ES2643083T3 - Profármacos de cianoguanidina - Google Patents

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ES2643083T3 ES15150976.7T ES15150976T ES2643083T3 ES 2643083 T3 ES2643083 T3 ES 2643083T3 ES 15150976 T ES15150976 T ES 15150976T ES 2643083 T3 ES2643083 T3 ES 2643083T3
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methoxyethoxy
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Ernst Torndal Binderup
Pernill-Julia Vig Hjarnaa
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Leo Pharma AS
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Description

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No Ejemplo
Ioduro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-Nguanidin]-piridinio
4
N-[1-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxicarboniloximetil)-1,4-dihidropiridin-4-iliden]-N'-ciano-N"-(6-(4clorofenoxi)-hexil)-guanidina
5
Cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-Nguanidin]-piridinio
6
Cloruro de 1-[1-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi-carboniloxi)-ethyl]-4-[N'-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-Nguanidin]-piridinio
7
Cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-acetoximetil]-4-[N'-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-Nguanidin]-piridinio
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Cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxicarboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)hexil)-N-guanidin]-piridinio
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Cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi carboniloximetil]-4[N'-ciano-N"-(6-(4clorofenoxi)-hexil)-N-guanidin]-piridinio
10
Cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(6(4-clorofenoxi)hexil)-N-guanidin]-piridinio
11
Cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(9-(dietoxifosfinoiloxi)-nonil)N-guanidin]-piridinio
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Ioduro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(12-(tert-butiloxicarbonilamino)-dodecil)-N-guanidin]-piridinio
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Cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(12(tert-butiloxicarbonilamino)-dodecil)-N-guanidin]-piridinio
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Cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(12(tert-butiloxicarbonilamino)-dodecil)-N-guanidin]-piridinio
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Ioduro de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidiloxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-Nguanidin]-piridinio
16
Cloruro de 1-[4-piperidiloxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N"-(6-(4-cloro-fenoxi)-hexil)-N-guanidin]-piridinio, hidrocloruro
17
N-[1-(α-(2-(2-(2-Metoxietoxi)-etoxi)-etoxicarboniloxi)bencil)-1,4-dihidropiridin-4-iliden]-N'-ciano-N"-(6-(4clorofenoxi)-hexil)-guanidina
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Métodos generales de preparación
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III:
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en la que A, R2, R4, R5, X1, X2, Y1 e Y2 son como se ha indicado anteriormente, con un compuesto de fórmula IV:
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en la que R1, R3, Y3, m, n y r son como se ha indicado anteriormente, y B es un grupo saliente, tal como Cl, Br o I.
Además R3 e Y3 pueden contener opcionalmente grupos protectores. La reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV puede realizarse en un medio sin disolvente o un disolvente inerte, tal como acetonitrilo a una temperatura entre la temperatura ambiente y 150ºC para
10 obtener un compuesto de fórmula I, opcionalmente después de la eliminación de los grupos protectores. Los compuestos de fórmula IV son conocidos de la bibliografía o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, p. ej. haciendo reaccionar un halogenuro carboxílico de fórmula V: R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-C(=O)-B V en la que R3, Y3, B, m, n y r son como se ha indicado en la fórmula IV, con la condición de que m es diferente de 0 15 cuando n es 1, con un aldehído de fórmula VI: R1-C(=O)-H VI
en la que R1 es como se ha indicado anteriormente, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como cloruro de zinc anhidro o cloruro de aluminio anhidro. Cuando n es 1 y m es 0, los compuestos de fórmula IV se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de
20 fórmula VII: R3-(CH2)r-Y3-H VII en la que R3, Y3 y r son como se ha indicado en la fórmula IV, con un compuesto de fórmula VIII:
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en la que R1 y B son como se ha indicado anteriormente. 25 La reacción entre un compuesto de fórmula VII y un compuesto de fórmula VIII se puede realizar a una temperatura
entre la temperatura ambiente y -70ºC en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como la piridina. En otro método, los compuestos de fórmula IV en los que B es cloro se preparan haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula IX: 30 R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COO-M+ IX en la que R3, Y3, m, n y r son como se ha indicado en la fórmula V y M+ es un catión metálico adecuado, p. ej. un catión de un metal alcalino o un ion de amonio terciario, con un compuesto de fórmula X: X-CH(R1)-Cl X en la que R1 es como se ha indicado anteriormente y X es yodo, bromo o clorosulfoniloxi.
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Preparación 16 Carbonato de 2-(2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etilo y yodometilo
Preparado como se describe en la preparación 5 pero sustituyendo con carbonato de 2-(2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etilo y clorometilo el carbonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo y clorometilo. Por purificación sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluyente se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (CDCl3) = 5,95 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,65 (m, 18H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H).
Preparación 17 Carbonato de 3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-propilo y clorometilo Preparado como se describe en la preparación 1, pero sustituyendo con 3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-propanol el
monometil éter de trietilenglicol. Aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) = 5,73 (s, 2H), 4,7 (br, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,22 (q, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Preparación 18
Carbonato de 3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-propilo y yodometilo
Preparado como se describe en la preparación 5 pero sustituyendo por carbonato de 3-(N-terc-butoxicarbonilamino)propilo y clorometilo el carbonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo y clorometilo. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluyente. Aceite amarillo pálido.
RMN de 1H (CDCl3) = 5,95 (s, 2H), 4,68 (br, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,21 (q, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Preparación 19 N-(3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-propil)-carbamato de clorometilo
Una disolución de cloroformato de clorometilo (2,84 g) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota con agitación a una disolución enfriada en hielo de 3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-propilamina (3,49 g) y diisopropiletilamina (3,10 g) en diclorometano (30 ml). Después de agitar durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con ácido clorhídrico 0,5M enfriado en hielo seguido por agua y bicarbonato de sodio acuoso. Por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación a vacío se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros.
RMN de 1H (CDCl3) = 5,75 (s, 2H), 5,74 (br, 1H), 4,77 (br, 1H), 3,27 (q, 2H), 3,19 (q, 2H),1,65 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Preparación 20 N-(3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-propil)-carbamato de yodometilo
Una disolución de N-(3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-propil)-carbamato de clorometilo (2 g) y yoduro de sodio (4,5 g) en acetonitrilo (15 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó a vacío, se redisolvió en diclorometano y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
RMN de 1H (CDCl3) = 5,97 (s, 2H), 5,65 (br, 1H), 4,77 (br, 1H), 3,26 (q, 2H), 3,19 (q, 2H),1,66 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Preparación 21
5-(N-terc-butoxicarbonilamino)-pentanoato de clorometilo
Este compuesto se preparó como se describe en la preparación 7 pero sustituyendo por ácido 5-(N-tercbutoxicarbonilamino)-pentanoico el ácido 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-acético. El material bruto se repartió entre dietil éter y agua. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Por evaporación a vacío se obtuvo un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN de 1H (CDCl3) = 5,70 (s, 2H), 4,6 (br, 1H), 3,13 (q, 2H), 2,42 (t, 2H),1,69 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
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Preparación 29
Carbonato de terc-butoxicarbonilmetilo y yodometilo
Se añadió carbonato de terc-butoxicarbonilmetilo y clorometilo (6,45 g) a una disolución de yoduro de sodio (1,65 g) en acetonitrilo (65 ml). Después de agitar a 40ºC durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió en hielo, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se absorbió con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. Por purificación sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3:1) como eluyente se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) = 5,98 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
Preparación 30
Carbonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo y -clorobencilo
Se añadió cloroformato de -clorobencilo (1 g) a una disolución enfriada en hielo de monometil éter de trietilenglicol (0,7 ml) en diclorometano (5 ml) seguido por piridina (0,43 ml) con un caudal tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 0,5M seguido por agua y bicarbonato de sodio acuoso. Por secado sobre sulfato de magnesio, filtración, evaporación a vacío seguido por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1) como eluyente se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCl3) = 7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
Ejemplo 1
Cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N’-ciano-N’’-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidin]piridinio
Una mezcla de N-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N’-ciano-N’’-(4-piridil)-guanidina (1,13 g) y carbonato de 2-(2-(2metoxietoxi)-etoxi)-etilo y clorometilo (1,95 g) se colocó en un baño de aceite precalentado a 100ºC. Después de 15 minutos se formó una fase fundida de color naranja claro y, después de 45 minutos adicionales, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (5 ml). El compuesto deseado cristalizó y se aisló por filtración. Por recristalización en isopropanol se obtuvo una muestra analíticamente pura.
RMN de 13C (DMSO) = 157,4; 155,0; 153,0; 144,9; 129,1; 123,9; 116,1; 115,0; 112,8; 80,2; 71,1; 69,6; 69,5; 68,0; 67,7; 67,6; 57,9; 42,2; 28,3; 25,7; 25,0.
Ejemplo 2
Cloruro de 1-[2-metoxietoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N’-ciano-N’’-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidin]-piridinio
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero sustituyendo con carbonato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo y clorometilo el carbonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo y clorometilo, se aisló el compuesto del título como un compuesto agradablemente cristalino.
RMN de 13C (DMSO) = 157,4; 155,0; 153,0; 144,9; 129,1; 123,9; 116,1; 115,0; 112,7; 80,2; 71,1; 69,4; 68,0; 67,7; 67,6; 58,0; 42,2; 28,3; 25,7; 25,0.
Ejemplo 3
Cloruro de 1-[2-metoxietoxi-carboniloximetil]-4-[N’-ciano-N’’-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidin]-piridinio
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero sustituyendo con carbonato de 2-metoxietilo y clorometilo el carbonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo y clorometilo, se aisló el compuesto del título como un compuesto cristalino.
RMN de 13C (DMSO) = 157,4; 155,0; 153,0; 144,8; 129,1; 123,9; 116,1; 115,0; 112,8; 80,2; 69,2; 67,8; 67,6; 57,9; 42,1; 28,3; 28,2; 25,7; 25,0.
Ejemplo 4
Yoduro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)-carboniloximetil]-4-[N’-ciano-N’’-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidin]piridinio
Se añadió carbonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo y yodometilo (10 g) a una disolución caliente de N-(6-(4clorofenoxi)-hexil)-N’-ciano-N’’-(4-piridil)-guanidina (6,4 g) en acetonitrilo seco (240 ml) seguido por reflujo durante 20
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10
15
20
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40
minutos. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo cristalino se agitó con acetato de etilo (100 ml) y se aisló por filtración.
RMN de 1H (DMSO) = 10,2 (1H, br), 8,9 (1H, br), 8,7 (2H, d), 7,5 (2H, br), 7,31 (2H, d), 6,94 (2H, d), 6,23 (2H, s), 4,26 (2H, m), 3,96 (2H, t), 3,62 (2H, m), 3,55-3,3 (10H, m), 3,22 (3H, s), 1,71 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,40 (4H, m).
Ejemplo 5
N-[1-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi-carboniloximetil)-4-dihidropiridin-4-ilideno]-N’-ciano-N’’-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)guanidina
El compuesto del ejemplo 4 se disolvió en diclorometano, se lavó con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso y tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo.
RMN de 13C (DMSO) = 157,4; 153,3; 129,1; 123,9; 116,1; 79,1; 71,2; 69,6; 69,5; 67,8; 67,7; 67,6; 61,6; 57,9; 28,4; 25,9; 25,4; 25,0.
Ejemplo 6
Cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N’-ciano-N’’-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidin]piridinio
El producto del ejemplo 5 se disolvió en diclorometano y se trató con un exceso de HCl en éter. Se evaporaron los disolventes a vacío y el residuo se disolvió en un volumen pequeño de diclorometano. La adición de isopropanol seguido por eliminación del diclorometano a vacío dio el compuesto del título cristalino idéntico al producto del ejemplo 1.
Ejemplo 7
Cloruro de 1-[1-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi-carboniloxi)-etil]-4-[N’-ciano-N’’-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidin]-piridinio
Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos 4, 5 y 6 pero sustituyendo con la mezcla de carbonato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo y 1-yodoetilo y el correspondiente compuesto de cloroetilo (preparación 6) el carbonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo y yodometilo.
RMN de 1H (DMSO) = 11,78 (br, 1H), 9,03 (br, 1H), 8,88 (d, 2H), 7,66 (br, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,78 (q, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,70-3,40 (m, 8H), 3,22 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H).
Ejemplo 8
Cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-acetoximetil]-4-[N’-ciano-N’’-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidin]piridinio
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero sustituyendo con 2-(2-(2metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-acetato de clorometilo el carbonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo y clorometilo. El compuesto del título cristalino se recristalizó en isopropanol.
RMN de 13C (DMSO) = 169,5; 157,4; 154,8; 144,9; 129,1; 123,9; 116,1; 115,0; 113,0; 77,6; 71,2; 70,1; 69,6; 69,6; 69,5; 67,6; 67,2; 57,9; 28,3; 28,2; 25,7; 25,0.
Ejemplo 9
Cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N’-ciano-N’’-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-Nguanidin]-piridinio
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en los ejemplos 4, 5 y 6 pero sustituyendo con carbonato de 2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etilo y yodometilo el carbonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo y yodometilo en el ejemplo 4. Compuesto cristalino (en isopropanol).
RMN de 13C (DMSO) = 157,4; 155,0 153,0; 144,8; 129,1; 123,9; 116,1; 80,2; 71,2; 69,7; 69,7; 69,6; 69,6; 69,5; 68,1; 67,7; 67,6; 57,9; 28,3; 25,7; 25,0.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711123D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
MXPA04011324A (es) * 2002-05-17 2005-02-17 Leo Pharma As Profarmacos de cianoguanidina.
ATE368649T1 (de) * 2002-05-17 2007-08-15 Leo Pharma As Cyanoguanidin prodrugs
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
CN1826331A (zh) * 2003-04-03 2006-08-30 塞马福尔药业公司 Pi－3激酶抑制剂前药
US8053446B2 (en) 2004-12-22 2011-11-08 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine compounds
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
CA2701071C (en) * 2007-09-26 2018-03-27 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8173677B2 (en) * 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8101606B2 (en) 2007-11-12 2012-01-24 Washington University Neurofibromin pathway modulators
CN102186822A (zh) 2008-08-29 2011-09-14 顶标公司 新脲和硫脲衍生物
CA2751495C (en) 2009-02-06 2013-08-20 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a pyridyl cyanoguanidine and cyclodextrin and/or derivatives thereof
US20120270900A1 (en) 2009-07-17 2012-10-25 Topo Target A/S Novel method of treatment
US9224007B2 (en) * 2009-09-15 2015-12-29 International Business Machines Corporation Search engine with privacy protection
US9600134B2 (en) 2009-12-29 2017-03-21 International Business Machines Corporation Selecting portions of computer-accessible documents for post-selection processing
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
AR082886A1 (es) 2010-09-03 2013-01-16 Forma Therapeutics Inc Compuestos y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN109608436B (zh) * 2011-04-08 2022-10-11 斯法尔制药私人有限公司 取代的甲基甲酰基试剂及使用所述试剂改进化合物物理化学和/或药代动力学性质的方法
US9195853B2 (en) 2012-01-15 2015-11-24 International Business Machines Corporation Automated document redaction
WO2013188813A2 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 The Regents Of The University Of California Novel therapeutics for brain cancer
SG11201408770RA (en) * 2012-06-27 2015-01-29 Alzheimer S Inst Of America Inc Compounds and therapeutic uses thereof
EP2903979B1 (en) * 2012-10-04 2020-08-19 Inhibikase Therapeutics, Inc. Novel compounds, their preparation and their uses
US9892278B2 (en) 2012-11-14 2018-02-13 International Business Machines Corporation Focused personal identifying information redaction
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
CA2977521C (en) 2015-02-27 2024-03-19 Curtana Pharmaceuticals, Inc. 1-(aryl)-3-(heteroaryl) urea compounds and their use as olig2 inhibitors
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
WO2018199174A1 (ja) * 2017-04-25 2018-11-01 生化学工業株式会社 第３級アミン化合物又はイミン化合物－ポリマーコンジュゲートとその製造方法
EP3590927A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-08 Bayer Animal Health GmbH Novel compounds for controlling arthropods
US11174229B2 (en) * 2018-10-29 2021-11-16 Kempharm, Inc. D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5938390A (en) * 1989-06-26 1991-01-17 Research Foundation Of The State University Of New York, The Bis-acyloxymethyl derivatives
GB9219472D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711119D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711124D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711123D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
AU4080300A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
WO2000061559A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. N-substituted cyanoguanidine compounds

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