RU2008119276A - Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина - Google Patents

Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина Download PDF

Info

Publication number
RU2008119276A
RU2008119276A RU2008119276/04A RU2008119276A RU2008119276A RU 2008119276 A RU2008119276 A RU 2008119276A RU 2008119276/04 A RU2008119276/04 A RU 2008119276/04A RU 2008119276 A RU2008119276 A RU 2008119276A RU 2008119276 A RU2008119276 A RU 2008119276A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
compounds
salt
Prior art date
Application number
RU2008119276/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2432354C2 (ru
Inventor
Готтфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР (DE)
Готтфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР
Доминик ГРИМЛЕ (FR)
Доминик ГРИМЛЕ
Мурат АДЖЕМОГЛУ (CH)
Мурат АДЖЕМОГЛУ
Original Assignee
Новартис АГ (CH)
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35451886&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2008119276(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис АГ (CH), Новартис Аг filed Critical Новартис АГ (CH)
Publication of RU2008119276A publication Critical patent/RU2008119276A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2432354C2 publication Critical patent/RU2432354C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (II) ! ! где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, а ! R4 означает C1-C7алкил, С2-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил, ! или его соль. ! 2. Соединение по п.1, где R3 и R4 независимо означают C3-С6алкил с разветвленной цепью. ! 3. Соединение по п.1 или 2, характеризующееся следующей стереохимической структурой: ! ! 4. Соединение по п.1 или 2 формулы ! ! 5. Соединение формулы (II') ! ! где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, а ! R4 означает C1-C7алкил, C3-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил, ! или его соль. ! 6. Соединение по п.5, где R3 и R4 независимо означают C3-C6алкил с разветвленной цепью. ! 7. Соединение по п.5 или 6, характеризующееся следующей стереохимической структурой: ! ! 8. Соединение по п.5 или 6 формулы ! ! 9. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что соединение формулы (I') ! ! где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), а Aux* означает вспомогательную группу, способную образовывать сложноэфирную или амидную группу по карбонильной функции, или его соль, гидрируют по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла. ! 10. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что соединение формулы (I) ! ! где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соль, гидрируют по азидной группе с образ

Claims (68)

1. Соединение формулы (II)
Figure 00000001
где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, а
R4 означает C1-C7алкил, С2-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил,
или его соль.
2. Соединение по п.1, где R3 и R4 независимо означают C3-С6алкил с разветвленной цепью.
3. Соединение по п.1 или 2, характеризующееся следующей стереохимической структурой:
Figure 00000002
4. Соединение по п.1 или 2 формулы
Figure 00000003
5. Соединение формулы (II')
Figure 00000004
где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, а
R4 означает C1-C7алкил, C3-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил,
или его соль.
6. Соединение по п.5, где R3 и R4 независимо означают C3-C6алкил с разветвленной цепью.
7. Соединение по п.5 или 6, характеризующееся следующей стереохимической структурой:
Figure 00000005
8. Соединение по п.5 или 6 формулы
Figure 00000006
9. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что соединение формулы (I')
Figure 00000007
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), а Aux* означает вспомогательную группу, способную образовывать сложноэфирную или амидную группу по карбонильной функции, или его соль, гидрируют по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.
10. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что соединение формулы (I)
Figure 00000008
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соль, гидрируют по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.
11. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что из соединения формулы (III)
Figure 00000009
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соли получают ангидрид формулы (IV)
Figure 00000010
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II),
а R6 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, или его соль, активируют кислотную группу, а затем проводят гидрирование по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.
12. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что из соединения формулы (III)
Figure 00000011
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соли получают сложный эфир формулы (V)
Figure 00000012
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II),
a R7 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, или его соль, а затем проводят гидрирование по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.
13. Способ получения соединения формулы (VI)
Figure 00000013
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли, заключающийся в том, что в соединение формулы (II) по любому из пп.1-4 или в его соль вводят активирующую группу по атому азота.
14. Соединение формулы (VI)
Figure 00000014
где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил,
R4 означает C1-C7алкил, С2-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.
15. Соединение по п.14 формулы
Figure 00000015
16. Соединение по п.14 или 15 формулы
Figure 00000016
или
Figure 00000017
17. Способ получения соединения формулы (VIII)
Figure 00000018
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, R1 означает галоген, гидроксил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, R2 означает галоген, гидроксил, C1-С4алкил или C1-С4алкокси, или его соль,
который включает стадию размыкания лактамного цикла в N-активированном лактам-лактоне формулы (VI) или его соли, указанном выше, при взаимодействии с соединением формулы (VII)
Figure 00000019
где Y означает металлсодержащую группу, такую, как -Li, -MgX, -магнезат, соединения арилмагния, соединения алкилмагния, -MnX, (алкил)3MnLi- или -СеХ2, где Х означает галоген, такой, как Cl, I или Br, более предпочтительно Br, a R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII).
18. Способ по п.17, где N-активированный лактам-лактон формулы (VI) взаимодействует с соединением следующей формулы:
Figure 00000020
или
Figure 00000021
или
Figure 00000022
или
Figure 00000023
или
Figure 00000024
Figure 00000025
19. Соединение формулы (VII)
Figure 00000026
где Y означает металлсодержащую группу, такую, как -Li, -MgX, -магнезат, соединения арилмагния, такие, как
Figure 00000027
,
где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, соединения алкилмагния, такие, как разветвленный C1-C7алкил-Mg-, -MnX, (алкил)3MnLi- или -СеХ2, где Х означает галоген, такой, как Cl, I или Br, более предпочтительно Br, R1 означает галоген, гидроксил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, а R2 означает галоген, гидроксил, C1-С4алкил или C1-С4алкокси, или его соль.
20. Соединение по п.19, где Y означает MgBr, магнезат или Li.
21. Соединение по п.19 или 20 формулы
Figure 00000028
или
Figure 00000029
или
Figure 00000030
или
Figure 00000031
или
Figure 00000032
Figure 00000033
.
22. Соединение формулы (VIII)
Figure 00000034
где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил,
R4 означает C1-C7алкил, С2-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил,
R1 означает галоген, гидроксил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси(C1-C6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил,
R2 означает галоген, гидроксил, C1-С4алкил или C1-С4алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.
23. Соединение по п.22 формулы
Figure 00000035
24. Соединение по п.22 или 23 формулы
Figure 00000036
или
Figure 00000037
25. Соединение формулы (VIII')
Figure 00000038
где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, а
R4 означает C1-C7алкил, С2-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил,
R1 означает галоген, гидроксил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил,
R2 означает галоген, гидроксил, C1-С4алкил или C1-С4алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.
26. Соединение по п.25 в форме соли.
27. Соединение по п.25 или 26 в форме соли Li, Na, K, Mg, Ca, первичного, вторичного или третичного амина.
28. Соединение по п.25 или 26 формулы
Figure 00000039
или предпочтительно его соль.
29. Соединение по п.25 или 26 формулы
Figure 00000040
или
Figure 00000041
или предпочтительно его соль.
30. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000042
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII) по пп.22-24 или в соединении формулы (VIII') по пп.25-29 с образованием метиленовой группы.
31. Способ получения соединения формулы (X)
Figure 00000043
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII) по пп.22-24 с образованием гидроксильной группы.
32. Способ получения соединения формулы (X)
Figure 00000044
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли
который включает синтез в одном реакторе с использованием следующих стадий:
размыкание лактамного цикла в N-активированном лактам-лактоне формулы (VI) или его соли по пп.14-16 при взаимодействии с соединением формулы (VII)
Figure 00000045
где Y означает металлсодержащую группу, такую, как -Li, -MgX, -магнезаты, соединения арилмагния, такие, как
Figure 00000046
,
где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, соединения алкилмагния, такие, как разветвленный C1-C7алкил-Mg-, -MnX, (алкил)3MnLi- или -СеХ2, где Х означает галоген, такой, как Cl, I или Br, более предпочтительно Br, a R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (X), с образованием соединения формулы (VIII'), или его соли по пп.25-29,
последующее восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII') или его соли с образованием соединения формулы (X') или его соли по пп.34-39, и
лактонизацию соединения формулы (X') с образованием соединения формулы (X).
33. Способ полчения соединения формулы (X')
Figure 00000047
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозашитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII') по пп.25-29 с образованием гидроксильной группы.
34. Соединение формулы (X')
Figure 00000048
где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, а
R4 означает C1-C7алкил, С2-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил,
R1 означает галоген, гидроксил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил,
R2 означает галоген, гидроксил, C1-С4алкил или C1-С4алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.
35. Соединение по п.34 в форме соли.
36. Соединение по п.34 или 35 в форме соли Li, Na, K, Mg, Ca, первичного, вторичного или третичного амина.
37. Соединение по п.34 или 35 формулы
Figure 00000049
или предпочтительно его соль.
38. Соединение по п.34 или п.35 формулы
Figure 00000050
или
Figure 00000051
или предпочтительно его соль.
39. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000052
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает получение соединения формулы (X) по п.31 или соединения формулы (X') по пп.34-38 и последующее гидрирование соединения формулы (X) или (X') с образованием соединения формулы (IX).
40. Способ получения соединения формулы (XI)
Figure 00000053
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает циклизацию за счет взаимодействия бензиловой гидроксигруппы с аминогруппой в соединении формулы (X) по п.32 с образованием пирролидинового цикла.
41. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000054
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает получение соединения формулы (XI) по п.40 и последующее гидрирование или восстановление пирролидинового фрагмента в соединении формулы (XI) с размыканием цикла и образованием метиленовой группы в положении 8.
42. Способ по п.41, где соединение формулы (XI) превращают в соль пирролидина формулы (XI') или в свободное основание пирролидина формулы (XI'')
Figure 00000055
X- или
Figure 00000056
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), а X- означает анион, такой, как галогенид, трифторацетат, сульфат, нитрат, оксалат, сульфонат, трифлат, фосфонат или фосфат.
43. Соединение формулы (XI'):
Figure 00000057
X- или
Figure 00000058
где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, а
R4 означает C1-C7алкил, С2-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил,
R1 означает галоген, гидроксил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил,
R2 означает галоген, гидроксил, C1-С4алкил или C1-С4алкокси, а
X- означает анион, такой, как галогенид, трифторацетат, сульфат, нитрат, оксалат, сульфонат, трифлат, фосфонат или фосфат.
44. Соединение по п.43 формулы
Figure 00000059
X- или
Figure 00000060
45. Соединение по п.43 или 44 формулы
Figure 00000061
X- или
Figure 00000062
46. Соединение формулы (IX')
Figure 00000063
где R3 означает C1-C7алкил или C3-C8циклоалкил, а
R4 означает C1-C7алкил, С2-C7алкенил, C3-C8циклоалкил, фенил- или нафтил(C1-С4)алкил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный группами C1-С4алкил, O-(C1-С4)алкил, ОН, C1-С4алкиламино, ди(C1-С4алкил)амино, галоген и/или трифторметил,
R1 означает галоген, гидроксил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил,
R2 означает галоген, гидроксил, C1-С4алкил или C1-С4алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.
47. Соединение по п.46 в форме соли.
48. Соединение по п.46 или 47 в форме соли Li, Na, K, Mg, Ca, первичного, вторичного или третичного амина.
49. Соединение по п.46 или 47 формулы
Figure 00000064
или предпочтительно его соль.
50. Соединение по п.46 или 47 формулы
Figure 00000065
или
Figure 00000066
или предпочтительно его соль.
51. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000067
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает получение соединения формулы (X'')
Figure 00000068
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, a Act″ означает электроноакцепторную группу, или его соли, за счет превращения бензиловой гидроксигруппы в соединении формулы (X) по п.32 в активированное по ОН-группе производное.
52. Способ по п.51, включающий гидрирование или восстановление активированной ОН-группы в соединении формулы (X′′) по п.49 с образованием метиленовой группы в положении 8.
53. Способ по п.51, где Act″ означает -(C=O)-R9, где R9 означает замещенный алкил, алкилокси-R10, замещенный аралкил, замещенный арил, замещенный или незамещенный O-алкил, замещенный O-арил, NH-R10, где R10 означает замещенный алкил, замещенный арил, замещенный аралкил, такой, как замещенный бензил, бензоил, замещенный сульфонил, где заместитель в каждом случае означает одну или более электроноакцепторных групп, таких, как F или CF3.
54. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000069
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает превращение соединения формулы (X) по п.32 в производное тиокарбонила и последующее радикальное восстановление с образованием соединения формулы (IX).
55. Способ по п.54, где производное тиокарбонила выбирают из группы, включающей тионокарбаматы, такие, как производные имидазолила, тиокарбонилы, такие, как ксантаты, и тионокарбонаты.
56. Способ по п.54 или 55, где производное тиокарбонила означает тионокарбамат формулы (XV)
Figure 00000070
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, R1 означает галоген, гидроксил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси(C1-С6)алкилокси или C1-С6алкокси(C1-С6)алкил, R2 означает галоген, гидроксил, C1-С4алкил или C1-С4алкокси, или его соль.
57. Способ по п.54 или 55, где производное тиокарбонила взаимодействует с Bu3SnH или трис(триметилсилил)силаном.
58. Способ получения соединения формулы (XII)
Figure 00000071
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает взаимодействие соединения формулы IX по п.30 или соединения формулы (IX') по пп.46-49, или их соли, с амином формулы XIII
Figure 00000072
(где при необходимости защищают атом азота амидной группы, а затем в соответствующем защищенном соединении формулы XII удаляют защитную группу), или его солью.
59. Способ получения соединения формулы (XIV)
Figure 00000073
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), или его соли, который включает одну или более следующих стадий, отдельно или в любой комбинации:
получение соединения формулы II по одному из пп.9-12, или его соли,
получение соединения формулы VI по п.13 или его соли,
получение соединения формулы VIII по п.17 или его соли, и
получение соединения формулы IX по п.30 или его соли.
60. Способ по п.58, включающий стадии
получение соединения формулы II по п.9 или его соли,
получение соединения формулы VI по п.13 или его соли, и/или
получение соединения формулы VIII по п.17 или его соли.
61. Способ по п.58 или 59, включающий стадии
получение соединения формулы II по п.9 или его соли и/или
получение соединения формулы VI по п.13 или его соли.
62. Способ по п.58, включающий стадии
получение соединения формулы II по п.12 или его соли,
получение соединения формулы VI по п.13 или его соли и/или
получение соединения формулы VIII по п.17 или его соли.
63. Способ по п.58 или 59, включающий стадии
получение соединения формулы II по п.12, или его соли, и/или
получение соединения формулы VI по п.13 или его соли.
64. Способ по п.58, включающий стадии
получение соединения формулы VIII по п.17 или соединения формулы VIII' по п.25 или их соли,
получение соединения формулы IX по п.30 или соединения формулы IX' по п.46 или их соли.
65. Способ по п.63, включающий стадии
получение соединения формулы Х по п.31 или соединения формулы X' по п.33 или их соли и/или
получение соединения формулы IX по п.35 или соединения формулы IX' по п.46 или их соли.
66. Способ по п.58, включающий стадии
получение соединения формулы Х по п.31 или его соли, и/или
получение соединения формулы XI по п.36 или его соли, и
получение соединения формулы IX по п.37 или его соли.
67. Способ получения соединения формулы (XIV)
Figure 00000074
где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), или его соли, который включает одну или более следующих стадий, отдельно или в любой комбинации:
получение соединения формулы II по одному из пп.9-12 или его соли,
получение соединения формулы VI по п.15 или его соли,
получение соединения формулы Х по п.32 или его соли, и
получение соединения формулы IX по п.39 или его соли.
68. Способ по п.41, включающий стадии
получение соединения формулы II по п.9 или его соли,
получение соединения формулы VI по п.15 или его соли и/или
получение соединения формулы Х по п.32 или его соли.
RU2008119276/04A 2005-10-17 2006-10-16 Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина RU2432354C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0521083.6A GB0521083D0 (en) 2005-10-17 2005-10-17 Organic compounds
GB0521083.6 2005-10-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008119276A true RU2008119276A (ru) 2009-11-27
RU2432354C2 RU2432354C2 (ru) 2011-10-27

Family

ID=35451886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008119276/04A RU2432354C2 (ru) 2005-10-17 2006-10-16 Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7772405B2 (ru)
EP (1) EP1948643B1 (ru)
JP (3) JP5356031B2 (ru)
KR (1) KR101294432B1 (ru)
CN (2) CN101111493B (ru)
AR (1) AR058089A1 (ru)
AU (1) AU2006303489B2 (ru)
BR (1) BRPI0617492A2 (ru)
CA (2) CA2625034C (ru)
CY (1) CY1114308T1 (ru)
DK (1) DK1948643T3 (ru)
EC (1) ECSP088368A (ru)
ES (1) ES2427098T3 (ru)
GB (1) GB0521083D0 (ru)
HK (1) HK1120509A1 (ru)
HR (1) HRP20130793T1 (ru)
IL (1) IL190330A (ru)
JO (1) JO2926B1 (ru)
MY (1) MY145466A (ru)
NO (1) NO342854B1 (ru)
NZ (1) NZ567042A (ru)
PE (2) PE20070792A1 (ru)
PL (1) PL1948643T3 (ru)
PT (1) PT1948643E (ru)
RU (1) RU2432354C2 (ru)
SI (1) SI1948643T1 (ru)
TN (1) TNSN08170A1 (ru)
TW (1) TWI395733B (ru)
WO (1) WO2007045420A2 (ru)
ZA (1) ZA200802632B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102005052195A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
MX2009010699A (es) * 2007-04-03 2010-03-10 Novartis Ag Nuevos metodos.
EP2173698A2 (en) * 2007-06-19 2010-04-14 Novartis Ag Process for the synthesis of intermediates of renin inhibitors such as aliskiren
DE102007049039A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
SI2189442T1 (sl) * 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
US8779198B2 (en) 2009-08-11 2014-07-15 Novartis Ag Ring opening of lactones and lactams
WO2011051853A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
US20110137047A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-09 CarboDesign LLC Process for enantiomerically pure 8-Aryloctanoic acids as Aliskiren
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
CN102241650B (zh) * 2010-05-14 2014-05-07 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法
CN102485722B (zh) * 2010-12-06 2014-05-07 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 阿利克仑、其中间体和药用盐及制备方法
CN102775393B (zh) * 2011-05-09 2014-08-27 上海现代制药股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
CN102746182B (zh) * 2012-07-27 2014-09-03 浙江普洛医药科技有限公司 一种阿利克伦的制备方法
CN103059012B (zh) * 2013-01-30 2016-06-22 浙江海翔药业股份有限公司 1,8-二羰基-4,5-环氧化合物及其制备方法
CN106220528B (zh) * 2014-02-28 2018-05-08 华润双鹤药业股份有限公司 阿利吉仑的4-位差向异构体、其制备方法及用途
CN105294612A (zh) * 2014-06-05 2016-02-03 山东威智医药工业有限公司 阿利克仑中间体及其制备方法和应用
US10087190B1 (en) * 2017-04-24 2018-10-02 Purdue Research Foundation Lactones
CN114315749B (zh) * 2021-12-13 2024-04-26 湖南华腾医药有限公司 一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5659065A (en) 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
US5606078A (en) 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
AU5518500A (en) * 1999-07-29 2001-02-19 Speedel Pharma Ag 2-alkyl-5-halogen-pent-4-ene carboxylic acids and their production
FR2801051B1 (fr) * 1999-11-17 2001-12-14 Adir Nouveaux composes aminopyrroline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6310904B1 (en) 2000-05-31 2001-10-30 Honeywell International, Inc. Measurement method to facilitate production of self-aligning laser gyroscope block
ES2274847T3 (es) 2000-12-14 2007-06-01 Speedel Pharma Ag Proceso para preparar ariloctanoil-amidas.
US7164031B2 (en) * 2001-09-07 2007-01-16 Basf Aktiengesellschaft Method for the production of 2-pyrrolidone
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
CN102260188A (zh) * 2003-11-26 2011-11-30 诺瓦提斯公司 有机化合物
KR20070001922A (ko) * 2003-12-12 2007-01-04 와이어쓰 심장혈관질환 치료에 유용한 퀴놀린
EP1712548A3 (en) * 2004-03-19 2006-11-02 Speedel Experimenta AG 5-amino-4-hydroxy-7-(pyridinylmethyl)-alkanamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
EP1582523A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Method of preparing organomagnesium compounds
GB0419361D0 (en) 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR058089A1 (es) 2008-01-23
IL190330A (en) 2013-12-31
CA2625034A1 (en) 2007-04-26
TWI395733B (zh) 2013-05-11
CN103121995B (zh) 2016-08-03
CA2625034C (en) 2014-08-19
KR20080057285A (ko) 2008-06-24
PL1948643T3 (pl) 2013-11-29
JO2926B1 (en) 2015-09-15
US20080262246A1 (en) 2008-10-23
ZA200802632B (en) 2009-04-29
CY1114308T1 (el) 2016-08-31
TW200800965A (en) 2008-01-01
EP1948643A2 (en) 2008-07-30
JP5792139B2 (ja) 2015-10-07
US20100267965A1 (en) 2010-10-21
US7772405B2 (en) 2010-08-10
JP2014196312A (ja) 2014-10-16
AU2006303489B2 (en) 2011-04-07
JP2009514808A (ja) 2009-04-09
CN103121995A (zh) 2013-05-29
PE20070792A1 (es) 2007-09-10
CA2829487A1 (en) 2007-04-26
ECSP088368A (es) 2008-05-30
WO2007045420A2 (en) 2007-04-26
ES2427098T3 (es) 2013-10-28
NO20082263L (no) 2008-07-07
IL190330A0 (en) 2009-09-22
CN101111493B (zh) 2013-02-13
BRPI0617492A2 (pt) 2011-07-26
TNSN08170A1 (en) 2009-10-30
PE20120581A1 (es) 2012-06-08
PT1948643E (pt) 2013-09-05
MY145466A (en) 2012-02-15
EP1948643B1 (en) 2013-06-05
GB0521083D0 (en) 2005-11-23
DK1948643T3 (da) 2013-09-08
KR101294432B1 (ko) 2013-08-07
SI1948643T1 (sl) 2013-10-30
WO2007045420A3 (en) 2007-06-07
HK1120509A1 (en) 2009-04-03
JP5356031B2 (ja) 2013-12-04
RU2432354C2 (ru) 2011-10-27
JP2013032369A (ja) 2013-02-14
CN101111493A (zh) 2008-01-23
NZ567042A (en) 2012-02-24
US8198465B2 (en) 2012-06-12
HRP20130793T1 (hr) 2013-09-30
AU2006303489A1 (en) 2007-04-26
NO342854B1 (no) 2018-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2008119276A (ru) Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина
ES2643083T3 (es) Profármacos de cianoguanidina
US20150274650A1 (en) Process for the preparation of intermediates useful for the manufacture nep inhibitors
RS49906B (sr) Benzociklohepteni, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati koji ove sadrže kao i njihova primena za izradu lekova
GB2070005A (en) Processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
RU2009140306A (ru) Новые способы
Bigge et al. New preparations of the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, 4-(3-phosphonopropyl)-2-piperazinecarboxylic acid (CPP)
Ferraris et al. Catalytic, enantioselective alkylations of N, O-and N, N-acetals and hemiacetals
Simpkins et al. An enantiospecific synthesis of allosamizoline
ZA200101038B (en) Tan-1057 derivatives.
RU2323223C2 (ru) Ингибиторы карбоксипептидазы b плазмы (крови)
IE860478L (en) Pyrrolylpyrrole derivatives
US20100113786A1 (en) Phosphoramide compound, method for producing the same, ligand, complex, catalyst and method for producing optically active alcohol
BG64311B1 (bg) Метод за получаване на заместени тиазолидиндиони
Barker et al. Synthesis of tricyclic analogues of methyllycaconitine using ring closing metathesis to append a B ring to an AE azabicyclic fragment
CA2904082C (en) A process for preparation of (2s, 5r)-7-oxo-6-sulphooxy-2-[((3r)-pyrrolidine-3-carbonyl)-hydrazino carbonyl]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane
ES2960492T3 (es) Procedimiento para la preparación de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidín-4-il)benzoico
EP0812838A4 (en) PYRIDONE CARBONIC ACID DERIVATIVES SUBSTITUTED BY BICYCLIC AMINO GROUP, THEIR ESTERS AND SALTS, AND BICYCLIC AMINE AS INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF
CA2720312A1 (en) Methods for making 4-tetrazolyl-4-phenylpiperidine compounds
HUP0203315A2 (hu) Eljárás pikonavírus ellenes hatású izoxazolkarboxamid-származékok előállítására és intermedier vegyületeik
Enders et al. Asymmetric Synthesis of α‐Substituted N‐Methylsulfonamides
KR910007919A (ko) 3'-아지도-3'-데옥시티미딘의 합성공정
GB1575451A (en) Stereo-isomers of 1-(1'-substituted benzyl-2'-pyrryl)-2-disec. butylamino-ethanol having analgesic activity and pharmaceutical compositions containing them
GB1603127A (en) Rifamycin compounds
JPS6332104B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180220

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191017