TW201427969A - ＲＯＲγｔ之亞甲基聯結的喹啉基調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明包含式I化合物□其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9係在說明書中定義。本發明亦包含一種治療或改善一症候群、病症或疾病之方法，其中該症候群、病症或疾病係類風濕性關節炎或牛皮癬。本發明亦包含一種藉由投予一治療有效量之至少一如申請專利範圍第1項之化合物來調節哺乳動物體內RORγt活性的方法。

Description

RORγt之亞甲基聯結的喹啉基調節劑
本發明係關於經取代的喹啉化合物(其為核受體RORγt的調節子)，其醫藥組成物以及其使用方法。更具體地來說，該RORγt調節子可用於預防、治療或改善由RORγt媒介的發炎症候群、病症或疾病。
視網酸相關的核受體伽瑪t(RORγt)係一種核受體，只在免疫系統的細胞中表達，為驅動Th17細胞分化的關鍵轉錄因子。Th17細胞為CD4+ T細胞的一個子集，其表面上表達有CCR6以介導他們遷移到發炎部位，並且依賴IL-23對IL-23受體的刺激來維持及擴展細胞。Th17細胞會產生幾種促炎性細胞介素(proinflammatory cytokines)，包括IL-17A、IL-17F、IL-21及IL-22(Korn,T.,E.Bettelli,et al.(2009)."IL-17 and Th17 Cells." Annu Rev Immunol 27：485-517.)，其刺激組織細胞產生一組發炎趨化激素、細胞介素及金屬蛋白酶，並促進顆粒球的召集(Kolls,J.K.and A.Linden(2004)."Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4)：467-76；Stamp,L.K.,M.J.James,et al.(2004)."Interleukin-17：the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1)：1-9)。已知Th17細胞在自體免疫發炎反應的幾種模型中為主要致病群，包括膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)及實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)(Dong,C.(2006)."Diversification of T-helper-cell lineages：finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol6(4)：329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein,et al.(2006)."Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1)：17-23.)。RORγt缺陷小鼠是健康的且能正常繁殖，但顯示出Th17的細胞分化在體外減弱，體內的Th17細胞群顯著減少，並且對EAE的易感性下降(Ivanov,II,B.S.McKenzie,et al.(2006)."The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6)：1121-33.)。IL-23(一種Th17細胞存活所需之細胞介素)缺陷的小鼠無法產生Th17細胞，並對EAE、CIA及發炎性腸道疾病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock,et al.(2003)."Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924)：744-8.；Langrish,C.L.,Y.Chen,et al.(2005)."IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2)：233-40；Yen,D.,J.Cheung,et al.(2006)."IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5)：1310-6.)。與這些發現一致的是，在鼠類的疾病模型中抗IL23的專一性單株抗體會阻止類牛皮癬發炎的發展(Tonel,G.,C.Conrad,et al."Cutting edge：A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10)：5688-91)。
在人類中，許多觀察結果都支持IL-23/Th17路徑在發炎疾病的發病機制中所扮演的角色。IL-17係由Th17細胞產生的關鍵細胞介素，在各種過敏性和自體免疫疾病中的表達量升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala,et al.(2003)."Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6)：726-33.；Fujino,S.,A.Andoh,et al.(2003)."Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1)：65-70.；Lock,C.,G.Hermans,et al.(2002)."Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5)：500-8.；Krueger,J.G.,S.Fretzin,et al."IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1)：145-154 e9.)。此外，人類基因的研究顯示出Th17細胞表面受體IL-23R及CCR6的基因多型性與對IBD、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)及牛皮癬的易感性有關(Gazouli,M.,I.Pachoula,et al."NOD2/CARD15,ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14)：1753-8.Nunez,C.,B.Dema,et al.(2008)."IL23R：a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis？" Genes Immun 9(4)：289-93.；Bowes,J.and A.Barton "The genetics of psoriatic arthritis：lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52)：177-83；Kochi,Y.,Y.Okada,et al."A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6)：515-9.)。
Ustekinumab(Stelara®)，一種阻斷IL-12及IL-23的抗p40單株抗體，已被批准用於治療具有中度至重度斑塊型乾癬(plaque psoriasis)正等待接受光療或全身治療的成年患者(18歲以上)。目前，專一性地只針對IL-23以更選擇性地抑制該Th17類群的單株抗體也正臨床發展用於牛皮癬(Garber K.(2011).“Psoriasis：from bed to bench and back”Nat Biotech 29,563-566)，進一步暗示了IL-23及RORγt驅動的Th17路徑在該疾病中扮演著重要的角色。最近的第二期臨床研究結果強力支持該假設，因為抗IL-17受體與抗IL-17的治療性抗體在慢性牛皮癬患者中皆證實具有高度療效(Papp,K.A.,"Brodalumab,an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13)：1181-9.；Leonardi,C.,R.Matheson,et al."Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13)：1190-9.)。抗IL-17的抗體亦證實在RA及葡萄膜炎的早期試驗中具有臨床相關的反應(Hueber,W.,Patel,D.D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I., Bruin,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Durez,P.,Tak,P.P.,Gomez-Reino,J.J.,Foster,C.S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haider,A.,Di Padova,F.(2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-17A,on psoriasis,rheumatoid arthritis,and uveitis.Sci Transl Med 2,5272.)。
上面所有的證據皆支持藉由調節RORγt活性來抑制Th17路徑係一治療免疫介導之發炎疾病的有效策略。
本發明包含式I化合物 其中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中該吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基及吡唑基係 選擇性地經C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN及F所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基及噻唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之取代基取代；且該噻二唑基及噁二唑基係選擇性地經C(1-2)烷基取代；且該吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基係選擇性地經至多三個獨立選自由C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl及C(1-4)烷基所組成群組之額外取代基取代；R2係三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吖呾-3-基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基哌啶基、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或咪唑 基；其中該咪唑基係選擇性地經至多三個獨立選自由C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F及Cl所組成群組之額外取代基取代；且該吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基所組成群組之額外取代基取代；且該三唑基、噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之取代基取代；且該噻二唑基及噁二唑基係選擇性地經C(1-2)烷基取代；且該吡唑基係選擇性地經至多三個CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4係H或F；R5係H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、或4-羥哌啶基；R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基係選擇性地經Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；且其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)環烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2) 烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多兩次；其中各個選擇性地取代基的選擇係獨立的；且其中該吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經CH3取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2(包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中該苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基及嘧啶基係選擇性地經至多三個獨立選自由F、Cl、CH3、CF3及OCH3所組成群組之取代基取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；Rb係H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-環丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；R8係H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；R9係H或F；及其醫藥上可接受之鹽類；惟實施例不包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
本發明包含式I化合物 其中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中該吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基及吡唑基係選擇性地經C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN及F所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基及噻唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之取代基取代；且該噻二唑基及噁二唑基係選擇性地經C(1-2)烷基取代；且該吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基係選擇性地經至多三個獨立選自由C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、 C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl及C(1-4)烷基所組成群組之額外取代基取代；R2係三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吖呾-3-基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基哌啶基、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或咪唑基；其中該咪唑基係選擇性地經至多三個獨立選自由C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F及Cl所組成群組之額外取代基取代；且該吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基所組成群組之額外取代基取代；且該三唑基、噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之取代基取代；且該噻二唑基及噁二唑基係選擇性地經C(1-2)烷基取代；且該吡唑基係選擇性地經至多三個CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4為H或F； R5係H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、或4-羥哌啶基；R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基係選擇性地經Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；且其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)環烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多兩次；其中各個選擇性地取代基的選擇係獨立的；且其中該吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經CH3取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2(包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中該苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡 嗪基及嘧啶基係選擇性地經至多三個獨立選自由F、Cl、CH3、CF3及OCH3所組成群組之取代基取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；Rb係H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-環丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；R8係H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；R9係H或F； 及其醫藥上可接受之鹽類；惟實施例不包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本發明另一實施例中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中該哌啶基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或喹啉基係選擇性地經C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、CF3、-CN及F所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基及噻唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基(包括CH3)所組成群組之取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、 OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl及C(1-4)烷基所組成群組之額外取代基取代；R2係1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基哌啶基(包括N-C(1-2)烷基哌啶基)、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中該1-C(1-2)烷基咪唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F及Cl所組成群組之額外取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基(包括CH3)所組成群組之額外取代基取代；且該噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基(包括CH3)所組成群組之取代基取代；且該1-甲基吡唑基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4為H或F；R5係H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2或4-羥哌啶基； R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、SO2C(1-4)烷基(包括SO2CH3)、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基(包括CH3)、C(3-4)環烷基、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基(包括NHCOCH3)、COC(1-2)烷基(包括COCH3)或SCH3取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中該咪唑基或吡唑基係選擇性地經一個CH3基團取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH；Rb係H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-環丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；R8係H、CH3、OCH3或F；R9係H或F；及其醫藥上可接受之鹽類；惟實施例不包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本發明另一實施例中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中該哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基及吡唑基係選擇性地經C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、C(O)NH2、C(1-4)烷基(包括CH3及CH2CH3)、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(C(1-4)烷基)2(包括N(CH3)2)、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基(包括CO2C(CH3)3)、OCF3、OCHF2、SO2CH3、 SO2NH2或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、OCH3及CH3所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基哌啶基、噻唑基、噠嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中該1-C(1-2)烷基咪唑基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代，或經一選自由SCH3及Cl所組成群組之取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl及CH3所組成群組之取代基取代；且該噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；且該1-甲基吡唑基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4係H或F；R5係H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OC(1-4)烷基、(包括OC(1-3)烷基)OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)(包括NH(C(1-2)烷基))、N(C(1-4)烷基)2(包括N(C(1-2)烷基)2)或4-羥基哌啶基；R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、 SO2CH3、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3或COCH3取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3(包括OCH2CF3)、OCH2CH2OC(1-4)烷基(包括OCH2CH2OCH3)、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2(包括C(O)NHCH3)、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2(包括N(CH3)CH2CH2NA1A2)、OC(2-4)烷基NA1A2(包括OCH2CH2NA1A2)、OC(1-4)烷基(包括OC(1-3)烷基)、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中該咪唑基或吡唑基係選擇性地經一個CH3基團取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)C(1-2)烷基)或OC(1-4)烷基(包括OCH3)；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、F、OC(1-4)烷基(包括OCH3)或OH；Rb係C(1-4)烷基(包括CH3)、C(O)CH3或苯基；R8係H、CH3、OCH3或F；R9係H或F； 及其醫藥上可接受之鹽類；惟實施例不包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本發明另一實施例中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中該哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基及吡唑基係選擇性地經SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、OCH3及CH3所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪基、吡嗪-2-基、異噁唑基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-乙基咪唑-5-基及1-甲基咪唑-5-基)；其中該 1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-甲基咪唑-5-基)係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代，或經一選自由SCH3及Cl所組成群組之取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多兩個獨立選自由C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl及CH3所組成群組之取代基取代；且該噻唑-5-基及該異噁唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；且該1-甲基吡唑-4-基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4係H或F；R5係H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、OH、C(1-4)烷基(包括CH3)、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羥基哌啶基；R6係吡啶基、苯基、苯并噻吩基或苯硫基；其中該吡啶基或苯基係選擇性地經OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基(包括C(1-3)烷基)、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中該咪唑基或吡唑基係選擇性地經一個CH3基團取代；A1係H或C(1-4)烷基； A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、F、OCH3或OH；Rb係CH3或苯基；R8係H、CH3、OCH3或F；R9係H或F；及其醫藥上可接受之鹽類；惟實施例不包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本發明另一實施例中：R1係咪唑基、嘧啶基、三唑基、四氫哌喃基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或噁唑基；其中該哌啶基、吡啶基、咪唑基及苯基係選擇性地經SO2CH3、C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、-CF3或N(CH3)2取代；並選擇性地經至多一個獨 立選自Cl、OCH3及CH3的額外基團取代；且其中該三唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基-1,2-3三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙醯基哌啶-4-基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；R3係OH或NH2；R4為H；R5係H、Cl、-CN、CF3、CH3、OH、N(CH3)OCH3或OCH3；R6係吡啶基、苯基、苯并噻吩基或苯硫基；其中該吡啶基或苯基係選擇性地經吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CF3、OCH3、SO2CH3、Cl、F或-CN取代；R7係Cl、-CN、CF3、C(1-4)烷基、NA1A2、C(O)NHCH3、OCH2CH2OCH3、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-4-基或OC(1-2)烷基；A1係C(1-2)烷基；A2係C(1-2)烷基、CH2CH2OCH3或OCH3；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係OH、OCH3、F或H；R8係H、CH3、OCH3或F； R9係H；及其醫藥上可接受的鹽類。
在本發明另一實施例中：R1係咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或噁唑基；其中該哌啶基、吡啶基、咪唑基及苯基係選擇性地經C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3或N(CH3)2取代；並選擇性地經至多一個獨立選自Cl、OCH3及CH3的額外基團取代；且其中該三唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙醯基哌啶-4-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；R3係OH；R4係H；R5係H、Cl、-CN、CF3、CH3或OCH3；R6係苯基、噻吩-2-基或苯并噻吩-2-基；其中該苯基係選擇性地經吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、OCH3、SO2CH3、Cl、F、CF3或-CN取代；R7係Cl、-CN、CH3、NA1A2、C(O)NHCH3或OC(1-2)烷基；A1係C(1-2)烷基；A2係C(1-2)烷基或OCH3；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環係： R8係H、CH3、OCH3或F；R9係H；及其醫藥上可接受的鹽類。
在本發明另一實施例中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中該吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基及吡唑基係選擇性地經C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN及F所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基及噻唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之取代基取代；且該噻二唑基及噁二唑基係選擇性地經C(1-2)烷基 取代；且該吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基係選擇性地經至多三個獨立選自由C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl及C(1-4)烷基所組成群組之額外取代基取代；R2係三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基哌啶基、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或咪唑基；其中該咪唑基係選擇性地經至多三個獨立選自由C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F及Cl所組成群組之額外取代基取代；且該吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基所組成群組之額外取代基取代；且該三唑基、噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之取代基取代；且該噻二唑基及噁二唑基係選擇性地經C(1-2)烷基取代；且該吡唑基係選擇性地經至多三個CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4為H或F； R5係H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、或4-羥哌啶基；R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基係選擇性地經Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；且其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)環烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多兩次；其中各個選擇性地取代基的選擇係獨立的；且其中該吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經CH3取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2(包括CH2NA1A2)、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中該苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡 嗪基及嘧啶基係選擇性地經至多三個獨立選自由F、Cl、CH3、CF3及OCH3所組成群組之取代基取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；Rb係H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-環丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；R8係H、C(1-3)烷基(包括CH3)、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；R9係H或F； 及其醫藥上可接受之鹽類的方法；惟實施例不包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本發明另一實施例中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中該哌啶基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或喹啉基係選擇性地經C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、CF3、-CN及F所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基及噻唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基(包括CH3)所組成群組之取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、 OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3(包括-(CH2)3OCH3)、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl及C(1-4)烷基所組成群組之額外取代基取代；R2係1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基哌啶基(包括N-C(1-2)烷基哌啶基)、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中該1-C(1-2)烷基咪唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由C(1-2)烷基(包括CH3)、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F及Cl所組成群組之額外取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基(包括OCH3)、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基(包括CH3)所組成群組之額外取代基取代；且該噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基(包括CH3)所組成群組之取代基取代；且該1-甲基吡唑基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4為H或F；R5係H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、或4-羥哌啶基；R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、 SO2C(1-4)烷基(包括SO2CH3)、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基(包括CH3)、C(3-4)環烷基、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基(包括NHCOCH3)、COC(1-2)烷基(包括COCH3)或SCH3取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噻嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中該咪唑基或吡唑基係選擇性地經一個CH3基團取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH； Rb係H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-環丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；R8係H、CH3、OCH3或F；R9係H或F；及其醫藥上可接受之鹽類的方法；惟實施例不包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本發明另一實施例中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中該哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基及吡唑基係選擇性地經C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)CH3)、C(O)NH2、C(1-4)烷基(包括CH3及CH2CH3)、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基(包括OCH3)、N(C(1-4)烷基)2(包括N(CH3)2)、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基(包括CO2C(CH3)3)、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、OCH3及CH3所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑 基、噁唑基、異噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基三唑基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物，1-甲基吡唑基，嘧啶基，吡嗪基，噁唑基，異噁唑基，N-乙醯基哌啶基，1-H-哌啶基，N-Boc-哌啶基，N-C(1-2)烷基哌啶基，噻唑基，噠嗪基，1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基，或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中該1-C(1-2)烷基咪唑基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代，或經一選自由SCH3及Cl所組成群組之取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl及CH3所組成群組之取代基取代；且該噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；且該1-甲基吡唑基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4為H或F；R5係H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基(包括SCH3)、OC(1-4)烷基、(包括OC(1-3)烷基)OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)(包括NH(C(1-2)烷基))、N(C(1-4)烷基)2(包括N(C(1-2)烷基)2)或4-羥基哌啶基；R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3或COCH3取代； R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3(包括OCH2CF3)、OCH2CH2OC(1-4)烷基(包括OCH2CH2OCH3)、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2(包括C(O)NHCH3)、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2(包括N(CH3)CH2CH2NA1A2)、OC(2-4)烷基NA1A2(包括OCH2CH2NA1A2)、OC(1-4)烷基(包括OC(1-3)烷基)、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中該咪唑基或吡唑基係選擇性地經一個CH3基團取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基(包括C(O)C(1-2)烷基)或OC(1-4)烷基(包括OCH3)；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、F、OC(1-4)烷基(包括OCH3)或OH；Rb係C(1-4)烷基(包括CH3)、C(O)CH3或苯基；R8係H、CH3、OCH3或F；R9係H或F；及其醫藥上可接受之鹽類的方法；惟實施例不包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基) 苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本發明另一實施例中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中該哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基及吡唑基係選擇性地經SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、OCH3及CH3所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪基、吡嗪-2-基、異噁唑基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基，或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-乙基咪唑-5-基及1-甲基咪唑-5-基)；其中該1-C(1-2)烷基咪唑-5-基(包括1-甲基咪唑-5-基)係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代，或經一選自由SCH3及Cl所組成群組之取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多兩個獨立選自由C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl及CH3 所組成群組之取代基取代；且該噻唑-5-基及該異噁唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；且該1-甲基吡唑-4-基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4係H或F；R5係H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基(包括OCH3)、OH、C(1-4)烷基(包括CH3)、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羥基哌啶基；R6係吡啶基、苯基、苯并噻吩基或苯硫基；其中該吡啶基或苯基係選擇性地經OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基(包括C(1-3)烷基)、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中該咪唑基或吡唑基係選擇性地經一個CH3基團取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、F、OCH3或OH；Rb係CH3或苯基；R8係H、CH3、OCH3或F；R9係H或F；及其醫藥上可接受之鹽類；惟實施例不包含(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
在本發明另一實施例中：R1係咪唑基、嘧啶基、三唑基、四氫哌喃基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或噁唑基；其中該哌啶基、吡啶基、咪唑基及苯基係選擇性地經SO2CH3、C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3或N(CH3)2取代；並選擇性地經至多一個獨立選自Cl、OCH3及CH3的額外基團取代；且其中該三唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基-1,2-3三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙醯基哌啶-4-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；R3係OH； R4為H；R5係H、Cl、-CN、CF3、CH3、OH、N(CH3)OCH3或OCH3；R6係吡啶基、苯基、苯并噻吩基或苯硫基；其中該吡啶基或苯基係選擇性地經吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CF3、OCH3、SO2CH3、Cl、F或-CN取代；R7係Cl、-CN、CF3、C(1-4)烷基、NA1A2、C(O)NHCH3、OCH2CH2OCH3、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-4-基或OC(1-2)烷基；A1係C(1-2)烷基；A2係C(1-2)烷基、CH2CH2OCH3或OCH3；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係OH、OCH3、F；R8係H、CH3、OCH3或F；R9係H；與其醫藥上可接受的鹽類。
在本發明另一實施例中：R1係咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或噁唑基；其中該哌啶基、吡啶基、咪唑基及苯基係選擇性地經C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3或N(CH3)2取代；並選擇性地經至多一個獨立選自Cl、OCH3及CH3的額外基團取 代；且其中該三唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙醯基哌啶-4-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；R3係OH；R4為H；R5係H、Cl、-CN、CF3、CH3或OCH3；R6係苯基、噻吩-2-基或苯并噻吩-2-基；其中該苯基係選擇性地經吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、OCH3、SO2CH3、Cl、F、CF3或-CN取代；R7係Cl、-CN、CH3、NA1A2、C(O)NHCH3或OC(1-2)烷基；A1係C(1-2)烷基；A2係C(1-2)烷基或OCH3；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環係： R8係H、CH3、OCH3或F；R9係H；及其醫藥上可接受的鹽類。
本發明之另一實施例為一化合物，該化合物係選自由以下所組成之群組： 及其醫藥上可接受的鹽類。
本發明之另一實施例為一化合物，該化合物係選自由以下所組成之群組： 及其醫藥上可接受的鹽類。
本發明之另一實施例係前述兩個實施例結合的總和。
本發明之另一實施例包含一化合物，其係 及其醫藥上可接受的鹽類。
本發明之另一實施例為一化合物，該化合物係選自由以下所組成之群組： 及其醫藥上可接受的鹽類。
本發明之另一實施例為一化合物，該化合物係選自由以下所組成之群組： 及其醫藥上可接受的鹽類。
在本發明之另一實施例中：R1係苯基，吡啶基，1-甲基咪唑-5-基，1-甲基-1,2,3三唑-5-基，2,4-二甲基噁唑基或噻唑基，其中該苯基係選擇性地經-CN或Cl取代；其中該吡啶基係選擇性地經至多兩個CH3基團或一個CF3基團 取代；其中該1-甲基咪唑-5-基係選擇性地經一額外的甲基基團取代；且其中該噻唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；R2係N-乙醯基哌啶基，N-乙醯基吖呾-3-基，N-甲磺醯基吖呾-3-基，N-Boc-吖呾-3-基，吡啶基，1-甲基-1,2,3三唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基，其中該1-甲基咪唑-5-基係選擇性地經一額外的甲基基團取代；R3係OH R4係H R5係Cl、-CN或OCH3；R6為苯基；其中該苯基係經吡唑基、Cl或CF3取代；R7係Cl、-CN、CH2CH3或OCH3；R8係H或CH3；R9係H；及其醫藥上可接受之鹽類；在本發明另一實施例中：R1係苯基，吡啶基，1-甲基咪唑-5-基，1-甲基-1,2,3三唑-5-基，2,4-二甲基噁唑基或噻唑基，其中該苯基係選擇性地經-CN或Cl取代；其中該吡啶基係選擇性地經至多兩個CH3基團或一個CF3基團取代；其中該1-甲基咪唑-5-基係選擇性地經一額外的甲基基團取代；且其中該噻唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；R2係吡啶基、1-甲基-1,2,3三唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基，其中該1-甲基咪唑-5-基係選擇性地經一額外的甲基基團取代； R3係OH R4係H R5係Cl、-CN或OCH3；R6係苯基；其中該苯基係經吡唑基、Cl或CF3取代；R7係Cl、-CN、CH2CH3或OCH3；R8係H或CH3；R9係H；及其醫藥上可接受之鹽類；在本發明另一實施例中：R1係苯基，吡啶基，1-甲基咪唑-5-基，1-甲基-1,2,3三唑-5-基，2,4-二甲基噁唑基或噻唑基，其中該苯基係選擇性地經-CN或Cl取代；其中該吡啶基係選擇性地經至多兩個CH3基團或一個CF3基團取代；其中該1-甲基咪唑-5-基係選擇性地經一額外的甲基基團取代；且其中該噻唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；R2係吡啶基、1-甲基-1,2,3三唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基，其中該1-甲基咪唑-5-基係選擇性地經一額外的甲基基團取代；R3係OH R4係H R5係Cl、-CN或OCH3；R6為苯基；其中該苯基係經吡唑基、Cl或CF3取代；R7係Cl、-CN或CH2CH3；R8係H或CH3； R9係H；及其醫藥上可接受之鹽類；在本發明另一實施例中：R1係苯基，吡啶基，1-甲基咪唑-5-基，1-甲基-1,2,3三唑-5-基，2,4-二甲基噁唑基或噻唑基，其中該苯基係選擇性地經-CN或Cl取代；其中該吡啶基係選擇性地經至多兩個CH3基團或一個CF3基團取代；其中該1-甲基咪唑-5-基係選擇性地經一額外的甲基基團取代；且其中該噻唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；R2係N-乙醯基哌啶基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基或N-Boc-吖呾-3-基；R3係OH R4為H R5係Cl、-CN或OCH3；R6為苯基；其中該苯基係經吡唑基、Cl或CF3取代；R7係Cl、-CN或CH2CH3；R8係H或CH3；R9係H；及其醫藥上可接受之鹽類；在本發明另一實施例中：R1係苯基吡啶基，1-甲基咪唑-5-基，1-甲基-1,2,3三唑-5-基，2,4-二甲基噁唑基或噻唑基，其中該苯基係選擇性地經-CN或Cl取代；其中該吡啶基係選擇性地經至多兩個CH3基團或一個CF3基團 取代；其中該1-甲基咪唑-5-基係選擇性地經一額外的甲基基團取代；且其中該噻唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；R2係N-乙醯基哌啶基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基或N-Boc-吖呾-3-基；R3係OH R4係H R5係Cl、-CN或OCH3；R6為苯基；其中該苯基係經吡唑基、Cl或CF3取代；R7係Cl、-CN、CH2CH3或OCH3；R8係H或CH3；R9係H；及其醫藥上可接受之鹽類；本發明之另一實施例包含一式I化合物及一醫藥上可接受之載體。
本發明亦提供一種預防、治療或改善由RORΓT媒介之發炎症候群、病症或疾病的方法，包含向一有需要之對象投予一有效量之式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種預防、治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由以下所組成之群組：眼科疾病、葡萄膜炎、動脈粥狀硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、異位性皮膚炎、多發性硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、僵直性背椎炎、腎炎、器官移植排斥反應、肺纖維化、囊腫性纖維化(systic fibrosis)、腎功能不全、糖尿病及糖尿病併發 症、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病性視網膜炎、糖尿病微血管病變、結核病、慢性阻塞性肺部疾病、類肉瘤病、侵染性葡萄球菌感染、白內障手術後發炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性紅斑狼瘡、氣喘、過敏性氣喘、抗類固醇氣喘、嗜中性白血球性氣喘、牙周病、牙周炎、齒齦炎、牙齦疾病、舒張性心肌病(diastolic cardiomyopathies)、心肌梗塞、心肌炎、慢性心衰竭、血管狹窄、再狹窄、再灌注性疾病、腎小球性腎炎、固態腫瘤和癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、霍奇金氏病及膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由以下所組成之群組：類風濕性關節炎、牛皮癬、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癬性關節炎、僵直性背椎炎、克隆氏病及潰瘍性結腸炎。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由以下所組成之群組：類風濕性關節炎、牛皮癬、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癬性關節炎、僵直性背椎炎、克隆氏病及潰瘍性結腸炎，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由以下所組成之群組：類風 濕性關節炎、牛皮癬、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癬性關節炎、僵直性背椎炎、克隆氏病、嗜中性白血球性氣喘、抗類固醇氣喘、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡及潰瘍性結腸炎，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由以下所組成之群組：類風濕性關節炎及牛皮癬，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種在有需要之對象中治療或改善症候群、病症或疾病的方法，包含向該對象投予一有效量的式I化合物或其組成物或藥劑，並與一或多種抗發炎劑或免疫抑制劑形成組合療法，其中該症候群、病症或疾病係選自由以下所組成之群組：類風濕性關節炎及牛皮癬。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係類風濕性關節炎，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係牛皮癬，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係慢性阻塞性肺部疾病，包含向有 需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係牛皮癬性關節炎，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係僵直性背椎炎，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係克隆氏病，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係潰瘍性結腸炎，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係嗜中性白血球性氣喘，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係抗類固醇氣喘，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係多發性硬化症，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係全身性紅斑狼瘡，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明亦關於投予一有效量的至少一式I化合物來調節哺乳動物中RORγt活性的方法。
本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由以下所組成之群組：發炎性腸道疾病(inflammatory bowel diseases)、類風濕性關節炎、牛皮癬、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癬性關節炎、僵直性背椎炎、嗜中性白血球性氣、抗類固醇氣喘、多發性硬化症及全身性紅斑狼瘡，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善發炎性腸道疾病的方法，其中該發炎性腸道疾病係克隆氏病，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
本發明提供一種治療或改善發炎性腸道疾病的方法，其中該發炎性腸道疾病係潰瘍性結腸炎，包含向有需要之對象投予一有效量的式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
定義
本發明的方法中之術語「投予」，係指一種藉由使用式I化合物或其各型式、組成物或藥劑以治療地或預防地預防、治療或改善如本文所述之症候群、病症或疾病的方法。這類方法包括在療法期間或同時於組合物型式下，在不同的時間下投與有效量的所述化合物、化合物型式、其組成物或藥物。本發明的方法可知道包括所有已知的治療處理方式。
術語「對象」意指一病患，其可能為動物，典型地為哺乳動物，典型地為人類，其為治療、觀察或實驗的對象並有危險(或易感於)發展一與異常RORγt表達或RORγt過度表達有關的症候群、病症或疾病，或具有伴隨著與異常RORγt表達或RORγt過度表達有關的症候群、病症或疾病的發炎狀態的病患。
術語「有效量」意指在組織系統、動物或人類中，引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，其為研究者、獸醫師、醫師或其他的臨床師所尋求，其包括預防、治療或改善欲治療之症候群、病症或疾病的症狀。
在此所述，術語「組成物」涵蓋包含特定含量之特定成分的產品，以及由特定含量之特定成分的混合物所直接或間接形成之產品。
術語「烷基」，指的是線性和支鏈兩者之自由基，最高有12個碳原子，較佳為6個碳原子，除非另有說明，其包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級 丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2,2,4三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基可選擇性地經一個OCH3、一個OH或至多兩個氟原子取代。
術語「C(a-b) 」(其中a與b為整數，意指一指定數目的碳原子)，係指烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基自由基或烷基的一部分有自由基，其中烷基為根的前綴，從a到b的碳原子皆具有包容性。例如，C(1-4)表示一自由基，含有1、2、3或4個碳原子。
術語「環烷基」是指由單一的碳原子環去除一氫原子所產生的飽和或部分不飽和單環或雙環的烴類自由基。典型環烷基基元包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基以及環辛基。額外的實例包括C(3-6)環烷基、C(5-8)環烷基、十氫萘基及2,3,4,5,6,7-六氫-1H-茚基。任何環烷基可選擇性地經一個OCH3、一個OH或至多兩個氟原子取代。
本文中所使用之術語「苯硫基」係意在描述從具有以下結構之分子中移除一氫原子而形成之基團：
醫藥上可接受之鹽類
藥學上可接受之酸鹽/陰離子鹽包括但不限於醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、重酒石酸鹽、溴化物、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二氫氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、 葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、對羥乙醯氨基苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明鹽、氫溴化物、氫氯化物、羥基萘甲酸苯酯、碘化物、乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳醣酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽以及三碘化物。有機或無機酸亦包括但不限於氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥乙基磺酸、草酸、2-奈磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
藥學上可接受之鹼鹽/陽離子鹽包括但不限於鋁、2-胺-2-羥甲基丙烷-1,3-二醇(亦稱為參(羥甲基)胺基甲烷、TROMETHANE或「TRIS」)、氨、苯札辛(BENZATHINE)、三級丁胺、鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽鹼、膽鹼碳酸氫鹽、氯化膽鹼、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、LIOME、L-離胺酸、鎂、美古明(MEGLUMINE)、NH3、NH4OH、N-甲-D-還原葡糖胺、哌啶、鉀、三級丁氧化鉀、氫氧化鉀(水溶液)、普魯卡因、奎寧、鈉、碳酸鈉、鈉-2-已酸乙酯、氫氧化鈉、三乙醇胺或鋅。
使用方法
本發明亦關於一種預防、治療或改善RORγt媒介之發炎症候群、病症或疾病的方法，包含向一有需要之對象投予一有效量之式I化合物或其各型式、組成物或藥劑。
因為RORγt係RORγ的N端同型異構物，應瞭解到本發明之化合物為RORγt的調節子的同時亦可能為RORg的調節子。因此，「RORγt調節子」的機制描述也意在涵蓋RORg調節子。
當本發明之化合物用作RORγt調節子時，可投予一在劑量範圍約0.5mg至約10g(較佳在約0.5mg至約5g)內的有效量，其為單一或分次的每日劑量。劑量會受到投與途徑、受藥者的健康、體重及年齡、治療的頻率以及同時進行及無相關治療的因素影響。
同樣於技術領域之人中顯而易見的，本發明之化合物或其醫藥組成物的治療有效劑量會受到預期作用的影響。因此，適宜的投與劑量可隨技術領域之人做立即的調整，並可因特定化合物的使用、投與途徑、治療強度以及病情的好轉做調整。除此之外，正接受治療之特定個體的因素包括有個體年齡、體重、飲食、服藥時間，將導致劑量的調整已達到適當的治療水平。因此，上述劑量為平均情況下的例示性說明。當然，個別情況下需要高或低劑量皆為可行的，此也包含於本發明之範疇中。
式I化合物可調配為醫藥組成物，其包含任何已知醫藥上可接受的載體。例示性載體包括但不限於任何適當的溶劑、分 散介質、塗層、抗菌和抗真菌劑以及等滲劑。例示性賦型劑亦可為劑型的成分，包含填料、黏合劑、崩散劑以及潤滑劑。
式I化合物其醫藥上可接受之鹽類包括傳統的無毒性鹽類或四級銨鹽，其係形成自無機或有機的酸或鹼。這些酸鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽以及酒石酸鹽。鹼性鹽類包括銨鹽，鹼金屬鹽類如鈉和鉀鹽，鹼土金屬鹽類包括鈣和鎂鹽，有機鹼類的鹽類如雙環己胺鹽，以及胺基酸鹽類如精胺酸。此外，鹼性含氮之基團可被四級化，如鹵化烷基。
本發明的醫藥組成物可藉任何途徑投與，而達到其預期的目的。投與的例子包過腸外、皮下、靜脈注射、肌肉注射、腹腔、經皮、經頰或眼之途徑。投與口服途徑可交替或同時進行。適宜的腸外投與劑型包含活性成分於水溶性型式的水性溶液，例如，水溶性鹽、酸性溶液、鹼性溶液、葡萄糖水溶液等滲透性碳水化合物溶液以及環糊精包含複合物。
本發明另包含一種製造醫藥組成物的方法，包含將本發明中任一化合物與醫藥上可接受之載體混合。此外，本發明包括透過混合本發明化合物與藥學上可接受之載體而製成之醫藥組成物。
多形體及溶劑化物
此外，本發明的化合物可以有一種或多種的多形體或無定形結晶形式等，亦列入本發明之範疇中。另外，這些化合物例如與水(如水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物。在此所述，術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理性結合。此物理性結合包含不同程度的離子或共價鍵結，包括氫鍵。在一些特別的狀況下，溶劑化物可被分離出來，舉例來說，當一個或多個溶劑分子納入晶格之結晶固體。術語「溶劑化物」意指包含溶液態相和可分離出之溶劑化物兩者。非限定的例子包括合適的溶劑化物，包含乙氧基化物和甲氧基化物等等。
本發明的目的包含本發明中化合物的多形體以及溶劑化物為其範疇。因此，於本發明中的治療方法，術語「投與」應包含使用本發明的化合物或其多形體或其溶劑化物來治療、緩解及預防於此所述之症狀、病症或疾病，儘管不特別揭露然其為顯然被包含於本發明中的範圍。
在另一實施例中，本發明係關於一種如式I所述之化合物作為藥物之用途。
在另一實施例中，本發明係關於如式I所述之化合物在製備用於治療與RORΓT活性升高或異常相關的疾病的藥物的用途。
本發明中包含本發明之化合物其前驅藥物的範疇。通常而言，這種前驅藥物為化合物的功能性衍生物，可容易地於體內 轉換為所需之化合物。因此，本發明中的治療方法，術語「投與」應包含以特別揭露之化合物或一化合物並未特別揭露，但可於投與病人後，於體內轉變為特異的化合物，以治療不同的疾病。選擇及製備適宜前驅藥物衍生物之習知程序已描述於如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
此外，在本發明之範疇中，任何元素，尤其是當提及與式I化合物有關時，應包含該元素所有的同位素和同位素混合物，無論是天然存在的或合成產生的，無論其為天然豐度或同位素富集的形式。例如，提及氫時其範圍包括1H、2H(D)及3H(T)。同樣地，提及碳及氧時其範圍分別包括12C、13C及14C以及16O及18O。該同位素可以是放射性或非放射性。放射性標記的式(I)化合物可包含一放射性同位素，其選自由以下所組成之群組：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br及82Br。較佳地，該放射性同位素係選自由3H、11C及18F所組成之群組。
本發明的一些化合物可能以阻轉異構物(atropisomer)存在。阻轉異構物係由單鍵之受阻轉動所產生的立體異構物，其中旋轉的立體應變障壁高到足以讓構形分離。應理解的是所有此類異構物以及其混合物都包含於本發明的範疇中。
本發明之化合物具有至少一立體中心，它們可因此存在為鏡像異構物或非鏡像異構物。已理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。
根據本發明用於化合物製程可製備得到立體異構物的混合物，這些異構物可透過傳統方法如製備性層析法來分離。該化合物可製備為外消旋形式，或是個別之鏡像異構物可透過鏡像選擇合成(enantiospecific synthesis)或解析法(resolution)來製備。舉例來說，化合物可由標準技術解析成為其成分的鏡像異構物，如具有光學活性酸的鹽類形成來合成非光學異構物對，如(-)-二-p-甲醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-p甲醯基-L酒石酸接著以分級結晶及游離鹼再生。該化合物亦可藉由形成非鏡像異構物的酯或醯胺，接著使用層析法分離並移除該掌性助劑(chiral auxiliary)而解析。或者，該化合物可使用掌性HPLC管柱解析。
在任何製備本發明化合物的製程中，可能需要和/及有利於任何相關分子的保護敏感或反應性的基團。此可藉由常規的保護基團來達成，諸如該等描述於Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991中的保護基團。該保護基團可在一便利的後續階段中利用該項技術習知的方法來去除。 縮寫字
在本文與整個申請案中可能使用下列縮寫。
一般方案：
本發明之式I化合物可根據熟諳此技藝者習知之一般合成方法來合成。下列的反應式僅為代表性，但不用於限制本發明。
方案1描述製備式VI的6-溴或6-碘喹啉的各種方法(路徑1至5)。如路徑1所描繪，可藉由將芳香醛類加入至米氏酸(Meldrum’s acid)或丙二酸二烷酯，如D.B.Ramachary等人所述(Tetrahedron Letters 47(2006)651-656)，然後進行鹼水溶液水解，無論是在微波條件下或在100及115℃的溫度之間加熱，或是在室溫至100℃的溫度範圍內加入像是三氟乙酸的酸，來製備出2-取代的丙二酸IV(Q=H)。鹵苯胺V(Z=Br或I)可以在磷醯氯中於80-120℃之間的溫度用丙二酸IV(Q=H)濃縮，得出6-鹵喹啉 VI(其中R5及R7係Cl)。可以在醇溶劑中(如甲醇、乙醇或異丙醇)或在升高的溫度下於非極性溶劑中(如甲苯)完成用烷氧化鈉取代2,4-二氯喹啉VI的2-Cl(Alan Osborne et.al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1993)181-184及J.Chem.Research(S),2002,4)以得出經取代的喹啉VI(其中R5係Cl且R7係O烷基)。或者，如路徑2中所示，鹵苯胺V可以在罐子中直接以米氏酸(Meldrum’s acid)處理，隨後在伊頓試劑(Eaton’s Reagent)的存在下加熱，如W.T.Gao等人所述(Synthetic Communications 40(2010)732)，以形成4-羥-2(1H)-喹啉酮XLI。一旦如先前所述以磷醯氯處理後，可將所生成的2,4-二氯喹啉s XLII用強鹼(如二異丙胺鋰)去質子化，並接著將其加入至經取代的溴化苄基以得出中間物喹啉VI(其中R5及R7係氯基)。在路徑3中，2-胺-5-鹵苯甲酸甲酯VII可與酸氯化物VIII在鹼(如三乙胺)的存在下進行醯化作用以形成一醯胺中間物，其可進一步以鹼(如乙醇鈉或雙(三甲矽)醯胺化鉀)處理，得出6-鹵-4-羥基喹啉-2(1H)-酮IX。在升高的溫度下於磷醯氯中可將羥基喹啉-2(1H)-酮IX轉換成2,4-二氯喹啉VI。可在熱極性溶劑(如MeOH、EtOH或DMF)中將2,4-二氯喹啉VI的Cl以雙取代胺(如NHMe2、NHEt2或NHMeEt)取代以得出2-N(烷基)2喹啉s VI(其中R7係N(烷基)2。)在路徑4中，在適當的耦合劑(如EDCI或HATU)與鹼(如Et3N)的存在下，醯胺XI可產生自苯胺V及酸X。在Vilsmeier-Haack條件下(POCl3/DMF)原位甲醯化，接著如在WO2007014940中所述加熱以促進環化，可得出2-氯喹啉VI(其中R5係H且R7係Cl。)
如路徑5所述，式VI化合物(其中R7係三氟甲基)可自2-羧基苯胺XII開始製備。將1,1,1-三氟-4-芳基丁-2-酮XIII一鍋式(One pot)加入至2-胺基苯甲酸XII並在升高的溫度下以伊頓試劑(Eaton’s Reagent)環化，產生4-羥-2-三氟甲基喹啉VI(其中R5係OH且R7係CF3。)接著在磷醯氯中加熱可將羥基轉換成氯基以得出6-溴或6-碘喹啉VI(其中R5係Cl且R7係CF3。)
如路徑6中所示，式VI化合物亦可製備自4-羥-2(1H)-喹啉酮XLI，在Hantzsch酯(如2,6-二甲-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯)的存在下，在像是乙醇及吡啶的溶劑中，藉由以式R6CHO之經取代的醛縮合，以得出2,4-二羥基喹啉IX。如先前所述進一步以磷醯氯處理可得出式VI的喹啉(其中R5及R7係氯基)。
式VI化合物(其中R7係烷基)可如路徑7所描繪來製備。中間物式XLIV可藉由將b-酮酸酯(如3-側氧丁酸乙酯或3-側氧戊酸乙酯)以鹼(如氫化鈉)去質子化，接著以經取代的鹵烷(如R6CH2Br或R6CH2I烷化來製備。在酸(如對甲苯磺酸(PTSA))的存在下，在作為溶劑的甲苯中(伴隨除去水)以4-鹵苯胺(V)縮合，接著在升高的溫度下進行分子內環化，得出4-羥喹啉VI(其中R5係OH且R7係烷基。)接著可在乙腈中與磷醯氯加熱，將羥基轉換成氯基以得出6-溴或6-碘喹啉VI(其中R5係Cl且R7係烷基)。
方案2概述了式XVII芳基酮的合成路線(路徑1至5)。於路徑1中，在鹼(如三乙胺或Hunig氏鹼(Hunig’s base))及耦合試劑(如EDCI)的存在下，可從羧酸XIV及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽製備出Weinreb醯胺XV。醯胺XV可進一步以Grignard試劑(如可在市面購得的R2MgX(X係Br或Cl)XVI)處理或在THF或二氯甲烷中以R2Z XIX(Z=Br或I)及有機金屬試劑(如i-PrMgCl或EtMgCl)處理來預先成形以得出酮XVII(其中R1及 R2係如上面所定義)。如路徑2所示，醛XVIII亦可以Grignard試劑處理(如路徑1中所述)以得出中間物醇XX。隨後以戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)或MnO2在一適合溶劑(如1,4-二噁烷或四氫呋喃)中在升高的溫度下氧化可得出酮XVII。路徑3亦可用來產生酮XVII，其在一高沸點的非極性溶劑(如甲苯)中採用鈀催化芳基硼酸XXI與酸氯化物XXII的交叉耦合，使用K3PO4作為鹼且(Ph3P)2PdCl2作為催化劑。在路徑4中，可藉由將1-甲基-1H-1,2,3-三唑(根據PCT國際專利申請號2008098104所製備)以n-丁基鋰處理，接著與醛XVIII反應以產出醇XX，其可與戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)或MnO2進行氧化作用來製備出芳基酮XVII(其中R2係三唑基)。路徑5例示了對稱酮XVII(其中R1與R2相同)的製備。如繪示，含有酸性質子的芳基或雜芳基XL(Y=R1或R2)一旦溶解於一較佳溶劑(如四氫呋喃)中後，可在強鹼(如n-丁基鋰)的存在下於0及-78℃之間的溫度去質子化，然後以過量加入至甲氧基(甲基)胺甲酸乙酯中以得出芳基酮XVII(其中R1與R2相同)。芳基或雜芳基溴化物XXIX也可透過與n-丁基鋰鋰/鹵素交換來鋰化，然後再如先前所述以過量加入至甲氧基(甲基)胺甲酸乙酯，以得出對稱的酮XVII。
s案3顯示用來導入R1或R2以形成式XXVI之酮基喹啉的方法實例(路徑1至3)。如路徑1所顯示，在耦合試劑(例如EDCI)及鹼(如三乙胺或Hunig氏鹼)的存在下，於環境溫度的 氯化溶劑中，可從4-硝基苯甲酸XXIII及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽形成Weinreb醯胺XXIV。酮基苯胺XXV可藉由兩步驟製備，藉由將Weinreb醯胺XXIV與Grignard試劑(如YMgX XXXII(X係溴化物或氯化物且Y係R1或R2)或酮(其係藉由將YZ XXIX(Z=Br或I且Y係R1或R2)與一有機金屬試劑(如EtMgCl或iPrMgCl)於0℃至環境溫度結合來預先形成)反應以導入酮功能性，然後使用適當的還原劑(如SnCl2.2H2O)在一極性溶劑(如乙醇或THF)中於回流溫度下還原硝基。接著可將酮基苯胺XXV於磷醯氯中在升高的溫度下以丙二酸IV處理以得出酮基喹啉XXVI(其中R5及R7係Cl且Y係R1或R2)。在適當的熱酒精溶劑(如甲醇、乙醇或異丙醇)中或在非極性溶劑(如甲苯)中，於升高的溫度下，該2-Cl基團可被NaO烷基取代以得出喹啉XXVI(其中R5係Cl且R7係O烷基)。或者，如路徑2中所描繪，4-胺基苯甲酸乙酯XXVII可在磷醯氯中於升高的溫度下用丙二酸IV(Q=H)縮合或以活化的丙二酸酯(如雙(2,4,6-三氯苯基)2-丙二酸苄酯(Q=2,4,6-三氯苯基))於高溫下微波處理來縮合，接著在三溴化磷醯或磷醯氯中加熱以得出環化的喹啉XXVIII(其中R5及R7係Cl或Br)(路徑2)。該2,4-二溴喹啉XXVIII可進一步以三甲基硼環氧烷在Suzuki反應條件下處理以得出2,4-二甲基喹啉XXX。喹啉XXVIII及XXX之乙基酯可接著使用N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽及異丙基氯化鎂然後再如先前所述加入芳基溴化鎂或芳基氯化鎂YMgX XXXII(Y=R1或R2)將其轉換為Weinreb醯胺，或者直接以芳基鹵化物XXIX(Z=Br或I 且Y=R1或R2)及n-丁基鋰於-78至0℃處理以得出酮基喹啉XXVI(其中R5及R7係Cl、Br或CH3且Y=R1或R2並且如上面所定義)。
在路徑3中，將醛XXXI與Grignard試劑(如YMgX XXXII(X係溴化物或氯化物且Y係R1或R2)進行一鍋反應(one-pot reaction)然後再以i-PrMgCl處理並加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺，產出羥基化合物XXXIII。利用(例如)漂白及TEMPO可將該羥基氧化。在熱DMSO中用氨取代氟以得出苯胺XXXIV。在苯磺酸的存在下，將苯胺XXXIV及N-甲-2-(甲亞胺基)-4-芳基丁醯胺XXXV在熱DMSO中縮合，得出酮基喹啉XXVI(其中R5係CF3、R7係CONHMe且Y係R1或R2並且如上面所定義)。
透過方案4中所示之化學路徑亦可合成中間物酮基喹啉XXVI。在路徑1中，將6-溴或6-碘喹啉VI以n-BuLi處理，然後於0及-78℃之間的溫度加入醛XVIII，得出二級醇喹啉XXXVI。如先前所述，以戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)或MnO2 可將其最終氧化成酮基喹啉XXVI。或者，6-溴或6-碘喹啉s VI可用n-BuLi於-78℃處理，接著用DMF終止反應以得出喹啉羧醛XXXVII。接著再經過兩步驟程序，將醛XXXVII加入至芳基鹵化物XXIX(Y=R1或R2且Z=Br或I)與i-PrMgCl.LiCl的反應混合物中，然後以MnO2氧化，可得到酮基喹啉XXVI(其中Y係R1或R2)(路徑2)。
方案5示例可用來製備式I化合物的合成方法(路徑1-3)。如路徑1所描繪，在適當溶劑(如THF)中的6-溴或6-碘喹啉VI混合物可與酮XVII於-78℃預混合然後再加入BuLi，或者可以BuLi於-78℃先預處理然後再加入酮XVII，以得出式I之三級醇(其中R3係OH)。
路徑2描繪式I之三級醇的形成，其係藉由將酮基喹啉XXVI(Y係R1或R2)以Grignard試劑XXXII(可在市面購得或可如先前所述製備自芳基鹵化物XXIX與乙基或異丙基氯化鎂的鹵素金屬交換)處理。同樣地，如路徑3中所示，可於-78℃與環境溫度之間的溫度在較佳溶劑(如四氫呋喃)中將有機金屬試劑(如n-BuLi)加入至芳基鹵化物XXIX，然後加入喹啉酮XXVI以得出式I之三級醇(其中R3係OH且R1及R2係如上面所定義)。
方案6描繪用來合成式I化合物的方法，其中在R7或R5位置的氯或同時存在於R5及R7位置的氯係被取代為氮基、氧基、硫基或烷基。在路徑1與路徑4中，將2,4-二氯喹啉I(R5及R7係Cl)以NaO(烷基)、NaS(烷基)(如NaOMe、NaSMe、NaOEt或NaOiPr)在適當溶劑(如MeOH、EtOH、i-PrOH或DMF)中於升高的溫度下進行親核取代，或者以經取代的羥基試劑(如2-甲氧基乙醇)在鹼(如氫化鈉)的存在下於非極性溶劑(如甲苯)中進行親核取代，得出式I化合物(其中R5係Cl且R7係O(烷基)、O(CH2)2OCH3或S(烷基))以及式I化合物(其中R5及R7係O(烷基)或S(烷基))。同樣地，將2,4-二氯喹啉I(R5及R7係Cl)以一級或二級烷基胺、雜環胺或N,O-二甲基羥胺在極性溶劑(如MeOH、EtOH或Et2NCHO或DMF)中進行親核取代，得出式I之喹啉(路徑2)，其中R5係NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3或Cl，且R7係NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3、NA1A2 、NHC(2-3)烷基NA1A2或N(CH3C(2-4)烷基NA1A2，其中A1及A2係如上面所定義。利用Buchwald鈀催化的耦合條件可以導入環醯胺以得出式I化合物(其中R7為像是吖呾-2-酮或吡咯啶-2-酮的環)。使用Zn(烷基)2在K2CO3及鈀催化劑(如PdCl2(dppf))的存在下可在喹啉I(R5及R7係Cl)的位置2及4將氯以烷基取代以得出式I之2-烷基及2,4-二烷基喹啉(路徑3)。
方案7中描繪式I化合物(其中R5係H或Cl或CN，且R7係CN或芳基)的合成路徑。在路徑1中，將2,4-二氯喹啉I以Zn(CN)2在Zn、鈀催化劑(如Pd2dba3)及配體(如dppf或X-phos)的存在下，於高溫中氰化可得出式I之2-CN及2,4-二CN喹啉。該2,4-二氯喹啉I亦可與ArB(OH)2或ArB(OR)2與鈀催化劑(如PdCl2(dppf))進行Suzuki鈀催化的交叉耦合反應，產出式I化合物(其中R7係苯基、經取代的苯基及五或六員雜芳基(如呋喃、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑或咪唑))(路徑2)。
如方案8中所示，在方案6及方案7中製備的式I化合物(其中只有R5為氯)可藉由以烷基硼酸或酯在Suzuki反應條件下處理(路徑1)，以醇鈉處理(路徑2)或利用先前所述之條件以氰化鋅處理(路徑3)來進一步被取代以得出式I化合物(其中R5係烷基、O(烷基)或CN且R7係如上面所定義)。
如方案9中所示，式I之三級醇可以鹼(如NaH)處理，並用MeI於DMF中烷化以得出式I化合物(其中R3係OMe。
方案10中描繪式I化合物(其中R3係NH2)的合成路徑。在回流的THF中可藉由Ti(OEt)4介導酮XVII與2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的縮合反應來製備出酮亞胺XXXVIII。將n-BuLi於-78℃加入至酮亞胺XXXVIII與6-溴或6-碘喹啉VI的反應混合物中，然後在MeOH中以HCl切下三級丁烷亞磺醯基，釋放出式I之三級胺。
或者，式I化合物(其中R3係OH)可以氫化鈉處理，然後加入乙酐或乙醯氯並在24至72小時的期間內於室溫下攪拌以得出中間物醋酸鹽(其中R3係OAc)。接著可將該醋酸鹽與氨於s 醇中的溶液結合，並於60至85℃之間的溫度加熱以得出式I化合物(其中R3係NH2)。
如方案11中所示，式I之喹啉(其中R7係CN)可以如US20080188521中所述藉由以碳酸鈉及過氧化氫處理來水解以得出式I化合物(其中R7係CONH2)(路徑1)，或者可用強酸(如HCl)處理以將CN轉換為羧酸XLIII(路徑2)。一旦形成後，可使用適當的耦合試劑(如EDCI或HATU)在鹼(如三乙胺或Hunig氏鹼)的存在下將該酸進一步耦合至經取代的胺以得出式I化合物(其中R7係CONA1A2)。
如方案12中所示，可從2-甲基喹啉製備出式I化合物(其中R7係胺烷基胺亞甲基或胺烷氧基亞甲基)。如WO2010151740中所述，可用N-琥珀醯胺在醋酸中於升高的溫度下將式I之2-甲基喹啉溴化以得出溴化甲烷中間物XXXIX。在鹼性條件下利用該領域中習知之程序進行該溴化物之親核取代可得出式I化合物(其中R7係-CH2NHC(2-3)烷基NA1A2或-CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2(路徑1)或CH2OC(2-3)烷基NA1A2(路徑2)且A1及A2係如上面所定義)。
可將式I化合物(其中R1、R2或R6係吡啶基)在氯化的溶劑中於環境溫度到40℃之間的溫度以m-氯過氧苯甲酸處理以形成式I之吡啶基-N-氧化物。
如方案13中所示，將式I化合物(其中R3係OH)在溶劑(如二氯甲烷)中於室溫下或加熱下以酸(如三氟乙酸)處理可製備出式I化合物(其中R3係H)(WO2009091735)。
式I化合物(其中R1與R2相同)也可如方案14中所述來製備。如US4710507 A1(1987)中所述，可將起始的6溴喹啉以丁基鋰處理，用二氧化碳終止反應隨後以碘甲烷處理，以得出中間物喹啉甲酯XLV。在三氯化鑭的存在下(或沒有三氯化鑭的存在下)，將該甲酯進一步以過量的R1Li、R2Li、R1MgBr或R2MgBr處理，可得出對稱的式I化合物。
實例
本發明之化合物可藉由熟諳此技藝者習知之方法來製備。以下的實例僅為發明代表性的例子，並不透過任何方式來限制發明。
中間物1：步驟a 4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將吡啶(27.6mL,343mmol)加入至於DCM(400mL)中的N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(16.7g,172mmol)。接著加入4-氯苯甲醯氯(20mL,156mmol)並將該混合物於室溫下攪拌3天。藉由真空過濾移除固體，用DCM清洗。將濾液以1N HCl水溶液清洗，之後再以水清洗。將該有機階段乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮，得出粗製的呈無色液體的標題化合物，其在下一步驟中使用時不經過純化。
中間物1：步驟b (4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在氮氣大氣下，於冰浴中，將溴化乙基鎂(3.0M於二乙基醚中，21.5mL，64.4mmol)透過注射器在幾分鐘的時間內加入至5-溴-1-甲基-1H-咪唑(10.4g,64.4mmol)於THF(100mL)中的乾淨無色溶液中。添加期間會形成白色沉澱物。將該混合物自冰浴移出並攪拌20分鐘，接著再次在冰浴中冷卻，之後加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(10.7g，53.6mmol，中間物1：步驟a)。將所生成的白色懸浮液於室溫攪拌整夜。加入飽和的NH4Cl水溶液以終止反應，並以水稀釋。將混合物部分濃縮以除去THF，並用DCM稀釋。將該混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 1，接著用飽和的NaHCO3水溶液中和。進行相分離並以DCM進一步萃取出水相。將該有機萃取物以水清洗，接著乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮，得出白色的固體。將該粗產物以EtOAc：庚烷(1：1,150mL)的混合物磨碎。藉由真空過濾收集沉澱的固體，用庚烷清洗以得出該標題化合物。
中間物2：步驟a 5-溴-2-(3-苯基丙醯胺)苯甲酸甲酯
在一100-mL的圓底燒瓶中放入2-胺-5-溴苯甲酸甲酯(5.0g,21.73mmol)、三乙胺(4.39g,43.38mmol)、3-苯丙醯基氯(3.67g,21.76mmol)於二氯甲烷(50mL)中的溶液。將所生成之混合物於室溫攪拌12小時。接著加入50mL的水以終止反應。將所生成的混合物以3×50mL的二氯甲烷萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘渣藉由矽凝膠管柱層析術以乙酸乙酯/石油醚(2：1)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物2：步驟b 3-苄-6-溴-4-羥-1,2-二氫喹啉-2-酮
在以惰性氮氣大氣清洗並維護的50-mL的圓底燒瓶中加入5-溴-2-(3-苯基丙醯胺)苯甲酸甲酯(2.8g,7.8mmol，中間物2：步驟a)、KHMDS(47mL，15%於甲苯中)於四氫呋喃(50mL)中的溶液。將所生成的溶液於室溫攪拌12小時。接著加入2mL的甲醇及10mL的HCl水溶液(1M)以終止反應。將所生成的溶液以2×100mL的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將粗產物從乙酸乙酯再結晶純化以得出呈白色固體狀之標題化合物。
中間物2：步驟c 3-苄-6-溴-2,4-二氯喹啉
在100-mL的圓底燒瓶中放入3-苄-6-溴-4-羥-1,2-二氫喹啉-2-酮(2.9g，8.78mmol，中間物2：步驟b)於POCl3(20mL)中的溶液。將所生成的溶液於110℃攪拌1小時。接著加入50mL的水/冰以終止該反應。以氨水溶液將該溶液之pH值調整至7-8。將所生成的溶液以3×50mL的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘渣藉由矽凝膠管柱層析術以乙酸乙酯/石油醚(2：1)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物3：步驟a 5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮
將脯胺酸(0.165g,1.42mmol)加入至4-氯苯甲醛(1.00g,7.11mmol)及米式酸(Meldrum’s acid)(1.03g,7.11mmol)於EtOH(10mL)中的溶液中。將該混合物於室溫攪拌1小時並加入1,4-二氫-2,6-二甲-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(1.80g,7.11mmol)。持續攪拌3小時並在減壓下除去EtOH。將殘渣以i-PrOH稀釋並過濾以得出呈白色固體狀的所欲化合物。
中間物3：步驟b 2-(4-氯苄基)丙二酸
將5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.50g，5.58mmol，中間物3：步驟a)與3M NaOH水溶液(16mL)的溶液於75W的微波爐中以120℃加熱20分鐘。將該混合物水溶液以EtOAc(1x)萃取，接著用濃縮HCl水溶液酸化至pH 1並以EtOAc(2 x)萃取。將合併的EtOAc萃取物以H2O、鹽水清洗並用Na2SO4乾燥，過濾。在減壓下除去溶劑以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物3：步驟c 6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉
將2-(4-氯苄基)丙二酸(1.16g，5.07mmol，中間物3：步驟b)及4-溴苯胺(0.872g,5.07mmol)於POCl3(4.72mL,50.7mmol)中的混合物於80℃加熱5小時，冷卻至室溫並在真空中蒸發以移除過量的POCl3。將殘渣倒入冰的H2O中，並用NH4OH水溶液處理成pH值為8-9。將該混合物水溶液以EtOAc(2 x)萃取。將合併的有機萃取物以H2O、鹽水清洗，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。從Et2O中會沉澱出標題化合物，藉由過濾收集並乾燥以得出一淡黃色固體。
中間物4：步驟a 5-(4-氟苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮
利用所述製備5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)的程序，但將4-氯苯甲醛替換成4-氟苯甲醛以製備出標題化合物。步驟a)。
中間物4：步驟b 2-(4-氟苄基)丙二酸
將5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)以5-(4-氟苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物4：步驟a)替換，接著按照所述製備2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)的程序來製備標題化合物。
中間物4：步驟c
6-溴-2,4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉
將2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)以2-(4-氟苄基)丙二酸(中間物4：步驟b)替換，接著按照所述製備6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)的程序來製備標題化合物。
中間物4：步驟d 6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧喹啉
將6-溴-2,4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉(0.350g，0.909mmol，中間物4：步驟c)與0.5M甲醇鈉於甲醇溶液(9.09mL.4.55mmol)中的混合物在回流下攪拌16小時。將該混合物倒入冰水中並以EtOAc(2 x)萃取。將合併的EtOAc萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空下蒸發並以管柱層析術用矽凝膠(庚烷/CH2Cl2)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物5：步驟a 5-(3-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮
利用所述製備5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)的程序，但將4-氯苯甲醛替換成3-氯苯甲醛以製備出標題化合物。步驟a)。
中間物5：步驟b 2-(3-氯苄基)丙二酸
將5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)替換成5-(3-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物5：步驟a)，接著按照所述製備2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)的程序來製備標題化合物。
中間物5：步驟c 6-溴-2,4-二氯-3-(3-氯苄基)喹啉
將2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)替換成2-(3-氯苄基)丙二酸(中間物5：步驟b)替換，接著按照所述製備6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)的程序來製備標題化合物。
中間物6：步驟a 5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮
將L-脯胺酸(4.07g,35.0mmol)於室溫下加入4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(30.0g,174mmol)與2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(25.6g,174mmol)於乙醇(996mL)的半異質混合物中。40分鐘後，一次性加入1,4-二氫-2,6-二甲-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(44.1g,174mmol)，接著再加入乙醇(125mL)。攪拌整晚後，將該混合物於減壓下濃縮以得出黃色的固體。加入異丙醇(300mL)並將該異質混合物以超聲波處理30分鐘。過濾該混合物並將濾餅以異丙醇清洗。收集固體並在真空下乾燥以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物6：步驟b 2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸
將5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(41.4g，137mmol，中間物6：步驟a)與3M NaOH水溶液(300 mL,900mmol)的混合物於110℃加熱48小時。將該混合物冷卻至室溫，用水(200mL)稀釋並以EtOAc(1×100mL)萃取，接著於0℃用濃縮的HCl水溶液將其酸化至pH 1。將所生成的混合物於0℃攪拌1.5小時，過濾並將濾餅以水清洗。收集固體並在真空下於40℃乾燥以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物6：步驟c 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉
將2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(3.37g，19.6mmol，中間物6：步驟b)與4-溴苯胺(5.10g,19.6mmol)於POCl3(18mL)中的混合物在105℃加熱3小時，冷卻至室溫並在真空下蒸發以除去過量的POCl3。將殘渣倒入冰的H2O中並以NH4OH水溶液處理至pH值成為8-9(在添加過程中該混合物水溶液的溫度均保持冰冷)。收集沉澱物，用H2O沖洗並在減壓下乾燥。乾燥後，將生成的粗製淡黃色固體用Et2O清洗幾次，接著再用乙腈清洗並乾燥以得出呈淡黃色固體的標題化合物。
中間物7：步驟a 5-(4-甲氧苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮
利用所述製備5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)的程序，但將4-氯苯甲醛替換成4-甲氧苯甲醛以製備出標題化合物。步驟a)。
中間物7：步驟b 2-(4-甲氧苄基)丙二酸
將5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)替換成5-(4-甲氧苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物7：步驟a)，接著按照所述製備2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)的程序來製備標題化合物。
中間物7：步驟c 6-溴-2,4-二氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉
將2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)替換成2-(4-甲氧苄基)丙二酸(中間物7：步驟b)，接著按照所述製備6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)的程序來製備標題化合物。
中間物8：步驟a 5-(4-甲磺醯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮
利用所述製備5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)的程序，但將4-氯苯甲醛替換成4-(甲磺醯基)苯甲醛以製備出標題化合物。步驟a)。
中間物8：步驟b 2-(4-甲磺醯苄基)丙二酸
將5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)替換成5-(4-甲磺醯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物8：步驟a)，接著按照所述製備2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)的程序來製備標題化合物。
中間物8：步驟c 6-溴-2,4-二氯-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉
將2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)替換成2-(4-甲磺醯苄基)丙二酸(中間物8：步驟b)，接著按照所述製備6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)的程序來製備標題化合物。
中間物9：步驟a 2,2-二甲-5-(噻吩-2-基甲基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮
利用所述製備5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)的程序，但將4-氯苯甲醛替換成噻吩-2-醛以製備出標題化合物。步驟a)。
中間物9：步驟b 2-(噻吩-2-基甲基)丙二酸
將5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間 物3：步驟a)替換成2,2-二甲-5-(噻吩-2-基甲基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物9：步驟a)，接著按照所述製備2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)的程序來製備標題化合物。
中間物9：步驟c 6-溴-2,4-二氯-3-(噻吩-2-基甲基)喹啉
將2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)替換成2-(噻吩-2-基甲基)丙二酸(中間物9：步驟b)，接著按照所述製備6-溴-2,4- 二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)的程序來製備標題化合物。
中間物10：步驟a 5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮
利用所述製備5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)的程序，但將4-氯苯甲醛替換成苯并[b]噻吩-2-醛以製備出標題化合物。步驟a)。
中間物10：步驟b 2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙二酸
將5-(4-氯苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(中間物3：步驟a)替換成5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷 -4,6-二酮(中間物10：步驟a)，接著按照所述製備2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)的程序來製備標題化合物。
中間物10：步驟c 3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-2,4-二氯喹啉
將2-(4-氯苄基)丙二酸(中間物3：步驟b)替換成2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙二酸(中間物10：步驟b)，接著按照所述製備6-溴-2，4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)的程序來製備標題化合物。
中間物11：步驟a N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-羧醯胺
將三乙胺(2.77mL,19.9mmol)緩慢加入市售的噻唑-5-羧酸(1.03g,7.98mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.778g,7.98mmol)及EDCI(1.83g,9.57mmol)於CH2Cl2(10mL)中的混合物中。將該混合物於室溫攪拌72小時，接著以飽和的NaHCO3水溶液終止反應。加入水(50mL)，接著加入額外的CH2Cl2。攪拌該混 合物10分鐘，將層分離。將CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，接著過濾。在減壓下移除溶劑並將殘油層析(CH2Cl2/EtOAc)以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物11：步驟b 吡啶-3-基(噻唑-5-基)甲酮
將n-BuLi溶液(2.37mL，3.80mmol，1.6M solution於己烷中)緩慢加入至-78℃的3-溴吡啶(0.600g,3.80mmol)於Et2O(10mL)中的溶液中。加入後，再繼續額外攪拌40分鐘，緩慢加入溶解於Et2O(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-羧醯胺(0.752g，4.37mmol，中間物11：步驟a)。將該混合物於-78℃攪拌10分鐘，接著回溫至0℃並攪拌1小時。在該冰冷溶液中用飽和的NH4Cl水溶液終止反應並回溫至室溫。加入H2O，將層分離。用EtOAc萃取水層，將合併的有機萃取物以鹽水清洗，用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並層析(CH2Cl2/EtOAc)以得出呈黃色固體的標題化合物(沉澱自Et2O並在減壓下乾燥)。
中間物12：步驟a N-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)丙醯胺
將三乙胺(1.01mL,7.27mmol)緩慢加入至4-溴苯胺(0.500g,2.91mmol)、3-(3-氯苯基)丙酸(0.643g,2.91mmol)及EDCI(0.669g,3.49mmol)於CH2Cl2(20mL)中的混合物中。將該混合物於室溫攪拌48小時，並加入飽和的NaHCO3水溶液。加入水(50mL)，接著加入額外的CH2Cl2。攪拌該混合物10分鐘，將層分離。將CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，接著過濾。在減壓下移除溶劑並將殘油層析(CH2Cl2/EtOAc)以得出呈白色毛茸固體狀的標題化合物。
中間物12：步驟b 6-溴-2-氯-3-(3-氯苄基)喹啉
將磷醯氯(V)(1.69mL,18.2mmol)加入至一冰冷的(冰浴)DMF(0.60mL,7.8mmol)溶液中。讓該混合物回溫至室溫並加入N-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)丙醯胺(0.879g，2.60mmol，中間物12：步驟a)。將所生成的混合物於80℃油浴中加熱整夜，倒在冰上並以CH2Cl2(2 x)萃取。將該CH2Cl2萃取物乾燥(Na2SO4)， 過濾，在真空中蒸發並層析(EtOAc/Heptane)以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物13： (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮
在5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.14g,7.11mmol)於DCM中的溶液中於10分鐘期間內滴加加入溴化乙基鎂(2.34mL，7.11mmol；3.0M於二乙基醚中)。將所生成的淡黃色溶液於室溫攪拌15分鐘，於冰浴中冷卻至0℃並滴加加入溶解於DCM(3mL)中的N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-羧醯胺(1.02g，5.92mmol，中間物11：步驟a)。移除冷浴並在室溫下攪拌該反應混合物48小時。在所生成的黃色懸浮液中加入水，接著加入6M的HCl水溶液使pH值呈中性(pH=6-7)。將該混合物水溶液以DCM萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。加入Et2O並將該混合物以超聲波處理。藉由過濾收集沉澱物並乾燥以得出呈棕褐色固體狀的標題化合物。
中間物14： 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-N-乙-N-甲基喹啉-2-胺
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物6：步驟c，0.100g，0.231mmol)、N-乙基甲基胺(1.5mL)及DMF(0.5mL)的混合物在一密封管中以80℃加熱8小時，冷卻至室溫，在真空中蒸發，用乙腈稀釋並過濾。將濾液在真空中蒸發並層析(EtOAc/庚烷)以得出標題化合物。
中間物15： (6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮
將n-BuLi溶液(1.89mL，3.03mmol，1.6M溶液於己烷中)緩慢加入至-78℃的於乾THF(10mL)中的5-溴-2-甲氧基吡啶(0.392mL,3.03mmol)溶液中。加入後，再繼續額外攪拌40分鐘並緩慢加入溶解於THF(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-羧醯胺(0.600g，3.48mmol，中間物11：步驟a)。將該混合物於-78℃攪拌10分鐘，接著回溫至0℃並攪拌1小時。在該冰冷溶液 中用飽和的NH4Cl水溶液終止反應並回溫至室溫。加入H2O，將層分離。將水層用EtOAc(3 x)萃取並將合併的有機萃取物以鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，在真空中蒸發，預吸附至矽凝膠上並層析(CH2Cl2/EtOAc)以得出產物。從MeOH沉澱出純的白色固體狀標題化合物，將其過濾並在減壓下乾燥。
中間物16： 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(13.0g，30.0mmol，中間物6：步驟c)、甲醇鈉(9.73g,180mmol)及甲苯(120mL)的異質混合物在110℃加熱。5.5小時後，將該混合物冷卻至室溫，接著透過矽藻土Celite®以二氯甲烷沖洗過濾。將濾液濃縮以得出粗製的黃色固體。將該粗製固體藉由快速管柱層析術(矽凝膠，初始為50%二氯甲烷-己烷，逐漸轉變為100%二氯甲烷)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物17：步驟a N-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙醯胺
將3-(3-氯苯基)丙酸替換成3-(4-甲氧苯基)丙酸，接著按照在中間物12：步驟a中所述之程序來製備標題化合物。
中間物17：步驟b 6-溴-2-氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉
將N-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)丙醯胺(中間物12：步驟a)替換成N-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙醯胺(中間物17：步驟a)，接著按照在製備中間物12：步驟b中所述之程序來製備標題化合物。
中間物18： (4-(二甲胺基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
將N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-羧醯胺(中間物11：步驟a)替換成4-(二甲胺基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺，接著按照在製備(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮(中間物13)時所述之程序來製備標題化合物。
中間物19：步驟a 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉
將2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(20.0g，71.5mmol，中間物6，步驟b)及4-溴-2-甲苯胺(13.3g,71.5mmol)於磷醯氯(66.8mL,712mmol)中的混合物於105℃加熱。5小時後，將該混合物冷卻至室溫並在冷卻下加入水(600mL)中，使得內部溫度不超過35℃。緩慢加入飽和的氨水溶液將該混合物的pH值調整至8-9，使得內部溫度不超過35℃。在室溫攪拌30分鐘後，過濾該混合物，使固態物質懸浮於乙腈(200mL)中，以超聲波處理並過濾。收集該固態物質並使其懸浮於DCM(80mL)中，以超聲波處理並過濾，並以乙醚(40mL)清洗。將濾液濃縮，懸浮於DCM(40mL)中， 以超聲波處理並過濾以得出更多的所需產物。在5g的分離固體中加入DCM(300mL)及飽和的NaHCO3(100mL)水溶液，將該混合物轉移至一分液漏斗並將層分離。將DCM層進一步以鹽水(100mL)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下移除溶劑。將該粗製物質利用快速管柱層析術在矽凝膠上以DCM沖提(eluting)來純化以得出呈灰白色固體狀的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉。
中間物19：步驟b 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉
使用3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉(中間物19：步驟a)取代3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物6：步驟c)，接著按照在製備3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(中間物16)時所述之程序來製備標題化合物。
中間物20：步驟a N-甲氧基-N-甲-4-硝苯甲醯胺
將噻唑-5-羧酸替換成4-硝苯甲酸，接著按照在製備N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-羧醯胺(中間物11：步驟a)時所述之程序來製備標題化合物。
中間物20：步驟b (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-硝苯基)甲酮
將N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-羧醯胺(中間物11：步驟a)替換成N-甲氧基-N-甲-4-硝苯甲醯胺(中間物20：步驟a)，接著按照在製備(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮(中間物13)時所述之程序來製備標題化合物。
中間物20：步驟c (4-胺苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
將(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-硝苯基)甲酮(1.30g，5.62mmol，中間物20，步驟b)及氯化亞錫(6.54g,28.1mmol)於EtOH(35mL)中的混合物在回流下攪拌1小時，冷卻至室溫並在真空中蒸發以移除大部分的EtOH。將該殘渣倒入3M的NaOH/冰水溶液中，以EtOAc沖洗。該混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著將層分離。將水層再次用EtOAc萃取。將合併的EtOAc萃取物以鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中蒸發以得出呈黃色固體狀的標題化合物。
中間物20：步驟d (3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
將(4-胺苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.160g,0.795mmol，中間物20：步驟c)及2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(0.207g，0.795mmol，中間物6：步驟b)於POCl3(3mL)中的混合物在105℃加熱4小時，冷卻至室溫並濃縮以移除過量的POCl3。將殘渣倒入冰的H2O中並以NH4OH水溶液處理至pH值成為8-9(在添加過程中該混合物水溶液的溫度均保持冰冷)。將該混合物水 溶液以DCM(2 x)萃取。將合併的二氯甲烷萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發至乾燥並層析(0-5% MeOH於CH2Cl2中)以得出呈黃色固體狀的標題化合物。
中間物21：步驟a (4-氯苯基)(4-硝苯基)甲酮
將(4-氯苯基)硼酸(1.50g,9.59mmol)、4-硝苯甲醯氯(1.78g,9.59mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.137g,0.192mmol)及K3PO4(3.34g,19.2mmol)於甲苯(30mL)中的混合物如在WO 2010/015355中所述處理以得出標題化合物。
中間物21：步驟b (4-胺苯基)(4-氯苯基)甲酮
使用(4-氯苯基)(4-硝苯基)甲酮(中間物21：步驟a)取代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-硝苯基)甲酮(中間物20：步驟b)， 接著按照所述製備(4-胺苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中間物20：步驟c)的程序來製備標題化合物。
中間物22：步驟a (4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)甲酮
將(4-胺苯基)(4-氯苯基)甲酮(0.351g，1.52mmol，中間物21：步驟b)及2-(4-(甲磺醯基)苄基)丙二酸(0.413g，1.52mmol，中間物8：步驟b)於POCl3(4mL)中的混合物在105℃加熱4小時，冷卻至室溫並濃縮以移除過量的POCl3。將殘渣倒入冰的H2O中並以NH4OH水溶液處理至pH值成為8-9(在添加過程中該混合物水溶液的溫度均保持冰冷)。藉由過濾分離出固體沉澱物，進一步以H2O沖洗並乾燥以得出呈棕褐色固體狀之標題化合物。
中間物22：步驟b (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物6：步驟c)替換成(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)甲酮(中間物22：步驟a)，接著按照所述製備3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(中間物16)之程序來製備標題化合物。
中間物23： 3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物6：步驟c)替換成3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物10：步驟c)，接著按照所述製備3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(中間物16)之程序來製備標題化合物。
中間物24： 1-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙酮
將乙酐(2.32g,24.6mmol)滴加加入至(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮(5.00g,20.5mmol)於DCM(33mL)中及三乙胺(10.0mL,71.8mmol)的冰冷(0℃)溶液中。5分鐘後自冰浴移出所生成的混合物並於室溫下攪拌2小時。接著將該反應物加入至1M的K3PO4(100mL)、H2O的混合物中，並加入DCM。將層分離並將水層再次用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮並層析(CH2Cl2/EtOAc)以得出呈透明油狀的標題化合物。
中間物25：步驟a (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇
將異丙基氯化鎂/氯化鋰複合物(1.3M於THF中，19.5mL，25.35mmol)於0℃用注射器滴加加入至5-溴-1-甲基-1H-咪唑(4.12g,25.58mmol)於乾THF(130mL)中的溶液中。15分鐘後， 透過管子於0℃將格氏(Grignard)溶液加入至甲吡啶醛(picolinaldehyde)(2.0ml,20.93mmol)於乾THF(55mL)中的溶液中。將該反應混合物於0℃攪拌5分鐘，接著回溫1小時至室溫。接著將該反應混合物於冰浴中冷卻並用飽和的氯化銨水溶液終止反應。該混合物分層於鹽水與乙酸乙酯之間。將分離的水相進一步以乙酸乙酯萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-5% MeOH-DCM)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物25：步驟b (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮
將(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.41g，7.45mmol，中間物25：步驟a)及二氧化錳(3.24g,37.27mmol)於1,4-二噁烷(52mL)中的異質混合物於100℃攪拌2小時。接著將該反應混合物冷卻至室溫，透過矽藻土Celite®過濾，以DCM清洗，以及濃縮以得出呈灰白色固體狀的標題化合物。
中間物26：步驟a 吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲醇
以類似於中間物25：步驟a中的方法製備標題化合物，使用3-溴吡啶及4-(三氟甲基)苯甲醛分別取代5-溴-1-甲基-1H-咪唑及甲吡啶醛。
中間物26：步驟b 吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮
以類似於中間物25：步驟b中的方法製備標題化合物，使用吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(中間物26：步驟a)取代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中間物27：步驟a (3,4-二甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲醇
用注射器將(3,4-二甲氧苯基)溴化鎂(0.5M於THF中，9.5mL，4.75mmol)於0℃滴加加入至菸鹼醛(nicotinaldehyde)(0.88mL,9.37mmol)於乾THF(20mL)中的溶液中。將該反應混合物於0℃攪拌30分鐘，接著用飽和的氯化銨水溶液終止反應。將該混合物分層於水與乙酸乙酯之間。將分離的水相進一步以乙酸乙酯萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-60% EtOAc-己烷)純化以得出呈棕色油狀的標題化合物。
中間物27：步驟b (3,4-二甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲酮
以類似於中間物25：步驟b之方法製備標題化合物，利用(3,4-二甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中間物27：步驟a)取代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中間物28：步驟a (4-(二甲胺基)苯基)(吡啶-3-基)甲醇
以類似於中間物27：步驟a之方法製備標題化合物，利用(4-(二甲胺基)苯基)溴化鎂取代(3,4-二甲氧苯基)溴化鎂。
中間物28：步驟b (4-(二甲胺基)苯基)(吡啶-3-基)甲酮
以類似於中間物25：步驟b之方法製備標題化合物，利用(4-(二甲胺基)苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中間物28：步驟a)取代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中間物29：步驟a (4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
以類似於中間物27：步驟a之方法製備標題化合物，利用(4-氟苯基)溴化鎂及1-甲基-1H-咪唑-5-醛分別取代(3,4-二甲氧苯基)溴化鎂及菸鹼醛。
中間物29：步驟b (4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
以類似於中間物25：步驟b之方法製備標題化合物，利用(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中間物29：步驟a)取代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中間物30：步驟a (3,4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇
以類似於中間物27：步驟a之方法製備標題化合物，利用(3,4-二氯苯基)溴化鎂取代(3,4-二甲氧苯基)溴化鎂。
中間物30：步驟b (3,4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮
以類似於中間物25：步驟b之方法製備標題化合物，利用(3,4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中間物30：步驟a)取代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中間物31：步驟a (4-甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲醇
以類似於中間物27：步驟a之方法製備標題化合物，利用(4-甲氧苯基)溴化鎂取代(3,4-二甲氧苯基)溴化鎂。
中間物31：步驟b (4-甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲酮
以類似於中間物25：步驟b之方法製備標題化合物，利用(4-甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中間物31：步驟a)取代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中間物32：步驟a (3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇
以類似於中間物27：步驟a之方法製備標題化合物，利用(3-氟苯基)溴化鎂取代(3,4-二甲氧苯基)溴化鎂。
中間物32：步驟b (3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮
以類似於中間物25：步驟b之方法製備標題化合物，利用(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中間物32：步驟a)取代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇。
中間物33：步驟a 雙(2,4,6-三氯苯基)2-苄基丙二酸酯
將2-苄基丙二酸(10.0g,51.5mmol)、2,4,6-三氯酚(20.3g,103mmol)及POCl3(12.0mL,129mmol)的混合物在空氣下於105℃攪拌2小時。接著將該反應物冷卻至室溫，倒在150mL的冰上，並用4：1的乙醚/DCM(3×150mL)萃取。將合併的有機層以水(1×400mL)及4M的NaCl(1×100mL)水溶液清洗，將黃色的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，以及於40℃藉由旋轉蒸發濃縮<以得出呈棕褐色厚油狀並在靜置後變為米色固體狀的標題化合物。
中間物33：步驟b 3-苄-4-羥-2-側氧-1,2-二氫喹啉-6-羧酸乙酯
將4-胺苯甲酸乙酯(2.85g,17.2mmol)及雙(2,4,6-三氯苯基)2-芐基丙二酸酯(11.4g,20.7mmol，中間物33：步驟a) 的混合物於250℃微波15分鐘(Biotage Initiator)。接著讓反應冷卻至室溫，將所生成的棕褐色半固體散佈在乙醚(15mL)中並過濾。將米色濾餅用乙醚(1×15mL)清洗並於100℃乾燥以得出呈淺米色粉末狀的標題化合物。
中間物33：步驟c 3-苄-2,4-二氯喹啉-6-羧酸乙酯
將3-苄-4-羥-2-側氧-1,2-二氫喹啉-6-羧酸乙酯(0.746g，2.31mmol，中間物33：步驟b)於POCl3(4.29mL,46.1mmol)中的混合物在回流下(130℃鋁塊溫度)攪拌30分鐘。將該清澈的黃色溶液冷卻至室溫，用冰(50mL)稀釋並在冰上以濃縮的NH4OH(1×12mL)終止反應。將該混合物用DCM(2×50mL)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾，以及濃縮以得出呈黃色固體狀的標題化合物。
中間物33：步驟d (3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮
將1-氯-4-碘苯(146mg,0.611mmol)於THF(0.8mL)中的溶液在氬氣下滴加加入至-72℃的n-BuLi(2.59M於己烷中，0.236mL，0.611mmol)於THF(1.5mL)的溶液中。將所生成的清澈黃色溶液於-72℃攪拌25分鐘，接著滴加加入3-苄-2,4-二氯喹啉-6-羧酸乙酯(200mg，0.555mmol，中間物33：步驟c)於THF(0.8mL)中的溶液。將所生成的深色溶液於-72℃攪拌30分鐘，接著在15分鐘的時間內讓其回溫至0℃並接著以5M的NH4Cl(3mL)水溶液終止反應。將該混合物用二乙基醚(5mL)稀釋，並將水層以乙醚(1×5mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾以及濃縮以得出一殘渣，將該殘渣以庚烷至30% EtOAc/庚烷的梯度進行快速層析以得出約1：1莫耳比率的標題化合物以及回收的3-苄-2,4-二氯喹啉-6-羧酸乙酯。
中間物34：步驟a 3-苄-2,4-二溴喹啉-6-羧酸乙酯
將3-苄-4-羥-2-側氧-1,2-二氫喹啉-6-羧酸乙酯(0.749g，2.32mmol，中間物33：步驟b)於POBr3(13.3g,46.3mmol)中的混合物於130℃攪拌30分鐘，接著讓其冷卻整夜至室溫，此時其會凝固。將其分層於50mL的DCM及50mL的冰中，將水層用DCM(1×50mL)萃取。將合併的混濁有機層過濾並將清澈的黃色濾液濃縮以得出黃色固體，將該黃色固體於50mL的熱甲苯中磨碎。讓該混合物冷卻至室溫並過濾以得出呈米色粉末狀的標題化合物。
中間物34：步驟b 3-苄-2,4-二甲基喹啉-6-羧酸乙酯
在3-苄-2,4-二溴喹啉-6-羧酸乙酯(0.245g，0.545mmol，中間物34：步驟a)、2,4,6-三甲-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(0.229mL,1.64mmol)及5M的K2CO3(0.436mL,2.18mmol)的混合物中加入Pd(PPh3)4(63mg,0.055mmol)及二噁烷(3mL)。在氬氣下將其以140℃微波15分鐘(Biotage Initiator)。將該反應物以1：1庚烷/EtOAc(5mL)稀釋，過濾，並將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾以及濃縮。將殘渣以庚烷至70%EtOAc/庚烷的梯度進行快速層析以得出呈清澈琥珀色油狀的標題化合物，其在靜置後會結晶。
中間物34：步驟c 3-苄-N-甲氧基-N,2,4-三甲基喹啉-6-羧醯胺
將3-苄-2,4-二甲基喹啉-6-羧酸乙酯(99.5mg,0.312mmol，中間物34：步驟b)及N,O-二甲基羥胺‧HCl(42.2mg,0.433mmol)於THF(1mL)中的漿體在0℃於氬氣下攪拌並一邊滴加加入iPrMgCl(2.01M in THF,0.43mL,0.864mmol)。將所生成的深色溶液於0℃攪拌整夜，儘管冰浴會失效。接著用5M的NH4Cl(4mL)水溶液終止反應並以EtOAc(2×3mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，將殘渣以庚烷至100% EtOAc的梯度進行快速層析以產出呈琥珀色油狀的標題化合物。
中間物34：步驟d (3-苄-2,4-二甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
將5-碘-1-甲基-1H-咪唑(197mg,0.946mmol)於THF(1.5mL)中的半透明溶液於0℃攪拌並一邊在氬氣下滴加加入 iPrMgCl(2.01M於THF中，0.43mL，0.864mmol)。立即將冰浴移除並將該白色混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著將其快速地滴加加入至3-苄-N-甲氧基-N,2,4-三甲基喹啉-6-羧醯胺(71.9mg，0.215mmol，中間物34：步驟c)於THF(0.5mL)中的溶液中。將所生成的乳白色不透明混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著以1M的NaHCO3水溶液(6mL)終止反應並用EtOAc(2×6mL)萃取。LCMS顯示該合併的有機層為標題化合物與起始物質的混合物，因此將該物質自THF(3x)濃縮並重新以上述控制條件處理，但在50℃反應2小時。接著如上述逐步發展該反應，將殘渣以庚烷至100% EtOAc的梯度進行快速層析以得出莫耳比率為1：4的標題化合物與N-甲基咪唑。
中間物35：步驟a 4-氟-3-碘苯甲醛
將NaIO4(61.6g,288mmol)於Ac2O(120mL,1.27mol)中的混合物在空氣下於室溫中以KI(63.8g,384mmol)處理並用頂置攪拌(overhead stirring)，將所生成的棕褐色混合物在乾冰-CH3CN浴上攪拌並一邊在20分鐘的期間內滴加加入H2SO4，使內部溫度保持低於20℃。在加入H2SO4完成後，立即將深棕色的反應物在室溫 水浴上攪拌5分鐘，接著在約30秒的時間內一次性加入4-氟苯甲醛(59.1mL,560mmol)接著再加入BHT(617mg,2.8mmol)，接著將所生成的紫褐色反應物在室溫下攪拌21小時，前幾個小時以間歇的冰浴攪拌直到溫和的放熱停止，以使內部溫度保持低於30℃。接著將所生成的淡黃色不透明漿體在冰浴上攪拌並在1.5分鐘的時間內快速地滴加加入12N的HCl水溶液(40mL)。額外攪拌5分鐘後，在該黃色漿體中加入CHCl3(200mL)、BHT(600mg)及冰水(200mL)並攪拌5分鐘。接著將該橙色混合物分層於CHCl3(200mL)及水(800mL)之間。將該黃色有機層用水(1×1L；pH~2)及2M的K2CO3水溶液/0.5M的Na2S2O3水溶液(1×500mL；pH>11)清洗，並將清澈的黃色有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在室溫下以旋轉蒸發濃縮以得出黃色固體。將其置於庚烷(250mL)中並在低於40℃再次濃縮以得出粗製的呈黃色固體狀的標題化合物。在以庚烷(1×80mL)清洗該結晶濾餅後，將其從庚烷(600mL)及BHT(600mg)中再結晶以得出呈灰白色粉末狀的標題化合物。
中間物35：步驟b 2,2,2-三氟-1-(2-氟-5-((4-氟苯基)(羥基)甲基)苯基)乙酮
將4-氟苯基溴化鎂(3.64mL，1.1M於THF中，4.0mmol)於THF(3.6mL)中的溶液於氬氣下在乾冰/丙酮浴上攪拌並一邊在1.5分鐘的時間內快速地滴加加入4-氟-3-碘苯甲醛(1.00g，4.00mmol，中間物35：步驟a)於THF(6.4mL)中的溶液，接著將該反應物立即轉移到室溫水浴中並攪拌5分鐘。接著將該清澈無色的反應物在乾冰/丙酮浴中冷卻並在2.5分鐘的時間內快速地滴加加入iPrMgCl(2.04mL，2.06M於THF中，4.20mmol)。將該黃色反應物攪拌30分鐘，接著在約30秒的時間內滴加加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺。接著立即將該同質的黃色反應物自冷浴中移出並攪拌使其回溫至室溫。2.5小時後，將該暗黃色的同質反應物於乾冰/丙酮浴中冷卻並一次性加入1M的NaH2PO4水溶液(10mL)以終止反應。將該反應物回溫至室溫並用MTBE(1×10mL,1×5mL)萃取，將合併的有機層以5M的NaCl(1×3mL)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，以及自DCM濃縮兩次以得出呈清澈黃色油狀的粗製標題化合物。
中間物35：步驟c 2,2,2-三氟-1-(2-氟-5-(4-氟苯甲醯基)苯基)乙酮
將粗製的2,2,2-三氟-1-(2-氟-5-((4-氟苯基)(羥基)甲基)苯基)乙酮(1.15g，3.64mmol，中間物35：步驟b)及TEMPO(18.4mg,0.118mmol)於DCM(7.3mL)中的同質黃色溶液在冰浴上攪拌並同時一次性加入KBr水溶液(43mg,0.36mmol)於1M NaHCO3水溶液(1.27mL,1.27mmol)中的溶液。接著在5分鐘的時間內將NaOCl[4.6mL，0.89M(6.15% w/w Clorox漂白劑)，4.1mmol]滴加加入至該同質雙層中。在冰浴上攪拌20分鐘後，收集該清澈的黃色有機層並以DCM(1×6mL)萃取水層。將合併的有機層用5M的NaCl(1×3mL)水溶液清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮以得出呈清澈黃色油狀的粗製標題化合物。
中間物35：步驟d 1-(2-胺-5-(4-氟苯甲醯基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮
在一200mL容量的圓底壓力燒瓶中將粗製的2,2,2-三氟-1-(2-氟-5-(4-氟苯甲醯基)苯基)乙酮(1.09g，3.47mmol，中間物35：步驟c)於DMSO(1mL)中的溶液以NH3氣體打泡1分鐘，接著在空氣下密封。將該反應物於100℃攪拌2小時，接著讓其冷卻至室溫。將該反應物分層於MTBE(6mL)及1M的NaHCO3水溶液(10mL)之間，用MTBE(2×6mL)萃取水層並將合併的有 機層乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將殘渣以庚烷至40%丙酮/庚烷的梯度進行快速層析以得出呈黃色固體狀的標題化合物。
中間物35：步驟e N-甲-2-(甲亞胺基)-4-苯基丁醯胺
將甲胺(1.9mL，7.8M於EtOH中，15mmol)於室溫下一次性加入至2-側氧-4-苯基丁酸乙酯(1.02g,4.94mmol)，在室溫下攪拌後該溶液會自動升溫並在10秒內變成結實的灰白色糊狀物。攪拌約1分鐘後，將該反應物用乙醚(10mL)稀釋並過濾。將白色的濾餅用乙醚(2×3mL)清洗並在真空下乾燥以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物35：步驟f 3-苄-6-(4-氟苯甲醯基)-N-甲-4-(三氟甲基)喹啉-2-羧醯胺
將1-(2-胺-5-(4-氟苯甲醯基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(107mg，0.345mmol，中間物35：步驟d)、N-甲-2-(甲亞胺基)-4- 苯基丁醯胺(85.5mg，0.418mmol，中間物35：步驟e)與DMSO(0.17mL)的混合物於100℃攪拌約1分鐘以形成一清澈黃色溶液。在室溫下加入苯磺酸(216mg,1.37mmol)並將該混合物於130℃攪拌3小時。將該橙色的濃稠溶液冷卻至室溫，分層於2M的K2CO3水溶液(3mL)及EtOAc(4mL)之間，並將有機層用5M的NaCl水溶液(1×4mL)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，以及濃縮。將殘渣以等位(isocratic)DCM接著以DCM至40% EtOAc/DCM梯度進行快速層析以得出呈黃色結晶固體狀的標題化合物。
中間物36：步驟a 6-(三氟甲基)菸鹼醯氯
在一配備有頂部攪拌器、Claisen應接管、氮氣起泡器、60mL加料漏斗及熱電偶的1L3頸燒瓶中透過注射器加入6-(三氟甲基)菸鹼酸(45g,235.5mmol)、二氯甲烷(540mL)及DMF(0.910mL,11.77mmol)。在該溶液中加入草醯氯(24.51mL,282.56mmol)並在環境溫度下攪拌該反應物整晚。接著過濾該反應物並將乾淨的濾液在真空下凝結以得出呈褐色半固體狀的標題化合物。
中間物36：步驟b N-甲氧基-N-甲-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
在一配備有頂部攪拌器、Claisen應接管、氮氣起泡器、125mL加料漏斗及熱電偶的1L3頸燒瓶中加入6-(三氟甲基)菸鹼醯氯(49.3g，235.2mmol，中間物36：步驟a)、二氯甲烷(493mL)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(25.63g,258.8mmol)。將該混合物冷卻至7℃後再加入二異丙基乙胺(90.263mL,517.6mmol)，這樣的話加入過程中的溫度就不會超過16℃。加入後，讓該反應物回溫至室溫。接著將該反應物轉移至一分液漏斗並將有機層用飽和的NaHCO3水溶液(2×100mL)清洗，然後再用水(100mL)清洗，接著用硫酸鈉乾燥，之後再過濾。移除溶劑後得出呈褐色油狀的標題化合物。
中間物36：步驟c (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
在一配備有頂部攪拌器、氮氣起泡器及熱電偶的3L4頸燒瓶中加入5-溴-1-甲基-1H-咪唑(47.96g,297.9mmol)接著再 加入THF(537mL)。在該室溫溶液中加入異丙基氯化鎂/氯化鋰複合物[1.3M於THF中](246.8mL,320.8mmol)(加入溫度保持在16.6℃及25℃之間)以得出一乳白色懸浮液，將該反應物攪拌60分鐘並接著在冰浴中冷卻至5.3℃。在該混合物中加入N-甲氧基-N-甲-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(53.66g，229.14mmol，中間物36：步驟b)於THF(268.3mL)中的溶液(加入溫度在5.3℃及5.6℃之間)以得出一橙色混合物。加入後，使該反應物在2小時的時間內回溫至室溫。在室溫下攪拌18小時後，加入THF(200mL)並攪拌該反應物2小時。將該反應物以冰浴冷卻至4℃並用2N的HCl水溶液小心地終止反應直至pH=7，終止反應的溫度達到12℃。將該混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，分離相並將有機層用鹽水(2×200mL)清洗並用硫酸鈉乾燥，過濾並移除溶劑。加入熱乙醚並接著過濾以得出呈固體狀的標題化合物。
中間物37：步驟a 6-氯吡啶-3-氯化羰基
在一250-mL的圓底燒瓶中置入6-氯吡啶-3-羧酸(15.8g,100.28mmol)於亞硫醯氯(100mL)中的溶液。將所生成的溶液 加熱至回流5小時。在真空下濃縮所生成的混合物以得出呈黃色油狀的標題化合物。
中間物37：步驟b 6-氯-N-甲氧基-N-甲吡啶-3-羧醯胺
在一1000-mL的圓底燒瓶中置入甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(12g,123.02mmol)、三乙胺(40g,395.30mmol)。接著於攪拌下滴加加入6-氯吡啶-3-氯化羰基(17.6g，100.00mmol，中間物37：步驟a)於二氯甲烷(100mL)中的溶液。將所生成的溶液於室溫攪拌12小時。過濾掉固體。在真空下濃縮所生成的混合物以得出呈黃色油狀的標題化合物。
中間物37：步驟c 2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶
在一250-mL的3頸圓底燒瓶中置入1-甲基-1H-咪唑(5g,60.90mmol)於四氫呋喃(40mL)中的溶液。接著於-78℃ 加入n-BuLi(29.3mL,2.5M於己烷中)，然後攪拌45分鐘。在其中加入Et3SiCl(9.15g,61.00mmol,100%)，接著於-78℃攪拌該溶液1小時。在該混合物中加入n-BuLi(26mL,2.5M於己烷中)並另外再攪拌45分鐘。於-78℃在該混合物中加入6-氯-N-甲氧基-N-甲吡啶-3-羧醯胺(8.13g，40.52mmol，中間物37：步驟b)於四氫呋喃(20mL)中的溶液。將所生成的溶液於室溫攪拌整夜。將該溶液的pH值用氯化氫水溶液(1mol/L)調整至3-4，然後於室溫下攪拌2小時。採用氫氧化鈉水溶液(1.5mol/L)來調整pH值至9-10。將所生成的溶液用100mL的H2O稀釋。將所生成的溶液用3×100mL的二氯甲烷萃取並將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘渣放到矽凝膠管柱上以二氯甲烷/甲醇(100：0~15：1)沖提以得出呈黃色固體狀的標題化合物。
中間物37：步驟d (6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在一50-mL的圓底燒瓶中置入Na(260mg,11.30mmol)於甲醇(15mL)中的溶液，於室溫下將該溶液攪拌30分鐘。接著加入2-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡啶(250mg，1.13mmol，中間物37：步驟c)。將所生成的溶液於75℃油浴中攪拌4 小時。將所生成的混合物在真空下濃縮。將殘渣放到矽凝膠管柱上以二氯甲烷/甲醇(100：0-20：1)沖提以得出呈淺黃色固體狀的標題化合物。
中間物38：步驟a (2,4-二氯-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
將(4-胺苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.80g，3.976mmol，中間物20：步驟c)與2-(4-甲磺醯苄基)丙二酸(1.08g，3.976mmol，中間物8：步驟b)於POCl3(10mL)中的混合物於105℃加熱4小時，冷卻至室溫並濃縮以移除過量的POCl3。將殘渣倒入冰的H2O中並以NH4OH水溶液處理至pH值成為8-9(在添加過程中該混合物水溶液的溫度均保持冰冷)。將該混合物攪拌2小時並過濾以得出粗製的褐色固體。將該粗製固體在減壓下乾燥整夜，以Et2O沖洗並乾燥。將該固體用DCM稀釋並過濾，沖洗數次。將含有產物之濾液蒸發至乾燥以得出標題化合物，其後續不再進一步純化
中間物38：步驟b (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
將(2,4-二氯-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1g，2.085mmol，中間物38：步驟a)與固態甲醇鈉(0.56g,10.42mmol)於甲苯(10mL)中的混合物在一密封管中於105℃加熱12小時，冷卻至室溫，用DCM稀釋並將所生成的懸浮液透過矽藻土Celite®過濾，用CH2Cl2沖洗數次。在減壓下移除溶劑並將殘渣層析(庚烷/EtOAc)以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物39：步驟a N-甲氧基-N,1-二甲-1H-咪唑-5-羧醯胺
將三乙胺(5.51mL,39.646mmol)緩慢加入至市售的1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(2g,15.859mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.55g,15.859mmol)與EDCI(3.65g,19.03mmol)於CH2Cl2(10mL)中的混合物中。將該混合物於室溫攪拌72小時，接著以飽和的NaHCO3水溶液終止反應。加入水(50mL)，接著加入額外的CH2Cl2。攪拌該混合物10分鐘，將層分離。將CH2Cl2層用Na2SO4乾燥，接著過濾。在減壓下移除溶劑並將殘油層析(CH2Cl2/EtOAc)以得出呈固體狀的產物。
中間物39：步驟b 雙(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.2g,7.448mmol)於DCM(10mL)中的溶液中在10分鐘的期間內滴加加入溴化乙基鎂(2.5mL，7.448mmol；3.0M於二乙基醚中)。將所生成的淡黃色溶液於室溫攪拌15分鐘，於冰浴中冷卻至0℃並滴加加入溶解於DCM(3mL)中的N-甲氧基-N,1-二甲-1H-咪唑-5-羧醯胺(1.0g，6.206mmol，中間物39：步驟a)。移除冷浴並在室溫下攪拌該反應混合物48小時。在所生成的黃色懸浮液中加入水，接著加入6M的HCl水溶液使pH值呈中性(pH=6-7)。將該混合物水溶液以DCM(2X)萃 取。將合併的DCM萃取物用MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將產物用Et2O沉澱，過濾並乾燥以得出呈棕褐色固體狀的標題化合物。
中間物40：步驟a N-甲氧基-N,3-二甲-4-硝苯甲醯胺
將三乙胺(7.6mL,54.651mmol)緩慢加入3-甲-4-硝苯甲酸(5g,27.326mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.99g,30.058mmol)與EDCI(6.28g,32.791mmol)於DCM(30mL)中的混合物中。將該混合物於室溫攪拌整晚，用飽和的NaHCO3水溶液終止反應並於室溫攪拌30分鐘。加入水(50mL)，接著加入額外的DCM。攪拌該混合物10分鐘，將層分離。將水層再次用DCM萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，接著過濾。移除溶劑並將殘油層析(DCM/EtOAc)以得出呈白色固體狀的產物。
中間物40：步驟b (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-甲-4-硝苯基)甲酮
在25分鐘的期間內將EtMgBr(3.0M於二乙醚中，8.5mL，25.689mmol)滴加加入至5-溴-1-甲基-1H-咪唑(4.1g,25.689mmol)於乾DCM(25mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，在冰鹽水浴中冷卻並滴加加入溶解於10mL DCM中的N-甲氧基-N,3-二甲-4-硝苯甲醯胺(4.8g，21.408mmol，中間物40：步驟a)。形成一暗棕色的固體團塊。移除該冰浴並在室溫下攪拌該混合物48小時。在該懸浮液中加入水，接著緩慢加入6M的HCl水溶液以中和該混合物(pH=6-7)。加入更多的DCM，將層分離。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。加入Et2O，將該漿體以超聲波處理，並過濾沉澱物以得出呈棕褐色固體狀的標題化合物。
中間物40：步驟c (4-胺-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
將(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3-甲-4-硝苯基)甲酮(3.3g，13.456mmol，中間物40：步驟b)與氯化亞錫二水合物(15.6g,67.282mmol)於EtOH(80mL)中的混合物在回流下攪拌1小時，冷卻整 夜至室溫並在真空中蒸發以移除大部分的EtOH。將該殘渣倒入3M的NaOH/冰水溶液中，以EtOAc沖洗。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，將層分離。將水層再次用EtOAc萃取。將合併的EtOAc萃取物用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空中蒸發以得出粗製產物。自Et2O沉澱出棕褐色固體狀的標題化合物，藉由過濾收集並乾燥。
中間物40：步驟d (2,4-二氯-8-甲-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
將(4-胺-3-甲基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.8g，3.717mmol，中間物40：步驟c)、2-(4-甲磺醯苄基)丙二酸(1.0g，3.717mmol，中間物8：步驟b)與POCl3(10mL)的異質混合物於105℃加熱4小時，冷卻至室溫，濃縮，加入冰水並在該混合物中加入NH4OH水溶液(在加入過程中持續添加冰塊)直至呈鹼性pH值8-9。將該混合物攪拌2小時並過濾以得出粗製的棕褐色固體。使該粗製固體完全乾燥，以Et2O沖洗並在減壓下乾燥。將該 固體用DCM稀釋並過濾，沖洗數次。將該濾液蒸發至乾燥並用MeOH沉澱出棕褐色的固體產物，過濾並乾燥。
中間物40：步驟e (4-氯-2-甲氧基-8-甲-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
將(2,4-二氯-8-甲-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1.1g,2.15mmol，中間物40：步驟d)及乾甲醇鈉(0.58g,10.75mmol)於甲苯中的混合物在一密封管中於110℃加熱12小時，冷卻至室溫，用DCM稀釋，於室溫攪拌30分鐘並將生成的懸浮液透過矽藻土Celite®過濾，用DCM沖洗數次。在減壓下移除溶劑並將殘渣層析(10% MeOH於DCM中，梯度)，自MeOH再結晶並在減壓下乾燥整晚後得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物41：步驟a 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-氟喹啉
將2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)丙二酸(4g,15.37mmol，中間物6：步驟b)與4-溴-2-氟苯胺(2.7g,13.973mmol)於POCl3(20mL)中的混合物於105℃加熱3小時，冷卻至室溫並在真空中蒸發以移除過量的POCl3。將殘渣倒入冰的H2O中並以NH4OH水溶液處理至pH值成為8-9(在添加過程中該混合物水溶液的溫度均保持冰冷)。收集沉澱物，用H2O沖洗並在減壓下乾燥。用DCM稀釋固體並將不溶的固體過濾掉。將濾液蒸發至乾燥以得出呈棕褐色固體狀的產物。
中間物41：步驟b 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉及3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2,8-二甲氧基喹啉
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-氟喹啉(1.25g,2.771mmol，中間物41：步驟a)與乾甲醇鈉於甲苯中的混合物在一密封的圓底燒瓶中於108-110℃加熱12小時並將該反 應冷卻至室溫。加入DCM並將該反應混合物透過矽藻土Celite®過濾，用DCM沖洗數次。將濾液在真空中蒸發，用MeOH稀釋並過濾以得出呈灰白色固體狀的產物混合物(比率約1：9)。產物混合物後續不再進一步純化。
中間物42：步驟a 4-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
將5-溴-1-甲基-1H-咪唑(25.0g，155mmol；用3Å分子篩乾燥，接著過濾)於DCM(310mL)中的溶液於冰浴上攪拌並同時在氬氣下透過壓力平衡加料漏斗快速地滴加加入iPrMgCl(72mL，2.01M溶液於THF中，145mmol)。用50mL THF將殘餘的iPrMgCl沖洗下來，移除冰浴並攪拌該反應物25分鐘。在約5分鐘的時間內於室溫下透過壓力平衡加料漏斗滴加加入4-甲醯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(27.6g,130mmol)(PharmaCore)於THF(65mL)中的溶液。於室溫下攪拌1小時後，在該黃色的混合物中一次性加入5M的NH4Cl水溶液(250mL)以終止反應。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾以及濃縮以得出呈清澈淺琥珀色油狀的粗製標題化合物。
中間物42：步驟b 4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
在4-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(32.2g,109mmol；中間物42，步驟a)於二噁烷(436mL)中的同質溶液中加入MnO2(47.6g,547mmol)並在空氣下於100℃攪拌整夜(17小時)。藉由NMR得知該反應僅完成約50%，因此將該反應冷卻至室溫並加入額外的MnO2(48.0g,552mmol)，在空氣下於100-℃攪拌6.5小時，接著於室溫下攪拌18天，接著透過矽藻土Celite®墊過濾並將黑色濾餅以EtOAc清洗。在粗製濾液中加入第三部分的MnO2(28.5g,327mmol)並於室溫下攪拌整夜。接著如上述過濾該反應物並濃縮以得出呈清澈暗黃色油狀的粗製標題化合物。將其以EtOAc至50%丙酮/EtOAc梯度快速層析以得出呈清澈暗黃色油狀的標題化合物。
中間物42：步驟c 1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮
在4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(10.1g,34.4mmol；中間物42，步驟b)於DCM(172mL)中的同質黃色溶液中加入TFA(26.4mL,344mmol)並於室溫攪拌2.5小時。將該反應物自甲苯(2×100mL)濃縮，將所生成的乾淨淺琥珀色殘渣置於DCM(344mL)及TEA(23.9mL,172mmol)中。滴加加入乙酐(3.91mL,41.3mmol)並於室溫下攪拌該反應物1小時。在高真空下濃縮該反應物並將殘渣用2% TEA的洗提液以95：5 DCM/MeOH快速層析。將合併的分萃物(fractions)濃縮，溶解於DCM(200mL)中並用水(2×200mL)清洗以移除TEA。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，並將殘渣用MTBE(75mL)於回流下磨碎15分鐘，接著使其冷卻至室溫。過濾該混合物並將灰白色濾餅用MTBE(2×3mL)清洗，於100℃風乾後得出呈灰白色細粉狀的標題化合物。
中間物43： 雙(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
將1-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.954g，11.4mmol，根據PCT國際申請號2008098104製備)於THF(22mL)中的溶液在氬氣下於約-70℃攪拌並同時在5分鐘的時間內滴加加入n-BuLi(2.56M於己烷中；4.29mL,11.0mmol)。另外再攪拌5分鐘後，在5分鐘的時間內滴加加入甲氧基(甲基)胺甲酸乙酯(0.665g,4.99mmol)(Aldrich)於THF(3mL)中的溶液。於約-70℃額外再攪拌5分鐘後，移除冷浴並攪拌1小時20分鐘使該淺色漿體回溫至室溫。接著用5M的NH4Cl水溶液(3mL)於室溫終止該反應物的反應並將水層用THF(1×6mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。從約30mL的甲苯中結晶出一部分的殘渣，將濾餅以乙醚(1×3mL)及庚烷(1×3mL)清洗後得出呈鈍針狀的標題化合物。
中間物44：步驟a 6-溴-4-羥基喹啉-2(1H)-酮
根據Synthetic Communications 2010,40,732中所述之一般方法，將4-溴苯胺(30.0g,174mmol)與2,2-二甲-1,3-二氧陸圜-4,6-二酮(25.1g,174mmol)的混合物加熱至80℃歷時1.5小時並冷卻至環境溫度以得到3-((4-溴苯基)胺基)-3-氧代丙酸。在真空 下移除丙酮副產物以得到呈乾燥固體狀的中間產物。在該固體中加入伊頓試劑(Eaton’s Reagent)(100mL)，接著加熱至70℃整夜並冷卻至室溫。將該混合物倒入水中，過濾出棕色沉澱物並用水沖洗。將該棕色沉澱物用乙醇磨碎，接著過濾以得出呈淺棕色固體狀的標題化合物。
中間物44：步驟b 6-溴-2,4-二氯喹啉
將6-溴-4-羥基喹啉-2(1H)-酮(18.0g,75.1mmol，中間物44：步驟a)及POCl3(84mL)的溶液於105℃加熱整夜。將該溶液冷卻至室溫，接著緩慢地分批倒入水浴中，視需要加入冰塊以調節放熱反應。加入濃縮的氫氧化銨水溶液以將該混合物鹼化至pH值9-10。過濾沉澱出的固體，以水沖洗並乾燥以得出呈棕色固體狀的標題化合物。
中間物44：步驟c 4-((6-溴-2,4-二氯喹啉-3-基)甲基)苯甲腈
在二異丙胺(1.40mL,9.96mmol)於冷卻至0℃的THF(12mL)中的溶液中透過注射器滴加加入n-丁基鋰(2.5M溶液於己烷中，3.80mL，9.50mmol)。將該反應混合物於0℃攪拌10分鐘，接著冷卻至-78℃，此時透過注射器滴加加入6-溴-2,4-二氯喹啉(1.80g,6.51mmol，中間物44：步驟b)於THF(29mL)中的分離溶液。將該混合物於-78℃攪拌30分鐘，接著加入於THF(5mL)中的4-(溴甲基)苯甲腈(1.52g,7.74mmol)。於-78℃額外攪拌10分鐘後，將該反應物轉移至冰浴並在5小時的時間內回溫至環境溫度。用水終止該反應物的反應並用DCM萃取水相。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-5% EtOAc-己烷)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物44步驟d 4-((6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈
將4-((6-溴-2,4-二氯喹啉-3-基)甲基)苯甲腈(650mg,1.16mmol，中間物44：步驟c)與甲醇鈉(314mg,5.81mmol)於乾甲苯(2.2mL)中的異質混合物於105℃加熱。9小時後，將該混合物冷卻至環境溫度並透過矽藻土Celite®過濾，用DCM沖洗。將濾液濃縮並將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-5% EtOAc-己烷)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物45：步驟a 4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醛
於23℃將4-氟苯甲醛(12.0mL,112mmol)透過注射器滴加加入至一攪拌中的1,2,4-三唑(11.6g,168mmol)與碳酸鉀(24.7g,179mmol)於二甲基甲醯胺(220mL)的異質混合物中。將該混合物加熱至105℃。3.5小時後，使該混合物冷卻至23℃。將該冷卻的溶液轉移至一2L錐形燒瓶中並用水(500mL)及乙酸乙酯(1200mL)稀釋。攪拌該兩相混合物直到層跟層清楚分開。將層分離。將有機層用半飽和的氯化鈉水溶液(3×100mL)清洗。將洗過的溶液用硫酸鈉乾燥，並過濾乾燥過的溶液。將濾液濃縮以得出灰白色的固體。將該固體懸浮於庚烷與乙酸異丙酯(5：1,600mL) 的混合物中。過濾該混合物並將濾餅用庚烷-乙酸異丙酯(5：1)清洗。收集固體並在真空下乾燥以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物45：步驟b 5-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮
於23℃將L-脯胺酸(1.81g,15.6mmol)加入至一攪拌中的4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醛(13.5g,78.0mmol，中間物45，步驟a)與2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(11.2g,78.0mmol)於乙醇(520mL)中的異質混合物中。1.5小時後，一次性加入1,4-二氫-2,6-二甲-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(19.7g,78.0mmol)。16小時後，藉由35℃旋轉蒸發移除乙醇以得出黃色固體。加入異丙醇(300mL)並將該異質混合物於23℃攪拌10分鐘。過濾該混合物並將濾餅以異丙醇(150mL)清洗。收集固體並在真空下乾燥以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物45：步驟c 2-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)丙二酸
將5-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,2-二甲-1,3-二噁烷-4,6-二酮(10.0g,33.2mmol，中間物45，步驟b)溶解於水(30mL)與三氟乙酸(50mL)的混合物中。將該混合物加熱至65℃。2.5小時後，使該混合物冷卻至23℃。藉由45℃旋轉蒸發移除水與三氟乙酸。將甲苯(100mL)加入至該殘渣，接著將該混合物藉由45℃旋轉蒸發濃縮。依序將四氫呋喃(100mL)及6M的鹽酸水溶液(28mL)加入至該殘渣。將所生成的異質混合物於23℃攪拌。10分鐘後，將該混合物藉由45℃旋轉蒸發濃縮。將四氫呋喃(100mL)加入至該殘渣並將該混合物藉由45℃旋轉蒸發濃縮。將甲苯(100mL)加入至該殘渣並將該混合物藉由45℃旋轉蒸發濃縮。將所生成的白色固體於40℃真空下乾燥。該固體產物不再進一步純化，直接於下一步驟中使用。
中間物45：步驟d (3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮
將2-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)丙二酸(1.50g,5.74mmol，中間物45，步驟c)與(4-胺苯基)(4-氯苯基)甲酮(1.0g,4.32mmol，中間物21：步驟b)於磷醯氯(16mL)中的混合物於95℃加熱。16小時後，將該混合物冷卻至23℃，接著用二氯甲烷(50mL)稀釋。將該混合物藉由33℃旋轉蒸發濃縮。將所生成的橙色油溶解於100mL的二氯甲烷中，接著一邊緩慢加入至冰水(100mL)中一邊強力攪拌。藉由緩慢加入飽和的氨水溶液將pH值調整到8。將層分離。以二氯甲烷(30mL)萃取水層。合併有機層並將合併的溶液用硫酸鈉乾燥。將乾燥過的溶液過濾並在5g的矽凝膠上吸收濾液以進行乾填式(dry-load)快速管柱層析術，起始用100%己烷沖提，在30分鐘的時間內漸次轉變為80%乙酸乙酯-己烷以得出呈黃色固體狀的標題化合物。
中間物45：步驟e (3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮
將(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮(370mg,0.749mmol，中間物45，步驟d)與甲醇鈉(405mg,7.49mmol)於甲苯(3.7mL)中的異質混合物於110 ℃加熱。30分鐘後，將該混合物冷卻至23℃並接著透過矽藻土Celite®過濾，用二氯甲烷沖洗。在5g的矽凝膠上吸收濾液以進行乾填式(dry-load)快速管柱層析術，起始用30%乙酸乙酯-己烷沖提，在20分鐘的時間內漸次轉變為80%乙酸乙酯-己烷以得出呈灰白色固體狀的標題化合物。
中間物46： 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-N,N-二乙基喹啉-2-胺
將於一密封管中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(1.44g,3.33mmol，中間物6，步驟c)與二乙胺(6.91mL,66.5mmol)於DMF(10mL)中的混合物在115℃的油浴中加熱23小時。將該混合物用EtOAc稀釋並用水萃取(5X，選擇性地加入飽和的NaCl水溶液以達到相分離)。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣以快速管柱層析術(矽凝膠，乾填，第一管柱為2-10% EtOAc-庚烷，第二管柱為0-4% EtOAc-庚烷)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物47：步驟a 2,2-二甲-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮
採用在Tett.Lett.(2006),651,D.Ramachary；Eur.J.Org.Chem.(2008),975,D.Ramachary中所提及程序之相似程序。在一裝有頂部機械攪拌器的5L 3頸燒瓶中倒入4-(三氟甲基)苯甲醛(43.5g,250mmol)，接著再加入無水EtOH(3,000mL)及米氏酸(Meldrum’s acid)(37.5g,260mmol)、2,6-二甲-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(67.5g,266mmol)，最後加入L-脯胺酸(6.0g,51mmol)，全部皆於室溫下進行。於室溫N2下攪拌該淡黃色的反應混合物。4小時後，移出一等分試樣並用EtOH沖洗，接著再用Et2O沖洗並風乾。該等分試樣的1H NMR顯示該反應是完全的。停止全部反應，藉由過濾收集反應生成的白色沉澱物並用EtOH沖洗，接著再用Et2O沖洗並於真空下乾燥以在第一次收成時得出呈精細白色固體狀的標題化合物。將微黃的母液濃縮並使其自EtOH結晶整夜，如同之前所述收集固體物質以得出標題化合物。
中間物47：步驟b 2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸
在一含有2,2-二甲-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(65g,215mmol，中間物47：步驟a)的2L燒瓶中於室溫下加入TFA/水溶液(v/v,560mL/280mL)並將白色的懸浮液在大型油浴中於70℃至78℃之間加熱。該懸浮體直到溫度達到72℃時才會溶解。約40分鐘之後，該懸浮液變成清澈的同質溶液。3小時後，由HPLC可看出該反應已完成。將該混合物在旋轉蒸發器上濃縮並與甲苯(4×100mL)共沸以得出白色固體，其後續使用時不再進一步純化。
中間物47：步驟c 6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
在一裝配有回流冷凝器及Drierite®乾燥管的500mL3頸燒瓶中倒入POCl3(190mL)，接著於室溫下加入2-(4-(三氟甲基)苄基)丙二酸(28.5g,109mmol，中間物47：步驟b)後再加入4- 溴苯胺(19g,110mmol)。將該異質混合物於一鋁罩(aluminum mantle)中加熱至100℃，約10分鐘後會生成淺琥珀色的同質溶液。將該反應物於110℃攪拌6.5小時，之後移出一等分試樣，TLC(20%己烷-DCM)顯示該反應是完全的。將內容物轉移至一1L單頸圓底燒瓶中並藉由蒸發移除POCl3。接著將所生成的暗褐色物質倒在預冷卻至0℃的2L錐形燒瓶中的冰碎片(約500g)上。加入DCM(約500mL)並於0℃攪拌該溶液，同時小心地加入6M的KOH水溶液(約500mL)。亦加入5N的NH4OH水溶液(約100mL)以將pH值調整至約8-9。在整個中和過程中均保持0℃。加入更多的DCM並分離該有機階段。將水的部份以DCM(3×250mL)清洗並將合併的有機物以鹽水清洗，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得出棕色的固體。將該粗製固體用CH3CN磨碎，過濾後得出白色的蓬鬆固體。
中間物47：步驟d 6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
在一含有6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(32.5g,74.7mmol，中間物47：步驟c)的1L燒瓶中於室溫下加 入甲苯(550mL)，接著再加入固體甲醇鈉(40g,740mmol,97%純度)。在鋁罩(aluminum mantle)中將該懸浮液於回流下(約118℃)攪拌。5.5小時後，TLC(50%己烷-DCM)及HPLC顯示該反應已完成。在該反應混合物仍溫熱時(約80℃)透過矽藻土Celite®過濾，並以溫熱的甲苯(約70℃，500mL)沖洗。將該無色的濾液濃縮，接著將其固化以得出灰白色的固體。
中間物47：步驟e (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇
在一含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.5g,5.8mmol，中間物47：步驟d)的100mL燒瓶中於室溫下加入THF(55mL)，生成一無色的同質混合物。將該溶液冷卻至-70℃(仍維持同質)並接著滴加加入n-丁基鋰(2.5M於己烷中，2.6mL，6.5mmol)。該溶液的顏色變成紅褐色。1分鐘後，加入2,6-二甲基吡啶-3-羧醛(1.01g,7.5mmol於2mL THF中)並且該混合物的顏色變成淡綠黃色。15分鐘後，HPLC及TLC(50%丙酮-己烷)表示該反應已完成。使該混合物在40分鐘的時間內回溫至-20℃，此時以NH4Cl水溶液終止反應。將該反應物進一步以水稀釋並用 EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得出橙色泡沫。將該粗製產物在矽凝膠上層析(10%丙酮-己烷增加至30%丙酮)以得出呈淺黃色泡沫狀的標題化合物。
中間物47：步驟f (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲酮
在一含有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(1.51g,3.1mmol，中間物47：步驟e)的100mL燒瓶中加入1,4-二噁烷(50mL)接著再加入活化的MnO2(1.3g,15mmol)並將該混合物在一鋁加熱罩中於N2下加熱至回流。1小時後，TLC(25%丙酮：己烷)表示該反應已完成。趁內容物還是熱的時候透過矽藻土Celite®過濾並用THF沖洗。將所生成的淺黃色溶液濃縮並通過矽凝膠管柱層析(10%丙酮-己烷增加至25%丙酮)以得出呈淡黃色非晶固體狀的標題化合物。
中間物48：步驟a (2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
根據參考文獻WO2008/98104製備1-甲基-1H-1,2,3-三唑。在一含有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(9g,108.3mmol)的2L燒瓶中加入THF(1500mL)並將該溶液冷卻至-40℃。在該無色同質溶液中滴加加入n-丁基鋰(2.5M於己烷中，45mL,112.5mmol)，立刻得出一黑褐色的粘稠混合物。將該混合物保持在-10℃至-20℃之間歷時60分鐘，接著透過套管加入2,4-二甲基噻唑-5-醛的THF溶液(17.2g,121.8mmol於200mL THF中)。一旦加入該醛類後，使該反應物回溫至室溫。3小時後，倒入NH4Cl水溶液的飽和溶液以終止反應。將水的部份分次用EtOAc(7×400mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出棕色的油狀物。在矽凝膠上層析(10%丙酮-DCM增加至50%丙酮並增加至10%MeOH-DCM)得出呈琥珀色固體狀的標題化合物。
中間物48：步驟b (2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
在一含有(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(10.5g,46.8mmol，中間物48：步驟a)的500mL燒瓶中加入1,4-二噁烷(400mL)並將該內容物溫熱至形成一同質溶液。加入活化的MnO2(18g,207mmol)並將該深褐色的混合物在一鋁加熱罩中於N2大氣下加熱至回流。1.5小時後，趁該內容物還是熱的時候透過矽藻土Celite®過濾並用溫熱的THF沖洗。將所生成的淺橙色溶液濃縮並通過矽凝膠管柱(25%丙酮-DCM)以得出呈淺橙色固體狀的標題化合物。
中間物49：步驟a (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲-1H-咪唑-5-基)甲醇
在一含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2g,4.64mmol，中間物47：步驟d)的50mL燒瓶中於室溫下加入THF(25mL)，生成一無色同質的混合物。將該溶液冷卻至-70℃(仍維持同質)並接著滴加加入n-BuLi(2.5M於己烷中，1.8mL，4.5mmol)。該溶液的顏色變成暗紅褐色。1分鐘後，加入1,2-二甲-1H-咪唑-5-醛(710mg,5.72mmol於4mL THF中)，該混合物的顏 色在1分鐘之內變成微綠色再變成淺橙色。使該混合物在45分鐘的時間內回溫至0℃，此時以NH4Cl水溶液終止反應。將該反應物進一步以水稀釋並用EtOAc(3×45mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出淡黃色的固體。將該固體用Et2O磨碎並藉由過濾收集，以額外的Et2O沖洗並乾燥以得出白色粉末狀的標題化合物。
中間物49：步驟b (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲-1H-咪唑-5-基)甲酮
在一含有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.68g,3.53mmol，中間物49：步驟a)的100mL燒瓶中於室溫下加入1,4-二噁烷(85mL)以得出一懸浮液。加熱至約45℃，形成一清澈的同質溶液。加入活化的MnO2(1.5g,17.2mmol)並將該混合物在一鋁加熱罩中於N2大氣下加熱至回流。70分鐘後，將該內容物冷卻至60℃並接著透過矽藻土墊(Celite® pad)過濾並用THF沖洗。將所生成的溶液濃縮並通 過矽凝膠管柱(5% MeOH-DCM)以得出呈白色粉末狀的標題化合物。
中間物50：步驟a 1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-醛
根據WO2008/135826專利申請案來製備標題化合物。在一含有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(1.0g，12.0mmol，根據PCT國際專利申請案2008098104所述製備)的50mL 2頸燒瓶中加入THF(45mL)並將該無色溶液冷卻至-40℃。接著滴加加入n-BuLi(2.5M於己烷中，4.8mL)，得出一深紅褐色的粘稠溶液。將該混合物於-30℃至-20℃之間攪拌45分鐘，接著於-10℃加入純DMF(3mL,38.5mmol)。使該混合物回溫至室溫並攪拌60分鐘，接著倒入水。將水部份用EtOAc(4×50mL)萃取並將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將水部份用DCM(3×50mL)反萃取並如上述乾燥。將合併的有機物濃縮以得出淺棕色油狀物，其比起始物質更具有UV活性。無論是25% CH3CN-DCM或25% EtOAc-DCM的TLC均顯示出該產物比起始物質具有稍高的Rf。在矽凝膠上層析(100% DCM增加至25% CH3CN-DCM)，得出呈無色油狀的標題物質。
中間物50：步驟b (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在一含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.45g,3.37mmol，中間物47：步驟d)的50mL燒瓶中於室溫下加入THF(25mL)，生成一無色的同質混合物。將該溶液冷卻至-70℃(仍維持同質)並接著滴加加入n-BuLi(2.5M於己烷中，1.3mL，3.25mmol)。該溶液的顏色變成暗紅褐色。2分鐘後，加入1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-醛(580mg,5.22mmol，於3mL THF中，中間物50：步驟a)且該混合物的顏色在約2分鐘之內從深褐色至淺綠再至黃色。使該混合物在45分鐘的時間內回溫至-20℃，此時以NH4Cl水溶液終止該內容物的反應。將該混合物進一步以水稀釋並用EtOAc(5×40mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出淡黃色的油狀物。將該粗製物質在矽凝膠上層析(5% CH3CN-DCM增加至30% CH3CN+2% MeOH)以得出呈呈灰白色泡沫狀的標題化合物。
中間物50：步驟c (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
在一含有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(745mg,1.61mmol，中間物50：步驟b)的100mL燒瓶中於室溫下加入1,4-二噁烷(36mL)及THF(11mL)以得出一懸浮液。加熱至約45℃，形成一同質溶液。接著加入活化的MnO2(719mg,8.3mmol)並將該混合物在一鋁加熱罩中於N2大氣下加熱至80℃。2小時後，將該混合物透過矽藻土墊(Celite® pad)過濾，用THF沖洗並濃縮以得出白色的固體。用Et2O磨碎，得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物51：步驟a (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁唑-5-基)甲醇
在一含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.5g,3.48mmol，中間物47：步驟d)的50mL燒瓶中於室溫下加入THF(65mL)，生成一無色的同質混合物。將該溶液冷卻至-70℃(仍維持同質)並接著滴加加入n-丁基鋰(2.5M於己烷中，1.62mL，4.04mmol)。該溶液的顏色變成深色不透明的紅褐色。2分鐘後，加入2,4-二甲基噁唑-5-醛(520mg,4.16mmol，於3mL THF中)且該混合物的顏色在約1分鐘內從不透明的深褐色變成均勻的淺黃色。25分鐘後，將該混合物以NH4Cl水溶液終止反應。將該反應物進一步以水稀釋並用EtOAc(5×40mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出淡黃色的泡沫。將該粗製物質在矽凝膠上層析(10% CH3CN-DCM漸次變為30% CH3CN(含有1% MeOH))以得出呈白色非晶固體狀的標題化合物。
中間物51：步驟b (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁唑-5-基)甲酮
在一含有(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁唑-5-基)甲醇(960mg,2.01mmol，中間物51： 步驟a)的100mL燒瓶中於室溫下加入1,4-二噁烷(50mL)及活化的MnO2(900mg,10.3mmol)。將該混合物在一鋁加熱罩中於氮氣大氣下加熱至85℃。60分鐘後，趁該溶液還溫熱時將內容物透過矽藻土Celite®過濾並用THF沖洗，濃縮以得出灰白色的固體。將該粗製物質用Et2O磨碎以得出白色的固體。
中間物52： 1-(4-苯甲醯基哌啶-1-基)乙酮
將苯基(哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽(743mg,3.29mmol)於二氯甲烷(13.2mL)與三乙胺(1.10mL,7.90mmol)中的混合物於氬氣下冰浴中在1分鐘的時間內滴加加入Ac2O(0.373mL,3.95mmol)，並將所生成的半透明混合物立即自冰浴中移出並於室溫下攪拌整晚。接著將該反應物用1M的HCl水溶液(1×8mL)與1M的NaOH水溶液(1×8mL))萃取，將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮以得出半透明米色油狀的標題化合物，其在靜置後會結晶。
中間物53：步驟a (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇
將異丙基氯化鎂/氯化鋰複合物(1.3M於THF中，10.6mL,13.8mmol)的溶液於0℃透過注射器滴加加入至4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(3.12g,13.8mmol)於乾THF(50mL)中的溶液中。30分鐘後，將1-甲基-1H-咪唑-5-醛於THF(1.38g,12.5mmol)中的溶液於0℃透過注射器加入至格氏(Grignard)溶液中。將該反應混合物在2小時的時間內回溫至室溫，然後用飽和的氯化銨水溶液終止反應。將該混合物分層於水與乙酸乙酯之間。將分離的該有機階段進一步用乙酸乙酯萃取並用飽和的NaCl水溶液清洗。將該有機階段乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-10% MeOH-DCM)純化以得出標題化合物。
中間物53：步驟b (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
將(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(0.300g,1.16mmol，中間物53：步驟a)與二氧化錳(0.506g,5.83mmol)於1,4-二噁烷(12mL)中的異質混合物於100℃攪拌1 小時。接著將該反應混合物冷卻至室溫，透過矽藻土Celite®過濾，用EtOAc清洗並濃縮。將該有機階段乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-100% EtOAc-DCM)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物54：步驟a (2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
將n-丁基鋰於己烷(2.5M,22.5mL,56.3mmol)中的溶液藉由注射器於-55℃滴加加入至1-甲基-1H-1,2,3-三唑(5.00g，60.2mmol，根據PCT國際專利申請案2008098104號製備)於乾四氫呋喃(400mL)中的攪拌溶液中。將生成的灰白色漿體於-45℃攪拌20分鐘，在那之後藉由注射器滴加加入2,6-二甲基吡啶-3-醛(8.33g,61.7mmol)於乾四氫呋喃(10mL)中的溶液。5分鐘後，移除冷卻浴並使該反應混合物緩慢地回溫。45分鐘後，加入飽和的氯化銨水溶液(10mL)以及乙酸乙酯(100mL)。將全體物質用旋轉蒸發法濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯(300mL)中。將該有機溶液以飽和的氯化鈉水溶液(100mL，含有過量的固體氯化鈉)清洗。將水層用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併有機層並將合併的溶液濃縮。加入乙醚(100mL)至該殘渣中並將該混合物以超聲波處 理20分鐘，在此期間會出現白色固體。藉由過濾收集該固體。在該收集的固體中加入乙醚(100mL)並將該混合物作第二次的超聲波處理。20分鐘後，過濾該混合物並收集固體以得出呈細粉狀之標題化合物。
中間物54：步驟b (2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
將含有(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(9.8g,44.9mmol，中間物54：步驟a)及二氧化錳(18.8g,184mmol)於乾二噁烷(225mL)中的混合物在攪拌下加熱至100℃。1小時後，將該混合物冷卻至40℃。將冷卻的混合物透過2cm的矽藻土墊過濾，用四氫呋喃(100mL)沖洗。將濾液濃縮以得出呈灰白色固體狀的標題化合物。
中間物55 (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸甲酯
在(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(544mg,0.960mmol，實例77B)於20mL乾DMF中的溶液中於室溫下加入NaH(75mg,1.9mmol,60%於礦油中)。攪拌20分鐘後，加入乙酐(0.18mL,1.9mmol)。攪拌該混合物一小時，形成一些懸浮物。在用幾滴水終止該混合物的反應後，過濾掉該懸浮物並將濾液在真空下濃縮。將殘渣分層於二氯甲烷及飽和的NaHCO3(水溶液)之間。將萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮以得出呈半固體狀的標題化合物。
中間物56 (2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
將在一250mL的3頸燒瓶中的6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.00g,4.60mmol，中間物47：步驟c)與90mL THF的溶液用N2清洗並冷卻至-78℃。在該清澈溶液中滴加加入n-BuLi(3.05mL,4.88mmol,1.6M於己烷中)，其會變成幾乎是黑色的深綠色。約5分鐘後，加入(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(0.950g,4.39mmol，中間物54：步驟b)於THF(約4mL)中的懸浮液，其顏色轉變為綠色。移除該冷卻浴。攪拌約5分鐘後，將該燒瓶浸入冰水浴中。在4℃攪拌約40分鐘後，該顏色逐漸轉變為淺綠色。加入飽和的NH4Cl(水溶液)並分離黃色有機層。以二氯甲烷萃取水層。將合併的該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將該粗產物在週末期間固化。加入15mL的CH3CN及5mL的二氯甲烷。將黃色固體過濾，用Et2O清洗並在真空下乾燥整晚以得出標題化合物。
中間物57：步驟a 3-側氧-2-(4-(三氟甲基)苄基)丁酸乙酯
在2分鐘的時間內將氫化鈉(60%散佈於礦油中，1.5g，38.4mmol)分批加入至3-氧代丁酸乙酯(5g,38.4mmol)於乾 二甲氧乙烷(65mL)中的冰浴冷卻的攪拌溶液中。30分鐘後，在2分鐘的時間內滴加加入4-(三氟甲基)溴化苄基(9.2g,38.4mmol)於乾二甲氧乙烷(10mL)中的溶液。將該燒瓶自冷卻浴中移除。2小時後，加入水(10mL)。將該混合物分層於半飽和的氯化鈉水溶液(50mL)與乙酸乙酯(150mL)之間。將層分離。將有機層用硫酸鎂乾燥並過濾乾燥的溶液。將濾液濃縮並將殘渣以快速管柱層析術在矽凝膠上用己烷-乙酸乙酯沖提來純化以得出呈無色液體狀的標題化合物。
中間物57：步驟b 6-溴-2-甲-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇
在裝有Dean-Stark裝置的圓底燒瓶中倒入3-側氧-2-(4-(三氟甲基)苄基)丁酸乙酯(7.00g,24.3mmol，中間物57：步驟a)、4-溴苯胺(4.20g,24.2mmol)、對甲苯磺酸(0.418g,2.4mmol)及甲苯(121mL)。將該混合物加熱至125℃。16小時後，將該燒瓶冷卻至室溫。以旋轉蒸發移除甲苯以得出橙色固體。將二苯基醚(48.4mL)與該固體的混合物加熱至220℃。60分鐘後，將該混合物冷卻至室溫，此時在溶液中會生出黃色固體。加入己烷(150mL)。 將整個混合物透過紙過濾，用己烷沖洗。收集該黃色固體，乾燥並接著在下個步驟中使用而不再進一步純化。
中間物57：步驟c 6-溴-4-氯-2-甲-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
將含有6-溴-2-甲-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇(5.00g,12.6mmol，中間物57：步驟b)、三氯一氧化磷(5.90mL,63.1mmol)與乙腈(42mL)的混合物的圓底燒瓶加溫至90℃。3小時後，將該反應混合物冷卻至室溫。藉由旋轉蒸發移除乙腈及過量的三氯一氧化磷。將殘渣溶解於二氯甲烷(100mL)中並將該溶液在冰水浴中冷卻。加入冰(100mL)。滴加加入濃縮的氨水溶液直到石蕊試紙測試的pH值等於約9。分離該兩相混合物並將水層用二氯甲烷(50mL)萃取。將合併的有機物用硫酸鎂乾燥並過濾乾燥的溶液。加入矽藻土(5g)至該濾液中並用旋轉蒸發移除溶劑以得出自由流動的粉末。將該粉末裝到矽凝膠管柱上。一開始先用己烷沖提，漸次轉變為20%乙酸乙酯-己烷以得出呈灰白色固體狀的標題化合物。
中間物58：步驟a 3-側氧-2-(4-(三氟甲基)苄基)戊酸乙酯
將氫化鈉(60%散佈於礦油中，1.75g，43.7mmol)於1分鐘的時間內分批加入至3-氧代戊酸乙酯(6.30g,43.7mmol)於乾二甲氧乙烷(87mL)中的冰浴冷卻的攪拌溶液中。5分鐘後，將該燒瓶自冰浴中移出並於室溫下持續攪拌。30分鐘後，在2分鐘的時間內滴加加入4-(三氟甲基)溴化苄基(10.4g,43.7mmol)於乾二甲氧乙烷(10mL)中的溶液。2.5小時後，加入乙酸乙酯(300mL)及水(100mL)。將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥並過濾乾燥過的溶液。將濾液濃縮並將殘渣以快速管柱層析術在矽凝膠上純化，一開始先用己烷沖提，漸次轉變為50%二氯甲烷-己烷以得出呈無色液體狀的標題化合物。
中間物58：步驟b 6-溴-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇
在裝有Dean-Stark裝置的圓底燒瓶中倒入3-側氧-2-(4-(三氟甲基)苄基)戊酸乙酯(8.84g,29.2mmol，中間物58：步驟a)、4-溴苯胺(5.00g,29.2mmol)、對甲苯磺酸(0.503g,2.9mmol)及甲苯(146mL)。將該混合物加熱至125℃。18小時後，將該燒瓶冷卻至室溫。以旋轉蒸發移除甲苯以得出琥珀色固體。將二苯基醚(29.1mL)與該固體的混合物加熱至220℃。70分鐘後，將該混合物冷卻至室溫。加入乙醚(100mL)及己烷(50mL)。將該混合物攪拌30分鐘，此時在溶液中會生成白色固體。將整個混合物透過紙過濾，用乙醚沖洗。收集該粘性固體。加入乙腈(20mL)並將該混合物以超聲波處理5分鐘。將該漿體透過紙過濾，用乙腈沖洗該固體。收集該灰白色固體，乾燥並接著在下個步驟中使用而不再進一步純化。
中間物58：步驟c 6-溴-4-氯-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
將含有6-溴-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-醇(4.00g,8.29mmol，中間物58：步驟b)、三氯一氧化磷(3.50mL,37.3mmol)與乙腈(27mL)的混合物的圓底燒瓶置入一90℃的金屬加熱組中。65分鐘後，將該反應混合物冷卻至室溫。藉由旋轉蒸 發移除乙腈及過量的三氯一氧化磷。將殘渣溶解於二氯甲烷(100mL)中並將該溶液在冰水浴中冷卻。加入冰(50mL)。滴加加入濃縮的氨水溶液直到石蕊試紙測試的pH值等於8-9。分離該兩相混合物並將水層用二氯甲烷(50mL)萃取。將合併的有機物用硫酸鈉乾燥並過濾乾燥的溶液。加入矽凝膠(8g)至該濾液中並用旋轉蒸發移除溶劑以得出自由流動的粉末。將該粉末裝到矽凝膠管柱上。一開始先用己烷沖提，漸次轉變為20%乙酸乙酯-己烷以得出呈灰白色固體狀的標題化合物。
中間物59：步驟a 3-(羥基(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯
將2.5M的n-丁基鋰於己烷(9.60mL,24.0mmol)中的溶液於-50℃滴加加入至1-甲基-1H-1,2,3-三唑(2.00g,24.0mmol，根據PCT國際專利申請案2008098104號製備)於乾THF(100mL)中的攪拌溶液中。在加入期間該反應物變成異質且呈現黃色。15分鐘後，用注射器滴加加入3-甲醯基吖呾-1-羧酸三級丁酯(4.45g,24.0mmol)於乾THF(10mL)中的溶液。該反應混合物變成同質，使其緩慢回溫至0℃。加入水(10mL)及乙酸乙酯(100mL)。將該兩相混合物溫熱至23℃。將該混合物分層於半飽和的氯化鈉水溶液 (100mL)與乙酸乙酯(300mL)之間。將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥並過濾乾燥的溶液。加入矽藻土(14g)至該濾液中並用旋轉蒸發移除溶劑以得出自由流動的粉末。將該粉末裝到矽凝膠管柱上。一開始先用乙酸乙酯沖提，漸次轉變為5%甲醇-乙酸乙酯以得出呈白色泡沫狀的標題化合物。
中間物59：步驟b 3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羰基)吖呾-1-羧酸三級丁酯
將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(10.9g,25.7mmol)一次性加入至3-(羥基(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(4.60g,17.1mmol，中間物59：步驟a)於乾二氯甲烷(86mL)中的攪拌溶液中。將所生成的混合物於23℃攪拌。18小時後，加入含有等份水、飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物(200mL)。加入二氯甲烷(100mL)。將所生成的兩相混合物攪拌15分鐘。將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮乾燥的溶液。將殘渣藉由快速管柱層析術在矽凝膠上純化，一開始先用二氯甲烷沖提，漸次轉變為5%甲醇-二氯甲烷以得出呈清澈無色油狀的標題化合物。
中間物60 (2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在一含有6-溴-2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.99g,6.87mmol，中間物47，步驟c)、(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.95g,7.66mmol，中間物36，步驟c)的燒瓶中加入四氫呋喃(150mL)並將該溶液冷卻至-45℃。在五分鐘的時間內滴加加入n-BuLi(1.6M,5.58mL)並使該內容物於-45℃攪拌十分鐘。將該反應混合物升溫至0℃並於該溫度下攪拌一小時。將該反應物用氯化銨水溶液終止反應，回溫至室溫，接著轉移至分液漏斗並用乙酸乙酯稀釋。將該有機階段分離並用乙酸乙酯萃取水相兩次。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發至乾燥。在矽凝膠上層析(二氯甲烷增加至10%((2M氨於甲醇中)於二氯甲烷中))以得出標題化合物。
中間物61 N-甲氧基-N,1-二甲-1H-1,2,3-三唑-5-羧醯胺
將1-甲基-1H-1,2,3-三唑(12.9g,155mmol)於THF(260mL)中的溶液冷卻至-45℃。維持溫度為<-35℃，在10分鐘的時間內加入nBuLi(62.1mL,2.5M於己烷中，155mmol)。將該反應混合物邊冷卻至-45℃邊攪拌30分鐘，接著以表面下的CO2(g)流處理2小時。將該-35℃的漿體用N2(g)沖洗5分鐘後，加入亞硫醯氯(11.8mL,163mmol)。在1.25小時的時間內攪拌該混合物使其回溫至室溫。加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(18.14g,186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(68.3mL,396mmol)，接著攪拌15小時。接著加入碳酸鈉水溶液(500mL,10重量百分比)，將層混合並分離。以二氯甲烷(250mL，然後125mL)清洗水層，並將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將濃縮物置於乙酸乙酯(225mL)中，加入MgSO4並透過矽凝膠墊(115g)過濾。將該矽凝膠墊以額外的乙酸乙酯(800mL)清洗。將洗提液濃縮以得出呈黃色固體狀的標題化合物。
中間物62：步驟a 6-碘-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-2,4-二醇
在6-碘喹啉-2,4-二醇(498.2g,1.736mol)及2,6-二甲-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(439.6g,1.736mol)於吡啶(3.5L)的懸浮液中加入4-(三氟甲基)苯甲醛(332.4g,1.909mol)。將所生成的混合物邊攪拌邊升溫至105℃歷時6小時。冷卻至室溫後，在該異質混合物中加入乙醇(4.6L)。藉由過濾分離出白色固體，用57：43的乙醇：吡啶(800mL)清洗並於65℃真空下乾燥。得出與吡啶的比率為1：0.92的標題化合物，並直接使用於後續步驟中。
中間物62：步驟b 2,4-二氯-6-碘-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
在6-碘-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-2,4-二醇(580.8g,1.122mol，中間物62：步驟a)於乙腈(5.8L)的濃稠漿體中加入三氯一氧化磷(312.8mL,3.366mol)。將所生成的溶液升溫至80℃歷時7小時並接著在1小時的時間內冷卻至室溫。將此刻的異質混合物攪拌4小時並接著用水(5.8L)稀釋。攪拌1.5小時後，過濾該漿體，用1：1的乙腈：水(4L)清洗並於65℃真空烘箱中乾燥整夜以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物62：步驟c 4-氯-6-碘-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉
將2,4-二氯-6-碘-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(515g, 1.068mol，中間物62：步驟b)及甲醇鈉(577.1g,10.68mol)於甲苯(5.34L)中的異質混合物加熱至92℃歷時18小時，然後再加熱至100℃歷時13小時。冷卻至室溫後，將該漿體倒到碳酸氫鈉(11.54kg，7重量百分比，9.615mol)水溶液上。混合兩相系統並接著將層分離。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物63 (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
將4-氯-6-碘-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(41.39g,86.6mL，中間物62：步驟c)於THF(800mL)中的溶液冷卻至4℃，並在10分鐘的時間內加入異丙基氯化鎂(44.2mL, 88.4mmol,2M於THF中)。將該混合物攪拌20分鐘並接著加入於THF(150mL)中的N-甲氧基-N,1-二甲-1H-1,2,3-三唑-5-羧醯胺(14.74g,86.6mmol，中間物61)。回溫至室溫並攪拌15小時後，加入氯化銨水溶液(900mL,13重量百分比)。將所生成的兩相混合物攪拌15分鐘。接著將層分離，用鹽水(450mL)清洗有機層。將有機層用庚烷(500mL)稀釋並攪拌1小時。將所生成的懸浮液過濾，用庚烷(100mL)清洗並於60℃真空烘箱中乾燥以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物64 4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯
在約-70℃的氬氣下將n-BuLi(2.66M於己烷中，0.883mL,2.35mmol)滴加加入至6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.01g,2.35mmol，中間物47，步驟d)於THF(11.5mL)中的攪拌溶液中。經過額外1分鐘後，將乾冰片(約4g，約90mmol)加入至該深色溶液中，並將燒瓶迅速地再封好，抽真空並用氬氣沖洗。經過另外一分鐘後，將所生成的同質黃色反應物自冷浴中移出並在環境條件下攪拌5分鐘，接著轉移至冰浴中並用碘甲烷(0.146mL,2.35mmol)及DMSO(4.6mL)終止反應。將該清澈的黃色反 應物於0℃攪拌5分鐘，接著在室溫下旋轉蒸發以得出濃稠的淺黃色漿體。加入Li2CO3(173mg,2.35mmol)及碘甲烷(0.438mL,7.03mmol)並於40℃攪拌30分鐘。接著將所生成的不透明薄漿體以DCM(15mL)稀釋，用水(2×25mL)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮以得出白色的固體。將其自熱庚烷(10mL)再結晶，過濾出球狀晶體並用庚烷(2×6mL)清洗以得出呈灰白色粉末狀的標題化合物。
中間物65：步驟a 6-溴-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-2,4-二醇
將於吡啶(34mL)中的6-溴-4-羥基喹啉-2(1H)-酮(3.2g,18.3mmol，中間物44：步驟a)、6-(三氟甲基)菸鹼醛(4.0g,16.7mmol)及2,6-二甲-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(4.2g,16.7mmol)加熱至105℃歷時3小時。使該溶液冷卻至環境溫度，從而形成固態。在該混合物中加入最少的異丙醇並將該漿體攪拌1小時，以超聲波處理並過濾。將過濾出的固體以異丙醇沖洗並在持續的空氣流下乾燥以得出呈灰白色固體狀的標題化合物。自該濾液中再結晶出額外的產物，過濾並用異丙醇沖洗。
中間物65：步驟b 6-溴-2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉
將POCl3(1.5mL)加入至6-溴-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-2,4-二醇(1.8g,4.6mmol，中間物65：步驟a)於乙腈(23mL)中的混合物中。將該混合物加熱至80℃並回流整夜，形成琥珀色的溶液。使該溶液冷卻至環境溫度並用水終止反應，從而形成沉澱物。加入濃縮的氫氧化銨至該懸浮液中以使pH值達到9-10，並將該漿體攪拌1小時。過濾該固體產物並接著用50：50的乙腈/水清洗，接著再用額外的水清洗，並於高真空烘箱中乾燥。
中間物65：步驟c 6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉
將於乾甲苯(12mL)中的6-溴-2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉酮(1.0g,2.3mmol，中間物65：步驟b)及甲醇鈉(1.2g,22mmol)加熱至80℃並在氮氣正壓下回流整夜。使該混合物冷卻至環境溫度。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入至該混合物中並將層分離。用乙酸乙酯萃取水層。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗製物質藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-20% EtOAc-Hex)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。
中間物66：步驟a 三級丁基-3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)甲基)吖呾-1-羧酸酯
在含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(1.0g,2.32mmol，中間物47：步驟d)的燒瓶中加入THF(30mL)，生成一無色同質的混合物。將該溶液冷卻至-70℃並接著滴加加入n-BuLi(2.5M於己烷中，1.08mL,2.69mmol)。該溶液的顏色變成深色不透明的紅褐色。2分鐘後，加入3-甲醯基吖呾-1-羧酸三級丁酯(545mg,2.94mmol，於3mL THF中)。5分鐘後，將該反應混合物置於冰水浴中並將其攪拌30分鐘，此時將該混合物用NH4Cl 溶液終止反應。將內容物進一步以水稀釋並用EtOAc(5×40mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出黃色的泡沫。將該粗製物質在矽凝膠上層析(20% EtOAc-己烷增加至50% EtoAc)以得出呈白色固體狀的標題化合物(950mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=1.7Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.63(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),4.99(dd,J=8.0,3.3Hz,1H),4.35(s,2H),4.05(bs,2H),3.82(t,J=8.7Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.41(s,9H)。MS(ESI)：C27H28ClF3N2O4所計算之質量為：536.98，m/z發現為537.2[M+H]+。
中間物66：步驟b 三級丁基-3-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羰基)吖呾-1-羧酸酯
在含有三級丁基-3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)甲基)吖呾-1-羧酸酯(525mg,0.98mmol，中間物66：步驟a)的燒瓶中於室溫下加入1,4-二噁烷(40mL)以得出一同質溶液。接著加入二氧化錳(715mg,8.23mmol)並將該混 合物在一鋁加熱罩中於氮氣下加熱至85℃。60分鐘後，趁該溶液還溫熱的時候將內容物透過矽藻土墊過濾並用THF沖洗。將流出液濃縮並通過矽凝膠短管柱純化(10%丙酮-己烷增加至25%丙酮)以得出505mg呈白色非晶固體狀的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),4.36(s,2H),4.29(s,4H),4.11(s,3H),1.58(s,2H),1.45(s,9H)。MS(ESI)：C27H26ClF3N2O4之測得質量：534.97，m/z發現為535.1[M+H]+。
中間物66：步驟c 三級丁基-3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-羧酸酯
在含有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(150mg,1.81mmol)的燒瓶中加入THF(15mL)並將該無色的同質溶液利用CH3CN-CO2浴冷卻至-43℃。透過注射器滴加加入n-BuLi(2.5M於己烷中，0.7mL,1.75mmol)，得出一不透明的混合物。將該懸浮液於-40℃攪拌30分鐘，接著於-40℃加入三級丁基-3-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基) 苄基)喹啉-6-羰基)吖呾-1-羧酸酯(430mg,0.8mmol，於2mL THF中，中間物66：步驟b)的THF溶液。在45分鐘的時間內使該反應混合物漸漸回溫至室溫並接著用NH4Cl溶液終止反應。將水部份用EtOAc(3×30mL)萃取並將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出琥珀色的膠狀物。在矽凝膠上層析(10%丙酮-己烷增加至30%丙酮)以得出呈白色非晶固體狀的標題化合物(170mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=2.1Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.35(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),4.35(s,2H),4.20(t,J=8.8Hz,1H),4.07(s,3H),4.00(dd,J=9.3,5.6Hz,1H),3.92(dd,J=8.9,5.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.62(t,J=8.8Hz,1H),3.52-3.38(m,1H),1.38(s,9H)。MS(ESI)：C30H31ClF3N5O4所計算出的質量為：618.06，m/z發現為619.9[M+H]+。
中間物66：步驟d 吖呾-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在含有3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(165mg,0.27mmol，中間物66：步驟c)的燒瓶中於室溫下加入蟻酸(5ml,136mmol)，接著再加入6N HCl(210mL,1.24mmol)。將該無色的混合物於室溫下攪拌40分鐘，此時LCMS及TLC(25%丙酮-己烷)顯示該反應已完成。加入MeOH(5mL)並將該混合物攪拌20分鐘後濃縮。將所生成的油狀物直接在矽凝膠上層析(使用10% 2M NH3-MeOH-二氯甲烷增加至12% 2M NH3-MeOH)以得出161mg的初始物質。將該物質溶解於CHCl3/MeOH中並透過矽藻土塞過濾以得出144mg呈灰白色粉末狀的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.42-7.32(m,3H),4.52-4.34(m,2H),4.33-4.16(m,3H),4.05(s,3H),3.96-3.80(m,1H),3.71(s,4H)。MS(ESI)：C25H23ClF3N5O2所計算出的質量為：517.94，m/z發現為518.9[M+H]+。
實例1：(3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在以惰性氮氣大氣清洗並維護的25-mL圓底燒瓶中置入3-苄-6-溴-2,4-二氯喹啉(500mg,1.36mmol，中間物2：步驟c)於四氫呋喃(10mL)中的溶液。接著於-78℃加入n-BuLi(0.6mL，2.5M於己烷中)。將所生成的溶液於-78℃攪拌1小時。將(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(301mg,1.36mmol，中間物1：步驟b)加入至該溶液中。將所生成的溶液在室溫下邊攪拌邊額外再反應8小時。接著加入10mL的水/冰以終止反應。將所生成的溶液以3×20mL的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘渣藉由矽凝膠管柱層析術以二氯甲烷/甲醇純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.20(s,1 H),8.01(d,J=8.5Hz,1 H),7.69-7.79(m,2 H),7.44(d,J=7.5Hz,2 H),7.25-7.37(m,4 H),7.14-7.25(m,4 H),6.20(s,1 H),4.47(s,2 H),3.31(s,3 H)；MS m/e 508[M+H]+。
實例2：(3-氯苯基)-(2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉-6-基)-(吡啶-3-基)甲醇‧TFA
將6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(0.10g,0.249mmol，中間物3：步驟c)及(3-氯苯基)(3-吡啶基)甲酮(0.059g,0.274mmol)於乾THF中的混合物冷卻至-78℃並在30分鐘的期間內加入n-BuLi(1.6M於己烷中，0.202mL)。在78℃持續再攪拌額外一小時，將該混合物回溫至室溫並加入飽和的NH4Cl水溶液。將層分離並將混合物水溶液再次用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並層析(2% MeOH於二氯甲烷中)。將含有所欲產物的分萃物合併並進一步以Gilson HPLC純化(H2O/乙腈/1% TFA)以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.46(s,2 H)7.12-7.28(m,3 H)7.35(d, J =8.08Hz,2 H)7.43(dd, J =6.32,3.79Hz,4 H)7.65(dd, J =8.08,5.05Hz,1 H)7.78(dd, J =8.59,2.02Hz,1 H)7.91-8.07(m,2 H)8.16(d, J =2.02Hz,1 H)8.62(br.s.,1 H)8.67(d, J =4.55Hz,1 H)；MS(ESI)540。
實例3：(3-氯苯基)-(2,4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉-6-基)-(吡啶-3-基)甲醇‧TFA
將6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)替換成6-溴-2,4-二氯-3-(4-氟苄基)喹啉(中間物4：步驟c)，接著按照製備實例2所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.45(s,2 H)7.03-7.17(m,2 H)7.17-7.30(m,3 H)7.35-7.49(m,4 H)7.61-7.74(m,1 H)7.79(d, J =8.59Hz,1 H)7.94-8.09(m,2 H)8.16(s,1 H)8.55-8.81(m,2 H)；MS(ESI)524。
實例4：(3-氯苯基)-(2,4-二氯-3-(3-氯苄基)喹啉-6-基)-(吡啶-3-基)甲醇‧TFA
將6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)替換成6-溴-2,4-二氯-3-(3-氯苄基)喹啉(中間物5：步驟c)，接著按照製備實例2所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.48(s,2 H)7.10(d, J =6.06Hz,1 H)7.19-7.34(m,4 H)7.38-7.50(m,4 H)7.66(br.s.,1 H)7.79(dd, J =8.59,2.02Hz,1 H)7.98(d, J =8.08Hz,1 H)8.04(d, J =8.59Hz,1 H)8.16(d, J =2.02Hz,1 H)8.58-8.73(m,2 H)；MS(ESI)541。
實例5：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇‧TFA
將6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)替換成3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物6：步驟c)，接著按照製備實例2所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.50(s,2 H)6.36-6.64(m,1 H)7.17-7.26(m,1 H)7.29(d, J =8.59Hz,2 H)7.38-7.51(m,4 H)7.65(dd, J =7.58,5.05Hz,1 H)7.69-7.83(m,4 H)7.98(d, J =8.08 Hz,1 H)8.04(d, J =9.09Hz,1 H)8.17(d, J =2.02Hz,1 H)8.43(d, J =2.53Hz,1 H)8.63(d, J =2.02Hz,1 H)8.67(d, J =3.54Hz,1 H)；MS(ESI)571。
實例6：(3-氯苯基)-(2,4-二氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉-6-基)-(吡啶-3-基)甲醇‧TFA
將6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)替換成6-溴-2,4-二氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉(中間物7：步驟c)，接著按照製備實例2所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.69(s,3H)4.39(s,2 H)6.85(d, J =8.59Hz,2 H)7.10(d,J=9.09Hz,2 H)7.23(d, J =5.56Hz,1 H)7.38-7.49(m,4 H)7.66(dd, J =8.08,5.05Hz,1 H)7.77(dd, J =8.59,2.02Hz,1 H)7.96-8.06(m,2 H)8.15(d, J =2.02Hz,1 H)8.63(s,1 H)8.68(d, J =5.05Hz,1 H)；MS(ESI)535。
實例7：(4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉-6-基)(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇
將6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)替換成6-溴-4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(中間物4：步驟d)，接著按照製備實例2所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.02(s,3 H)4.22(s,2 H)7.08(t, J =8.84Hz,2 H)7.16-7.33(m,4 H)7.36-7.47(m,3 H)7.54-7.70(m,2 H)7.84(d, J =9.09Hz,1 H)7.95(d, J =8.59Hz,1 H)8.00(d, J =2.02Hz,1 H)8.61(br.s.,1 H)8.65(br.s.,1 H)；MS(ESI)519。
實例8：(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇‧TFA
將6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)替換成6-溴-2,4-二氯-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉(中間物8：步驟c)，接著按照製備實例2所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.19(s,3 H)4.59(s,2 H)7.18-7.29(m,1 H)7.36-7.48(m,6 H)7.65(br.s.,1 H)7.76-7.82(m,1 H)7.85(d, J =8.08Hz,2 H)7.95(d, J =7.58Hz,1 H)8.05(d, J =8.59Hz,1 H)8.17(d, J =2.02Hz,1 H)8.56-8.71(m,2 H)；MS(ESI)585。
實例9：(2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇‧TFA
使用吡啶-3-基(噻唑-5-基)甲酮(中間物11：步驟b)取代(3-氯苯基)(3-吡啶基)甲酮並按照製備實例2所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.47(s,2 H)7.20(d, J =8.59Hz,2 H)7.35(d, J =8.59Hz,2 H)7.60(s,1 H)7.65-7.74(m,1 H)7.79-7.94(m,2 H)7.98-8.14(m,2 H)8.29(s,1 H)8.63-8.82(m,2 H)9.17(s,1 H)；MS(ESI)514。
實例10：(2,4-二氯-3-(3-氯苄基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇‧TFA
將6-溴-2-氯-3-(3-氯苄基)喹啉(0.095g,0.259mmol，中間物12：步驟b)及吡啶-3-基(噻唑-5-基)甲酮(0.044g,0.207mmol，中間物11：步驟b)於乾THF(3mL)中的混合物冷卻至-78℃並在30分鐘的期間內加入n-BuLi(0.21mL,0.336mmol,1.6M於己烷中)。在-78℃持續攪拌30分鐘，將該混合物回溫至0℃，攪拌1小時並加入飽和的NH4Cl水溶液。將層分離並將混合物水溶液再次用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並層析(EtOAc/CH2Cl2)以得出產物。以Gilson HPLC進一步純化(H2O/乙腈/1% TFA)，得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.22(s,2 H)7.16-7.27(m,1 H)7.26-7.42(m,3 H)7.56(s,1 H)7.59-7.73(m,2 H)7.75-7.84(m,1 H)7.88-7.99(m,2 H)7.99-8.08(m,1 H)8.37-8.44(m,1 H)8.62-8.76(m,2 H)9.09-9.19(m,1 H)；MS(ESI)478。
實例11：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(0.2g,0.462mmol，中間物6：步驟c)及(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.113g,0.462mmol，中間物1：步驟b)於乾THF(5mL)中的混合物冷卻至-78℃並在30分鐘的期間內滴加加入n-BuLi(0.375mL,0.6mmol,1.6M於己烷中)。在-78℃持續攪拌30分鐘，將該混合物回溫至0℃，攪拌1小時並加入飽和的NH4Cl水溶液。將層分離並將混合物水溶液再次用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並層析(EtOAc/CH2Cl2)以得出產物。以Gilson HPLC進一步純化(H2O/乙腈/1% TFA)，得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.55(s,3H)4.51(s,2 H)6.53(s,1 H)7.04(s,1 H)7.31(d, J =8.31Hz,2 H)7.41(d, J =8.56Hz,2 H)7.47-7.58(m,2 H)7.66-7.84(m,5 H)8.08(d, J =8.80Hz,1 H)8.25(s,1 H)8.44(d, J =1.96Hz,1 H)9.15(s,1 H)；MS(ESI)574；576。
實例12：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物6：步驟c)替換成6-溴-2,4-二氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉(中間物7：步驟c)，接著按照製備實例11所使用之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.54(s,3 H)3.70(s,3 H)4.40(s,2 H)6.85(d,J=8.56Hz,2 H)7.03(s,1 H)7.11(d,J=8.31Hz,2 H)7.41(d,J=8.56Hz,2 H)7.46-7.55(m,2 H)7.70-7.79(m,2 H)8.06(d,J=8.80Hz,1 H)8.23(s,1 H)9.15(s,1 H)；MS(ESI)540。
實例13：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-甲氧苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA(0.050g,0.093mmol，實例12)與0.5M於甲醇溶液中的甲醇鈉(3.3mL,1.67mmol)的混合物在一密封管中於80℃加熱整夜。將該混合物冷卻至室溫並倒入冰水(20mL)中。將該混合物水溶液攪拌2小時，接著過濾以得出單取代和雙取代產物的褐色固體狀混合物。進一步以Gilson HPLC純化該混合物以得出呈固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.53(s,3 H)3.68(s,3 H)4.03(s,3 H)4.17(s,2 H)6.82(d,J=8.31Hz,2 H)6.97(s,1 H)7.15(d,J=8.31Hz,2 H)7.37(d,J=8.31Hz,2 H)7.49(d,J=8.31Hz,2 H)7.54-7.69(m,2 H)7.85(d,J=8.80Hz,1 H)8.09(s,1 H)9.13(s,1 H)；MS(ESI)534。
實例14：(3-苄-4-氯-2-乙氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將(3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.053g,0.104mmol，實例1)與於EtOH(1mL)中的乙醇鈉溶液(0.1mL,21重量百分比溶液)的混合物在一密封管 中於80℃加熱整夜，冷卻至室溫並倒在冰水上(20mL)。攪拌該混合物30分鐘，接著過濾以產出固體狀的粗產物。以Gilson HPLC進一步純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.38(t,J=7.07Hz,3 H)3.69(s,3 H)4.29(s,2 H)4.52(q,J=7.07Hz,2 H)6.87(s,1 H)7.11-7.18(m,1 H)7.19-7.29(m,4 H)7.35-7.42(m,2 H)7.42-7.49(m,2 H)7.63(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H)7.84(d,J=9.09Hz,1 H)8.13(d,J=2.02Hz,1 H)8.95(s,1 H)；MS(ESI)518。
實例15：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇‧TFA
將(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮替換成(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮(中間物13)，接著按照製備實例11所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.66(s,1 H)3.71(s,3 H)4.62(s,2 H)6.50(s,1 H)7.25(s,1 H)7.34(d,J=8.31Hz,2 H)7.65(d,J=8.31Hz,2 H)7.70(d,J=6.85Hz,2 H)7.89(d,J=8.80Hz,1 H)8.08(d,J=8.80Hz,1 H)8.17(d,J=1.96Hz,1 H)8.48(s,1 H)9.01(s,1 H)9.11(s,1 H)；MS(ESI)546。
實例16：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-乙氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇‧TFA
使用(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇‧TFA(實例15)取代(3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，接著按照製備實例14所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.42(t,J=7.07Hz,3 H)3.70(s,3 H)4.37(s,2 H)4.56(q,J=7.07Hz,2 H)6.49(t,J=2.27Hz,1 H)7.18(d,J=2.02Hz,1 H)7.41(d,J=8.59Hz,2 H)7.61(d,J=8.59Hz,2 H)7.65-7.75(m,3 H)7.90(d,J=9.09Hz,1 H)8.14(d,J=2.53Hz,1 H)8.30(d,J=2.02Hz,1 H)8.98(s,1 H)9.08(s,1 H)；MS(ESI)557。
實例17：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(乙基(甲基)胺基)喹啉-6- 基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物6：步驟c)替換成3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-N-乙-N-甲基喹啉-2-胺(中間物14)，接著按照製備實例11述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(t,J=6.82Hz,3 H)2.87(s,3 H)3.16(q,J=6.91Hz,2 H)3.55(s,3 H)4.34(s,2 H)6.47-6.56(m,1 H)6.99(s,1 H)7.25(d,J=8.08Hz,2 H)7.33-7.43(m,2 H)7.49(d,J=8.59Hz,2 H)7.53-7.60(m,2 H)7.68-7.78(m,3 H)7.82(d,J=8.59Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.43(d,J=2.53Hz,1 H)9.13(s,1 H)；MS(ESI)597。
實例18：(3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇
將3-苄-6-溴-2,4-二氯喹啉(0.168g,0.458mmol，中間物2：步驟c)與(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮(0.112g,0.458mmol，中間物15)於乾THF(5mL)中的混合物冷卻至-78℃並滴加加入n-BuLi(0.37mL,0.595mmol,1.6M於己烷中)。於-78℃持續攪拌5分鐘，將該混合物回溫至0℃，攪拌1小時並加入飽和的NH4Cl水溶液。將層分離並將混合物水溶液再次用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並層析(EtOAc/CH2Cl2)以得出產物。以Gilson HPLC進一步純化(H2O/乙腈/1% TFA)，得出呈白色固體狀的標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.17(s,1 H)3.84(s,3 H)4.48(s,1 H)6.83(d,J=8.59Hz,1 H)7.17(d,J=7.58Hz,2 H)7.21-7.24(m,1 H)7.28(d,J=7.58Hz,2 H)7.55(s,2 H)7.67(dd,J=8.84,2.78Hz,1 H)7.83(dd,J=9.09,2.02Hz,1 H)7.95-8.11(m,2 H)8.28(d,J=2.02Hz,1 H)9.12(s,1 H)；MS(ESI)508。
實例19：(3-苄-4-氯-2-乙氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇
將(3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇替換成(3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇(實例18)，接著按照製備實例14所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.33(t,J=6.82Hz,3 H)3.84(s,3 H)4.24(s,2 H)4.47(q,J=7.07Hz,2 H)6.81(d,J=8.59Hz,1 H)7.14-7.31(m,5 H)7.51(s,2 H)7.64(dd,J=8.84,2.27Hz,2 H)7.78(d,J=8.59Hz,1 H)8.05(d,J=2.02Hz,1 H)8.13(d,J=2.02Hz,1 H)9.10(s,1 H)；MS(ESI)518。
實例20A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇
在5分鐘的期間內於-78℃將n-丁基鋰(0.154mL,0.246mmol；1.6M於己烷中)滴加加入至3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(0.081g,0.189mmol，中間物16)於乾THF(4mL)中的溶液中。完全加入後，於-78℃持續攪拌30分鐘，接著緩慢加入溶解於THF(1.9mL)中的(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮(0.046g,0.189mmol，中間物15)並將該反應物於冰浴中升溫至0℃。攪拌該混合物30分鐘，以飽和的NH4Cl水溶液終止反應，接著回溫至室溫。攪拌10分鐘後，將層分離並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並層析(0-100% EtOAc於DCM中)以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 3.94(s,3 H)4.08(s,3 H)4.35(s,2 H)6.43-6.52(m,1 H)6.88(d,J=9.09Hz,1 H)7.37(d,J=8.08Hz,2 H)7.54-7.63(m,3 H)7.66-7.72(m,2 H)7.77(dd,J=8.59,2.53Hz,1 H)7.85(d,J=8.59Hz,1 H)8.12(dd,J=13.14,2.53Hz,2 H)8.20(s,1 H)9.08(s,1 H)；MS(ESI)570。
將(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲醇藉由HPLC純化(Chiralpak AD管柱，500克，41cm，乙醇洗提液，每分鐘80mL，波長230nm)以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例20B： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.15(br.s.,1 H)3.94(s,3 H)4.08(s,3 H)4.32(s,2 H)6.43(d,J=2.02Hz,1 H)6.74(d,J=8.59Hz,1 H)7.35(d,J=8.59Hz,2 H)7.51-7.65(m,5 H)7.69(d,J=2.02Hz,1 H) 7.82(d,J=8.59Hz,1 H)7.86(d,J=2.53Hz,1 H)8.12(d,J=2.53Hz,1 H)8.18(d,J=2.02Hz,1 H)8.84(s,1 H)而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例20C： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.11(br.s,1 H)3.94(s,3 H)4.08(s,3 H)4.32(s,2 H)6.43(s,1 H)6.74(d,J=9.09Hz,1 H)7.35(d,J=8.59Hz,2 H)7.50-7.66(m,5 H)7.69(s,1 H)7.76-7.93(m,2 H)8.12(d,J=2.53Hz,1 H)8.18(d,J=2.02Hz,1 H)8.84(s,1 H)。
實例21：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮替換成(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中間物37：步驟d)，接著按照製備實例11所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.56(s,3 H)3.86(s,3 H)4.05(s,3 H)4.29(s,2 H)6.52(d,J=2.02Hz,1 H)6.88(d,J=8.59Hz,1 H)7.02(s,1 H)7.34(d,J=8.59Hz,2 H)7.50-7.63(m,2 H)7.65-7.80(m,4 H)7.88 (d,J=8.59Hz,1 H)8.06(br.s.,1 H)8.14(s,1 H)8.42(s,1 H)9.13(br.s.,1 H)；MS(ESI)567。
實例22：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將實例21中製備之標題化合物(0.030g,0.053mmol)與於MeOH(3mL)中的甲醇鈉溶液(0.1mL,25%於甲醇中)的混合物在一密封管中於80℃加熱整夜。將該混合物冷卻至室溫，移除過量的MeOH，用冰H2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並藉由Gilson HPLC純化以得出呈固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.56(s,3 H)3.86(s,3 H)4.05(s,3 H)4.29(s,2 H)6.52(d,J=2.02Hz,1 H)6.88(d,J=8.59Hz,1 H)7.02(s,1 H)7.34(d,J=8.59Hz,2 H)7.50-7.63(m,2 H)7.65-7.80(m,4 H)7.88(d,J=8.59Hz,1 H)8.06(br.s.,1 H)8.14(s,1 H)8.42(s,1 H)9.13(br.s.,1 H)；MS(ESI)567。
實例23：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇‧TFA
將(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮替換成(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中間物36：步驟c)，接著按照製備實例11所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 3.71(s,3 H)4.61(s,2 H)6.50(t,J=2.27Hz,1 H)7.12(s,1 H)7.33(d,J=8.59Hz,2 H)7.60-7.72(m,3 H)7.79-7.92(m,2 H)8.08(d,J=8.59Hz,2 H)8.16(s,1 H)8.40(s,1 H)8.84(s,1 H)9.03(s,1 H)；MS(ESI)609。
實例24：(2-乙氧基-3-(4-甲氧苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇‧TFA
使用(2-氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇‧TFA(實例52)取代(3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇)，接著按照製備實例14所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.42(t,J=7.07Hz,3 H)3.66(s,3 H)3.75(s,3 H)3.97(s,2 H)4.52(q,J=7.07Hz,2 H)6.84(d,J=8.59Hz,2 H)7.12-7.20(m,3 H)7.60-7.68(m,2 H)7.71(d,J=2.53Hz,1 H)7.76(s,1 H)7.84(d,J=8.59Hz,1 H)8.94(s,1 H)9.05(s,1 H)；MS(ESI)487。
實例25：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-(二甲胺基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮替換成4-(二甲胺基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中間物18)，接著按照製備實例11所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.97(s,6 H)3.71(s,3 H)4.60(s,2 H)6.42-6.58(m,1 H)6.79-6.92(m,3 H)7.19(d,J=9.09Hz,2 H)7.33(d,J=8.59Hz,2 H)7.59-7.73(m,3 H)7.83(dd,J=9.09,2.02Hz,1 H)8.01(d,J=9.09Hz,1 H)8.16(d,J=2.02Hz,1 H)8.33(d,J=2.02Hz,1 H)8.94(s,1 H)；MS(ESI)583。
實例26：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-(二甲胺基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮(中間物15)替換成(4-(二甲胺基)苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中間物18)，接著按照製備實例20A所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.99(s,6 H)3.70(s,3 H)4.09(s,3 H)4.35(s, 2 H)6.45-6.54(m,1 H)6.82(s,1 H)6.88(d,J=8.59Hz,2 H)7.21(d,J=8.59Hz,2 H)7.37(d,J=8.59Hz,2 H)7.52-7.75(m,4 H)7.87(d,J=9.09Hz,1 H)8.15(dd,J=10.11,2.02Hz,2 H)8.92(s,1 H)；MS(ESI)579。
實例27：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA鹽
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物6：步驟c)替換成3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉(中間物19：步驟a)，接著按照製備實例11所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.67(s,3 H)3.54(s,3 H)4.51(s,2 H)6.52(s,1 H)7.03(s,1 H)7.30(d,J=8.59Hz,2 H)7.38-7.46(m,2 H)7.46-7.58(m,2 H)7.59-7.87(m,5 H)8.05(s,1H)8.43(d,J=2.53Hz,1 H)9.12(s,1 H)；MS(ESI)589。
實例28A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6- 基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
於-78℃在2分鐘的期間內將n-丁基鋰(1.6M於己烷中；0.315mL,0.503mmol)滴加加入至3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉(0.1g,0.226mmol，中間物19：步驟b)與(4-氯苯基)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.055g,0.248mmol，中間物1：步驟b)於乾THF(3mL)中的混合物中。完全加入後，於-78℃持續攪拌10分鐘，接著於冰浴中回溫至0℃。攪拌該混合物1小時，接著以飽和的NH4Cl水溶液終止反應並回溫至室溫。攪拌10分鐘後，將層分離並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並層析(0-100% EtOAc於DCM中)以得出產物。以Gilson HPLC進一步純化以得出呈固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.69(s,3 H)3.69(s,3 H)4.11(s,3 H)4.35(s,2 H)6.49(d,J=2.0Hz,1 H)6.87(s,1 H)7.30-7.41(m,4 H)7.41-7.47(m,2 H)7.55(s,1 H)7.60(d,J=8.59Hz,2 H)7.68(s,1 H)7.95(s,1 H)8.14(d,J=2.53Hz,1 H)8.95(s,1 H)；MS(ESI)584。
將(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇藉由HPLC純化(550克Chiralpak AD 20mM Diacel管柱，50：50的乙醇洗提液，每分鐘80mL，波長240nm)以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例28B： 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.67(s,3 H)3.54-3.68(m,4 H)4.10(s,3 H)4.34(s,2 H)6.49(t,J=2.27Hz,1 H)6.66(s,1 H)7.29-7.47(m,6 H)7.51-7.65(m,3 H)7.68(s,1 H)7.94(s,1 H)8.13(d,J=2.53Hz,1 H)8.50(s,1 H)而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例28C： 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.68(s,3 H)3.64(s,3 H)4.10(s,3 H)4.34(s,2 H)6.43-6.53(m,1 H)6.74(s,1 H)7.29-7.47(m,6 H)7.52-7.64(m,3 H)7.68(s,1 H)7.95(s,1 H)8.14(d,J=2.02Hz,1 H)8.67(s,1 H)。
實例29A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
於-78℃在2分鐘的期間內將n-丁基鋰(1.6M於己烷中；1.84mL,2.936mmol)滴加加入至3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉(1g,2.26mmol，中間物19：步驟b)及(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(0.63g,2.49mmol，中間物36：步驟c)於乾THF(23mL)中的懸浮液中。完全加入後，於-78℃持續攪拌10分鐘，接著於冰浴中回溫至0℃。攪拌該混合物1小時，接著以飽和的NH4Cl水溶液終止反應並回溫至室溫。攪拌10分鐘後，將層分離並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並層析(0-5% MeOH於乙腈中)以得出呈非晶固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.15(s,1H),8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.00-8.07(m,1H),7.92-7.99(m,2H),7.87(s,1H),7.72(d,J=8.6Hz,3H),7.57(s,1H),7.33(d,J=9.1Hz,2H),7.16(s,1H),6.40-6.59(m,1H),4.29(s,2H),4.07(s,3H),3.53(s,3H)2.65(s,3H)；MS(ESI)619。
將(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇藉由HPLC純化(Chiralpak AD管柱，250克，50：50%的甲醇：乙醇作為洗提液，每分鐘80mL，波長265nm)以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例29B： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.82(br.s.,1H),7.82-7.99(m,3H),7.63-7.71(m,2H),7.55(d,J=7.1Hz,2H),7.32-7.45(m,4H),6.41(d,J=13.1Hz,2H),4.54 (br.s.,1H),4.30(s,2H),4.09(s,3H),3.37(s,3H),2.63(s,3H)C32H26ClF3N6O2所計算出的質量為619.04；m/z發現為619.2，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例29C： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.81(d,J=2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.86-7.93(m,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.61-7.73(m,2H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.41(s,1H),7.30-7.38(m,3H),6.28-6.52(m,2H),4.83(br.s.,1H),4.30(s,2H),4.09(s,3H),3.37(s,3H),2.63(s,3H)C32H26ClF3N6O2所計算出的質量為619.04；m/z發現為619.2。
實例30：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)雙(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
在5-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.084g,0.519mmol)於DCM(5mL)中的溶液中於10分鐘的期間內滴加加入溴化乙基鎂(0.173mL,0.519mmol；3M於二乙基醚中)。將所生成的混濁混合物於室溫下攪拌20分鐘，在冰浴中冷卻至0℃並加入溶解於THF(3mL)中的(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑 -5-基)甲酮(0.12g,0.26mmol，中間物20：步驟d)。移除冷浴並將該反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，接著於60℃油浴中加熱8小時。加入水，然後再加入6M的HCl水溶液以調整至中性pH值。將該混合物水溶液以DCM(2 x)萃取。將合併的DCM萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，層析(0-10% MeOH於CH2Cl2中)，接著進一步以Gilson HPLC純化(H2O/乙腈/1% TFA)以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 3.81(s,6 H)4.63(s,2 H)6.51(s,1 H)7.13(s,2 H)7.35(d,J=8.59Hz,2 H)7.58-7.81(m,4 H)8.11(d,J=9.09Hz,1 H)8.17(d,J=2.53Hz,1 H)8.49(d,J=2.53Hz,1 H)8.85(s,2 H)；MS(ESI)544。
實例31：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
在5-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.074g,0.46mmol)於DCM(5mL)中的溶液中於10分鐘的期間內滴加加入溴化乙基鎂(0.153mL,0.46mmol；3M於二乙基醚中)。將所生成的混濁混合物於室溫 下攪拌20分鐘，在冰浴中冷卻至0℃並加入溶解於THF(3mL)中的(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮(0.10g,0.20mmol，中間物22：步驟b)。移除冷浴並將該反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，接著於80℃油浴中加熱16小時。將該混合物冷卻至室溫，加入H2O，然後再加入6M的HCl水溶液以調整至中性pH值。將該混合物水溶液以DCM(2 x)萃取。將合併的DCM萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，層析(0-10% MeOH於CH2Cl2中)，接著進一步以Gilson HPLC純化(H2O/乙腈/1% TFA)以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.17(s,3 H)3.53(s,3 H)4.03(s,3 H)4.36(br.s.,2 H)6.96(s,1 H)7.38(d,J=8.59Hz,2 H)7.48(t,J=8.84Hz,4 H)7.55-7.68(m,2 H)7.76-7.94(m,3 H)8.11(s,1 H)9.12(br.s.,1 H)；MS(ESI)582。
實例32：(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-(噻吩-2-基甲基)喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇‧TFA
將6-溴-2,4-二氯-3-(4-氯苄基)喹啉(中間物3：步驟c)替換成6-溴-2,4-二氯-3-(噻吩-2-基甲基)喹啉(中間物9：步驟c)，接著按照製備實例2所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.61(s,2 H)6.90-6.99(m,2 H)7.19-7.27(m,1 H)7.33-7.39(m,1 H)7.43(d,J=6.06Hz,4 H)7.62-7.69(m,1 H)7.77(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H)7.93-8.06(m,2 H)8.15(d,J=2.02Hz,1 H)8.63(s,1 H)8.68(d,J=4.55Hz,1 H)；MS(ESI)511。
實例33A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，2.67mL,6.66mmol)透過注射器於-78℃滴加加入至3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(3.00g,7.00mmol，中間物16)於乾THF(80mL)中的溶液中。3分鐘後，在3分鐘的時程內滴加加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(1.65g,7.48mmol，中間物1：步驟b)於乾THF(80mL)中的溶液。將該反應混合物於-78℃攪拌10分鐘，接著自冷卻浴中移出該反應燒瓶。10分鐘後，將該反應燒瓶置入冰 水浴中。30分鐘後，加入飽和的氯化銨水溶液(10mL)。將該兩相混合物回溫至室溫，接著分層於半飽和的氯化銨水溶液(300mL)與乙酸乙酯(300mL)之間。將層分離。將水層用乙酸乙酯(150mL)萃取。合併有機層。將合併的溶液用硫酸鈉乾燥。將乾燥過的溶液過濾並濃縮濾液。將殘渣用快速管柱層析術純化(矽凝膠，一開始先用20%丙酮-二氯甲烷，漸次轉變為100%丙酮)以得出呈灰白色固體狀的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.11(d, J =2.1Hz,1H),7.85(d, J =2.5Hz,1H),7.79(d, J =8.7Hz,1H),7.68(d, J =1.7Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.40-7.34(m,3H),7.33-7.27(m,4H),6.43(t, J =2.1Hz,1H),6.41-6.38(m,1H),4.31(s,2H),4.08(s,3H),3.72(s,1H),3.38(s,3H)。MS(ESI)：C31H25Cl2N5O2所計算出的質量為569.1；m/z發現為570.1[M+H]+。
將(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇藉由HPLC純化(Chiralpak AD管柱，500克，41cm×5cm，乙醇洗提液，每分鐘80mL，波長230nm)以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例33B： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.11(d, J =2.1Hz,1H),7.84(d, J =2.4Hz,1H),7.78(d, J =8.8Hz,1H),7.68(d, J =1.7Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),7.43-7.27(m,7H),6.50-6.31(m,2H),4.31(s,2H),4.08(s,3H),3.77(s,1H),3.38(s,3H)。MS(ESI)：C31H25Cl2N5O2所計算出的質量為：569.1；m/z發現為570.1[M+H]+，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例33C： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.10(d, J =2.1Hz,1H),7.85(d, J =2.5Hz,1H),7.79(d, J =8.7Hz,1H),7.68(d, J =1.7Hz,1H),7.60-7.49(m,3H),7.43(s,1H),7.40-7.27(m,6H),6.50-6.34(m,2H),4.31(s,2H),4.08(s,3H),3.55-3.24(br s,1H),3.40(s,3H)。MS(ESI)：C31H25Cl2N5O2所計算出的質量為：569.1；m/z發現為570.1[M+H]+。
實例34：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
藉由將(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA(0.058g,0.101mmol，實例11)與於MeOH溶液中(3.027mL,1.513mmol)的0.5M甲醇鈉在一密封管中結合並於80℃加熱16小時以製備出標題化合物。接著加入固體甲醇鈉(0.016g,0.303mmol)並於80℃持續加熱額外16小時，冷卻至室溫，接著倒進冰H2O中。邊回溫至室溫邊持續攪拌。收集固體沉澱物，乾燥並用Gilson HPLC純化(H2O/乙腈/1% TFA)以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.55(s,3 H)3.83(s,3 H)3.99(s,3 H)4.08(s,2 H)6.51(s,1 H)6.98(s,1 H)7.30(d,J=8.07Hz,2 H)7.38(d,J=8.31Hz,2 H)7.46-7.56(m,4 H)7.65-7.74(m,3 H)7.82(d,J=8.56Hz,1 H)7.86(s,1 H)8.40(s,1 H)9.14(s,1 H)；MS(ESI)566。
實例35A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇‧TFA
將(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮替換成(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中間物36：步驟C)，接著按照製備實例33A所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.82(d, J =2.1Hz,1H),8.14(d, J =2.1Hz,1H),7.90(dd, J =8.3,2.2Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.70-7.61(m,2H),7.60-7.50(m,3H),7.40(s,1H),7.38-7.32(m,2H),6.48-6.38(m,2H),4.31(s,2H),4.18(s,1H),4.09(s,3H),3.38(s,3H)。MS(ESI)： C31H24ClF3N6O2所計算出的質量為：604.2；m/z發現為605.2[M+H]+。
將(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇藉由HPLC純化(Chiralpak AD管柱，500克，41cm×5cm，乙醇洗提液，每分鐘80mL，波長242nm)以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例35B： 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.82(d, J =2.1Hz,1H),8.13(d, J =2.2Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.85(dd, J =2.5,0.7Hz,1H),7.82(d, J =8.6Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.59-7.51(m,3H),7.45(s,1H),7.38-7.33(m,2H),6.50-6.36(m,2H),4.31(s,2H),4.09(s,3H),4.01(s,1H),3.39(s,3H)。MS(ESI)：C31H24ClF3N6O2所計算出的質量為：604.2；m/z發現為605.2[M+H]+，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例35C：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.82(d, J =2.2Hz,1H),8.13(d, J =2.1Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.83(d, J =8.8Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.58-7.51(m,3H),7.47(s,1H),7.39-7.33(m,2H),6.47(s,1H),6.44-6.42(m,1H),4.31(s,2H),4.09(s,3H),3.84(s,1H),3.40(s,3H)。MS(ESI)：C31H24ClF3N6O2所計算出的質量為：604.2；m/z發現為605.2[M+H]+。
實例36A：(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉(中間物19：步驟b)替換成3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(中間物23)，接著按照製備實例28A所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 3.45(s,3 H)4.09(s,3 H)4.53(s,2 H)6.26(s,1 H)7.08(s,1 H)7.15-7.29(m,2 H)7.31-7.43(m,4 H)7.56-7.77(m,4 H)7.83(d,J=9.09Hz,1 H)8.11(s,1 H)：MS(ESI)560。
將(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇藉由HPLC純化(250克Chiralpak AD 20mM Diacel管柱，50：50的乙醇：MeOH洗提液，每分鐘80mL，波長240nm)以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例36B： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.41(s,3 H)4.14(s,3 H)4.52(s,2 H)6.42(s,1 H)7.09(s,1 H)7.17-7.37(m,8 H)7.47-7.59(m,1 H)7.63(d,J=7.58Hz,1 H)7.70(d,J=8.08Hz,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,1 H)8.08(s,1 H)；MS(ESI)560而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例36C： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.50(s,3 H)4.15(s,3 H)4.52(s,2 H)6.45(s,1 H) 7.10(s,1 H)7.18-7.27(m,4 H)7.28-7.39(m,4 H)7.49-7.59(m,1 H)7.63(d,J=7.07Hz,1 H)7.70(d,J=8.08Hz,1 H)7.81(d,J=8.59Hz,1 H)8.06(d,J=2.02Hz,1 H)；MS(ESI)560。
實例37A：(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇‧TFA
使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中間物36：步驟C)取代(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮，接著按照製備實例36A所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.53(s,3 H)4.10(s,3 H)4.52(s,2 H)7.12(s,1 H)7.22(s,1 H)7.23-7.36(m,2 H)7.59-7.67(m,1 H)7.72(d,J=8.08Hz,1 H)7.84(d,J=7.58Hz,1 H)7.88-7.99(m,3 H)8.00-8.07(m,1 H)8.19(s,1 H)8.83(s,1 H)9.12(s,1 H)；MS(ESI)595。
將(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇藉由HPLC 純化(Chiralpak AD管柱，550克，20mM，乙醇洗提液，每分鐘80mL，波長240nm)以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例37B： 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 3.47(s,3 H)4.13(s,3 H)4.54(s,2 H)6.34(br.s.,1 H)7.09(s,1 H)7.15-7.32(m,2 H)7.57-7.77(m,4 H)7.78-7.93(m,2 H)7.99(d,J=6.57Hz,1 H)8.17(d,J=2.02Hz,1 H)8.78(s,1 H)而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例37C： 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 3.47(s,3 H)4.13(s,3 H)4.54(s,2 H)6.27-6.42(br.s,1 H)7.09(s,1 H)7.16-7.30(m,2 H)7.56-7.78(m,4 H)7.79-7.91(m,2 H)8.00(d,J=8.08Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.78(s,1 H)。
實例38：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氟苯基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
將(6-甲氧基吡啶-3-基)(噻唑-5-基)甲酮(中間物15)替換成1-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙酮(中間物24)，接著按照製備實例20A所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 1.28-1.44(m,2 H)1.58-1.71(m,2 H)2.05(s,3 H)2.51-2.65(m,1 H)2.72(br.s.,1 H)3.00-3.19(m,1 H)3.73-3.92(m,1 H)4.09(s,3 H)4.32(s,2 H)4.60-4.79(m,1 H)6.44(s,1 H)7.01(t,J=8.59Hz,2 H)7.36(d,J=8.59Hz,2 H)7.49(dd,J=8.34,5.31Hz,2 H)7.56(d,J=8.59Hz,2 H)7.65(br.s.,1 H)7.69(s,1 H)7.79-7.89(m,2 H)8.26(s,1 H)；MS(ESI)599。
實例39：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，0.095mL,0.238mmol)透過注射器滴加加入至於乾冰-丙酮浴中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(105.5mg,0.246mmol，中間物16)於乾THF(2.5mL)中的溶液中。1.5分鐘後，滴加加入市售的於乾THF(0.2mL)中的(4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮(58.7mg,0.292mmol)。將該反應混合物於乾冰-丙酮浴中攪拌5分鐘，接著將該反應燒瓶置入冰水浴中。10分鐘後，將該混合物回溫至室溫並用甲醇及水終止反應。將該混合物分層於水與乙酸乙酯之間。將分離的水相進一步 以乙酸乙酯萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，10-50% EtOAc-己烷，然後是0-10% MeOH-DCM)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.50-8.48(m,1H),8.43(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.02(d,J=2.1Hz,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.67-7.64(m,2H),7.55-7.52(m,2H),7.50(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.26-7.20(m,3H),7.03-6.96(m,2H),6.42-6.40(m,1H),4.28(s,2H),4.07(s,3H)；MS m/e 551.2[M+H]+。
實例40：((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，0.07mL,0.175mmol)透過注射器滴加加入至於乾冰-丙酮浴中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(75.9mg,0.177mmol，中間物16)於乾THF(3mL)中的溶液中。1.5分鐘後，滴加加入吡啶-3-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(48.0mg,0.191mmol，中間物26：步驟b)於乾 THF(0.2mL)中的溶液。將該反應混合物於乾冰-丙酮浴中攪拌5分鐘，接著將該反應燒瓶置入冰水浴中。10分鐘後，將該混合物回溫至室溫並用甲醇及水終止反應。將該混合物分層於水與乙酸乙酯之間。將分離的水相進一步以乙酸乙酯萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，10-50% EtOAc-己烷)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.51(d,J=2.2Hz,1H),8.48(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.02(d,J=2.1Hz,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.49(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.26-7.23(m,1H),6.42(t,J=2.1Hz,1H),4.29(s,2H),4.08(s,3H)；MS m/e 602.1[M+H]+。
實例41：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(3,4-二甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲醇
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，0.05mL,0.125mmol)透過注射器滴加加入至於乾冰-丙酮浴中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(32.9mg,0.135mmol，中間物16)於乾THF(2mL)中的溶液中。5分鐘後，滴加加入(3,4-二甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲酮(32.9mg,0.135mmol，中間物27：步驟b)於乾THF(0.2mL)中的溶液。將該反應混合物於乾冰-丙酮浴中攪拌5分鐘，接著將該反應燒瓶置入冰水浴中。10分鐘後，將該混合物回溫至室溫並用飽和的氯化銨終止反應。將該混合物分層於水與乙酸乙酯之間。將分離的水相進一步以乙酸乙酯萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，20-100% EtOAc-己烷)純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.61(d,J=1.8Hz,1H),8.53(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.69(dt,J=8.0,2.0Hz,2H),7.57-7.52(m,3H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.29-7.25(m,1H),6.91(d,J=2.2Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.44-6.42(m,1H),4.31(s,2H),4.08(s,3H),3.88(s,3H),3.76(s,3H)；MS m/e 593.2[M+H]+。
實例42：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-(二甲胺基)苯基)(吡啶-3-基)甲醇
以類似於實例41中的方法製備標題化合物，使用(4-(二甲胺基)苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中間物28：步驟b)取代(3,4-二甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中間物27：步驟b)，此外粗產物係利用0-5% MeOH-DCM的溶劑系統純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.52(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.58-7.53(m,3H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.24(d,J=4.7Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),6.66(d,J=8.9Hz,2H),6.44-6.41(m,1H),4.31(s,2H),4.07(s,3H),2.96(s,6H)；MS m/e 576.3[M+H]+。
實例43：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，0.07mL,0.175mmol)透過注射器滴加加入至於乾冰-丙酮浴中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(75.8mg,0.177mmol，中間物16)於乾THF(3mL)中的溶液中。1分鐘後，滴加加入(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(37.8mg,0.185mmol，中間物29：步驟b)於乾THF(0.6mL)中的溶液。將該反應混合物於乾冰-丙酮浴中攪拌5分鐘，接著回溫至室溫並用甲醇及水終止反應。將該混合物分層於水與乙酸乙酯之間。將分離的水相進一步以乙酸乙酯萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-50% EtOAc-己烷)純化以得出呈清透泡沫狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.12(d,J=2.1Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.34-7.29(m,2H),7.25(s,1H),7.04-6.96(m,2H),6.45-6.40(m,1H),6.30(s,1H),4.30(s,2H),4.08(s,3H),3.34(s,3H)；MS m/e 554.1[M+H]+。
實例44：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(3,4- 二氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，0.07mL,0.175mmol)透過注射器滴加加入至於乾冰-丙酮浴中的3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(78.6mg,0.183mmol，中間物16)於乾THF(3mL)中的溶液中。1分鐘後，滴加加入(3,4-二氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(50.2mg,0.199mmol，中間物30：步驟b)於乾THF(0.2mL)中的溶液。將該反應混合物於乾冰-丙酮浴中攪拌10分鐘，接著將該反應燒瓶置入冰水浴中。20分鐘後，將該混合物回溫至室溫並用甲醇終止反應。將該混合物分層於水與乙酸乙酯之間。將分離的水相進一步以乙酸乙酯萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-50% EtOAc-己烷)純化以得出呈清澈油狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.32(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.81(dd,J=2.5,0.4Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.46(d,J=2.2Hz,1H),7.44(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.34-7.30(m,3H),7.17(dd,J= 7.8,4.7Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.39(dd,J=2.4,1.9Hz,1H),4.26(s,2H),4.07(s,3H)；MS m/e 601.1[M+H]+。
實例45：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(214.5mg,0.495mmol，中間物6：步驟c)於乾THF(5mL)中的懸浮液用熱風器加熱以形成一溶液。將該溶液於乾冰-丙酮浴中冷卻2分鐘，接著透過注射器滴加加入n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，0.18mL,0.45mmol)。1分鐘後，滴加加入市售的於乾THF(0.2mL)中的(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(0.117mg,0.541mmol)。將該反應混合物於乾冰-丙酮浴中攪拌5分鐘，接著將該反應燒瓶置入冰水浴中並使其回溫至室溫。用飽和的氯化銨終止反應。將該混合物分層於水與乙酸乙酯之間。將分離的水相進一步以乙酸乙酯萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，50-100% EtOAc-己烷)純化，然後再用反相層析術(乙腈w/0.05% TFA於水中)純化。形成游離鹼產物以得出呈清澈 油狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.50(s,1H),8.47(d,J=4.0Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.68-7.62(m,3H),7.60-7.55(m,2H),7.33-7.20(m,7H),6.44-6.41(m,1H),4.52(s,2H),4.03(s,1H)；MS m/e 571.1[M+H]+。
實例46：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇
以類似於實例45中的方法來製備標題化合物，使用市售的(4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮取代(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.47(s,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J=1.9Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.85(dd,J=2.5,0.5Hz,1H),7.68-7.62(m,3H),7.58-7.54(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.26-7.21(m,3H),7.03-6.96(m,2H),6.42(dd,J=2.4,1.9Hz,1H),4.51(s,2H)；MS m/e 555.1[M+H]+。
實例47：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-甲氧苯 基)(吡啶-3-基)甲醇
以類似於實例45中的方法製備標題化合物，使用(4-甲氧苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中間物31：步驟b)取代(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.36(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=2.5Hz,1H),7.70-7.62(m,3H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),7.22-7.17(m,1H),7.17-7.11(m,2H),6.84-6.78(m,2H),6.42-6.39(m,J=4.3,2.1Hz,1H),4.49(s,2H),3.77(s,3H)；MS m/e 567.1[M+H]+。
實例48：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇
以類似於實例45中的方法製備標題化合物，使用(3-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮(中間物32：步驟b)取代(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮，此外使用1.2當量的中間物32：步驟b及1.1當量的n-BuLi於3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(中間物6：步驟c)的相關程序。步驟c)的程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.84(s,1H),8.76(d,J=5.3Hz,1H),8.46-8.42(m,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.2,5.6Hz,1H),7.82(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.69(d,J=1.7Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.44(td,J=8.1,6.0Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,2H),7.22-7.17(m,1H),7.17-7.11(m,2H),6.51-6.49(m,1H),4.59(s,2H)；MS m/e 555.1[M+H]+。
實例49：(3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇‧TFA
將4-碘-1-甲基-1 H -吡唑(83.8mg,0.403mmol)於THF(0.8mL)中的溶液在氬氣下滴加加入至n-BuLi(0.156mL,0.403mmol,2.6M於己烷中)於THF(0.5mL)中的-72℃溶液。將所生 成的混合物於-72℃攪拌25分鐘，接著滴加加入(3-苄-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮(79mg,0.185mmol，中間物33：步驟d)與3-苄-2,4-二氯喹啉-6-羧酸乙酯(66mg,0.183mmol，中間物33：步驟c)之不可分離混合物於THF(0.8mL)中的溶液並於-72℃攪拌30分鐘。接著使黃色反應物在15分鐘的時間內回溫至0℃並於0℃額外攪拌15分鐘。接著將清澈的琥珀色反應物以5M的NH4Cl水溶液(3mL)終止反應。將水層用4：1的乙醚/DCM(2×3mL)萃取，並將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣進行快速層析，使用庚烷至20% EtOAc/庚烷梯度，並進一步以C18 HPLC(20%至100% CH3CN，全程有0.1% TFA)純化以得出冷凍乾燥後呈黃色粉末狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.33(d,J=1.96Hz,1H),7.99(d,J=8.80Hz,1H),7.69(dd,J=1.96,8.80Hz,1H),7.48(s,1H),7.31-7.38(m,4H),7.16-7.31(m,6H),4.53(s,2H),3.96(s,3H)；MS m/e 507.7[M+H]+。
實例50：(3-苄-2,4-二甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
將(3-苄-2,4-二甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(12.4mg,0.0349mmol，中間物34：步驟d)及4-氯碘苯(33.3 mg,0.14mmol)於THF(0.5mL)中的溶液於約-70℃邊攪拌邊於氬氣下滴加加入n-BuLi(53.9mL,2.59M於己烷中，0.14mmol)。將生成的黃色溶液邊攪拌邊於乾冰/乙醚浴中回溫至室溫整夜。接著將該清澈的黃色反應物以1M的NaHCO3水溶液(3mL)終止反應並用EtOAc(1×5mL)萃取，將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣藉由C18 HPLC(20%至100% CH3CN，全程有0.1% TFA)純化以得出冷凍乾燥後呈白色粉末狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 9.00(s,1H),8.44(s,1H),8.15(d,J=8.59Hz,1H),7.99-8.07(m,1H),7.42-7.50(m,4H),7.27-7.35(m,2H),7.25(d,J=7.07Hz,1H),7.10(d,J=8.08Hz,2H),7.00(s,1H),4.48(s,2H),3.69(s,3H),2.84(s,3H),2.88(s,3H)；MS m/e 468.0[M+H]+。
實例51：3-苄-6-((4-氟苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-N-甲-4-(三氟甲基)喹啉-2-羧醯胺
在5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.36mL,0.5M於3Å分子篩上的DCM中，0.678mmol)中於室溫氬氣下在1分鐘的時間內邊攪拌邊滴加加入EtMgCl(0.325mL,2.09M於THF中，0.678mmol)，將所生成的半透明/半不透明反應物於室溫攪拌20分鐘。在2分鐘 的時間內於室溫下邊攪拌邊滴加加入3-苄-6-(4-氟苯甲醯基)-N-甲-4-(三氟甲基)喹啉-2-羧醯胺(90.4mg,0.194mmol，中間物35：步驟f)於DCM(1.2mL)中的溶液，將所生成的橙色反應物立即於40℃攪拌13小時。將所生成的橙色不透明混合物冷卻至室溫，以5M的NH4Cl水溶液(3mL)分層，並將水層以DCM(1×5mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣進行乾填快速層析，使用2：3的甲苯/丙酮(等度沖提)以產出呈淡黃色泡沫狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.32(s,1H),7.88(d,J=9.09Hz,1H),7.69(d,J=10.61Hz,1H),7.30-7.38(m,3H),7.10-7.24(m,4H),6.97-7.09(m,4H),6.29(s,1H),4.91(s,2H),3.39(s,3H),2.89(d,J=5.05Hz,3H)；MS m/e 549.2[M+H]+。
實例52：(2-氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲醇‧TFA
將6-溴-2-氯-3-(4-甲氧苄基)喹啉(0.200g,0.551mmol，中間物17：步驟a)及(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(噻唑-5-基)甲酮(0.135g,0.662mmol，中間物13)於乾THF(5mL)中結合，冷卻至-78 ℃，接著滴加加入n-BuLi(0.448mL,0.717mmol；1.6M於己烷中)。將該混合物攪拌30分鐘，接著回溫至0℃。持續攪拌1小時，接著用飽和的NH4Cl水溶液終止反應並回溫至室溫。攪拌10分鐘後，將層分離並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並層析(0-100% EtOAc於DCM中)，利用Gilson HPLC法(H2O/乙腈/1% TFA)進一步純化後產出標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.03(s,1 H)3.66(s,3 H)3.77(s,3 H)4.19(s,2 H)6.88(d,J=8.31Hz,2 H)7.14-7.22(m,3 H)7.65(s,1 H)7.86(d,J=8.80Hz,1 H)7.91(s,1 H)8.00(d,J=8.80Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.97(s,1 H)9.07(s,1 H)；MS(EI)476。
實例53：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
將異丙基氯化鎂LiCl複合物(1.3M於THF中，0.7mL,0.904mmol)於0℃滴加加入至5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.2g,0.904mmol)於乾THF(5mL)中的溶液中。將該混合物於0℃攪拌五分 鐘，接著於室溫下攪拌30分鐘。於0℃快速加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.085g,0.181mmol，中間物38：步驟b)於THF(5mL)中的懸浮液並攪拌該反應混合物使其回溫至室溫。將該同質的琥珀色溶液於室溫攪拌4小時，接著於45℃加熱12小時。一旦冷卻後，將該反應混合物用飽和的NH4Cl水溶液終止反應，以H2O稀釋並用EtOAc(2x)萃取。將該EtOAc萃取物用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，在真空中蒸發並層析(DCM/MeOH)以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.80(s,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),7.87-8.00(m,1H),7.78-7.87(m,3H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,2H),7.32(s,1H),6.33(s,1H),5.30(s,1H),4.37(s,2H),4.08(s,3H),3.36(s,3H),3.01(s,3H)；MS(ESI)617.9。
實例54A (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧TFA
在(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.12g,0.253mmol，中間物38：步驟b)於乾THF(5mL)中的溶液中緩慢加入4-氟苯基溴化鎂(1M於THF中，1.15mL)。將該混合物於室溫下攪拌整夜，接著於50℃攪拌2小時。一旦冷卻後，將該混合物用飽和的NH4Cl水溶液終止反應，以H2O稀釋並用EtOAc(2x)萃取。將該EtOAc萃取物用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾，在真空中蒸發並層析(DCM/MeOH)以得出產物，將該產物進一步用HPLC純化以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.12(br.s.,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),7.62(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.39(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.21-7.30(m,2H),6.93(s,1H),4.36(s,2H),4.03(s,3H),3.53(s,3H),3.17(s,3H)；MS(ESI)565.9。
將(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(4-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇藉由HPLC(Chiralpak AD管柱，250克，50：50%的甲醇：乙醇作為洗提液，流速每分鐘80mL，波長240nm)純化以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例54B： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.03-8.14(m,1H),7.82(d,J=8.1Hz,3H),7.52-7.62(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.30-7.39(m,2H),6.96-7.10(m,2H),6.35-6.49(m,1H),4.37(s,2H),4.08(s,3H),3.44(s,3H),3.01(s,3H),C29H25ClFN3O4S所計算出的質量為：566.05；m/z發現為566.1，而第二個洗脫出的鏡像異構物 為實例54C： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.77-7.86(m,3H),7.52-7.62(m,2H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.33(dd,J=8.6,5.1Hz,2H),7.04(t,J=8.6Hz,2H),6.42(s,1H),4.37(s,2H),4.08(s,3H),3.44(s,3H),3.01(s,3H)C29H25ClFN3O4S所計算出的質量為：566.05；m/z發現為566.1。
實例55A：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)喹啉-2-ol
在(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.32g,0.561mmol，實例33A)於甲醇(1.5mL)中的混合物中加入6.6M的HCl水溶液(5mL)。將所生成的溶液攪拌4天，於冰浴中冷卻並滴加加入NaOH水溶液(3M)以達到鹼性pH值。將粗產物藉由過濾分離然後層析(10%MeOH於DCM中，梯度)以得出產物，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.23(s,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.58-7.77(m,4H),7.32-7.48(m,6H),7.28(d,J=9.1Hz,2H),6.97 (s,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),6.12(s,1H),4.11(s,2H),3.32(s,3H)；MS(ESI)556。
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)喹啉-2-醇藉由HPLC(Diacel OD管柱，250克，100%甲醇洗提液，每分鐘80mL，波長240nm)純化以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例55B： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.13-12.33(m,1H),8.40(s,1H),7.85(s,1H),7.68-7.76(m,3H),7.65(s,1H),7.38-7.45(m,4H),7.32-7.37(m,1H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),6.96(s,1H),6.51(s,1H),6.12(s,1H),4.11(s,2H),3.31(s,3H)C30H23C12N5O2所計算出的質量為：556.45；m/z發現為556.2，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例55C：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.18(br.s.,1H),8.40(d,J=2.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.67-7.74(m,3H),7.65(s,1H),7.37-7.45(m,5H),7.32-7.37(m,1H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),6.97(s,1H),6.51(s,1H),6.12(s,1H),4.11(s,2H),3.30(s,3H)。C30H23C12N5O2所計算出的質量為：556.45；m/z發現為556.2
實例56：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-基)雙(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
於-78℃在2分鐘的期間內將n-丁基鋰(1.6M於己烷中；0.5mL,0.718mmol)滴加加入至3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基喹啉(0.29g,0.653mmol，中間物19：步驟b)於乾THF(4mL)中的懸浮液中。加入雙(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.14g,0.653mmol，中間物39：步驟b)於THF(3mL)中的異質混合物作為漿體並於-78℃持續攪拌5分鐘。將所生成的同質混合物回溫至0℃並攪拌10分鐘。將該混合物回溫至室溫並加入飽和的NH4Cl水溶液，然後再加入EtOAc。加入H2O，將層分離。將水層以EtOAc再次萃取並將合併的有機萃取物以鹽水清洗，用Na2SO4乾燥，過濾，蒸發至乾燥。將粗產物以層析術(10% MeOH於CH2Cl2中：梯度)純化以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.95-8.04(m,1H),7.79-7.89(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.50-7.60(m,2H),7.34-7.45(m,5H),7.32(s,1H),6.36-6.52(m,2H),4.31(s,2H),4.10(s,3H),3.53(s,6H),2.62(s,3H)。C30H28ClN7O2所計算出的質量為：554.05；m/z發現為554.2
實例57：(4-氯-2-甲氧基-8-甲-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)bis(1- 甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇‧琥珀酸酯
在5-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.13g,0.82mmol)於乾THF(2mL)中的冰冷(冰浴)混合物中滴加加入異丙基氯化鎂(2M於THF中，0.37mL,0.773mmol)。將所生成的混濁混合物於冷浴中攪拌10分鐘並緩慢加入(4-氯-2-甲氧基-8-甲-3-(4-(甲磺醯基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.27g,0.468mmol，中間物40：步驟e)及LaCl3.2LiCl(0.86mL,0.515mmol)於乾THF(2mL)中的溶液。於0℃持續攪拌40分鐘並加入飽和的NH4Cl水溶液。加入水並將該混合物用EtOAc(2X)萃取。將合併的有機萃取物以鹽水清洗，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將產物用乙腈沉澱並過濾，用乙腈沖洗並乾燥以得出呈白色固體狀的標題化合物游離鹼。將標題化合物懸浮於THF(1mL)中並加入琥珀酸(1當量)。將所生成的清澈同質溶液於室溫攪拌十五分鐘並在減壓下移除溶劑以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.02(s,1H),7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.28-7.38(m,3H),6.36(s,2H),4.35(s,2H),4.02-4.14(m,3H),3.50(s,6H),3.01(s, 3H),2.60(s,3H)；C28H28ClN5O4S所計算出的質量為：566.08；m/z發現為566.2。
實例58A (3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
於-78℃在2分鐘的期間內將n-BuLi(1.6M於己烷中，1.45mL)加入至3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉與3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2,8-二甲氧基喹啉(0.82g,1.781mmol，中間物41：步驟b)與(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(0.5g,1.96mmol，中間物36：步驟c)於乾THF(20mL)中的混合物中，生成琥珀色的溶液。於-78℃持續攪拌10分鐘並將該反應物回溫至0℃，生成淡黃色的溶液。攪拌該混合物40分鐘，加入飽和的NH4Cl水溶液並將該混合物回溫至室溫。加入水，將層分離。以EtOAc萃取水層。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並將所生成的粗製混合物層析 (DCM/5% MeOH於EtOAc中，梯度)以得出呈混合物狀的標題化合物。藉由反相HPLC進一步純化以產出上述標題化合物(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.81(s,1H),7.79-7.96(m,3H),7.62-7.74(m,2H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.35(d,J=8.6Hz,4H),6.26-6.57(m,2H),4.31(s,2H),4.00-4.22(m,3H),3.36(s,3H)；MS(ESI),623.2.將(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇藉由HPLC(Diacel OD管柱，0.2%異丙胺於乙腈中，每分鐘80mL，波長254nm)純化以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例58B： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.71-8.90(m,1H),7.81-8.00(m,4H),7.60-7.73(m,2H),7.56(d,J=8.6Hz,3H),7.35(d,J=8.1Hz,3H),6.24-6.52(m,1H),4.31(s,2H),4.13(s,3H),3.39(s,3H)。623.2 C31H23ClF4N6O2所計算出的質量為：623.0；m/z發現為623.1，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例58C： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.83(br.s.,1H),7.86(d,J=2.5Hz,4H),7.69(s,2H),7.48-7.63(m,3H),7.35(d,J=8.1Hz,3H),6.43(s,1H),4.32(s,2H),4.13(s,3H),3.42(br.s.,3H)C31H23ClF4N6O2所計算出的質量為：623.0；m/z發現為623.2。
實例59A (3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2,8-二甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
於-78℃在2分鐘的期間內將n-BuLi(1.6M於己烷中，1.45mL)加入至3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-8-氟-2-甲氧基喹啉與3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2,8-二甲氧基喹啉(0.82g,1.781mmol，中間物41：步驟b)與(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(0.5g,1.96mmol，中間物36：步驟c)於乾THF(20mL)中的混合物中，生成琥珀色的溶液。於-78℃持續攪拌10分鐘並將該反應物回溫至0℃，生成淡黃色的溶液。攪拌該混合物40分鐘，加入飽和的NH4Cl水溶液並將該混合物回溫至室溫。加入水，將層分離。以EtOAc萃取水層。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中蒸發並將所生成的粗製混合物層析(DCM/5% MeOH於EtOAc中，梯度)以得出呈混合物狀的標題化合物。藉由反相HPLC進一步純化以產出上述標題化合物(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2,8-二甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.84(d,J=2.0Hz,1H),7.80-7.98(m,2H),7.58-7.72(m,3H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.33(d,J=8.6Hz,3H),7.05(s,1H),6.42(s,2H),4.31(s,2H),4.04-4.20(m,3H),3.95(s,3H),3.37(s,3H)；MS(ESI)635.2
將(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2,8-二甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇藉由掌性HPLC(Diacel OD管柱，0.2%異丙胺於乙腈中，每分鐘80mL，波長254nm)純化以得出兩個鏡像異構物。將琥珀酸(1當量)加入至游離鹼於乾THF中的懸浮液中，使每個鏡像異構物轉變成琥珀酸鹽。攪拌所生成的同質混合物15分鐘並在減壓下移除溶劑以得出呈非晶固體狀的鹽。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例59B： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.21(br.s.,2H),8.80(s,1H),8.40(d,J=2.5Hz,1H),7.80-8.04(m,2H),7.63-7.80(m,3H),7.10-7.58(m,5H),6.50(s,1H),6.26(s,1H),4.26(s,2H),3.94-4.09(m,3H),3.74-3.94(m,3H),3.10-3.44(m,3H),2.41(m,4H)。C32H26ClF3N6O3/C4H6O4所計算出的質量為：635.04/753.13；m/z發現為635.2，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例59C： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.10-12.38(broad s,1H),8.69-8.87(m,1H),8.34-8.47(m,1H),7.84-8.01(m,2H),7.65-7.79(m,3H),7.43-7.53(m,1H),7.38(s,1H),7.33(s,2H),7.12-7.24(m,1H),6.42-6.58(m,1H),6.18-6.33(m,1H),4.26(s,2H),4.03(s,3H),3.88(s,3H),3.34(d,J=9.6 Hz,3H),2.41(m,4H)C32H26ClF3N6O3/C4H6O4所計算出的質量為：635.04/753.13；m/z發現為635.2。
實例60A：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(0.558g,1.30mmol；中間物16)於THF(13mL)中的溶液在氬氣下於約-70℃邊攪拌邊在1.5分鐘的時間內滴加加入n-BuLi(2.56M於己烷中，0.484mL,1.24mmol)。在另一個2.5分鐘後，在2.5分鐘的時間內滴加加入1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮(0.322g,1.37mmol，中間物42：步驟c)於THF(4.5mL)中的溶液，並將該深色混合物於冷浴中額外再攪拌5分鐘。接著移除該乾冰/丙酮浴並將該反應物在環境條件下攪拌5分鐘，然後轉移至冰浴中。於約0℃攪拌2.5小時後，用5M的NH4Cl水溶液(2mL)終止反應並將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣以DCM至10% MeOH/DCM梯度快速層析以得出呈淺黃色泡沫狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)(兩種構形異構物)d ppm 8.17(br. s,~0.5H),8.12(br.s,~0.5H),7.85(d,J=2.53Hz,1H),7.76(dd,J=2.78,8.84Hz,1H),7.67(s,1H),7.57(d,J=8.59Hz,2H),7.44-7.36(m,3H),7.21(d,J=5.05Hz,1H),7.10(s,1H),6.43(d,J=2.02Hz,1H),4.71(d,J=13.14Hz,~0.5H),4.47-4.61(m,~0.5H),4.32(s,2H),4.08(s,3H),3.89(d,J=13.41Hz,~0.5H),3.69(d,J=13.14Hz,~0.5H),3.25(s,~1.5H),3.21(s,~1.5H),3.10-3.18(m,~0.5H),2.87-3.00(m,~0.5H),2.60(t,J=12.13Hz,~0.5H),2.35-2.51(m,~1.5H),2.29(d,J=13.40Hz,~0.5H),2.21(d,J=13.14Hz,~0.5H),2.00(s,~1.5H),1.95(s,~1.5H),1.10-1.46(m,3H)。MS m/e 585.3[M+H]+。
將實例60A以掌性HPLC(Chiralpak OD,100% EtOH)純化以得出2個鏡像異構物。為了將該些鏡像異構物轉變為彼等之琥珀酸鹽，將其溶解於CH3CN中，加入1.0當量的於95：5 v/v CH3CN/水中的0.1M琥珀酸以得出同質溶液，冷凍(根據需要加入水以確保完全凍結)並凍乾。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例60B‧琥珀酸：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)(兩種構形異構物)d ppm 8.22(d,J=5.56Hz,1H),8.13(d,J=2.53Hz,1H),7.79(d,J=9.09Hz,1H),7.68(d,J=2.02Hz,1H),7.56-7.63(m,3H),7.51(d,J=9.09Hz,1H),7.32-7.40(m,3H),6.49(m,1H),4.62(d,J=12.6Hz,~0.5H),4.43(d,J=12.6Hz,~0.5H),4.35(s,2H),4.07(s,3H),4.01(d,J=13.4Hz,~0.5H),3.81(d,J=13.4Hz,~0.5H),3.33(s,~1.5H),3.32(s,~1.5H),3.25(m,~0.5H),3.01(td,J=13.14,2.78Hz,~0.5H),2.74(m,~0.5H),2.45-2.64(m,~1.5H),2.55(s,4H),2.26(m,1H),2.06(s, ~1.5H),2.00(s,~1.5H),1.09-1.56(m,3H)；MS m/e 584.8[M+H]+，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例60C‧琥珀酸：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)(兩種構形異構物)d ppm 8.22(d,J=6.06Hz,1H),8.12(s,1H),7.78(d,J=8.59Hz,1H),7.67(d,J=2.02Hz,1H),7.64(m,1H),7.56-7.61(m,2H),7.50(d,J=9.09Hz,1H),7.33-7.39(m,3H),6.48(m,1H),4.62(d,J=13.14Hz,~0.5H),4.43(d,J=13.0Hz,~0.5H),4.32(s,2H),4.06(s,3H),4.00(d,J=13.64Hz,~0.5H),3.79(d,J=13.64Hz,~0.5H),3.34(s,~1.5H),3.33(s,~1.5H),3.25(m,~0.5H),2.99(td,J=2.53,13.14Hz,~0.5H),2.73(m,~0.5H),2.44-2.64(m,~1.5H),2.56(s,4H),2.25(m,1H),2.05(s,~1.5H),1.99(s,~1.5H),1.08-1.57(m,3H)；MS m/e 585.3[M+H]+。
實例61：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)雙(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(0.271g,0.632mmol；中間物16)於THF(6mL)中的溶液在氬氣下於約-70℃邊攪拌邊在1分鐘的時間內透過注射器滴加加入 n-BuLi(1.63M於己烷中，0.368mL,0.6mmol)。另一個2分鐘後，在2分鐘的時間內滴加加入雙(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(0.128g,0.664mmol；中間物43)於THF(6mL)中的溶液，並使該反應物隨著乾冰/丙酮浴的緩慢升溫回溫至室溫整夜(11小時)。將所生成的黃色混合物於0℃一次性加入5M的NH4Cl水溶液(1mL)來終止反應，將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣以DCM至100% EtOAc的梯度進行乾填快速層析以產出不純的標題化合物。接著將其以約0.5mL的DMSO加上約2mL的MeOH於70℃磨碎，使該不透明的乳白色混合物冷卻至室溫，過濾，將白色濾餅以MeOH(2×2mL)清洗。將該濾餅於110℃風乾以得出呈白色粉末狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.41(d,J=2.53Hz,1H),8.16(d,J=2.02Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J=8.59Hz,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J=4.55Hz,2H),7.46(dd,J=2.27,8.84Hz,1H),7.36(d,J=8.59Hz,2H),7.19(s,2H),6.51(s,1H),4.30(s,2H),4.06(s,3H),3.84(s,6H)；MS m/e 542.3[M+H]+。
實例62A：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，1.85mL,4.62mmol)透過注射器滴加加入至於乾冰-丙酮浴中的6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(2.00g,4.65mmol，中間物47：步驟d)於乾THF(30mL)中的溶液中。1.5分鐘後，滴加加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.26g,4.92mmol，中間物36：步驟c)於乾THF(5mL)中的溶液。將該反應混合物於乾冰-丙酮浴中攪拌2分鐘，接著將該反應燒瓶置入冰水浴中。10分鐘後，將該混合物回溫至室溫並用飽和的氯化銨終止反應。將該混合物分層於水及DCM之間。將分離的水相進一步以DCM萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮以得出呈粗製白色固體狀的標題化合物。MS m/e 607.2[M+H]+將實例62A藉由掌性HPLC(ChiralPak AD，50：50的甲醇/乙醇)純化以得出兩個鏡像異構物：實例62B及實例62C。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例62B：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.80(d,J=1.8Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.85(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.52(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.05(s,1H),6.15(s,1H),4.30(s,2H),4.07(s,3H),3.29(s,3H)；MS m/e 607.2[M+H]+，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例62C：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.80(d,J=1.7Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.86(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.53(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J =8.1Hz,2H),7.06(s,1H),6.16(s,1H),4.30(s,2H),4.07(s,3H),3.30(s,3H)。；MS m/e 607.2[M+H]+。
實例63A：4-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈‧TFA
將n-BuLi溶液(1.6M溶液於己烷中，0.32mL,0.80mmol)於-78℃透過注射器滴加加入至4-((6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)苯甲腈(310.mg,0.800mmol，中間物44：步驟d)及(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(196mg,0.800mmol，中間物1，步驟b)於乾THF(8mL)中的溶液中。將該反應混合物於-78℃攪拌30分鐘並使其回溫至室溫整夜。使用飽和的NH4Cl水溶液終止反應，接著加入DCM。將層分離，將有機物乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。使用反相HPLC純化，分離出為TFA鹽的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.37(s,1H),8.02(d,J=2.1Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.55-7.50(m,3H),7.39-7.36(m,4H),7.37(dd,J=8.5,3.4Hz,4H),7.29-7.27(m,2H),6.63(s,1H),4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.61(s,3H)。
；MS m/e 529.2[M+H]+。將實例63A藉由掌性HPLC(ChiralPak AD,50：50甲醇/乙醇)純化以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例63B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.37(d,J=9.2Hz,4H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.55(s,3H)；MS m/e 529.2[M+H]+，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例63C：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.11(d,J=1.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.66(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.43-7.35(m,6H),6.37(s,1H),4.38(s,2H),4.05(s,3H),3.50(s,3H)；MS m/e 529.1[M+H]+。
實例64A：(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
將異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M於四氫呋喃中，2.0mL，2.60mmol)加入至5-溴-1-甲基-1H-咪唑(444mg,2.76mmol)於四氫呋喃(12mL)中的經冰水冷卻的溶液中。將所生成的白色懸浮液攪拌5分鐘，接著移除冷卻浴。10分鐘後，將該懸浮液透過 注射器滴加加入至(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)甲酮(772mg,1.59mmol，中間物45，步驟e)與氯化鑭(III)雙(氯化鋰)複合物溶液(0.6M於四氫呋喃中，5.25mL,3.16mmol)於四氫呋喃(15mL)中的經冰水冷卻的混合物中。20分鐘後，加入飽和的氯化銨水溶液(2mL)接著將該冷卻浴移除。將該混合物用水(25mL)及乙酸乙酯(50mL)稀釋。將層分離。將水層用乙酸乙酯(25mL)萃取。合併有機層並將合併的溶液用硫酸鈉乾燥。將乾燥過的溶液過濾並將濾液吸收至6g的矽凝膠上以進行乾填快速管柱層析術，在矽凝膠上一開始先以100%的二氯甲烷沖提5分鐘，在30分鐘的時間內漸次轉變為7%甲醇-二氯甲烷以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(s,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=1.1Hz,1H),7.31(s,4H),6.38(d,J=1.1Hz,1H),4.33(s,2H),4.12(s,1H),4.08(s,3H),3.38(s,3H)；MS m/e 571.1[M+H]+。將(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇藉由HPLC(Chiralpak IA管柱，50mm×250mm，帶有0.2%三乙胺的乙醇作為洗提液，每分鐘30mL，波長254nm)純化以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例64B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(s,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=1.1Hz,1H),7.31(s,4H),6.38(d,J=1.1 Hz,1H),4.33(s,2H),4.08(s,3H),3.38(s,3H)；MS m/e 571.1[M+H]+而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例64C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(s,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.58-7.49(m,3H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.35(s,1H),7.31(s,4H),6.38(s,1H),4.33(s,2H),4.21(s,1H),4.08(s,3H),3.38(s,3H)；MS m/e 571.1[M+H]+。
實例65A 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈
在一微波小瓶中倒入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(310mg,0.497mmol、實例84)、Zn(CN)2(75.9mg,0.646mmol)、Pd2dba3(46.6mg,0.0510mmol)、鋅粉(6.52mg,0.0990mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(X-Phos,24.5mg,0.0500mmol)。接著加入二甲基乙醯胺(2.6mL)並將該混合物以氮氣沖洗5分鐘，將其置入一預熱好的120℃鋁塊中歷時1.5小時。 將該混合物冷卻至室溫並透過矽藻土Celite®過濾，用EtOAc清洗並在減壓下移除溶劑。LCMS分析表示轉換並不完全，因此加入額外的Zn(CN)2、Pd2dba3、鋅粉、X-Phos及DMA(用量如同上述)，將氮氣通過該混合物打泡5分鐘，並將該混合物於120℃加熱4小時。將該混合物冷卻至室溫並透過矽藻土Celite®過濾，用EtOAc清洗。藉由快速管柱層析術(5% MeOH於二氯甲烷中)嘗試分離，產出不純的混合物。藉由RP-HPLC(1至99%乙腈/水/0.05% TFA)進一步純化，接著轉換為游離鹼(以飽和的NaHCO3水溶液中和並用乙酸乙酯萃取)，將有機分萃物濃縮以得出標題化合物。MS(ESI)605.3。
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈以掌性HPLC(Chiralcel OD,100%乙醇)純化以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例65B：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 8.79(s,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.73-7.58(m,5H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(s,1H),6.52-6.38(m,2H),4.63(s,2H),3.40(s,3H),2.76(s,3H)；MS m/e 605.2[M+H]+而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例65C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.80(s,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.75-7.58(m,5H),7.49(d,J=8.3Hz,3H),6.50(br s,1H),6.45(br s,1H),4.64(s,2H),3.41(s,3H),2.76(s,3H)；MS m/e 605.2[M+H]+。
實例66A 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氰苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈
在一微波小瓶中倒入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(240mg,0.408mmol，實例85)、Zn(CN)2(62.2mg,0.530mmol)、Pd2dba3(38.2mg,0.0420mmol)、鋅粉(5.34mg,0.0820mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(X-Phos,20.1mg,0.0410mmol)。接著加入二甲基乙醯胺(2.1mL)並將該混合物物以氮氣沖洗10分鐘，將其置入一預熱好的120℃鋁塊中歷時1.5小時。將該混合物冷卻至室溫並透過矽藻土Celite®過濾，用EtOAc清洗。LCMS分析表示轉換並不完全，因此加入額外的Zn(CN)2、Pd2dba3、鋅粉、X-Phos及DMA(用量如同上述)，將氮氣通過該混合物打泡5分鐘，並將該混合物於120℃再次加熱4小時。將該混合物冷卻至室溫並透過矽藻土Celite®過濾，用EtOAc清洗。藉由快速管柱層析術(5% MeOH於二氯甲烷中)嘗試分離，產出不純的混合物。藉由RP-HPLC(1至99%乙腈/水/0.05% TFA)進一步純化，接著轉換 為游離鹼(以飽和的NaHCO3水溶液中和並用乙酸乙酯萃取)，將有機分萃物濃縮以得出標題化合物。MS(ESI)561.3。
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氰苯基(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-8-甲基喹啉-2,4-二甲腈以掌性HPLC(Chiralcel OD,50%乙醇/50%甲醇)純化以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例66B：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(d,J=1.5Hz,1H),7.88(d,J=2.5Hz,1H),7.66(dd,J=11.6,8.6Hz,5H),7.60(s,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),7.32(s,1H),6.45(t,J=2.1Hz,1H),6.40(s,1H),4.62(s,2H),3.36(s,3H),2.74(s,3H)；MS m/e 561.3[M+H]+而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例66C 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(d,J=1.6Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.70-7.63(m,5H),7.61(s,1H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.37(s,1H),6.48-6.40(m,2H),4.63(s,2H),3.37(s,3H),2.75(s,3H)；MS m/e 561.3[M+H]+。
實例67A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(甲氧基(甲基)胺基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇TFA？
在一5mL的密封管中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(250mg,0.41mmol,1當量，實例23，游離鹼)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(327mg,3.28mmol,10當量)及二甲基甲醯胺(2mL)。將該反應容器密封並於100℃的油浴中加熱。反應整夜後，將該容器冷卻，將內容物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯稀釋。將該有機階段以飽和的氯化銨水溶液及去離子水萃取。將該有機階段分離，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發至乾燥。將粗製物質藉由逆相層析術純化，使用水中帶有0.05%三氟乙酸的乙腈作為洗提液，得出外消旋(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(甲氧基(甲基)胺基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇；MS(ESI)：C32H27ClF3N7O2所計算出的質量為633.19；m/z發現為634.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.79(d,J=2.1Hz,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.13-8.10(m,1H),8.02(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.67(d,J=1.7Hz,1H),7.59-7.56(m,2H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),6.50-6.45(m,1H),6.39(s,1H),4.42(s,2H),3.49(s,3H),3.45(s,3H),3.16(s,3H)。將外消旋(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(甲氧基(甲基)胺基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇在Chiralcel OD管柱(20um,Diacel)上以乙醇/庚烷純化以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例67B：MS(ESI)：C32H27ClF3N7O2所計算出的質量為 633.19；m/z發現為634.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.23(d,J=1.9Hz,1H),8.10(dd,J=2.5,0.4Hz,1H),8.01(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.66(d,J=1.4Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.25-7.20(m,2H),6.46(dd,J=2.4,1.9Hz,1H),6.37(s,1H),4.39(s,2H),3.47(s,3H),3.44(s,3H),3.16(s,3H)而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例67C：MS(ESI)：C32H27ClF3N7O2所計算出的質量為633.19；m/z發現為634.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.12-8.09(m,1H),8.01(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.25-7.20(m,2H),6.47(dd,J=2.4,1.9Hz,1H),6.37(s,1H),4.40(s,2H),3.47(s,3H),3.44(s,3H),3.16(s,3H)。
實例68A：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(吖呾-1-基)-4-氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在一5mL的密封管中加入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3- 基)甲醇(200mg,0.33mmol,1當量，實例23，游離鹼)、吖呾(93.7mg,1.64mmol,5當量)及二甲基甲醯胺(2mL)。將該反應容器密封並於100℃的油浴中加熱。兩天後，將該容器冷卻，將內容物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯稀釋。將該有機階段以飽和的氯化銨水溶液及去離子水萃取。將該有機階段分離，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發至乾燥。將粗製物質藉由逆相層析術純化，使用水中帶有氫氧化銨的乙腈作為洗提液，得出外消旋(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(吖呾-1-基)-4-氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。MS(ESI)：C33H27ClF3N7O所計算出的質量為：629.19；m/z發現為630.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.78(d,J=2.1Hz,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),8.06(d,J=2.1Hz,1H),8.02(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.57(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),6.51-6.49(m,1H),6.47(s,1H),4.38(s,2H),4.25-4.20(m,4H),3.53(s,3H),2.30-2.21(m,2H)。將外消旋(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(吖呾-1-基)-4-氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇在Chiralcel OD管柱(20um,Diacel)上以乙醇/庚烷純化以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例68B：MS(ESI)：C33H27ClF3N7O所計算出的質量為：629.19；m/z發現為630.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.78(d,J=2.1Hz,1H),8.12(dd,J=2.5,0.4Hz,1H),8.05(d,J=2.1Hz,1H),8.00(dd,J= 8.2,2.1Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.76-7.70(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.56(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),6.48(dd,J=2.4,1.9Hz,1H),6.35(d,J=0.8Hz,1H),4.32(s,2H),4.20-4.14(m,4H),3.48(s,3H),2.25-2.15(m,2H)，而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例68C：MS(ESI)：C33H27ClF3N7O所計算出的質量為：629.19；m/z發現為630.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.78(d,J=2.1Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),8.00(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.56(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),6.48(dd,J=2.4,1.9Hz,1H),6.35(s,1H),4.32(s,2H),4.17(t,J=7.6Hz,4H),3.48(s,3H),2.24-2.17(m,2H)。
實例69：3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
在一圓底燒瓶中倒入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(147mg, 0.257mmol，實例33A)、Zn(CN)2(36mg,0.31mmol)、Pd2dba3(9.4mg,0.010mmol)、鋅奈米粉(4.0mg,0.062mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf,11.4mg,0.021mmol)。將燒瓶抽真空並用氬氣再填充(三次循環)。接著加入二甲基乙醯胺(0.5mL)並將該混合物於120℃加熱2天。LCMS分析表示轉換並不完全，因此加入額外的Zn(CN)2、Pd2dba3、鋅奈米粉及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(用量如同上述)，將氬氣通過該混合物打泡5分鐘，並將該混合物於120℃再次加熱3天。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並依次用2M的NH4OH水溶液、水及飽和的NaCl水溶液清洗。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣以反相HPLC(30-70% CH3CN-H2O,0.1% TFA)純化。將產物轉變為游離鹼(以飽和的NaHCO3水溶液中和並用DCM萃取)並將有機分萃物濃縮以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.16(d,J=1.71Hz,1H),7.87(d,J=1.96Hz,1H),7.83(d,J=8.80Hz,1H),7.70(d,J=1.22Hz,1H),7.58-7.63(m,2H),7.53-7.58(m,1H),7.41-7.48(m,3H),7.30-7.38(m,4H),6.40-6.51(m,2H),4.36(s,2H),4.11(s,3H),3.37-3.46(m,4H)；MS m/e 561.0[M+H]+。
實例70A 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-2-甲腈
使用(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(實例23游離鹼)取代(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，利用實例69中所述之程序(反應時間18小時)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.78(d,J=1.96Hz,1H),8.13(d,J=9.05Hz,1H),7.90-7.96(m,2H),7.88(dd,J=2.08,8.19Hz,1H),7.79(dd,J=2.08,8.93Hz,1H),7.61-7.74(m,5H),7.30-7.41(m,3H),6.47(t,J=2.08Hz,1H),6.37(s,1H),4.74(br.s.,1H),4.40(s,2H),3.34(s,3H)；MS m/e 566.0[M+H]+。
將實例70A以掌性HPLC(Chiralpak AD,100% EtOH)純化以得出2個鏡像異構物。接著將該鏡像異構物進一步在矽凝膠管柱上(0-1% MeOH-DCM)純化以得出：實例70B：(掌性管柱沖提出的第一個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.78(d,J=2.20Hz,1H),8.14(d,J=8.80Hz,1H),7.86-7.99(m,3H),7.80(dd,J=2.20,9.05Hz,1H),7.63-7.76(m,5H),7.33-7.45(m,3H),6.44-6.54(m,1H),6.40(s,1H),4.34-4.47(m,3H),3.36(s,3H)；MS m/e 566.2[M+H]+及實例70C：(掌性管柱沖提出的第二個鏡像 異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.78(d,J=2.20Hz,1H),8.14(d,J=8.80Hz,1H),7.86-7.96(m,3H),7.80(dd,J=2.20,9.05Hz,1H),7.63-7.75(m,5H),7.33-7.42(m,3H),6.45-6.53(m,1H),6.40(s,1H),4.35-4.46(m,3H),3.36(s,3H)；MS m/e 566.2[M+H]+。
實例71A 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)喹啉-2,4-二甲腈
在一圓底燒瓶中倒入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(425mg,0.740mmol，實例11游離鹼)、Zn(CN)2(104mg,0.888mmol)、Pd2dba3(27.1mg,0.0296mmol)、鋅奈米粉(11.6mg,0.178mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf,32.8mg,0.0592mmol)。將燒瓶抽真空並用氬氣再填充(三次循環)。接著加入二甲基乙醯胺(1.5mL)並將該混合物於120℃加熱19小時。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並依次用2M的NH4OH水溶液及飽和的NaCl水溶液清洗。將 該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣以反相HPLC(30-70% CH3CN-H2O,0.1% TFA)純化。將產物轉變為游離鹼(以飽和的NaHCO3水溶液中和並用DCM萃取)並將有機分萃物濃縮以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(d,J=1.96Hz,1H),8.15(d,J=9.05Hz,1H),7.88(d,J=2.45Hz,1H),7.79(dd,J=1.96,8.80Hz,1H),7.61-7.73(m,3H),7.50(d,J=8.56Hz,2H),7.30-7.39(m,5H),6.41-6.49(m,1H),6.39(d,J=0.98Hz,1H),4.55-4.68(m,3H),3.39(s,3H)；MS m/e 556.0[M+H]+。
將實例71A以掌性HPLC(Chiralpak AD,80%庚烷，20% EtOH)純化以得出2個鏡像異構物。接著將該鏡像異構物進一步在矽凝膠管柱(0-10% MeOH-DCM)上純化以得出實例71B：(掌性管柱沖提出的第二個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.42(d,J=1.96Hz,1H),8.16(d,J=8.80Hz,1H),7.89(d,J=2.45Hz,1H),7.81(dd,J=1.96,8.80Hz,1H),7.63-7.73(m,3H),7.51(d,J=8.56Hz,2H),7.40(s,1H),7.30-7.39(m,4H),6.45-6.49(m,1H),6.44(s,1H),4.65(s,2H),4.22(s,1H),3.41(s,3H)；MS m/e 556.2[M+H]+及實例71C：(掌性管柱沖提出的第一個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.42(d,J=1.71Hz,1H),8.16(d,J=8.80Hz,1H),7.89(d,J=2.45Hz,1H),7.81(dd,J=1.96,9.05Hz,1H),7.61-7.75(m,3H),7.51(d,J=8.80Hz,2H),7.41(s,1H),7.30-7.38(m,4H),6.39-6.52(m,2H),4.65(s,2H),4.18(br.s.,1H),3.41(s,3H)；MS m/e 556.2[M+H]+。
實例72A 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-2,4-二甲腈
在一圓底燒瓶中倒入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(712mg,1.17mmol，實例23游離鹼)、Zn(CN)2(247mg,2.10mmol)、Pd2dba3(107mg,0.117mmol)、鋅奈米粉(15.3mg,0.234mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(X-Phos,115mg,0.234mmol)。將燒瓶抽真空並用氬氣再填充(三次循環)。接著加入二甲基乙醯胺(6mL，通過氬氣鼓泡30分鐘來排氣)並將該混合物於120℃加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫並透過矽藻土Celite®過濾，用EtOAc清洗。將濾液依次以2M的NH4OH水溶液、水及飽和的NaCl水溶液清洗。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。以快速管柱層析術嘗試分離，產出標題化合物與起始二氯喹啉的混合物；將該混合物再次以上述反應條件反應，所不同的是使用1.3當量的Zn(CN)2。反應後，將殘渣以快速管柱層析術(矽凝 膠，50-60% CH3CN於[於DCM中的2%濃NH4OH水溶液，已移除水相])純化以得出標題化合物。MS m/e 591.2[M+H]+。
將實例72A藉由掌性HPLC(Chiralpak IC,70% CO2/30% iPrOH+0.2%異丙胺)純化以得出2個鏡像異構物。接著將該鏡像異構物進一步在塞式(plug)矽凝膠管柱(0-5% MeOH-DCM)上純化以得出實例72B：(掌性管柱沖提出的第一個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.78(d,J=1.96Hz,1H),8.45(d,J=1.71Hz,1H),8.20(d,J=9.05Hz,1H),7.95(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),7.89(d,J=2.45Hz,1H),7.77(dd,J=1.96,9.05Hz,1H),7.62-7.74(m,4H),7.50(d,J=8.56Hz,2H),7.34(s,1H),6.42-6.50(m,1H),6.38(s,1H),5.79(br.s.,1H),4.65(s,2H),3.39(s,3H)；MS m/e 591.2[M+H]+及實例72C：(掌性管柱沖提出的第二個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.79(d,J=1.96Hz,1H),8.45(d,J=1.96Hz,1H),8.20(d,J=8.80Hz,1H),7.96(dd,J=1.96,8.07Hz,1H),7.89(d,J=2.45Hz,1H),7.78(dd,J=1.96,9.05Hz,1H),7.62-7.74(m,4H),7.50(d,J=8.56Hz,2H),7.36(s,1H),6.42-6.48(m,1H),6.40(s,1H),5.53(br.s.,1H),4.65(s,2H),3.39(s,3H)；MS m/e 591.2[M+H]+。
實例73A 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
使用(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(實例35A游離鹼)取代(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，利用實例69中所述之程序(反應時間20小時)來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.80(d,J=1.96Hz,1H),8.19(d,J=1.96Hz,1H),7.94(dd,J=1.83,8.19Hz,1H),7.80-7.89(m,2H),7.64-7.72(m,2H),7.60(d,J=8.56Hz,2H),7.47-7.53(m,1H),7.43(d,J=8.56Hz,2H),7.36(s,1H),6.39-6.46(m,2H),4.91(br.s.,1H),4.36(s,2H),4.11(s,3H),3.39(s,3H)；MS m/e 596.0[M+H]+。
將實例73A以掌性HPLC(Chiralcel OD,100% CH3CN)純化以得出2個鏡像異構物。接著將該鏡像異構物進一步在矽凝膠管柱上(0-10% MeOH-DCM)純化。實例73B：(掌性管柱沖提出的第一個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.80(d,J=1.71Hz,1H),8.20(d,J=1.96Hz,1H),7.93-7.99(m,1H),7.82-7.90(m,2H),7.66-7.74(m,2H),7.57-7.64(m,2H),7.52(dd,J=1.71,8.56Hz,1H),7.38-7.48(m,3H),6.42-6.47(m,2H),4.51(br.s.,1H),4.37(s,2H),4.12(s,3H),3.41(s,3H)；MS m/e 596.3[M+H]+ 及實例73C：(掌性管柱沖提出的第二個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.81(d,J=1.47Hz,1H),8.20(d,J=1.96Hz,1H),7.91-8.00(m,1H),7.82-7.91(m,2H),7.70(dd,J=3.30,5.01Hz,2H),7.58-7.64(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.40-7.50(m,3H),6.47-6.55(m,1H),6.43-6.47(m,1H),4.37(s,2H),4.12(s,3H),3.86(s,1H),3.42(s,3H)；MS m/e 596.3[M+H]+。
實例74 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(二乙胺基)-6-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-4-甲腈
在一圓底燒瓶中倒入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(二乙胺基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(165mg,0.255mmol，實例86)、Zn(CN)2(15.6mg,0.133mmol)、Pd2dba3(23.4mg,0.0255mmol)、鋅奈米粉(3.3mg,0.051mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(X-Phos,14.2mg,0.0255mmol)。將該燒瓶抽真空再以氬氣填充(三次循環)。接著加入二甲基乙醯胺(1.0mL)，將氬氣通過該混合物鼓泡5分鐘， 並將該混合物於120℃加熱4小時。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並透過矽藻土Celite®過濾。將濾液依次用2M的NH4OH水溶液及半飽和的NaCl水溶液清洗。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣以反相HPLC(30-70% CH3CN-H2O,0.1% TFA)純化。將產物轉變為游離鹼(以飽和的NaHCO3水溶液中和並用DCM萃取)並將有機分萃物濃縮以得出呈黃色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.79(d,J=1.96Hz,1H),8.11(d,J=1.96Hz,1H),7.94(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),7.87(d,J=2.45Hz,1H),7.83(d,J=9.05Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.56-7.63(m,2H),7.47(dd,J=1.96,8.80Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J=8.56Hz,2H),6.45(d,J=0.98Hz,1H),6.42-6.44(m,1H),4.87(br.s.,1H),4.42(s,2H),3.39(s,3H),3.33(q,J=6.85Hz,4H),1.11(t,J=6.97Hz,6H)；MS m/e 637.3[M+H]+。
將實例74A以掌性HPLC(Chiralcel OD,80%庚烷，20% EtOH)純化以得出2個鏡像異構物。接著將該鏡像異構物進一步在矽凝膠管柱(3-8% MeOH-DCM)上純化以得出實例74B：(掌性管柱沖提出的第一個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.79(d,J=2.20Hz,1H),8.12(d,J=1.96Hz,1H),7.95(dd,J=2.08,8.19Hz,1H),7.79-7.90(m,2H),7.63-7.73(m,2H),7.56-7.63(m,2H),7.48(dd,J=2.20,8.80Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(d,J=8.56Hz,2H),6.46(s,1H),6.43-6.45(m,1H),4.79(br.s.,1H),4.43(s,2H),3.40(s,3H),3.34(q,J=6.85Hz,4H),1.12(t,J=7.09Hz, 6H)；MS m/e 637.3[M+H]+及實例74C：(掌性管柱沖提出的第二個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.79(d,J=1.96Hz,1H),8.12(d,J=1.96Hz,1H),7.95(dd,J=1.96,8.31Hz,1H),7.87(d,J=2.45Hz,1H),7.84(d,J=8.80Hz,1H),7.65-7.73(m,2H),7.60(d,J=8.56Hz,2H),7.48(dd,J=1.96,8.80Hz,1H),7.38(s,1H),7.28-7.35(m,2H),6.46(s,1H),6.40-6.45(m,1H),4.72(br.s.,1H),4.43(s,2H),3.40(s,3H),3.34(q,J=7.01Hz,4H),1.12(t,J=6.97Hz,6H)；MS m/e 637.3[M+H]+。
實例75A (3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(二乙胺基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
使用(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中間物1：步驟b)取代(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮，利用實例86中所述之程序來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(d,J=2.20Hz,1H),7.87(d,J=1.96Hz,1H),7.81(d,J=8.80Hz,1H),7.69(d,J=1.71Hz,1H),7.55-7.61(m, 2H),7.52(dd,J=2.20,8.80Hz,1H),7.44(s,1H),7.29-7.35(m,4H),7.24(d,J=8.80Hz,2H),6.47(d,J=0.98Hz,1H),6.41-6.46(m,1H),4.36(s,2H),3.42(s,3H),3.19-3.31(m,5H),1.08(t,J=6.97Hz,6H)；MS m/e 611.2[M+H]+。
將實例75A以掌性HPLC(Chiralpak AD,50% MeOH,50% EtOH)純化以得出2個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例75B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.08(d,J=2.20Hz,1H),7.88(d,J=2.20Hz,1H),7.82(d,J=8.80Hz,1H),7.70(d,J=1.47Hz,1H),7.58(d,J=8.56Hz,2H),7.53(dd,J=2.20,8.80Hz,1H),7.46(s,1H),7.30-7.37(m,4H),7.25(d,J=8.80Hz,2H),6.49(d,J=0.98Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),4.37(s,2H),3.43(s,3H),3.27(q,J=7.01Hz,4H),3.11-3.20(m,1H),1.09(t,J=7.09Hz,6H)；MS m/e 611.2[M+H]+而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例75C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(d,J=1.22Hz,1H),7.87(d,J=2.45Hz,1H),7.82(d,J=8.80Hz,1H),7.69(d,J=1.47Hz,1H),7.58(d,J=8.56Hz,2H),7.49-7.55(m,1H),7.29-7.36(m,4H),7.21-7.26(m,3H),6.49(s,1H),6.39-6.46(m,1H),4.36(s,2H),3.44(s,3H),3.26(q,J=7.01Hz,4H),1.09(t,J=6.97Hz,6H)；MS m/e 611.2[M+H]+。
實例76A 3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氰苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲基)-2-甲氧基喹啉-4-甲腈
在一圓底燒瓶中倒入(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(207mg,0.363mmol，實例33A)、Zn(CN)2(76.7mg,0.653mmol)、Pd2dba3(49.8mg,0.0544mmol)、鋅奈米粉(7.1mg,0.109mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(X-Phos,35.7mg,0.0726mmol)。將燒瓶抽真空並用氬氣再填充(三次循環)。接著加入二甲基乙醯胺(1.9mL，通過氬氣鼓泡30分鐘來排氣)並將該混合物於120℃加熱4小時。將該混合物冷卻至室溫並透過矽藻土Celite®過濾，用EtOAc清洗。將濾液依次以2M的NH4OH水溶液、水及飽和的NaCl水溶液清洗。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣以快速管柱層析術(矽凝膠，45-60% CH3CN於[於DCM中的2%濃NH4OH水溶液，已移除水相])純化以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.14(d,J=2.20Hz,1H),7.86(d,J=2.45Hz,1H),7.82(d,J=8.80Hz,1H),7.69(d,J=1.47Hz,1H),7.63-7.68(m,2H),7.58-7.62(m,2H),7.56(s,1H),7.49-7.55(m,2H),7.43(d,J=8.56Hz,2H),7.38(s,1H),6.42-6.46(m,1H),6.41(d,J= 1.22Hz,1H),4.31-4.41(m,3H),4.10(s,3H),3.37(s,3H)；MS m/e 552.3[M+H]+。
將實例76A藉由掌性HPLC(Chiralpak AD,80% CO2/20% iPrOH+0.2%異丙胺)純化以得出2個鏡像異構物。為了將該些鏡像異構物轉變為彼等之琥珀酸鹽，將其溶解於EtOH中，加入於EtOH中的1.05當量的琥珀酸溶液，並濃縮該混合物以得出實例76B‧琥珀酸：(掌性管柱沖提出的第一個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(d,J=2.69Hz,1H),7.98(d,J=1.96Hz,1H),7.89(d,J=8.80Hz,1H),7.85(d,J=8.56Hz,2H),7.75(d,J=8.56Hz,2H),7.69-7.73(m,2H),7.64(dd,J=1.96,8.80Hz,1H),7.53(d,J=8.31Hz,2H),7.38(d,J=8.56Hz,2H),7.32(s,1H),6.46-6.55(m,1H),6.18(d,J=0.98Hz,1H),4.30(s,2H),4.04(s,3H),2.38(s,4H)(一個甲基信號被水峰掩蓋)；MS m/e 552.2[M+H]+及實例76C‧琥珀酸：(掌性管柱沖提出的第二個鏡像異構物)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(d,J=2.45Hz,1H),7.98(d,J=1.71Hz,1H),7.89(d,J=8.80Hz,1H),7.85(d,J=8.56Hz,2H),7.75(d,J=8.56Hz,2H),7.69-7.73(m,2H),7.64(dd,J=2.08,8.93Hz,1H),7.53(d,J=8.56Hz,2H),7.38(d,J=8.56Hz,2H),7.32(s,1H),6.48-6.56(m,1H),6.18(s,1H),4.30(s,2H),4.04(s,3H),2.39(s,4H)(一個甲基信號被水峰掩蓋)；MS m/e 552.3[M+H]+。
實例77A：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲 基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在一含有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(275mg,3.31mmol,根據PCT國際專利申請案2008098104所述製備)的燒瓶中加入THF(35mL)並將該無色溶液冷卻至-50℃。接著滴加加入n-丁基鋰(2.5M於己烷中，1.2mL,3.0mmol)，得出一深紅褐色的粘稠溶液。將該混合物於-20℃至-10℃之間攪拌30分鐘，接著於0℃加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲酮(700mg,1.44mmol於4mL THF中，中間物47：步驟f)的同質THF溶液。該反應混合物變成深褐色，使其逐漸回溫至室溫。將該混合物於室溫下攪拌60分鐘，接著用NH4Cl水溶液終止反應。將水的部份用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出棕色的油狀物。在矽凝膠上層析(1% MeOH-DCM增加至5% MeOH-DCM)，得出呈淺棕色固體狀的產物。MS m/e 586.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.13(d,J=1.8Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=7.9Hz,3H),6.93(q,J=8.1Hz,2H),6.80(s,1H),5.51(s,1H),4.36-4.22(m,2H),4.07(s,3H),3.90(s,3H),2.49(s,3H),2.32(s,3H)。利用下面的控制條件，將外消旋(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲 基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇分離成其個別的鏡像異構物：Chiralcel OD，20uM(Diacel)，使用乙醇在242nM偵測以得出第一個沖提出的鏡像異構物實例77B：1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ ppm 8.09(d,J=2.2Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.44-7.36(m,3H),6.95(q,J=8.1Hz,2H),6.85(s,1H),4.34(s,2H),4.07(s,3H),3.90(s,3H),2.49(s,3H),2.31(s,3H)；而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例77C：1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ ppm 8.09(d,J=2.2Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.44-7.36(m,3H),6.95(q,J=8.1Hz,2H),6.85(s,1H),4.34(s,2H),4.07(s,3H),3.90(s,3H),2.49(s,3H),2.31(s,3H)。
實例78A：6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)(羥基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
將(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(250mg,0.44mmol，實例77A)、氰化鋅(90mg,0.77mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(X-phos,40mg,0.084mmol)、鋅粉(8mg, 0.12mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3；60mg,0.066mmol)加入至一大型微波小瓶中，接著加入二甲基乙醯胺(7mL，用氬氣排氣)並將該小瓶密封及抽真空。將該混合物在一鋁加熱罩中加熱至125℃。將該混合物冷卻至80℃並透過矽藻土Celite®墊過濾，用EtOAc-MeOH(10：1,v/v)沖洗並將淺棕色濾液在真空下濃縮以得出棕色油狀物。將粗製物質直接在矽凝膠上層析(100%DCM增加至10%MeOH-DCM)，得出帶有二甲基乙醯胺的產物。將該物質進一步以RP-HPLC純化以得出呈白色泡沫狀的標題化合物。MS m/e 559.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.42-7.34(m,2H),7.06(s,1H),4.37(s,2H),4.13(s,3H),3.94(s,3H),2.77(s,3H),2.62(s,3H)。利用下面的控制條件，將外消旋物質分離成其個別的鏡像異構物：Chiralpack OD，80%庚烷：20%乙醇；波長220nM以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例78B而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例78C。
實例79A (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在含有6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(500mg,116mmol，中間物47：步驟d)的燒瓶中於室溫下加入THF(15mL)，生成一無色同質的混合物。將該溶液冷卻至-70℃(仍維持同質)並接著滴加加入n-丁基鋰(2.5M於己烷中，0.45mL，1.13mmol)。該溶液的顏色變成深褐色。1分鐘後，加入(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(275mg，1.24mmol於2mL THF中，中間物48：步驟b)，該混合物的顏色在1分鐘內從深褐色變成淺綠色再變成淺橙色。使該混合物在45分鐘的時間內回溫至0℃，此時以NH4Cl水溶液終止反應。將該混合物進一步以水稀釋並用EtOAc(3×45mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出淺橙色的泡沫。將粗產物在矽凝膠上層析(一開始使用10% CH3CN-甲苯，接著轉變為80% CH3CN-DCM)以得出呈灰白色固體狀的標題化合物。MS m/e 574.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.14(d,J=2.1Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.21-7.13(m,1H),4.44-4.64(m,1H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.91(s,3H),2.57(s,3H),2.36(s,3H),2.13(s,3H)。利用下面的控制條件，將實例79A分離成其個別的鏡像異構物：Chiralpack OD，80%庚烷：20%乙醇；波 長為242nM，以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例79B而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例79C。
實例80A：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
程序A
在一含有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(400mg,4.81mmol,根據PCT國際專利申請案2008098104所述製備)的燒瓶中加入THF(25mL)並將該無色溶液冷卻至-50℃。接著滴加加入n-BuLi(2.5M於己烷中，1.88mL)，得出一深紅褐色的溶液。使該混合物在30分鐘的時間內逐漸回溫至-10℃，接著於-10℃加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲-1H-咪唑-5-基)甲酮(750mg,1.58mmol，中間物49：步驟b)於THF(5mL)中的溶液。該反應混合物變成深褐色，使其逐漸回溫至室溫。將該混合物於室溫下攪拌60分鐘，接著用NH4Cl水溶液終止反應。將水的部份用EtOAc-THF(約10：2，v/v)(5×50mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得出褐色的泡沫。在矽凝膠上層析(5% MeOH-DCM增加至10% MeOH)，得出呈黃色固 體狀的標題化合物。MS m/e 557.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=1.8Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=11.5Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,3H),7.30(s,1H),7.06(d,J=5.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.33-4.19(m,2H),4.06(s,3H),3.88(s,3H),3.33(s,3H),2.14(s,3H)。利用下面的控制條件，將外消旋物質分離成其個別的鏡像異構物：Chiralpack OD管柱；80%庚烷：20%乙醇；波長為242nM，以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例80B而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例80C。
程序B
將5-溴-1,2-二甲-1H-咪唑(10.6g,60.8mmol)於THF(400mL)中的溶液冷卻至-77℃。維持溫度為<-70℃，在10分鐘的時間內加入nBuLi(27.7mL,72.0mmol,2.5M於己烷中)。10分鐘後，在10分鐘的時間內加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(20.0g,43.4mmol，中間物63)於THF(290mL)中的溶液並維持溫度為<-60℃。使該反應混合物在1小時的時間內回溫至0℃並接著用氯化銨水溶液(500mL，13重量百分比)終止反應。將所生成的層分離，用鹽水(400mL)清洗有機層。將有機層以MgSO4乾燥、過濾及濃縮。將殘渣置於丙酮(200mL)中並將其攪拌2小時。將所生成的懸浮液過濾並用丙酮(20mL)清洗。在60℃真空烘箱中乾燥後，得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.24(d,J= 2.2Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.42-7.33(m,3H),7.06(s,1H),5.97(s,1H),4.32-4.22(m,2H),4.06(s,3H),3.88(s,3H),3.32(s,3H),2.13(s,3H)；MS m/e 557.1(M+H)。將(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇藉由掌性HPLC[Chiralcel OD，流動相：85%庚烷，15%乙醇]分解成其組成的鏡像異構物。分解後，將個別的鏡像異構物自丙酮(7.5mL/g)結晶並在加入庚烷(15mL/g)後藉由過濾分離。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例80B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.23(d,J=2.2Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.43-7.33(m,3H),7.05(s,1H),6.99(bs,1H),6.01(s,1H),4.30(s,2H),4.06(s,3H),3.88(s,3H),3.34(s,3H),2.17(s,3H)；MS m/e 557.1(M+H)。第二個洗脫出的鏡像異構物為實例80C：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(d,J=2.2Hz,1H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),7.43-7.35(m,3H),7.14(s,1H),6.08(s,1H),5.32(bs,1H),4.33(s,2H),4.07(s,3H),3.91(s,3H),3.38(s,3H),2.28(s,3H)；MS m/e 557.1(M+H)。
實例81A：6-((1,2-二甲-1H-咪唑-5-基)(羥基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
將(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1,2-二甲-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(370mg,0.66mmol，實例80A)、氰化鋅(147mg,1.26mmol)、X-phos(64.5mg,0.14mmol)、鋅粉(12mg,0.19mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3,98mg,0.11mmol)加入至一大型微波小瓶中，接著加入DMA(8mL，用氬氣排氣)並將該小瓶密封及抽真空。將該混合物在一鋁加熱罩中加熱至125℃。趁該混合物仍溫熱時將其透過矽藻土Celite®墊過濾，用EtOAc-MeOH(10：1)沖洗並在真空下濃縮，得出褐色的油狀物。將該粗製物質以RP-HPLC純化以得出呈灰白色固體狀的標題化合物。MS m/e 548.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(s,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.42(apparent d,8.1Hz,3H),7.3-7.4(m,1H)6.41(s,1H),4.41-4.26(m,2H),4.10(s,3H),3.90(s,3H),3.64(s,3H),2.58(s,3H)。利用下面的控制條件，將外消旋物質分離成其個別的鏡像異構物：Chiralpak IA SFC管柱(5u)，85%己烷：15% EtOH(含有0.2% Et3N)以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例81B而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例81C。
實例82：(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在一含有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(200mg,2.41mmol,根據PCT國際專利申請案2008098104所述製備)的燒瓶中加入THF(20mL)並將該無色溶液冷卻至-40℃。接著滴加加入n-BuLi(2.5M於己烷中，1.0mL，2.5mmol)，得出一深紅褐色的粘稠溶液。將該混合物於-30℃攪拌35分鐘，接著於-20℃加入(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,4-二甲基噁唑-5-基)甲酮(500mg,1.05mmol，於4mL THF中，中間物51：步驟b)的同質THF溶液。該反應混合物變成深褐色，接著將其置入冰水浴中並使其逐漸回溫至室溫。45分鐘後，將該混合物用NH4Cl水溶液終止反應並用EtOAc：THF(10：2)(4×50mL)萃取。將合併的有機物以鹽水清洗，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得出棕色的油狀物。在矽凝膠上層析(3% MeOH-DCM增加至5% MeOH-DCM)以得出呈淡琥珀色固體狀的標題化合物。MS m/e 558.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.15(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.14(s,1H),4.35(s,2H),4.10(s,3H),4.03(s,1H),3.92(s,3H),2.40(s,3H),1.54(s,3H)。
實例83A：1-(4-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(羥基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，0.208mL,0.333mmol)透過注射器於-78℃滴加加入至3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(150mg,0.350mmol，中間物16)於乾THF(3.5mL)中的溶液中。3分鐘後，滴加加入1-(4-苯甲醯基哌啶-1-基)乙酮(80.9mg,0.350mmol，中間物52)於乾THF(3.5mL)中的溶液。使用額外0.5mL的乾THF來定量該轉移。將該反應混合物於-78℃攪拌5分鐘，將燒瓶置入冰水浴中。30分鐘後，加入水(5mL)。將該兩相混合物回溫至室溫，接著分層於水(25mL)及乙酸乙酯(40mL)之間。將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥。將乾燥過的溶液過濾並濃縮濾液。將殘渣以快速管柱層析術(矽凝膠，一開始先用50%乙酸乙酯-己烷，漸次轉變為100%乙酸乙酯)純化並接著以反相HPLC[一開始先用5%乙腈-水(含有0.05% TFA v/v)，漸次轉變為5%水(含有0.05% TFA v/v)-乙腈]純化以得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.31-8.25(m,1H),7.85(d,J= 2.4Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.59-7.47(m,4H),7.39-7.29(m,4H),7.27-7.19(m,1H),6.46-6.40(m,1H),4.76-4.62(m,1H),4.31(s,2H),4.05(s,3H),3.83(t,J=16.3Hz,1H),3.17-3.00(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.66-2.53(m,1H),2.06(s,3H),1.75-1.29(m,4H)。MS(ESI)：C34H33ClN4O3所計算出的質量為：580.2；m/z發現為581.2[M+H]+。將該外消旋物以掌性HPLC(Chiralpak AD管柱，250克，50mm×21cm，乙醇洗提液，每分鐘80mL，波長240nm)分離以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例83B：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.29(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.59-7.48(m,4H),7.38-7.29(m,4H),7.26-7.18(m,1H),6.46-6.39(m,1H),4.75-4.61(m,1H),4.31(s,2H),4.05(s,3H),3.81(t,J=16.2Hz,1H),3.14-3.00(m,1H),2.82-2.69(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.03(s,3H),1.76-1.20(m,4H)；MS(ESI)：C34H33ClN4O3所計算出的質量為：580.2；m/z發現為581.2[M+H]+而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例83C：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.29(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.59-7.48(m,4H),7.38-7.29(m,4H),7.26-7.18(m,1H),6.45-6.40(m,1H),4.75-4.60(m,1H),4.31(s,2H),4.05(s,3H),3.89-3.75(m,1H),3.15-2.98(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.64-2.49(m,1H),2.04(s,3H),1.75-1.28(m,4H)；MS(ESI)：C34H33ClN4O3所計算出的質量為：580.2；m/z發現為581.2[M+H]+。
實例84 (3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉(393mg,0.880mmol，中間物19：步驟a)與(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(224mg,0.880mmol，中間物36：步驟c)於排氣的乾THF(16mL，THF係以氮氣排氣1小時)中的混合物冷卻至-78℃並在1.5分鐘的時間內加入n-BuLi(1.6M於己烷中，0.5mL,0.8mmol)。於-78℃持續攪拌10分鐘並將該乾冰浴以冰水浴取代。持續攪拌1小時，之後將該反應混合物用飽和的NH4Cl水溶液終止反應。加入EtOAc並將層分離，將水溶液混合物再次用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。利用快速管柱層析術(5% MeOH於二氯甲烷中)純化，產出實質上純的標題化合物。MS(ESI)623.2。
實例85：(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,4-二氯-8-甲基喹啉-6-基)(4- 氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
將3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-2,4-二氯-8-甲基喹啉(393mg,0.880mmol，中間物19：步驟a)與(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(194mg,0.880mmol，中間物1：步驟b)於排氣的乾THF(16mL)中的混合物冷卻至-78℃並在1.5分鐘的時間內加入n-BuLi(1.6M於己烷中，0.5mL,0.8mmol)。於-78℃持續攪拌10分鐘並將該乾冰丙酮浴以冰水浴取代。持續攪拌1小時，將該反應混合物用飽和的NH4Cl水溶液終止反應。加入EtOAc並將層分離，將水溶液混合物再次用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。利用快速管柱層析術(5% MeOH於二氯甲烷中)純化，產出實質上純的標題化合物。MS(ESI)588.2。
實例86 (3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(二乙胺基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在一圓底燒瓶中倒入3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-溴-4-氯-N,N-二乙基喹啉-2-胺(380mg,0.809mmol，中間物46)及(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(206mg,0.809mmol，中間物36，步驟c)，將其抽真空並用氬氣再填充。加入THF(13.5mL)並將該溶液於乾冰丙酮浴中冷卻10分鐘。透過注射器滴加加入n-BuLi(1.6M於己烷中，0.506mL,0.809mmol)。將該混合物於-78℃攪拌30分鐘，接著於冰水浴中攪拌30分鐘。加入飽和的NH4Cl水溶液終止反應，用水稀釋並以EtOAc(3X)萃取。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣用快速管柱層析術(矽凝膠，50-100% EtOAc-庚烷)純化以得出呈白色泡沫狀的標題化合物。
實例87A (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲胺
將於一密封壓力管中的(S)-(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸甲酯(646mg,1.06mmol，中間物55)與氨於MeOH(3.3mL,23mmol,7.0M)中的混合物於65℃加熱18小時並在真空中濃縮。將殘渣用快速管柱層析術(40g矽凝膠管柱，50-100% EtOAc於庚烷中，及5-10% MeOH於CH2Cl2中)純化以得出呈油狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,J=2.02Hz,1H),7.82(d,J=9.09Hz,1H),7.51(d,J=8.08Hz,2H),7.37-7.44(m,3H),7.08(d,J=8.08Hz,1H),7.02(s,1H),6.98(d,J=8.08Hz,1H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),2.56(s,3H),2.30(s,3H)。
以掌性HPLC(Chiralcel OD,100% MeOH)純化，得出兩個純的鏡像異構物。實例87B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,J=2.02Hz,1H),7.82(d,J=9.09Hz,1H),7.51(d,J=8.08Hz,2H),7.37-7.44(m,3H),7.07(d,J=8.08Hz,1H),7.02(s,1H),6.98(d,J=8.08Hz,1H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),2.56(s,3H),2.52(s,2H),2.29(s,3H)；MS m/e 567.2(M+H)及實例87C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,J=2.02Hz,1H),7.82(d,J=8.59Hz,1H),7.51(d,J=8.08Hz,2H),7.37-7.44(m,3H),7.07(d,J=8.08Hz,1H),7.02(s,1H),6.98(d,J=8.08Hz,1H),4.34(s,2H),4.09 (s,3H),3.94(s,3H),2.56(s,3H),2.53(s,2H),2.29(s,3H)；MS m/e 567.2(M+H)。
實例88A 6-((2,6-二甲基吡啶-3-基)(羥基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-2,4-二甲腈
將含有(2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(900mg,1.57mmol，中間物56)、Pd2dba3(145mg,0.160mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(X-Phos,75mg,0.16mmol)、氰化鋅(98mg,0.83mmol)及鋅奈米粉(18mg,0.28mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(11mL)中的壓力管用氮氣清洗8分鐘，接著於94℃加熱4小時。使該混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空中濃縮，加入EtOAc及飽和的NH4Cl(水溶液)。將有機層分離並將水層以EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘渣以反相HPLC(水/乙腈/0.1% TFA)純化以得出標題化合物的TFA鹽。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 8.37-8.40(m,1H),8.31(d,J=9.09Hz,1H),7.80-7.88(m,2H),7.70(d,J=8.08Hz,1H),7.66 (d,J=8.08Hz,2H),7.53-7.57(m,2H),7.21(s,1H),4.75(s,2H),4.00(s,3H),2.77(s,3H),2.65(s,3H)；MS m/e 554.2(M+H)。
將上述的TFA鹽溶解於二氯甲烷中並用飽和的NaHCO3(水溶液)清洗。以二氯甲烷萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮並以掌性HPLC(Chiralpak OD-H管柱，80%庚烷/20% EtOH)純化以得出兩個純的鏡像異構物。
實例88B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),8.20(d,J=9.09Hz,1H),7.58-7.68(m,3H),7.52-7.58(m,2H),6.97(d,J=8.08Hz,1H),6.88(d,J=7.58Hz,1H),6.80(s,1H),5.17(br.s.,1H),4.67(s,2H),3.96(s,3H),2.53(s,3H),2.36(s,3H)；MS m/e 554.1(M+H)及實例88C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=2.02Hz,1H),8.20(d,J=8.59Hz,1H),7.58-7.66(m,3H),7.52-7.57(m,2H),6.97(d,J=8.08Hz,1H),6.88(d,J=8.08Hz,1H),6.81(s,1H),4.96(br.s.,1H),4.67(s,2H),3.96(s,3H),2.53(s,3H),2.36(s,3H)；MS m/e 554.1(M+H)。
實例89 3-((4-氯-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，0.746mL,1.87mmol)於-78℃透過注射器滴加加入至6-溴-4-氯-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(0.800g,1.87mmol，中間物58：步驟c)於乾THF(18mL)中的攪拌溶液中。5分鐘後，透過注射器滴加加入3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羰基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(0.604g,2.27mmol，中間物59：步驟b)於乾THF(5mL)中的溶液。5分鐘後，將該燒瓶自冷卻浴中移出並使其回溫。5分鐘後，將該燒瓶置入冰水浴中。20分鐘後，加入水(20mL)及乙酸乙酯(100mL)。將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥並過濾乾燥的溶液。加入矽藻土(5g)至該濾液中並用旋轉蒸發移除溶劑以得出自由流動的粉末。將該粉末裝到矽凝膠管柱上。一開始先用30%乙酸乙酯-己烷沖提，漸次轉變為80%乙酸乙酯-己烷，得出呈黃色固體狀的標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),4.50(s,2H),4.26-4.20(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.71(s,3H),3.67-3.60(m,1H),3.54-3.46(m,1H),2.97-2.89(m,2H),1.39(s,9H),1.33-1.28(m,3H),1.71-1.63(m,1H)；MS(ESI)：C31H33ClF3N5O3所計算出的質量為：615.2；m/z發現為616.0[M+H]+。
實例90A 1-(3-((4-氯-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)(1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-基)乙酮
將三氟乙酸(0.442mL,5.78mmol)透過注射器滴加加入至3-((4-氯-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(0.356g,0.578mmol，實例89)於二氯甲烷(2.9mL)中的冰冷攪拌溶液中。20分鐘後，將該燒瓶自冷卻浴中移出並使其回溫至室溫。18小時後，依次加入二氯甲烷(15mL)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)。將該兩相混合物攪拌10分鐘。將該混合物分層於水(10mL)及二氯甲烷(10mL)之間。將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥。將乾燥過的溶液過濾並將濾液濃縮以得出油性殘渣。將該殘渣溶解於二氯甲烷(5.8mL)中。依次加入三乙胺(0.401mL,2.89mmol)及乙酐(0.218mL,2.31mmol)並將該溶液加熱至46℃。2小時後，將該反應物冷卻至室溫。依次加入二氯甲烷(50mL)及飽和的碳酸氫鈉水溶液。將該兩相混合物攪拌10分鐘。將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥並將乾燥過的溶液過濾。加入矽藻土(4g)至該濾液中並用旋轉蒸發移除溶劑以得出自由流動的粉末。將該粉末裝到矽凝膠管柱上。一開始先用二氯甲烷沖提，漸次轉變為10%甲醇-二氯甲烷，得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3， 3：1的醯胺旋轉異構體混合物，*表示次要的旋轉異構體)δ ppm 8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.39*(d,J=2.1Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.57-7.50(m,3H),7.48-7.42(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.42(s,1H),5.48*(s,1H),4.56-4.46(m,2H),4.43-4.36*(m,1H),4.36-4.31*(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.19-4.13(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.81-3.62(m,4H),3.61-3.46(m,1H),2.97-2.90(m,2H),1.81*(s,3H),1.58(s,3H),1.35-1.26(m,3H)；MS(ESI)：C28H27ClF3N5O2所計算出的質量為：557.2；m/z發現為558.0[M+H]+。
將1-(3-((4-氯-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-基)乙酮以掌性SFC[Chiracel OD-H管柱，5μm，250mm×20mm，流動相：60%二氧化碳，40%乙醇(含有0.3%二異丙胺)]純化以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例90B：1H NMR(500MHz,CDCl3,1.5：1的醯胺旋轉異構體混合物，*表示次要的旋轉異構體)δ ppm 8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.37*(d,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.51*(d,J=8.0Hz,2H),7.47-7.42(m,1H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),7.18*(d,J=7.9Hz,2H),5.66(s,1H),5.22*(s,1H),4.50(s,2H),4.48*(s,2H),4.42-4.35*(m,1H),4.34-4.28*(m,1H),4.23-4.08(m,3H),4.04-3.98*(m,1H),3.81-3.67(m,4H),3.63-3.48(m,1H),2.98-2.88(m,2H),1.83(s,3H),1.76*(s,3H),1.34-1.26(m,3H)；MS(ESI)： C28H27ClF3N5O2所計算出的質量為：557.2；m/z發現為558.2[M+H]+而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例90C：1H NMR(500MHz,CDCl3,1.5：1的醯胺旋轉異構體混合物，*表示次要的旋轉異構體)δ ppm 8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.38*(d,J=2.1Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.51*(d,J=7.9Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.18*(d,J=8.0Hz,2H),5.95(s,1H),5.51*(s,1H),4.50(s,2H),4.48*(s,2H),4.41-4.36*(m,1H),4.35-4.31*(m,1H),4.22-4.10(m,3H),4.04-3.99*(m,1H),3.80-3.67(m,4H),3.62-3.56*(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.93(app p,J=7.5Hz,2H),1.83(s,3H),1.75*(s,3H),1.33-1.27(m,3H)；MS(ESI)：C28H27ClF3N5O2所計算出的質量為：557.2；m/z發現為558.2[M+H]+。
實例91A (4-氯-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-(甲磺醯基)吖呾-3-基)甲醇
將三氟乙酸(0.511mL,6.67mmol)透過注射器滴加加入至3-((4-氯-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)(1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(0.411g,0.667mmol，實例89)於二氯甲烷(3.3mL)中的冰冷攪拌溶液中。20分鐘後，將該燒瓶自冷卻浴中移出並使其回溫至室溫。18小時後，依次加入二氯甲烷(15mL)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)。將該兩相混合物攪拌10分鐘。將該混合物分層於水(10mL)及二氯甲烷(10mL)之間。將層分離。將有機層用硫酸鈉乾燥。將乾燥過的溶液過濾並將濾液濃縮以得出灰白色的固體。將該固體溶解於乾二氯甲烷(6.1mL)中。將所生成的溶液於冰水浴中冷卻。依次加入三乙胺(0.257mL,1.85mmol)及甲磺醯氯(0.072mL,0.924mmol)。25分鐘後，加入二氯甲烷(50mL)及水(25mL)。將層分離。以二氯甲烷(15mL)萃取水層。合併有機層並將合併的溶液用硫酸鈉乾燥。將乾燥過的溶液過濾。加入矽藻土(5g)至該濾液中並用旋轉蒸發移除溶劑以得出自由流動的粉末。將該粉末裝到矽凝膠管柱上。一開始先用二氯甲烷沖提，漸次轉變為7%甲醇-二氯甲烷，得出呈白色固體狀的不純標題化合物。以rp-HPLC(H2O/乙腈/TFA)額外進行純化，接著分層於二氯甲烷與飽和的碳酸氫鈉水溶液之間以中和任何銨鹽，得出呈白色固體狀的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.49(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),5.25(s,1H),4.51(s,2H),4.27-4.08(m,3H),3.72(s,3H),3.63-3.51(m,2H),2.99-2.87(m,5H),1.35-1.27(m, 3H)；MS(ESI)：C27H27ClF3N5O3S所計算出的質量為：593.1；m/z發現為594.0[M+H]+。
將(4-氯-2-乙-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-(甲磺醯基)吖呾-3-基)甲醇以掌性SFC(Chiralpak AD-H管柱，5μm，250mm×20mm，流動相：75%二氧化碳，25%異丙醇)純化以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例91B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.41(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),4.51(s,2H),4.28-4.22(m,1H),4.17-4.09(m,2H),3.90(s,1H),3.73(s,3H),3.67-3.54(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.89(s,3H),1.34-1.28(m,3H)；MS(ESI)：C27H27ClF3N5O3S所計算出的質量為：593.1；m/z發現為594.0[M+H]+而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例91C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.43-7.39(m,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),4.51(s,2H),4.30-4.23(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.73(s,3H),3.69-3.55(m,3H),2.99-2.90(m,2H),2.89(s,3H),1.33-1.28(m,3H)；MS(ESI)：C27H27ClF3N5O3S所計算出的質量為：593.1；m/z發現為594.0[M+H]+。
實例92A (2-(吖呾-1-基)-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在一75mL的密封管中加入(2,4-二氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(2.50g,4.09mmol，中間物60)、吖呾(0.83mL,12.3mmol)及二甲基甲醯胺(30mL)。將該反應容器密封並於100℃的油浴中加熱。加熱整夜後，將該容器冷卻，將內容物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯稀釋。將該有機階段以飽和的氯化銨水溶液及去離子水萃取。將該有機階段分離，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發至乾燥。在矽凝膠上層析(二氯甲烷增加至10%((2M氨於甲醇中)於二氯甲烷中))以得出標題化合物。MS(ESI)：C31H24ClF6N5O所計算出的質量為：631.16；m/z發現為632.5[M+H]+。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 8.81(d,J=2.2Hz,1H),8.05(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.46(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=1.1Hz,1H),6.19(d,J=1.1Hz,1H),4.32(s,2H),4.13(t,J=7.7Hz,4H),3.31(s,3H),2.29-2.20(m,2H)。
將外消旋(2-(吖呾-1-基)-4-氯-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇透過掌性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm，流動相： 60% CO2，40%的MeOH/iPrOH 50/50 v/v混合物)純化以得出兩個鏡像異構物：實例92B：MS(ESI)：C31H24ClF6N5O所計算出的質量為：631.16；m/z發現為632.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.79(d,J=2.1Hz,1H),8.05(d,J=2.1Hz,1H),7.86(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.46(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),7.08(s,1H),6.18(s,1H),4.31(s,2H),4.13(t,J=7.6Hz,4H),3.31(s,3H),2.24(p,J=7.5Hz,2H)，及實例92C：MS(ESI)：C31H24ClF6N5O所計算出的質量為：631.16；m/z發現為632.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.79(d,J=2.4Hz,1H),8.05(d,J=2.1Hz,1H),7.86(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.61(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.46(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.20(d,J=7.9Hz,2H),7.08(s,1H),6.18(d,J=1.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.13(t,J=7.6Hz,4H),3.30(s,3H),2.24(p,J=7.5Hz,2H)。
實例93 (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2-二甲-1H-咪唑-5-基)甲醇
將n-BuLi(2.66M於己烷中，0.963mL,2.56mmol)於約-70℃的氬氣下滴加加入至5-溴-1,2-二甲-1H-咪唑(470mg,2.68mmol)於THF(7mL)中的攪拌漿體中。額外攪拌7分鐘後，於5分鐘的時間內在該漿體中滴加加入4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-羧酸甲酯(500mg,1.22mmol，中間物64)於THF(6mL)中的溶液。將該反應物於乾冰/丙酮浴中額外攪拌10分鐘，接著自冷浴中移出並攪拌6分鐘，接著於冰浴中攪拌2分鐘，然後用5M的NH4Cl(0.77mL,3.85mmol)終止反應以得出一橙色溶液。將該反應物乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，並將殘渣以矽石快速管柱層析術(0-10% MeOH/DCM)純化以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=1.97Hz 1H),7.68(d,J=8.59Hz,1H),7.52(d,J=8.08Hz,2H),7.37-7.44(m,3H),6.19(s,2H),4.90(br s,1H),4.33(s,2H),4.06(s,3H),3.41(s,6H),2.30(s,6H)；MS m/e 570.2(M+H)。
實例94A (4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，2.75mL,6.88mmol)透過注射器滴加加入至於乾冰-丙酮浴中的6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹啉酮(3.00g,6.95mmol，中間物65：步驟c)於乾THF(35mL)中的溶液中。1.5分鐘後，透過注射器滴加加入1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(1.69g,6.61mmol，中間物36：步驟c)於乾THF(25mL)中的溶液。使用額外10mL的THF來完成定量加入。將該反應混合物於乾冰-丙酮浴中攪拌7分鐘，接著將其置入冰水浴中。10分鐘後，移除該冰水浴並使該混合物回溫至環境溫度。以飽和的氯化銨水溶液終止反應並將該混合物分層於水及DCM之間。將層分離並以DCM進一步萃取出水相。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-5% MeOH-DCM)純化以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=2.1Hz,1H),8.71(d,J=2.1Hz,1H),8.17(d,J=2.1Hz,1H),7.88(ddd,J=8.3,2.4,0.9Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.76(ddd,J=8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.17-7.15(m,1H),6.71(s,1H),6.22(d,J=1.2Hz,1H),4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.32(s,3H)。MS m/e 608.0(M+H)。
將實例94A以掌性SFC(ChiralPak AD,75：25 CO2/乙醇)純化以得出兩個純的鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例94B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(d,J=2.2Hz,1H),8.72-8.70(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.81(dd, J=8.7,0.6Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.65(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.25(s,1H),6.29(d,J=1.2Hz,1H),5.71(s,1H),4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.34(s,3H).MS m/e 608.1(M+H)而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例94C：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.80(d,J=2.3Hz,1H),8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.91-7.88(m,1H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.29(s,1H),6.33(s,1H),5.22(s,1H),4.34(s,2H),4.08(s,3H),3.35(s,3H).MS m/e 608.1(M+H)。
實例95 (4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
將n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，4.6mL,11.5mmol)透過注射器滴加加入至於乾冰-丙酮浴中的6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉(5.0g,11.6mmol，中間物47：步驟d)於乾THF(58mL)中的溶液中。1分鐘後，透過注射器滴加加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(2.6g,11.6mmol，中間物1：步驟 b)於乾THF(58mL)中的溶液。使用額外10mL的THF來完成定量加入。將該反應混合物於乾冰-丙酮浴中攪拌5分鐘，接著將其置入冰水浴中。10分鐘後，移除該冰水浴並使該混合物回溫至環境溫度。以飽和的氯化銨水溶液終止反應並將該混合物分層於水及DCM之間。將層分離並以DCM進一步萃取出水相。將該有機階段乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-3% MeOH-DCM)純化以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=2.1Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.53(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.28-7.32(m,4H),7.23-7.21(m,1H),6.29(d,J=1.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.32(s,2H),4.07(s,2H),3.33(s,3H).MS m/e 572.0(M+H)。
實例96 6-((4-氰苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲腈
將(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(2.8g,4.9mmol，實例95)、氰化 鋅(1.7g,9.9mmol)、鋅粉(82.6mg,1.3mmol)、X-Phos(457.8mg,1.0mmol)及Pd2(dba)3(457mg,0.5mmol)倒入一圓底燒瓶中。將該燒瓶抽真空並以氮氣回填。將二甲基乙醯胺(34mL)噴入氬氣並將其加至該混合物中。將氬氣通過該反應混合物鼓泡1分鐘，接著將燒瓶密封並置於氮氣正壓下。將該反應混合物於120℃攪拌並加熱整夜。使該混合物冷卻至環境溫度，透過矽藻土Celite®過濾並用過量的DCM沖洗。將濾液以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，將層分離並以DCM萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物藉由快速管柱層析術(矽凝膠，0-5% MeOH-DCM)純化以得出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18-8.15(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.57-7.51(m,4H),7.51-7.44(m,3H),7.18-7.16(m,1H),6.31(s,1H),6.27(d,J=1.1Hz,1H),4.37(s,2H),4.10(s,3H),3.33(s,3H).MS m/e 554.2(M+H)。
將實例96A以掌性SFC(ChiralPak IC,60：40 CO2/異丙醇(0.3%異丙胺))純化以得出兩個鏡像異構物。第一個洗脫出的鏡像異構物為實例96B：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16-8.14(m,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.67-7.64(m,2H),7.56-7.52(m,4H),7.50(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),6.34(d,J=1.1Hz,1H),5.35(s,1H),4.37(s,2H),4.10(s,3H),3.35(s,3H).MS m/e 554.2(M+H)而第二個洗脫出的鏡像異構物為實例96C：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H), 7.67-7.63(m,2H),7.57-7.52(m,4H),7.49(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.24(d,J=1.3Hz,1H),6.32(d,J=1.1Hz,1H),5.54(s,1H),4.37(s,2H),4.10(s,3H),3.35(s,3H).MS m/e 554.2(M+H)。
實例97A 1-(3-((4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(羥基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)吖呾-1-基)乙酮
在一含有吖呾-3-基(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(140mg,0.27mmol,中間物66：步驟d)的燒瓶中加入二氯甲烷(8mL)，於室溫下得出一懸浮液。加入Et3N(0.13mL,0.9mmol)，接著加入乙酐(0.3mL,0.32mmol)。於室溫下攪拌4小時後，加入更多的Et3N(200mL)以及更多的乙醯氯(25mL)並將該懸浮液於35℃加熱18小時。加入1N NaOH(2mL)及水(5mL)來終止反應。將水的部份用二氯甲烷(3×25mL)萃取。將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗製物質在矽凝膠上層析(5% MeOH-二氯甲烷)以得出呈灰白色固體狀的標題化合物(88mg)。1H NMR(500MHz,CD3CN, 外消旋物)δ 8.25(dd,J=14.0,1.9Hz,1H),7.74(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.66(d,J=4.4Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.48-7.33(m,3H),5.17(s,.5H),5.06(s,0.5H),4.43-4.28(m,3H),4.22-4.10(m,1H),4.07-3.98(m,4H),3.93(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.82(dd,J=9.1,5.6Hz,1H),3.72(t,J=8.6Hz,1H),3.65-3.48(m,5H).MS(ESI)560.1[M+H]+。
將外消旋物質利用SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：70% CO2，30% MeOH(0.3% iPrNH2))分解，產出實例97B：第一個洗脫出的鏡像異構物及實例97C：第二個洗脫出的鏡像異構物。
體外生物數據 ThermoFluor®分析
ThermoFluor®係一種基於螢光的檢測方法，其藉由測量配體對蛋白質熱穩定性的效果來估計配體的結合親和力(Pantoliano,M.W.,Patrella,E.C.,Kwanoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,6.,and Salemme,F.R.(2001)High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6,429-40及Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase：measurements of binding affinity and stoichiometry using Thermo Fluor.Biochemistry 44,5258-66)。這種方法適用於各種各樣的系統，並且因為定量平衡結合常數(K D )因而在理論闡釋上是嚴密的。
在ThermoFluor®實驗中會隨著溫度的穩步增長監測蛋白質的穩定性，一個平衡的結合配體會造成展開過渡態的中點(T m )在較高的溫度發生。這種熔點的轉變係以△T m 表示，其與配體的濃度和親和力成比例關係。可以用△T m 值在單一化合物濃度的排名順序或由濃度反應曲線估計出的K D 值的排名順序來比較該化合物的效力。
RORγt ThermoFluor®分析建構
關於在ThermoFluor®分析中所使用之RORγt建構，核苷酸序列的編號係基於人類RORγt轉錄變異體2的參考序列，NCBI登錄號為NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)。將編碼野生型人類RORγt配體結合區域(RORγt LBD)的核苷酸850-1635(SEQ ID NO：2)選殖進pHIS1載體，其係一種修改過的pET E.coli表達載體(Accelagen,San Diego)，含有一讀框內(in-frame)的N端His標籤以及一在該選殖的插入序列上游的TurboTEV蛋白酶切割位點(ENLYFQG,SEQ ID NO：3)。在Thermofluor分析中所使用之RORγt建構之胺基酸序列係顯示於SEQ ID NO：4。
使用Janssen Research and Discovery,L.L.C.透過收購3-Dimensional Pharmaceuticals,Inc.所擁有之儀器進行ThermoFluor®實驗。使用1,8-ANS(Invitrogen)作為螢光染料。將 蛋白質及化合物溶液分注到黑色384孔的聚丙烯PCR微孔盤(Abgene)並以矽油(1μL,Fluka，型號DC 200)覆蓋以防止蒸發。
在所有實驗中，以自動機將設有條碼之分析盤裝載於恆溫控制之PCR型熱塊上，然後以每分鐘1℃的典型升溫率加熱。藉由UV光(Hamamatsu LC6)連續照射以測量螢光，該UV光係經由光纖提供並透過帶通濾波器(380-400nm；&gt；6 OD截斷)過濾。整個384孔盤之螢光發射係藉由使用CCD照相機(Sensys,Roper Scientific)測量光強度而偵測，其係經濾光以偵測500±25nm，得到所有384孔之同時與獨立讀值。在每個溫度收集影像，並隨著溫度紀錄分析盤給定區域內的像素強度總和。參考孔含有RORγt但不含化合物，該分析的控制條件如下：0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8-ANS
100mM Hepes,pH 7.0
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002% Tween-20
將計畫化合物分配到預先給藥的母盤中(Greiner Bio-one)，其中化合物係從10mM的高濃度以100% DMSO以1：2連續稀釋一系列12欄(欄12係參考欄，含有DMSO但不含化合物)。使用Hummingbird毛細管液相處理儀器(Digilab)將化合物自動化地直接分配到分析盤中(1x=46nL)。分配完化合物後，加入於緩 衝液中的蛋白質和染料，然後再加入1μL的矽油，使最終分析體積達到3mL。
如先前所述來估計結合親和力(Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase：measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®.Biochemistry 44,5258-66)，使用下面的蛋白質展開的熱力學參數：參考RORγt T m ：47.8℃
△H(Tm)=115kcal/mol
△Cp(Tm)=3kcal/mol
以細胞為基礎的生物數據 RORγt報導基因分析
使用報導基因分析來測試RORγt調節化合物對RORγt LBD驅動的轉錄活性的功能活性。將該分析中使用的細胞以兩種構造共轉染。第一種構造為pBIND-RORγt LBD，其含有融合至GAL4蛋白之DNA結合區域的野生型人類RORγt LBD。第二種構造為pGL4.31(Promega貨號C935A)，其含有多個在螢火蟲螢光素酶上游的GAL4反應DNA元件。為了產生背景控制，將細胞同時共轉染兩種構造，但是在第一種構造中，將RORγt LBD中的AF2胺基酸結構從LYKELF(SEQ ID NO：5)轉變成LFKELF(SEQ ID NO：6)。該AF2的突變已顯示出可預防增感劑結合至RORγt LBD，因而防止螢火蟲螢光素酶的轉錄。該突變的構造稱為pBIND-RORγt-AF2。
關於在報導基因分析中所使用之RORγt建構，核苷酸序列的編號同樣係基於人類RORγt轉錄變異體2的參考序列，NCBI登錄號為NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)。關於野生型人類RORγt LBD的建構，將pBIND-RORγt LBD(即核苷酸850-1635(SEQ ID NO：2)，其編碼野生型人類RORγt LBD)選殖進pBIND載體(Promega貨號E245A)中的EcoRI及NotI位點。該pBIND載體含有GAL4 DNA結合區域(GAL4 DBD)以及在SV40啟動子控制下的海腎螢光素酶基因。海腎螢光素酶的表達係作為轉染效率和細胞存活率的對照。關於背景控制的建構，將pBIND-RORγt-AF2(RORγt LBD的AF2區域)利用Quik Change II定點突變系統(Stratagene貨號200519)突變。編碼帶有突變AF2區域的RORγt LBD序列的核苷酸序列係顯示如SEQ ID NO：7。帶有突變AF2區域的野生型RORγt LBD及RORγt LBD的胺基酸序列係分別顯示如SEQ ID NO：8及SEQ ID NO：9。
進行報導基因分析，在一T-75燒瓶中使用Fugene 6(Invitrogen貨號E2691)將HEK293T細胞瞬時轉染5mg的pBIND-RORγt LBD或pBIND-RORγt LBD-AF2以及5μg pGL4.31(Promega貨號C935A)，DNA：Fugene 6的比率為1：6，其中細胞至少匯合(confluent)80%。大量轉染二十四小時後，將細胞塗於96孔盤中，每孔50,000個細胞，培養於含有5%脂質減少FCS及Pen/Strep的無酚紅DMEM中。塗盤六小時後，將化合物加入細胞並培養24小時。移除培養基並將細胞以50μL 1x Glo裂解緩衝液 (Promega)溶解。接著加入Dual Glo螢光素酶試劑(每孔50μL)並在培養十分鐘後在Envision上讀取螢火蟲螢光素酶的發光。最後加入Stop及Glo試劑(每孔50μL)並在培養十分鐘後在Envision上讀取海腎螢光素酶的發光。為了計算化合物對RORγt活性的效果，測定螢火蟲到海腎螢光素酶的比率並相對於化合物濃度來繪製。促效劑化合物會增加RORγt驅動的螢光素酶表達，拮抗劑或反相促效劑化合物則會減少螢光素酶表達。
人類Th17分析
用人類Th17分析測試RORγt調節化合物在CD4 T細胞傾向Th17細胞分化的控制條件下對CD4 T細胞生產IL-17的效果。
全部的CD4+ T細胞皆分離自健康捐贈者的周邊血液單核細胞(PBMC)，分離方法係使用CD4+ T細胞分離套組II(Miltenyi Biotec)並按照製造商的指示。將細胞重新懸浮於添加有10%胎牛血清、青黴素、鏈黴素、麩胺酸鹽及b-巰乙醇的RPMI-1640培養基中，並將其加入至96孔培養盤中，使每孔每100mL有1.5×105個細胞。在每孔中加入於DMSO中滴定濃度的50mL化合物，使最終DMSO濃度為0.2%。培養細胞1小時，接著在每孔中加入50mL的Th17細胞分化培養基。在分化培養基中的抗體和細胞介素(R&D系統)的最終濃度為：3×106/mL抗CD3/CD28球珠(利用人類T細胞活化/擴展套組(Miltenyi Biotec)製備)、10mg/mL抗IL4、10 mg/mL抗IFNg、10ng/mL IL1b、10ng/mL IL23、50ng/mL IL6、3ng/mL TGFb及20U/mL IL2。將細胞培養於37℃及5% CO2 3天。收集上清液，使用MULTI-SPOT®細胞介素盤，按照製造商的指示(Meso Scale Discovery)測量培養液中累積的IL-17。使用Sector Imager 6000讀取培養盤，並從標準曲線外推IL-17的濃度。以GraphPad測定IC50。
表1中顯示的所有數據係一個數據點的值或一個以上數據點的平均值。在表格單元格中顯示多個值的情況時，顯示於右邊的帶有如~>或<修飾的值不能被包括在顯示在表格單元格中左邊的值的平均計算中。
ND-無數據
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。
本發明引用所有文件均併入本發明參考。
<110> Organization
<120> Title of Invention
<130> 申請案編號
<140> 申請號
<141> YYYY-MM-DD
<160> 9
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 3054
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
<210> 2
<211> 786
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
<210> 3
<211> 7
<212> 蛋白質
<213> 人工序列
<220>
<223> TurboTEV蛋白酶切割位點
<400> 3
<210> 4
<211> 283
<212> 蛋白質
<213> 人工序列
<220>
<223> Thermofluor分析中使用之構造
<400> 4
<210> 5
<211> 6
<212> 蛋白質
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 5
<210> 6
<211> 6
<212> 蛋白質
<213> 人工序列
<220>
<223> 突變的AF2區域
<400> 6
<210> 7
<211> 786
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 具有突變AF2區域的LBD
<400> 7
<210> 8
<211> 261
<212> 蛋白質
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 8
<210> 9
<211> 261
<212> 蛋白質
<213> 人工序列
<220>
<223> 具有突變AF2區域的LBD
<400> 9

Claims (26)

  1. 一種式I化合物，其中： R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中該吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、喹唑啉基、啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基及吡唑基係選擇性地經C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN及F所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基及噻唑基係選擇性地經至多兩個獨立 選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之取代基取代；且該噻二唑基及噁二唑基係選擇性地經C(1-2)烷基取代；且該吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基係選擇性地經至多三個獨立選自由C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl及C(1-4)烷基所組成群組之額外取代基取代；R2係三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吖呾-3-基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基哌啶基、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或咪唑基；其中該咪唑基係選擇性地經至多三個獨立選自由C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F及Cl所組成群組之額外取代基取代；且該吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl或C(1-2)烷基所組成群組之額外取代基取代；且該三唑基、噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組 成群組之取代基取代；且該噻二唑基及噁二唑基係選擇性地經C(1-2)烷基取代；且該吡唑基係選擇性地經至多三個CH3基團取代；R3係H、OH、OCH3或NH2；R4為H或F；R5係H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、或4-羥哌啶基；R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基係選擇性地經Cl、F、CH3、SCH3、OC(1-4)烷基、-CN、CONH2、SO2NH2或SO2CH3取代；且其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)環烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基、SCH3、CO2C(1-4)烷基、NH2、NHC(1-2)烷基或OCH2CF3取代至多兩次；其中各個選擇性地取代基的選擇係獨立的；且其中該吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經CH3取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、 N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中該苯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基及嘧啶基係選擇性地經至多三個獨立選自由F、Cl、CH3、CF3及OCH3所組成群組之取代基取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH； Rb係H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-環丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；R8係H、C(1-3)烷基、OC(1-3)烷基、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；R9係H或F；及其醫藥上可接受之鹽類；前提是申請專利範圍中不包括(4-氯-2-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-6-基)雙(1,2,5-三甲-1H-咪唑-4-基)甲醇、N-(2-((3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-6-((4-氯苯基)(羥基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-羥基喹啉-2-基)氧)乙基)乙醯胺及(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-4-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中該哌啶基、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或喹啉基係選擇性地經C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、C(1-2)烷基、SCH3、 OC(1-2)烷基、CF3、-CN及F所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基及噻唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl及C(1-4)烷基所組成群組之額外取代基取代；R2係1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基哌啶基、噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中該1-C(1-2)烷基咪唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F及Cl所組成群組之額外取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多三個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之額外取代基取代；且該噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl及C(1-2)烷基所組成群組之取代基取代；且該1-甲基吡唑基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代； R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、SO2C(1-4)烷基、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、C(1-4)烷基、C(3-4)環烷基、OC(1-4)烷基、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOC(1-2)烷基、COC(1-2)烷基或SCH3取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中該咪唑基或吡唑基係選擇性地經一個CH3基團取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH；Rb係H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-環丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)環烷基；R8係H、CH3、OCH3或F；及其醫藥上可接受的鹽類。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中該哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基及吡唑基係選擇性地經C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、OCH3及CH3所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基哌啶基、 噻唑基、噠嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基咪唑基；其中該1-C(1-2)烷基咪唑基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代，或經一選自由SCH3及Cl所組成群組之取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多兩個獨立選自由SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl及CH3所組成群組之取代基取代；且該噻唑基、噁唑基及異噁唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；且該1-甲基吡唑基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代；R6係苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯硫基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；其中該苯基或該吡啶基係選擇性地經OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、CH3、OCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CONH2、Cl、F、-CN、CO2H、OH、CH2OH、NHCOCH3或COCH3取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；其中該咪唑基或吡唑基係選擇性地經一個CH3基團取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、F、OC(1-4)烷基或OH；Rb係C(1-4)烷基、C(O)CH3或苯基；及其醫藥上可接受的鹽類。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中：R1係吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、苯硫基、苯并噁唑基或喹啉基；其中該哌啶基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、咪唑基、苯基、苯硫基、苯并噁唑基及吡唑基係選擇性地經SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；並選擇性地經至多兩個獨立選自由Cl、OCH3及CH3所組成群組之額外取代基取代；且其中該三唑基、噁唑基、異噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪基、吡嗪-2-基、異噁唑基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、N-乙醯基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基哌啶基、噻唑-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基或1-C(1-2) 烷基咪唑-5-基；其中該1-C(1-2)烷基咪唑-5-基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團或一選自由SCH3及Cl所組成群組之取代基取代；且該吡啶基及吡啶基-N-氧化物係選擇性地經至多兩個獨立選自由C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl及CH3所組成群組之取代基取代；且該噻唑-5-基及該異噁唑基係選擇性地經至多兩個CH3基團取代；且該1-甲基吡唑-4-基係選擇性地經至多兩個額外的CH3基團取代；R5係H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2或4-羥基哌啶基；R6係吡啶基、苯基、苯并噻吩基或苯硫基；其中該吡啶基或苯基係選擇性地經OCF3、SO2CH3、CF3、CHF2、咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CH3、OCH3、Cl、F或-CN取代；R7係H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；其中該咪唑基或吡唑基係選擇性地經一個CH3基團取代；A1係H或C(1-4)烷基；A2係H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係H、F、OCH3或OH；Rb係CH3或苯基；及其醫藥上可接受的鹽類。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中：R1係咪唑基、嘧啶基、三唑基、四氫哌喃基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或噁唑基；其中該哌啶基、吡啶基、咪唑基及苯基係選擇性地經SO2CH3、C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、-CF3或N(CH3)2取代；並選擇性地經至多一個獨立選自Cl、OCH3及CH3的額外基團取代；且其中該三唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代；R2係1-甲基-1,2-3三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙醯基哌啶-4-基、N-乙醯基吖呾-3-基、N-甲磺醯基吖呾-3-基、N-Boc-吖呾-3-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；R3係OH或NH2；R4為H；R5係H、Cl、-CN、CF3、CH3、OH、N(CH3)OCH3或OCH3； R6係吡啶基、苯基、苯并噻吩基或苯硫基；其中該吡啶基或苯基係選擇性地經吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、CF3、OCH3、SO2CH3、Cl、F或-CN取代；R7係Cl、-CN、CF3、C(1-4)烷基、NA1A2、C(O)NHCH3、OCH2CH2OCH3、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-4-基或OC(1-2)烷基；A1係C(1-2)烷基；A2係C(1-2)烷基、CH2CH2OCH3或OCH3；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環選自由以下所組成之群組： Ra係OH、OCH3、F或H；R9係H；及其醫藥上可接受的鹽類。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中：R1係咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、苯基或噁唑基；其中該哌啶基、吡啶基、咪唑基及苯基係選擇性地經C(O)CH3、CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3或N(CH3)2取代；並選擇性地經至多一個獨立選自Cl、OCH3及CH3的額外基團取代；且其中該三唑基、噁唑基及噻唑基係選擇性地經一或兩個CH3基團取代； R2係1-甲基-1,2-3三唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、噻唑-5-基、N-乙醯基哌啶-4-基、1,2-二甲基咪唑-5-基或1-甲基咪唑-5-基；R3係OH；R5係H、Cl、-CN、CF3、CH3或OCH3；R6係苯基、噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基；其中該苯基係選擇性地經吡唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、OCH3、SO2CH3、Cl、F、CF3或-CN取代；R7係Cl、-CN、CH3、NA1A2、C(O)NHCH3或OC(1-2)烷基；A1係C(1-2)烷基；A2係C(1-2)烷基或OCH3；或A1及A2可與彼等相連接之氮一起形成一環，該環係： 及其醫藥上可接受的鹽類。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由以下所組成之群組： 與其醫藥上可接受的鹽類。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由以下所組成之群組： 及其醫藥上可接受的鹽類。
  9. 一種化合物，其係 及其醫藥上可接受的鹽類。
  10. 一種醫藥組成物，其包含一如申請專利範圍第1項之化合物及一藥學上可接受之載體。
  11. 一種醫藥組成物，其係藉由混合如申請專利範圍第1項之化合物及一藥學上可接受之載體而製造。
  12. 一種製造醫藥組成物的方法，其包含混合如申請專利範圍第1項之化合物及一藥學上可接受之載體。
  13. 一種治療或改善由RORγt媒介之發炎症候群、病症或疾病的方法，其包含向一有需要之個體投予一有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係選自由以下所組成之群組：類風濕性關節炎、牛皮癬、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癬性關節炎、僵直性背椎炎、克隆氏病、嗜中性白血球性氣喘、抗類固醇氣喘、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡及潰瘍性結腸炎。
  15. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係牛皮癬。
  16. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係類風濕性關節炎。
  17. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係潰瘍性結腸炎。
  18. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係克隆氏病。
  19. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係多發性硬化症。
  20. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係嗜中性白血球性氣喘。
  21. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係抗類固醇氣喘。
  22. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係牛皮癬性關節炎。
  23. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係僵直性背椎炎。
  24. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係全身性紅斑狼瘡。
  25. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病係慢性阻塞性肺部疾病。
  26. 一種在有需要之對象中治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其包含向該對象投予一有效量的如申請專利範圍第1項之化合物或其組成物或藥劑、與一或多種抗發炎劑或免疫抑 制劑形成組合療法，其中該症候群、病症或疾病係選自由以下所組成之群組：類風濕性關節炎及牛皮癬。
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