CN102241650A - 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及两种用于制备阿立克仑的新的中间体化合物，即化合物(11)和化合物(6)，
和其中，R’为
或R通常为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。还涉及用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，本发明的用于制备阿立克仑的中间体化合物增加了阿立克仑合成的原料种类，相关制备方法合成路线合理，操作简便，得率高，适于大规模推广应用，并为阿立克仑的合成提供了更多可选择的方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及阿立克仑制备技术领域，具体是指用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法。
背景技术
阿立克仑，英文名Aliskiren，分子式为C30H53N3O6，分子量为551.76，化学名称为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺((2S，4S，5S，7S)-5-Amino-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-8-methylnonanamide)，其上市的形式为阿立克仑半富马酸盐，具有如下式(1)所示的化学结构式：
阿立克仑为敌二代肾素抑制剂，作用于肾素血管紧张素醛固醇系统(RAS)的第一限速步骤。目前所有研究资料均表明，阿立克仑降压治疗具有良好的安全性和有效性，副作用少，半衰期长，一天一次服用方便，为治疗高血压以及其他心血管疾病与肾病的口服肾素抑制剂。
关于阿立克仑的制备，目前已经开展了很多的研究工作。已有的合成路线中，每条路线各有独到之处，均利用了有机合成的灵活性和变化性，采用不同的原料，不同的构造手性中心的方法，最终实现合成阿立克仑。
例如，阿立克仑的物质专利，也就是美国专利US5559111的具体实施例83和137披露了化合物(3)至化合物(1)(即目标化合物阿立克仑)的以下合成路线：
美国专利US5606078披露了化合物(A)至化合物(F)的以下合成路线：
此路线所制得的化合物(F)可以做为合成阿立克仑的一个中间体。
Andreas Korn等人(Andreas Korn et.al.，A Convenient Synthesis of Optically Pure(2R，3R)-2，3-Epoxysuccinyl-Dipeptides.1994，Tetrehedron Vol.50，No.28，pp.8381-8392)披露了化合物(18)至化合物(16)的以下合成路线：
此路线所制得的化合物(16)可以做为合成阿立克仑的一个起始原料。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效合成阿立克仑的替代方案，具体提供用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法，合成路线合理，操作简便，得率高，适于大规模推广应用。
为了实现上述目的，在本发明的第一方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，包括步骤：
(a)制备下列的化合物(14)：所述化合物(14)由下列的化合物(15)与苄胺在第一有机溶剂中反应制备而成；或者由所述化合物(15)与叠氮化物在第二有机溶剂中进行叠氮化反应，然后再进行氢化还原反应制备而成；
(b)制备下列的化合物(13)：所述化合物(13)由所述化合物(14)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)和三乙醇胺(TEA)在第三有机溶剂中反应制备而成，
(c)制备下列的化合物(12)：所述化合物(12)由所述化合物(13)与硼氢化钠(NaBH4)在第四有机溶剂中通过羟基化反应制备而成，
(d)制备下列的化合物(11)：所述化合物(11)由所述化合物(12)与溴化剂在第五有机溶剂中通过溴化反应制备而成，
(e)制备下列的化合物(10)：所述化合物(10)由所述化合物(11)与(R)-4-苄基-3-异戊酰基-噁唑啉酮和六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)在第六有机溶剂中进行反应制备而成，
(f)制备下列的化合物(9)：所述化合物(9)由所述化合物(10)与四丁基氟化铵在第七有机溶剂中进行反应制备而成，
(g)制备下列的化合物(8)：所述化合物(8)由所述化合物(9)与双氧水和氢氧化锂在第八有机溶剂中进行反应制备而成，
(h)制备下列的化合物(7)：所述化合物(7)由所述化合物(8)与有机酸在第九有机溶剂中进行反应制备而成，
(i)制备下列的化合物(6)：所述化合物(6)由所述化合物(7)与氯甲酸甲酯和三乙胺在第十有机溶剂中进行反应制备而成，
其中，R’为 
R通常为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。
(j)制备下列的化合物(5)：所述化合物(5)由所述化合物(6)与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯在第十一有机溶剂中进行反应制备而成，
(k)制备下列的化合物(4)：所述化合物(4)由所述化合物(5)在第十二有机溶剂中进行氢化还原反应制备而成，
较佳地，在所述步骤(a)中，所述第一有机溶剂是无水DMF，所述反应的温度为室温；所述第二有机溶剂是无水DMF，所述叠氮化反应的温度为室温至60℃，所述氢化还原反应的温度为室温，所述氢化还原反应采用的催化剂为钯炭。
较佳地，在所述步骤(b)中，所述第三有机溶剂是四氢呋喃，所述反应的温度为室温至45℃。
较佳地，在所述步骤(c)中，所述第四有机溶剂是甲醇，所述羟基化反应的温度为0℃至60℃。
较佳地，在所述步骤(d)中，所述第五有机溶剂是二氯甲烷，所述溴化剂是二溴三苯基膦(Ph3PBr2)，所述溴化反应的温度为-5℃至室温。
更佳地，所述二溴三苯基膦通过三苯基膦和n-溴代丁二酰亚胺(NBS)制备而成。
较佳地，在所述步骤(e)中，所述第六有机溶剂是无水THF，所述反应的温度为-70℃至室温。
较佳地，在所述步骤(f)中，所述第七有机溶剂是THF，所述反应的温度为10℃至室温。
较佳地，在所述步骤(g)中，所述第八有机溶剂是THF，所述反应的温度为0℃至室温。
较佳地，在所述步骤(h)中，所述有机酸是三氟乙酸，所述第九有机溶剂是二氯甲烷，所述反应的温度为0℃至35℃。
较佳地，在所述步骤(i)中，所述第十有机溶剂是无水THF，所述反应的温度为0℃至室温。
较佳地，在所述步骤(j)中，所述第十一有机溶剂是无水THF，所述反应的温度为0℃至室温。
较佳地，所述第十二有机溶剂是无水乙醇，所述氢化还原反应的温度为0℃至45℃，所述氢化还原反应采用的催化剂为钯炭。
在本发明的第二方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(14)由下列的化合物(15)与苄胺在第一有机溶剂中反应制备而成； 或者由所述化合物(15)与叠氮化物在第二有机溶剂中进行叠氮化反应，然后再进行氢化还原反应制备而成；
在本发明的第三方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(13)由下列的化合物(14)与二碳酸二叔丁酯和三乙醇胺在第三有机溶剂中反应制备而成，
在本发明的第四方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(12)由下列的化合物(13)与硼氢化钠在第四有机溶剂中通过羟基化反应制备而成，
在本发明的第五方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(11)由下列的化合物(12)与溴化剂在第五有机溶剂中通过溴化反应制备而成，
在本发明的第六方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物，其特点是，所述的用于制备阿立克仑的中间体化合物为下列的化合物(11)：
在本发明的第七方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(10)由下列的化合物(11)与(R)-4-苄基-3-异戊酰基-噁唑啉酮和六甲基二硅基胺基锂在第六有机溶剂中进行反应制备而成，
在本发明的第八方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(9)由下列的化合物(10)与四丁基氟化铵在第七有机溶剂中进行反应制备而成，
在本发明的第九方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(8)由下列的化合物(9)与双氧水和氢氧化锂在第八有机溶剂中进行反应制备而成，
在本发明的第十方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(7)由下列的化合物(8)与有机酸在第九有机溶剂中进行反应制备而成，
在本发明的第十一方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(6)由下列的化合物(7)与氯甲酸甲酯和三乙胺在第十有机溶剂中进行反应制备而成，
其中，R’为 R通常为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。在本发明的第十二方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物，其特点是，所 述的用于制备阿立克仑的中间体化合物为下列的式(6)所示的化合物：
其中，R’为 
R通常为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。
在本发明的第十三方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(5)由下列的化合物(6)与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯在第十一有机溶剂中进行反应制备而成，
其中，R’为 
R通常为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。
在本发明的第十四方面，提供了一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特点是，下列的化合物(4)由下列的化合物(5)在第十二有机溶剂中进行氢化还原反应制备而成，
本发明的有益效果具体如下：
1、本发明提供了化合物(15)至化合物(4)的创新合成路线，合成路线合理，操作简便，得率高，适于大规模推广应用，并为阿立克仑的合成提供了更多可选择的方法。
2、本发明提供了两种新的可用于合成阿立克仑的中间体化合物，可以采用他们进行阿立克仑的合成，增加了阿立克仑合成的原料种类。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。
下述各实施例的总体合成路线如下所示：
其中，R通常为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。
1.化合物(15)的合成 羟基TBDMS保护
反应方程式：
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250mL四口烧瓶中加入化合物(16)(见背景技术描述)20g和40mL无水DMF(N.N二甲基甲酰胺)，开启搅拌在室温下加入12.65g咪唑，分批加入13.5g TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷，上海九邦化工有限公司)，室温搅拌2h后，缓慢升温至40℃，保温反应2h。保温结束后，冷水冷却至室温，加入大量冰水中，产物用石油醚萃取，石油醚层再进行水洗，分出有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收石油醚至干，得化合物(15)24.6g，纯度98％，收率86.3％。
2.化合物(14)的合成
2.1方法一
反应方程式：
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250mL四口烧瓶中加入化合物(16)19.2g和80mL无水DMF，开启搅拌在室温下加入15g苄胺，室温搅拌12h后。保温结束后，水析，用200mL石油醚萃取。石油醚层再进行水洗，分出有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收石油醚至干，得化合物(15)18.0g，纯度98％，收率86.3％。
2.2方法二
反应方程式：
叠氮化
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中加入化合物(15)20g和180mL无水DMF，开启搅拌在室温下加入13.6g叠氮化钠，室温搅拌2h后，缓慢升温至60℃，保温反应5h。保温结束后，冷水冷却至室温，用石油醚萃取，分离出石油醚层(上层)和DMF层(下层)，DMF减压回收溶剂。石油醚层进行水洗，分出有机相和水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收石油醚至干，得化合物叠氮化物14.5g，纯度98％，收率80.9％。
氢化还原
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中加入叠氮化物20g、1g 10％钯炭和150mL乙酸乙酯，通氮气进行置换。开启搅拌，在室温下，常压通氢气12h，经TLC检测，反应完全。确认反应完全后，过滤，10mL乙酸乙酯淋洗。滤液浓缩至干，即得还原产物18g，收率97.5％。产物为谈黄色油状物。
3.化合物(13)的合成
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中加入化合物(14)20g、四氢呋喃120mL和Boc2O 11.7g，室温搅拌15min。缓慢滴入TEA 5.9g，约15min滴毕，继续室温搅拌1h。缓慢升温至40-45℃，保温搅拌2h。TLC确认反应结束后，减压浓缩至干，残留物进行F.C.分离。得产物21.9g，收率88％。
4.化合物(12)的合成
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中加入化合物(13)20g、甲醇120mL，冰盐水冷却至0℃。加入硼氢化钠5.9g，约1h加料结束，缓慢升温至室温，搅拌2h保温结束后，缓慢升温至60℃，继续保温反应1h。TLC确认反应结束，缓慢加入丙酮50mL，有大量气体溢出。减压浓缩至于，加入300mL水、100mL乙酸乙酯使残留物溶解，分相，取有机相。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐进行水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得产物(12)12g，收率72％。
5.化合物(11)的合成
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中加入化合物(12)20g、二氯甲烷400mL，冰盐水冷却至-5-0℃。投入三苯基膦(上海圣宇化工)29.6g搅拌使物料充 分溶解。加入NBS(n-溴代丁二酰亚胺)20.1g，约1h加料结束，继续保温反应1h。保温结束后，缓慢升温至室温，保温8h结束后，TLC确认反应结束。将反应液减压浓缩至100mL左右，冷却至室温，析出较多固体，过滤，淋洗。滤液旋蒸浓缩至干，得残留物，进行F.C.分离，得产物(11)21.4g，收率82.6％。
6.化合物(10)的合成
对装有机械搅拌、回流冷凝管和低温温度计的500mL四口烧瓶，进行氮气置换，后以氮气保护。加入1M LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂，百灵威)的THF溶液120mL，冷却至-70℃。缓慢滴入含(R)-4-苄基-3-异戊酰基-噁唑啉酮(百灵威)31.4g的THF(100mL)溶液，滴毕继续-70℃保温搅拌80分钟。滴入含化合物(11)55.1g的无水THF(100mL)溶液，滴毕后继续保温搅拌0.5h。缓慢升温至0℃，耗时约2h，0℃继续保温搅拌2h。缓慢升温室温，继续保温反应2h。加入10％氯化铵溶液80mL，放出大量碱性气体。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，以乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得产物(10)74.8g，收率82％。
7.化合物(9)的合成
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶，投入化合物(10)18.2g、THF溶液200mL冷却至10℃，加入四丁基氟化铵(三水合物)12.6g，升温至室温搅拌15min，TLC确认反应结束。用饱和食盐水和二氯甲烷萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物(9)12.8g，收率80.4％。产物不需进一步处理，直接进行下一步反应。
8.化合物(8)的合成
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶，投入化合物(9)16g、THF溶液150mL、水50mL，冷却至0℃。缓慢加入30％双氧水22mL，冷却至0℃，缓慢滴入(含氢氧化锂2.0g)的水溶液10mL。0℃保温搅拌0.5h，缓慢升温至室温，继续保温搅拌4h，TLC确认反应结束。冷却至0℃，缓慢滴入1.5M的亚硫酸钠溶液150mL，碘化钾-淀粉试纸确认无过氧化物。加入饱和碳酸氢钠溶液40mL。用二氯甲烷萃取，有机相合并回收(R)-4-苄基-噁唑啉酮。水相用盐酸调pH至3-5，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物(8)8.6g，收率72.4％，产物不需进一步处理，直接进行下一步反应。
9.化合物(7)的合成
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶，投入化合物(8)20g、二氯甲烷300mL，冷却至0℃。加入三氟乙酸0.24g，0-5℃保温搅拌1h，升温至30-35℃，继续保温搅拌2h，TLC确认反应结束。冷却至10-15℃，滴入少量饱和碳酸氢钠溶液，调pH值至6.5-7.0。体系用和饱和食盐进行水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物(7)16.3g，收率84.3％。
10.化合物(6)的合成
其中，R通常为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶，氮气进行置换，然后氮气保护。投入化合物(7)20g、THF溶液150mL，冷却至0℃。投入三乙胺5.2g，冷却至0℃，缓慢滴入氯甲酸甲酯4.5g。0℃保温搅拌0.5h，缓慢升温至室温，继续保温搅拌0.5h，TLC确认反应结束。产物不需进一步处理，直接进行下一步反应。
11.化合物(5)的合成
其中，R通常为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。
在装有机械搅拌、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计的250mL四口烧瓶，投入镁条2.0g，氮气进行置换，体系通氮气保护。投入无水THF 10mL，加入催化量的碘引发后冷至室温。缓慢滴入含4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯(11.5g、无水THF 90mL的溶液，滴加完毕后，继续保温搅拌2h，静置沉降取上清液。
将上清液滴加至冷至0℃的上一步反应液(化合物6)中，滴毕后，继续保温搅拌1h。升温至室温，搅拌过夜。
向上述体系中缓慢加入水淬灭，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，进行F.C.分离，得产物化合物(5)21g，收率83％。
12.化合物(4)的合成
无水乙醇作溶剂，反应温度为0℃至45℃。
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶，氮气进行置换，然后氮气保护。投入湿的10％Pd/C 1.0g，投入无水乙醇10mL。将氮气置换成氢气，通氢气。投入化合物(5)20g、无水乙醇150mL，室温搅拌2h，TLC确认反应结束。过滤，少量无水乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干，即得产物化合物(4)16.8g收率98％。
13.化合物(3)的合成：
向1000ml的压力釜中加入0.1mol的化合物(4)和26g的2，2-二甲基-3-氨基丙酰胺和500ml乙醇，加热到100℃，反应到完全。浓缩去大部份乙醇，冷却到0～5℃，过滤，干燥得到化合物(3)，收率：88％。
因此，可以从化合物(18)-化合物(2)中任意一种化合物开始，根据本发明的描述，最终合成阿立克仑。
综上，本发明的用于制备阿立克仑的中间体化合物增加了阿立克仑合成的原料种类，相关制备方法合成路线合理，操作简便，得率高，适于大规模推广应用，并为阿立克仑的合成提供了更多可选择的方法。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (26)
1.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)制备下列的化合物(14)：所述化合物(14)由下列的化合物(15)与苄胺在第一有机溶剂中反应制备而成；或者由所述化合物(15)与叠氮化物在第二有机溶剂中进行叠氮化反应，然后再进行氢化还原反应制备而成；
(b)制备下列的化合物(13)：所述化合物(13)由所述化合物(14)与二碳酸二叔丁酯和三乙醇胺在第三有机溶剂中反应制备而成，
(c)制备下列的化合物(12)：所述化合物(12)由所述化合物(13)与硼氢化钠在第四有机溶剂中通过羟基化反应制备而成，
(d)制备下列的化合物(11)：所述化合物(11)由所述化合物(12)与溴化剂在第五有机溶剂中通过溴化反应制备而成，
(e)制备下列的化合物(10)：所述化合物(10)由所述化合物(11)与(R)-4-苄基-3-异戊酰基-噁唑啉酮和六甲基二硅基胺基锂在第六有机溶剂中进行反应制备而成，
(f)制备下列的化合物(9)：所述化合物(9)由所述化合物(10)与四丁基氟化铵在第七有机溶剂中进行反应制备而成，
(g)制备下列的化合物(8)：所述化合物(8)由所述化合物(9)与双氧水和氢氧化锂在第八有机溶剂中进行反应制备而成，
(h)制备下列的化合物(7)：所述化合物(7)由所述化合物(8)与有机酸在第九有机溶剂中进行反应制备而成，
(i)制备下列的化合物(6)：所述化合物(6)由所述化合物(7)与氯甲酸甲酯和三乙胺在第十有机溶剂中进行反应制备而成，
其中，R’为
或
R为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基；
(j)制备下列的化合物(5)：所述化合物(5)由所述化合物(6)与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯在第十一有机溶剂中进行反应制备而成，
(k)制备下列的化合物(4)：所述化合物(4)由所述化合物(5)在第十二有机溶剂中进行氢化还原反应制备而成，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(a)中，所述第一有机溶剂是无水DMF，所述反应的温度为室温；所述第二有机溶剂是无水DMF，所述叠氮化反应的温度为室温至60℃，所述氢化还原反应的温度为室温，所述氢化还原反应采用的催化剂为钯炭。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(b)中，所述第三有机溶剂是四氢呋喃，所述反应的温度为室温至45℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(c)中，所述第四有机溶剂是甲醇，所述羟基化反应的温度为0℃至60℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(d)中，所述第五有机溶剂是二氯甲烷，所述溴化剂是二溴三苯基膦，所述溴化反应的温度为-5℃至室温。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述二溴三苯基膦通过三苯基膦和n-溴代丁二酰亚胺制备而成。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(e)中，所述第六有机溶剂是无水THF，所述反应的温度为-70℃至室温。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(f)中，所述第七有机溶剂是THF，所述反应的温度为10℃至室温。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(g)中，所述第八有机溶剂是THF，所述反应的温度为0℃至室温。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(h)中，所述有机酸是三氟乙酸，所述第九有机溶剂是二氯甲烷，所述反应的温度为0℃至35℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(i)中，所述第十有机溶剂是无水THF，所述反应的温度为0℃至室温。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(j)中，所述第十一有机溶剂是无水THF，所述反应的温度为0℃至室温。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(k)中，所述第十二有机溶剂是无水乙醇，所述氢化还原反应的温度为0℃至45℃，所述氢化还原反应采用的催化剂为钯炭。
14.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(14)由下列的化合物(15)与苄胺在第一有机溶剂中反应制备而成；或者由所述化合物(15)与叠氮化物在第二有机溶剂中进行叠氮化反应，然后再进行氢化还原反应制备而成；
15.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(13)由下列的化合物(14)与二碳酸二叔丁酯和三乙醇胺在第三有机溶剂中反应制备而成，
16.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(12)由下列的化合物(13)与硼氢化钠在第四有机溶剂中通过羟基化反应制备而成，
17.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(11)由下列的化合物(12)与溴化剂在第五有机溶剂中通过溴化反应制备而成，
18.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物，其特征在于，所述的用于制备阿立克仑的中间体化合物为下列的化合物(11)：
19.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(10)由下列的化合物(11)与(R)-4-苄基-3-异戊酰基-噁唑啉酮和六甲基二硅基胺基锂在第六有机溶剂中进行反应制备而成，
20.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(9)由下列的化合物(10)与四丁基氟化铵在第七有机溶剂中进行反应制备而成，
21.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(8)由下列的化合物(9)与双氧水和氢氧化锂在第八有机溶剂中进行反应制备而成，
22.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(7)由下列的化合物(8)与有机酸在第九有机溶剂中进行反应制备而成，
23.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(6)由
下列的化合物(7)与氯甲酸甲酯和三乙胺在第十有机溶剂中进行反应制备而成，
其中，R’为或
R为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。
24.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物，其特征在于，所述的用于制备阿立克仑的中间体化合物为下列的式(6)所示的化合物：
其中，R’为
或
R为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。
25.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(5)由下列的化合物(6)与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯在第十一有机溶剂中进行反应制备而成，
其中，R’为
或
R为C1～C6的烷基、C6～C8的芳基或者苄基。
26.一种用于制备阿立克仑的中间体化合物的制备方法，其特征在于，下列的化合物(4)由下列的化合物(5)在第十二有机溶剂中进行氢化还原反应制备而成，
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