CN102775393B - 一种药物中间体的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及阿利克仑关键中间体的制备方法技术领域。本发明所说的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法包括：步骤a，以式(3)化合物为原料，在氯代试剂作用下，制备得到酰氯中间体；步骤b，将酰氯中间体在酸作用下，用芳烃催化，得目标产物。本发明方法操作简单，条件温和，不必催化氢化后，再关环制备内酰胺，可以直接由叠氮基同酰氯作用得到内酰胺化合物。与现有技术相比，避免使用重金属，且后处理简单，收率较高，具有很大的进步和优势。

Description

一种药物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法技术领域。
背景技术
阿利克仑(商品名：Tekturna)是FDA批准的首个非肽类口服而具活性的肾素抑制剂，由诺华公司研制，2007年3月在美国上市。
如式(1)所示结构的化合物3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮是合成阿利克仑的关键中间体。中国发明专利CN101679213报道，从式(2)经氧化环合可以得到式(1)化合物。
该反应所用试剂四正丙基过钌酸铵(TPAP)，价格昂贵，同时因反应产物为两种主要立体异构体的混合物，从而收率不高。
专利WO2007045420报道，从式(3)化合物经酯化成式(4)化合物或成酸酐得式(5)化合物后，再经氢化、内酰胺环合可制得式(1)化合物。
该路线中，氢化反应使用重金属Pd/C做催化剂，从而在成品中重金属含量很难控制，易于超标。
发明内容
本发明的目的正是为了解决现有技术的上述缺点，提供一种高血压药阿利克仑(Aliskiren)主要中间体式(1)化合物的新制备方法，该方法简单，避免使用重金属，且收率较高。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
式(1)化合物3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤a，以式(3)化合物为原料，在氯代试剂作用下，制备得到酰氯中间体式(6)化合物：
步骤b，将步骤a制备的酰氯中间体式(6)化合物在酸作用下，用芳烃催化，得式(1)化合物
上述反应步骤a中，氯代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷等。
上述反应步骤b中，式(6)化合物在酸作用下，形成活性中间体，然后在芳烃的催化下，得到式(1)化合物。反应使用的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳、四氯化碳、石油醚和四氯乙烷中的一种或任意两种的混合物，优先选择二氯甲烷和/或二硫化碳。所说的酸包括路易斯酸和质子酸，其中路易斯酸选自三氯化铝、二氯化锌、三氟化硼、四氯化锡和四氯化钛等；质子酸选自氢氟酸、盐酸、硫酸、高氯酸、硼酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及多聚磷酸等；优先选择三氯化铝和/或四氯化钛。为加快反应速度以及提高收率，使用芳烃为催化剂，芳烃包括苯、甲苯、以及取代的苯，如氯苯、二氯苯、氟苯等，优选甲苯。具体操作步骤可选下面的条件：将三氯化铝加入二氯甲烷中，然后滴加式(6)化合物的二氯甲烷溶液，式(6)化合物同三氯化铝的的摩尔比为1∶1～1∶5，优先选择1∶1～1∶1.5，在-20℃～40℃之间，反应混合物搅拌0.5～10小时，较佳地1～3小时，活化后，将芳烃滴加入反应混合溶液中，式(6)化合物同芳烃的摩尔比为1∶0.1～1∶1.5，优先选择1∶0.5～1∶1.2，继续反应1～24小时，较佳地12小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中猝灭，用二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂萃取，弃水相，干燥浓缩，重结晶得式(6)化合物。
本发明的有益效果：本发明方法操作简单，条件温和，不必催化氢化后，再关环制备内酰胺，可以直接由叠氮基同酰氯作用得到内酰胺化合物。与现有技术相比，避免使用重金属，且后处理简单，收率较高，具有很大的进步和优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
步骤a)(2S，4S)-4-叠氮基-2-异丙基-4-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)丁酰氯的合成
取25ml三口瓶，氩气保护，依次加入(2S，4S)-4-叠氮基-2-异丙基-4-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)丁酸1g，二氯甲烷20ml，降温至0℃，一次性加入草酰氯0.4ml，在该温度下反应0.5h，然后恢复至室温反应，5h后，原料反应完全，浓缩得油状物1.1g。
实施例2：
步骤a)(2S，4S)-4-叠氮基-2-异丙基-4-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)丁酰氯的合成
取25ml三口瓶，氩气保护，依次加入(2S，4S)-4-叠氮基-2-异丙基-4-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)丁酸1g，二氯甲烷20ml，降温至0℃，一次性加入三氯化磷0.4ml，在该温度下反应0.5h，然后恢复至室温反应，5h后，原料反应完全，浓缩得油状物1.1g。
实施例3：
步骤b)3-烷基-5-(4-烷基-5氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的合成
取25ml三口瓶，氩气保护，依次加入AlCl30.5g，二氯甲烷10ml，降温至0℃，搅拌10min后，滴加入含有1.1g(2S，4S)-4-叠氮基-2-异丙基-4-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)丁酰氯的二氯甲烷溶液2ml，加完后，继续反应2h，加入甲苯0.15ml，逐渐恢复至室温反应，TLC监控，原料反应完全后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，再将有机相用饱和氯化铵溶液洗涤一次，用二氯甲烷溶液将水相反萃一次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到褐色油状液体1.11g，用正己烷/石油醚重结晶得到0.60g白色固体，收率71％。Mp：136-138℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.04(s，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.17-2.09(m，3H)，2.07-1.99(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，0.99-0.97(d，3H)，0.95-0.93(d，3H)，0.91-0.89(d，3H)，0.85-0.84(d，3H)MS(ESI，m/z)：254(M+1)。
实施例4：
3-烷基-5-(4-烷基-5氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的合成
取25ml三口瓶，氩气保护，依次加入AlCl30.5g，二氯甲烷10ml，降温至-20℃，搅拌10min后，滴加入1.1g(2S，4S)-4-叠氮基-2-异丙基-4-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)丁酰氯的二氯甲烷溶液2ml，加完后，继续反应2h，加入甲苯0.43ml，逐渐恢复至40℃反应，原料反应完全后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，再将有机相用饱和氯化铵溶液洗涤一次，用二氯甲烷溶液将水相反萃一次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到褐色油状液体1.21g，用正己烷/石油醚重结晶得到0.67g白色固体，收率79％。
实施例5：
3-烷基-5-(4-烷基-5氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的合成
取25ml三口瓶，氩气保护，依次加入AlCl30.5g，二氯甲烷10ml，降温至-20℃，搅拌10min后，滴加入1.1g(2S，4S)-4-叠氮基-2-异丙基-4-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)丁酰氯的二氯甲烷溶液2ml，加完后，继续反应2h，加入苯0.36ml，逐渐恢复至室温反应，原料反应完全后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，再将有机相用饱和氯化铵溶液洗涤一次，用二氯甲烷溶液将水相反萃一次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到褐色油状液体1.16g，用正己烷/石油醚重结晶得到0.63g白色固体，收率75％。
实施例6：
3-烷基-5-(4-烷基-5氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的合成
取25ml三口瓶，氩气保护，依次加入四氯化钛0.96g，二氯甲烷10ml，降温至0℃，搅拌10min后，滴加入(2S，4S)-4-叠氮基-2-异丙基-4-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-基)丁酰氯的二氯甲烷溶液2ml，加完后，继续反应2h，加入甲苯0.15ml，逐渐恢复至室温反应，TLC监控，原料反应完全后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，再将有机相用饱和氯化铵溶液洗涤一次，用二氯甲烷溶液将水相反萃一次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到褐色油状液体0.98g，用正己烷/石油醚重结晶得到0.53g白色固体，收率63％。

Claims (12)

1.3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤a，以式（3）化合物为原料，在氯代试剂作用下，制备得到式（6）化合物：
步骤b，将步骤a制备的式（6）化合物在酸作用下，用芳烃催化，得式（1）化合物
所说的酸为路易斯酸和质子酸，所说的芳烃为苯、甲苯、氯苯、二氯苯或氟苯。
2.如权利要求1所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤a中，氯代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷。
3.如权利要求1所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所说路易斯酸选自三氯化铝、二氯化锌、三氟化硼、四氯化锡和四氯化钛；质子酸选自氢氟酸、盐酸、硫酸、高氯酸、硼酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和多聚磷酸。
4.如权利要求3所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所说的路易斯酸选自三氯化铝和四氯化钛。
5.如权利要求1所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤b所说的芳烃为甲苯。
6.如权利要求1所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤b使用的溶剂为二氯甲烷和/或二硫化碳。
7.如权利要求1所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤b的反应温度为-20℃～40℃。
8.如权利要求1所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤b的具体操作步骤是：将式（6）化合物的有机溶剂加入酸的有机溶剂后反应0.5～10小时，活化后，将芳烃加入反应混合溶液中，继续反应完全。
9.如权利要求1所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤b式（6）化合物同芳烃的摩尔比为1:0.1～1:1.5。
10.如权利要求9所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤b式（6）化合物同芳烃的摩尔比为1:0.5～1:1.2。
11.如权利要求2所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：式（6）化合物同三氯化铝的的摩尔比为1:1～1:5。
12.如权利要求11所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：式（6）化合物同三氯化铝的的摩尔比为1:1～1:1.5。
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