetilacetamida (7 mi, desgasificada con argón) y el frasco se selló y se vació. La mezcla se calentó hasta 125 °C en un manto de calentamiento de aluminio. La mezcla se enfrió hasta 80 °C y, después, se filtró a través de una almohadilla Celite® y se enjuagó con EtOAc-MeOH (10:1, v/v) y el filtrado de color marrón claro se concentró en condiciones de vacío para producir un aceite de color marrón. El material crudo se cromatografió directamente sobre gel de sílice (100 % de DCM y aumenta hasta 10 % de MeOH-DCM) y como resultado se obtuvo el producto contaminado con dimetilacetamida. Este material se purificó aún más por medio de RP-HPLC hasta obtener el compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e 559.2 [M+H]+. :H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.05 (S, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d , J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). El material racémico se separó en sus enantiómeros individuales con el uso de las condiciones siguientes: Chiralpack OD, 80 % de heptanos: 20 % de etanol; longitud de onda a 220 nM para proporcionar los dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 78B y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 78C.
EJEMPLO 79A (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometinbencinaumolin-6-inf2.4-dimetiltiazol-5-¡nfl- metil-l/ 1.2.3-triazol-5-ihmetanol En un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-(4- (trifluorometil)bendl)quinol¡na (500 mg, 116 mmol, Intermedio 47: Etapa d) se añadió THF (15 mi) a temperatura ambiente y como resultado se obtuvo una mezcla homogénea Incolora. La solución se enfrió hasta -70 °C y se mantuvo homogénea y, después, se añadió /7-butil-litio (2.5 M en hexanos, 0.45 mi, 1.13 mmol) en forma de gotas. El color de la solución cambió a marrón oscuro. Después de 1 minuto, se introdujo (2,4-dimetiltiazol-5-il)(l-metil-l -1,2,3-triazol-5-il)metanona (275 mg, 1.24 mmol en 2 mi de THF, Intermedio 48: Etapa b) y el color de la mezcla cambió de marrón oscuro a verdoso a naranja claro, todo dentro de 1 minuto. La mezcla se dejó calentar hasta 0 °C durante 45 minutos y en ese punto la reacción se enfrió con solución de NH4CI acuosa. La mezcla se diluyó aún más con agua y se extrajo con EtOAc, 3 x 45 mi. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir una espuma de color naranja claro. El crudo se cromatografió sobre gel de sílice (¡nicialmente con el uso de 10 % de CH3CN-tolueno y, después, el cambio a 80 % de CH3CN-DCM) para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco. MS m/e 574.1 [M+H]+. H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 4.44-4.64 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). El Ejemplo 79A se separó en sus enantiómeros individuales con el uso de las condiciones siguientes: Chlralpack OD, 80 % de heptanos: 20 % de etanol; longitud de onda = 242 nM para proporcionar los dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 79B y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 79C.
EJEMPLO 80A (4-cloro-2-metoxi-3-f4-(tr¡fluoromet¡nbencinau¡nol¡n-6-¡nf1,2-d¡metil-l/*-im¡dazol-5- iOíl-metil-l/ -1.2.3-triazol-5-inmetanol Procedimiento A En un matraz que contenía 1-metil-l/ 1,2,3-triazol (400 mg, 4.81 mmol, preparado de conformidad con la solicitud de patente internacional núm. 2008098104) se añadió THF (25 mi) y la solución incolora se enfrió hasta -50 °C. Después, se añadió /7-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 1.88 mi) en forma de gotas y como resultado se obtuvo una solución de color marrón rojizo oscuro. La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta -10 °C durante 30 minutos, y, después, se introdujo una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(l,2-dimetil-l/ -imidazol-5-il)metanona (750 mg, 1.58 mmol, Intermedio 49: Etapa b) en THF (5 mi) a -10 °C. La mezcla de reacción cambió a un color marrón oscuro y se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y, después, se templó con solución de NH4CI acuosa. La porción acuosa se extrajo con EtOAc-THF (~10:2, v/v) 5 x 50 mi. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma marrón. La cromatografía sobre gel de sílice (5 % de MeOH-DCM y aumenta hasta 10 % de MeOH) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo. MS m/e 557.2 [M+H]+. *H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.33 -4.19 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). El material racémico se separó en sus enantiómeros individuales con el uso de las condiciones siguientes: columna Chiralpack OD; 80 % de heptanos: 20 % de etanol; longitud de onda = 242 nM para proporcionar los dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 80B y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 80C.
Procedimiento B Una solución de 5-bromo-l,2-dimetil-17 imidazol (10.6 g, 60.8 mmol) en THF (400 mi) se enfrió hasta -77 °C. Mientras se mantenía una temperatura de < -70 °C, se añadió /TBULÍ (27.7 mi, 72.0 mmol, 2.5 M en hexanos) durante 10 min. Después de 10 min se añadió una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trlfluorometil)bencil)qulnolln-6-il)(l-metll-l/y-1,2,3-trlazol-5-il)metanona (20.0 g, 43.4 mmol, Intermedio 63) en THF (290 mi) durante 10 min mientras se mantenía una temperatura de < -60 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C durante 1 h y, después, se templó con cloruro de amonio acuoso (500 mi, 13 % en peso). Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (400 mi). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se captó en acetona (200 mi) y se dejó agitar durante 2 h. La suspensión resultante se filtró y se lavó con acetona (20 mi). Después del secado en un horno de vacío a 60 °C el compuesto del título se obtuvo como un sólido de color blanco. *H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS m/e 557.1 (M+H). Se resolvió (4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trlfluorometll)bencll)qulnolln-6-ll)(l,2-dimetll-l/ lmidazol-5-il)(l-metil-l/ l,2,3-trlazol-5-il)metanol en sus enantiómeros constituyentes por medio de HPLC qulral [Chlralcel OD, fase móvil: 85 % de heptano, 15 % de etanol]. Después de la resolución, los enantiómeros individuales se cristalizaron a partir de acetona (7.5 ml/g) y se aislaron por medio de filtración después de la adición de heptano (15 ml/g). El primer enantlómero de elución fue el Ejemplo 80B: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS m/e 557.1 (M+H). El segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 80C: :H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, 7= 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS m/e 557.1 (M+H).
EJEMPLO 81A 6-(fl.2-d¡metil-l/ -imidazol-5-infh¡droxi)fl-metil-l/M.2.3-triazol-5-inmetin-2- metox¡-3-í4-(trifluorometinbencinaumolin-4-carbonitrilo Se añadió (^cloro-Z-metoxi-S-í^trifluorometi bencilJquinolin-e-i íl^-dimetil-l f m¡dazol-5-il)(l-metil-l/ l,2,3-triazol-5-¡l)metanol (370 mg, 0.66 mmol, Ejemplo 80A), cianuro de zinc (147 mg, 1.26 mmol), X-phos (64.5 mg, 0.14 mmol), polvo de zinc (12 mg, 0.19 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), (Pd2(dba)3, 98 mg, 0.11 mmol) en un frasco para microondas grande y, después, se añadió DMA (8 mi, desgasificada con argón) y el frasco se selló y se vació. La mezcla se calentó hasta 125 °C en un manto de calentamiento de aluminio (¿durante cuánto tiempo?). La mezcla se filtró a través de una almohadilla Celite® mientras aun estaba caliente, se enjuagó con EtOAc-MeOH (10:1) y se concentró en condiciones de vacío para proporcionar un aceite de color marrón. El material crudo se purificó por medio de RP-HPLC para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco. MS m/e 548.2 [M+H]+. JH NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, 5 = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d aparente, 8.1 Hz, 3H), 7.3-7.4 (m, 1H) 6.41 (s, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). El material racémico se separó en sus enantiómeros individuales con el uso de las condiciones siguientes: Columna Chiralpak IA SFC (5 u), 85 % de hexano: 15 % de EtOH (que contenía 0.2 % de Et3N) para proporcionar los dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 81B y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 81C.
EJEMPLO 82 (4-doro-2-metoxi-3-(4-flrifluorometinbencinauinolin-6-iní2.4-dimetiloxazol-5-ilWl-metil- lA/-1.2.3-triazol-5-inmetanol En un matraz que contenía 1-metil-l/ 1,2,3-triazol (200 mg, 2.41 mmol, preparado de conformidad con la solicitud de patente internacional núm. 2008098104) se añadió THF (20 mi) y la solución incolora se enfrió hasta -40 °C. Después, se añadió //-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.0 mi, 2.5 mmol) en forma de gotas y como resultado se obtuvo una solución viscosa de color marrón rojizo oscuro. La mezcla se agitó a -30 °C durante 35 minutos y, después, se introdujo una solución de THF homogénea de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinoiin-6-il)(2,4-dimetiloxazol-5-¡l)metanona (500 mg, 1.05 mmol, en 4 mi de THF, Intermedio 51: Etapa b) a -20 °C. La mezcla de reacción cambió a un color marrón oscuro y, después, se colocó en un baño de hielo-agua y se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la mezcla se templó con solución de NH4CI acuosa y se extrajo con EtOAc:THF (10:2), 4 x 50 mi. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite de color marrón. Se realizó la cromatografía sobre gel de sílice (3 % de MeOH-DCM y aumenta hasta 5 % de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color ámbar difuso. MS m/e 558.2 [M+H]+. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
EJEMPLO 83A l-(4-(í3-(4-(l/fp¡razol-1-inbenrin-4-doro-2-metox¡auinolin-6- ilVhidroxnffeninmetinpiperidin-1-i etanona Se añadió una solución de /7-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.208 mi, 0.333 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 3-(4-(l/f pirazol-l-il)benc¡l)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (150 mg, 0.350 mmol, Intermedio 16) en THF seco (3.5 mi) a -78 °C. Después de 3 minutos, se añadió una solución de l-(4-benzoilpiperidin-l-il)etanona (80.9 mg, 0.350 mmol, Intermedio 52) en THF seco (3.5 mi) en forma de gotas. Se usó 0.5 mi adicionales de THF seco para cuantificar la transferencia. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a -78 °C y el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, se añadió agua (5 mi). La mezcla bifásica se calentó hasta temperatura ambiente y, después, se dividió entre agua (25 mi) y acetato de etilo (40 mi). Las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 50 % de acetato de etilo-hexanos inicialmente, y aumenta hasta 100 % de acetato de etilo) y, después, por medio de HPLC de fase inversa [5 % de acetonitrilo-agua (que contenía 0.05 % de TFA v/v) inicialmente, y aumenta hasta 5 % de agua (que contenía 0.05 % de TFA v/v)-acetonitrilo] para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. lH NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.31-8.25 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H), 4.76-4.62 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 3.17-3.00 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.75-1.29 (m, 4H). MS (ESI): masa calculada C34H33CIN4O3, 580.2; m/z encontrada, 581.2 [M+H]+. Este racemato se separó por medio de HPLC quiral (columna Chiralpak AD, 250 gramos, 50 mm x 21 cm, eluyente de etanol, 80 ml/minuto, 240 nm de longitud de onda) para producir dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 83B: *H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.29 (dd, 5 = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.81 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.20 (m, 4H).; MS (ESI): masa calculada C34H33CIN403, 580.2; m/z encontrada, 581.2 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 83C: H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.29 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 4.75^.60 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.82 -2.70 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.75-1.28 (m, 4H); MS (ESI): masa calculada C34H33CIN 03, 580.2; m/z encontrada, 581.2 [M+H]+.
EJEMPLO 84 (3-í4-íl/fp¡razol-1-inbencin-2.4-dicloiO-8-metilau¡nolin-6-in(l-met¡l-l/ imidazol-5- Una mezcla de 3-(4-(l/Apirazol-l-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinollna (393 mg, 0.880 mmol, Intermedio 19: Etapa a) y (l-metil-l/fimidazol-5-il)(6- (tr¡fluorometil)p¡ridin-3-¡l)metanona (224 mg, 0.880 mmol, Intermedio 36: Etapa c) en THF desgasificado seco (16 mi, el THF se desgasificó con nitrógeno durante lh) se enfrió hasta -78 °C y se añadió /7-BuLi (1.6 M en hexano, 0.5 mi, 0.8 mmol) durante 1.5 minutos. Se continuó con la agitación a -78 °C durante 10 minutos y el baño helado seco se reemplazó con un baño de agua helada. Se continuó con la agitación durante 1 hora después de lo cual la mezcla de reacción se templó con solución de NH4CI acuosa saturada. Se añadió EtOAc y las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 y se filtraron, y los solventes se eliminaron a presión reducida. La purificación con el uso de cromatografía de columna instantánea (5 % de MeOH en diclorometano) produjo el compuesto del título sustancialmente puro. MS (ESI) 623.2.
EJEMPLO 85 (3-(4 pirazol-1-il)benciD-2,4-dicloro-8-metilaumol¡n-6-m(4-clorofenil l-metil-l/f· imidazol-5-inmetanol Una mezcla de 3-(4-(l -pirazol-l-il)bendl)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina (393 mg, 0.880 mmol, Intermedio 19: Etapa a) y (4-clorofen¡l)(l-metil-lAA¡m¡dazol-5-il)metanona (194 mg, 0.880 mmol, Intermedio 1: Etapa b) en THF desgasificado seco (16 mi) se enfrió hasta -78 °C y se añadió /7-BuL¡ (1.6 M en hexano, 0.5 mi, 0.8 mmol) durante 1.5 minutos. Se continuó con la agitación a -78 °C durante 10 minutos y el baño de hielo seco y acetona se reemplazó con un baño de agua helada. Se continuó con la agitación durante 1 hora y la mezcla de reacción se templó con solución de NH4CI acuosa saturada. Se añadió EtOAc y las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, y los solventes se eliminaron a presión reducida. La purificación con el uso de cromatografía de columna instantánea (5 % de MeOH en diclorometano) produjo el compuesto del título sustancialmente puro. MS (ESI) 588.2.
EJEMPLO 86 (3-(4-(l//-pirazol-l-ihbencin-4-cloro-2-fdietilaminolau¡nolin-6-¡l¥l-metil-l/ imídazol-5- iP(6-(trifluorometinpiridin-3-inmetanol Se cargó un matraz de fondo redondo con 3-(4-(l/ pirazol-l-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-N,N-dletilquinolln-2-amlna (380 mg, 0.809 mmol, Intermedio 46) y (l-met¡l-l -imidazol-5-il)(6- (trifluorometil)piridin-3-il)metanona (206 mg, 0.809 mmol, Intermedio 36, Etapa c) y se vació y se recargó con argón. Se añadió THF (13.5 mi) y la solución se enfrió en un baño de acetona y hielo seco durante 10 minutos. Se añadió />BuL¡ (1.6 M en hexano, 0.506 mi, 0.809 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y, después, en un baño de agua helada durante 30 minutos. La reacción se enfrió por medio de la adición de NH4CI acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 50-100 % de EtOAc-heptanos) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca.
EJEMPLO 87A (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencinauinolin-6-ilW2.6-dimetilpiridin-3-infl- metil-1H-1.2.3-triazol-5-inmetanamina Una mezcla de acetato de (S)-(4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trifluorometil)bencil)qulnolin-6-il)(2,6-dimetilpiridln-3-ll)(l-metll-lH-1,2,3-triazol-5-il)metilo (646 mg, 1.06 mmol, Intermedio 55) y amoníaco en MeOH (3.3 mi, 23 mmol, 7.0 M) en un tubo de presión sellado se calentó a 65 °C durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna Instantánea (40 g de columna de gel de sílice, 50-100 % de EtOAc en heptanos y 5-10 % de MeOH en CH2CI2) para producir el compuesto del título como un aceite. :H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
La purificación por medio de HPLC quiral (Chiralcel OD, 100 % de MeOH) proporcionó dos enantiómeros puros. Ejemplo 87B: H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9.09 Hz, 1H), 7.51 (d, -7= 8.08 Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS m/e 567.2 (M+H) y Ejemplo 87C: H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (S, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (S, 2H), 2.29 (s, 3H); MS m/e 567.2 (M+H).
EJEMPLO 88A 6-(í2,6-dimetilp¡r¡din-3-¡0(hidrox0(l-metiHH-1.2.3-triazol-5-¡nmetih-3-f4- (trifluorometil)bencH)aumolin-2,4-dicarbonitrilo Un tubo de presión que contenía (2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(l-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (900 mg, 1.57 mmol, Intermedio 56), Pd2dba3 (145 mg, 0.160 mmol), diciclohexil(2,,4',6,-triisopropil-[l,l'-bifenil]-2-il)fosfina (X-Phos, 75 mg, 0.16 mmol), cianuro de zinc (98 mg, 0.83 mmol) y nanopolvo de zinc (18 mg, 0.28 mmol) en N,N-dimetllacetamida (11 mi) se purgó con nitrógeno durante 8 min y, después, se calentó a 94 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y se añadió EtOAc y NH4CI saturado (ac). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/0.1 % de TFA) para producir el compuesto del título como una sal de TFA. H NMR (400 MHz, MeOD-d4) d 8.37 - 8.40 (m, 1H), 8.31 (d, J= 9.09 Hz, 1H), 7.80 - 7.88 (m, 2H), 7.70 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.08 Hz, 2H), 7.53 -7.57 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); MS m/e 554.2 (M+H).
La sal de TFA anterior se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO3 saturado (ac). La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron y se purificaron por medio de HPLC quiral (columna Chiralpak OD-H, 80 % de heptanos/20 % de EtOH) para producir dos enantiómeros puros.
Ejemplo 88B. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, 5 = 9.09 Hz, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 3H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS m/e 554.1 (M+H) y Ejemplo 88C: JH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40 (d, J= 2.02 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 3H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS m/e 554.1 (M+H).
EJEMPLO 89 3-((4-cloro-2-et¡l-3-(4-ftrifluorometinbencinauinolin-6-il hidroxnn-metil-l/ -1.2.3- triazol-5-inmetinazetidin-1-carboxilato de tere-butilo Se añadió una solución de rt-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 0.746 mi, 1.87 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución en agitación de 6-bromo-4-doro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (0.800 g, 1.87 mmol, Intermedio 58: Etapa c) en THF seco (18 mi) a -78 °C. Después de 5 min, una solución de 3-(l-metil-l/ 1,2,3-triazol-5-carbonil)azetidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.604 g, 2.27 mmol, Intermedio 59: Etapa b) en THF seco (5 mi) se añadió en forma de gotas por medio de una jeringa. Después de 5 min, el matraz se eliminó del baño de enfriamiento y se dejó calentar. Después de 5 min, el matraz se colocó en un baño de hielo-agua. Después de 20 min, se añadió agua (20 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió celite (5 g) al filtrado y los solventes se eliminaron por medio de evaporación rotativa para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó sobre una columna de gel de sílice. La elución con 30 % de acetato de etilo-hexanos inicialmente, y aumenta hasta 80 % de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo. H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.37 (d, 5 = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, -7 = 8.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 - 1.28 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI): masa calculada para C31H33CIF3N5O3, 615.2; m/z encontrada, 616.0 [M+H]+.
EJEMPLO 90A l-(3-(f4-cloro-2-etil-3-f4-ftrifluorometinbencinau¡nolin-6-ilVhidroxnfl-metil-l fl.2.3- triazol-5-¡hmet¡Oazetid¡n-1-¡netanona Se añadió ácido trifluoroacético (0.442 mi, 5.78 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución en agitación, enfriada con hielo, de 3-((4-cloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)(l-metil-l 1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.356 g, 0.578 mmol, Ejemplo 89) en diclorometano (2.9 mi). Después de 20 min, el matraz se eliminó del baño de enfriamiento y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió diclorometano (15 mi) y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 mi) en secuencia. La mezcla bifásica se agitó durante 10 min. La mezcla se dividió entre agua (10 mi) y diclorometano (10 mi). Las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, la solución seca se filtró y el filtrado se concentró para producir un residuo oleoso. El residuo se disolvió en diclorometano (5.8 mi). Se añadió trietilamina (0.401 mi, 2.89 mmol) y anhídrido acético (0.218 mi, 2.31 mmol) en secuencia y la solución se calentó hasta 46 °C. Después de 2 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (50 mi) y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada en secuencia. La mezcla bifásica se agitó durante 10 min. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió celite (4 g) al filtrado y los solventes se eliminaron por medio de evaporación rotativa para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó sobre una columna de gel de sílice. La elución con diclorometano inicialmente, y aumenta hasta 10 % de metanol-diclorometano proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. JH NMR (500 MHz, CDCI3, 3:1 mezcla de rotámeros de amida, * indica un isómero de rotámero menor) d ppm 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39* (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.48* (s, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.43 - 4.36* (m, 1H), 4.36 - 4.31* (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 1.81* (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C28H27CIF3N502, 557.2; m/z encontrada, 558.0 [M+H]+.
Se purificó l-(3-((4-cloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)(l-metil-l/ l,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-l-il)etanona por medio de SFC quiral [columna Chiracel OD-H, 5 mm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 60 % de dióxido de carbono, 40 % de etanol (que contenía 0.3 % de diisopropilamina)] para producir dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 90B: H NMR (500 MHz, CDCI3, mezcla 1.5:1 de rotámeros de amida, * indica un rotámero menor) d ppm 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.37* (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.51* (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18* (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.22* (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48* (s, 2H), 4.42 - 4.35* (m, 1H), 4.34 - 4.28* (m, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 3H), 4.04 - 3.98* (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.76* (s, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C28H27CIF3N5O2, 557.2; m/z encontrada, 558.2 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 90C: *H NMR (500 MHz, CDCI3, 1.5:1 mezcla de rotámeros de amida, * indica un rotámero menor) d ppm 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38* (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.51* (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.51* (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48* (S, 2H), 4.41 - 4.36* (m, 1H), 4.35 - 4.31* (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 3H), 4.04 - 3.99* (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.62 - 3.56* (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.93 (app p, J= 7.5 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.75* (s, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C28H27CIF3N5O2, 557.2; m/z encontrada, 558.2 [M+H]+.
EJEMPLO 91A (4-cloro-2-etil-3-(4-(trifluorometinbencinauinol¡n-6-¡n(l-met¡l-l//-1.2.3-triazol-5- ihf 1-f metilsulfoninazetidin-3-il^metanol Se añadió ácido trifluoroacético (0.511 mi, 6.67 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución en agitación enfriada con hielo de 3-((4-cloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-ii)(hidroxi)(l-metil-l/ 1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (0.411 g, 0.667 mmol, Ejemplo 89) en diclorometano (3.3 mi). Después de 20 min, el matraz se eliminó del baño de enfriamiento y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió diclorometano (15 mi) y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 mi) en secuencia. La mezcla bifásica se agitó durante 10 min. La mezcla se dividió entre agua (10 mi) y diclorometano (10 mi). Las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró para producir un sólido blancuzco. El sólido se disolvió en diclorometano seco (6.1 mi). La solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió trietilamina (0.257 mi, 1.85 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.072 mi, 0.924 mmol) en secuencia. Después de 25 min, se añadió diclorometano (50 mi) y agua (25 mi). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mi). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió celite (5 g) al filtrado y los solventes se eliminaron por medio de evaporación rotativa para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó sobre una columna de gel de sílice. La elución con diclorometano inicialmente, y aumenta hasta 7 % metanol-diclorometano proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco, que no era puro. La purificación adicional por medio de rp-HPLC (H2O/acetonitrilo/TFA) seguido de la división entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada para neutralizar cualquier sal de amonio proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. ‘H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.38 (d, 5 = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.27 - 4.08 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 5H), 1.35 - 1.27 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C27H27CIF3N5O3S, 593.1; m/z encontrada, 594.0 [M+H]+.
Se purifico (4-cloro-2-etil-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(l-metil-l 1,2,3-triazol-5-il)(l-(metilsulfonil)azetidin-3-il)metanol por medio de SFC quiral (columna Chiralpak AD-H, 5 mm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 75 % de dióxido de carbono, 25 % de isopropanol) para producir dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 91B: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C27H27CIF3N5O3S, 593.1; m/z encontrada, 594.0 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 91C: H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C27H27CIF3N5O3S, 593.1; m/z encontrada, 594.0 [M+H]+.
EJEMPLO 92A (2-(azetidm-1 -il)-4-doro-3-(4-(trifluorometinbencilkminolin-6-il¥l-metil-1H-imidazol-5- inf6-ftrifluorometil)piridin-3-inmetanol En un tubo sellado de 75 mi se añadió (2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometil)bendl)quinolin-6-¡l)(l-met¡l-lH-im¡dazol-5-¡l)(6-(trifluorometil)pirid¡n-3-¡l)metanol (2.50 g, 4.09 mmol, Intermedio 60), azetidlna (0.83 mi, 12.3 mmol) y dimetilformamida (30 mi). El vaso para reacciones se selló y calentó en un baño de aceite a 100 C. Después del calentamiento de la noche a la mañana, el vaso se enfrió y el contenido se transfirió a un embudo de separación con dilución de acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta secarse a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano y aumenta hasta 10 % ((amoníaco 2M en metanol) en diclorometano)) proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C31H24CIF6N5O, 631.16; m/z encontrada, 632.5 [M+H]\ *H NMR (600 MHz, cloroformo-d) d 8.81 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, 7 = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, 5 = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, 7 = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 6.19 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.13 (t, 7 = 7.7 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H).
Se purifico (2-(azetidin-l-il)-4-doro-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(l-metil-lH-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol racémico por medio de SFC quinal (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 mm 250x20 mm, fase móvil: 60 % C02, 40 % de mezcla de MeOH/iPrOH 50/50 v/v) para proporcionar dos enantiómeros: Ejemplo 92B. MS (ESI): masa calculada para C3iH24CIF6N50, 631.16; m/z encontrada, 632.5 [M+H]+. JH NMR (400 MHz, cloroformo-d) d 8.79 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, 7 = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (dd, 7 = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, 7 = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.13 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.24 (p, J= 7.5 Hz, 2H), y Ejemplo 92C: MS (ESI): masa calculada para C31H24CIF6N5O, 631.16; m/z encontrada, 632.5 [M+H]+. XH NMR (400 MHz, cloroformo-d) d 8.79 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, 7= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, 7 = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.46 (dd, 7= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, 7= 7.9 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.18 (d, 7= 1.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.13 (t, 7 = 7.6 Hz, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.24 (p, 7= 7.5 Hz, 2H).
EJEMPLO 93 (4-cloro-2-metox¡-3-f4-(tr¡fluorometinbencinaumol¡n-6-¡nb¡s(1.2-dimet¡l-1H-¡midazol-5- iDmetanol Se añadió n-BuLi (2.66 M en hexanos, 0.963 mi, 2.56 mmol) en forma de gotas en una suspensión acuosa agitada de 5-bromo-1,2-dimetil-lH-imidazol (470 mg, 2.68 mmol) en THF (7 mi) a ~-70 °C en una atmósfera de argón. Después de agitación durante otros 7 min, la suspensión acuosa se trató en forma de gotas durante 5 min con una solución de 4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-carboxilato de metilo (500 mg, 1.22 mmol, Intermedio 64) en THF (6 mi). La reacción se agitó en el baño de hielo seco/acetona durante otros 10 min y, después, se eliminó del baño frío y se agitó durante 6 min y, después, se agitó en un baño helado durante 2 min y, después, se templó con 5 M NH4CI (0.77 mi, 3.85 mmol) para producir una solución de color naranja. La reacción se secó (Na2S04), se filtró y se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea en sílice (0-10 % de eOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.21 (d, J= 1.97 Hz 1H), 7.68 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.08 Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 6.19 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.41 (s, 6H), 2.30 (s, 6H); MS m/e 570.2 (M+H).
EJEMPLO 94A f4-doro-2-metoxi-3-ff6-(trifluorometinpirid¡n-3-¡nmetinouinolin-6-¡níl-met¡l-l · ¡m¡dazol-5-inf6-ftrifluoromet¡np¡rid¡n-3-inmetanol Se añadió una solución de /-BuLi (2.5 M en hexanos, 2.75 mi, 6.88 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)quinolona (3.00 g, 6.95 mmol, Intermedio 65: Etapa c) en THF seco (35 mi) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1.5 min, se añadió una solución de 1-metil-l/ imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (1.69 g, 6.61 mmol, Intermedio 36: Etapa c) en THF seco (25 mi) en forma de gotas por medio de una jeringa. Se usó 10 mi de THF adicionales para completar la adición cuantitativa. La mezcla de reacción se agitó durante 7 minutos en el baño de hielo seco-acetona y, después, se colocó en un baño de hielo-agua. Después de 10 min, se eliminó el baño de hielo-agua y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se enfrió con cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se dividió entre agua y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo aún más con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta secarse. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-5 % de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.81 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.88 (ddd, 7 = 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (ddd, 7 = 8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.22 (d, 7= 1.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). MS m/e 608.0 (M+H).
El Ejemplo 94A se purificó por medio de SFC quiral (ChiralPak AD, 75:25 CCyetanol) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero de elución Ejemplo 94B: *H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.80 (d, 7= 2.2 Hz, 1H), 8.72 - 8.70 (m, 1H), 8.17 -8.15 (m, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.81 (dd, 7= 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd, 7 = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.29 (d, 7 = 1.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). MS m/e 608.1 (M+H) y el segundo enantiómero de elución Ejemplo 94C: JH NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.80 (d, 7= 2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.82 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). MS m/e 608.1 (M+H).
EJEMPLO 95 (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometinbenc¡naumoHn-6-inf4-dorofenin(l-metil-l//· imidazol-5-¡nmetanol Se añadió una solución de rt-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 4.6 mi, 11.5 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa en una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (5.0 g, 11.6 mmol, Intermedio 47: Etapa d) en THF seco (58 mi) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1 mln, se añadió una solución de (4-clorofenil)(l-metil-l/ lmidazol-5-il)metanona (2.6 g, 11.6 mmol, Intermedio 1: Etapa b) en THF seco (58 mi) en forma de gotas por medio de una jeringa. Se usó 10 mi de THF adicionales para completar la adición cuantitativa. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en el baño de hielo seco-acetona y, después, se colocó en un baño de hielo-agua. Después de 10 minutos, el baño de hielo-agua se eliminó y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se enfrió con cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se dividió entre agua y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo aún más con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-3 % de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 4H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). MS m/e 572.0 (M+H).
EJEMPLO 96 6-((4-cianofen¡IXhidroxfl(l-metil-l/ imidazol-5-inmetin-2-metoxi-3-(4- ftrifluorometiObencihaumolin-4-carbon¡tr¡lo Se cargó (4-cloro-2-metox¡-3-(4-(tr¡fluorometil)benc¡l)qu¡nolin-6-il)(4-clorofen¡l)(l-met¡l-l/ ¡midazol-5-il)metanol (2.8 g, 4.9 mmol, Ejemplo 95), cianuro de zinc (1.7 g, 9.9 mmol), polvo de zinc (82.6 mg, 1.3 mmol), X-Phos (457.8 mg, 1.0 mmol) y Pd2(dba)3 (457 mg, 0.5 mmol) en un matraz de fondo redondo. El matraz se vació y se llenó nuevamente con nitrógeno. Se salpicó dimetilacetamida (34 mi) con argón y se añadió a la mezcla. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto y, después, el matraz se selló y se colocó bajo una presión positiva de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 120 C de la noche a la mañana. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con un excedente de DCM. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta secarse. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 0-5 % de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. *H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.66 -7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 4H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). MS m/e 554.2 (M+H).
El Ejemplo 96A se purificó por medio de SFC quiral (ChiralPak IC, 60:40 CO^isopropanol (0.3 % de isopropilamina)) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 96B: H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.48 -7.44 (m, 2H), 6.34 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). MS m/e 554.2 (M+H) y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 96C: H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). MS m/e 554.2 (M+H).
EJEMPLO 97A l-(3-((4-doro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometiObencinaumolin-6-inniidroxnfl-met¡l-1H- 1.2,3-triazol-5-¡nmetinazet¡d¡n-1 -¡netanona En un matraz que contenía azetidin-3-il(4-cloro-2-metox¡-3-(4-(trifluorometll)bencil)quinolin-6-il)(l-metll-lH-1,2,3-triazol-5-ll)metanol (140 mg, 0.27 mmol, Intermedio 66: Etapa d) se añadió dlclorometano (8 mi) y como resultado se obtuvo una suspensión a temperatura ambiente. Se añadió Et3N (0.13 mi, 0.9 mmol) y, después, anhídrido acético (0.3 mi, 0.32 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, se añadió más Et3N (200 pl) junto con más cloruro de acetilo (25 pl) y la suspensión se calentó hasta 35 C durante 18 h. La reacción se enfrió con la adición de NaOH 1N (2 mi) y agua (5 mi). La porción acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se cromatografió sobre gel de sílice (5 % de MeOH-diclorometano) para producir el compuesto del título (88 mg) como un sólido blancuzco. :H NMR (500 MHz, CD3CN, racemato) d 8.25 (dd, J= 14.0, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 5.17 (s,.5H), 5.06 (s, 0.5H), 4.43 - 4.28 (m, 3H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 5H). MS (ESI) 560.1 [M+H]+.
El material racémico se resolvió con el uso de SFC (fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 mm 250 x 20 mm), fase móvil: 70 % de 0O¾ 30 % de MeOH (0.3 % de iPrNH2), y como resultado se obtuvo el Ejemplo 97B: el primer enantiómero eluido y el Ejemplo 97C: el segundo enantiómero eluido.
Datos biológicos in vitro Ensavo ThermoFluor® ThermoFluor® es un ensayo basado en fluorescencia que calcula las afinidades de unión a ligandos por medio de la medición del efecto de un ligando en la estabilidad térmica de una proteína (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lañe, P. y Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shlft assays as a general strategy for drug dlscovery. J Biomot Screen b, 429-40 y Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R. y Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Este método es aplicable a una variedad amplia de sistemas y es riguroso en cuanto a la interpretación teórica a través de la cuantificación de constantes de unión de equilibrio {KD).
En un experimento ThermoFluor®, en donde la estabilidad de las proteínas se monitorea a medida que la temperatura aumenta establemente, un ligando de unión de equilibrio hace que el punto medio de una transición de despliegue ( se produzca a una temperatura más alta. El cambio en el punto de fusión descrito como una ATm es proporcional a la concentración y afinidad del ligando. La potencia del compuesto puede compararse como un orden de prioridad de cualquiera de los valores ATm a una concentración del compuesto simple o en términos de valores de Ko, calculados a partir de curvas de respuesta a la concentración.
Constructo del ensayo de RORvt ThermoFluor® Para el constructo de RORyt usado en el ensayo ThermoFluor®, la numeración para las secuencias de nucleótldos se basó en la secuencia de referencia para el RORyt humano, variante del transcrito 2, núm. de registro en NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:l). Los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO:2) que codifican el dominio de unión a ligandos de RORyt humano silvestre (RORyt LBD) se clonaron en el vector pHISl, un vector de expresión de £ ¥H de pET modificado (Accelagen, San Diego) que contiene un His-tag N-terminal en marco y un sitio de clivaje de proteasa TurboTEV (ENLYFQG, SEQ ID NO:3) corriente arriba de la secuencia del inserto clonado. La secuencia de aminoácidos para el constructo de RORyt usado en el ensayo Thermofluor se muestra como la SEQ ID NO:4.
Se realizaron experimentos de ThermoFluor® con el uso de instrumentos de propiedad de Janssen Research and Discovery, L.L.C. a través de su adquisición de 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Se usó 1,8-ANS (Invitrogen) como un colorante fluorescente. La proteínas y soluciones del compuesto se suministran en microplacas de polipropileno para PCR de 384 pocilios (Abgene) y se recubren con aceite de sillcona (1 ml, Fluka, tipo DC 200) para evitar la evaporación.
Se carga robóticamente placas de ensayo identificadas con código de barras sobre un bloque térmico de tipo de PCR controlado termoestática mente y, después, se calientan a una velocidad de rampa típica de 1 °C/min para todos los experimentos. Se midió la fluorescencia por iluminación continua con luz UV (Flamamatsu LC6) proporcionada mediante fibra óptica y filtrada a través de un filtro de paso banda (380-400 nm; >6 OD corte). La emisión de fluorescencia de la placa completa de 384 pocilios se detectó mediante la medición de la intensidad lumínica mediante una cámara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 ± 25 nm y que dio como resultado lecturas simultáneas e independientes de todos los 384 pocilios. Se tomaron imágenes para cada temperatura y se registró la suma de la intensidad en píxeles en un área determinada de la placa de ensayos en función de la temperatura. Los pocilios de referencia contenían RORyt sin compuestos y las condiciones del ensayo fueron las siguientes: 0.065 mg/ml de RORyt 60 mM de 1,8-ANS 100 mM de Hepes, pH 7.0 10 mM de NaCI 2.5 mM de GSH 0.002 % de Tween-20 Los compuestos del proyecto se ordenaron en una placa madre dosificada previamente (Greiner Bio-one), en donde los compuestos se diluyen serialmente en 100 % de DMSO por 1:2 desde una concentración alta de 10 mM sobre 12 columnas dentro de una serie (la columna 12 es un pocilio de referencia que contiene DMSO, sin compuesto). Los compuestos se suministraron robóticamente directamente en placas de ensayo (lx = 46 nL) con el uso de un instrumento de manipulación de líquido capilar Hummingbird (Djgilab). Después de suministrar el compuesto, se añadió proteína y colorante en amortiguador para obtener el volumen final del ensayo de 3 ml seguido de 1 pl de aceite de silicona.
La afinidad de unión se calculó tal como se describió anteriormente (Matulis, D., Kranz, 1 K., Salemme, F. R. y Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66) con el uso de los siguientes parámetros termodinámicos de despliegue de proteínas: Tmóe referencia: 47.8 °C 115 kcal/mol = 3 kcal/mol Datos biológicos basados en las células Ensayo del reportero de RORvt Se usó un ensayo de reporteros para probar la actividad funcional de compuestos moduladores de RORyt en la activación transcripcional activada por el RORyt LBD. Las células usadas en el ensayo se cotransfectaron con dos constructos. El primer constructo, pBIND-RORyt LBD, contenía el RORyt LBD humano silvestre fusionado al dominio de unión al ADN de la proteína GAL4. El segundo constructo, pGL4.31 (Promega, núm. de cat. C935A) contenía múltiples elementos de ADN que respondían a GAL4 corriente arriba de la luciferasa de luciérnaga. Para generar un control de fondo, las células se cotransfectaron similarmente con dos constructos, pero en el primer constructo el motivo de aminoácidos AF2 en el RORyt LBD se cambió de LYKELF (SEQ ID NO:5) a LFKELF (SEQ ID NO:6). Se demostró que la mutación de AF2 evita la unión del coactivador al RORyt LBD y, de esa manera, evita la transcripción de la luciferasa de luciérnaga. El constructo mutante se denominó pBIND-RORyt-AF2.
Para los constructos de RORyt usados en el ensayo de reporteros, la numeración para las secuencias de nucleótidos se basó, además, en la secuencia de referencia para el RORyt humano, variante del transcripto 2, núm. de registro de NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:l). Para el constructo de RORyt LBD humano silvestre, pBIND-RORyt LBD, los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO:2) que codifican el RORyt LBD humano silvestre se clonaron en sitios EcoRI y Notl en el vector pBIND (Promega cat. núm. E245A). El vector pBIND contiene el dominio de unión al ADN GAL4 (GAL4 DBD) y el gen de luciferasa de renilla bajo el control del promotor SV40. La expresión de luciferasa de renilla sirve como un control para la eficacia de la transfección y la viabilidad celular. Para el constructo de control de fondo, pBIND-RORyt-AF2, el dominio AF2 de RORyt LBD se mutó con el uso del sistema de mutagénesis sitio dirigido Quik Change II (Stratagene núm. catálogo 200519). La codificación de secuencias nucleótidas para la secuencia de RORyt LBD con el dominio AF2 mutado se muestra como la SEQ ID NO:7. Las secuencias de aminoácidos para el RORyt LBD silvestre y RORyt LBD con el dominio AF2 mutado se muestran como la SEQ ID NO:8 y SEQ ID NO:9, respectivamente.
El ensayo de reporteros se realizó por medio de la transfección transitoria de células HEK293T con 5 mg de pBIND-RORyt LBD o pBIND-RORyt LBD-AF2 y 5 pg de pGL4.31 (Promega, núm. de cat. C935A) con el uso de Fugene 6 (Invitrogen, núm. de cat. E2691) en una relación 1:6 de ADN: Fugene 6 en un matraz T-75 en el cual las células eran al menos 80 % confluentes. Veinticuatro horas después de la transfección en volumen, las células se sembraron en placas de 96 pocilios a 50,000 células/pocillo en DMEM libre de rojo de fenol que contiene 5 % de FCS con cantidad reducida de lípidos y Pen/Strep. Seis horas después de la siembra, las células se trataron con compuestos durante 24 horas. Los medios se eliminaron y las células se Usaron con 50 ml de regulador de lisis lx regulador Glo Lysis (Promega). Después, se añadió reactivo de luciferasa reactivo Dual Glo Luciferase (50 ml/pocillo) y se lcyó la luminiscencia de la luciferasa de luciérnaga en un Envision después de una incubación de diez minutos. Por último, se añadió reactivo Stop and Glo (50 pl/pocillo) y se leyó la luminiscencia de la luciferasa de renilla en un equipo Envision después de una incubación de diez minutos. Para calcular el efecto de los compuestos en la actividad de RORyt se determinó la relación entre la luciérnaga y la luciferasa de renilla y se gráfico con respecto a la concentración del compuesto. Los compuestos agonistas aumentan la expresión de la luciferasa impulsada por RORyt y los compuestos antagonistas o inversos reducen la expresión de la luciferasa.
Ensayo de Thl7 humana El ensayo de Thl7 humana prueba el efecto de los compuestos moduladores de RORyt en la producción de IL-17 por parte de las células CD4 T en condiciones que favorecen la diferenciación de Thl7.
Se aisló células CD4+ T totales a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes saludables con el uso de un kit de aislamiento de células CD4+ T II, según las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las células se resuspendieron en un medio de RPMI-1640 suplementado con 10 % de suero fetal bovino, penicilina, estreptomicina, glutamato y b-mercaptoetanol y se añadieron a placas de 96 pocilios a 1.5xl05 por 100 ml por pocilio. Se añadió 50 pl de compuesto en concentraciones tituladas en DMSO en cada pocilio a una concentración de DMSO final de 0.2 %. Las células se incubaron durante 1 hora, y, después, se añadió 50 mI de medio de diferenciación de células Thl7 en cada pocilio. Las concentraciones finales de anticuerpos y atocinas (R&D Systems) en medio de diferenciación fueron: 3xl06/ml de gránulos anti-CD3/CD28 (preparados con el uso de un kit de activación/expansión de células T humanas, Miltenyi Biotec), 10 mg/ml de anti-IL4, 10 pg/ml de anti-IFNy, 10 ng/ml de I??b, 10 ng/ml de IL23, 50 ng/ml de IL6, 3 ng/ml de T?Rb y 20 U/ml de IL2. Las células se cultivaron a 37 °C y 5 % de CO2 durante 3 días. Los sobrenadantes se recolectaron y las IL-17 acumuladas en cultivo se midieron por medio del uso de la placa de citocinas MUL7T-SPOT® según las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery). La placa se lcyó con el uso del equipo Sector Imager 6000 y la concentración de IL-17 se extrapoló a partir de la curva estándar. Las IC50 se determinaron por medio de GraphPad.
TABLA 1 TABLA 1 (CONTINUACIÓN! TABLA 1 (CONTINUACIÓN! TABLA 1 (CONTINUACIÓN! TABLA 1 (CONTINUACIÓN! TABLA 1 (CONTINUACIÓN! TABLA 1 (CONTINUACIÓN! TABLA 1 { CONTINUACIÓN! TABLA 1 (CONTINUACIÓN! TABLA 1 (CONTINUACIÓN! Todos los datos que se muestran en la Tabla 1 constituyen el valor de un punto de datos o el promedio de más de un punto de datos. En los casos en los cuales se muestra más de un valor en la celda de una tabla, los valores con calificadores tales como ~, > o < que se muestran en el lado derecho de la celda de la tabla podrían no incluirse en el cálculo promedio para el valor que se muestra en el lado izquierdo de la celda de la tabla.
ND - sin datos Si bien la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos proporcionados con el objetivo de ¡lustrar, se comprenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Todos los documentos citados en la presente se incorporan como referencia.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula en donde Fórmula I R1 es de oxadiazolilo o en donde el de quinolinilo y pirazolilo están con u sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y en donde el pirrolilo y tiazolilo están con hasta dos sustituyentes seleccionados Independientemente del grupo que consiste en Cl y y el tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcional con y el de piridazilo y pirazinilo están con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl y R2 es de oxadiazolilo o en donde el imidazolilo está con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y y el de piridazilo y pirazinilo están con hasta tres sustituyeles adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O Cl o y el oxazolilo e isoxazolilo están con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl y y el tiadiazolilo y oxadiazolilo están con y el pirazolilo está con hasta tres grupos R3 es OCH3 o R4 es o R5 es o R6 es piridazilo o en donde el piridazilo o pirazinilo están con S02NH2 O y caracterizado porque el fenilo o el piridilo están hasta dos con u en donde la selección de cada sustituyente opcional es y en donde el oxazolilo y tiazolilo están con R7 es pirazinilo o en donde el pirazinilo y pirimidinilo están con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CF3 y A1 es H o A2 es u o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste es CH3 S02CH3 u es o R8 es o R9 es o y sales farmacéuticamente aceptables de siempre que y se excluyan de la El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además es de benzoxazolllo o en donde el de piridazilo o quinolinilo están con S02NH2u sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en y y en donde el pirrolilo y tiazolilo están con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl y y el piridilo y de piridilo están opcional con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en metil de o en donde el imidazolilo está con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y y el piridilo y de piridilo están con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl y y el oxazolilo e isoxazolilo están con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl y y el pirazolilo está con hasta dos grupos CH3 R6 es piridazilo o en donde el fenilo o el piridilo están con o R7 es CH2O pirazinilo o en donde el imidazolilo o pirazolilo están con un grupo A1 H o A2 es u o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste Ra es F u es o R8 es OCH3 o y sales farmacéuticamente aceptables de El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además R1 es de benzoxazolilo o en donde el de piridilo benzoxazolilo y pirazolilo están con CF S C02 S02NH2 u sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCH3 y y en donde el isoxazolilo y tiazolilo están con uno o dos grupos R2 es de o en donde el imidazolilo está con hasta dos grupos CH3 adicionales o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH3 y y el piridilo y de piridilo están con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl y hasta dos grupos y el oxazolilo e isoxazolilo están con hasta dos grupos y el metil pirazolilo está con hasta dos grupos CH3 R6 es piridazilo o en donde el fenilo o el piridilo están con NHCOCH3 O R2 es OCH2CH2O NA A piridilo o en donde el imidazolilo o pirazolilo están con un grupo A1 es H o A2 es u O o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste es u es o y sales farmacéuticamente aceptables de El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además R1 es de benzoxazolilo o en donde el de piridilo benzoxazolilo y pirazolllo están con OCH3Í U sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCH3 y y en donde el isoxazolilo y tiazolilo están con uno o dos grupos R2 es de o en donde el está con hasta dos grupos CH3 adicionales o un seleccionado del grupo que consiste en SCH3 y y el piridilo y de piridilo están con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CI y y el y el isoxazolilo están con hasta dos grupos y el está con hasta dos grupos CH3 R5 es O o R6 es benzotiofenilo o en donde el piridilo o fenilo están con o en donde el imidazolilo o pirazolilo están con un grupo A1 es H o A2 es u o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste es OCH3 U es CH3 o y sales farmacéuticamente aceptables de El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además R1 es fenilo u en donde el imidazolilo y fenilo están con o sustituidos con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente de OCH3 y y en donde el oxazolilo y tiazolilo están con uno o dos grupos R2 es o R3 es OH o R4 es R5 es u R6 es benzotiofenilo o en donde el piridilo o fenilo están con F o R7 es u A es A2 es CH2CH2OCH3 u o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste Ra es F O R9 es y sales farmacéuticamente aceptables de El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además R1 es fenilo u en donde el imidazolilo y fenilo están con OCH3 O sustituidos con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente de OCH3 y y en donde el oxazolilo y tiazolilo están con uno o dos grupos R2 es metil o R3 es R5 es CH3 u R6 es en donde el fenilo está con CF3 O R7 es A1 es A2 es u o A1 y A2 pueden combinarse con su nitrógeno unido para formar un anillo que y sales farmacéuticamente aceptables de El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste l V o y sales farmacéuticamente aceptables de El compuesto de la reivindicación caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste y sales farmacéuticamente aceptables de Un compuesto que es y sales farmacéuticamente aceptables de Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente Un proceso para elaborar una composición el proceso comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente El uso de un compuesto de la reivindicación para preparar un medicamento para tratar o mejorar un trastorno o enfermedad inflamatoria mediados por El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste artritis trastorno pulmonar obstructivo artritis espondilitis enfermedad de asma asma resistente a esclerosis lupus eritematoso sistémico y colitis El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es artritis El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es colitis El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es enfermedad de El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es esclerosis El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es asma El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es asma resistente a El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es artritis El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es espondilitis El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es lupus eritematoso El uso como el que se reclama en la reivindicación en donde la enfermedad es trastorno pulmonar obstructivo El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición o medicamento de este en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes para preparar un medicamento para tratar o mejorar un trastorno o en donde dicho trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste artritis reumatoide y El compuesto de la reivindicación para usarse en el tratamiento o mejora de un trastorno o enfermedad inflamatoria mediados por El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste artritis trastorno pulmonar obstructivo artritis espondilitis enfermedad de asma asma resistente a esclerosis lupus eritematoso sistémico y colitis El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es artritis El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es colitis El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es enfermedad de El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es esclerosis El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es asma El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es asma resistente a El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es artritis El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es espondilitis El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es lupus eritematoso El compuesto para usarse de la reivindicación en donde la enfermedad es trastorno pulmonar obstructivo Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una composición o medicamento de este en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes para usarse en el tratamiento o mejora de un trastorno o en donde dicho trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste artritis reumatoide y RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende los compuestos de la Fórmula Fórmula I en R8 y R9 son tal como se definieron en la la invención un método para tratar o mejorar un trastorno o en donde ese trastorno o enfermedad es artritis reumatoide o la invención un método para modular la actividad de RORyt en un mamífero por medio de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación insufficientOCRQuality
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