JPH04506669A - アルテミシニンの抗マラリア性同族体 - Google Patents
アルテミシニンの抗マラリア性同族体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
アルテミシニンの抗マラリア性同族体
公血M仮夏脱凱
本発明は米国政府契約DAMD−17−85−C−5011号、DAMD−17
−88−C−8007号およびDAMD−17−88−C−8048号の履行下
になされたものである。米国政府は本発明に関し所定の権利を有する。
M産上■夏註凱
本出願は、それぞれ共同発明者ミッチェル・アベリーおよびその共同者によりな
されかつそれぞれ本出願と一緒に共有される3種の先出側に関連する。これら先
出側は次の通りである:USSN 943.555号、1986年12月18日
出II;USSN ’ 108.138号、1987年10月13日出願;およ
び[l5SN 108,145号、1987年10月13日出願。
これらは種々再出願され、米国特許庁に現在それぞれ次の順番で係属している:
USSN 312.376号、1989年2月15日出願;USSN 415.
436号、1989年9月28日出願;およびUSSN 414,730号、1
989年9月27日出願。
主恩Ω遣1−
1、光里夏技五分!
本発明は有機化学の分野に関する。より詳細には本発明は、酸素含有複素環有機
化合物の合成方法、これら方法により生成される材料、およびこれら方法で生ず
る中間体に関するものである。1つの出願においては、この方法を用いてキンガ
オス(quinghaosu) (’ Q HS J )もしくはアルテミシニ
ン(arte+m1sinin)として知られた抗マラリア剤の同族体(ana
log)を製造す2、瀾1ましト以脱朋。
上記3種の先出側は全て、一般にここで取扱う主題と同じ課題に関するものであ
る。本出願は、これら先の出願により包含された特徴に対し最近の進歩を示す。
本発明は、ポリオキサ複素環化合物を生ぜしめるビニルシランのオゾン分解を利
用する。ビニルシランのオゾン分解に関し本出願人が知っている引例はジョージ
・ブチ等、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第10
0巻、第294頁(197B)である。興味ある他の引例はR,アイアランド等
、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第106巻、第
3668頁(1984)であって、シリル化に関するものである。
さらに本出願人は、M、アベリー等、テトラヘドロン・レタース、第28巻、第
40号、第4629頁(1’187)に見られる関連の研究に関する刊行物にも
審査官の注目を集める。
本発明に間し興味ある他の技術は、キンガオスとして知られた従来の天然産抗マ
ラリア性物質に関する。この抗マラリア性キンガオスは、少なくともB、016
8年以来、粗製植物製品として中国で使用されていた。過去20年間にわたり、
この物質に相当な関心が集められた。これは、その構造が式として説明されてい
る。化学名アルテミシニンがこの物質に付与されている。この物質を同定するた
め、本出願ではこの化学名を用いる。
アルテミシニンの構造における各炭素は、上記したように番号が付されている。
この一般的種類の化合物における特定位置につき述べれば可能である限り、この
構造で示された番号システムを基礎とする。たとえば、ペルオキシド架橋により
架橋された炭素原子は常に、本発明がこれら炭素に他の適当な番号を付した異な
る架橋長さの構造を持った物質を包含しうるという事実にも拘らず、「4」およ
び「6」炭素として同定される。
アルテミシニンおよびその成る種の誘導体に関する引例はダニエルし、ケレイマ
ンによるサイエンス、第228tI、第1049(1985)に見られる198
5年5月31日付けの論文;およびチャイニーズ・メジカル・ジャーナル、第9
2!、第12号、第811頁(1979)に見られる論文を包含する。アルテミ
シニンの2種の合成法がワイ・シャン・ツォウによる文献、ピュア・アンド・ア
プライド・ケミストリー、第58巻、第5号、第817頁(1986);および
G、シュミット等による文献、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティ、第105巻、第624頁(1983)に報告されている。
これらの合成法はいずれも、ここに示したオゾン分解または不飽和二環式ケトン
を用いない。
本明細書においては、しばしば以下の刊行物の論文を以下の脚注によって引用す
る;
■且雅丘隻
1、(a)J、カッハラ、ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第32巻
、第797頁(1967)、(b)D、ケイン、K、ブロクター、およびR,カ
ッセル、ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第49巻、第2647頁(
1984)、
2、W、オンポルツアーおよびM、ベトルジルカ、エルベチカ・ヒミカ・アクタ
、第61巻、第2755頁(1978)、3、J、ストウェル、D、キースおよ
びB、キング、オーガニック・シンセシス、第62巻、第140頁(1984)
、4、A、ブロクタ、B、ベヌゴパラン、L、ドミンゲズ・ゲルベ、H,J、C
,イエ−2J、L、 フリッピンーアンダーソン、P、ブックス、X、D、ルオ
、W、ミルハウス、およびW、J、ビータース、メジカル・ケミストリー、第3
1巻、第645頁(1988)、
5、E、フランコッテおよびり、ローマン、エルベチ力・ヒミカ・アクタ、第7
0巻、第1569頁(1987)、6、R,A、リー、C,マツクアンドリュー
ス、K、M、バテルおよびW、ロイシュ、テトラヘドロン・レタース、第965
頁(1973)、
7、主用例:L、ロッシュおよびG、アルドマン、ジャーナル・オーガノメタリ
ックケミストリー、第195巻、第47頁(1980)にの方法は本発明者およ
び他の研究者でも作用したかったことに注目すべきである:B、トロスト、J、
ヨシダおよびM、ラウテンス、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
、第105巻、第4494頁(1983)参照。しかしながら、作用する手順が
実験で示されている。試薬は記載されたように或いはペペロナールとの反応によ
り滴定することができる:L、ロッシュ、G、アルドマンおよびW、オツトー、
アンゲバンテ・ヘミ−・インターナショナル、英語版、第20巻、第581頁(
1981))、
8、R,E、デジセルダンス、C,J、カンフイールド、D。
E、ハイネスおよびJ、D、チュレイ、アンチマイクロバイオロジカル・エイジ
ェント・ケモサー、第16巻、第710〜71B頁(1979)、
9、W、に、ミルハウス、N、F、ウェザリー、J、H,バウドレおよびR,E
、デジセルダンス、アンチマイクロバイオロジカル・エイジェント・ケモサー、
第27巻、第525〜530頁(1979)、
10、W、ロッシェおよびW、ワルツ、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ、第106巻、第721頁(1984)、
11、R,E、 クラウスおよびS、L、シュライバー、オーガニック・シンセ
シス、第64巻、第150頁(1985)、12、米国特許比III: (1)
108145 (1987年10月13日)i (2)108138 (198
7年10月13日)(3)943555 (1986年12月18日)、13、
Y、イマクラ、T、ヨコイ、T、ヤマギシ、J、コヤマ、H,ター、D、R,
マツクツエイル、A、T、マツクツエイルおよびに、−H,リー、ジャーナル・
ケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーション、第372頁(1988
)、
14、 T、F、ベインおよびR,D、I−−マス、ジャーナル・オーガニック
・ケミストリー、第54巻、第1784頁(19B9)。
活性、菌株選択性および/または製造容易性の観点で抗マラリア性物質を改良す
る興味から、この持続された研究努力が刺戟されている。本発明はこの努力の結
果である。
主尻夏区凱
一面において、本発明はさらに他のアルテミシニンの抗マラリア性同族体を提供
する。これら同族体を第1表に示す。第1表において、新規な同族体には確認番
号を付し、これを以下の同族体製造および生物学的性質の説明に使用する。
第1表
同族体 合成の確認コード 生物学的結果の確認コード
式中、RはC,〜1゜アルキル
もしくは07〜9アラルキル
式中、Rは低級(C+−、)アルキル、たとえばメチル、エチルもしくはプロピ
ルic、−qアラルキル書01〜4カルボン酸;C1〜4カルボン酸の01〜4
アルキルエステル;またはジC1〜4アルキルアミノ01〜4アルキルである。
H:
j
H:
I
H;
式中、RはCI〜20線状もしくは
分枝鎖アルキルまたはC7〜。
アラルキルである
式中、Rは直ぐ上に示した
意味をボする
■
の化合物を生成させ、
(c)化合物上lを式R” I C式中、R1は1〜4個の炭素原を有する低級
アルキルであって、必要に応じ14C原子を含む〕の沃化アルキルによるジアニ
オンアルキル化にかけて、式の化合物を生成させ、
(d)化合物上工をオゾン分解した後に酸性化して式の化合物を生成させること
を特徴とする。
さらに他面において、本発明はその新規な化合物に基づく抗マラリア組成物をも
提供する。
1里夏罷豊星脱凱
1、 (+)−アルテミシニンの全合成米国特許出願第06/943 、555
号およびテトラヘドロン・レタース、第28巻、第40号、第4629頁(19
87)に見られる(+)−アルテミシニンユの全合成に関する先の説明は、方式
Iに示されるように18工程から11工程まで改良される。
市販のR(+)−プレボン(pulegone) JLをプレゴンエボキシドl
まで変換し、次いでスルフィド主まで変換し、これについては他の文献に記載さ
れている(J、カッハラ、ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第32巻
、第797頁(1967)およびり、ケイン、K、ブロクターおよびR,カッセ
ル、ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第49巻、第2647頁(19
84)〕、スルフィド主からスルホン土への酸化はC)12Cx□中で過酸によ
り達成され、これについては従来報告されている〔W、オンポルツアーおよびM
、ベトルジルカ、エルベチ力・ヒミカ・アクタ、第61巻、第2755頁(19
7B) )。
化合物上から誘導されたジアニオンを臭化物1主でアルキル化しくJ、ストウェ
ル、D、キースおよびB、キング、オーガニック・シンセシス、第62巻、第1
40頁(1984))、粗生成物をAz (Hg)アマルガムで脱硫してケトン
旦を37〜50%の合計収率(化合物上から)で9:1の異性体混合物(それぞ
れ2β:2α)として得た。
ヒドラゾンユの生成は、トシルヒドラジドとの化合物上の通切な反応により、C
−2のエピマー化なしに達成された。化合物二のパンフォード・スチーブンス転
位はビニルアニオンを生成し、これはDMFでクエンチするとアルデヒドfi(
70%)を与えた。
ここに示した全合成に関する重要な改良点はトリス(トリメチルシリル)アルミ
ニウムエーテル化物による化合物■へのジアステレオ選択性のシリルアニオン付
加であって、無水酢酸により捕獲されるとシリルアセテートエを優秀な収率(8
8%)で与える。リチウムジエチルアミド(LDEA)による脱プロトン化に続
く化合物豆のアイアランド・クライセン型エステルーエノラート転位は重要な酸
上立を良好な収率(56%)で与える。
この方法に対する本発明の他の改良点は、化合物上皇のジアニオンアルキル化(
化合物上工を直接もたらす)およびその後のワンポット式オゾン分解/fa性化
/環化工程であって、化合物上工から直接に天然生産物(工I)を与える。
さ
方式1. (±)−アルテミシニンの最適化した全合成(続く)方式1. (+
)−アルテミシニンの最適化した全合成かくして、化合物上皇を2当量のLDA
で処理すると共にMelでアルキル化すると、ジアステレオマー上純粋な酸IL
が高収率で得られる。或いは、化合物−9−を過剰のLDEAで処理した後にC
H3Iで処理すれば、オゾン分解先駆体土工が直接に良好な収率で得られる。化
合物1土のオゾン分解に続く酸含浸シリカゲルによるその場での脱ケタール化/
環化は、ワンポット過程で天然生産物(+)−アルテミシニン([,50%)を
副生物デオキシアルテミシニン(6%)と共に与える。
2、放射線標識合成
+4Cを天然生産物ユの代謝上安定な位置に便利に導入するため、方式■に示し
たように酸ユから出発した。
上記に要約した方法により、”CH:11での化合物上皇のアルキル化は+4C
−土工を与えた。上記のようなオゾン分解/環化により、下記するようにI’C
−12が■4C−デオキシーアルテミシニン工lユ2−緒に生成した。標識され
た天然生産物9−+4C−(+)−アルテミシニン(+=(−土I)は7.26
mC4/ミリモルを有して、98.3%の放射化学純度を有した(>99.9%
の化学純度)。
3、同族体の合成
次の4種の主たる群に分類しうる多数の同族体を合成した:(1)分枝を介し全
合成(第1図)から製造された光学活性の置換QH5およびジヒドロ−QH3(
アルチェーチル、エエ); (2)二環式合成中間体から誘導したラセミ同族体
、すなわち、6,9−デスメチルQH3(、、LL)および平頭系1t(第2図
) i (3)ラクトン置換基を有するラセミ性のセコ−同族体および光学活性
の置換シクロヘキサン類(ii〜1m) (第3図);
上1
20 i土 主エ
アルテミンニン同族体
■ ■
二環式による同族体
l土 ii l旦
セコ同族体
1立 且
セコ同族体
1i= ■
非環式同族体
検討に関する最初の広範な試料群を含む〔生物学的結果につ(1ては後記の実施
例に示す〕。
得られる中間体エステル1土の適当な処理(方式■参照)を介しノル同族体上1
とアザ同族体1旦とホモログ土1とを作成した。同族体ユ、ユおよび±1を最初
に作成した後、問題とするエステル1土のアルキル化は、酸上皇の対応ジアニオ
ン上皇主の効率的かつ立体選択的モノアルキル化によって克服された。たとえば
、化合物ユのLDA−生成ジアニオンを、予め得られた物質との関係で示される
ように、正しいC,エピマー王立までモノメチル化した。この立体選択性の基礎
は未知であり、したがって現在でもコンピュータ手段により反応関係に従って可
能な原因を検査しつつある。QH3の全合成は、もはやアルキレートを作成して
エステル1土を切断する必要がないため、構成的に簡素化されている。
この新たな用いうる方法により、化合物の1立のLDA−生成ジアニオンのアル
キル化を介し同族体1mを一層大規模に作成した。この場合t−ブチルブロモア
セテートを使用して、最初に酸−エステル土工を生成させた。
方式■(続く)
ピル(89a)酸を得た。次いで、得られたアルキル化生成物(たとえば17
a 、 iiりをオゾンに露呈させた後、酸性化して標的物17/89を得た。
このジアニオンのアルキル化手段は、はぼ一般的であることが判明した。たとえ
ば、より長いn−アルキルおよびW換されたアルキルブロマイドがジアニオン土
mの良好なアルキル化基質であって酸lii〜107/119を与えた:予想通
り、これらの酸は順次にワンボンドのオゾン分解と酸触媒環化とを受けて、アル
テミシニンの9=置換同族体108〜112/1.20を生成した:
■1
方式XIに示したように、(+)−酸工立が全合成ルートから得られた。対応す
るカルボン酸トリエチルアンモニウムの冷溶液をクロル蟻酸エチルで処理した。
得られた混合無水物を種々の第1アミンと反応させてアミド上上を得、これはラ
クタム同族体1旦を生成させるためのオゾンとの反応に続(酸性化につき満足し
うる基質であると判明した。特定例において、保護解除および誘導化につき他の
変換も保証された:すなわちジクロルメタン中でのトリフルオロ酢酸によるエス
テルエnの加水分解に際しN−(2−酢酸)同族体上l!が得られた。塩酸塩・
−水塩 土llは、アミン上i土よりも取扱いが若干便利であることが判った。
方式 XI
他の研究者等(A、ブロック、B、ベヌゴパラン、L、ドミンゲズ・ゲルベ、H
,J、C,イエ−1J、L、 フリッピンーアンダーソン、P、プックス、X、
D、ルオ、W、ミルハウスおよびW、ピータース、ジャーナル・メジカル・ケミ
ストリー、第31巻、第645頁(198B))は、アルテミシニン(工1)に
比べて高いアルチェーチル(li)の能力を記載している。これは、抗マラリア
活性を増大させると思われる能力により、本発明の新規な同族体のラクトンにつ
き選択的還元を正規の方法と予測した。過去、本発明者等は下記するように数種
のこれらラクトール誘導体を検査し始めた。
したがって、公知方法によるNaBH,でのQ HS (18)の還元はジヒド
ロキシガオス(DHQH3)iiを与えた。酸およびt−ブチルヒドロペルオキ
シドによる無水条件下での化合物−Uの処理は所望のベルエーテル1呈を62%
収率で与えた。
C−IQエーテルは、NMR(J*、+o=4.5 HZ )によりβ配置であ
ることが示された。このベルエーテル11を抗マラリア活性につきインビトロで
試験した。
■
同様に、ホモログ17/89をその対応のラクトールまで変換し、これらラクト
ールは酸性エタノールで処理するとβ−エチルエーテル標的物ILおよびUを生
成した。この場合、C−6エーテルも微量に付随する他の異性体と対比して、N
MR(J4.? =3.5 HZ )により決定してβ配置を有した(J、スト
ウェル、D、キースおよびB、キング、オーガニック・シンセシス、第62巻、
第140頁(1984))。(実験法をも参照)、同族体■は、インビトロにて
抗マラリア活性につき現在試験されつつある。
ジヒドロ−QH5のベルエーテル同族体の他に、カーボネート同族体もジヒドロ
−Q HS CLL)のアシル化により製造されている。化合物1主から誘導さ
れた多数の同族体も文献中に見られるが、細胞膜成分に対する化合物■の結合に
ついては開示されていない。したがって、化合物且がコレステロール(化合物−
LLQ−につき)またはジグリセリド、た七えばシバルミチン(化合物上立上に
つき)のいずれかに結合した同族体100および王立土を合成した。この種の薬
剤に関する有害作用の多(が寄生体細胞膜の存在下に生して、化合物100/1
01が作用部位に積極的に取り込まれると予想される。さらに、血漿の半減期/
代謝は、この手段により増大させることができる(脂肪組織中への沈着により)
。
さらに、Q HS (1i)を脱プロトン化し、次いでCHjlによりアルキル
化してgem−ジメチル同族体1土を生成させうることも判明した。この反応に
は他のアルキル化剤を用いて一般弐ILの化合物を得ることができると思われる
:これら構造(主上/土工)で興味あることは、向上した経口活性(ユと対比し
)を有することである。(+)−9−メチルアルテミシニン14については現在
インビトロでの抗マラリア試験を行なっており、後にマウスにて経口試験も行な
うであろう。
3a、ビシクロC4,3,1)−デセノンから誘導されたアルテミシニンの同族
体。
方式■における合成ルートにしたがって作成された同族体(=!:)−6,9−
デスメチルアルテミシニン■を予め生物学的に評価した。この合成については米
国特許出願第07/108. f45号に開示されている。本出願人は、充分な
実験的詳細と共に同族体12=の製造につきジャーナル・オーガニック・ケミス
トリー、第54巻、第1792頁(1989)に開示した。約200■の化合物
12.−を作成した。残念ながら、化合物■を2種の光学異性体までセルロース
三酢酸により分割する初期の努力〔E、フランコンテおよびり、ローマン、エル
ヘチカ・ヒミカ・アクタ、第70巻、第1569頁(1987))は失敗した。
化合物Hの製造に際し、アルテミシニンの四環式系を構築するのに要する炭素を
組込むには、化合物、lJ−から且へのウィチッヒ型反応が役に立つ、方式■に
見られるように、ジエンnの1部を採取して他の全ゆる炭素の導入を迂回した。
化合物」および■を介し化合物Uを順次に保護解除した後、一層緻密な新規な四
環式ペルオキシドnへの閉環を、現存する方法によって行なった。
アルコールHのアセチル化は、蒸留後にエステル54をlL%収率で与えた。塩
基としてリチウムジエチルアミドを用いる化合物ユのクライセン転位は、他の塩
基で見られる通常の競合性自己縮合の副反応を回避して酸■を優秀な収率(86
%)で与えた。化合物1から誘導されるジアニオンのアルキル化が、全合成10
→40で生したようにジアステレオ選択的に進行するかどうか判らなかった。し
たがって、化合物ibのジアニオンを沃化メチルでアルキル化としたところ、全
(予想外に完全にジアステレオ選択的に進行して化合物■を収率73%で生成し
た。構造式1−は既知のプロピオネートクライセン生成物と相関した(ii→l
−)。したがって、沃化ブチルによる化合物55のアルキル化は所望のジアステ
レオマを与えることが確実であり、かくして酸57を93%収率で作成した。
オゾン分解に際し、化合物1は予想通りヒドロペルオキシドUまで変換された(
55%)、最後に、化合物ilをアセトン中でTFAにより処理して所望の同族
体■を得た。このブチル誘導体11を生物学的活性につき評価した。
方式■に示したように他のラセミ同族体25.11および■をも作成して、既に
作成された幾種かの同族体におけるラクトン環における系統的変化の作用につき
検査した。アルコール■は、上記と同様な合成順序にて化合物■、■およびHに
対する出発物質として役立つ。たとえば、対応のアセテートユが定量的収率で作
成されて、酢酸jiまで86%収率でアイアラントークライセン転位した。ビニ
ルシラン酸nを慎重にオゾン/酸素で処理してヒドロペルオキシラクトン11を
17%収率で得た。次いでトリフルオロ酢酸によるアセトン中での化合物60の
処理は所望の三環式同族体25を38%収率で与えた。
より高度の置換を有する同族体が容易に得られた。プロピオン酸エステル■また
は酢酸Hのいずれかからプロピオン酸付加物■を予め作成し、ついでこれをge
m−ジメチル酸刹まで76%収率でアセチル化した(循環出発物質に対し93%
)■のビニルシランにオゾンを添加して最終的にヒドロペルオキシド旦を生成さ
せ、トリフルオロ酢酸とアセトンとで最後の閉環を行なってgem−ジメチル同
族体11を19%の全収率(化合物上1から)で得た。
同様な合成法を用いてアルコールユをエステル化すると、ヘミスフシネ−hnが
28%収率で得られた(循環しろる出発物質に対し64%)。ヘミスクシネート
の先例のないアイアラントークライセン転位を、THF中で過剰のリチウムジエ
チルアミド(LDEA)により行なった。−78°Cから一晩加温すると、二酸
nが76%収率で生成した。化合物66につき示した配置は、化合物Uを同様に
与えると予測され、NOE差の実験により確認された。オゾンによる二酸nの処
理は極めて不安定なヒドロペルオキシド■を生成し、これを直ちに酸およびアセ
トンで処理してカルボキシル同族体■を6%の最適でない全収率(化合物■に対
し)で得た。
式■の三環式同族体の種類に関し、最近の主たる集中努力は光学活性の三環式同
族体の合成である。何故なら、従来の化合物は全てラセミ体であるからである。
したがって、正確な絶対配置を持ったホモキラル出発物質を用いて合成を企画し
た。
たとえば、方式VIIに要約したように、3R−メチルシクロへキサノン72(
市販)から同族体111−土を合成した。
ケトンユをp−1−ルエンスルホニルヒドラジドと混合した際、ヒドラゾン1主
がTHF中で定量的に生成した。溶剤を蒸発させて化合物1主を得た。TMED
A中での化合物ユとアルキルリチウムとのシャピロ反応はビニルアニオンを生成
し、これを乾燥DMFでクエンチして異性体アルデヒド1土/工iを中庸の収率
で得た(1:1混合物)。塩基を変化させてこの反応を改良する試みは不成功で
あった。化合物1土/ユニに対するシリルアニオン付加に続(その場でのアシル
化により、プロピオン酸エステル1旦を良好な収率で得た。この段階で、異性体
汚染物は除去できず、合成工程に簡単に搬入された。したがって、化合物ユのク
ライセン型エステルエノラート転位は酸二1の複合混合物を与えた。この時点で
、クロマトグラフ分離が可能であり、化合物11は化合物二と対比して低比率の
異性体汚染を示した。化合物エエのオゾン分解に続くアセトン中での環化は1種
のみの識別しうる生成物、すなわち異性同族体n上を与えた。化合物1−土が方
式VIIの順序で生成され、化合物1−は生成されないという事実は、方式Vl
l aに示すように化合物1mの単独合成により確認された。
イソプレゴールから作成されたキラルケトンーL工J−をメトキシ−ジメチルシ
リルトリメチル−シリルメチルリチウムと反応させて(T、F、 ヘイツおよび
R,D、)−マス、ジャーナル・オーガニンク・ケミストリー、第54巻、第1
784頁(1989)L化合物1ユニをE/Z混合物として得た。簡単な保護解
除/酸化は、化合物ユニ互を酸り上lまで変換させるよう作用した。メタノール
中での化合物上」」−のオゾン分解と、溶剤の除去と、アセトンもしくはアセト
アルデヒドおよび酸触媒の添加とにより、三環式化合物■および既知化合物m(
Y、イソクラ、T、ヨコイ、T1.ヤマギシ、J、コヤマ、H,ツー、D、R,
マツクツエイル、A、 T、マツクツエイルおよびに、 −H,ツー、ジャーナ
ル・ケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーシヨン、第372頁(19
8B))が得られた。ペルオキシドl(方式vrra)と化合物1ユニとの’H
NMRスペクトルは僅か相違したが、融点および〔「〕。は全く同様であった。
トシルヒドラゾン(すなわち混合物ユニ/、1iの生成)の分別に関する位置異
性(regioisomeric)問題は、選択性を増大させるための置換の増
加により解消された。したがって、3R−ブレボンを合成用の出発物質として使
用した(方式Vll+)。ブレボンのエノラートをリチウムイソプロピルシクロ
ヘキシフレアミド(L I CA)で生成させ、かつ沃化メチルでアルキlし化
して、主として2.3−ジメチル−6−イソプロビリデンシクロへキサノン11
を副生物1工と共に生成させた。
これは従来ロイシュ等により観察されたが(R,A、リー、C。
マノクアンドリュース、K、 M、パテルおよびW、ロイシュ、テトラヘドロン
・レタース、第965頁(1973)L化合物1■は次の原料変換にて反応しな
かった。イソプロピリデンユニを含有する混合物を酸に入れると共に長時間加熱
すると、アセトンが留去した後に80:81(NMRにより測定して1:1.9
6)のエピマー混合物が水共沸物として72%収率で得られた。80:81の混
合物から対応のトシルヒドラゾン混合物1−を上記と同様に作成し、TMEDA
中でn−ブチルリチウムによる分別にかけて位宜異性的に純粋なシクロへキセニ
ルアニオンを得、これをジメチルホルムアミドでキャップして異性体アルデヒド
83を76%収率で得た。この混合物をトリス(トリメチルシリル)アルミニウ
ム>IIIエーテル化物で処理した[L、 ロッシュおよびG、アルドマン、ジ
ャーナル・オルガノメタリック・ケミストリー、第195巻、第47頁(198
0) )。
この方法は我々の手でも他人の手でも作用しなかったことに注目すべきである〔
B、トロスト、J、ヨシダおよびM、ラウテンス、ジャーナル・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ、第105巻、第4494頁(1983)参照〕。しかしな
がら、作用する手順が実験で示される。試薬は、記載したように或いはベペロナ
ールとの反応により滴定することができ(L、ロッシュ、q、アルドマンおよび
W、オツトー、アンゲバンテ・ヘミ−、インターナシボナル英語版、第20巻、
第581頁(1981))、次いでアセチル化して全ての可能な化合物材のジア
ステレオマーの混合物を得ることができる。QH3の全合成と対比して選択性の
欠如は驚異的であり、合成中間基質が大型アルキル鎖でなく6゛−メチルの存在
で相違する。し力・しながら、混合物1土はリチウムジエチルアミドに露呈され
るとジアステレオマ型シクロへキシル酢酸の混合物まで転位し、次いで徹底的に
クロマトグラフ分離すると、NMRにより1:1の比にて酸■の幾何異性体が2
8%収率で得られた。この酸■をワンボンドでオゾンに露呈すると共に酸性化し
てト1ノオキサン11を22%収率で得た。或いは、酸■を対応のLDA−生成
ジアニオンを介しプロピオン酸86までメチル化し、次いでこれをオゾンと反応
させかつ酸性化してトリオキサン1上を得た。これら2種の光学活性トリオキサ
ン11およこLLLをその抗マラリア活性につき評価した。さらに、3種の光学
活性トリオキサン29,3立および1上は全て温度依存性のNMR挙動を示す。
(ii)環Dセコ同族体
この新規な種類のアルテミシニン(+1同族体は、化合物上の8a、9結合の切
断により概念的に誘導される。
この種の化合物は抗マラリア剤として有用である。理論に拘束されるものでない
が、本発明者等は重要なペルオキシ部分が最大の活性に必要な相対的配位に保た
れ、しかもカルボニル基が天然産物では得られない新たな配位まで旋回しうるた
めであると推量する。さらに、カルボニル置換基が簡単なアシル化反応により容
易に導入される。この種の化合物の他の特徴は次の通りである=(1)合成の可
能性(順序において少数の反応);(2)入手しうる広範な種類の同族体(種類
および位置);並びに(3)光学活性。
方式Xで示したように、化合物1土が一触的な全合成の中間体上から得られた。
ビニルシランを導入するだめの新たに報告された方法(T、F、ベイツおよびR
,D、l−−マス、ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第54巻、第1
784頁(1989))を用いて、化合物上がペンタン中でメトキシジメチルシ
リルトリメチルシリルメチルリチウムと円滑に反応して、E/Zビニルシラン■
を38%収率で生成した。この反応における主たる副生物は、循環させうるケト
ン旦であり、化合物3iの収率は回収化合物−6−に対し83%であった。ケタ
ール■の加水分解が、シリカゲルに吸収された蓚酸水溶液へ露呈した際にプロト
デシリル化(protodesilylation)なしに生じてケトン1mを
80%収率で与えた。メタノール中での化合物豆立の低温オゾン分解に際し、’
HNMRスペクトル(W6.1、S)により証明されるように、極めて安定なジ
オキセタン呈上が生成した。長時間静置すると、化合物■が(2+2)シクロ変
換し、主としてジケトン■を生成した。これに対し、ジオキセタン1土をルイス
酸(BF2)で処理すると、結晶アルデヒド−ケタール■が良好な収率(69%
)で生成した。
−一一一−]
アルデヒド92は、その貯蔵の際の化学安定性およびアルテミシニン同族体への
容易な変換性により有用な中間体である。
無水プロピオン酸中で化合物■をプロトン酸(HClO4もしくはuzsom)
、特に便利にはポリマー結合した酸(アンバリスト−15)により助溶剤(Cl
hClg)の存在下または不存在下に処理すると、アルテミシニンlの8a、9
−セコ同族体14−が22%収率で得られた。さらに、ジオキセタン1土を同じ
条件下で処理して、それぞれ無水プロピオン酸の代りに無水酢酸を用いることに
より化合Th9↓もしくは工1に達することもでき、このようにして同族体■が
30%収率で得られた。
ジオキセタンi上またはケタールHの加水分解は、二環式異性体工旦工である予
想生成物1旦との分離しえない混合物をもたらした。
混合物は1 : 2 (jLL: 1ii)であり、これを標準のアシル化反応
にかけて、たとえばAc、O/ピリジン/C1(、CI□で処理して化合物93
を得た。カーボネートが、ピリジン/CH2Cl□中での種々のクロルホルメー
トによる処理に際し化合物n(たとえばl)から得られた。換言すれば、アルコ
ール■を電子物質との反応により混合物から分離して所望の二環性生成物を与え
ることができた。
さらに二環式アルデヒド92を、アルコールの存在下で脱水条件の下に三環式ケ
タール97まで異性化することもできる。
アルデヒド■からアルコール117への容易な還元がMeOH中でO’CにてN
aBH,により生じた。cttzctz中で化合物1」−りを酸に露出すると、
予想のトランスケタール化生成物上上主が79%の全収率で得られた。勿論、生
成物上1主はアルテミシニンのA、 BおよびC環である。
3C0順応性の縮約QH3同族体
最小構造要件を確認すると共に順応性の増大したQH3化合物を企画する本発明
者等の努力に間し、ペルオキシドエステル主Iおよびnを目標とし、これらが希
望通り迅速に作成された。市販の2−エチルブテンをm−クロル−過安息香酸に
より化合物11までエポキシド化させ、これはt−ブチルヒドロペルオキシドお
よびP−)ルエンスルホン酸を添加するとその場で開環した。粗製ペルオキシド
アルコール■を等しい部分に分割して、それぞれプロピオネート■もしくはブチ
レート益までアシル化した。これらエステル11およびnを抗マラリア活性につ
き試験したが、残念ながら油状物として存在する。
したがって、この新規な群の目標同族体はアルコールのエステル■、を包含し、
これらは固体を形成すると共に化合物且および1まの抗マラリア活性により保証
される。
H。
アルテミシニン 甚
2−エチルブテン 釘
方式Iχ
4、生物学的結果
各種QHS同族体のインビトロでの抗マラリア活性を評価して第1表および第2
表に示す。ここでは、これら同族体を四環式骨格が完全である化合物(第1表)
と各種の開環同族体(第2表)とに任意に分類した。慣用マラリア治療剤クロロ
キニン、メフロキニンおよびピリメタミンの活性を比較のため含ませる。
(「NA」の記号は、同族体に関する生物学的データが現在得られていないこと
を示す)。
表から見られるように、C9−エチルQH5同族体−1iは比較的高い能力を示
しく第1表に示したように、それぞれW〜・・2およびD−6クローンに対しQ
HSの11.7倍および6.17倍の能力)、ラクトン置換の吟味を正当化する
。アミド同族体用が、その高い相対的能力(それぞれW−2およびD−6クロー
ンに対しQHSの5倍および21.7倍、第1表)と、ラクタムによるQHSの
ラクトンの置換から予想される強力な経口安定性と、他の可能な置換用の部位(
N−アルキルを介し)とにより興味を有する。
第2表の新規な開環同族体は容易に製造されて、慣用治療剤に匹敵する活性を示
す。
へ 囚 へ
マ 寸 !
へ で !
^ ^ へ
+ ◆ 十
−〆 −ノ −ノ
叶 叶
0 ロ
o OZ
oo 0) Owl
■ ロ
(0■ 0
ロ −
N へ N
5・二基11旧九尻
本発明のアルテミシニン同族化合物は全てペルオキシ結合を有し、インビボにて
遊離基中間体をもたらしうる。これらは、ブラスモジア(Plasmodia)
の他に広範囲の寄生体、たとえばトキソブラスマ(Toxoplasma) 、
ライシュマニア(Leishmania)、トリパノゾーマ(Trypanos
oma)に対し抗原生動物活性を有する。
試験において、これらはこの用途にて高活性を有することが示された。これらは
マラリアの耐薬物型に対し活性を示し、脳性マラリアにさえ介入して昏睡を防止
すると共に発熱を減少させることができる。さらに、これら物質はたとえばシス
トソーマ(Sch is tosoma)およびトリチネラ(Trichine
l Ia)などの病気に対しても駆虫活性を有する[R,ドヵンポ等、フリー・
ラジカルス・イン・バイオロジー、第VI巻、第8章、第243頁(1984)
、アカデミツクプレスインコーポレーション社)。
この用途にて、化合物は一般に当業界で知られたベヒクルもしくはキャリヤに配
合されて、この種の処置を要する患者に投与される。投与方式は経口または注射
とすることができる。典型的なベヒクルはレミントン・ファーマスーチヵル・サ
イエンス、アルホンソR,ジェナロ編、マック出版、イーストン、PA(198
5)に開示されている。
経口投与するには、化合物を無菌の水性ベヒクルにおけるエリキシルおよび懸濁
液として作成することができ、さらに結合剤、キャリヤ、希釈剤、崩壊剤などと
混合して粉末、丸薬またはカプセルとして提供することもできる。典型的な液体
ベヒクルは無菌水および無菌シュガーシロップを包含する。典型的な固体物質は
澱粉、デキストロース、マニトール、微品質セルロースなどを包含する。
注射により投与するには、物質をたとえば注射用塩水、注射用水などの水性媒体
における溶液/懸濁液として提供することができる。さらに、これらはたとえば
注射用油(注射用コーン油、ピーカンツ油、綿実油、鉱油、オレイン酸エチル、
安息香酸ベンジルなどを包含する)のような非水性媒体における懸濁液もしくは
溶液おして提供することもできる。成る場合、非水性媒体は、相当量の薬物を患
者の脂肪層における貯留物として投与することにより患者に対する薬剤の遅延放
出を可能にする。
本発明の物質は、かなり多量に使用される。一般に、約100〜10.OOOn
g/ 1日の投与量レベルが用いられる。実際の使用レベルは、薬物および患者
の苦痛程度に対する特定の患者の反応に応して変化する。特に好適な用途におい
て、これらはブラスモジアに対し使用され、この用途においては天然産物アルテ
ミシニンにつき使用する量の0.1〜10倍の投与量を必要とする。
これら全ての化合物が有するペルオキシド結合、およびこれから生成しうる遊離
基は工業化学分野の範囲でも有用である。
以下、本発明を実施例につきさらに説明する。これら実施例は単に本発明による
製造を実施するための一好通方式を例示すると共に本発明により提供される数種
の具体例を例示する目的に過ぎず、決して本発明の範囲を限定するものでない。
裏辰1法
火炎乾燥された4μのモレキュラシープ(約2″)を新たに開放された1バイン
ド壜の試薬級THF(マリンクロット社、AR級)に添加してから1日後に乾燥
テトラヒドロフラン(THF)を得た。乾燥ジエチルエーテルを購入した(1ポ
ンド缶、無水エーテル、マリンクロット社)。たとえばジクロルメタン、酢酸エ
チル、ヘキサンなどのHPLC級の溶剤を通常使用した。
たとえばアミンのような他の試薬は、CaHzからモレキュラシーブ上へ蒸留し
てアルゴン下に貯蔵した。乾燥溶剤もしくは液体試薬の移送はアルゴン下に乾燥
注射器で行なった6反応は全てアルゴン下で行なった。
実施例 1
ルーミシニ乙1会i底
−A: °レゴンオキ イrm針1衣
純粋なR(+)−アルゴン下(フル力・ブルム級L 52 g)を引例1の方法
によりエポキシドまで変換させて119gの化合物IC74%)を得た。この物
質は、次の反応に使用するのに充分なNMRによる純度を有した。
B: R−メ ルー −オフェニルシ ロヘキ ノlユ主り
実施例IAからのオキサイドZ(119g)を、引例1の方法を僅かに改変して
スルフィト1まで変換させた。
NaH(1,416モル、56.64 g )の60%油分散物をアルゴン下で
ヘキサン(3X50+d)により洗浄して油を除去した。乾燥THF’(1,5
ffi)を添加し、次いで乾燥THF(1,51)におけるチオフェノール(1
,416モル、146.5d)の溶液を添加した。この混合物を室温で30分間
攪拌し、次いで乾@THF(1,Ojりにおけるエポキシド!(119gもしく
は708ミリモル)を添加した。得られた混合物を24時間にわたり加熱還流さ
せ、次いで冷却した。氷(Ikg)を添加し、混合物を15分間攪拌と、た、こ
の混合物をEt、O(2x50Og)で抽出し、有機相を合してブラインで洗浄
し、M g S Oaで脱水し、濾過し、次いで溶剤を減圧蒸発させて粗製化合
物主(157gまたは約100%)を得、これは次の反応に充分な純度(NMR
)を有した。
IC: R−メチル−−エニルスルフ ニルシク■−ニま」−ムZ■」D−
スルフィド1を、引例2に記載されたようにスルホキシド土まで酸化させた。
かくして、スルフィド3(155,8g)が粗製化合物上(241g)まで変換
された。35%→80%EtOAc/ヘキサンによるシリカゲル(60〜230
メツシユ、723g)上での濾過クロマトグラフィーは純粋化合物上(158g
もしくは95%)を与えた。このスルホキシドをアルゴン下で凍結機内に貯蔵し
た。
夫 ID:2 5−+、メチルー吐二工に二A1“R−メ ルー ′−オキソシ
クロへ土りニλ二ニョワ幻−二互九土一 −ジオキサン
乾燥THF (300d)における5R−メチル−2−フェニルスルフィニルシ
クロヘキサノン(4)(48,4g、205ミリモル)を乾燥THF(300d
)におけるリチウムジイソプロピルアミド〔W、ロッシュおよびW、ワルツ、ジ
ャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第106巻、第721頁(19
84))(63,O,d、451ミリモルのジイソプロピルアミンとヘキサン中
のn−BuLiのλ5Mi液18Mとから作成)の溶液に一78゛Cにて添加し
、次いで乾燥1.3−ジメチル−3,4,5,6−チトラヒドロー2(LH)−
ピリミジノン(DMTP)(200d)を添加した。この混合物を一30°Cに
て3時間攪拌し、次いで2− (2’−ブロモエチル)−2,5,5−)ツメチ
ル−1,3−ジオキサン’ (5′2..7M1.226ミリモル)を滴下した
。混合物を一30°Cにて1時間攪拌し、次いで室温まで1時間かけて加温した
。この混合物を氷冷された飽和塩化アンモニウム溶液(500M1)に注ぎ込み
、ジエチルエーテル(2X500d)で抽出した。有機層を水(3X500d)
およびブライン(500m)で洗浄し、脱水しくMg5O4)、さらに減圧蒸発
させて106gの粗製アルキル化生成物(5)を得た。これをTHF(2,5j
りに溶解して水(300d)を添加した。この溶液を60gのアルミニウム(−
45+100メソシユ)に添加し、順次に2%塩化水銀水溶液で20秒間洗浄し
、次いで無水エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して活性化させた。この
混合物を室温にて温度が約35°Cに達するまで攪拌し、この時点で氷を徐々に
冷却浴に加えて発熱を抑制した。2時間の後、混合物を減圧下にセライトで濾過
し、固体をジエチルエーテル(11)で洗浄した。
濾液を5%水酸化ナトリウム溶液(2XIN)およびブライン(12)で洗浄し
た。水相を順次にジエチルエーテル(1f)で抽出し、有機相を合して脱水しく
Mg5O,)、さらに減圧蒸発させて66.0gの粗製物質を得た。これを66
0gのシリカゲル60(70〜230メツシユ)での濾過クロマトグラフィーに
より精製し、その[EtOAc/ヘキサン(5:95)→(25ニア5)で溶出
させて16゜7gの生成物iを9.2gの混合フラクションと共に得た。これら
混合フラクションを184gのシリカゲル60 (230〜400メツシユ)で
のフランシュークロマトグラフィーにより再精製し、その際ELOAc/ヘキサ
ン(7893)→(25ニア5)で溶出させてさらに5.0gの生成物上を得た
。
全収率は21.7g (37%) テあった。 IR(I膜) : 2960
(s)。
2940 (m)、 2880 (mL 1716 (s)cm−’、 NMR
(400MB2. CDCl3:δ3.501 (IH,d、 J=11 Hz
)、 3.496 (1,H,d、 J =111(z)。
3.454 (LH,d、 J =11 Hz)、 3.450(IH,d、
J=11 Hz)、 2.30(3)!、 m)、 2.OI (21+、 m
)、 1.83 (LH,m)、 1.65(6H,+w)、 1.34(3H
,s)、 1.03 (3H,d、 J =I Hz)、 0.93 (6H,
s)、 C+p NMR(400MH2,CDC13):δ213.2.99.
1.70.5.70.3.57.L 41.6゜41.4.38.4.33.5
.33.3.29.9.25.6.22.7.21.7.20.8゜20.5.
MS (m/e): 26B (M ”)、 253 (M−Me)、分析:
実測値:C,71,73; H,10,33,C+bHtsOxはC,71,6
4: H,10,45χを必要とする。
(註:ケトン旦は分離しえないC−2a異性体(9:1比)で汚染された)。
ケトン(6)(41,6g、155ミリモル)と乾燥THF(12)とp−トシ
ルヒドラジン(31,8g、171ミルモlし)と乾燥ピリジン(41,6d)
との混合物を減圧下に蒸発させ、リカゲル60(70〜230メツシユ)での濾
過クロマトグラフィーにより精製し、その際EtOAc/ヘキサン(20:80
)→(40:60)で溶出させて生成物(1) (58,0g、86%)をガム
質固体として得た。
IR(CHCh): 3120 (m)、 2955 (s)、 2875 (
s)、 1735 (n)。
1635 (2)、 1605 (w)、 1500 (w)cm−’、 NM
R(400Mtiz、 CDC1,):δ7.81 (2H,d、 J= 8
Hz)、 7.40 (1B、ブロード)、 7.24(2H,d、 J =
8 Hz)、 3.44 (4H,m)、 2.37 (3H,s)、 2.1
9(3H,m)、 1.54 (8H,m)、 1.27 (3H,s)、 1
.24 (3H,d、 J =5 Hz)、 0.94 (3H,s)、 0.
88 (3H,s)、 MS (m+/e): 437(M+H”)。
421 (M−Me)。
!JIJLIF:2 5 5− ’メチルー2− に二亘ユニ且−メチルー3#
−ホルミルシクロヘキシ−〇−エンー1二z−m−エチルー13−ジオキサン
乾燥TMEDA (400d)におけるヒドラジン7(23,88,54,6ミ
リモル)の−78“Cの溶液にアルゴン下でn−BuLi (ヘキサン中の1.
6M溶液136.51f、 21.8.4ミリモル)を添加した。この混合物を
室温にて90分間攪拌し、次いで0゛Cまで冷却した。ゆっくり乾燥DMF(5
4d)を添加した後、混合物をO″Cにて30分間攪拌し、次いで氷冷された飽
和塩化アンモニウム溶液(2,06)に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル(2X
1.Of)で抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液(1,0ffi)と水(1,O
Iりとブライン(1,0ffi)とで洗浄した。
を機抽出物を合して脱水しくN a z S O−) 、次いで減圧蒸発させて
21.5gの粗製物質を得、これを215gのシリカゲル60 (230−40
0メツシユ)上でのフランシュクロマトグラフィーにより精製し、その際EtO
Ac/ヘキサン(15:85)で溶出させて生成物8(10,7g、70%)を
淡黄色油状物として得た。
IR(薄膜): 2960 (s)、2870 (m)、2710 (w)、1
685 (s)。
1635 (w) cm−’、NMR(400MHz、CDCh): C9,3
8(1)1. s)。
6.73 (LH,t、J= 41(z)、3.472 (IH,d、J =1
1 +12)、2.28(2H1翔)、1.91 (IH,s)、1.71 (
5H,s+)、1.39 (2H,園)。
1.31 (3)1. s)、0.94 (3)1. s)、0.89 (3H
,s)、0.86 (3H,d。
J = 7 Hz)、′CNMR(400MHz、CDCl、):δ 194.
7. 151.2゜99.0. 70.3. 41.6. 37.7. 35.
0. 29.9. 28.5. 27.5. 26.C23,9,23,0,2
2,7,21,0,18,6,14,1,MS (m/e): (M−Me)。
(註:このアルデヒドは不安定であり、凍結機内でアルゴン下に短時間にわたり
貯蔵すべきである。これはできるだけ早く使用すべきである)。
酢「テ」仁」よ
(a)トリス(トリメチルシリル)アルミニウムエーテル化物フルカ社のアルミ
ニウム粉末(20g、100〜200μm)とフルカ社のアルミニウム粒子(5
g、0.15〜1.7 wm )と乾燥ジエチルエーテル(200te)と沃素
(2,0g)との混合物をアルゴン下にて三首の500 dr、b、フラスコ内
で沃素の色が消失するまで磁気攪拌した。水銀(20g)を添加し、次いでクロ
ルトリメチルシラン(120m、945ミリモル)を添加した。この混合物を室
温にて3時間撹拌し、リチウム線(アルドリッチ社、直径3.2 m m、〜0
.01%Na、1モル、7.0g、155CI11)を小片(0,3= 0.5
cm )として添加した。Wl拌混合物を油浴中で35〜40゛Cにて48時
間加熱した。冷却させた後、混合物を乾燥セライトでアルゴン下にr、b、フラ
スコにて直接に吸引濾過した。反応フラスコおよび濾過漏斗を乾燥ジエチルエー
テルで洗浄することにより完全移送を確保し、濾液を合して減圧蒸発させた。残
留物を高減圧下に2時間保った。ペンタン(50+d)を添加し、混合物を回動
させた。固体が沈降した後、溶液を注射器によりデカントし、新たなフラスコに
アルゴン下で移した。他のペンタンの1部(50d)を固体物質に添加し、手順
を反復して2つのペンタン溶液を合した。トリス(トリメチルシリル)アルミニ
ウムエーテル化物のペンタン溶液は極めて熱分解性が高いので、物質の合成、貯
蔵および使用に関する全ての操作を不活性雰囲気下で行なった。この溶液は凍結
機内でアルゴン下に貯蔵すれば無限に安定である。この溶液は、二酸化マンガン
での酸化により1−ヒドロキシメチルシクロヘキセンから新たに作成された1−
ホルミルシクロヘキセンとの反応により分析することができる。アルミニウム試
薬を乾燥ジエチルエーテル(2d)における1、 0ミリモルのアルデヒドにア
ルゴン下で一78℃にて滴下した。各滴下による一次的な赤色は反応が完結した
際にもはや出現しないが、反応は薄層クロマトグラフィーにより最もよく監視さ
れ、出発物質はU■により容易に見ることができる一方、生成物はRtが同様で
あっても目に見えない、上記手順にしたがう操作の後、分析には0.67dの濃
度1.5Nのアルミニウム試薬が必要とされた。
この数値は、使用するアルミニウムのバッチおよび他の因子に応じて変動するこ
とができる。
(b)2,5.5−トリメチル−2−(2’ −(1”R−メチル−3#−トリ
メチルシリルヒドロキシメチル−シクロへキシ−3″−エン−2″−イル)−エ
チル)−13−ジオキサン酢酸エステル(9)
乾燥ジエチルエーテル(100d)におけるアルデヒド(一旦−)(10,6g
、37.9ミリモル)にアルゴン下で一78°Cにてトリス−(トリメチルシリ
ル)アルミニウムエーテル化物(40゜0ミリモル、ペンタン中の0.4 M溶
液100d)を添加した。
−78’Cにて10分間攪拌した後、無水酢酸(18,9ml、200ミリモル
)を添加し、次いで4−ジメチルアミノピリジン(200■)を添加した。混合
物を室温にて16時間攪拌し、次いで水冷された飽和酒石酸ナトリウムカリウム
溶液(300d)に注ぎ入れた。これをジエチルエーテル(2I300m)で抽
出し、飽和酒石酸すトリウムカリウム溶液(300!11)およびブライン(3
00I11)で洗浄した。有機層を合して脱水しくM g S Os ) 、次
いで減圧蒸発させて22.2gの粗製物質を得た。これを222gのシリカゲル
60 (230−400メツシユ)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、EtOAc/ヘキサン(5:95) →(10:90)で溶出して13.
2g(88%)の生成物上を無色油状物として得た。
IR(C)ICh): 3000 (m)、2960 (s)、2930 (s
)、2875 (s)。
1725 (s)、 1645 (w) caa−’、NMR(400MB2.
CDC13): C5,84(IH,m)、 5.25 (LH,m)、 3
.40 (4H,m)、 2.05 (38,s)。
2.05−1.20 (IOH,m)、 1.32 (3H,s)、 1.OL
(3H,s)+ 0.88(6H,m)、 0.02 (9H,s)、 MS
(m/e): 396 (M+)、 395 (M−H)。
分析:実測値: C,65,24; )1.10.13. C,、H,。5tO
a−1/21(20はC,65,19,H,10,12χを必要とする。
側口上LL」、」ニヒしたヒ辷」λ公−■二カルボキシス汗」→、−二」、y1
二1−丈四二−支−ニニド去人チソーレクーリールメチレフンクロへキシr2#
−イルエ二)Jソy−二」工J二Σ土工丈lユ上−肚
乾燥蒸留THF (300d)における新たに蒸留された乾燥ジエチルアミン(
10,3d、100ミリモル)に0℃にてアルゴン下にn−BuLi (63I
dまたはヘキサン中の1.6M溶液100ミリモル)を添加した。この混合物を
0°Cにて10分間攪拌し、次いで一78°Cまで冷却した。乾燥蒸留THF(
50d)におけるエステル9(19,8g、50ミリモル)を20分間かけて滴
下し、混合物を一78°Cにて4時間、次いで室温にて4日間攪拌した。次いで
混合物を水冷された飽和塩化アンモニウム溶液(12)中へ25dの5N塩酸と
共に注ぎ入れ、クロロホルム(3X300d)で抽出した。有機抽出物をプライ
ン(12)で洗浄し、脱水しくMg5O,)、次いで減圧蒸発させて28.9
gの粗製物質を得た。これを400gのシリカゲル60 (230〜400メツ
シユ)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(1%HOA、 c
/ E t OA c ) /ヘキサン(10:90)→(2!5ニア5)で溶
出させて生成物上1(11,0g、56%)を得た。
IR(CHCI:I): 3575 (w)、 3030 (w、ブロード)、
3000 (m)。
2955 (s)、 2870 (w)、 1710 (s)、 1610 (
w) cm−’。
NMR(CDCIs) : C5,34(IH,s)、 3.48 (4H,m
)、 2.79 (LH,m)。
2.51 (2H,麟)、 2.10 (LH,@)+ 1.84 (4H,s
+)+ 1.60 (4M、■)。
1.39 (1,Fl、 m)、 1.34 (3H,s)、 1.13 (1
1,w)、 0.99 (3H,s)。
0.91 (3H,d、 J= 7 Hz)、 0.87 (38,s)、 0
.07 (9H,s)。
MS (m/e): 396 (M”)、 381 (M−Me>、高解像MS
: 実測値:396.270. C1J4゜Sin、は396.269を必要と
する。
11: −1メ ルー −′−1=
1#−カルボキシエチル = “R−ルー “−lメルク1ルメチレンシクロヘ
キシー “−イル −エ ル 一つ一ジオキサン l
乾燥THF (5d)におけるジイソプロピルアミン(413d、2.96ミリ
モル)の溶液にアルゴン下で0℃にてn−BuLi(2,96ミリモル、ヘキサ
ン中の1.55 M溶液1.91d)を添加した。混合物をO″Cにて15分間
攪拌し、次いで一78°Cまで冷却した。乾燥THF (2m)における酸(エ
エ)(532■、1.34ミリモル)を注射器を介して添加し、混合物を室温ま
で30分間かけて加温した。混合物を50°Cにて2時間加熱し、0°Cまで再
冷却した。沃化メチル(210d、3.36ミリモル)を注射器により添加し、
混合物を室温にて1時間攪拌した。この混合物を水冷された飽和塩化アンモニウ
ム溶液(20d)に注ぎ入れ、クロロホルム(2X2f)d)で抽出した。有機
層をブライン(20m)で洗浄し、脱水しくMg5O1)、次いで減圧蒸発させ
て640mgの粗製物質を得た。
これを64gのシリカゲル60 (230〜400メンシユ)でのフランシュク
ロマトグラフィーにより精製し、(1%HOAc/EtOAc)/ヘキサン(2
0;30)で溶出して生成物(12)(535mg、97%)を無色ガム質とし
て得た。
IR(CHCl、): 3600 (w)、 3500(w)、 3000(s
)、 2950 (s)、 2870(s)、2650 (w、ブロード)、
1705 (s)、 1605 (m) cm−’、 NMR(400MHz、
(:DC+3): δ5.31 (1,H,s)、 3.52 (2H,d、
J =11Hz)、 3.41 (LH,d、 J = 1188 Hz)、
3.39 (IH,d、 J =11Hz)、2.77(LH,dq、J =
12. 7 Hz)、2.34 (IH,m)、2.10(18,ddd、 J
=L 2.10 Hz)、 1.82 (4H,s+)、 1.64 (LH,
m)。
1.56(2H,T@)+ 1.45 (1B、 m)、 1.39 (LH,
o+)、 1.33 (3H,s)。
1.10 (IH,d、 J= 7 Hz)、 0.98 (3H,s)、 0
.92 (3)1. d、 J=7 )12)、 0.86 (3H,s)、
0.09 (9H,s)、 MS (LI/e): 410 (M”)。
395 (M−Me)、Cz3HazSiOaにつき計算した正確な質量=41
0、285.実測値: 410.286゜J: + −アルー々シニン
フードライトを消して次の反応を行なった。
CHz Cl z (40d) ニオはルケタール酸1m (170■; 0.
426 ミリモル)の−70°C(7)溶液に、0310x C7p−s、 i
、、0.4 j!/win 、70 v)の流れを2分間バブリングさせた。こ
の混合物をTLC(a : 7EtOAc/ヘキサン)で分析し、完結したこと
が示された。この時点で反応混合物をアルゴンにてパージし、Bl(Tを添加し
く20■)、次いでシリカゲル(4,5g)および3M Hz SOa (2n
d)を添加した。
混合物を22°Cまで加温し、4日間にわたり効率的に攪拌した。
固体NaHCO3(2g)を添加し、混合物を30分間攪拌し、濾過し、次いで
濾過ケーキをEtOAc/CHz C1z(1: 9)で充分洗浄した。溶剤を
蒸発させて粗製化合物12−(124,)を得、次いでこれをシリカゲル(10
g>でのフラッシュクロマトグラフにかけ、EtOAc/ヘキサン(3ニア)で
溶出させて純粋化合物1!(42gもしくは35%)を白色固体として得、これ
はヘキサンから結晶化することができた。この生成物の分光光度測定(NMRl
、r R,MS) 、物理的測定(腸、p。
S旋光度)およびクロマトグラフ分析(TLC)の性質は(+)−アルチミジン
の標準試料と同一であった。化合物Hの他に、上記クロマトグラフィーは僅か極
性の低いI&質(12■もしくは10%)を与え、この物質は標準試料と分光光
度的に対比して(+)−デオキシアルチミジンであることが示された。
1蓋孤−I
、 ″ た ルーjLンー丑じこ艮り枚3本1m: −’ チル−−′−王土−
二
′=カルボキシー2#−〇−エ ル − “R−ルー #−1ルシ1ル レンジ
クロへキジ−−二不ル −エ ル −−ジオキ ン Cl4=無水THF (4
1d)におけるジイソプロピルアミン(2,2ミリモル)の溶液を0゛Cまで冷
却し、次いでn−BuLi(ヘキサン中の1.55 M溶液1.42d、2.2
ミリモル)で処理した。
得られた溶液を0°Cにて15分間貯蔵した。次いで溶液を一78°Cまで冷却
し、化合物(±)(396g、1ミリモル)のTHF (2d)における溶液を
ゆっくり添加した。得られた溶液を室温まで加温し、次いで50〜55°Cまで
2時間加熱した。
得られた溶液を凍結ガス抜きすると共に、CI4沃化メチル(350mg、2.
44ミリモル、117mC1,48mC1/ミリモル)を−196°Cにて減圧
移動により添加した。得られた溶液を密閉系にて、THFの蒸気圧下に室温にて
1時間攪拌した。次いで過剰のC”H:l IおよびTHF溶剤を減圧移動によ
り除去して廃棄した。粗製物質の乾燥残留物を飽和塩化アンモニウム(10d)
で処理し、クロロホルム(4x10d)で抽出した。下側の有機相を順次に飽和
塩化ナトリウム(10d)で洗浄した。粗製生成物をシリカゲルのカラム(ベー
カー社「フラッシュ」、25g)で精製し、80/20〜60/40の種々異な
る濃度のへキサン/(酢酸エチル中1%酢酸)で溶出させた。蒸発により377
■の旦2二土上(42,3m Ci 。
92%収率)を得た。
B・ −C2二」]」ニアーミシニン C”−1省−よ−Q−1一旦二+ (1
4+ −”オキシアーミシニン Cl4−1呈11
オソ゛ン(7psi 、0.4 ffi/win 、7 Q v)をCHz C
1z(100d)における化合物(2)(0,92ミリモル)の溶液に一78℃
にて4分間にわたりバブリングさせた。過剰のオゾンのアルゴンのバブリングで
パージし、溶液をCHz CI z(Ill)におけるBHT(35■)で処理
した。次いでシリカゲル(9,5g)を添加し、次い”?:3MrvHt 30
4 (3,5d)を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、16時間攪拌
した。この混合物を重炭酸ナトリウム(3g)で処理し、1時間攪拌した。粗製
生成物を濾過によって単離し、その際c H。
C1z / E t OA c (90/ 10 ) (100m )で洗浄し
た。
溶剤を減圧除去し、粗製生成物をベーカー社の「フラッシュ」シリカゲル(32
g)のカラムに入れ、9515〜90/10の異なる濃度のヘキサン/酢酸エチ
ルで溶出させた。20011i!の9515および4001dの90/10の溶
剤で溶出させた後、50mの90/10から2.5mCiのデオキシ化合物(C
l4=土」」〕を回収した。次の201iの90/I C1により0.2 m
C1の(C”−11)と(CI4−±1−)との混合を得、次の10(ldの9
0/10は7.8mC1の生成物C”−12−を与えた。放射線写真測定法によ
る分析は、生成物CI4−土lが95.3%放射線純度であることを示した。こ
れを上記手順により再精製して、7.26mC1の98.3%放射線写真による
放射線純度の生成物C”−18(17%収率)を得た。比活性は46、5 m
Ci /ミリモルであった。
実[
= 1 ルー 1 # Ill N−
ル セ 々 ′ −“R−メ ルー ′E−i ルシ1ル レンジ ロヘキシル
エ ル − −ジオキサンゴJ二しL
メタノール(15d)におけるメチルエステル、、Ll (394■もしくは0
.96ミリモル)の溶液にメチルアミン水溶液(40%、6d)を添加した。こ
の混合物をアルゴン下で10時間還流させ、次いで室温にて1晩攪拌した。この
反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(150d)に注ぎ入れ、EtOAc(3X
70d)で抽出した。有機層を合して飽和NH4Cl水溶液(IXlooaiり
で洗浄し、M g S Oaで脱水し、次いで濾過した。溶剤を蒸発させて粗製
化合物37を得た。4枚のプレート(S i Oz 、1.5+ma)における
1:1のEtOAC/ヘキサンを用いるPTLCクロマトグラフィーは純アミド
11をガラス質として与えた。150■もしくは38%収率。
NMR(400MHz): δ0.05 (s、 9H)、 0.81 (s、
3H)、 0.90 (d。
J = 7.0 Hz、 3H)、 1.08 (s、 3H)、 1.36
(s、 3H)、 2.12 (n+。
LH)、 2.24 (dd、 J= 6.8.13.4 Hz、 LH)、
2.40 (dd、 J=9.1゜13.4 Hz、 LH)、 2.70 (
d、 J= 4.8 Hz、 38)、 2.85 (In、 LH)。
3.38 (dq、 J = 2.2.3.3.11.2 Hz、 2H)、
3.61 (dd、 J=8.8.11.2 Hz、 2H)、 5.38 (
s、 LH)、 6.10 (bs、 LH)、rR(純粋油状物): 330
0.29B0.1640.1550.1250.1120.1090および84
0cm−’、 EIMS: m/e 409 (M +)、 394.324.
308.305゜265.253゜
1!−先
Is 3R4R−メチル−N−メチル−3′−オキツブ ル − E−i ルシ
lル チレンシ 口へキシルアセ ミド 3日
230〜400メツシユのシリカゲル60(400■)とCHz Cl ! (
4dl) とのスラリーに10%修酸水酸水溶液60μm)を添加した。この混
合物をアルゴン下で完全な混合が証明されるまで撹拌し、次いでCHz C1t
(4d)におけるケタール37 (150■もしくは0.367ミリ)を添加
した。混合物を20時間攪拌、濾過し、次いでEtOAc (3X15d)で洗
浄した。有機層を合してM g S Oaで脱水し、次いで濾過した。溶剤を除
去して粗製化合物−え」−を得た。93ニアのCHCI s / M e OH
を用いる1枚のPTLCプレート(Sift、1.5■)でのクロマトグラフィ
ーは純ケト−アミド1主を白色固体として与えた。104■(88%)。
NMR(400NH2,CDC13): δ0.06 (s、 98)、 0.
92 (d、 J=7.1Hz、 3H)、 2.15 (s、 3H)、 2
.29 (dq、 J = 7.1.13.9 Hz。
21()、 2.36 (dq、 J” 5.0.11.5.16.5 Hz、
IH)、 2.51 (dq。
J = 5.0.11.5.16.5. )Iz、 1)り、 2.75 (d
、J= 4.8 Hz。
3H)、 2.85 (q、 J = 7.14Hz、 IH)、 5.43
(s、 LH)、 IR(CDCh): 3470.2960.1710.16
60.1600.1520. 1410゜1360、1250.850.840
cm−’ 、EIMS: m/e 323 (M +)。
308、280.266、253.238.234゜実1J(−1
−−オン ヒ′ロー36 − Iメチル−3−エポキシ−2H−ピ1シノー 4
3−’2−ペンゾジオキセピンー103H−オン 16オゾン化された酸素(0
,41/ll1n 、7psi 、70 v)をMeOH(15d)におけるケ
ト−アミド38(74mgもしくは0、229ミリモル)の−78°Cの溶液に
青色が残るまで(約2分間)バブリングさせた。5分間の後、アルゴンを溶液に
通過させ(15d)、次いで溶剤を回転蒸発(浴温約20℃)により除去した。
残留油状物を高減圧下に2時間置き、CHC1x(3i)に溶解させ、次いでC
F、Co□H(30μりで処理した。室温にて4時間の後、固体NaHCOi
(500■)を添加した。この混合物を15分間攪拌し、次いで濾過し、さらに
溶剤を蒸発させた。6:4のEtOAc/ヘキサンを用いる1枚のPTLCプレ
ート(SiO□、1.0■)でのクロマトグラフィーは化合物、llLを油状物
として与えた(35■もしくは54%収率)0石油エーテルからの結晶化により
純化合物上(mp78〜80℃)を得た。
’HNMR(400MHz): δ0.97 (d、 J = 6.2 Hz、
3H)、 1.34(s、 3H)、 1.76 (dt、 J= 4.8.
13.6 Hz、 LH)、 1.95 (dq、 J−2,9,6,0,9,
5Hz、 LH)、 2.00 (dq、 J= 2.9.4.4.15.2H
z、 1)1)、 2.10. (d、 J = 1.7.5 Hz、 18)
、 2.39 (m、 LH)。
2.96 (s、 3H)、 3.10 (dd、 J = 5.4. 17.
5 )1z、II(L 5.18(s、 IH)、 ”CNMR: d 19.
79.25.06.25.35.28.96.29.00゜33.50.33.
96.37.88.39.L5.51.34.79.52.79.90゜104
.69. 168.67、IR(CHCL3): 3005. 2940. 2
880. 1640゜1455、 1410. 1385. 1370. 13
30. 1295. 1260. 1160. 1150゜1095、 103
5. 950. 895. 870 cm−’、CIMS: m/e 299
(M +NH,”)、 282 (M 十Ha、 264.240.222.分
析: Cl5HzxNO4の計算値: C,64,06; H,8,18,実測
値: C,64,05; H。
8、11゜
スJL[LJc
1# S 2“ R5’S 3”R2−2’−5’−1−t−ブ ル 1−カル
ボキシ−ロビオ −一 ′−メ ルー “E−Tメ ルシ1ルメ レンシロへキ
シル エ ル −5−1メ ルー 3−ジオキ ン
乾燥THF (4af)におけるジイソプロピルアミン(308μL 2.2ミ
リモル)の溶液にアルゴン下で0°Cにてn−BuLi(2,2ミリモル、ヘキ
サン中の1.55 M溶液1.42d)を添加した。得られた溶液をO″Cにて
15分間撹拌し、次いで一78°Cまで冷却した。乾燥THF (2+d)にお
ける酸10(396xg、1.00ミリモル)を注射器により添加し、得られた
溶液を室温まで30分間かけて加温した。溶液を50℃まで2時間かけて加熱し
、次いで一78℃まで冷却した0次いでブロモ酢酸も一ブチル(323μ!、2
ミリモル)を添加し、得られた溶液をO′Cにて1時間および室温にて30分間
攪拌した。
この溶液をNH,水溶液(10d)で処理し、EtOAc (3X20(ld)
で抽出し、さらにM g S Oaで脱水しかつ蒸発させて7111Egの粗製
生成物を得た。これを80gのシリカゲル60 (230〜400メツシユ)の
カラムに施し、(1%HOAc/EtOAC):ヘキサン(20:80)で溶出
させて生成物土工(388■、76%)を得た。
NMR(400MHz): δ0.09B (s、 91()、 0.82 (
s、 3H)、 0.91(d、 J = 6.8 Hz、 3H)、 0.9
9 (s、 3H)、 1.30 (s、 3)1)、 1.39(s、 9H
)、 2.10 <tm、 1)1)、 2.30 (ra、 1)1)、 2
.48 (d、 J = 3.5Hz、 IH)、 2.50 (s、 LH)
、 3.36 (m、 2H)、 3.51 (11,2H)。
5.28 (s、 IH)、IR(CDCI+): 1725.1710 cm
−’、EIMS: m/e510 (M +)、 495.476、474.4
54.439.437. CzaL。5iOaにつき計算した正確な質量: 5
10.338. 実測値: 510.340゜l1fLJ−
一 ルキシ ルー々シュン−の′冨゛6方法Aニジクロヘキシル酢酸−Ll−〜
上立工、土工lへのアルキル化、次いでオゾン添加/酸閉環。
THFにおける2当量のリチウムジイソプロピルアミド(〜0.5M)の0°C
の溶液に、THFにおける酸王立(〜0.5 M )の溶液を添加した。得られ
た溶液を室温まで加温し、次いで65°Cまで2時間かけて加温し、室温まで冷
却し、次いでアルキル化剤(1,2当量)で処理した。1時間の後、溶液を10
%HC1水溶液および飽和NH,水溶液と共に攪拌し、CHCLで抽出した。分
離した有機層を飽和NH,水溶液で洗浄し、Na、 S04で脱水し、次いで蒸
発させて粗製の酸上立1〜土■1、上上ユを得、これらをシリカゲルおよびEt
OAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより通常通り
精製した。これらの酸102〜工立工、−LユJ−をそれぞれオゾン添加および
次いで4環式化合物上立工〜上土I、土llの酸触媒形成に関する上記一般的方
法の条件にかけた。
実施例 8
゛ B:9−−゛スメチルアルーミシニンのアルキルLTHFにおける1、 1
当量のリチウムジイソプロピルアミド(〜0.5M)の−78°Cの溶液に、T
HFにおける9−デスメチルアルテミシニン(〜0.5M)の溶液を10分間か
けて滴下した。−78°Cにて1時間の後、アルキル化剤(1,1当量)を添加
した。得られた混合物をO″Cまでゆっくり加温し、次いで飽和N Ha水溶液
およびEtzOに注ぎ入れた。エーテル層を分離し、飽和NH,水溶液で洗浄し
、Na z S Oaで脱水し、次いで蒸発させて粗製固体を得、これを通常通
りシリカゲルおよびEtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。
皇蓋■−エ
1’S ’R5’S ”R−−’−’−メ ルー “−1−5−エニルブロビオ
ン −#E−丁メ ルシfルメ レンジクロへキシル エ ル −−軍 ルー
−ジオキ ン
方法A、実施例7にしたがい酸上立(341■、0.863ミリモル)から酸二
土工を白色フオーム306■(73%、回収された出発物質に対し78%)とし
て得た。
NMR(400NH2,CDC13): δ0.15 (s+ 911)、 0
.89 (s、 3H)。
0.98 (d、 3H,J= 7.0 Hz)、 1.02 (s、 3)1
)、 1.23−1.36 (w。
2H)、 1.40 (s、 3H)、 1.61−1.74 (L 3H)、
1.80−2.02 CI+、 5H)。
2.19 (bd、 IH,J = 10.81(z) 、 2.47−2.5
4 (m、 10)、 2.62(dd、 LH,J=12.1.13.6 H
z)、 2.98 (dd、 LH,J 〜3.3.13.6 Hz)、 3.
04 (ddd、 IH,J = 3.3.11.9.11.9 Hz)。
3.40−3.49 (n+、2H)、3.59 (dd、2)1. J= 1
.5. 11.6 Hz)。
7.14−7.28 (m、 5tl)、IR: 3670−2260 (ブロ
ード) 、 2960゜2875、 1700. 1250.870−840
(ブロード) cts−’、EIMS: m/e(rel 1nt)486 (
1)、194 (46)、129 (100)。
実U
“ S2’R’S wRr −“ −
ルー ′−′−オク ン − ”E−1メ ルシ1ル レンジ ロヘキシル エ
ル − エ」ニュユLルー −ジオキサン
方法A、実施例7にしたがって酸−1jL(0,57gもしくは1.44ミリモ
ル)および臭化ヘキシル(0,54)から作成した。
酸土ifが透明ガラス質として得られた。568■もしくは82%収率。
LH−NMR(400NH2,CDClり: δ 0.12 (s、9H)、0
.87 (t、3FI。
J = 7.1 Hz)、 0.88 (s、 3H)、 0.94 (d、
3H,J= 7.1 Hz)。
1.03 (s、 38)、 1.10−1.30 (m、 l0H) 1.3
5 (s+ 31()、 1.38−C50(m、 3)1)、 1.56 (
br dt、 IL J= 4.2.12.8 t(zL 1.68(dq、
LH,J= 3.5.12.0 Hz)、 1.84 (a、 18)、 1.
92 (m、 IH)。
2.11 (br dd、 LH,J= 2.5.10.8 Hz)、 2.4
0 (br dd、 IH,J= 3.8.11.91(z)、 2.72 (
br ddd、 1)1. J = 3.0.11.5゜11.5 Hz)、
3.43 (dt、 2H,J = 1.4.11.5 Hz)、 3.56
(dd。
2H,J = 1.4.11.5 Hz)、 5.32 (s、 11()、I
R: 3600−2500゜1700、1600.1450.1380.125
0.1220.1130.1100.850am−’、DCIMS−NHz (
s+/e): 498 (M + NH4)、481 (M + H)。
394、377、305. 分析: CztHszSi04に対する計算値:C
,69,95; I(、10,90,実測値: C,70,16: )l、 1
0.91゜実差1
’S 2“R“5−R−−” −1−
メ ルー “−1−ヘキサ−゛カン − #E−1ルシiルメ レンジクロへキ
シル エ ル −−り二」−1メ ルー −ジオキサン
方法A、実施例7にしたがい酸上空(0,5gもしくは1.26ミリモル)およ
び臭化テトラデシル(0,90m、3ミリモル)から作成した。酸−り旦」−が
白色フオームとして得られた。
491■もしくは66%収率。
18 NMR(400NH2,CDC13): δ0.12 (s、 9■)、
0.88 (s、 3H)。
0.88 (重なり t+ 3H)、 0.94 (d、 3)1. J =
7.1 )12)、 1.03(s、 3H)、 1.10−1.33 (m、
23H)、 1.35 (s、 3H)、 1.38−1.50(m、 3H
)、 1.56 (br ddd、 LH,J= 3.8.12.9.12.9
Hz)。
1.69 (dq、 LH,J = 3.5.11.4H2>、 1.80−2
.00(m、 3H)。
2.11 (br dd、 IH,J= 2.5.10.5 Hz)、 2.4
0 (br dd、 IH。
J = 4.3.11.5 Hz)、 2.71 (br t、 IH,J =
11.5 Hz)。
3.43 (dt、 2H,J = 1.2.11.511z)、 3.56
(dd、 2H,J 〜1.2.11.5 H2)、 5.31 (5,1,H
)、IR:3500−2500.1,700゜1600、1450.13B0.
1250.1130.1100.850 cm+ ′□l。
DCIMS−NH3(w/e): 610 (M + N1(4)、 593
(M + )I)、524.506゜489、417. 分析: C36H68
SiOnに対する計算値: C,72,91;H,11,56,実測値: C,
72,89,L 11.70゜皇施■−上I
’S 2“R5’S 3”R−2−2’−’−メチルー “−6−8′−にブチ
ルジメチルシ1ルオ土ノオ ン − #E−1ルンiル レンジ 旦ヘキシル
エチル −255−1メチル−13−ジオ土工Z工上l土り
方法A、実施例7にしたがい酸土0(800■、2.02ミリモル)および6−
ブロモ−1−t−ブチルジメチルシリル−オキシオクタン(2ffil!、6ミ
リモル)から作成した。酸上1土が粘着性ガラス質として得られた。330■も
しくは27%収率(多量の脱シリル化が生じた)。
IHNMR(400NH2,CDCl+): δ0.05 (s、 6H)、
0.12 (s、 9H)。
0.88 (s、 3H)、 0.89 (s、 9H)、 0.94 (d、
J= 7.0 Hz、 31()。
1.03 (s、3H)、1.10−1.30 (w、8H)、1.35 (s
、3H)、1.68(dq、 18. J= 4.0.12.0 Hz)、 1
.89 (+*、 3H)、 2.12 (dd、 ILJ = 2.8.11
.0 Hz)、 2.40 (br dd、 IH,J= 4.0.12.0
Hz)。
2.72 (br t+ 18. J = 12.0 )1zL 3.30−3
.70 (m、 6B)、 5.31(s、 LH)、 DCINS−Nus
(ai/e): 611 (M + II)、 525.507.455゜43
5、389゜
皇旌五−上主
1”S 2’R’S ”R−2−2’−2’−メチル−5# # #−メチル゛
ン −6”E−1メ ルシ■ル レンジ 口”−+>ル −エチル − 。
5−1 ルー −ジオキサン 105
方法A、実施例7にしたがって酸、Li(579■もしくは1.46ミリモル)
および沃化イソプロピル(0,5d、5ミリモル)から作成した。酸105が白
色フオームとして得られた。
346■もしくは54%収率。
IHNMR(400MHz、 CDCl:l) : δ0.12 (s、 9H
)、 0.89 (s、 3)1)。
0.95 (t、 6H,J= 6.8 Hz)、 1.00 (d、 38.
J= 7.1. Hz)。
1.03 (s、3H)、1.38 (s、3H)、1.49 (m、IH)、
1.60 (m、LH)。
1.68 (s、IH)、1.88 (@、6H)、2.09 (br dd、
LH,J= 2.7゜10.6 Hz)、2.65 (br d、LH,J =
12.011z)、2.79 (br dd。
LH,J = 2.7. 10.6 Hz)、3.43 (II、2)1)、3
.56 (d、2H,J=11.0 Hz)、5.41 (s、IH)、IR:
3500. −2500. 1700. 1600゜1460、 1380.
1250. 1220. 1100. 850. 750 cm−’、DCr
MS−NH3(ml/8): 511 (M + TMS)、456 (M +
NH4)、439 (M + H)。
370、352.335. 分析: CzsHahSi04に対する計算値:c
。
6B、44; H,10,57,実測値: C,68,75; H,10,44
゜m土
1’S ’R“ S 3”R−2−2’−’−メチルー5“−#−1−フェニル
ペン ン −6”E−Tメ ルシ1ル レンジ ロヘキシル エチル −一 i
ルー −ジオキサン 16
方法A、実施例7にしたがい酸li(0,55gもしくは1.39ミリモル)お
よび1−ブロモ−3−フェニルプロパン(0,5d)から作成した。酸上06が
フオームとして得られた。
394■もしくは55%収率。
IHNMR(400MHz、 CDC11); δ0.098 (s、 9H)
、 0.87 (s。
3H)、 0.93 (d、 3H,J = 7.1 Hz)、 102 (s
、 3H)、 1.37 (m。
2H)、 1.40−2.00 (+w、 12tl)、 2.08 (br
dd、 LH,J = 2.8゜11.5 Hz)、 2.39 (br dd
、 IH,J= 4.8.12.0 Hz)、 2.59 (brt+ 2H,
J= 6.8 t(zL 2.74 (br t、 II(、J = ]、1.
5 )fz)。
3.41 (br dt、 2H,J=1.4.11.0 Hz)、 3.55
(dd、 2H,J =3.1.11.5 Hz)、 5.29 (s、 L
H)、 7.10−7.30 (n、 5H)、IR:3600−2400.1
700.1600.1450.1380.1250.1220.1130゜11
00、850.750.710 cm−1,DCIMS−NL (m/e):
587 (M +T門S)、 515 (M + H)、 446.428.4
LL 359.339.分析:C:1IH5゜Signに対する計算値: C,
?2.32; )!、 9.79.実測値:C,72,68,H,9,77゜
演】l汁−−1−1Y
旦二止ユノ%/l弓ゲJ)L=J−fLyンシクロΔ牛シル −エチル −25
5二」巳し仁光上二nu二jオーt−”17 10−ユニ方法A、実施例7にし
たがい酸」0−(0,55gもしくは1.39ミリモル)および臭化イソアミル
(0,4R1,)から作成した。、酸107が透明ガラス質として得られた。5
78■もしくは89%収率。
IHNMR(400NH2,CDC13): δ0.124 (s、 98)、
0.85 (dd。
6H,J = 2.8.6.6 Hz)、 0.89 (s、 3H)、 0.
94 (d、 3H,J =7.0 Hz)、 1.03 (S、 3B)、
1.05−1.30 (m、 5)IL 1.35 (+;、 3H)。
1.38−2.00 (m、 98)、 2.12 (br dd、 LH,J
= 2.5.10.5 Hz)。
2.41 (br dd、 LH,J= 4.0.11.7 Hz)、 2.6
7 (ddd、 IR,J−3,0,11,7,11,782)、 3.43
(brdt、 2L J = 1.5.9.7 Hz)。
3.55 (Ilr d、 2L J = 11.5 Hz)r、 5.33
(s+ 3.)り、IR−3500−2400,1700,1600,1460
,1380,1270,1250,1220,1130゜1100、850.7
50 cm−’、DCIMS−NH3(m/e): 539 (M + TMS
)。
467 (M + !()、 380.363.291. 分析: C2Js。
5104に対する計算値: C,69,48,H,io。80゜実測値: C,
69,91,H。
10.81゜
、!J!J!、 、、 、L6−
−0→ffl±上P土之二L6ニジj−夛ルー3−」」−−−盃方法A、実施例
7にしたがい酸Li!(0,54gもしくは1.12ミリモル)から作成した。
ペルオキシドLLL (84,5■もしくは22%収率)が白色固体として得ら
れ、これを冷ヘキサジから再結晶化させた。組ρ、80.5〜82°C0CD(
:13): 0.89 (br t+ 3H,J= 6.9 Hz)、 1.0
0 (d、 311. J=5.9 Hz)、 1.08 (+m、 LH)、
1.25−1.44 (m、 9H)、 1.45 (s、 3H)。
1.80 (藩、 3R)、 2.04 (+m+ 3H)、 2.43 (d
dd、 18. J= 3.7゜13.1.14.6 Hz)、 3.20 (
m、 LH)、 5.86 (s、 18)、 IR(CHCh):1740、
1380.1190.1120.1040.1010.890.840cm−’
。
DCIMS−NH3(a+/e): 370 (M + NHa)、353 (
M + H)、335,317゜307、289.279゜ 分析: Ctol
(s20sに対する計算値:C,68,15; H,9,15,実測値: C,
68,30; L 9.31゜XiL!!L、」ニー
一、f−,+lづ)、−久竺下−!二」−一6二区Lチノと二支、−tム:−、
〜盃ボ土ン二J6ニテEうLンフにニーLL」七二占゛−芝、ムー1..3二二
jエーニし−2−二二幻ンーン)?を圭す−くン4二u、l)lゴL辻−)−、
、H−、t >、−(上止」1方法A、実施例7にしたがい酸ILL (480
mgもし・くば0、809ミリモル)から作成した。ペルオキシドIQ ’J、
、、、、、 (113■もしくは30%収率)が白色の小板として得られ、これ
をヘキサノから再結晶化さゼた。m、p、65〜66℃。
6.0 Hz)、1.08 (m、LH)、1.20−1.43 (m、 23
H)、1.45 (s。
3H)、1.80 (m、3)1)、2.04 (翔、 31()、 2.43
(ddd、II(、J =3.8. 13.0. 14.7 )1z)、3.
19 (Ill、IH)、 5.85 (s、LH)、IR(CHCh): 1
735. 1380.1185.1120.1040. 1010.890.8
40cm−’、DCIMS−NH+ (m/e): 482 (M + NL)
、465 (M + )り。
447、436.419.391.分析: C28H41105に対する計算値
:C172,37; H,10,41,、実測値: C,72,27; I(、
10,64゜ス1
工」ニヱ?1ニ臼二り工=グ上辷ニー巳二I汁之二エニュλ二二jl丑1工±四
二」1上二イ旦に」ユニ」ユユユベンゾジオキセと7−10工3Hつ一二tzi
上1i)
方法A、実施例7にしたがい酸1Ui(250■もしくは0.57ミリモル)か
ら作成した。ペルオキシド上上皇(30mgもしくは17%収率)が白色結晶固
体として得られ、これをヘキサンから再結晶化させた。m、p、 113〜11
4°C0J −5,9f(z)、 1.10−1.20 (慣、 21()、
1.21 (d、 3H,J= 6.5Hz>、1.35−1.52 (m、
2H)、 1.46 (s、 3H)、 1.75 (ddd、 、LH。
J = 3.3.6.4.13.2 Hz)、 1.84 (ddd、 ill
、 J = 3.6.6.6゜13.5 t(z)、 1.92 (ddd、
1)1. J = 4.4.4.4.13.i Hz)。
2.04(m、 3)1)、 2.43 (ddd、 1.H,J = 4.0
.14.4.16.0 Hz)。
2.97(dd、 1)1. J= 4゜7.8.818)、 5.84 (s
、 1)1)、IR(CHCh): 1740.1385.1185.1115
.1040.1015.975゜890、845 cm −’、DCIMS−N
Hz (m/e): 32B (M + NHz)、 311(M + )I)
、 293.275.265.247.237.219. 分析: C1?H2
60Sに対する計算値:
C,65,78; H,8,44,実測値: C,65,63: H,8,47
゜n健−上げ
方法A、実施例7にしたがい酸1ii(380■もしくは0.74ミリモル)か
ら作成した。ペルオキシド上土工が白色固体(101■もしくは35%収率)と
して得られ、これをエーテル/ヘキサンから再結晶化させた。m、p、 137
〜138°C6MHz、 CDCh): δ0.99 (d、 3H,J =
5.9 Hz)、 1.05 (m。
LH)、1.20−1.50 (m、41()、1.45 (s、3H)、1.
50−1.20 (w、 10H)、 2.43 <m、 II()、 2.6
0 (m、 1!+)、 2.70 <ms、 1)!>、 3.23 (a+
。
IH)、 5.85 (s、 IH)17.10−7.35 (m、 5[1)
、IR(CIizClt):1740、1200.1120.1040.101
0.890.840 crm−’、DCIMS−Nlls (a/a): 40
4 (M + N)14)、 387 (M + H)、 369.351.3
4L323、313. 分析: CzJi。0.に対する計算値: C,71,
48; I(。
7.82. 実測値: C,71,47; H,7,78゜スU
1土エニオノlヒ゛ロー −べ上乏韮工Jiユ2左±土ユ主=土)二五ずキシ−
2H−eU−人」互−1二」上二土−I−ペンゾジオキセビン−103七二」ユ
」ユニユニ土工二フェニルアルーミシニン
先の実施例における一般的方法にしたがい酸119 (146■、0.300ミ
リモル)を所望の4環式化合物まで変換し、シリカゲルとEtOAc/ヘキサン
とを用いるフランシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、28■(26
%)の化合物1!立を白色結晶(m、p、 63〜64°C)として得た。
Hz)、 1.16 (ddd、 LH,J = 3.3.13.413.4
Hz)、 1.23−1.32(+*、 2H)、 1.35−1.51 (m
、 5H)、 1.53−1.62 (m、 6H)、 1.73(dq、 I
H,J = 3.6.13.7 Hz)、 1.91−2.01 (m、 2H
)、 2.04(ddd、 LH,J = 2.9.4.8.14.6 Hz)
、 2.39 (ddd、 LH。
J = 4.0.13.2.14.7 Hz)、 2.61 (dd、 LH,
J =11.3゜14.7 H2)、 3.57 (dd、 LH,J = 4
.8.14.5 )1zL 3.65 (dt。
IH,J ” 4.8.11.3 Hz)、 5.88. (s、 II()、
7.18−7.34 (a。
58)、IR(CHCli): 1737.111811040.1005 c
m −’。
CIMS (NH4”):m/e (rel 1nt) 376 (M+ +
NH4+、 35)、 359(門++ H”、 40)、343 (42L
323 (51)、 313 (50)、 285 (100)。
分析: CtlHzbOsに対する計算値: C,70,37: )l、 7.
31゜実測値: C,70,52; H,7,21゜実差圀−」」−
+ −オ ヒ゛ロー −ジメ ルー3 2−エポキシ−−−メ ルブ ル −
H−ピー 3ニュ〕−−ベンパジオキセビンー H−オン 12方法A、実施例
7にしたがって作成した。酸LLL(566■、1.21ミリモル)から150
■(37%)の白色結晶が得られ、これをEtOAc/ヘキサンから順次のクロ
ップとじて再結晶化させ、分析上純粋な白色の羽毛状結晶(+wpH7〜118
°C)を得た。
CDCh) : δ0.91 (ABt、 6H,J −11,8Hz、 CI
(Ch)z)。
1.01 (d、 3H,J = 5.9 tlz、 6−CHs)、 1.0
4−1.18 (m、 3H)。
1.23−1.44 (+m、 4H)、 1.45 (s、 3H,3−CI
5)、 1.48−1.63 (11゜2H)、1.75−1.86 (閘、3
H)、1.97−2.12 (鴎、3H)、2.44 (ddd。
IH,J = 4.3.13.3.14.6 Hz)、 3.17 (dt、
II(、J = 5.2゜9.0 Hz)15.86 (s、1B、 HI3)
、IR(CJClg): 2960.288211740、1385.1190
.1120.1045.1010 cm−’、CIMS (NHs):rele
(rel 1nt) 356 (M + NH4”、 32L 339 (M
+ )[”+ 63)。
321 (60)、 293 (50)、 265 (100)、分析: C+
JsoOsに対する計算値、 C,67,43; H,8,93,実測値: C
,67,49; I(、8,85゜1施f
+ −オ ヒ′ロー −1ルー −ジ チル−2−エポキシ−12H−ビーノ
、3二土Lユ土、呈ユさンゾジオキセピンー10 H−オン −ビニルアル−亙
之三ヱL
方法B、実施例8にしたがい9−デスメチルアルテミシニン(100■、0.3
7ミリモル)および臭化アリル(1,5当量)から所望の物質が白色六方晶プレ
ート(57■、50%) (mp132.5〜133°C)として回収出発物質
(24%)と共に得C[]CI1) : δ1.、OO(d、 3B、 J =
5゜I Hz)、 1.05−1.19 (m。
LH)、 1.36−1.51 (m、 5H)、 1.51−1.59 (m
、 2H)、 1.63−1.73(m+ 2H)、 1.82 (ddd、
1)1. J = 0.91.4.2.14.5 Hz)、 1.91−2.0
1 (s、 IH)、 2.08 (ddd、 18. J −2,8,4,4
,14,6Hz)。
2.20 (ddd、 II(、J = 1.2.4.2.10.6 Hz)、
2.36−2.55 (m。
2H)、 2.90 (dddd、 II(、J −1,5,1,5,4,2,
11,21(z)。
5.10−5.17 (m、 21()、 5.78 (dddd、 IH,J
= 5.5.13.2.8.8゜10.11(z)、 5.94 (s、 I
H)、IR(CHzCIg): 1735.1115.1040゜1003 c
m−’、DCIMS (NH3): m/e (rel 1nt) 326 (
M + NH4”。
100)、 309 (M + H,77)、 291 (45)、 235
(33)。
分析: C+Jz40sニ対する計算値: C,66,21; H,7,84,
実測値: C,66,06; H,?、89゜実U
ミ ′ の− 、t ト&
CHICIZにおける酸、、LLL (〜0.05 M )の溶液にトリエチル
アミン(2,2当量)を添加した。o′cまで冷却した後、クロル蟻酸エチル白
、1当量)を滴下した。0″Cにて15分間の後、アミン(1,5当量)を添加
し、得られた混合物を室温まで加温した。1時間の後、溶液を10%HCI:飽
和NH,水溶液(1:15、v:v)と共に攪拌し、分離し、KzCOzで脱水
し、さらに減圧濃縮して粗製アミド主1を得た。
A: # S “ S 1 R−′ −“ −〜−N−プロピル−2#−アセ
ミ′ −62−メチル−2“Z=14メ ルシ1ルメ レンジクロヘキシル エ
チル−−1メチル−−ジオキサン 37b酸1jll!(209■、0.583
ミリモル)およびn−プロピルアミン(新たに蒸留、72μ!、1.5当量)か
ら一般的手順にしたがい黄色油状物として206■(81%)を得、これをさら
に精製することなく使用した。分析試料をシリカゲルおよびEtOAc/ヘキサ
ンでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより作成した。
CDCl:+): 0.08 (s、 9H)、 0.86 (s、3H)、0
.88−0.98 (m、 6H)11.09 (s+ 3H)、 1.39
(s、 3H)、 1.40−1.51 (+m、 3H)、 1.60−1.
75 (w、 8H)、 2.11−2.17 (br m、 LH)、 2.
26 (dd、 LH,J 〜6.4.13.6 Hz)、 2.44 (dd
、 LH,J −9,2,13,6Hz)、 2.83−2.91 (br I
I、 DI)、 3.09−3.25 (s、 2H)、 3.41 (dt、
2H,J=1.9.11.48Z)、 3.62 (dd、 2H,J =
5.0.11.4 Hz)、 5.42(s+ LH)、 6.06 (br
3+ IH,NH)、IR: 3300.2980.2965゜2880、16
55.1255.860.750 cll−’)、EIMS: +*/e (r
el 1nt)437(10)、 422(21)、 281(78L 129
(83)、 73(100)。
分析: Czsl(n7NO3si ニ対する計算値: C,68,60; H
,10,82;N、 3.20. 実測値: C,68,86; H,11,1
1; N、 3.02゜B:’S3”S “R−2’−3’−
(“−N−ベンジル−〇−アセ ミ゛ −6#−メチル−′Z−1メ ルシiル
メチレンシクロヘキシル エチル−−1ルー 3−ジオキサン 7c
酸上立l(663■、1.85ミリモル)およびベンジルアミン(304μ2.
1.5当量)から一般的手順にしたがい淡黄色油状物(854■、95%)とし
て得た。
CDCIz): δ0.09 (s、 9)1)、 0.78 (s、 3H)
、 0.94 (d、 3)1゜J = 6.9 Hz)、 1.05 (s、
3)1.1.09−1.23 (m、 4H)、 1.44 (brd、 I
ll、 J = 13.3 Hz)、 1.56−2.01 (m、 7H)、
2.12−2.18 (m。
IH)、2.31 (dd、1tL J = 6.0. 13.7 112)、
2.50−2.64 (m。
IH)、2.90−2.98 (br m、LH)、3.23 (dd、LH,
J ” 1.8゜11.2 Hz)、 3.34 (圓、 1)1. J =
1.7.1.1.4 Hz)、 3.40 (d、 LH,J= 11.4 H
z)、3.54 (d、lfl、J = 11.4 Hz)、4.37 (dd
d。
IH,J = 5.3. 14.6. 14.6 Hz)、4.42 (ddd
、ltl、J = 5.3゜14.6. 14.6 Hz)、5.47 (s+
LH)、6.52 (br m、LH)、7.22−7.36 (+m、51
()、IR(C)IzClz): 3450. 3330. 2960. 28
75゜1660、 1510.1460. 1380. 1218.1117.
108B、 933.860 cll−’。
EIMS: l1le (re! 1nt) 485(13)、470(20)
、329(88)、91(100)。
分析: CzJ4JO3Siに対する計算値: C,71,71; l(、9,
75;N、 2.88. 実測値: C,71,58; H,9,85; N、
2.72゜U山り汐U−ジー、C: 1 ″ S 3 ″ S 5 ″ R−
ユニー4L二一二二−(−3−二−二重2−−N−t−ブチル2−−ア玄l二上
1m乙iL呈上酸土Oa (88!9+g、2.48ミリモル)およびグリシン
も一ブチルエステル(0,560g、 4.27ミリモル)から一般的手順にし
たがって得た。シリカゲルおよびEtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラ
ムクロ7トグラフイーにより所望のアミドを白色フオーム(857+g、68%
)として得た。
CDCh): δ 0.08 (s、 98)、 0.87 (s、 3)t)
、 0.93 (d、 J 〜7.0 Hz)、 107 (s、 3H)、
1.12−1.20 (br ya、 LH)、 1.37 (s。
3M)、 1.47 (s、 91()、 1.56−1.94 (m、 8f
lL 2.15 (br t、 18゜J = 6.9 Hz)、 2.39
(dd、1B、 J = 8.1.1.3.98Z)、 2.46(dd、18
. J = 8.1. 1.3.9 Hz)、2.82−2.90 (br m
、LH)。
3.44 (ddd、2H,J = 1.6. 6.311.5 Hz)、3.
60 (d、2H,J−1]、、5 Hz)、3.79 (dd、LH,J=
4.7. 18.3 H2)、4.01 (dd。
LH,J= 4.7. 18.3 Hz)、5.42 (s、IH)、6.33
(br m、IH)。
IR: 3310. 2950. 2870. 1745. 1655. 16
05. 1525. 1455゜1370、 1250. 1165. 112
0. 1090. ]、043. 917. 855. 735cm−’、EI
MS: m/e (rel 1nt) 509(7)、 494(10)、43
B(11)。
366(10)、 353(42)、 297(42)、 129(100)、
分析: Cz*HsINOsSiに対する計算値: C,65,97; H,1
0,08;N、 2.75. 実測値C,65,57’; H,10,31;
N、2.76゜1蓬m上
工上二5−に5−」二」]二」ニニニJ二重」]−二二重Σ二N’ N’ −ジ
ルアミノエチル ア1LI I’−)ニー6’二ムチルー2−一り二」」−j
土及之去とメチレン扛り三仝ましJd−孟チルー −■メl五: 3−ジオキサ
ン 1工工Y
酸上立ま(977■、2.73ミリモル)およびN、N−ジメチルエチレンジア
ミン(0,33d、 300ミリモル)から、一般的手順にしたがうが、最終的
なアルカリ後処理(飽和N a HCO3水溶液)を用いて得た。シリカゲルお
よび0.5%(58%NH,0H)15%M e OH/ CHt C1zでの
フラッシュクロマトグラフィーの後に無色油(900■、71%)を得た。
NMR(400MHz、 CDCl5): δ0.09 (s、 90)、 0
.88 (s、 3H)。
0.89−1.05 (m、 6M)、 1.06 (s、 3B)、 1.4
5−1.95 (m、 7H)。
2.00−2.17 (11,]、IH、2,23(s、 6H)、 2.36
(m、 38)、 3.31(ddd、 2H,J = 5.9.5.9.1
3.0 )1z)、 3.43 (d、 2H,J =10.8 Hz)、3.
58 (d、2H,J −10,8Hz)、 5.41 (s、1)1)。
6.19 (br m、LH)、IR: 3300. 2960. 2820.
2860. 2770゜1645.1605,1550,1465.13B0
,1253,1220. 1200,1120゜1100、 1045. 85
5 cm −’ 、EIMS: mle (rel 1nt) 466(1)。
396(6)、129(10)、71(70)、58(100)。
分析:CzbHsaOiN3Siに対する計算値: C,66,90; H,1
0,80;N、 6.00. 実測値: C,66,59; H; 11.00
: N、 5.78゜11」L−L±
1−アザアルーミシニンi5− 6の−1ffJむLか去CH2CIgにおける
アミド(0,04〜0.05M)の−78°Cの溶液に0,10□の流れを青色
が得られるまで通した。TLCによる慎重な監視を続けて出発物質の変換を測定
すると共に、0.への過度の露出を最小化させた。得られた混合物を次いで順次
にCHz C1z CLd)におけるBHT(10■)の溶液とシリカゲル60
(0,5重量:容量CH2ci、)と3MのH,soa (0,5容量:重量シ
リカゲル60)とで処理し、室温まで加温した。2日間もしくはそれ以上の後、
固体を濾過し、CH,CIZ (2X)およびEtOAc (LX)で洗浄した
。濾液を飽和N a HCOs水溶液(2X)およびブライン(IX)で洗浄し
、M g S Oaで脱水し、さらに減圧下に蒸発させて粗製生成物を得た。
夫差JLL土人上
−−オン ヒドロ−36−シメチルー3 2−エポキシ−11−プロピル−H−
ピ1ジ −゛ −2−ペンゾジオキセビン−103H−オン b一般的手順にし
たがいアミド1Lh−(206■、0.471ミリモル)から作成した。シリカ
ゲルとEtOAc/ヘキサンとを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーお
よびEtOAC/ヘキサンからの再結晶化による精製は白色針状結晶(52■、
24%)(+p125.0〜125.5°C)を与えた。
CDCl+): 0.93 (t、 3L J = 7.4 Hz)11.01
(d、3H,J =6.2 Hz)、 1.04−1.16 (m、 11(
)、 1.20−1.37 (+m、 2H)、 1.39 (s。
3H)、 1.40−1.79 (m、 7)1)、 1.95−2.07 (
+*、 2H)、 2.12 (dd。
IL J = 1.3. 17.4 Hz)、 2.37−2.47 (m、
1)1ン、 3.14 (dd。
IH,J = 6゜0.17.5 Hz)、 3.41 (ddd、 IL J
= 5.3.10.0゜13.2 Hz)、 3.58 (ddd、 1.t
L J = 6.1. io、o、 ]、3.2 Hz)。
5.28 (s、 18)、IR(CHzClz): 2940.1640,1
065.1045cm−’、CIMS (NH3): mle (rel 1n
t) 327 (M + N1(4’+ 12)+310 (M + H”、
100)、分析’C+JzJOnに対する計算値:C,65,99; Il、
8.80; N、 4.53. 実測値: C,65,72; 11゜8.83
: N、 4.32゜
裏差舅ユ4B−1−:ユニj召齋リロ幻七二LL二さンジlピ≦し=−a的手順
にしたがいアミドlユC(130■、0.268ミリモル)から作成した。シリ
カゲルおよびEtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより24■(25%)の白色結晶を得、これをEtOAc/ヘキサンからN
MR(400MHz、CDC1z): δ 0.94 (d、3H,J= 6.
2 Hz)。
0.97−1.12 (m、1)1)、1.15 (s、3H)、1.17−1
.47 (m、41(Ll、57−1.69 (ttt、3)1)、1.75−
1.82 (+*、1)1)、1.89−2.01 (m+ 28)。
2.22 (dd、IH,J = 1.4. 17.6 Hz)、2.33−2
.42 (m+ IH)。
4.60 (d、1)1. J = 14.6 Hz)、5.06 (d、IH
,J = 14.6 Hz)。
5.14 (s、LH)、7.19−7.39 (+m、5B)、IR(CHz
Clz): 2940゜1643、 1135. 10B0. 1027. 9
17 cts−’、 CIMS (N)lx): ta/e(rel 1nt)
375 (M + NFI4”、5)、358 (M + H”、100)。
分析: C□HzyNO4に対する計算値: C,70,56; If、 7.
61. N。
3.92. 実測値: C,70,87; H,7,56; N、 3.81゜
C: −−オ ヒ′ロー ′−を−゛
ルアセーー −−ジ ルー −エポキシ−H−ビ1ジ −° −−ベン゛ジ キ
セビン−H−オン d
一般的手順にしたがいアミド37d (725■、1.51ミリモル)から作成
した。シリカゲルおよびそれぞれEtOAc/ヘキサンとEtOAc/CHz
CL とを用いる順次のフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に202■(
35%)の黄色固体が得られ、これをEtOAc/ヘキサンから再結晶化して淡
黄色の六方晶ブレー)(mp、115〜117℃)を得た。
ilり、1.30−1.42 (霞、4H)、1.43−1.56 (s、15
H)、w 1.63−1.84 (m、 4B)、 1.94−2.07 (m
、 2K)、 2.18 (dd、 IH,J −1,3゜17.4 Hz)、
2.38−2.48 (gi、 01)、 3.16 (dd、 1)1.
J = 5.9゜17.4 Hz)、 3.94 (d、 IH,J −17,
4Hz)、 4.52 (d、 LH,J” 17.4 Hz)、 5.43
(s、1i()、IR(CHzCh): 2930. 1735゜1650、
1367、1227. 1160.1135. 1035 ctm”’、 CI
MS (NO−”):mle (rel 1nt) 399 (M + N!(
n”、 7)、 382 (M + H”、 30)。
326 (100)、分析;C2゜H,、NO,に対する計算値F C,62,
97;H,8,19; N、 3.67、実測値: C,63,23; H,8
,19; N、 3.63゜−24D: −−オン ヒ′ロー 2′−−6−ジ
メ ルー 12−エポキシ−H−ピ1ジノ4 3−’ −12−ペンゾジオキセ
ビンー OH二土lA上旦工と
CHzCI□ (Load)におけるt−ブチルエステル、、ttt(135■
、0.354ミリモル)の溶液にTFA(0,50m)を添加した。室温にて3
時間の後、得られた溶液をH,O(4X20adりおよびブライン(25id)
で洗浄し、Na z S Oaで脱水し、さらに減圧下に白色固体まで濃縮し、
これをEtOAc/ヘキサンから再結晶化して47■(41%)の白色立方晶プ
リズム(+sp、169〜172’C(d))を順次のクロップJ = 3.7
.12.8 Hz)、 1.14 (dd、 IH,J = 3.7.12.8
Hz)。
1.38 (s、3B)、1.39−1.61 (m、38)、1.68 (d
dd、ltl、J −3,1,6,9,13,6)1z)、 1.72 (dd
d、 11. J = 3.1.6.9.13.6Hz)、 1.83 (br
dt、 18. J = 4.5.13.7 Hz)、 1.95−2.08
(m。
2t()、 2.21 (dd、 LH,J = 1.2. I7.6 H2)
、 2.43 (ddd、 IH。
J = 3.6.14.3.14.6 Hz)、 3.19 (dd、 IH,
、J = 6.2.17.5)1z)、 4.21 (d、 LH,J =1.
7.4 Hz)、 4.52 (d、 LH,J =17.4Hz)、 5.3
9 (s、IH)、IR(CHCI3): 3500−2150 (br、0−
H)。
2945. 1725. 1648. 1265−1165. 1138. 1
038 cm−’、CIMS(NHz): ale (rel 1nt) 34
3 (M 十 NH4”、5)、326 (M + l(”。
100)、 240 (50)、分析: ClhHtJOhに対する計算値:c
。
59.07; H,7,13; N、 4.30. 実測値: C,59,42
; H,7,32;N、4.33゜
裏施uJ=1= −オン ヒ゛ロー14土玉−ジメチル−11−’−ジメチル
ミノ互±四二kLL二り札も之二12H−ビ1ジノ 4 二」ニー:12−ペン
ゾジオキセピン−103H−オン LLI
MeOH(40m) におけルアミンLLL(6oo■、1.29ミリモル)の
溶液に10%HCI水溶液(lIll)を添加した。MeOHを冷所にて減圧下
に回転蒸発により除去し、得られた残留物を飽和N a HCO3水溶液(15
d)およびCHz CIt (35d)と共に振とうした。分離した有機層を飽
和NaHCO,水溶液で洗浄し、Kffi Co、で脱水し、さらに無色油状物
まで蒸発させ、これをMeOH(40d)に入れ、−78°Cまで冷却し、さら
に0,10□の流れをバブリングさせた。TLC監視装置がもはや出発物質の残
留しないことを示した際、得られた混合物を室温より低い温度で減圧下に濃縮し
た。最後の微量のI20をCH2CI2 (s o*)で共沸除去し、得られた
残留物をCH,CI□ (40m)およびTFA(1m)に入れた。室温にて3
日間の後、混合物を飽和NaHC○3水溶液(2x30d)で洗浄し、K、Co
、で脱水し、さらに蒸発させて黄色油状物を得、これをSiO□でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製した。0.5%(58% NH,0H)1
5%M e OH/ CHz Cl tで溶出した後、222■(51%)の標
記化合物が黄色油状物として得られた。
M)Iz、 CDCl5): δ1.00 (d、 3H,J= 6.2 )1
2)、 1.03−1.18(m、 1B)、 1.30−1.54 (+、
78)、 1.60−1.79 (a、 3H)、 1.94−2.06 (m
、 2H)、 2.11 (dd、 IH,J = 1.4.17.4 Hz)
、 2.28(s、 6H)、 2.35−2.51 (m、 21+)、 2
.61−2.70 (m、 IH)、 3.13(dd、 LH,J = 6.
0.17.4 Hz)、 3.56 (フィンチット、IH1J = 6.8
Hz)、 3.77 (ddd、 IH,J = 5.1.7.7.13.5
Hz)。
5.45 (s、 18)、13CNMR: 167.2.119.2.103
.3.91.9゜78.5.77.5.55.6.50.1.44.2.38.
1.37.6.36.6.35.3゜32.7.32.4.27.2.23.7
.1B、5. IR: 2980.2930.1708゜1465、 1260
. 1160. 1039 cm−’、 CIMS (NH,”): ts/e
(telint) 339 (M+ + NH,”、 100) 323 (
M+ + H”、 15)、 307(18)。
281(20)、 240(17)、 117(29)、分析: ClsH3゜
N2O3に対する計算値: C,63,88; II、 8.93;N、 8.
28. 実測値: C,63,95;H,9,07’; N、 8.13゜
24F: の−6
95% EtOH(10+d)におけるアミン16f(681mg、0.21I
Ilモル)の溶液に38%HCI(50μりを添加した。溶剤を減圧除去して吸
湿性の淡黄色フオームを得、これは分析により一水塩であることが示された。
61.00 (d’、 3H,J= 6.2 Hz)、 1.03−1.17
(m、 IH)、 1.21−1.53 (m、 l0H)、 1.60−1.
84 (br s、 2H)、 1.95−2.19 (N、 2H)。
2.39 (br ddd、 IH,J = 3.5.9.7.13.682)
、 2.77−3.00(br m、 7)1)、 3.11 (dd、 If
f、 J = 6.2.17.7 Hz>、 3.18−3.36 (m、 2
H)、 3.74 (ddd、 IH,J = 6.3.9.5.13.2 H
z)。
4.09−4.17 (m、 III)、 5.38 (s、 IH)、IR(
CHCI3): 2970゜2340 (ブロード、 NH)、 1645.1
.465 cm−’、分析: ClsHzoN20mに対する計算値: C,5
5,02; H,8,47; N、 7.13. 実測値:C,54,88;
H,8,24; N、7.15゜実U
+ −オ ヒ′ロー −ジメ ルーフ −工 」ニニL−12−エポキシー12
H−ピーノ 4 3−” −−べZパジオキセピンー H−オン
cHzcizにおける化合物上工(270■、0.529ミリモル)の溶液を一
78℃まで冷却し、次いでオゾン(7ρsi、0.412/sin 、70 v
)により、淡青色が見られるまで(約4分間)処理した。CH□Cl2(11I
Il)におけるBIT(30■)の溶液を添加し、次いでシリカゲル(7,5g
)と3MのHz SO4(3d)とを添加した。得られた混合物を室温となし、
18時間にわたり攪拌した。シリカゲルを濾過によって除去し、EtOAc(5
0d)で洗浄した。濾液を減圧濃縮してブチルエステル42を得、これをCH2
C]□ (25d)に入れ、次いでトリフルオロ酢酸(0,60d)で処理した
。得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。この溶液をシリカゲル(15g)で
濾過し、EtOAc (75m)で洗浄した。溶剤を減圧除去して300■の粗
製生成物を得た。これを2gのシリカゲルに吸着させ、30gのシリカゲル60
(230〜400メンシユ)カラムの頂部に載せ、90/10〜60/40の段
階的濃度勾配のヘキサン/(1% HOA c/E t OA c )でン岩出
させた。50m1の90/10と100dの80/20と100戚の70/30
と92dの60/40とによる溶出の後、次の115dの60/40から生成物
を回収した。蒸発はNMRにより20%までのデオキシを含む64■の生成物を
残した。
これをEtOAc (ld)に溶解し、結晶化させて35■(20%)の純粋生
成物−LL (n+p、155〜157°C)を得た。
NMR(400MHz): δ0.98 (d、 J = 5.9 Hz、 3
H)、 1.43 (s。
3H)、 2.36 (dd、 J = 7.0.16.7 Hz、 IH)、
2.42 (+1+ LH)。
2.98 (dd、 J −7,0,16,7Hz)、 3.85 (ddd、
J= 5.1.7.0゜7.0 Hz)、 5.87 (s、 18)、分析
: CIhHzzOqに対する計算値:C,58,89; H,6,79,実測
値: C,58,52; H,6,71゜実1引−1
ビS 3”S 5’R2”R−”Z−’−3“二■−に!二酪値 “−メ ルー
′ −1ルシ1ル −レンシクロヘキシル エチル−2+メ ルーージオキ
ン 6
乾燥THF (8d)におけるジイソプロピルアミン(635μ!、4.24ミ
リモル)の0°Cの溶液にn−BuLi (4,24ミリモル、ヘキサン中の1
.55 M溶液3.01d)を添加した。
得られた溶液を0゛Cにて15分間攪拌し、次いで一78°Cまで冷却した。乾
燥THF (4d)における酸王立(840K、2.12ミリモル)を注射器を
介して添加し、この溶液を室温まで30分間かけて加温した。溶液を50°Cま
で2時間かけて加熱し、0°Cまで再冷却した。沃化エチル(424ti、5.
3ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて1時間攪拌した。この溶液をN
H,水溶液(10d)で処理し、EtOAc (3X20d)で抽出した。有機
層をMg5Onで脱水し、さらに減圧蒸発させて1.3gの粗製生成物を得、こ
れを25gのシリカゲル60(230〜400メツシユ)のカラムに施し、(1
%HOA c / E t OA c ) / ”キサン(20/80)で溶出
させて生成物! (677■、75%)を無色ガム質として得た。
NMR(400Mg2): 60.09 (s、 9B、 5iCJ)、0.8
2−0.96 (m。
121()、 1.00 (s+ 3H)、 1..5(1−1,90(bad
、 1)()、 1.22−1.95 (m。
10H)、 2.05−2.15 (係、 IH)、 2.32−2.41 (
m、 LH)、 2.64 (ddd。
LH,J = 3.1.11.7.11.7 Hz)、 3.39 (ddd、
2H,J = 15゜11.2.11.2 Hz)、 3.53 (d、 2
H,J = 11.7 )1z)、 5.29 (s。
1)1. =C)l)、ETMS: m/e (rel 1nt) 424 (
5)、 194 (28)。
180 (26)、161 (25)、160 (25)、1.29 (100
)、Cz4H4−04Stにつき計算した正確な譬t 424.301. 実測
値: 424.300゜CH,CL (100d)における化合物、1−(67
7■、1.59ミリモル)の溶液を−78”Cまで冷却し、次いで淡青色が見ら
れるまで(約8分間)オゾン流(7psi 、0.41 /win、70v)に
より処理した。CHz Clz (1ad)におけるBHT(50■)の溶液を
添加し、次いでシリカゲル60(70〜230メツシユ)(16g)を−78”
Cにて添加した。得られた混合物を3MのH2304(s*)で処理し、室温と
なし、次いでL晩攪拌した。この混合物をN a HCO3(6g )で処理し
、室温にて20分間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、EtOAc (l
oom)で洗浄した。溶剤を減圧除去して、630mgの粗製生成物を得た。こ
れを2gの230〜400メツシユのシリカゲル60に吸着させ、30gのシリ
カゲル60(230〜400メツシユ)のカラムに施し、ヘキサン/EtOAc
(90/10)で溶出させて生成物土工(152■、32%)を白色固体として
得、これをヘキサンから結晶化させて白色結晶(ffip、125〜125.5
°C)を得た。
1.43 (s、 3)1)、 2.04 (m、 3H)、 2.40 (m
、 LH)、 3.09 (dt、 IH。
J = 5.5,9.3 Hz)、5.83 (s、 IH)、IR(CHCL
3): 3030゜2970、2930.2880.1740.13B5.11
90.1120.1040.1000゜890 caa−’、CIMS (NF
ia”): m/e 314 (M + N)+4”)、 297 (M +H
”)、 279.268.251.233.223.分析: C+5HioOs
に対する計算値: C,64,84; H,8,16,実測値: C,64,8
0; I(、8,21゜災施拠−11
t−ブチルア」は!塑G≧=LK1m
CHtCI□ (7ad)におけるジヒドロキシガオス(iり(100■、0.
32ミリモル)の溶液にアルゴン下で、乾燥した4μmのモレキュラシーブ(2
,2g)とイソオクタン(200d)における3、0Mのt−BuOOHとP−
トルエンスルホン酸(20Hg)とを添加した。混合物を23°Cにて30分間
攪拌し、次いで固体のN a HCOs (約1.g)を添加した。
15分間の後、混合物を濾過して蒸発させた。2X1.Omのシリカゲルプレー
トにおけるPTLCは15%EtOAc/ヘキサンで溶出して純粋化合物19(
85■しくは68%収率)を与え、これを冷ペンタンもしくはヘキサンから結晶
化させて立方晶の結晶(mP、94〜95 ’C)を得た。
7.582.3H)、 1.24 (S、 9)1)、 1.42 (S、 3
8)、 1.64 (dq、 J =3、L 6.5.13.211z、 IH
)、 1.75 (dq、 J = 3.5.7.3.13.5Hz、 IM)
、 1.85 (ddq、 J = 3.L 4.0.6.8.13.5 )1
z、 LH)。
2.01 (dq、 J −2,9,4,8,14,5Hz、 IFI)、 2
.77 (ddq、 J =4.4.7.5.15.2 Hz、 IH)、 5
.30 (d、 J = 4.51(z、 IFIL5.51 (s、 LH)
、IR(CDC1z): 1380,1370.1100.1050゜980、
960.940 am−’、CIMS (NH3): va/e 374 (M
+ NHa)。
311、284.267、249.239.221.分析: C+Jz□0.に
対する計算値: C,64,02: H,9,05,実測値: C,64,33
; )!、 9.35゜スU
エタノール(1,5d)およびベンゼン(4,5d)におけるうと水(1,5d
)とを攪拌しながら添加した。相を分離させ、水相をベンゼン(2X6d)で抽
出した。有機相を合してMgSO4で脱水し、次いで蒸発させて130■の粗製
生成物を得た。
これをシリカゲル60 (230〜400メツシユ)のカラムに施し、ヘキサン
/E t OAe (90/10)で溶出し、て化合物20(89■、63%)
およびそのC6エピマー(17q。
12%)を得た。89■の化合物1を11■のへキサンからの溶出物と一緒に再
結晶化させて67H1gの物質(mp 97−98℃)6.2 Hz、 1O−
CL)、1.18 (t、3)1. J = 7.0 Hz、 0CHzGHz
)。
1.21−1.43 (m、 38)、 1.45 (s、 3L 3−CHs
)−1,47−1,59(m。
2H)、 1.63 (ddd、 IH,J = 3.4.7.0.13.0
Hz)、 1.69 (ddd。
LH,J = 3.7.7.7.13.0 )1z)、 1.78−1.93
(m、 2H)、 2.04(ddd、 18. J −3,1,4,8,14
,5Hz)、 2.30−2.43 (+*+ 2H)。
3.48 (ddd、 ]、H,J = 7.0,7.0.11.OF!z、
0C)It)、3.87(dcld、 LH,J = 7.0.7.0.11.
0 To)、 13CNMR: 11.3.15.2゜20.4.20.5.2
6.2.34.7.36.5.37.5.37.5.42.7.52.6゜63
.7.81.0.88.2.100.4.104.0.4.92 (d、 Il
l、 J −3,5Hz、 H6)、 5.43 (s、 11(、Lcr)、
IRCKBr): 2940.1110゜1093、1040.1018.9
93 cm−’、CIMS (Nt14’): m/e (telint)、
344 (M + NH,”、 5)、 2B (LOO)、分析: C+5H
ioOsに対する計算値: (:、 66.23; H,9,26,実測値:
C,66,23; )I。
9.28゜
C6エビマー:
オクタヒドロ−3,6−シメチルー3.12−エポキシ−6α−エトキシ−7β
−エチル−12H−ピラノ(4,3−j)−1,2−ペンゾジオキセビン−10
(3H)−オン:NMR(400Mflz): δ0.89 (t、 3H,J
= 7.31(z、 CHzCHs)。
0.97 (d、 3H,J = 6.0 Hz、 1O−CHz)、 0.9
9−1.22 (m、 2H)。
1.22 (t、 3L J = 7.0 Hz、 0CHzCHs)11.2
5−1.38 (m、2H)。
1.45 (s+ 3H,3−CHz)、1.48−1.74 (m、 4H)
、 1.89 (ddd、 IH。
J = 3.3.6.4.16.8 )12)、 2.03 (ddd、 IL
J = 3.1.4.4゜14.8 Hz)、 2.16 (ddd、 LH
,J = 4.1.9.6.14.9 Hz)、 2.39(ddd、 LH,
J = 4.0.13.5.15.2 Hz)、 3.49 (ddd、 LH
,J=7.0.9.6.15.2 Hz、 0CHz)、 4.02 (ddd
、 II、 J = 7.0゜9.6.15.2 Hz、 0CHz)、 4.
48 (d、 LH2J = 9.3 Hz、 H6)。
5.35 (s、lH,H,α)。
皇旌五−1工
十 −オン ヒドロ−36−ジ チル−10−エ キシ−312−エトキシ−9
−プロピル−2H−ビーフ4−’−12−ペンゾジオキセビン 。
MeOH(4IR1)における(+)〜オクタヒドロキシー3゜6−シメチルー
3.12−エポキシ−7β−プロピル−12H−ピラノC4,3−j)−1,2
−ペンゾジオキセピン−10(3H)−#7 (l工、80..0.26ミ’J
モル)(Do”cの溶液ニN a B Ha (80■、2.1ミリモル)を添
加した。o”cにて1時間の後、氷酢酸(120μff1)とf(、O(4d)
トを添加し、混合物をCHz CI z (3X 20d) テ抽出L)’:
。有m層を合してM g S Oaで脱水し、次いで蒸発させて61■(75%
)のラクトールを白色固体として得、これをさらに精
【 製することなく使用し
た。
ベンゼン(4,5d)およびエタノール(1,5m)におけるラクトール(61
■、0.20ミリモル)の溶液に三弗化FM素エーテル化物(10d)を添加し
た。得られた溶液を80℃にて1時間加熱し、室温まで冷却し、飽和酢酸ナトリ
ウム水溶液(1,5w1) 、!:H,O(1,5m) トr処理し、サラニヘ
ンセン(2X10m)で抽出した。有機層を合してM g S Oaで脱水し、
次いで蒸発させて61■(90%、粗製物)の白色結晶面) 体を得、これを再
結晶化して純粋な標記化合物を分析上純粋な白色結晶(*p、109〜I I
I ’C)として得た。
δ0.90 (t、 3H,J −7,1Hz)、 0.96 (d、 3)1
. J = 6.3Hz)、1.19 (t、3H,J 7 7.I Hz)、
1.22−1.42 (m、68)。
1.45 (s、 3H)、 1.48−1.59 (m、 3H)、 1.6
2 (ddd、 IH,J =3.3.6.6.13.2 Hz>、 1.69
(ddd、 1)1. J = 4.1.8.2゜14.1 Hz)、 1.
794.93 (s+、 2H)、 2.04 (ddd、 IH,J = 2
.9゜4.8.14.7 Hz)、 2.38 (ddd、 IH,J = 4
.0.14.5.14.6 Hz)。
2.39−2.48 (brII、 IFり、 3.58 (dq、 It(、
J = 7.0.11.3 Hz)。
3.87 (dq、 IH,J −7,1,11,3Hz)、 4.88 (d
、 ltl、 J =3.5 Hz、 HIoa)、 5.43 (s、 II
()、13CNMR: 14.3,15.2゜19.8.20.4.24.5.
24.8.26.3.29.8.34.8.35.6.36.5゜37.5.4
2.9.52.7.63.7.81.0.88.2.100.7.104.0.
CIMS(NH4”): −/e (tel 1nt) 358 (M +
NH4°、 13)、 312 (27゜295 (100,277(35)、
249 (68)。
さらに他の1oαエピマーも単離された:1崖土−ユ立
オン ヒ′ロー36−シメチルー10α−エトキシ−3−エポキシ−−プロピル
−12F(−ピーン 3−° −−ペンゾジオキセビン
NMR(400MHz) 0.90 (t、 3H,J = 7.3 Hz>、
0.96 (d、 3)1゜J = 7.1 Hz)、 1.00−L、LL
(m、 3H)、 1.99−1.42 (m、 7H)。
122 (t、 3H,J −7,0Hz)、 1.45 (s、 3H)、
1.47−1.73 (+*。
7H)、 1.89 (brv、 LH)、 2.03 (ddd、 LH,J
= 2.9.4.8゜14.6 )1z)、 2.26 (ddd、 IH,
J −5,0,9,8,18,4Hz)、 2.38(ddd、 LH,J =
4.0.13.5.14.6 Hz)、 3.50 (dq、 IH,J =
7.0.9.611z)、 4.02 (dq、 IH,J = 7.1.9.
5 Hz)、 4.48 (d。
IH+ J ” 9−2 Hz、 Loβ)+ 5.34 (s、 IF+)。
尖施五−呈上
一−10a−−0−コレスーロールオキシカルボニルオキシ ジヒ゛ロ ル″々
シニン
CHt C1g (8m)におけるジヒドロアルテミシニン(100■もしくは
0.352ミリモル〕の溶液にアルゴン下でDMAP (60mgもしくは0.
5ミリモル)を添加し、次いでコレステロイルクロルホルメート(190■もし
くは0.42ミリモル)を添加した。100分間の後、多量の溶剤を蒸発させ、
残留物を2枚の20X20C1,1,5mの5iOzPTLCプレートに施した
。これらプレートを10%EtOAc/ヘキサンで溶出させて化合物100(2
10■もしくは86%収率)をガラス賞として得た。ヘキサンから結晶化させて
白色粉末(陶、p、 123−125°C)を得た。
Hz)、 0.91 (d、 31(、J = 7.1 Hz)、 0.92
(d、 3H,J = 6.4Hz)、 0.97 (d、 3L J = 6
.0 Hz)、 1.01 (s、 3)1)、 1.43 (s。
3H)、 2.39 (Il、 2)1)、 2.59 (ddq、 18.
J −4,5,7,0,9,9Hz)、 4.52 (dddd、 1)1.
J = 1.3.5.5.10.2.15.7 Hz)。
5.40 (br d、 LH,J = 6.3 Hz)、 5.44 (s、
18)、 5.59 (d。
IH,J = 9.9 Hz)、IR(CDC1i): 2950.2880.
1745.1450゜1375、1270.1260.1140.1040.1
000.900 (br) cm−’。
DCIMS (NJ): m/e 714 (M + N1(a)、 386.
369. 284. 267゜249、239. 分析: C43H680,
ニ対すル計算i: c、 74.10; H。
9.83.実測値: C,?4.29; H,9,96゜実JLfLJi
+ −オ ヒ゛ロー ob−’s3’−ビス ヘキサ−力 ルオキシ プロプ−
′−イルオキシ −36−1ルー −エポキシ−H−ピー
−゛−−ベンパジオキセビン 0
CHz CIg (8Idl)におけるトリホスゲン(127■もしくは0.4
26ミリモル)の溶液にアルゴン下で22°Cにて1゜2−ジパルミトイル−5
n−グリセリン〔シグマ・ケミカル・600■もしくは1.05ミリモル〕、次
いでピリジン(85μ2または83■もしくは1.05ミリモル)を添加した。
この混合物を22°Cにて60分間攪拌した後、ジヒドロアルテミシニ/(27
0[もしくは0.95ミリモル)を1度に添加した。
ピリジン(95μN)を添加し、激しいガス発生が認められ、次いで混合物を2
2°Cにて16時間攪拌し、飽和N a HCO3水溶液(100d)に注ぎ入
れた。混合物をEtOAc (IXせて873■の粗製生成物を得た。10%E
tOAc/ヘキサ土立上を白色ワックス状固体(100Wg)(細、p、49〜
50.5”C)として得た。
60.88 (t、 6)1. J −7,0Hz>、 0.89 (d、 3
H,J =7.0 Hz)、 0.96 (d、 3L J = 6.2 !(
z)、 1.26 (br rs、 62H)。
1.43 (s、 31()、 1.45−1.68 (m、 l0H)、 1
.74 (br ddd、 2)1. J= 3.3.8.2.12.7 Hz
)、 1.90 (dddd、 LH,J = 1.0.2.6゜6.0.13
.7 Hz)、 2.04 (ddd、 LH,J = 2.9.4.5.14
.5 Hz)。
2.32 (a+、 6B)、 2.64 (ddq、 1)1. J −3,
3,4,9,7,0Hz)。
3.54 (dd、 1)1. J = 5.8.10.6 Hz)、 3.9
9 (dd、 LH,J =4.5.10.6 Hz)、 4゜13 (dd、
1)1. J = 6.1.11.9 )1zL 4.31(dd、 II(
、J = 3.8.11.9 Hz)、 4.79 (d、 IH,J = 3
.3 Hz>。
5.25 (dddd、 LH,J = 3.8.4.5.5.8.6.1 H
z)、 5.39 (s。
LH)、IR(CHCh): 2930(s)、 2860(s)、 1735
.1460.1380゜1220(br)、 1165(br)、 1115.
1030.990.960.940.880゜830 crr+−’、DCIM
S (NHz): tale 852 (M + NH4)、 806.789
゜614、586.551. 分析: Cs+Hq。011に対する計算値:C
171,90; )I、 10.86. 実測値: C,71,93,l(、1
0,72゜11土−1主
+ −オフ ヒ゛ロー3 −エポキシ−36−− −メチル−H−ビーノ 3−
J −1−ペンゾジオキセビンー H−オン皿
THF (ld)におけるジイソプロピルアミン(60μ!。
0、426ミリモル)のO″CC溶液−BuLi(ヘキサン中の1、60 M溶
液266μりを添加した。0°Cにて10分間の後、得られた溶液を一78℃ま
で冷却し、THF (3d)における(+)−アルテミシニン(100■、0.
355ミリモル)の溶液を30分間かけて滴下した。−78°Cにて1時間の後
、沃化メチル(55μX>を添加し、得られた混合物を一40°Cの浴に入れた
。−40〜−30°Cにて90分間の後、飽和NH,水溶液(15++d)およ
び10%MCI (1m)を添加し、得られた混合物をエーテル(3X15I1
1)で抽出した。エーテル層を合して飽和NH,水溶液(15+d)とHz O
(3X5(lWl)とブライン(2X25d)とで洗浄し、Na、So、で脱水
し、次いで蒸発させて94mgの黄色半結晶固体を得、これを5totでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
EtOAc/ベンゼンによる溶出は391g (37%)の白色結晶を与え、こ
れをヘキサンから再結晶化させて分析上純粋な白色針状結晶(s、p、117−
118℃)を得た。
11.7.12.0.12.0 Hz)、 119−1.31 (s+ LH)
、 1.26 (a、 3H)。
1.33−1.53 (m、 3)1)、 1.48 (s、 3H)、 1.
56 (s、 3H)、 1.69(cld、 1[(、J = 4.4.13
.7 )1z)、 1.76 (ddd、 IH,J = 3.3゜6.7.1
3.5 Fiz)、 1.91−2.01 (+m、 2H)、 2.02−2
.09 (ta、 1)1)。
2.3L2.47 (m1Hり、5.89 Cs、IH)、IR(CH2C1z
): 1720゜1095、 1020. 985 cm −’ 、CIMS
(NFlm”): */e (rel 1nt)314 (M +NH,”、9
0)、297 (M + H”、40)、279 (92)、251(50)、
233 (45)、 233 (100)、分析: C+JznOsに対する
計算値: C,64,84; H,8,16,実測値: C,64,70; )
I、 8.03゜ス遊L[−り土
メ ル 5n−23−2−ジ キシエ ル 一2EZ−iメチルシ「ルメチレン
シ ロへキシルアセ一−ユ」」LL
シュライバーの方法1にしたがい、乾燥CH,C1! (25at)および無水
MeOH(5m)における10−トリメチルシリルメチレンビシクロ(4,3,
1)−アセ−3−エン12(ii、1.78 g、7.99ミリモル)の−78
°Cの溶液に0310□の流れを通過させた。出発物質の消失を定期的なTLC
(EtOAc/ヘキサンにおけるStow)で監視した後、混合物を不活性ガス
でパージし、p T s 0H−Hz O(0,13g。
0.68ミリモル)で処理し、さらに室温まで2時間かけて加温した。得られた
溶液をNa HCO3(2301mg)で中和し、濾過し、乾燥ベンゼン(10
d)で希釈し、減圧下に5d容積まで濃縮し、これを0°Cまで冷却し、次いで
E t、 N (1,67af)およびAcz O(2,26d)で順次に処理
した。0“Cにて15分間の後、混合物を室温まで加温した。6時間の後、得ら
れた溶液を0. I NのMCI (3X35d)と10%NaOH水溶液(3
X30+d)とで洗浄し、N a z S Oaで脱水し、さらに蒸発させて2
.77gの淡黄色油状物を得、これをさらにシリカゲルを用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc/ヘキサンでの溶出の後、ア
セタールエステル50が無色油状物0.99g(39,2%収率)として得られ
、これはNMRによりE:Z異性体の1:1混合物で構成された。
NMf? (400Ml(z): δ0.079,0.096 (2s、 9H
,−5i(CL)z)。
0.72−1.70 (m、 5.5B)、 1.77 (bd、 0.5H,
J = ]、1.6 )1z)。
1.89 (ddd、 0.5H,J = 14.5.10.9.6.51(z
)、 2.24 (ddd。
0.5H,J = 16.0.2.8.0.7 )1z、 −CI(zCH(O
Me)z)、 2.46(ddd、 1.51(、J = 26.4,14.5
.9.0 Hz、−CHzCOzMe)、2.68(dd、 IH8J = 1
5.4,12.3 Hz、 −CHzCOJe)、 2.81 (bm。
0.5H)、3.12 (bm、 0.511)、 3.27 (s、 1.5
)1.−CH(OCH3)□)。
3.29 (s、 1.5)1.−CH(OCH3)z)、 3.32 (s、
1.5)1.−(:H(OCHxh。
3.63 (s、 1.5H,−COtCHi)、 3.66 (s、 1.5
H,−COZCH3)’、 4.29(t、 0.5H,J −7,3Hz、−
CH(OMe)z)、4.35 (dd、 0.5H。
J = 7.3.4.9 Hz、 −CI(OMe)z)、 5.23 (bs
、 LH,=CH(SiMCI))、IR(純粋): 2960.2940.2
870.2840.1742゜160B、 1440.1370.1293.1
250.1195.1175.1150.1130゜1083、1060.87
0.845 cab−’、Cnl5: (NH,”) m/e (re+1nt
): 328. (2B)、 327. (100) 、それぞれGCにより観
察された2種の成分につき。
実直孤−11
sn−23−22−ジメ キシエチルl E Z−11メチルシyルメチレン
シ ロヘキシル無水MeOH(15d)におけるメチルエステル!(516rI
g、1.63ミリモル)の溶液に、新たに作成された6NのKOH(4d)を添
加した。得られた黄色溶液をアルゴンでガス抜きし、90分間にわたり還流させ
、室温まで冷却し、飽和NH,水溶液(15d)と共に攪拌し、次いでEt、0
(4X15m)で抽出した。エーテル層を合して飽和NH,水溶液(2X35m
)で洗浄し、Na、SOaで脱水し、次いで蒸発させて濁った油状物(378■
)を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
した。
HOAc/EtOAc/ヘキサンでの溶出および次いでCCl4とのHOAcの
共沸除去の後に338■(68,7%収率)の酸■が無色油状物として得られた
。NMR(400MHz)はジアステレオマーの混合物が存在することを示した
。
NMR(400MHz): δ0.084.0.099 (2s、 9H,−S
i (Cth) s) 。
0.73−1.82 (−、5,5H)、 1.87 (ddd、 0.5H,
J= 5.1.12.4゜14.5 Hz)、 2.31 (dd、 0.5H
,J= 2.2.16.7 Hz、 −CI−CH=)。
2.42−2.50軸、 LH,−CI−C)I=)、 2.55 (dd、
0.5H,J =8.0゜14.5 Hz、 −CH−CH=)、 2.72
(dd、 IH,J = 11.6.15.3 Hz。
−CHtCO□H)、 2.82 (bm、 0.5H,−CHzCO□H)、
3.12 (b糟、 0.5H。
−CHzCOJ)、 3.27 (s、 1.5H,−CI(OCHz)z)、
3.29 (s、 1.5H。
−CH(QC!h)z)、 3.30 (S、 1.5H,−CH(OCHs)
z)、 3.32 (s+ 1.5H。
−CI(OCI(i)z)、 4.3L D、 0.5H,J = 6.5 H
z、 −CH(OMe)z)。
4.37 (dd、 0.5H,J = 6.5.7.3 Hz、 −CH(O
Me)z)、 5.25 (s。
0.5H,=CH(SiMea)、 5.27 (s、 0.5H,=IllI
((SiMe*))、IR(純粋”): 3000.2950.2B75.28
40.1710.1610.1250.1130゜1090、1060.870
.845 cm−’、CIMS: TMS エステル、 ale(rel 1n
t) 385 (M + NHa”: 3)、 308 (35)、 290
(100)、それぞれGCにより観察された2種の成分につき。
t3旦
オン ヒ′ロー31−エポキシ−H−ビー−’ −12−ベンゾジオキサン−9
3H−オンCHz c+、(10+d)におけるジメチルアセタール■(330
■、0.915ミリモル)と230〜400メンシユのシリカゲル60(0,8
5g)との攪拌懸濁物に、新たに作成された10%修酸水酸水溶液、20d)を
添加した。18時間の後、シリカゲルを濾過し、cHt CIt (35d)で
洗浄した。濾液を減圧濃縮して287■の黄色油状物を得、これをさらに、シリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。HOAc/E
tOAc/ヘキサンで溶出させた後に258■のアルデヒド−酸■を黄色油状物
として得、これを直ちに使用した。NMR(400MHz)はビニルシラン幾何
異性体の1:1混合物が存在することを示した。
NMR(400MHz): δ0.099.0.096 (2s、 9H,−5
t(CHz) z) 。
0.83−1.81 (*、 6H)、 2.29 (dd、 0.5H,J
= 2.2.16.7 Hz。
−CH−CH=)、2.41−2.62 (m、 2.5H1−CHtCHO,
−CH−CH=)、2.69(dd、 LH,J ”’ !1.6,15.3
Hz、 −CHzCOtH)、 2.75−2.90 (s+。
LH,−CHzCOzH,−C1bCHO)、 2.97 (bw、 0.5H
,−CHzCHO)、 3.12(bs+、 0.5H,−CHzCO!H)、
3.25 (bm、 0.5tl、 −CLC■O)、 5.31(s+ 0
.5H,=CH(SiMss))、 5.33 (s、 0.5H,=CH(S
iMes))、9.66(t、 0.5H,J ” 2.4 Hz、 −CHo
)、 9.72 (dd、 0.5H,J = 2.4゜6.8 Hz、 −C
Ho)。
乾燥CH,C1,(30m)におけるアルデヒド−!2Hの一78℃の溶液にウ
ェスバッハ発生器からの03 / Ozの流れ(6,0psi 、70 v、
0.4 l/win)を2分間にわたり通過させた。得られた溶液をアルゴンで
パージした後、アンバリスト(登録商標)15 (200■)を添加し、混合物
を室温まで加温した。20時間の後、樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮して128
■の黄色油状物を得、これをさらにシリカゲルおよび酢酸エチル/ヘキサンでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして119K
(58%収率)のラクトン■が淡黄色油状物として得られた。酢酸エチル/ヘキ
サンからの結晶化により分析上純粋な微小プリズム状結晶(mp。
97.5〜98.0℃)を得た。
NMR(400MHz): δ 1.23−1.48 (3H,m)、1.63
(LH,ddd、J= 2.1,5.5.13.6 Hz、 H4α)、1.
73−1.97 (4H,bs+)、 2.21(LH,dd、 J = 1.
018.7 Hz、 Haa)、2.33 (IH,ra、 Haa>−2,4
8(LH,ddd、 J ” 2.6.10.6.13.6 Hz+ Haa、
2.94(18,dd、 J = 8.0.18.7 Hz、 Haa)、
5.44 (AB、系、IH1J = 2.1.2.6 Hz、 L)、 6.
06 (s、 LH,011)、IR(KBr):2950、1740.120
5.1080.1038 am−’、CIMS: ale (telint)
243 (100) (M + NH4つ、 228. (11)、 181
(10)、分析二CIIH140Sに対する計算値: C,58,40,I(、
6,24,実測値:C,58,18; H,6,33゜
1隻■−11
t−プチルジメチルシ↑ルシクロへキセニルメチルアセーー」i土り
乾燥エーテル(25d)におけるアルコール¥3.−’(2,5g、11.1ミ
リモル)の溶液に22°Cにてアルゴン下にピリジン(1,8m)を添加し、次
いで無水酢酸(1,3−もしくは1.2当量)とDMAP(100■)とを添加
した。この混合物を1晩攪拌し、飽和NH,水溶液に注ぎ入れた。得られた混合
物をエーテル(3X75ag)および飽和NH,水溶液(2x250M1)で抽
出した。有機層を合してM g S Oaで脱水し、濾過し、次いで蒸発させて
粗製化合物1工を得た。120°C(0,6IHg)での蒸留により2.57
gの化合物n(87%)を無色油状物として得た。
NMR(400MHz): δ0.034 (s、 3)1)、 0.052
(s、 38)、 0.88(s、 9H)、 2.01 (s、 38)、
5.07 (s、 IN)、 5.49 (bs、 LH)。
IR(純粋): 1740.1470.1370.1230.1020.835
.780 c++−’。
GC−EIMS: ale 268 (M十)、 225.211.分析: C
+5HzsSiOtに対する計算値: C,67,11; H,10,51,実
測値: C,67,29; I(。
10.71゜
裏蓋■−主旦
’z−t−ブ ルジ ルシ1ル 1−゛ンシ ロヘキシル詐倣Ai工L
THF(30d)における乾燥ジエチルアミン(1,45m、14ミリモル)の
O″Cの溶液に、1.55 Mのn−BuLi(9d、14ミリモル)を添加し
た。15分間の後、反応物を一78℃まで冷却し、THF (7m)におけるエ
ステルn(2,5g、9.33ミリモル)の溶液を滴下した(15分間)。
反応混合物を次いでゆっくり22°Cまで4時間かけて加温し、72時間攪拌し
た。次いで混合物を50℃にし4時間加熱し、22°Cまで冷却し、次いで飽和
NH4Cl水溶液に注ぎ入れた。
得られた混合物をCHCl3 (3X50d)で抽出した。有機層を脱水しくM
g5O4)、濾過し、次いで蒸発させて粗製化合物■を得た。シリカゲル(18
0g)での20%EtOAc/1%HOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより化合物ii(21,5g、86%)を無色ガラス質として
得た。
NMR(400MHz): δ0.035 (s、 3H)、 0.042 (
s、 3H)、 0.85(s、 9H)、 2.05 (m、 IH)、 2
.31 (m+ IH)、 2.40 (m+ LH)。
2.58 (m、 2)1)、 5.04 (s、 11()、 IR(純粋)
: 1710.1615゜1460、1450.1410.1300.1250
.および840 cm+−’。
EIMS: ale 253 (M −Me)、 211 (M−t−ブチル)
、CIMS(NH3) :s+/e 286 (M+ NH,)、 269 (
M +H)。C+ 5t(z@Stow−CHiに対する正確な質量:計算値:
253.162. 実測値: 253.162゜C1山5siO2−t−ブチ
ルにつき:計算値: 211.115. 実測値二211.11?。
スU
′R−ブチルー2Z−一 −プ ルジ ルシ1ルメ レンジクロヘキシル 28
THF(15111りにおける乾燥ジイソプロピルアミン(0,59ad、4.
21ミリモル)の溶液に0°Cにてアルゴン下に2.8Mのn−BuLi (1
,55m、4.21ミリモル)を添加した。15分間の後、反応混合物を一78
°Cまで冷却し、THF(5d)における酸55 (500■、1.87ミIJ
モル)を滴下した。反応混合物を22°Cまで加温し、次(為で50°Cにて2
時間加熱し、さらに〜78℃まで冷却し、この時点で精製された沃化n−ブチル
(0,5d)を添加した。22°(jこて2時間の後、して粗製化合物i工(6
50g)を得た。シ1ノカゲJしく75 g)における20%E t OA c
/ 1%HOAc/ヘキサンを用し)るフラッシュクロマトグラフィーにより
純粋化合物11をフックス状固体(563■、93%)として得た。
NMR(400MHz): δ0.042 (s、 31)、 0.054 (
s、 38)、 0.86(s、 9H)、 1.74 (a、 1)1)、
1.94 (ddd、 J = 4.4.13 Hz、 IH)。
2.27 (dt、 J = 3.13 Hz、 IH)、 2.37 (ブロ
ードdt、 J =3、11 Hz、 IH)、 2.67 (ddd、 J
= 4.4.11 Hz、 LH)、 5.18(s、 IH)、EIMS:
ale 309 (M−Me)、 267 (M−t−ブチル)。
CIMS(NH3): ale 342 (M + NH4)、325 (M
+ H)、 211゜C+sH3oOzSi−Meに対する正確な質量:計算値
: 309.225゜実測値: 309.226. C+++Hs。0□ 5i
−t−ブチルに対し:計算値:267、178. 実測値7267.179゜皇
1貫−土l
土1:を一゛ ルジ ルシXルオキシー −ブ ルー aα−ヒドロペルオキシ
ー aα−ヘキサヒ゛ロイソクロマンー、L二土2厘」」ロー
MeOH(20d)における酸57(560[,1,73ミリモル)の−78°
Cの溶液をOs /(h (7psi 、 0.5 ffi/+min。
70v)の流れで8分間処理した。TLCを20%EtOAc/ヘキサンー3i
ngで化合物i工(不存在)につき検査し、次いでアルゴンを溶液に通過させた
。溶剤を蒸発させ(浴温工0℃以下)、残留物を高減圧下に24時間置いた。5
℃にてさらに48時間の後、残留物をシリカゲル(50g)にて10%EtOA
c/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋化合物n
(355■、55%)を油状物として得た。
NMR(90NH2): δ0.16 (s、 3H)、 0.20 (3,3
H)、 0.93 (S。
9H)、 2.70 (m、 LH)、 5.70 (s、 LH)、IR(純
粋): 1750 cn+−’。
CIMS(NL): ale 390 (M + NH4)、 373 (門十
〇)、 357.346゜339、327.313.242.226. C,山
5(hsi−00Hに対する正確な質量:計算値: 339.235. 実測値
: 339.237. C+JhsO3Si−を−ブチルにつき:計算値: 3
15.163. 実測値: 315.164゜実ILfl
−゛ ルー −ジ ルー aHH−ヘキ ヒ゛ロアセトン(20d)におけるヒ
ドロペルオキシド■(330■)の溶液にアルゴン下で22°CにてTFA (
2,5d)を添加した。24時間の後、混合物を水(100adl)に注ぎ入れ
、ヘキサン(100d)で抽出した。ヘキサン層を飽和NaHCO3水溶液(3
x75d)で洗浄し、MgSO4で脱水し。
濾過し、次いで蒸発させて粗製化合物l (250■)を得た。
10%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲル(3X1.5mプレート)での
PTLCは純粋化合物I旦(141■、52%)を与えた。冷ペンタンからの結
晶化により結晶(mp、60〜62°C)を得た。
’)I NMR(400MHz、 DMSO−di、 100”C): δ0.
89 (t、 J =6.8Hz、 3[(L L、40 (bs、 3HJl
、 1.48 (bs、 3)1)、 1.93 (dt、 J =4.5.1
3 Hz、 1tl)、 2.32 (bs、 18)、 2.92 (m、
LH)、 3.00 (a+。
0.5 H)、5.74 (s、LH)、 13CNMR(DMSO−b、 1
00’C): d 12.9゜21.2.21.3.22.5.23.3.24
.L 25.4.2B、2.30.4.37.9゜40.6.77.5.93.
3.102.1.170.4. IR(CHCI3): 1740゜1390、
1180.1110.1090.1000 cffi−’、CIMS(NH3)
ale:316 (M + NH,” )、 300.299. (M +
H” )、 257.240.223゜212、分析: C+hHzhOsに対
する計算値: C,,64,41; H。
8.78.実測値: C,64,67’; H,9,06゜実1」[−Lr
± −ヘキサヒ′ロー −ジメ ルー aHH−エ無水MeOH(100at)
における2’ Z−t−ブチルジメチルシリル−メチレンシクロヘキシル酢酸(
n、 1.00g。
3.75ミリモル)の−78℃の溶液に0310zを10分間にわたり通過させ
ると、出発物質はTLC(HOAc/EtOAC/ヘキサンにおける5int)
により存在しなかった。反応混合物をアルゴンでパージし、10°Cまで加温し
、次いで減圧濃縮して黄色油状物を得、これを1 m HHに室温にて15時間
にわたり静置させた後、Stowでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。HOAc/EtOAc/ヘキサンによる溶出で1β−も−ブチルジ
メチルシロキシ−8aα−ヒドロペルオキシ−5aα、7,8aα−へキサヒド
ロイソクロマン−3−オン(60)を黄色の半結晶油状物(1861g、17%
)として溶出させ、これを通常通りさらに精製することなく使用した。
ヒドロペルオキシド1i(140■、0.486ミリモル)をアセトン(5d)
に入れ、TFA(1,0d)で処理した。追加のTFA(0,25d)を6時間
後に添加した。30時間後、反応を飽和N a HCO*(30d)で停止させ
、EtOAc (4X15−)で抽出した。EtOAc層を合して飽和NaHC
O。
水溶液(25d)およびブライン(50af)で洗浄し、NagS O4で脱水
し、次いで蒸発させて黄色油状物を得、これを順次にSiO□を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製した。EtO
Ac/ヘキサンによる溶出は3011gの化合物nを無色油状物として与え、こ
れをヘキサンから結晶化させた。srp、106〜107°C0’HNMR(4
00MHz、 DMSO−d&190°C): δ1.1?−1,42(a+、
2H)。
1.42−1.57 (sr、7H)、1.57−1.73 (m、3H)、2
.00−2.47 (b■。
2H)、 2.75 (dd、 IH,J = 5.8.17 Hz)、 5.
65 (sr LH)。
IR(CLClg): 2945.1748.13B0.1210.1120.
1050.100100O’、CIMS (NH4つ: ■le (rel 1
nt) 260 (M + NH4”、 28)。
243 (M + H”、 7)、 186 (22)、 174 (19)、
157 (20)、 156(100)、 139 (93)、分析二C1□
H+zOsに対する計算値:C159,49; H,7,49,実測値:C,5
9゜64; H,?、64゜災施五−土l
−’E−t−’ ルジ ルシ1ルメチ1−゛ンシ ロヘキシル −−ループロピ
オン 63
乾燥THF(25d)におけるジイソプロピルアミン(1,24m、8.89ミ
リモル)の0°Cの溶液にn−BuLi(ヘキサン中の1.60 M溶液5.5
6m)を滴下した。0℃にて10分間の後、THF (5d)におけるモノメチ
ル酸n(1,14g、4.04ミリモル)の溶液をカニユーレを介して添加した
。得られた橙色溶液を室温まで加温し、次いで油浴中で60°Cまで加熱した。
20時間の後、得られた赤色溶液をMel(0,90m)で処理すると黄色溶液
が得られた。黄色懸濁物が室温まで30分間冷却した後に形成した。この懸濁物
を10%HCI水溶液(15m)と共に撹拌した。有機層を保存し、水層をさら
にCHCl1(4x15d)で抽出した。有機層を合して10%HCI水溶液(
15m)と新たに作成された20%NaH3O,水溶液(2X25m)で洗浄し
、Nag sodで脱水し、次いで蒸発させて1.35 gの黄色半結晶固体を
得、これをさらにシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。HOAc/EtOAc/ヘキサンでの溶出の後、905■(76%)の所望の
gem−ジメチル酸nが淡黄色結晶(m、p、 113〜114℃)として12
1■(10%の回収率)の出発物質と共に得られた。
NMR(400MHz): δ0.02 (s、 3H,5i(CHり)、 0
.03 (s、 3H。
5i(CHり)、 0.83 (s、 9H,(HzC)3C5i)、 1.2
1 (s、 6H,C)+3)。
1.32−1.83 (11,6H,C1h)、 2.04 (ddd、 IH
,J = 5.0.9.8112.8 Hz、 =C−CHz−)、 2.36
(dt、 IH,J = 5.0.12.8 Hz)=C−CHz−)、 2
.42 (dd、 1. J = 4.4.8.8 Hz、 =C−CH)、
5.10(s、LH,=CH)、 IR(CHzCLz): 3300−210
0. 1700 cm−’。
EIMS: m/e (rel 1nt): 281 (2,M−CH3)、2
39 (78)、 147(23)、 75 (100)、 73 (25)、
分析: C+J3zO2Siに対する計算値二 C,68,86;■、 10.
88. 実測値: C,69,14; H,11,06゜1蓋■−土主
± −−も−ブ ルジ ルシ■ルオキシ−4−ジル−aα−ヒドロペルオキシド
aα 7 acx−ヘヒ′ローイ゛ ロマンー −オン 6
無水MeOH(100af)における2−(2’E−t−ブチルジメチルシリル
メチリデンシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸(n、900■、3.0
0ミリモル)の−78℃の溶液に03 / o tを青色が持続するまで通過さ
せた。得られた溶液を慎重に減圧濃縮して黄色油状物を得、これをアルゴン下で
=15°Cに2日間貯蔵した後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。HOAc/EtOAC/ヘキサンでの溶出によりインク
ロマン−3−オンl−を白色結晶(0,19g、50%)(■p、its〜11
6.5°C)として得た。
’HNMR(400MHz): δ0.15 (s、 3H,5iCI(s)、
0.16 (s。
30、5iCHi)、 0.89 (s、 9H,(CH3)3C)、1.21
(S、 3H,CH3)。
1.22 (s、 38. CHs)、1.33 (dddd、 LH,J −
6,1,8,0,8,2゜13.9 Hz)、 1.42−1.49 (m、
LH)、 1.50−1.64 (bm、 4H)、 1.82(bd、LH,
J = 12.9 Hz)、2.05−2.17 (m、2H)、5.53 (
s。
LH,0CHO)、7.89 (bs、 LH,0OH)、IR(CHzClg
): 3520゜3300 (ブロード)、 2950.2B70.1725.
1393.1185.1103゜1030、1008.850 am−’、 C
IMS: (NH4”): s+/e (rel 1nt)357 (M +
NH4°、 2)、 345 (M + H”、 5) 214 (100)、
分析:C+Js□05Siに対する計算値: C,59,2’7; H,9,3
6,実測値二C,59,68; H,9,38゜
災旌勇−土工
土 へキサヒドロ−377−− −メチル−4aH6H−124−1オキシノ
−° ベン゛ビーン−6−オン 27
アセトン(10m)におけるヒドロペルオキシド1i(74■、0.22ミリモ
ル)の溶液にTFA(0,50id)を添加した。さらにTFA(0,25d)
を24時間および30時間で添加した。48時間の後、飽和N a HCOs水
溶液(35d)を慎重に添加し、得られた混合物をEtOAc (4X15d)
で抽出した。有機層を合して飽和NaHCO,水溶液(35af)およびブライ
ン(2X50+d)で洗浄し、NazSO4で脱水し、さらに蒸発させて54■
の黄色油状物を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製した。
EtOAc/ヘキサンでの溶出により23■(39%)の化合物11を白色小板
として得、これをヘキサンから再結晶化させて白色プリズム結晶(mp、116
〜117℃)を得た。
’HNMR(400MHz): δ 1.06−1.93 (bm、LH)、1
.26 (s、3H)。
1.28 (s、3H)、1.38 (bs、38)、1.49−1.73 (
s、9B)、1.90(bd、 LH,J = 12.8 Hz)、 2.78
(bd、 J −12,5Hz)、 5.22(s、 IH)、rR(CHz
Clt): 2955.1733.138B、 1215.11?0゜1135
、 1100. 1055. 1013. 995 cm−’、 CIMS (
NH,”): m/e(rel 1nt) 28B (M + NHa”、 6
)、 271 (M + H”、 2)、 189(100)、 167 (6
5)、分析: CIaHttOsに対する計算値:C962,20; H,8,
20,実測値: C,62,52; H,8,31゜!施五−土i
t −プ ルジメチルシ1ルシ 口へキセニル ル コバ盃久力土ユ旦n
E tz O(25m)におけるアルコール立ユ(157g、11.4ミリモル
)の溶液に、順次にDMAP(100■)とピリジン(1,8d)と無水コハク
酸(1,37g)とを添加した。
得られた懸濁物をCHt Clz (L 00m)で希釈した。12時間の後、
さらにピリジン(1,8d)と無水コノλり酸(1,37g)とを添加した。3
日間の後、混合物を5%MCI (75d)と共に攪拌し、CHClz (3X
100d)で抽出した。有機層を合して5%HCI水溶液(50d)およびブラ
イン(150,d)で洗浄し、NazSO4で脱水し、次いで蒸発させて淡褐色
油状物を得、これを5iOzでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。HOAc/EtOAc/ヘキサンでの溶出により1−05g(28%、
化合物1−の回収率に基づき64%〕の半コハク酸エステル旦立を無色油状物と
して得た。
NMR(400Ml(z): δ−0,05(st 3H,5iCHs)、 0
.04 (s、 3H。
5iC1h)、 0.87 (s、 9H,C(CL)3)、 1.42−1.
67 (m、 4H。
−CHl GHz)、1.80−2.09 (m、 4L−CHzCOi)、2
.58−2.73 (■。
4H,−CH−CHz)、5.10 (s、 LH,C01CF[Si)、5.
48 (s、 LL =CH)−IR(純粋) : 3500−2200.29
40.2870.1740.1720.1250゜1160 cm−’、EIM
S: −1e (rel 1nt) 326 (3)、 225 (23)。
131 (25)、 75 (37)、 73 (100) 。
1m−虹i
± 工1スロー −カルボキシー ’E−t−プチルジルシ1ルメ レンジ 口
へキシル プロピオン 66THF (5ad)におけるジエチルアミン(0,
33+d)の0℃の溶液にn−BuLi (ヘキサン中の1.60 M溶液2.
0m)を滴下した。0°Cにて15分間の後、溶液を一78°Cまで冷却し、半
コハク酸エステル65(417■、1.28ミリモル)のTHF(2d)におけ
る溶液をカニユーレを介して滴下し、ゆっくり室温まで1晩かけて加温した。1
5時間の後、得られた黄色溶液を飽和NH,CI水溶液(35d)および10%
MCI水溶液(10m)と共に攪拌し、CHClz (3x25dりで抽出した
。層を合してブライン(35d)で洗浄し、Na、So。
で脱水し、さらに蒸発させて黄色結晶固体を得、これをEtOAcから再結晶化
させて化合物−庁」−を無色結晶(Ilp、179〜180℃)として得た。
NMR(400Ml2. DMSO−d&): 60.02 (s、 3H,5
icH3)、 0.03(s、3L 5iCHx)I O,84(s、9L C
(CL)s)、1.36−1.65 (m。
6FI、 CHiCHz)、2.07−2.15 (−、Il+、 80□CC
H) 2.33−2.52 (+1゜4H,t(OzCCl(z、=CH−CH
l)、3.01 (ddd、 1)1. J−10,9,7,6゜3.7 Hz
、 −CH−CH)、 5.03 (s、 IN、 =CH)、IR(ヌジゴー
ル)=3480−2110.1710 ctm−’ 、CIMS: as/e
(rel 1nt) 344 (M +にHa” ; 10)、 327 (M
十H”、 45)1211 (100)、分析: C1?l+3004Siに
対する計算値: C,62,54; H,9,26,実測値二C162,66;
H,9,41゜
1旅■−土工
十 へキサヒトローア2’−−33−ジメ ルー4aH6H−4−’オキシ −
′
ベンゾピーン−6−オン 2
無色MeOH(75m)における二重n (595[,1,83ミリモル)の−
78°Cの溶液に0,10□を6分間にわたり通過させると、出発物質はTLC
により存在しなかった(HOAc/EtOAc/ヘキサンにおけるS iOz)
*得られた溶液をアルゴンでパージし、0°Cまで加温し、次いで減圧下に無
色フオームまで濃縮し、これを24時間にわたり静置させた後、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。
HOAc/EtOAc/ヘキサンでの溶出により185+1g(27%)のヒド
ロペルオキシイソクロマノンi工を不安定な白色フオームとして単離し、これを
さらに精製することなく直ちに使用した。
NMR(90MHz): δ 0.19 (s、6H,5iCHz)、0.09
3 (s、9LSiC(CHz) 3)、1.10−2.07軸、 9H)、
2.30−3.05 (m、 3H)。
5.66 (3,18)、IR(CHiClz)’: 3500.3550−2
000 (ブロード) 、2937. 1745. 172L 84B cm−
’。
アセトン(Load)におけるヒドロペルオキシドiユ(160■、0.428
ミリモル)の溶液にTFA(0,75d)を添加した。さらにTFA(0,25
d)を1時間、19時間、23時間、27時間、30時間および33時間で添加
した。6日間の後、得られた褐色溶液をブライン(30m)およびH,0(固体
を溶解させるのに充分な量)で希釈し、CHC1,で抽出した。有機層を合して
ブライン(4X35at)で洗浄し、NazSOaで脱水し、蒸発させて褐色油
状物を得、これを5tO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
した。
HOA c /E t OA c/ヘキサンでの溶出により所望のアセトニド■
を白色フオーム29IIg(23%)として単離し、これをEtOAc/ヘキサ
ンから結晶化させた。a+p、159〜160℃。
NMR(400MHz、 DMSO−dh= 95℃): 51.32−1.5
9 (+s、 l0H)。
1.604.76 (b+*、 2H)、 1.98 (フィンチット、 1)
!、 J −7,2Hz)、 2.59 (dd、 J = 4.8.14.4
Hz)、 2.62 (dd、 IH,J =4.8.14.4 Hz)、
2.90−3.15 (bm、 4H)、 5.51 (s、 IH)。
IR(CLClg): 3260−2280 (ブロード)、 1757.17
22.1052cm−’、CIMS (NH4”): s/e (rel 1n
t) 318 (M + N+(4”l 3L301 (M + H”、 7)
、 283 (5L 244 (30)、 214 (100)。
実】11−1」−
aSRaS RaRヘキ ヒ゛叶
3370−− −メ ルー aH6H−−1オキシノ 5−° ヘン°゛ピーン
−−オン利IエエL
乾燥TMEDA (100d)におけるN’ −3’ R−メチルシクロヘキシ
ルイミンP−トルエンスルホニルヒドラジド・(73)(R−ブラインから、l
9. Og、67.8ミリモル〕の一78°Cの溶液にn−BuLi(ヘキサ
ン中の2.7M溶液100ai)を添加した。得られた混合物を室温まで加温し
た。
90分間の後、混合物をo ’cまで冷却し、乾燥DMF (50d)を添加し
た。30分間の後、混合物を飽和NH,CI水溶液に注ぎ込み、Etz O(3
X)で抽出した。エーテル層を合して飽和NH,CI水溶液と飽和N a HC
Os水溶液(2X)と)120 (2X)とブラインとで洗浄し、M g S
O4で脱水し、Sin、で濾過し、さらに室温未満の温度で蒸発させて油状物を
得、これをSiO□(Et、O/ヘキサン)でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーおよび次いでアスピレータ圧力(〜50mHg)、bp 120°Cでの
蒸留により精製して2.9g(34%)の油状物を得た。TLCおよびH’ N
MR(400MHz)スペクトルは二重結合の異性体アルデヒド、すなわち5R
−メチル−シクロヘキセンカルボキシアルデヒド(14−)と3R−メチルシク
ロヘキセンカルボキシアルデヒド(n )とのl:1混合物が得られたことを示
した。この混合物を典型的にはさらに精製することなく使用したが、成る実験に
は各異性体をSiO□(Et、O/ヘキサン〕での過激なフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより濃厚となし、部分的に特性化した。
3R〜メチルシクロヘキセンカルボキシアルデヒド(74):NMR(90MH
z): d O,93−2,64(m、l0H)、6.61 Cta、IH,=
C)l)。
9.30 (s、 IHCHO)。
5R−メチルシクロヘキセンカルボキシアルデヒド(、、Li):NMR(90
MHz): d 0.93−1.95 (m、8H)、2.00−2.69 (
bm、2H)。
6.75 (m、 LH,=IIJ)、 9.40 (s、 LH,CHO)。
E tz O(10IIi)における5R−メチルシクロヘキセンカルボキシア
ルデヒドCLL) (380[,3,06ミリモル)の−78℃の溶液に、トリ
ス(トリメチルシリル)アルミニウム(I[[)エーテル化物1 (ペンタン中
の1.4 M溶液3M1)の溶液を添加した。数分間の後、混合物を順次にDM
AP(10■)と無水プロピオン酸(IJIIりとで処理し、室温まで加温した
。
3日間の後、反応物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液と共に攪拌した。分離し
た有機層を飽和NH,C1,水溶液および飽和N a HCOs水溶液で洗浄し
、N a z S O4で脱水し、蒸発させて650■の油状物を得、これをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。EtOAC/ヘキサンでの
溶出により450■(58%)のジアステレオマー型5’R−メチルシクロへキ
セニルトリメチルシリルメチルブロビオネート(li)を油状物として得た。
NMR(400MHz): 0.02 (s、 9H,5iCHz)IO,92
,0,93(2d。
3H,J −6,4H2,3’−CI5)、 1.12.1.13 (2t、
3H,J = 7.6Hz、 CHzCHs)、 1.44−1.78 (m、
48)、 1.80’2.23 (s+、 38)。
2.32.2.33 (2q、 2H,J = 3.4 Hz)、 4.93.
4.96 (2s、 LH。
5iCHOzC)、 5.38,5.43 (2bs、 LH,=CH)、IR
(純粋): 2B60゜2820、1743.1255.1190.848 c
ll、EIMS: tn/e (rel 1nt)254 (10)、 225
(10)、 197 (33)、 131 (20)、 73 (100)。
C+4Hz*0zSiニ対し計算した正確な質量: 254.170゜実測値:
254.170゜
THF(5m)におけるジエチルアミン(385m、3.7ミリモル)の−78
℃の溶液にn−BuLi(ヘキサン中の2.7M溶液1.38m)を添加した。
この溶液を0℃まで15分間かけて加温し、次いで一78°Cまで再冷却し、T
HF (5d) におけるプロピオネートJJL(430■、1.69ミリモル
)の溶液を添加した。得られた溶液を室温まで1晩加温した。反応物を飽和NH
,CI水溶液(150M1)および5N(7)HCI (1m)と共に攪拌し、
CHCl5(3X)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Nat 3
04で脱水し、さらに蒸発させて510■の粗製生成物を得、これをSiO□で
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。HOAc/EtOAc
/ヘキサンでの溶出により288■(67%)の油状物を得、これは主として4
00MHzのIHNMHにより決定してエリスロー2(2’E、Z−t−ブチル
ジメチルシリルメチレン−3’R−メチルシクロヘキシル)プロピオン酸(1工
)(約50%の所望の異性体)であり、これをさらに精製することなく使用した
。
無水MeOH(40m)におけるビニルシラン酸エユ(275■、0.92ミリ
モル)の溶液にOz / Otを5分間にわたり通過させ、青色が持続した。混
合物をアルゴンでパージし、17°Cにて減圧濃縮し、さらに高減圧下で室温に
て1晩貯蔵した。得られた残留物をアセトン(10d)に入れ、TFA(1,9
d)で処理した。7時間の後、混合物をH,Oと共に撹拌し、ELOAc (2
X)で抽出した。有機層を合して飽和N a HCOx水溶液で洗浄し、Nag
304で脱水し、次いで蒸発させて139■の粗製物質を得、これをSiO□
での薄層クロマトグラフィーにより精製した。EtOAc/ヘキサンでの展開に
より23■(11%)のトリオキサン、11上を白色結晶として冷ペンタンから
得た。a+p、106〜108°C0120℃): 60.80 (d、 3H
,J = 7.5 H2,1O−CH3)、1.16(d、 3H,J = 7
.1Hz、 7−CHs)、 1.41 (bs、 3H,3−CHI)。
1.48 (bs、 3)1.3−CHz)、1.50−1.65軸、 5FI
)、 237 (bt、 IH。
J = 5.8 )1z)、 2.21 (bm、 LH)、 2.33 (b
s、 LH)、 3.08 (bm。
DI)、 5.67 (s、 1)1. H,cr)、IR(ヌジョール):
1753 cm−’。
分析二 CIJhzOsに対する計算値: C,62,20; H,8,20゜
実測値: C,62,34; H,8,12゜11JL−(1
2S−’−t〜プ ルジメチルシIルオキシ−2′=R−ブPコε火工1.iJ
←ニノーLルー −E Z−」二乞Zλ久ロヘキサン
乾燥ペンタン(200d)とメトキシジメチルシリルトリメチルシリルメタン(
4,5dもしくは20ミリモル)の溶液にアルゴン下で一78°Cにて1.7M
のBuLi(il、8dもしくは20ミリモル)を添加した。この混合物を23
゛Cまで加温し、120分間攪拌し、−78°Cまで再冷却し、次いでペンタン
(50d)に溶解されたケトン上上!(5,6gもしくは18ミリモル)で処理
した。この混合物を徐々に23°Cまで攪拌しながら1晩加温した。反応混合物
を飽和NH,CI水溶液(500d)に注ぎ込み、さらにNH,CI (2X5
00d)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、次いで溶剤を蒸発させて淡黄
色油状物を得た。シリカゲル(150g)での5〜20%EtOAc/ヘキサン
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物上土工(1,21g
もしくは19%収率)を無色油状物として得た。生成物114を最も便利には6
010E/Z混合物として使用したが、5iOtPTLCによりヘキサンで溶出
させて異性体を分離することもできた。このようにして380■の化合物114
は203■の異性体上土工lと127■の−り上1」−とを与えた。IILLに
つきIHNMR(400MHz、 CDCh): δ0.06 (s、 6H)
、 0.01 (s。
9H)、 0.84 (d、 3H,J = 6.8 Hz)、 0.91 (
s、 9H)、 1.22 (brdddd、 IH,J = 2.4.4.1
.4.5.13.3 Hz)、 1.61 (ddd、 18゜J = 4.1
.4.1.13.8 Hz)、 1.67 (m、 II)、 1.74 (b
r d、 IH。
J = 13.0 Hz)、 1.82 (dddd、 IH,J = 4.7
.4.7.13.7゜13.7 Hz)、 1.97 (w、 IH)、 2.
07 (m、 LH)、 2.34 (br d、 IH。
J = 10.6 Hz)、 2.52 (ddd、 LH,J = 1.3.
5.3.12.5 H2)。
3.54 (dd、 LH,J = 5.7.9.9 Hz)、 3.65 (
dd、IH,J =3.2.9.9 Hz)、 5.15 (d、 1)!、
J = 1.1 Hz)、 IR: 1615゜1260、1120.1100
.875.850.780 cm −’ 、EIMS= (m/e)354 (
M+)、 339 (M−CH3)、297 (M−tBu)、 222.21
1,209.182゜分析:C2゜H*tSiz。に対し計算値: C,67,
72,H,11,93,実測値: C,68,01; H,12,17,異性体
皿につき、 In NMR(400Mtlz、 CDC11) : δ0.04
7 (s、 6H)、 0.10 (s、 9H)、 0.9(s、 9H)、
0.91 (d、 3)1. J= 6.61(z)、 0.93 (d、
3H,J =6.6 Hz)、 1.05−1.25 (m、 2H)、 1.
66 (+w、 LH)、 1.76 (dd、 LH。
J= 8.8. 12.6 Hz)、1.83 (s、2H)、1.90 (d
q、II、J = 3.5゜6.6 )12)、2.41 (ddd、IH,J
= 1.1. 4.2. 12.5 Hz)、3.42(dd、LH,J= 6
.8. 9.7 t(z)、3.68 (dd、LH,J −3,5゜9.7
Hz)、5.14 (s、1)1)、IR: 1615. 1250. 110
0゜840、780 cm−’、 EIMS: (m/e) 354 (M+)
、 339 (M−CH3)。
297 (M−tau)、 251.222.211.209.182.分析:
CtoHazSitaに対し計算値: C,67,72; H,11,93,
実測値: C,67,19;H,12,07゜
11J[−り止
S−′R−プロピオニル − R−ルー E Z−1メチルシ軍ルメ レンジ
ロヘキ ン異性体上立上a (190■もしくは0.54ミリモル)および11
4b(110■もしくは0.31ミリモル)をそれぞれ別々にTHF (5m)
に溶解し、22°Cにてアルゴン下にそれぞれ1、 l 、dおよび0.7 d
のTHFにおける】、OMのBu4NF (アルドリッチ・ケミカル・カンパニ
ー社)で処理した。22°Cにて2.5時間の後、別々の反応物をそれぞれ水に
注ぎ込み、E tz O(3X 25mff1)で抽出した。有機層を合して飽
和NaHCOff水溶液(3x50Idl)で洗浄し、M g S Oaで脱水
し、濾過し、次いで蒸発させて粗製アルコール(それぞれ130および35■)
を得、これらをさらに精製することな(次のように使用した。アルコール主およ
びb(130Mおよび75■)をそれぞれ乾燥DMF (6および4m)に溶解
させ、別々に22°Cにてアルゴン下にジクロム酸ピリジニウム(700■およ
び400■)で処理した。混合物を22°Cにて18時間撹拌し、次いで水(1
00d)に注ぎ込み、エーテル(3X25d)で抽出した。有機相を合して飽和
NH,CI水溶液:5N HCl(9:1.2X50d)および飽和NaC1水
溶液(2×50d)で洗浄し、M g S Oaで脱水し、濾過し、次いで溶剤
を蒸発させて粗製の酸土工1l(125■)および土工i工(71K)を得た。
10%EtOAc/ヘキサンを用いる1、5閣の5intプレートでの両型のP
TLCによりそれぞれ純粋な酸を得た。土工ミニ(114■もしくは84%)は
白色結晶固体(m、p、 75〜77°C)として得られた。
ill NMR(400MHz、 CDCl5): δO,L4 (s、 9H
)、 0.91 (d、 3H。
J = 7.0 Hz)、 1.09 (d、 3L J −6,9Hz>、
1.29 (br d。
IH,J = 15.3 Hz) 1.52 (br d、 IH,J = 1
2.5 Hz)、 1.73(ddd、 1■、 J = 4.5.4.5.1
0 Hz)、 1.77 (br d、 LH,J =12.8 Hz)、 1
.90 (dddd、 LH,J =4.2.4.2.13.7.13.7Hz
)、2.10 (br vg、LH)、2.43 (ddd、J= 1.5.
5.3. 12.9 Hz。
IH) 2.73 (br dd、 IH,J −3,0,10,0Hz)、
2.91 (br dq。
LH,J = 7.0.12.0 Hz)、 5.25 (s、 IFI)、分
析: C+4Hz*5iOzに対し計算値: C,66,09; 11.10.
30. 実測値: C,65,80;H,10,41,さらニP T L Cハ
酸110(62mgもしくは78z)を無色波状物として与えた。1)I NM
R(400MHz、 CDClx):0.11(s、 98)、 0.93 (
d、 3H,J = 6.6 Hz)、 1.16 (d、 3H。
J =6.5 Hz)、 5.15 (s、 LH)、分析: C+JziSi
O1に対し計算値: C,66,09,H,10,30,実測値: C,65,
85,H,10,32゜1旅■−立上
−−4ab 7a 7aa 10 −ヘキサヒ゛ロー3710a−−−メ ルー
aHH−一去オ」二乞ノ 65−° −ベン゛ピーン−−オン酸土工jを混合
物として或いは別々の異性体として同じ結果で次のようにオゾン化した。メタノ
ール(8IIIl)における酸上上−5(260■、1.02ミリモル)の−7
8°Cの溶液に、オゾン化された酸素を0PECオゾン発生器から0.61 /
++in、7psi、65V、0.7 ampsにて淡青−灰色が観察されるま
で約4分間にわたりバブリングさせた。−78℃の溶液を色が消失するまでアル
ゴンによりパージし、撹拌棒を外し、混合物を回転蒸発(浴温く20°C)にて
蒸発乾固させた。この混合物をヘキサン(10yd)から2回にわたり蒸発乾固
させ、減圧(0,2anHg)の下に30分分間−た。残留ガラス質をCH,C
I。
(3!l11)に溶解させ、これに順次にアセトン(3−)およびアンバリスト
(登録商標) 15 (2751g)を添加した。混合物をアルゴン下に22°
Cにて18時間攪拌し、次いで濾過した。
濾液を蒸発させて粗製化合物、i!(233■)を得た。1枚の5iOzPTL
CブL、−トにて10%EtOAC/ヘキサンで溶出させて精製することにより
、純粋化合物■(68■もしくは25%収率)を白色固体として得、これを冷ヘ
キサンから再結晶化させた。m、p、 109〜110°C0CDCl 、)は
温度依存性であった。23℃にてスペクトルはブロードである一方、−10°C
にて透明な2:】混合物が観察された:60.98および1.00 (2d、
38. J = 6.4 Hz)、 1.19および1.23 (2d、 3H
,J −7,2Hz)、 1.41および1.57 (2s、 311)。
1.64 and 1.65 (s、 3H)、 2.02および2.68 (
ddd、 II、 J =2.0゜4.0.13.5 )1z)、 3.10お
よび3.55 (26q、 IH,J = 5.0.7.2Hz)、 5.61
および5.70 (2s、 IH)、IR(ヌジョール): 1755゜121
5、 11B0. 1100. 1030. 1010. 880. 840
cm−’、DCrMS−NHs: (n+/e) 28B (M + Nt14
)、271 (M + H)、255. 230. 222゜195、184.
167、分析: C+4FlzzOsに対する計算値: C,62,20;H,
8,20,実測値: C,61,90; H,8,02゜実U
−−aaaa −ヘキサヒ゛ロー 5
a−i ルー aT(H−一去オ」」ζL1」−1−° ベンパビーンー6−オ
ン 6
化合物ILにつき上記したと同様に酸土工iをオゾン化し、さらにアセトンの代
りにアセトアルデヒドを用いた以外には同様に処理し、その後の環化を数時間で
完結させた。精製された生成物mをヘキサンから結晶化させた。−、p、 10
2〜103°C(文献13、■、p、95〜96°C)旋光性は示されていある
と判明した。NMRは報告されたスペクトル0.13と一致した。
実U
−−へキサヒドロ−〇al−”’−
/L/−4aH6H−−’オキシノー 玉」二重LLベンゾビーン−6−オン
3
THF(150d)におけるシクロヘキシルイソプロピルアミン(15,5g、
18−10.11モル)の0℃の溶液にn−BuLi(ヘキサン中の2.7M溶
液41d)を添加した。15分間の後、(+)−R−プレボン(16,25d、
0.100モル)を滴下した。0°Cにて30分間の後、Mel(9m、0.1
44モル)を添加した。0“Cにて90分間の後、得られた混合物をHzOと共
に攪拌し、石油エーテル(30〜60.d)で抽出した。有機層を合して飽和N
H,CI水溶液(3X)で洗浄し、蒸発させて粗製物質を得、これをアスピレー
タ圧力(〜50閤Hg)、bp (135〜145°C)での蒸留により精製し
た。
このようにして15.1g(91%)の油状物が得られ、これは殆んど2−メチ
ルブレボン(1主)であって、NMR(90MHz)で測定して少量の3.5−
ジメチル−2(2−プロペニル)シクロヘキサノンを伴ない、ロイシュ等6によ
り従来観察されたものと一敗した。この物質をさらに精製することなく使用した
。
粗製の2−メチルブレボン(ユ、13jd、90ミリモル)とH,O(25at
12)と38%F(CI (25d)とを蒸留装置にて130°Cで加熱した。
最初にアセトンを集め、次いで3時間にわたり水とのジメチルシクロヘキサン共
沸物が105°Cにて留出した。留液の有機層を分離し、KzCOzで脱水し、
さらに蒸留しくbp172〜178°c)、8.14g(72%)の無色油状物
を得、これはIHNMR(400MHz)によりそれぞれ所望のtrans:c
is−ジメチルジクロルヘキサノン■および■の1.96:1の比における混合
物であること決定された。この油状物をさらに精製することなく使用した。
81のNMR(400MHz): δ 、00 (d、 3H,J = 6.5
Hz、 3− CF13)。
1.02 (d、 3H,J ”’ 6.L H2,2−CI5)、IR(純粋
): 2970゜2940、2880.1720.1455 cIa−’、EI
MS: IIl/e (rel 1nt)126 (45)、 55 (100
)、CsH+40に対する計算された正確な質量: 126.1045. 実測
値: 126.1044゜THF (125ntりにおける(2S、3R)2.
3−ジメチルシクロヘキサノンl土(7,95g、63.1ミリモル)とp−ト
ルエンスルホニルヒドラジド(12g、65ミリモル)との溶液を1晩にわたり
攪拌した。溶剤を減圧除去するとL 8.5 g(100%)のN’ −((2
3,3R)2.3−ジメチルシクロベキシルイミン1−p−)ルエンスルホニル
ヒドラジド(82)が粗製固体として得られ、これをスペクトルにより特性化す
ると共に、さらに精製することなく使用した。
NMR(90MHz): δ 0.70−2.85 (−、17H)、7.10
−7.52 (w、2H。
ArFl)、 7.55−7.95 (m、 21(、ArH)、 IR(溶融
物): 3230(ブロード)、2940.2890,1605,1455.1
400,1340,1175,1095゜1010、930.825 cm+−
’、EIMS: m/e (rel 1nt) 294 (7)、 139(1
003゜
TMEDA (45d)におけるN’ −[(2S、3R)2゜3−ジメチルシ
クロヘキシルイミノ)−p−)リエンスルホニルヒドラジド(82,6,5g、
22.1ミリモル)の−78℃の溶液にn−BuLt(ヘキサン中の2.7M溶
液33Ii)を添加した。得られた混合物を室温まで加温した。90分間の後、
混合物を0°Cまで冷却し、乾燥DMF (10ad)を添加した。
90分間の後、反応内容物を攪拌された飽和NH,CI水溶液に注ぎ込み、Et
t O(3X)で抽出した。エーテル層を合して飽和NH,CI水溶液(2X)
およびブラインで洗浄し、M g S O4で脱水し、さらに室温以下で蒸発さ
せて油状物を得、これを最初にエーテル溶液としてSiO□に通過させ、アスピ
レータ圧力(〜50■Hg)にて分別蒸留した。このようにして1.05gの油
状物(bp135℃)が得られ、それぞれNMR(400MHz)により6S:
6R5,6−シメチルシクロヘキセンカルボキシアルデヒドHの7z3混合物で
あることが示された。この混合物をさらに精製することなく変換にかけた。
(5R,6S)5.6−シメチルシクロベキセンカルポキシアルデヒドのNMR
(400MH2):δ0.89 (d、 3H,J =6.7 )1z、 3−
CI5)、 1.06 (d、 38. J =6.9 Hz、 2−CI5)
、 1.15−1.90 (m、 48)、 2.15−2.63 (+s、
2H)。
6.73 (t、 LH,J = 7.1 Hz、 =CH)、 9.37 (
s、 LH,CHO)。
IR(純粋): 2969.2925.2885.1685. ]、642.1
37B、 am−’。
EtzOにおける(5R,6S)5.6−シメチルシクロヘキセンカルボキシア
ルデヒド(■、1.0 g、 7.25ミリモル)の−78℃の溶液に、トリス
(トリメチルシリル)アルミニウム(III)エーテル化物+ (ペンタン中の
1.4 M溶液6d)を添加した。数分間の後、無水酢酸(1,5m、15.9
ミリモル)とDMAP (50g)とを添加し、反応混合物を室温まで1晩加温
した。得られた混合物をH,Oに注ぎ込み、分離した有機層を飽和酒石酸ナトリ
ウムカリウム水溶液(3X)と飽和N HaC1水溶液と飽和NaC1水溶液と
で洗浄し、Naz SC2で脱水し、次いで1発させて油状物を得、これをSi
○、でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンでの溶
出により1.4g(76%)の油状物を得、これはIHNMR(400MHz)
およびCLC分析により確認してジアステレオマー型5.6−シメチルシクロへ
キセニル(トリメチルシリル)メチルアセテ−)14−の混合物であった。この
混合物をさらに精製することなく使用した。
NMR(400MHz): δ0.021.0.028.0.039.0.04
3 (4s、 9LSiCJ)、2.01. 2.03. 2.04. 2.0
5 (4s、3H,02CCH3)。
IR(純粋): 1742 cm−’、EIMS: m/e (rel 1nt
) 254 (2)。
117 (100)−C+Jz、SiO□に対する計算された正確な質il:2
54.1702. 実測値: 254.1703゜THF(100d)における
ジエチルアミン(5,4I11)の−78゛Cの溶液にn−BuLi (ヘキサ
ン中の2.7M溶液20d)を添加した。45分間の後、T)IF(40a1)
における(5R)5.6−シメチルシクロへキセニルー(トリメチルシリル)メ
チルアセテート(■土、5.88 g、23.1ミリモル)のジアステレオマー
混合物の溶液をカニユーレによって滴下した。反応物を数時間かけて22゛Cま
で加温した。65時間の後、室温にて反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(15
0d)および5NのHCI(ld)と共に攪拌し、CHCl3(3X)で抽出し
た。
有機層を合してブラインで洗浄し、蒸発させて油状物を得、これをSiO□での
フランシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、HOAc/EtOAc/
ヘキサンによる段階的な濃度勾配溶出の後に1.66g(28%)の(2’ E
、Z、1’ 3゜3’ S、4’ R)3’、4’−ジメチル−2’ −()リ
メチルシリルメチレン)シクロヘキシル酢酸nを油状物として得た。
この物質をさらに精製することなく使用した。
NMR(400MHz): δ0.062 (s、 9H,5iCH,)、 0
.88 (d、 1.5H。
J = 6.88Z、 CH3)、 0.91 (d、 1.5H,J、= 7
.2 H2,CH3)0.95 (d、 1.5 H,J、−7,4)1z)、
1.14 (d、 1.51i、 J = 7.5Hz、 Cs5)、 1.
22−1.46 (m、 2H)、 1.52−1.92 (+i、 3H)、
2.32−2.64 (m、 4H)、 5.22−5.25 (m、 0.
5H,=C)()、 5.32 (s、 0.54゜工CH) 。
CH,CI□ (30d)におけるビニルシラン酸■(675■、2.66ミリ
モル)の溶液に0x10xを10分間にわたり通過させると、青色が持続した0
反応物をアルゴンでパージし、得られた脱色混合物をアセトン(5d)で希釈し
、TFA(0,6dl)で処理した。反応物を22℃まで加温し、20時間の後
に混合物をEtOAcとHa Oとの間に分配させた0分離した水層をさらにE
tOAc (2X)で抽出した。有機層を合して蒸発させることにより物質を得
、これをStowでの薄層クロマトグラフィーにより精製した。EtOAc/ヘ
キサンでの2回の展開の後に標記トリオキサン11−を無色油状物(160■、
22%)として単離し、これは分析により水和物(CI4H2□0.・1/4
H,O)であることが証明された。
0.89 (d、 3H,J = 7.28Z、 CH3)、 1.05 (d
、 3H,J = 8.012、 C113)、 1.30−1.48 (bm
、 3H)、 1.57 (bs、 3H,3−CHI)。
1.62 (bs、 3H,3−C)Is)、 1.63−1.84 (m、
28)、 1.97−2.09 (b+s。
11()、 2.58(フィンチット、 IH,J = 9.4 Hz)、 2
.80−2.95 (m。
LH)、5.50 (s、 LH,Has)、 IR(CHCIz): 294
5,1758,1,388゜1188、1060 cm −’、EIMS:m/
e (rel 1nt) 238 (M+ −Of、 1)。
180 (M+−アセトン、−0□、33)、 83 (85)、 69 (6
0)、 55(83)、 43 (100)、 CIMS (Ni(n ” )
:m/e (rel 1nt) 288 (M + NH,”、 22)、27
1 (M + tl”、 6)、 167 (100)、分析: CIaHtz
Os−1/4 ttzoに対する計算値: C,61,18; n、 8.07
.実測値:C961,31; H,?、98゜
1蓬■−エエ
’EZ R’S ’S ’R上二l二」l二。
4′−ジメチル−2′−1メチルシIルメチレン シクロへキシル プロピオン
86
THF(20d)におけるジイソプロピルアミン(0,90d、6.4ミリモル
)の−78℃の溶液にn−BuLi(ヘキサン中の2.7M溶液2.4id)を
添加した。この溶液を0℃まで加温し、0℃にて15分間の後に一78°Cまで
再冷却し、次いでTHF(7d)における(2’ EZ、1’ S、3’ S、
4’ R)3’4′−ジメチル−2−(トリメチルシリルメチレン)シクロへキ
セニル酢酸(IL、743■、2.92ミリモル)の溶液を添加した。反応物を
室温まで加温し、次いで一50℃にて2時間加熱した後に一78°Cまで冷却し
、次いで沃化メチル(0,54−18,5ミリモル)で処理した。混合物を室温
まで加温し、90分間の後に飽和NH,C1水溶液(250m)および5NのM
CI(5戚)に注ぎ込み、CHCl! (3X75at+りで抽出した。有機層
を合してM g S Oaで脱水し、さらに蒸発させて粗製生成物を得、これを
StO□でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc
/ヘキサンでの溶出により760■(97%)の標記ジアステレオマーUを淡黄
色油状物として得た。
NMR(400MHz): δ0.084.0.088 (2s、 9)1.5
iCHs)、 0.85−0.97 (+w、 5H)、 1.01−1.21
(m、 6H)、 1.22−1.33 (m、 LH)。
1.35−1.47 (硼、 1B)、 1.48−1.95 (w、 4H)
、 2.25−2.43 (m。
1.5H)、 2.57 (ddd、 0.5H,J = 5.0.7.17.
2 Hz)、 2.74(ddd、 0.5H,J = 7.0.12.9.1
3.4 Hz)、 2.80 (ddd、 0.5H。
J = 7.0.12.9.13.4 Hz)、 5.20 (s、 0.5H
,=CII)、 5.29 (s。
0.54. =CH)、IR(neat): 3600−2250.1713.
1610.1470゜1255、 1225. 900. 850 cm−’、
EIMS: m/e (rel 1nt) 268(2) 75 (57)、
73 (100)、C+5)IzsSiO□に対する計算された正確な質量:
26B、1859. 実測値: 268.1860゜ス1][−Li
+ −ヘキサヒ゛ロー3 7 α 1〜ペンメチルー4aH6H−4−’オキシ
ノ−5−° 2 ベンパピーンー6−オン
CHz C1g (30d)におけるビニルシラン酸(IL、700ai!、2
.61ミリモル)の溶液に0,10□を青−灰色が現われるまで通過させた。ア
ルゴンでパージすると色が消失し、アセトン(15d)とTFA (2d)とを
添加した。反応物を室温まで40分間かけて加温し、さらに22時間後に飽和N
aHCO,水溶液と共に攪拌し、ヘキサン(3X50d)で抽出した。有機層を
合して飽和N a HCOx水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、さらに蒸発
させて粗製物質を得、これを順次にSingでの薄層クロマトグラフィーにより
2回精製した。
EtOAc/ヘキサンで展開した後、得られた無色油状物をゆっくり冷ペンタン
から結晶化させて45■(6%)の化合物1土を白色結晶(m、p、 67〜6
9℃)として得た。
1.05 (d、 3H,J = 7.2 H2,CH3)、 1.10 (d
、 3H,J = 7.2Hz、 CHz)、 1.40 (s、 31(、3
−CH:l)、 1.47 (3,3H,3−C)13)。
1.52−1.756.3)1)、 1.82−2.05 (a、 4H)、
3.48 (m+ LH,)17a)。
5.74 (s、1)1. H4cr)、IR(CI(CIり: 2960,2
940.1740゜13B5. 1175 cs+ −’、CIMS (NH4
’): m/e (rel 1nt) 302 (M+ NH4”、5)、28
5 (M + t(′″、6)、209 (58L 191 (60)、181
(100)、分析: Cl5H24Q5に対する計算値: C,63,36;
[(。
8.51. 実測値: C,63,61; H,8,59゜実1」[−Li
3R−メチ、t、2 R−′# # # −1メルジオキサニル メチル −
E Z−lメ ルシiルメチレンシ ロヘキ ン
アルゴン入口と栓と隔膜と磁気攪拌器とを装着した乾燥500dの三首丸底フラ
スコにペンタン(200d)とメトキシジメチルシリルトリメチルシリルメタン
(10dもしくは47ミリモル)とを添加した。混合物をO″Cまで冷却し、t
−ブチルリチウムのペンタン溶液を5分間かけて添加した( 1.7 M溶液2
8Jdまたは47ミリモル)。この混合物を22°Cまで加温し、2時間攪拌し
た。得られた黄色溶液を一78°Cまで冷却し、ペンタン(100m)における
ケトン1(11,4gもしくは42.5ミリモル)の溶液をカニユーレにより1
0分間かけて添加した。反応混合物を22℃までゆっ(り加温し、1晩放置した
。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(500m)に注ぎ込み、次いでさらに飽
和NH,CI水溶液(2X500d)で洗浄した0次いでペンタンを飽和NaC
1水溶液(500ad)で洗浄し、M g S Oaで脱水し、濾過し、次いで
溶剤を蒸発させて17.6 gの黄色波状物を得た。シリカゲル(150g)に
おける濃度勾配溶出のフラッシュクロマトグラフィーを5→20%のEtOAc
/ヘキサンにより行なった。カラムから溶出された極性物質は1.57 gの重
量を有し、t−BuLiと化合物且との第三級アルコールアダクトであると思わ
れた。出発ケトンを回収して6.38 gの化合物−Ω−を与えた。所望のオレ
フィン−Ll−(5−23gもしくは36.4%収率)が淡黄色油状物として単
離された0回収された循環しうる出発物質に基づき化合物■の収率は83%であ
った。
1!f NMR(400MHz、 COCl1)は3:1の異性体の比を示した
:δ0.096および0.128 (2s、 9H)、 0.90および0.9
3 (2d、 3H。
J = 6.5 Hz)、 0.93および0.95 (2s、 31)、 0
.96およびo、98(2s、 3)1)、 1.36および1.39 (2s
、 3H)、 3.49 (*、 4H)、 5.11および5.12 (2s
、 LH)、IR: 2950.2860.1610.1450゜1370、1
250.1210.1190.1090.1050.1020.865.840
.および690 cta−’、EIMS: (s/e) 33B (M+)、
323 (M−Me)、 234゜194、179,162.141.129.
107. CzoHisSiOtに対し正確に計算された質量: 338.26
41.実測値: 338.2634. 分析:CzJ3sSiOzに対する計算
値: C,70,94; H,11,31,実測値二C,70,87; H,1
1,33゜
皇旌拠−1工
十 −3R−メチル−R−′−オキソフ゛ ル − Z−iメチルシ1ルメ レ
ンジ ロヘキサン 90CH,CH2(175d)におけるケタール、fJJ−
(4,5gもしくは13.31ミリモル)の充分攪拌された溶液に22°Cにて
アルゴン下に230〜400メツシユのシリカゲル(24g)を添加し、次いで
IO%修酸水酸水溶液M1)を添加した。この混合物を水酸/H20が支持体に
吸収されるまで激しく攪拌し、次いで18時間にわたり攪拌した。この混合物を
濾過し、シリカゲルをEtOAc (300ad)で洗浄した。有機層を合して
飽和N a HCOx水溶液(3X100d)で洗浄し、Mg5O1で脱水し、
濾過し、溶剤を蒸発させて3.67 gの黄色油状物を得た。シリカゲル(17
5g)でのヘキサン(11>と1%ELOAc/ヘキサン(11,)と2%Et
oAc/ヘキサン(lIl)と3%EtOAc/ヘキサン(11)とを用いる濃
度勾配溶出のフラッシュクロマトグラフィーにより25X50mのフラクシヨン
を集めてフラクシヨンNa4〜8を与えた。
1、53 gの異性体として純粋な化合物1m。
CDC13): 60.098 (s、9FI)、0.91 (w、2H)、0
.93 (d、J=7.0 Hz、 3H)、 1.27 (m+ 2H)、
1.52 (−、1[1)、 1.6−1.9 (m。
3)1)、 2.12 (s、 3N)、 2.04−2.22 (L 2H)
、 2.35 (Il、 2H)。
5.06 (s+ IH)、IR: 2950.2920.2860.1720
.1610.1450゜1400、1360.1250.1165.1050.
870.840および690 am”。
DCIMS−NHz (m/e)= 253 (M + H)、235.219
,194,181,163゜143、 0CIMS−NH3(7)正確な質量:
C+sHtwSiO(M + H) ニ対する計算値: 253.1988.
実測値: 253.1976、分析:C+sHz*StOニ対する計算値:
C,71,36; H,11,18,実測値:C,71,08; H,11,3
1゜
フラクシヨンN、9〜15は主として化合物1i(Z)で存在するE/Z混合物
であり、1.08 gの重量を有した。全生成物は2.61gまたは78%収率
であった。
皇施孤−エエ
+−3a−ジメ ルー −メ キシオフ ヒ′ロベンパ一 −ジオキセタン−9
a −カルボキシアル−゛ヒ上ユニIL
メタノール(25d)におけるビニルシランii(上記からのE/Z混合物)(
0,78gもしくは3.1ミリモル)の−78゛Cの溶液に、オゾン化された酸
素(0,51/11in 、7.5psi、70■)を淡い青−灰色が持続する
まで(約18分間)バブリングさせた。溶液をアルゴン流でパージし、過剰のオ
ゾンの色が消失した後、混合物を三弗化硼素エーテル化物の複合体(200μf
)で処理し、22℃まで加温した。22℃にてアルゴン下に90分間の後、反応
混合物を飽和NaHCO:+水溶液(250d)に注ぎ込んだ。混合物をEtO
Ac (3X75m)で抽出し、M g S Oaで脱水し、濾過し、次いで溶
剤を蒸発させて658■の無色ガラス質を得た。シリカゲル(20g)における
7%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより化合物
92(440gもしくは59%収率)を無色油状物として得、これを徐々に固化
させると共に冷へキサンから再結晶化させた。m、p、100 102°C,[
a]D23=+317 (cm1.1.8.CDCl、)。
N0ESY、DQCO3Y、HETCOR,APT、単一周波数の脱カップリン
グおよびEu (f o d)3 NMRの実験を行なって、IHNMR(40
0MHz、CDCI=)に整合させた:
60.90 (m、 LH,)19a)、 0.94 (d、 31(、J =
6.4 Hz、 8a−Me)。
1.19 (d、 31(、J = 1.2 Hz、 4β−Me)、 1.2
5 (m、 20. HIOβ/7a)、 1.32 (dddd、 LH,J
= 3.8.12.1.14.0.14.0 Hz。
Hlla)、 1.52 (dddd、 II(、J = 1.3.11.8.
11.8.14.5 Hz。
H6β)、 1.68 (a+、 2H,H9β/11β)、 1.85 (d
ddd、 LH,J =1.2.3.0.7.8.14.6 Hz、 H5β)
、 1.93 (br d、 IH,J =11.4 Hz、 Locr)+
1.97 (br d、 1)1. J = 11.41(Z、 H6a)。
2.08 (ddd、J= 1.3. 7.8. 14.6 )1z、H5a)
、2.18 (dddq。
LH,J = 4.0. 6.4. 11.4. 11.4 Hz、H8β)、
3.34 (s、38゜4a−QMe) 、 9゜51 (d、 II(、J
= 2.8 Hz、長範囲−一カンブリング>7a)、IR: 2940.2B
65.2720.2700.1740.1450゜1375、 1270. 1
250. 1210. 1190. 1165. 1110. 10B5. 1
065゜1000、900.880.835.770および740 cm−’、
分析:C+Jz□04に対する計算値: C,64,44; H,9,14,実
測値:C164,28; H,9,34,DCIMS−NH3: (s/e)
弱 260 (M 十 NH4) 。
強228 (260−CH,l0H)、 220.211 (M−0□+)I)
、 206.195.189゜183.171,165゜
スU
十 −12−アセトキシ−48−ジメチル−23−ト1オキサト1シクロ 5
40 7−Lデプじ乙エユ」D−
MeOH(8d)におけるシラン90 (175ogもしくは0.69ミリモル
)d−78“Cの溶液に、オゾン化された酸素(0,5f/a+in 、7.5
psf 、70V)を淡い青−灰色が生ずるまでバブリングさせた。この溶液を
アルゴンでパージし、回転蒸発させた(浴温く20°C)。ヘキサンを添加しく
10m)、次いで蒸発回転させ、この過程を反復すると共に生成物を高減圧下(
30m1n 、0.05wHg)に置いてジオキセタン5R−(3−オキソブチ
ル)−6R−メチル−3R3−トリメチルシリルオキシ−1,2−ジオキサ−4
5−スピロ[5,3)ノナン(il)を得た。
IHNMR(400MHz、CDCl5): δ 0.20 (s、9H)、1
.00 (d、3)I。
J = 6.4 Hz)、 2.17 (s、 3H)、 6.08 (s、
LH)、 rR(film):2960、2940. 2880. 1?20.
1450. 1410. 1380. 1360. 1260゜1170.1
080.1000.960.880−850 (br)および760 cm−’
。
生成物l上をCH2Cl□ (5m)にアルゴン下で溶解させ、無水酢酸(2d
)とアンバリスト(登録商標) 15 (200ff1g)とを添加した。10
0分間の後、ヘプタンを添加しく75ad)、混合物を濾過した。溶剤を蒸発さ
せて粗生成物をPTLCプレート(1,5am+S i Oz)上に置いた。ベ
ンゼンでの溶出により純粋化合物93(56■もしくは30%収率)を無色油状
物としCDClり: δ6.44 (s、 1)1. !(12β)、 2.3
9 (ddd、 1)1. J =4.0.13.2.14.5 Hz、 H5
a)、 2.20 (s、 3H)、 2.14 (m、 1B。
H1lβ)、 2.02 (ddd、 ill、 J = 3.0.4.8.1
4.5. H5β、 1.91(dddd、 11. J= 1.2.3.5.
6.6.16.7 !12. )16a)、 1.62 (m。
28、89β/10a)、 1.48 (n、 2H,H6β/8β)、 1.
39 (s、 3H,4−Me)1.39 (m、 1.H,H7a)、 1.
25 (+*、 21(、H1la/10β)、 0.98 (m。
IH,H9a)、0.97 (d、 J = 6.3 Hz、 8−Me)、
13CNMR(CDC13):170.4 (−0Ac)、 104.5 (C
4)、 88.3 (C12)、 83.1 (CI)、 51.6(C7)、
37.6 (−0Ac)、 36.1 (C5L 34.6 (C1l)、
33.9 (C6)。
25.9 (Me)、 24.9 (CIO)、 22.1 (C9)、 21
.4 (C8)、 20.1 (Me)。
It?: 2940.2880.1750.1450.1360.1240.1
230.1210゜1165、1140.1100.1070.1010.97
0.880.840 cm−’ 。
DCIMS (NH3): m/e 288 (M + NH4)、 271
(M + H)、 228.211(M−OAc)、195.183.169,
151.139. HRDCIMS (NH3)。
Cl adz□0.に対する計算値: 27L、L545. 実測値: 271
.1549゜分析: C14H2□0.に対する計算値: C,62,20;
I(、8,20゜実測値: (:、 62.53; H,8,25゜実U
48−ジメチル−+−−°ロビオニルオキシーー iオキ 1シ ロ 0− i
−
カン−8a 9−セコアルーミシニン
CH2C12(2d:におけるアルデヒドl(250■もしくは1.03ミリモ
ル)の溶液にアルゴン下で22°Cにて無水プコビオン酸(6d)とアンバリス
ト(登録商標)15(300■)とを添加した。この混合物を1晩攪拌し、濾過
し、1%NaOH水溶液(100d)に注ぎ入れた。混合物をエーテル(3X5
0m)で抽出し、有機層を合して1%NaOH水溶液(2X50d)で洗浄した
。有機層をM g S Oaで脱水し、濾過し、次いで溶剤を蒸発させて粗製化
合物1土(186■)を得た。2枚の1.5 ttm厚さのSin、プレートに
おける7%エーテル/ペンタンを用いたPTLCにより純粋化合物工ま(63■
もしくは22%収率)を無色油状物として得た。
CDC1ff) : δ0.96 Cta、 1)1)、 0.98 (6,3
H,J = 6.2 Hz)。
1.20 (t、 3.1(、J −7,5t(z)、 1.2−1.6 (m
、 7H)、 1.38 (s。
3H)、 1.90 (dddd、 LH,J = 1.1.3.0.7.0.
16.8 Hz)。
2.02 (ddd、 LH,J = 3.0.4.9.14.6 Hz)、
2.14 (+w、 11()。
2.39 (ddd、 IL J = 4.0. 13.4. 14.6 Hz
)、 2.46 (q、 111゜J −7,5Hz)、 6.45 (s、
1)1)、IR: 2940.2880.1745゜1450、1380.13
55.1270.1210.1190.1130.1110.1080゜203
5、990.970.910.880.840. and 810 cm−’。
Of、IMS−NL: (n+/e) 302 (M + Nt(d、弱285
(M + f()、 260゜強228.211.195.183.165.
147. 分析: Cl5H2405に対する計算値: C,63,36; l
(、8,51,実測値: C,63,85; H。
8.48゜
[±
一ジメ ルー −キシ−1−1オキ
サ 1シクロ 5 01”−’カン 7ヘンゼン(5aiりおよびメタノール(
2d)におけるアルデヒドl(129■)の溶液にアルゴン下で22°Cにてト
リエチルオルトアセテート(1戚)とBFs ・OE tz(100p jlり
とを添加した。橙赤色の混合物を18時間にわたり攪拌し、飽和NaHCOs水
溶液(50m)に注ぎ込みEtOAc(100af)で抽出した。有機層を飽和
N a HCO3水溶液(2X100d)で洗浄し、M g S Oaで脱水し
、濾過し、次いで溶剤を蒸発させて黄色油状物を得た。ベンゼンでのPTLC(
2枚の厚さ1.5 mのS i Oxプレート)により化合物主1(43■)お
よび三環式化合物Q(31■または回収出発物質に対し38%収率)をIHNM
R(400MHz、CDC1よ)に見られるように異性体の3:1混合物(12
a:12β)として得た。
δ0.92 (d、 J −6,4)1z、少量異性体)および0.97 (d
。
J = 6.0811z、3 Hの多量異性体)+ 1.40 (s、 3H)
、 1.89 (a+。
II()、 2.0 (a+、 1)1)、 2.39 (+*、 2)1)、
3.51 (s、 3H)、 4.91 (s。
少量異性体)+ 4.95 (s、 LHの多量異性体)、IR: 2930゜
2880、1450.13B0.1350.1100.1020.880.84
0 c、−’。
DCINS−NHi: (+s/e) 22B (M−Oz + NHa)、
211 (M−Oz + 8)。
195、183.177、165.151゜裏施勇−62
48−ジメチル−12−ヒ′ロキシー =JJiキサ 1シ ロ 5Qロニニ
I−゛カン 5化合物■につき上記したように新たに作成されたジオキセタンエ
上(1,18gの化合物90から作成)に、THF(45−)とIMのHCI水
溶液(5d)とを添加した。この混合物をアルゴン下で75分間にわたり撹拌し
、飽和NaHCO3水溶液(400d)に注ぎ込んだ。混合物をEtOAc (
3x100m)で抽出した。有機層を合して飽和NaHCO+水溶液(100m
)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、次いで溶剤を蒸発させて0.94
gの無色油状物を得た。シリカゲル(30g)における20%E t OA c
/ヘキサンを用いるフラは50%収率)を複合体混合物である無色油状物として
得た、95:95a:95bのNMRによる比はそれぞれ1:2:1であった。
IN NMR(400M)Iz、 CDCh): δ0.93 (d、 J =
6.6 Hz、 Me)。
1.28 (s、 Me)、 1.42 (s、 Me)、 2.14 (s、
Me)、 3.38 (d、 J−13,0Hz)、 5.28 (d、 J
= 13 Hz)、 9.48 (d、 J −2,8Hz)、 9.50
(d、 J = 2.7 )lz)、IR(フィルム): 3400.2940
゜2860、2700.1740.1710.1450.1380.1210.
1170.1080゜1020、955.880.840 cr’、 DCIM
S−Nfb (m/e): 246 (M +NH4)、 22B (?I)、
216.200.195.183 (M−HCOzH)、 172.165゜
裏施斑−11
−−−ベンジルオキシカルボニルオキシ−−ジル−1キシ ロ
「−゛カン
CHz C1g (5W1) におけるアルコール■(2oo■もしくは0゜8
8ミリモル)の溶液に22℃にてアルゴン下にベンジルクロルホルメート(15
0afもしくは1.0ミリモル)を添加し、次いで4−(N、N−ジメチルアミ
ノ)ピリジン(150■もしくは1.2ミリモル)を添加した。溶液は黄色に変
化し、ガス(Cow)を発生した。1時間の後、反応混合物を飽和NLct水溶
液(100ad)に注ぎ込み、EtOAc(3X50MIりで抽出した。有機層
を合して飽和NH,CI水溶液(2X50m)と飽和NaC1水溶液(50d)
とで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、次いで蒸発させて黄色油状物を得た
。20%EtOAc/ヘキサンを用いる2枚の厚さ1.5−のStowプレート
におけるPTLCにより化合物■を無食油状物(69■もしくは22%収率)と
して得、これは少量の異性体汚染物(NMRにより9:1の比)を含有し、これ
をヘキサンからのトリチル化、次いでヘキサン/CHtCLtからの再結晶化に
よって除去した。1.p、110’C0CDC1,) : δ0.98 (d、
3H,J = 6.2 Hz)、 1.0 (a+、 LH)。
1.2−1.7 (m、 7H)、 1.40 (s、 3)1)、 1.91
(dddd、 LH,J =1.0゜3.3.6.2.16.3 Hz)、
2.03 (ddd、 18. J = 3.1.4.9.14.8Hz)、
2.20 (m、 IH)、 2.40 (ddd、 1)1. J = 4.
0.13.2.14.8Hz)、 5.24 (s、 2H)、 6.31 (
s、 IH)、 7.38 (m、 5)1)、IR(COCl2): 300
0.2940.2880.1745.1455.1385.1270゜1225
、1175.1140.1100.1070.1055.1035.955.9
40゜910、880.840 cm−’、DCIMS−NH3: (m/e)
380 (M + NH4)。
363 (M + H)、 303.228.211.195.183.165
.151.分析:Ctellz606に対する計算値: C,66,28; H
,?、23.実測値:C,66,4L; H,7,14゜
11劃(−[1
RR−ジメ ルー S−ビロキシメ ルー −キシ−−ジオキ ビシ ロー ン
ー゛カン1土エユL
MeOH(35d)におけるアルデヒド、LL(352℃gもしくは1.45ミ
リモル)の溶液にアルゴン下で0℃にて固体NaBH4(350■もしくは9.
2ミリモル)を添加した。約5分間(反応をTLCにより行なった)の後、混合
物を飽和NH。
Ct水溶液(200d)に注ぎ込み、Ett O(3X50d)で抽出した。有
機層を合して飽和NH,CI水溶液(2X75m)とブライン(50m)とで洗
浄し、M g S Oaで脱水し、濾過し、次いで溶剤を蒸発させてアルコール
上土工を無色油状物(335■もしくは95%収率)として得、これは直接使用
するのに充分に純粋であった。
裏施■一旦i
+ −−ジ ルー −iオキサ 嘗シ
ロ − T−゛カン 118
ffllアルコール上上7(305■もしくは1.25ミリモル)をCHz c
1! (25m)に溶解させ、次いでpTsOH・HzO(30■)で処理し
た。簡単に加温して酸を溶解させた後、混合物を21°Cにて30分間攪拌し、
飽和NaHCO,水溶液に注ぎ入れた。混合物をEtz O(2x50m)で抽
出した。エーテル層をNaHCO,(2X50al)で洗浄し、MgSO4で脱
水し、濾過し、次いで溶剤を蒸発させて粗製化合物上工主を得、これを5iOz
(直径4cmX6インチ)上での5%EtOAc/ヘキサンを用いるフラ・ンシ
ュクロマトグラフィーにより精製して化合物−Ll」−C24s■もしくは79
%収率)を油状物として得、これは静1すると固化して冷ペンタンから再結晶化
することができた。−、p、69〜71℃。
CDC13) : δ0,98 (d、 3H,J = 6.1 FIzL 1
.33 (s、 3H)。
1.80 (m、 LH)、 1.88 (ddd、 LH,J = 3.3.
6.1.16.7 Hz)。
2.00 (ddd、 IH,J = 3.3.4.9.14.6 Hz)、
2.42 (ddd、 LH。
J = 3.8.13.4.14.6 Hz)、 4.03 (dd、 1■、
J = 1.5.11.0Hz)、 4.19 (d、 LH,J = 11
.0 Hz)、IR: 2910.2870.1450゜1370、1210.
1170.1150.10?0.1040.900.870.840 cIll
−’。
DCIMS−NH’s: (+*/e) 230 (M + NH4)、213
(M + H)、 200,195゜183゜
裏蓋■−五工
2−t−ブチルペルオキシ−2−エチルプ ノール 88乾燥CHz Clz
(35d)におけるm−クロル過安息香酸(80%純度の1.8g、10.5ミ
リモル)のO″Cの溶液に2−エチルブテン(1,0d、8.2ミリモル)を添
加した。0℃にて1時間の後、固体を濾別し、ペンタンで洗浄した。濾液にt−
ブチルヒドロペルオキシドの溶液(イソペンタン中の3M溶液1id)を添加し
た。この溶液を0°Cまで冷却し、P−トルエンスルホン酸(50■)を添加し
た。90分間の後、反応内容物を冷10%KOH水溶液に注ぎ入れ、E t z
O(100at’ )で抽出した。エーテル層をHz O(2X100d)で
洗浄し、M g S O<で脱水し、次いで室温以下で爆発しないよう保護しな
がら蒸発させて2−(t−ブチルペルオキシ)−2−エチルブタノール(8B)
を無色油状物(1,6g、・80%)として得、これを貯蔵せずにさらに精製す
ることなく直接に使用した。
NMR(90MFIz): δ0.70−0.93 (m、 6)1. CHa
)11;21,1.22(2s、 9H,(C)1x)3C)、1.33−1.
75 (m、 4B、 C)Iz)、 3.56 (bm。
2H,CH!OH)。
皇蓋■一旦ユ
2−t−ブチルペルオキシ−2−エ ルブチルプロビオ゛−m
CHz CL(15−)における粗製ペルオキシドアルコールIEL (800
■、4.2ミリモル)およびピリジン(0,5Nりの溶液に無水プロピオン酸(
0,58m、4.5ミリモル)を添加した。10分間の後、DMAP(12■)
を添加した。21時間の後、反応物を5%NaOH水溶液(100id)に注ぎ
込み、ヘキサン(100d)で抽出した。分離したヘキサン層を5%NaOH水
溶液(100m)と飽和NH,C1水溶液(3×50d)とで洗浄し、Mg5O
,で脱水し、次いで室温以下で爆発しないよう保護しながら蒸発させて粗製油状
物を得、これをSin、でのフラッシェ力ラムクロマトグラフィーにより精製し
た。EtOAc/ヘキサンによる濃度勾配溶出の後、2−t−ブチルペルオキシ
−2−エチルブチルプロピオネート(32)が無色油状物(594■、57%)
として得られた。
’FI NMR(400MHz): δ0.87 (t、 6H,J = 7.
6 H2,CH3)。
1.15 (t、 3)1. J = 8.0 Hz、 0zCCHzCHs)
、 1.20 (s、 9)1゜(CH3)3C)11.49 (dd、 2)
1. J = 7.4,14 )1z、 CHz)11.53−1.71 (+
*、2H,Cl1z)、2.34 (q、2H,J = 7..6 Hz、02
CC)Iz)。
4.14 (S、2H,CHzOzC)−13CNMR: d 7.3 (2)
、9.2.23.8(2)、26.5 (3)、27.7. 64.6. 78
.5. 82.7. 174.3゜IR(純粋): 2990.1747.12
00 cm−’、分析: C15HxhOaに対する計算値: C,63,38
; H,10,64,実測値: C,63,15; H。
10.43゜
スU
2−t−ブチルペルオキシ−−エ ル ルブ レーユ主主と
CH,C1,(15m)における粗製2−t−ブチルペルオキシ−2−エチルブ
タノール1m(800■、4.2ミリモル)およびピリジン(0,5m)の溶液
に無水酪酸(0,73d、4.5ミリモル)を添加した。10分間の後、DMA
P (12[)を添加した。21時間の後、反応物を5%NaOH水溶液(10
0m)に注ぎ込み、ヘキサンで抽出した0分離したヘキサン層を5%NaOH水
溶液(100d)および飽和NH,CI水溶液(3X50m)で洗浄し、M g
S Oaで脱水し、次いで室温以下で蒸発させて粗製生成物を得、これを5i
Ozでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc/ヘ
キサンでの濃度勾配溶出の後、2−t−ブチルペルオキシ−2−エチルブチルブ
チレート(13−)を無色油状物(440■、40%)として単離した。
’HNMR(400MHz): δ0.87 (t、 6H,J −7,6Hz
、 CHz)IO,96(t、 3H,J =7.2 Hz、 (hcclIz
cHi)、 1.20 (s、 9Fl。
C(CH3)り、 1.46−1.73 (m、 81()、 2.31 (t
+ 2H,J = 7.6 Hz。
0zCC1h)、 4.14 (s、 2L C0zCHz)、13CN?lR
: d 7.3 (2)。
13.7. 18.5. 23.8 (2)、26.5 (3)、36.4.
64.5. 78.5. 82.7゜173.6. IR(純粋): 2980
.2940.1743.1462.1365.1205゜1185 cts−’
、分析: CxHzaOaL/10 CJ14に対する計算値:C165,24
; H,11,02,実測値: C,65,18; H,11,06゜要 約
書
ポリオキサ複素環化合物、特にキンガオスもしくはアルテミシニンおよびその同
族体として知られた抗マラリア剤の合成方法につき開示する。キンガオスの新規
な抗マラリア性同族体の種類についても開示する。
国際調査報告
国際調査報告
Claims (51)
- 1.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R1は1〜10個の炭素原子を有するアルキル、2〜9個の炭素原子を 有するアラルキルまたは水素であり;R2は1〜20個の炭素原子を有するアル キル、7〜12個の炭素原子を有するアラルキルまたは水素であり;Xは−O− もしくは−N(R3)−であり、ここでR3は1〜4個の炭素原子を有するアル キル、7〜9個の炭素原子を有するアラルキル、1〜4個の炭素原子を有するカ ルボン酸、1〜4個の炭素原子を有するカルボン酸の1〜4個の炭素原子を有す るアルキルのエステルまたはジ(1〜4個の炭素原子のアルキル)アミノ−1〜 4個の炭素原子のアルキルであり;R4は水素であるか、またはR5と一緒にな ってカルボニル酸素であり;R5はR4と一緒になってカルボニル酸素、−O− O−t−ブチルもしくは−O−エチルである〕 を有する化合物。
- 2.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは1〜10個の炭素原子を有するアルキルまたは7〜9個の炭素原子 を有するアラルキルである〕を有する請求の範囲第1項記載の化合物。
- 3.Rがメチルである請求の範囲第2項記載の化合物。
- 4.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第1項記載の化合物。
- 5.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは1〜4個の炭素原子のアルキル、7〜9個の炭素原子のアラルキル 、1〜4個の炭素原子のカルボン酸、1〜4個の炭素原子のカルボン酸の1〜4 個のカルボン酸のアルキルエステルまたはジ(1〜4個の炭素原子のアルキル) アミノ−1〜4個の炭素原子のアルキルである〕を有する化合物。
- 6.RがCH3である請求の範囲第4項記載の化合物。
- 7.RがCH2−CH2−CH3である請求の範囲第4項記載の化合物。
- 8.RがCH2−Phである請求の範囲第4項記載の化合物。
- 9.RがCH2−CH2−tBuである請求の範囲第4項記載の化合物。
- 10.RがCH2−CO2Hである請求の範囲第4項記載の化合物。
- 11.RがCH2−CH2−N−(CH3)2である請求の範囲第4項記載の化 合物。
- 12.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第1項記載の化合物。
- 13.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第1項記載の化合物。
- 14.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第1項記載の化合物。
- 15.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第1項記載の化合物。
- 16.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第1項記載の化合物。
- 17.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは1〜20個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖アルキルまたは 7〜20個の炭素原子のアラルキルである〕を有する請求の範囲第1項記載の化 合物。
- 18.Rがn−プロピルである請求の範囲第17項記載の化合物。
- 19.Rがn−ヘキシルである請求の範囲第17項記載の化合物。
- 20.Rがn−テトラデシルである請求の範囲第17項記載の化合物。
- 21.Rがイソプロピルである請求の範囲第17項記載の化合物。
- 22.Rが−CH2−CH2−CH2−Phである請求の範囲第17項記載の化 合物。
- 23.Rがイソアミルである請求の範囲第17項記載の化合物。
- 24.RがCH2−Phである請求の範囲第17項記載の化合物。
- 25.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは1〜20個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖アルキルまたは 7〜12個の炭素原子のアラルキルである〕を有する請求の範囲第1項記載の化 合物。
- 26.Rがn−プロピルである請求の範囲第25項記載の化合物。
- 27.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第1項記載の化合物。
- 28.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
- 29.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R1は水素もしくはメチルであり、R2は水素もしくはメチルであり、 R3は水素もしくは1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、R4は水素も しくはメチルである〕を有する化合物。
- 30.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第29項記載の化合物。
- 31.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第29項記載の化合物。
- 32.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第29項記載の化合物。
- 33.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第29項記載の化合物。
- 34.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第29項記載の化合物。
- 35.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第29項記載の化合物。
- 36.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第29項記載の化合物。
- 37.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第29項記載の化合物。
- 38.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
- 39.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
- 40.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
- 41.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
- 42.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル、7〜9個の炭素原子を有す るアラルキルまたは7〜9個の炭素原子を有するアラルキルオキシである〕 を有する化合物。
- 43.Rがメチルである請求の範囲第42項記載の化合物。
- 44.Rがエチルである請求の範囲第42項記載の化合物。
- 45.Rが−O−CH2−Phである請求の範囲第42項記載の化合物。
- 46.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
- 47.式 ▲数式、化学式、表等があります▼む を有する化合物。
- 48.(a)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する〕 の化合物をトリス(トリアルキルシリル)アルミニウムエーテル化物と反応させ 、次いで無水酢酸と反応させて、式▲数式、化学式、表等があります▼9 の化合物を生成させ、 b)化合物9をリチウムジアルキルアミンで処理して式▲数式、化学式、表等が あります▼10の化合物を生成させ、 (c)化合物10を式R■I〔式中、R■は1〜4個の炭素原子を有する低級ア ルキルであって、必要に応じ14C原子を含む〕の沃化アルキルによるジアニオ ンアルキル化にかけて、式▲数式、化学式、表等があります▼11化合物を生成 させ、 (d)化合物11をオゾン分解した後に酸性化して式▲数式、化学式、表等があ ります▼12の化合物を生成させることを特徴とするアルテミシニンもしくはア ルテミシニン同族体の製造方法。
- 49.Rがメチルである請求の範囲第48項記載の方法。
- 50.Rが14C標識メチルである請求の範囲第48項記載の方法。
- 51.抗マラリア上有効量の請求の範囲第1〜47項のいずれかに記載の化合物 を医薬上許容しうるキャリア中に含んでなる抗マラリア性医薬組成物。
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