JP6328341B2 - Tlr7アゴニストとして使用されるピロロピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
L1及びL2は、各々独立して、−O−、−CH2−、−S−、−NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NHS(=O)2−及び−S(=O)2NH−からなる群から選択され、ここで、上記−CH2−、−NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−及び−S(=O)2NH−は、1つ又は複数のR4により任意選択で置換されており;
R1は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、1つ又は複数のR4により任意選択で置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、COOH、−CONH2、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記ヒドロキシル、チオール、アミノ、COOH、−CONH2、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、1つ又は複数のR4により任意選択で置換されており;
Bは、C3〜10シクロヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L3は、C0〜6アルキレン、イミノ、−O−、−S−、−S(=O)−及び−S(=O)2−からなる群から選択され、ここで、上記C0〜6アルキレン及びイミノは、1つ若しくは複数のR4により任意選択で置換されており;
R3は、水素、アミノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記アミノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロヒドロカルビル、3〜10員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール及びヘテロアリールは、1つ若しくは複数のR4により任意選択で置換されているか;又は
R3及びL3は、上記環Bで隣接した原子と共に、飽和若しくは不飽和5〜8員環を形成し、上記5〜8員環は、1つ若しくは複数のR4により任意選択で置換されており;
nは0、1、2、3、4又は5であり;
R4は、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、=O、−SR、−NR2、=NR、−C(ハロゲン)3、−CR(ハロゲン)2、−CR2(ハロゲン)、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)NRR、−C(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)R、−S(=O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NRR、−S(=O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=O)2OR、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=O)OR、−C(=S)OR、−C(=O)SR、−C(=S)SR、−C(=O)NRR、−C(=S)NRR、−C(=NR)NRR及び−NRC(=NR)NRRからなる群から選択され;Rは、独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロヒドロカルビル、3〜8員ヘテロシクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
L1が−CH2−又は−NH−であるとき、R3はHではない]
が、提供される。
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
別段の定めなき限り、本明細書で使用する用語及び句は、以下の意味を有する。特定の用語又は句は、上記特定の用語又は句が特に定義されていない場合、不確かなもの又は不確定なものとして考えられるべきでない。上記特定の用語又は句は、一般的な意味に従って理解されるべきである。本明細書で使用する商標名は、対応する製品又は活性成分を指す。
「ヒドロキシル」という用語は、−OH基を指す。
「シアノ」という用語は、−CN基を指す。
「チオール」という用語は、−SH基を指す。
「アミノ」という用語は、−NH2基を指す。
に従って標準の手順で有機合成分野の当業者が調製することができる。
2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(1−1)(市販の試薬)から出発して、SEM保護及びその後NH3での置換を行って、2−クロロ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(1−2)を得る。n−ブタノールのような様々なアルコール(一般式R1OH)を使用して、ナトリウムの存在下でアルコキシドナトリウムを形成し、上記アルコキシドナトリウムをその後置換して、中間体(1−3)を得る。上記中間体をNBSと反応させて、臭化物(1−4)を得る。n−ブチルリチウムの活性下の上記臭化物(1−4)を、Brの交換でリチウム塩に変換する。上記リチウム塩を、アルデヒドと反応させて(R5は、任意選択の保護基を伴う、ホルムアルデヒド基又はL3−R3からなる群から選択される)、第2級アルコール(1−5)を得る。上記第2級アルコール(1−5)を、0〜3ステップ変換と、トリフルオロ酢酸、トリエチルシランでの還元と、脱保護とに供し、最終生成物(II)を得る。
により調製することができる。
中間体(2−1)(R6は、カルボキシレートメチルエステルからなる群から選択される)から出発して、臭化物(2−2)を、NBSとの反応により得る。上記臭化物(2−2)を、1〜3ステップ反応(例えばDIBAL−Hでのアルデヒドへの還元、続いてNaBH3CN還元を介するメタノール溶媒中でのピロールでのアミノ化)に更に供し、別の臭化物(2−3)を得る。上記臭化物(2−3)を、Zn(Cn)2/Zn/Pd2(dba)3/dppf/DMFの条件下で2−シアノ化合物(2−4)に移行する。SEMをトリフルオロ酢酸で除去して、最終生成物(III)を得る。
2−ブトキシ−7−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
スキーム:
ステップA:2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(4g、21.4mmol)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、これに水素化ナトリウム(1.03g、60%鉱油混合物、25.6mmol)を0℃で一部ずつ添加した。上記反応液を室温で30分間撹拌し、(2−(クロロメトキシル)エチル)トリメチルシラン(3.9g、23.5mmol)を一滴ずつ添加した。上記混合物を室温で2時間更に撹拌し、水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。混合した有機層を飽和水性炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル 5%〜10%)で精製して、2,4−ジクロロ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(5.8g、85%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)M/Z:318[M+H+]。
MS(ESI)M/Z:299[M+H+]。
MS(ESI)M/Z:337[M+H+]。
MS(ESI)M/Z:415,417[M+H+]。
MS(ESI)M/Z:471[M+H+]。
MS(ESI)M/Z:555[M+H+]。
MS(ESI)m/z:409[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(3−(モルホリノメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:542[M+H+]。
MS(ESI)m/z:396[M+H+]。
7−(3−(アミノメチル)ベンジル)−2−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:472[M+H+]。
MS(ESI)m/z:326[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:380[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)ベンジル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:471[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:562[M+H+]。
MS(ESI)m/z:416[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:544[M+H+]。
MS(ESI)m/z:398[M+H+]。
1−(4−((4−アミノ−2−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)ベンジル)ピロリジン−3−オール
LCMS(ESI)m/z:542[M+H+]。
MS(ESI)m/z:396[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:540[M+H+]。
MS(ESI)m/z:394[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−(モルホリノメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:542[M+H+]。
MS(ESI)m/z:396[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:555[M+H+]。
MS(ESI)m/z:409[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:500[M+H+]。
MS(ESI)m/z:354[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((ジエチルアミノ)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:528[M+H+]。
MS(ESI)m/z:382[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((ジプロピルアミノ)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:556[M+H+]。
MS(ESI)m/z:410[M+H+]。
7−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)ベンジル)−2−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:512[M+H+]。
MS(ESI)m/z:366[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((3−メトキシルアゼチジン−1−イル)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:542[M+H+]。
MS(ESI)m/z:396[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:569[M+H+]。
MS(ESI)m/z:423[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((2,6−ジメチルモルホリニル)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:570[M+H+]。
MS(ESI)m/z:424[M+H+]。
7−(4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル)ベンジル)−2−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:554[M+H+]。
MS(ESI)m/z:408[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((4−メトキシルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:570[M+H+]。
MS(ESI)m/z:424[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:583[M+H+]。
MS(ESI)m/z:437[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
LCMS(ESI)m/z:526[M+H+]。
MS(ESI)m/z:380[M+H+]。
2−ブトキシ−7−((6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:230、232[M+H+]。
MS(ESI)m/z:221[M+H+]。
LCMS(ESI)m/z:191[M+H+]。
ステップE:(4−アミノ−2−ブトキシ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)(6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)メタノールを、実施例1に従って、6−(ピロリジン−1−イルメチル)ニコチンアルデヒドをステップEの1,3−ベンゼンジアルデヒドの代わりに使用して、調製した。
LCMS(ESI)m/z:527[M+H+]。
MS(ESI)m/z:381[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:163[M+H+]。
MS(ESI)m/z:181[M+H+]。
MS(ESI)m/z:259[M+H+]。
MS(ESI)m/z:234[M+H+]。
MS(ESI)m/z:204[M+H+]。
MS(ESI)m/z:394[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:201[M+H+]。
(ESI)m/z:204[M+H+]。
MS(ESI)m/z:394[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:214[M+H+]。
MS(ESI)m/z:220[M+H+]。
MS(ESI)m/z:320[M+H+]。
MS(ESI)m/z:312.1[M+Na+]。
MS(ESI)m/z:380.2[M+H+]。
MS(ESI)m/z:394[M+H+]。
2−ブトキシ−7−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:276.0[M+1+]。
2−ブトキシ−7−(4−(ピロリジン−2−イル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]2ピリミジン−4−アミンの調製:
MS(ESI)m/z:366.2[M+1+]。
2−ブトキシ−7−(4−(1−メチルピロリジン−2−イル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミンの調製:
MS(ESI)m/z:380[M+1+]。
1−(4−((4−アミノ−2−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)フェニル)−4−メチルピペラジン−2−オン
4−(4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒドの調製:
MS(ESI)m/z:219[M+H+]。
ステップB:1−(4−((4−アミノ−2−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)フェニル)−4−メチルピペラジン−2−オンを、実施例22に従ってステップE、Fの手順で調製した。
MS(ESI)m/z:409[M+H+]。
2−ブトキシ−7−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:296,298[M+H+]。
MS(ESI)m/z:308,310[M+H+]。
MS(ESI)m/z:255[M+H+]。
MS(ESI)m/z:259[M+H+]。
MS(ESI)m/z:262[M+H+]。
ステップF:2−ブトキシ−7−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミンホルメートを、実施例22に従ってステップE、Fの手順で調製した。
MS(ESI)m/z:352[M+H+]。
2−ブトキシ−7−((2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:366[M+H+]。
2−ブトキシ−7−((2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:380[M+H+]。
2−ブトキシ−7−((2−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:394[M+H+]。
2−ブトキシ−7−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:188[M+H+]。
MS(ESI)m/z:192[M+H+]。
MS(ESI)m/z:292[M+H+]。
MS(ESI)m/z:262[M+H+]。
ステップE:2−ブトキシ−7−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミンを、実施例22に従ってステップE、Fの手順で調製した。
MS(ESI)m/z:352[M+H+]。
2−ブトキシ−7−((2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:366[M+H+]。
2−ブトキシ−7−((2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:380[M+H+]。
7−ベンジル−2−(2−メトキシルエトキシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:445[M+H+]。
MS(ESI)m/z:299[M+H+]。
2−(2−メトキシルエトキシル)−7−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:314[M+H+]。
7−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2−(2−メトキシルエトキシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:334[M+H+]。
2−(2−メトキシルエトキシル)−7−((6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:383[M+H+]。
1−(4−((4−アミノ−2−(2−メトキシルエトキシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)フェニル)−4−メチルピペラジン−2−オン
MS(ESI)m/z:411[M+H+]。
2−ブトキシ−7−((5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
MS(ESI)m/z:381[M+H+]。
4−アミノ−2−ブトキシ−7−((6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
ステップA:窒素雰囲気下で−78℃にて、無水テトラヒドロフラン(200mL)中の7−ブロモ−2−ブトキシ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(10.00g、24.07mmol)の溶液に、n−BuLi(6.17g、96.28mmol)を添加した。上記混合物を−78℃で1時間撹拌し、上記混合物にテトラヒドロフラン(200mL)中の6−クロロニコチンアルデヒド(10.22g、72.21mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。上記反応混合物を−78℃で更に1時間撹拌し、水(150mL)にゆっくりと注ぎ、室温で20分間撹拌し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。混合した有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜1/3)で精製して、(4−アミノ−2−ブトキシ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシル)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)(6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(5.00g、43.45%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:478[M+H+]。
MS(ESI)m/z:462[M+H+]。
MS(ESI)m/z:486[M+H+]。
MS(ESI)m/z:565、567[M+H+]。
MS(ESI)m/z:535、537[M+H+]。
MS(ESI)m/z:589,591[M+H+]。
MS(ESI)m/z:536[M+H+]。
MS(ESI)m/z:406[M+H+]。
4−アミノ−2−ブトキシ−7−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
MS(ESI)m/z:405[M+H+]。
4−アミノ−2−ブトキシ−7−(4−(モルホリノメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
LCMS(ESI)m/z:421[M+H+]。
4−アミノ−2−ブトキシ−7−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
LCMS(ESI)m/z:434[M+H+]。
4−アミノ−2−ブトキシ−7−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−ホルムアミド
MS(ESI)m/z:423[M+H+]。
試薬:
HEK−ブルーhTLR7細胞及びHEK−ブルーhTLR8細胞(InvivoGenから入手可能)
DMEM培地
熱不活性化ウシ胎児血清
抗マイコプラズマ試薬ノルモシン(Normocin)(商標)
ブレオマイシン
ブラストサイジン
1.96ウェル化合物プレートの準備:
化合物を、10mmol/Lの濃度で開始して液体作業ステーションPODを用いてDMSOにて3倍ずつ勾配希釈し、10点を希釈した(第2列から第11列、各点を二重で)。第12列に1μLの5mg/mL陽性化合物R848を陽性対照として添加し、第1列に1μLのDMSOを陰性対照として添加した。各ウェルは1μLのDMSOを含有した。
2.培養フラスコ中の細胞を回収し、細胞密度を250,000細胞/mLに希釈した。
3.200μL(50,000細胞/ウェル)の細胞懸濁液を、準備した化合物プレートに添加し、各ウェルのDMSO最終濃度は0.5%であった。
4.細胞及び化合物を含有する培養プレートを、CO2インキュベータで37℃、5%CO2にて24時間インキュベートした。
5.24時間のインキュベーション後、20μLの上清を各ウェルから除去し、96ウェル透明アッセイプレートに入れる。上記アッセイプレートの各ウェルに、180μLのQuanti−Blue試薬を添加し、上記プレートをインキュベータで37℃、5%CO2にて1時間インキュベートした。
6.1時間後、20μLの上清中のアルカリホスファターゼ含有量をMicroplate Reader OD650を用いて測定した。
7.各化合物のEC50をPrismソフトウェアで得た。
この実施例の目的は、上記化合物でのヒト末梢血単核細胞(PBMC)に対する刺激24時間後のサイトカインの発現レベルを測定することである。細胞上清を希釈せずにアッセイし、IFN−α及びTNF−αのレベルを直接測定した。上記化合物を最初に20mM DMSOストック溶液に調合し、細胞培地で10倍ずつ勾配希釈し、総数11個の希釈点とした。9個の希釈点の上記化合物(最も高い濃度は200μmol/L)を96ウェルプレートへ、各ウェルに50μLで添加した。新鮮なヒト末梢血単核細胞を、各ウェルに450,000細胞を含有する150μLで、接種した。上記細胞培養プレートをインキュベータで37℃、5%CO2にて24時間インキュベートした。インキュベーション後、上記培養プレートを、1200rpmで5分間遠心分離し、上清を回収し、測定用に−20℃で保存した。サイトカイン測定をフローサイトメータでBD−PharmingenのCytometric Bead Array(CBA)を用いて行った。上記測定方法を用いて、サイトカイン刺激試験において、最も低い検出限界より3倍を超えて高いサイトカインレベルを刺激する、最も低い薬物濃度を、MEC(最小有効濃度(Minimal Effective Concentration))値と呼んだ。
12匹の雄SDラットを4群に分け、各群3匹のSDラットとした。2群の動物に、1mg/kgの対照トール様受容体7アゴニストGS−9620及び本発明による実施例21化合物を、それぞれ、10%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液(濃度は0.5mg/mL)として静脈内注射で投与した。他の2群に、5mg/kgのGS−9620及び実施例21化合物を、0.5%メチルセルロース/0.2%Tween80純水懸濁液(濃度は1mg/mL)として経口投与した。静脈内注射した各ラットの全血試料を、投与2分、15分、30分、及び1時間、2時間、4時間、8時間、24時間後に連続して回収し、血漿を調製した。経口投与した各ラットの全血試料を、投与15分、30分、及び1時間、2時間、4時間、8時間、24時間後に連続して回収し、血漿を調製した。GS−9620及び実施例21化合物の血漿濃度を、LC−MS/MSで測定した。結果を表5に示した。
実験設計及び手順:1日齢の北京ダックに、カモB型肝炎ウイルス陽性カモ血清を静脈内投与した。7日後、上記動物を、各群に6羽のカモとし、群によって投与を行った。対照群:正常食塩水。試験試料:GS−9620及び実施例21化合物、各試料について2つの投与群:20mg/kg及び5mg/kg。上記試料を胃内に投与し:20mg/kg群は3日目毎に1回投与し(3日毎に1回投与)、5mg/kg群は毎日1回16日間投与した。陽性対照薬物ラミブジンはGlaxoSmithKlineにより製造され、胃内投与のための50mg/kgとして、1日2回16日間投与した。カモB型肝炎ウイルスに感染させた対照群について、溶媒を薬物の代わりに使用した。感染7日後、血液を投与前(T0)、投与8日後(T8)、投与16日後(T16)及び投与終了3日後(P3)に回収し、カモ血清を分離し、保存のために凍結した。カモ血清をカモB型肝炎ウイルスDNA(DHBV−DNA)の測定で使用し、カモB型肝炎ウイルスについてのGS−9620、実施例21化合物及び陽性対照ラミブジンの有効性を比較した。カモ血清DNA(DHBV−DNA)測定:バッチ中の様々なカモ血清を、実時間蛍光定量PCRで、カモ血液DHBV−DNAレベルについて測定した。統計分析:査定のために、対分析及び群分析を使用して、カモ血清DHBV−DNAに対する薬物の阻害の有意性を計算する。有効性を表6に示した。
実験設計及び手順:
経路:胃内投与
投与時間:1日目〜7日目、全部で7日間
投与群:群1:ベヒクル、10%HP−β−CD;群2:GS−9620、20mg/kg;群3:実施例21化合物、20mg/kg
Claims (10)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中、
L1 は、−O−であり、
L2は、−CH2−であり;
R1は、水素、及びC1〜10アルキルからなる群から選択され、ここで、前記C1〜10アルキルは、1つ又は複数のR4により任意選択で置換されており;
R2は、水素、シアノ、COOH及び−CONH 2 からなる群から選択され;
Bは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
L3は、単結合、C 1〜6アルキレン、及びイミノからなる群から選択され、ここで、前記C 1〜6アルキレン及びイミノは、1つ若しくは複数のR4により任意選択で置換されており;
R3は、水素、アミノ、C1〜10アルキル、C 3〜10シクロヒドロカルビル及び3〜10員ヘテロシクロヒドロカルビルからなる群から選択され、ここで、前記アミノ、C1〜10アルキル、C 3〜10シクロヒドロカルビル及び3〜10員ヘテロシクロヒドロカルビルは、1つ若しくは複数のR4により任意選択で置換されているか;又は
R3及びL3は、前記環Bで隣接した原子と共に、飽和若しくは不飽和5〜8員環を形成し、前記5〜8員環は、1つ若しくは複数のR4により任意選択で置換されており;
nは0、1、2、3、4又は5であり;
R4は、ハロゲン、−R、−OR、−OH、及び=Oからなる群から選択され;
Rは、独立して、C 1〜8アルキルからなる群から選択される]。 - R1が、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、前記C1〜6アルキルは、1つ又は複数のR4により任意選択で置換されていることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1が、C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、前記C1〜6アルキルは、1つ又は複数のR4により任意選択で置換されていることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- R2が、水素、シアノ及び−CONH2からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Bが、フェニル及びピリジルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- L3が、単結合及びC 1〜6アルキレンからなる群から選択され、ここで、前記C 1〜6アルキレンは、1つ又は複数のR4により任意選択で置換されていることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、アミノ、C1〜6アルキル及び3〜8員ヘテロシクロヒドロカルビルからなる群から選択され、ここで、前記アミノ、C1〜6アルキル及び3〜8員ヘテロシクロヒドロカルビルは、1つ若しくは複数のR4により任意選択で置換されているか;又は
R3及びL3が、前記環Bで隣接した原子と共に、飽和若しくは不飽和5〜8員環を形成し、前記5〜8員環は、1つ若しくは複数のR4により任意選択で置換されていることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 次式の化合物:
又はその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体又は添加剤を含む、医薬組成物。
- ウイルス感染を治療するための、請求項9に記載の医薬組成物。
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