CN1589262A - 氰基胍前药 - Google Patents

氰基胍前药 Download PDF

Info

Publication number
CN1589262A
CN1589262A CNA018192440A CN01819244A CN1589262A CN 1589262 A CN1589262 A CN 1589262A CN A018192440 A CNA018192440 A CN A018192440A CN 01819244 A CN01819244 A CN 01819244A CN 1589262 A CN1589262 A CN 1589262A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
cyano group
amino
hexyl
chlorophenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA018192440A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100368401C (zh
Inventor
E·T·宾德鲁普
P-J·V·耶纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma AS filed Critical Leo Pharma AS
Publication of CN1589262A publication Critical patent/CN1589262A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100368401C publication Critical patent/CN100368401C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中X1和X2独立地代表一个键；直链、支链和/或环状烃二基，所述烃基可任选被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；亚杂芳基或非芳族杂环烃二基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和/或环状非芳族烃基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；Y1和Y2独立地代表一个键、醚二基(R’－O－R”)、和氨二基(R’－N－R”)、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH－CO、CO－NH、SO2－N(R’)、亚甲基或N(R’)－SO2，其中R’和R”独立地代表含有最高达4个碳原子的直链或支链烃二基；Y3代表O、O－C(O)、C(O)－O、N(R8)，R8是氢或C1－4烷基；R1代表氢或任选被苯基取代的直链、支链和/或环状烷基；或芳族烃基；R2代表芳基、杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团都可任选被取代；四氢吡喃基氧基、二－(C1－4烷氧基)膦酰基氧基或C1－4烷氧基羰基氨基；R3代表氢；直链、支链和/或环状烃基，所述基团可任选被一个或多个下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1－4烷氧基羰基、C1－4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和/或环状烃基、氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1－4烷氧基羰基、C1－4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；(a)其中s是1－200的整数；R6是氢或任选被取代的非芳族烃基；R7独立地为氢或甲基；R4和R5独立地代表氢；直链、支链和/或环状烃基，所述基团可任选被卤素、羟基、卤素、氨基、硝基或氰基取代；A代表氢、任选取代的直链、支链和/或环状烃基，羟基、卤素、硝基、氰基、杂芳基、杂芳烷基或巯基；m和r独立地为0－4的整数；且n是0或1；Z－是可药用阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、硝酸根或磷酸根。所述化合物非常适于在人和兽医治疗中用作前药。

Description

氰基胍前药
                      发明领域
本发明涉及新的吡啶基氰基胍前药，包含所述前药的药物组合物，以及所述前药在制备药物中的应用。
                      发明背景
吡啶基氰基胍化合物例如吡那地尔(N-1，2，2-三甲基丙基-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)胍)最初是作为钾通道开放剂发现的，随后被开发成抗高血压药。用含有芳基的较长的侧链代替吡那地尔的侧链导致抗高血压活性失去，但是另一方面，经发现，在口服给药时，其在携带Yoshida腹水肿瘤的大鼠模型中表现出抗肿瘤活性。
不同类别的具有抗增殖活性的吡啶基氰基胍化合物公开在例如EP660 823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561中。这些化合物的构效关系(SAR)公开在C.Schou等人，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 7(24)，1997，pp.3095-3100中，其中在体外测试了多种吡啶基氰基胍化合物对人肺和乳腺癌细胞系以及正常人成纤维细胞的抗增殖作用。还在携带人肺肿瘤异种皮移植物的小裸鼠中体内测试了这些化合物。根据SAR分析，选择了在体外具有高抗增殖活性并且在小裸鼠模型中具有有效抗肿瘤活性的一种具体化合物(N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N-氰基-N″-(4-吡啶基)胍)。
P-J V Hjarnaa等人，Cancer Res.59，1999，pp.5751-5757报道了在体外和体内测试中进一步测试化合物N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)胍的结果。该化合物在体外表现出与参照细胞抑制剂柔红霉素和紫杉醇相当的效力，同时对正常人内皮细胞的抗增殖活性要低得多。在使用移植人肿瘤细胞的小裸鼠的体内测试中，该化合物表现出显著的抗肿瘤活性，并且还抗对常规抗癌药物例如紫杉醇有抗药性的肿瘤细胞。
                      发明概述
虽然如上所述，吡啶基氰基胍化合物是有希望的抗肿瘤剂，并具有非常令人感兴趣的活性特征，但是它们是高度亲脂性的，因此是难溶性化合物，本身通常仅是口服有效的。然而，由于疾病所致，许多癌症患者处于严重的虚弱状态，使得他们不配合口服给药。
因此，本发明的目的是提供具有改善的溶解特性的前药形式的吡啶基氰基胍化合物，所述前药可包含在适于非胃肠道给药的药物组合物中，即其中溶解了足量的前药以在施用组合物后转化成治疗有效量的活性化合物的液体组合物。
此外，已经发现，吡啶基氰基胍前药在口服给药时表现出改善的胃肠道吸收。所以，本发明的另一个目的是提供作为具有改善的生物利用度的前药的吡啶基氰基胍化合物的口服制剂。
因此，本发明涉及通式I化合物
其中X1和X2独立地代表一个键；直链、支链和/或环状烃二基，所述烃基可任选被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；亚杂芳基或非芳族杂环烃二基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和/或环状非芳族烃基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；
Y1和Y2独立地代表一个键、醚二基(R’-O-R″)、和氨二基(R’-N-R″)、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-CO、CO-NH、SO2-N(R’)、亚甲基或N(R’)-SO2，其中R’和R″独立地代表含有至多4个碳原子的直链或支链烃二基；
Y3代表O、O-C(O)、C(O)-O、N(R8)，R8是氢或C1-4烷基，
R1代表氢或任选被苯基取代的直链、支链和/或环状烷基；或芳族烃基；
R2代表芳基、杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团都可任选被取代；四氢吡喃基氧基、二-(C1-4烷氧基)膦酰基氧基或C1-4烷氧基羰基氨基；
R3代表氢；直链、支链和/或环状烃基，所述基团可任选被一个或多个下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和/或环状烃基、氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；
Figure A0181924400151
其中s是1-200的整数；R6是氢或任选被取代的非芳族烃基；R7独立地为氢或甲基；
R4和R5独立地代表氢；直链、支链和/或环状烃基，所述基团可任选被卤素、羟基、卤素、氨基、硝基或氰基取代；
A代表氢、任选取代的直链、支链和/或环状烃基，羟基、卤素、硝基、氰基、杂芳基、杂芳烷基或巯基；
m和r独立地为0-4的整数；且n是0或1；
Z-是可药用阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、硝酸根或磷酸根。
此外，本发明还涉及式II化合物，式II化合物是式I化合物的游离碱形式，条件是R4是氢
其中A、R1、R2、R3、R5、X1、X2、Y1、Y2、Y3、m、n和r如上所述。
应当理解，本发明化合物包括任何其互变异构形式、旋光异构体或非对映异构体。还应当理解，本发明包括包含碱性或酸性基团的式I或II化合物的可药用盐。
在将式I或式II化合物施用给患者时，酯基R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1-被酶促水解以释放出式III活性化合物和醛R1CHO
其中A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1和Y2如上所述。
                          发明详述
定义
在本发明上下文中，术语“前药”是指活性化合物的衍生物，其不是必须表现出活性化合物的生理活性，但是在施用前药后，其在体内可发生酶促裂解例如水解，以释放出活性化合物。在本发明的特定情况下，前药包括这样的活性化合物，其自身是高度亲脂性的，但是给其提供了具有显著亲水特征的侧链，从而赋予了前药改善的溶解性特征，使得其更适于以溶液的形式非胃肠道给药，或者口服给药以获得改善的生物利用度。更具体来说，为本发明化合物选择的亲水性侧链包括式R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1-的酯基(其中R3、R1、Y3、m、n和r如上所述)。
术语“烷基”是指通过从任一碳原子上除去一个氢原子而由直链、支链或环状烷烃衍生的单价基团。该术语包括亚类伯、仲和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、异己基、环己基、环戊基和环丙基。
术语“芳基”是指芳族碳环，其中至少一个环是芳环的任选稠合的二环、三环或四环的基团，例如苯基、萘基、二氢茚基、茚基、1，4-二氢萘基、芴基或四氢萘基。
术语“杂芳基”是指芳族杂环，特别是具有1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元环，或其中至少一个环是芳环的任选稠合的具有1-4个杂原子的二环的基团，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、色烯基或咔唑基。
术语“芳烷基”是指具有烷基侧链的芳环，例如苄基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基磺酰基”是指式-S(O)2NRa 2所示基团，其中每个Ra独立地代表氢或烷基。
术语“烷基磺酰基氨基”是指式-NRa 2-S(O)2-Rb所示基团，其中每个Ra独立地代表氢或烷基，且Rb代表烷基。
术语“烷基羰基”是指式-C(O)Rb所示基团，其中Rb如上所定义。
术语“氨基”是指式-N(Ra)2所示基团，其中每个Ra独立地代表氢或烷基。
术语“烷基羰基氨基”是指是指式-NRaC(O)Rb所示基团，其中Ra和Rb如上所定义。
术语“烷氧基”是指式ORb所示基团，其中Rb如上所定义。
术语“烷氧基羰基”是指式-C(O)-ORb所示基团，其中Rb如上所定义。
术语“氨基酰基氨基”是指式-NH-C(O)-Rc-NH2所示基团，其中Rc是从天然氨基酸、H2N-RC-COOH或其对映体已知的二基。
术语“氨基羰基”是指式-C(O)-NRa 2所示基团，其中每个Ra独立地代表氢或烷基。
术语“烷氧基羰基氨基”是指式-NRa-C(O)-ORb所示基团，其中Ra和Rb如上所定义。
术语“烃”是指仅包含氢和碳原子的化合物，其可包含一个或多个碳-碳双键或三键，并且可包含与支链或直链部分组合的环状部分。该术语可延伸到“非芳族杂环”，其是指具有1-3个选自O、S或N的杂原子的饱和或部分饱和的环状化合物，或任选稠合的具有1-4个杂原子的二环，例如吡咯烷基、3-吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基。
术语“可药用盐”是指通过将包含碱性基团的式I或II化合物与合适的无机酸或有机酸反应而制得的盐，所述无机酸或有机酸是例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、马来酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。包含酸性基团的式II化合物的可药用盐可通过与合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨等反应来制得。
优选的式I或II化合物
在优选的本发明实施方案中，X1和Y1都是键，X2是具有4-20个碳原子的直链、支链或环状饱和或不饱和烃二基；Y2是O、S、C(O)或亚甲基；R2是任选取代的芳基、杂芳基、二-(C1-4烷氧基)膦酰基氧基、C1-4烷氧基羰基氨基或四氢吡喃基氧基；Y3代表O或N(R8)，其中R8是氢或C1-4烷基；R3是氢、直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，所有这些基团都可任选被氨基、羧基、氨基羰基或C1-4烷氧基羰基取代；任选取代的芳基、芳烷基、杂芳基或
其中s是1-200的整数；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是氢或甲基；
R1是氢、直链或支链C1-4烷基、芳烷基或芳基；
A、R4和R5都是氢；
m和n独立地为0或1；r是0；
且Z-是可药用阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或硝酸根。
在式I或II化合物的另一个实施方案中，m和n是0，且R3是直链或支链C1-6烷基，所述烷基可任选被下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基。
在式I或II化合物的另一个实施方案中，n是1，m是0，Y3是NR8，其中R8如上所定义，且R3是氢；直链或支链C1-6烷基，所述烷基可任选被下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；或者R3和R8与Y3的氮原子一起形成5、6或7元环。
在式I或II化合物的另一个实施方案中，n是1，m是0，Y3是0，且R3是直链或支链C1-6烷基，所述烷基可任选被下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基。
在式I或II化合物的另一个实施方案中，n是1，m是0或1，Y3是0，且R3是R6-(O-CH2-CH2)s，其中s是1-150、特别是1-120、优选1-80、更优选1-50例如1-30如1-20的整数，且R6是氢、甲基或乙基。在该实施方案中，特别优选的是，s是2-10的整数，例如3、4或5，且R6是甲基。
在式I或II化合物的另一个优选实施方案中，n是1，m是0，Y3是0，且R3是5、6或7元非芳族杂环烃基。在该实施方案中，R3特别优选为吡咯烷基、哌啶基或六氢-1H-氮杂基。
在式I或II化合物的一个优选实施方案中，R2是任选取代的芳基，特别是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基。特别优选的取代基是卤素例如氯。
在式I或II化合物的另一个优选实施方案中，X1是一个键，且X2是C4-12烃二基，或者Y1是一个键，以及Y2是0。
具体的式I化合物的实例是
实施例序号
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 1
1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 2
1-[2-甲氧基乙氧基]-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 3
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物 4
N-[1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-4-亚基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)-胍 5
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 6
1-[1-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基)-乙基]-4-[N’-氰 7
基-N″-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酰氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 8
1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 9
1-新戊酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 10
1-乙酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 11
1-(L)-缬氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐 12
1-甘氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐 13
1-[一苄基琥珀酰氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 14
1-[2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物 15
1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙氧基-乙氧基-羰基氧基甲基)-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 16
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(9-(二乙氧基膦酰基氧基)-壬基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 17
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基]-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓碘化物 18
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基]-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物 19
1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N- 20
胍基]吡啶鎓氯化物
1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物 21
1-[3-氨基-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐 22
1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物 23
1-[3-氨基丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐 24
1-[5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物 25
1-[5-氨基-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐 26
1-[3-(叔丁氧基羰基)-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 27
1-[3-羧基-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 28
1-[N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物 29
1-[N-(羧基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 30
1-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物 31
1-[4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-己基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物，盐酸盐 32
1-[叔丁氧基羰基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物 33
1-[羧基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物 34
N-[1-(α-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基)苄基)-1，4-二氢吡啶-4-亚基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)-胍 35
一般制备方法
式I化合物可这样制得：将式III化合物
Figure A0181924400231
其中A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1和Y2如上所述，
与式IV化合物反应
其中R1、R3、Y3、m、n和r如上所述，且B是离去基团例如Cl、Br或I。此外，R3和Y3可任选含有保护基。
式III化合物与式IV化合物的反应可在不含溶剂的环境中或者在惰性溶剂例如乙腈中于室温-150℃的温度下进行，以任选在除去保护基之后获得式I化合物。
式IV化合物是文献中已知的，或者可通过本领域技术人员众所周知的方法制得，例如通过下述方法制得：将式V酰卤
       R3-(CH2)r-(Y3)m-(CH2)m-C(＝O)-B    V
其中R3、Y3、B、m、n和r如式IV中所定义，条件是当n是1时，m不是0，
与式VI醛反应
                  R1-C(＝O)-H    VI
其中R1如上所述，
该反应任选在催化剂例如无水氯化锌或无水氯化铝存在下进行。
当n是1，且m是0时，式IV化合物可这样制得：将式VII化合物
            R3-(CH2)r-Y3-H    VII
其中R3、Y3和r如式IV中所定义，
与式VIII化合物反应
Figure A0181924400241
其中R1和B如上所述。
式VII化合物与式VIII化合物的反应可在合适的碱例如吡啶存在下，在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中于室温至-70℃的温度下进行。
在另一方法中，其中B是氯的式IV化合物是这样制得的：将式IX化合物
        R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COO-M+    IX
其中R3、Y3、m、n和r如式V中所定义，且M+是合适的金属阳离子，例如碱金属阳离子或季铵离子，
与式X化合物反应
                 X-CH(R1)-Cl    X
其中R1如上所述，且X是碘、溴或氯磺酰基氧基。
当X是碘或溴时，IX与X之间的反应可在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中于合适的温度下例如在室温下进行。当X是氯磺酰基氧基时，该反应可在如 Synthetic Communications 14，857-864(1984)所述的相转移条件下进行。
通过在丙酮或乙腈中与碘化钠反应，可将其中B是氯的式IV化合物转化成其中B是碘的相应化合物。
式V、VI、VII、VIII、IX和X化合物是文献中已知的，或者可通过本领域技术人员众所周知的方法制得。
式III化合物是文献中已知的，并且可通过公开于例如下列文献中的任一种方法制得：EP660823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561。
通过用合适的碱例如碳酸氢钠水溶液处理式I化合物在合适的惰性溶剂例如二氯甲烷中的溶液，可将其中R4是氢的式I化合物转化成相应的式II游离碱。通过用式ZH合适的酸(其中Z如上所述)处理式II化合物在合适的惰性溶剂例如二氯甲烷中的溶液，可将式II游离碱再转化成式I的盐。
药物组合物
另一方面，本发明涉及用于治疗增殖性疾病的式I或II化合物的药物制剂。用于兽医和人医疗用的本发明制剂包含活性组分与可药用载体，并任选包含其它治疗组分。载体必须在下述方面是“可接受的”：与制剂的其它组分相配伍，并且对接受者无害。
方便起见，活性组分占制剂重量的0.1-100％。方便起见，制剂的剂量单位含有0.07mg-1g式I或II化合物。
术语“剂量单位”是指单位的、即单一的剂量，其能够对患者给药，并且可易于处理和包装，保持物理和化学稳定的单位剂量形式，其中包含活性组分本身或活性组分与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
制剂包括例如适于下列给药方式的那些：口服(包括持续释放或定时释放)、直肠给药、非胃肠道给药(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内给药)、透皮给药、经眼给药、局部给药、经鼻给药或颊给药。
方便起见，制剂可以在单位剂型中提供，并且可通过制药领域众所周知的任何方法，例如在 Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20th ed.，2000中公开的方法制得。所有方法都包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。制剂一般是这样制得的：将活性组分均匀且充分地混合到液体载体或细分散的固体载体或二者内，然后如果需要的话，将产品加工成所需制剂的形状。
适于口服给药的本发明制剂可以呈分别含有预定量活性组分的不连续单位例如胶囊、小药囊、片剂或锭剂的形式；粉剂或粒剂的形式；在含水液体或非水液体例如乙醇或甘油中的溶液或悬浮液形式；或水包油乳剂或油包水乳剂的形式。这样的油可以是食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。适用于水悬浮液的分散剂或悬浮剂包括合成或天然树胶例如西黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性组分还可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式给药。
片剂可通过将活性组分任选与一种或多种辅助组分压片或模制来制得。压缩片可通过将可自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性组分在合适的机器中压片来制得，其中活性组分任选与下列辅助组分混合：粘合剂例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、聚维酮等；或分散剂例如聚山梨醇酯80。模制片可通过将用惰性液体稀释剂润湿的活性组分粉末与适当载体的混合物在合适的机器中模制来制得。
用于直肠给药的制剂可呈栓剂的形式，其中将本发明化合物与低熔点水溶性或不溶性固体例如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可用棕榈酸肉豆蔻酯制得。
适于非胃肠道给药的制剂适宜地包括优选与接受者的血液等渗的活性组分的无菌油或水制剂，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。可通过例如经由截留细菌的滤器过滤、向制剂中加入灭菌剂、将制剂辐射或将制剂加热来将制剂适宜地灭菌。如在例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.9，1994中公开的脂质体制剂也适于非胃肠道给药。
或者，式I化合物可作为无菌固体制剂例如冷冻干燥粉末提供，其在临用前易于溶解在无菌溶剂中。
透皮给药制剂可呈硬膏剂或贴剂的形式。
适于经眼给药的制剂可呈活性组分的无菌水制剂的形式，其可以呈微晶的形式，例如呈微晶水悬浮液的形式。脂质体制剂或生物可降解聚合物系统例如在 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.2，1989中公开的那些也可用于提供用来经眼给药活性组分。
适于局部或经眼给药的制剂包括液体或半液体制剂例如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂敷剂、水包油或油包水乳剂例如霜剂、膏剂或糊剂；或溶液或悬浮液例如滴剂。
适于经鼻或颊给药的制剂包括粉剂、自推进和喷雾制剂例如气雾剂和雾化剂。
除了上述组分以外，式I或II化合物的制剂还可以包含一种或多种另外的组分例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
在使用本发明的全身治疗中，施用0.001-500mg/千克体重、优选0.002-100mg/kg哺乳动物体重例如0.003-20mg/kg或0.003-5mg/kg的式I或II化合物的日剂量，这一般相当于0.01-37000mg的用于成人的日剂量。然而，本发明还提供了用于以较长间隔例如每周、每3周或每个月给药的化合物和组合物。在对皮肤病的局部治疗中，施用含有0.1-750mg/g、优选0.1-500mg/g，例如0.1-200mg/g的式I或II化合物的膏剂、霜剂或洗剂。对于眼睛的局部使用，施用含有0.1-750mg/g、优选0.1-500mg/g例如0.1-200mg/g的式I或II化合物的膏剂、滴剂或凝胶剂。口服组合物配制成每个剂量单位含有0.07-1000mg、优选0.1-500mg式I或II化合物的制剂，优选片剂、胶囊或滴剂。
在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中包含式I或II化合物和一种或多种用于治疗增殖性疾病的其它药物活性化合物。可与本发明化合物联合使用的用于治疗增殖性疾病的化合物的实例包括：S-三嗪衍生物例如六甲蜜胺；酶例如天冬酰胺酶；抗生素例如博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、伊达比星、丝裂霉素、表柔比星和普卡霉素；烷化剂例如白消安、卡铂、卡氮芥、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、罗氮芥、氮芥、美法仑、丙卡巴肼和噻替派；抗代谢物例如克拉屈滨、阿糖孢苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、喷司他丁和硫鸟嘌呤；抗有丝分裂剂例如依托泊苷、紫杉醇、替尼泊苷、长春花碱、长春瑞滨和长春新碱；激素物质例如芳香酶抑制剂如氨鲁米特，皮质类固醇例如地塞米松和强的松，和促黄体激素释放激素(LH-RH)；抗雌激素例如他莫昔芬、福美坦和来曲唑；抗雄激素例如氟他胺；生物反应调节剂例如淋巴因子如阿地白介素和其它白介素；干扰素例如α-干扰素；生长因子例如红细胞生成素、非格司亭和sagramostim；分化剂例如维生素D衍生物如全反式视黄酸；免疫调节剂例如左旋咪唑；和单克隆抗体、肿瘤坏死因子和血管生成抑制剂。最后，电离放射，虽然不容易定义为化合物，但是在肿瘤疾病的治疗中对其依赖性很强，并且可以与本发明化合物联合使用。由于接受抗肿瘤治疗的患者经常经受严重的副作用，通常还需要施用自身不是抗肿瘤剂，但是有助于减轻副作用的治疗剂。这样的化合物包括氨磷汀、甲酰四氢叶酸和巯乙磺酸钠。
在本发明联合用药组合物中，抗肿瘤化合物例如紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、环磷酰胺、顺铂、卡铂、长春新碱、吉西他滨、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、阿霉素和美法仑显得特别有效。
本发明联合用药组合物可作为化合物的混合物或者用于同时或顺序给药的单独化合物提供。医师或兽医能够决定顺序给药中的时间间隔。
另一方面，本发明涉及治疗或改善增殖性疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用其量足以治疗或改善所述增殖性疾病或病症的包含式I或II化合物的药物组合物，其中所述化合物在给药后能被酶促水解以生成式III化合物，并任选与另外的抗肿瘤化合物和/或电离放射联合使用。
通过本发明方法治疗的增殖性疾病或病症特别包括多种癌症和肿瘤疾病或病症，包括白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小细胞或非小细胞性肺癌、胃癌、肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌、头癌、脑癌或颈癌、泌尿道癌、肾癌或膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫癌或胰腺癌。
本发明还涉及任选与如上所述的其它抗肿瘤化合物联合使用的式I或II化合物在制备药物中的应用。特别是，所述药物是用于治疗增殖性疾病，例如如上所述的癌症。
如上所述，优选通过非胃肠道给药途径施用本发明化合物，例如以用于静脉内注射或输注的液体、优选水溶液的形式给药。本发明化合物的合适剂量特别取决于患者的年龄和病症、欲治疗疾病的严重程度以及执业医师众所周知的其它因素。依据不同的给药方案，本发明化合物可以以例如每日或每周的间隔口服给药或非胃肠道给药。单一剂量一般为0.1-400mg/kg体重。对于非胃肠道给药，本发明化合物可作为快速浓注剂(即一下子施用所有剂量)施用，或以均分剂量每天分两次或更多次施用，或优选以静脉内输注的形式施用。
在下列实施例中更详细地描述本发明，这些实施例不是以任何方式限制所要求保护的本发明范围。
实施例
对于1H核磁共振(NMR)光谱(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)，化学位移值是相对于四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(δ＝76.81，用于13C NMR)内标给出的。除非给出了范围，否则定义(单峰(s)，双峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))或未给出(宽峰(br))的多重峰的值是在约中点给出的。所用的无机溶剂是无水的。
制备1.
碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯
以将温度保持在10℃以下的速度将氯甲酸氯甲酯(2.94ml)加到三甘醇一甲醚(4.70ml)在二氯甲烷(30ml)内的冰冷溶液中，然后加入吡啶(2.93ml)。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物用0.5MHCl洗涤2次，然后用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，然后真空蒸馏，在0.03毫巴的沸点：102-108℃，获得了本标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ＝5.73(s，2H)，4.37(m，2H)，3.75(m，2H)，3.70-3.60(m，6H)，3.55(m，2H)，3.38(s，3H)
制备2.
碳酸氯甲基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯
本标题化合物是通过制备1中描述的方法，但是用二甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚制得的。无色油状物，在0.03毫巴的沸点：80-82℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.74(s，2H)，4.38(m，2H)，3.75(m，2H)，3.66(m，2H)，3.55(m，2H)，3.38(s，3H)
制备3.
碳酸氯甲基2-甲氧基乙基酯
本标题化合物是通过制备1中描述的方法，但是用乙二醇一甲醚代替三甘醇一甲醚制得的。无色油状物，在0.03毫巴的沸点：36℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.74(s，2H)，4.37(m，2H)，3.64(m，2H)，3.40(s，3H)
制备4.
碳酸1-氯乙基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯
本标题化合物是通过制备1中描述的方法，但是用二甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚，并且用氯甲酸1-氯乙酯代替氯甲酸氯甲酯制得的。无色油状物，在0.03毫巴的沸点：82-88℃。
13C NMR(CDCl3)δ＝152.9，84.6，71.9，70.6，68.7，67.8，59.1，25.2
制备5.
碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯
将碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(9g)加到碘化钠(21.07g)在丙酮(45ml)内的溶液中。在40℃搅拌2.5小时后，将该反应混合物在冰中冷却，过滤并真空蒸发。将残余物至于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.37(m，2H)，3.74(m，2H)，3.7-3.5(m，8H)，3.38(s，3H)
制备6
碳酸1-碘乙基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯
本标题化合物是按照制备5中描述的方法，但是用碳酸1-氯乙基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯。所得油状物含有35％本标题化合物和65％原料。该混合物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
制备7.
2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸氯甲酯
该化合物是按照Synthetic Communications 14，857-864(1984)中描述的一般方法，由2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸和氯硫酸氯甲酯制得的。通过真空蒸馏纯化所得油状物，在0.06毫巴的沸点：130-132℃。
13C NMR(CDCl3)δ＝168.8，72.0，71.1，70.7，70.6，70.6，70.6，68.6，68.5，59.0
制备8.
碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基 酯
按照制备1中描述的方法，但是用四甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚，制得了本标题化合物。黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)δ＝153.4，72.2，72.0，70.7，70.7，70.6，70.5，68.6，68.1，59.0
制备9.
碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基 酯
按照制备5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本标题化合物。所得微红-黄色油状物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.36(m，2H)，3.74(m，2H)，3.70-3.50(m，12H)，3.38(s，3H)
制备10.
琥珀酸氯甲基苄基酯
按照制备7中描述的方法，但是用琥珀酸一苄基酯代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸，制得了本标题化合物。通过真空蒸馏纯化所得油状物，在0.4毫巴的沸点：145-151℃。
13C NMR(CDCl3)δ＝171.6，170.4，135.6，128.6，128.4，128.3，68.8，66.7，29.0，28.8
制备11.
N-叔丁氧基羰基-(L)-缬氨酸氯甲酯
按照制备7中描述的方法，但是用N-叔丁氧基羰基-(L)-缬氨酸代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸，制得了本标题化合物。通过硅胶色谱纯化所得油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.87(1H，d)，5.62(1H，d)，5.0(1H，br)，4.27(1H，m)，2.17(1H，m)，1.45(9H，s)，1.00(3H，d)，0.93(3H，d)
制备12.
N-叔丁氧基羰基-甘氨酸氯甲酯
按照制备7中描述的方法，但是用N-叔丁氧基羰基-甘氨酸代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基乙酸，制得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.75(2H，s)，5.05(1H，br)，3.99(2H，d)，1.46(9H，s)
制备13.
碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)- 乙氧基)-乙基酯
按照制备1中描述的方法，但是用五甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚，制得了本标题化合物。黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.73(s，2H)，4.37(m，2H)，3.74(m，2H)，3.65(m，14H)，3.55(m，2H)，3.38(s，3H)
制备14.
碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧 基)-乙氧基)乙氧基)-乙基酯
按照制备1中描述的方法，但是用六甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚，制得了本标题化合物。黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.74(s，2H)，4.37(m，2H)，3.75(m，2H)，3.65(m，18H)，3.53(m，2H)，3.38(s，3H)
制备15.
碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)- 乙氧基)乙基酯
按照制备5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本标题化合物。在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.36(m，2H)，3.74(m，2H)，3.65(m，14H)，3.64(m，2H)，3.38(s，3H)
制备16.
碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧 基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯
按照制备5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本标题化合物。在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.36(m，2H)，3.74(m，2H)，3.65(m，18H)，3.55(m，2H)，3.38(s，3H)
制备17.
碳酸氯甲基3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基酯
按照制备1中描述的方法，但是用3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙醇代替三甘醇一甲醚，制得了本标题化合物。无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.73(s，2H)，4.7(Br，1H)，4.29(t，2H)，3.22(q，2H)，1.90(m，2H)，1.44(s，9H)
制备18
碳酸碘甲基3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基酯
按照制备5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本标题化合物。在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.68(Br，1H)，4.29(t，2H)，3.21(q，2H)，1.89(m，2H)，1.44(s，9H)
制备19
N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)-氨基甲酸氯甲酯
在搅拌下，将氯甲酸氯甲酯(2.84g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基胺(3.49g)和二异丙基乙胺(3.10g)在二氯甲烷(30ml)内的冰冷溶液中。在室温搅拌3小时后，依次用冰冷的0.5M盐酸、水和碳酸氢钠水溶液萃取该混合物。用硫酸镁干燥，真空蒸发，获得了本标题化合物，为无色晶体。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.75(s，2H)，5.74(Br，1H)，4.77(Br，1H)，3.27(q，2H)，3.19(q，2H)，1.65(m，2H)，1.44(s，9H)
制备20
N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)-氨基甲酸碘甲酯
在室温将N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)氨基甲酸氯甲酯(2g)和碘化钠(4.5g)在乙腈(15ml)中的溶液搅拌1小时，真空蒸发，再溶解在二氯甲烷中，并过滤。将滤液真空蒸发，通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，获得了本标题化合物，为无色晶体。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.97(s，2H)，5.65(Br，1H)，4.77(Br，1H)，3.26(q，2H)，3.19(q，2H)，1.66(m，2H)，1.44(s，9H)
制备21
5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸氯甲酯
该化合物是按照制备7中描述的方法，但是用5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基-乙酸制得的。将粗产物在乙醚与水之间分配。分离出有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发，获得了无色油状物，不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.70(s，2H)，4.6(Br，1H)，3.13(q，2H)，2.42(t，2H)，1.69(m，2H)，1.53(m，2H)，1.44(s，9H)
制备22
5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸碘甲酯
按照制备5中描述的方法，但是用5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸氯甲酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本标题化合物。将所得无色油状物在冰箱中结晶。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.90(s，2H)，4.55(q，1H)，3.12(q，2H)，2.36(t，2H)，1.66(m，2H)，1.52(m，2H)，1.44(s，9H)
制备23
琥珀酸氯甲基叔丁基酯
按照制备7中描述的方法，但是用琥珀酸一叔丁酯代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸。通过硅胶色谱纯化粗产物，用石油醚/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.71(s，2H)，2.7-2.5(m，4H)，1.45(s，9H)
制备24
N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酸氯甲酯
在搅拌下将氯甲酸氯甲酯(1.69g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加到甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2.0g)和二异丙基乙胺(3.7g)在二氯甲烷(20ml)内的冰冷溶液中。在室温搅拌2小时后，依次用冰冷的0.5M盐酸、水和碳酸氢钠水溶液萃取该混合物。用硫酸镁干燥，真空蒸发，获得了本标题化合物，为无色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.75(s，2H)，5.42(Br，1H)，3.91(d，2H)，1.48(s，9H)
制备25
N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酸碘甲酯
按照制备20中描述的方法，但是用N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酸氯甲酯代替N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)-氨基甲酸氯甲酯，制得了本标题化合物。浅黄色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.97(s，2H)，5.34(Br，1H)，3.88(d，2H)，1.47(s，9H)
制备26
碳酸氯甲基1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基酯
按照制备1中描述的方法，但是用1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-哌啶代替三甘醇一甲醚，制得了本标题化合物。浅红色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.73(s，2H)，4.88(m，1H)，3.71(m，2H)，3.26(m，2H)，1.93(m，2H)，1.72(m，2H)，1.46(s，9H)
制备27
碳酸碘甲基1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基酯
按照制备5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本标题化合物。通过硅胶色谱纯化所得油状物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.87(m，1H)，3.71(m，2H)，3.26(m，2H)，1.93(m，2H)，1.71(m，2H)，1.46(s，9H)
制备28
碳酸氯甲基叔丁氧基羰基甲基酯
按照制备1中描述的方法，但是用羟乙酸叔丁酯代替三甘醇一甲醚，制得了本标题化合物。无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.76(s，2H)，4.58(s，2H)，1.49(s，9H)
制备29
碳酸碘甲基叔丁氧基羰基甲基酯
将碳酸氯甲基叔丁氧基羰基甲基酯(6.45g)加到碘化钠(16.5g)在乙腈(65ml)内的溶液中。在40℃搅拌4小时后，将该反应混合物在冰中冷却，过滤并真空蒸发。将残余物至于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.98(s，2H)，4.56(s，2H)，1.49(s，9H)
制备30.
碳酸α-氯苄基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯
以将温度保持在10℃以下的速度将氯甲酸α-氯苄酯(1g)加到三甘醇一甲醚(0.7ml)在二氯甲烷(5ml)内的冰冷溶液中，然后加入吡啶(0.43ml)。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物用0.5M HCl洗涤2次，然后用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，然后通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.54(m，2H)，7.41(m，3H)，7.26(s，1H)，4.40(m，2H)，3.76(m，2H)，3.66(m，4H)，3.63(m，2H)，3.53(m，2H)，3.36(s，3H)
实施例1
1-[2-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲 基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化 物
将N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(1.13g)与碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(1.95g)的混合物至于100℃的预加热的油浴中。15分钟后，形成了澄清的橙色熔化物，45分钟后，将该混合物冷却至室温，并加入EtOAc(5ml)。结晶出所需化合物，通过过滤将其分离。用异丙醇重结晶，获得了分析纯样本。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，153.0，144.9，129.1，123.9，116.1，115.0，112.8，80.2，71.1，69.6，69.5，68.0，67.7，67.6，57.9，42.2，28.3，25.7，25.0
实施例2.
1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基- N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
按照实施例1中描述的方法，但是用碳酸氯甲基酯2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，分离到了本标题化合物，为良好的结晶化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，153.0，144.9，129.1，123.9，116.1，115.0，112.7，80.2，71.1，69.4，68.0，67.7，67.6，58.0，42.2，28.3，25.7，25.0
实施例3
1-[2-甲氧基乙氧基)-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯 苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
按照实施例1中描述的方法，但是用碳酸氯甲基2-甲氧基乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，分离到了本标题化合物，为结晶化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，153.0，144.8，129.1，123.9，116.1，115.0，112.8，80.2，69.2，67.8，67.6，57.9，42.1，28.3，28.2，25.7，25.0
实施例4.
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4- [N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物
将碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(10g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(6.4g)在无水乙腈(240ml)内的热溶液中，然后回流20分钟。将该混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将该结晶残余物与乙酸乙酯(100ml)搅拌，并通过过滤分离。
1H NMR(DMSO)δ＝10.2(1H，br)，8.9(1H，br)，8.7(2H，d)，7.5(2H，br)，7.31(2H，d)，6.94(2H，d)，6.23(2H，s)，4.26(2H，m)，3.96(2H，t)，3.62(2H，m)，3.55-3.3(10H，m)，3.22(3H，s)，1.71(2H，m)，1.59(2H，m)，1.40(4H，m)
实施例5.
N-[1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基)- 1，4-二氢吡啶-4-亚基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)-胍
将实施例4的化合物溶解在二氯甲烷中，用过量碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，153.3，129.1，123.9，116.1，79.1，71.2，69.6，69.5，67.8，67.7，67.6，61.6，57.9，28.4，25.9，25.4，25.0
实施例6.
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4- [N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
将实施例5的产物溶解在二氯甲烷中，并用过量HCl的乙醚溶液处理。将溶剂真空蒸发，将残余物再溶解在少量二氯甲烷中。加入异丙醇，然后真空除去二氯甲烷，获得了与实施例1产物相同的结晶形式的本标题化合物。
实施例7.
1-[1-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基)-乙基]-4-[N’-氰 基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
该化合物是按照实施例4、5和6的方法，但是用碳酸1-碘乙基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯与相应的氯乙基化合物的混合物(制备6)代替碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯制得的。
1H NMR(DMSO)δ＝11.78(br，1H)，9.03(br，1H)，8.88(d，2H)，7.66(br，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.78(q，1H)，4.22(m，2H)，3.96(t，2H)，3.70-3.40(m，8H)，3.22(s，3H)，1.83(d，3H)，1.71(m，2H)，1.59(m，2H)，1.50-1.30(m，4H)
实施例8.
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酰氧基甲基]-4- [N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
该化合物是按照实施例1中描述的方法，但是用2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸氯甲酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯制得的。将结晶形式的本标题化合物从异丙醇中重结晶。
13C NMR(DMSO)δ＝169.5，157.4，154.8，144.9，129.1，123.9，116.1，115.0，113.0，77.6，71.2，70.1，69.6，69.6，69.5，67.6，67.2，57.9，42.2，28.3，28.2，25.7，25.0
实施例9
1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基 氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶 鎓氯化物
本标题化合物是按照实施例4、5和6中描述的方法，但是在实施例4中用碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基代替碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯。结晶化合物(从异丙醇中结晶)。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，153.0，144.8，129.1，123.9，116.1，80.2，71.2，69.7，69.7，69.6，69.6，69.5，68.1，67.7，67.6，57.9，28.3，25.7，25.0
实施例10.
1-新戊酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N- 胍基]-吡啶鎓氯化物
将N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍(0.5g)和新戊酸氯甲酯(1ml)置于100℃的预先加热的油浴中。10分钟后形成了澄清的黄色溶液，几分钟后发生了自动结晶。在100℃又过了15分钟后，将该混合物冷却至室温，用EtOAc处理。通过过滤分离结晶产物，并从异丙醇中重结晶。
13C NMR(DMSO)δ＝176.5，157.4，154.8，144.5，129.1，123.9，116.1，115.0，77.8，67.6，38.2，28.3，26.3，25.7，25.0
实施例11.
1-乙酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍 基]-吡啶鎓氯化物
本标题化合物是按照实施例10中描述的方法，但是用乙酸氯甲酯代替新戊酸氯甲酯制得的。在Sephadex LH-20上通过色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷/己烷/甲醇(75∶15∶10)洗脱，然后从异丙醇中结晶。
13C NMR(DMSO)δ＝169.6，157.4，154.8，144.7，129.1，123.9，116.1，115.1，112.8，77.6，67.6，42.1，28.4，28.2，25.7，25.0，20.3
实施例12.
1-(L)-缬氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己 基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐
将N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍(1.0g)与N-叔丁氧基羰基-(L)-缬氨酸氯甲酯(3.4g)的混合物在90℃的预加热的油浴中放置70分钟。冷却至室温后，用乙醚研制该反应混合物，以除去未反应的氯甲酯。将剩余油状物置于二氯甲烷中，用过量碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相干燥，真空蒸发，获得了油状物，通过硅胶色谱纯化。将所需中间体溶解在二氯甲烷中，在室温用氯化氢的乙醚溶液处理75分钟。通过过滤分离结晶产物，用乙醚洗涤，并真空干燥。从甲醇/乙醚中重结晶，获得了分析纯的本标题化合物。
1H NMR(D2O)δ＝8.84(2H，d)，7.7(2H，br)，7.41(2H，d)，7.05(2H，d)，6.55(2H，dd)，4.34(1H，d)，4.15(2H，t)，3.62(2H，t)，2.53(1H，m)，2.0-1.7(4H，m)，1.65-1.45(4H，m)，1.13(6H，t)
实施例13.
1-甘氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N- 胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐
本标题化合物是按照实施例12中描述的方法，但是用N-叔丁氧基羰基-甘氨酸氯甲酯代替N-叔丁氧基羰基-(L)-缬氨酸氯甲酯制得的。本标题化合物是作为无定形粉末分离出来的。
13C NMR(DMSO)δ＝166.9，157.4，145.0，129.1，123.9，116.1，78.1，67.6，28.3，25.7，25.0
实施例14.
1-[一苄基琥珀酰氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)己 基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物。
该化合物是按照实施例1中描述的方法，但是用琥珀酸氯甲基苄基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯制得的。本标题化合物是作为良好的结晶化合物分离出来的。
13C NMR(DMSO)δ＝171.5，171.3，157.4，154.7，144.7，135.9，129.1，128.3，127.9，127.8，123.9，116.1，114.8，77.6，67.6，65.6，28.3，28.2，25.7，25.0
实施例15.
1-[2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)- 乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N- 胍基]-吡啶鎓氯化物。
本标题化合物是按照实施例4、5和6中的方法，但是在实施例4中用碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯。结晶化合物(从异丙醇中结晶)。
1H NMR(DMSO)δ＝8.9(Br，1H)，8.7(Br，2H)，7.5(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.20(s，2H)，4.25(m，2H)，3.95(t，2H)，3.62(m，2H)，3.50(s，16H)，3.43(m，2H)，3.23(s，3H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，4H)
实施例16.
1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧 基-乙氧基-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧 基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
本标题化合物是按照实施例4、5和6中的方法，但是在实施例4中用碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯。结晶化合物(从异丙醇中结晶)。
1H NMR(DMSO)δ＝11.8(Br，1H)，9.0(Br，1H)，8.7(Br，2H)，7.5(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.21(s，2H)，4.25(m，2H)，3.95(t，2H)，3.62(m，2H)，3.49(s，20H)，3.42(m，2H)，3.23(s，3H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，4H)
实施例17.
1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’ 氰基-N″-(9-(二乙氧基膦酰基氧基)-壬基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
将碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(3.2g)加到N-(9-(二乙氧基膦酰基氧基)-壬基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(2.5g)在无水乙腈(85ml)内的热溶液中，然后回流20分钟。将该混合物冷却至室温。真空除去溶剂。将所得油状物置于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，获得了油状物，将其溶解在乙酸乙酯中，加入水，通过向该搅拌的混合物中加入盐酸来将pH-值降至2。分离出水相，冷冻干燥。加入乙酸乙酯后，分离出结晶形式的本标题化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝155.2，154.8，153.0，144.5，115.3，112.6，80.1，71.2，69.6，69.5，68.0，67.7，66.8，63.0，57.9，42.1，29.6，28.7，28.4，28.3，26.0，24.8，15.9
实施例18
1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-羰基氧基甲基]-4- [N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓碘 化物
按照实施例4中描述的方法，但是用N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍代替N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍，制得了结晶形式的本标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.88(Br，1H)，8.71(d，2H)，7.48(Br，2H)，6.72(t，1H)，6.22(s，2H)，4.26(m，2H)，3.63(m，2H)，3.6-3.3(m，8H)，3.21(s，3H)，2.87(q，2H)，1.55(t，2H)，1.37(s，9H)，1.4-1.15(m，20H)
实施例19.
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基]-羰基氧基甲基]- 4-[N’-氰基-N”-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]-吡 啶鎓氯化物
将实施例18的化合物悬浮在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。分离出有机相，加入水，在搅拌下加入盐酸至pH＝2.2。分离出水相并冷冻干燥，获得了残余物，加入乙酸乙酯后，分离出了结晶形式的本标题化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝155.6，155.2，153.1，144.9，115.1，112.8，80.3，77.3，71.3，69.7，69.6，68.1，67.8，58.0，42.4，29.5，29.0，28.7，28.6，28.3，26.3，26.1
实施例20.
1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基 氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N- 胍基]-吡啶鎓氯化物
按照实施例9中描述的方法，但是用N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍代替N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍，制得了本标题化合物。
实施例21.
1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’- 氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物
将碳酸碘甲基3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基酯(2.5g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N’-(4-吡啶基)-胍(1.7g)在无水乙腈(90ml)内的热溶液中，然后回流20分钟。冷却至室温后，本标题化合物结晶出来，通过过滤分离。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.9(Br，1H)，8.72(d，2H)，7.5 Br，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.85(t，1H)，6.21(s，2H)，4.14(t，2H)，3.96(t，2H)，3.33(q，2H)，2.97(q，2H)，1.75-1.35(m，10H)，1.36(s，9H)
实施例22.
1-[3-氨基-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯 苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐
将1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物(2.2g)与过量碳酸氢钠振摇。用硫酸镁将有机相干燥并过滤。在搅拌下将澄清的滤液在冰中冷却，用过量氯化氢的乙醚溶液处理。移去冰浴，搅拌45分钟后，真空除去溶剂。加入乙酸乙酯，通过过滤分离出结晶物质。从乙醇中重结晶，获得了分析纯的本标题化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，152.8，144.8，129.1，123.9，116.1，115.1，112.8，80.2，67.6，66.0，35.6，28.3，25.9，25.7，25.0
实施例23
1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4- [N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物
将N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)氨基甲酸碘甲酯(0.5g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(0.35g)在无水乙腈(15ml)内的热溶液中，然后回流20分钟。冷却至室温并真空蒸发后，将本标题化合物从乙酸乙酯中重结晶，并通过过滤分离。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.9(Br，1H)，8.68(d，2H)，7.73(t，1H)，7.5(Br，2H)，7.31(d，2H)，6.94(d，2H)，6.75(t，1H)，6.12(s，2H)，3.95(t，2H)，3.30(q，2H)，2.99(q，2H)，2.89(q，2H)，1.73-1.35(m，10H)，1.36(s，9H)
实施例24
1-[3-氨基丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯 苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐
本标题化合物是按照实施例22中描述的方法，但是用1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物代替1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物制得的。从异丙醇中结晶，并从甲醇/乙醚中重结晶，分离到了产物，为浅黄色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.9(Br，1H)，9.1(Br，1H)，8.71(d，2H)，8.03(Br，3H)，7.96(t，1H)，7.60(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.13(s，2H)，3.95(t，2H)，3.36(q，2H)，3.06(q，2H)，2.75(m，2H)，1.69(m，4H)，1.58(m，2H)，1.40(m，4H)
实施例25
1-[5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″- (6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物
将5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸碘甲酯(1.5g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(1.04g)在无水乙腈(45ml)内的热溶液中，然后回流20分钟。冷却至室温后，真空蒸发，将本标题化合物从乙酸乙酯中结晶，通过过滤分离出乙酸乙酯，为浅黄色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.9(Br，1H)，8.88(d，2H)，7.48(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.76(t，1H)，6.18(s，2H)，3.95(t，2H)，3.30(q，2H)，2.88(q，2H)，2.41(t，2H)，1.75-1.35(m，12H)，1.36(s，9H)
实施例26
1-[5-氨基-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基) 己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐
该化合物是按照实施例22中描述的方法，但是用1-[5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物代替1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物制得的。从乙酸乙酯中分离出无色粉末形式的本标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝12.0(Br，1H)，9.2(Br，1H)，8.78(d，2H)，8.07(Br，3H)，7.65(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.22(s，2H)，3.96(t，2H)，3.41(m，2H)，2.74(m，2H)，2.44(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，6H)，1.40(m，4H)
实施例27
1-[3-(叔丁氧基羰基)-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4- 氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
将N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(2.0g)与琥珀酸氯甲基叔丁基酯(3.01g)的混合物置于90℃的预加热的油浴中。20分钟后，形成了澄清的熔化物，又过了20分钟后，将该混合物冷却至室温，并加入EtOAc(10ml)。所需化合物结晶出来，通过过滤分离。
13C NMR(DMSO)δ＝171.4，170.8，157.4，154.7，144.8，129.1，123.9，116.1，115.0，112.7，80.1，77.5，67.6，42.2，29.4，28.4，28.3，28.2，27.6，25.7，25.0
实施例28
1-[3-羧基-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基) 己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
在搅拌下将5M氯化氢的乙醚溶液(2.6ml)加到1-[3-(叔丁氧基羰基)-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物(0.78g)在二氯甲烷(35ml)内的冰冷溶液中。在室温搅拌3小时，将溶剂真空蒸发；加入异丙醇，通过过滤分离出本标题化合物，并从异丙醇中重结晶。
13C NMR(DMSO)δ＝173.1，171.6，157.4，154.7，144.8，129.1，123.9，116.1，115.0，112.9，77.5，67.6，42.2，28.4，28.4，28.2，25.7，25.4，25.0
实施例29
1-[N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基- N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物
将N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酸碘甲酯(2.84g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(2.23g)在无水乙腈(100ml)内的热溶液中，然后回流20分钟。冷却至室温后，真空蒸发，从乙酸乙酯中结晶出本标题化合物，通过过滤分离，为浅黄色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.9(Br，1H)，8.69(d，2H)，8.13(t，1H)，7.51(Br，2H)，7.31(d，2H)，6.94(d，2H)，6.16(s，2H)，3.96(t，2H)，3.66(d，2H)，3.3(q，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.48-1.34(m，4H)，1.38(s，9H)
实施例30
1-[N-(羧基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4- 氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
将1-[N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物(2.0g)在二氯甲烷(60ml)中的悬浮液与过量碳酸氢钠一起振摇。用硫酸镁将有机相干燥并过滤。在搅拌下将澄清的滤液在冰中冷却，用5M氯化氢的乙醚溶液(5.8ml)处理。移去冰浴，搅拌4小时后，真空除去溶剂。加入异丙醇，通过过滤收集无色结晶产物。
13C NMR(DMSO)δ＝170.7，157.4，154.7，144.6，129.1，123.9，116.1，115.0，112.8，78.2，67.6，42.0，28.3，28.2，25.7，25.4，25.0，21.4
实施例31
1-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰 基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物
将碳酸碘甲基1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基酯(3.0g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(1.93g)在无水乙腈(80ml)内的热溶液中，然后回流20分钟。冷却至室温并真空蒸发后，从乙酸乙酯中结晶本标题化合物，通过过滤分离，为浅黄色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.3(Br，1H)，8.92(Br，1H)，8.72(d，2H)，7.49(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.22(s，2H)，4.80(m，1H)，3.96(t，2H)，3.52(m，2H)，3.35(m，2H)，3.19(m，2H)，1.83(m，2H)，1.71(m，2H)，1.63-1.43(m，8H)，1.39(s，9H)
实施例32
1-[4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧 基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐
将1-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基-羰基氧基-甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物(1.0g)在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液与过量碳酸氢钠一起振摇。用硫酸镁将有机相干燥，过滤。在搅拌下将该澄清的滤液在冰中冷却，用过量氯化氢的乙醚溶液处理。移去冰浴，搅拌4小时后，将溶剂真空蒸发。将残余物从乙醇中结晶，获得了分析纯的本标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝11.9(Br，1H)，9.22(Br，3H)，8.73(d，2H)，7.58(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.22(s，2H)，4.88(m，1H)，3.96(t，2H)，3.44(Br，2H)，3.09(m，4H)，2.07(m，2H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.41(m，4H)
实施例33
1-[叔丁氧基羰基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4- 氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物
将碳酸碘甲基叔丁氧基羰基甲基酯(6.9g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(5.42g)在无水乙腈(240ml)内的热溶液中。冷却至室温并真空蒸发后，从乙酸乙酯结晶本标题化合物，通过过滤分离，为浅黄色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(bs，1H)，8.94(bs，1H)，8.74(d，2H)，7.51(bs，2H)，7.31(d，2H)，6.95(d，2H)，6.29(s，2H)，4.67(s，2H)，3.96(t，2H)，3.29(m，2H)，1.69(m，2H)，1.58(m，2H)，1.43(m，4H)，1.43(s，9H)
实施例34
1-[羧基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧 基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物
按照实施例30中描述的方法，但是用1-[叔丁氧基-羰基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯-苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物代替1-[N-(叔丁氧基-羰基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物，制得了本标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝13.2(bs，1H)，11.9(bs，1H)，9.56(bs，1H)，8.72(d，2H)，7.70(bs，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.27(s，2H)，4.68(s，2H)，3.96(t，2H)，3.38(bm，2H)，1.69(bm，2H)，1.59(m，2H)，1.41(bm，4H)
实施例35
N-[1-(α-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基)苄 基)-1，4-二氢吡啶-4-亚基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)- 胍
将N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N’-(4-吡啶基)-胍(67mg)与碳酸α-氯苄基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(150mg)置于90℃的预加热的油浴中。10分钟后，形成了澄清的黄色熔化物，又过了20分钟后，将该混合物冷却至室温，并加入EtOAc(4ml)。倾析并真空蒸发，获得了残余物，用乙醚处理。倾析出乙醚后，将残余物置于在二氯甲烷中，用过量碳酸氢钠洗涤。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗涤，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(DMSO)δ＝7.70(d，2H)，7.48(m，5H)，7.42(s，1H)，7.30(d，2H)，6.92(d，2H)，6.13(d，2H)，4.32(m，2H)，3.95(t，2H)，3.65(t，2H)，3.52(m，6H)，3.42(m，2H)，3.22(s，3H)，3.10(m，2H)，1.2-1.8(m，8H)
实施例36
式I化合物在水中的溶解度
通过下述方法测定本发明化合物在水中的溶解度：将化合物在水中于室温振摇1小时，然后过滤，并通过HPLC测定滤液中的化合物浓度。将在实施例8和9中制得的化合物的溶解度与母化合物N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍的溶解度进行比较。结果如下表1所示。
                        表1
化合物   在水中的溶解度(mg/ml)
N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍   0.0002
实施例8的化合物   ＞50
实施例9的化合物   ＞50
表1中的数据清楚地表明，通过使用本发明的前药可显著增加溶解度。该活性化合物实际上是不溶的，而本发明前药以大于50mg/g的溶解度溶解，这使得其能够用于制备药物。

Claims (37)

1.式I化合物
Figure A018192440002C1
其中X1和X2独立地代表一个键；直链、支链和/或环状烃二基，所述烃基可任选被一个或多个下列基团取代：羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；亚杂芳基或非芳族杂环烃二基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和/或环状非芳族烃基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；
Y1和Y2独立地代表一个键、醚二基(R’-O-R″)、氨二基(R’-N-R″)、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-CO、CO-NH、SO2-N(R’)、亚甲基或N(R’)-SO2，其中R’和R″独立地代表含有至多4个碳原子的直链或支链烃二基；
Y3代表O、O-C(O)、C(O)-O、N(R8)，R8是氢或C1-4烷基；
R1代表氢或任选被苯基取代的直链、支链和/或环状烷基；或芳族烃基；
R2代表芳基、杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团都可任选被取代；四氢吡喃基氧基、二-(C1-4烷氧基)膦酰基氧基或C1-4烷氧基羰基氨基；
R3代表氢；直链、支链和/或环状烃基，所述基团可任选被一个或多个下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；杂芳基或非芳族杂环烃基，所有这些基团可任选被一个或多个下列基团取代：直链、支链和/或环状烃基、氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；
其中s是1-200的整数；R6是氢或任选被取代的非芳族烃基；R7独立地为氢或甲基；
R4和R5独立地代表氢；直链、支链和/或环状烃基，所述基团可任选被卤素、羟基、卤素、氨基、硝基或氰基取代；
A代表氢、任选取代的直链、支链和/或环状烃基，羟基、卤素、硝基、氰基、杂芳基、杂芳烷基或巯基；
Z-是可药用阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、硝酸根或磷酸根；
m和r独立地为0-4的整数；且n是0或1。
2.通式II化合物
其中A、X1、X2、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R5、m、n和r如权利要求1所述。
3.权利要求1或2的化合物，其中
X1和Y1都是键；
X2是直链、支链或环状饱和或不饱和C4-20烃二基；
Y2是O、S、C(O)或亚甲基；
R1是氢、直链或支链C1-4烷基、芳烷基或芳基；
R2是任选取代的芳基、杂芳基、二-(C1-4烷氧基)膦酰基氧基、C1-4烷氧基羰基氨基或四氢吡喃基氧基；
R3是氢、直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，所有这些基团都可任选被氨基、羧基、氨基羰基或C1-4烷氧基羰基取代；任选取代的芳基、芳烷基、杂芳基或
其中s是1-200的整数；
R6是氢或C1-4烷基；
每个R7独立地为氢或甲基；
Y3是O或N(R8)，其中R8是氢或C1-4烷基；
m和n独立地为0或1；r是0；
且Z-是可药用阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或硝酸根。
4.权利要求1或2的化合物，其中n是0，m是0，且R3是直链或支链C1-6烷基，所述烷基可任选被下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基。
5.权利要求1或2的化合物，其中n是1，m是0，Y3是NR8，其中R8如权利要求1所定义，且R3是氢、直链或支链C1-6烷基，所述烷基可任选被下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；或者R8和R3与Y3的氮原子一起形成5、6或7元环。
6.权利要求1或2的化合物，其中n是1，m是0，Y3是O，且R3是直链或支链C1-6烷基，所述烷基可任选被下列基团取代：氨基、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羟基磺酰基氧基、二羟基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基。
7.权利要求1或2的化合物，其中n是1，m是0或1，Y3是O，且R3是R6-(O-CH2-CH2)s-，其中s是1-150的整数，包括1-120的整数，包括1-80的整数，包括1-50的整数，包括1-30的整数，包括1-20的整数，且R6是氢、甲基或乙基。
8.权利要求7的化合物，其中s是2-10的整数，包括3、4或5，且R6是甲基。
9.权利要求1或2的化合物，其中n是1，m是0，Y3是O，R3是5、6或7元非芳族杂环烃。
10.权利要求9的化合物，其中R3是吡咯烷基、哌啶基或六氢-1H-氮杂基。
11.权利要求1-10的化合物，其中R2是任选取代的芳基。
12.权利要求11的化合物，其中R2是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基。
13.权利要求12的化合物，其中所述取代基是卤素，包括氯。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中Y1是一个键，且Y2是O。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中X1是一个键，且X2是C4-12烃二基。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[2-甲氧基乙氧基)-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；
N-[1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-4-亚基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)-胍；
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[1-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基)-乙基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酰氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-新戊酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-乙酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-(L)-缬氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐；
1-甘氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐；
1-[一苄基琥珀酰氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物；
1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙氧基-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(9-(二乙氧基膦酰基氧基)-壬基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓碘化物；
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物；
1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物；
1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；
1-[3-氨基-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐；
1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；
1-[3-氨基丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐；
1-[5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；
1-[5-氨基-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，盐酸盐；
1-[3-(叔丁氧基羰基)-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[3-羧基-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；
1-[N-(羧基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
1-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；
1-[4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-己基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物，盐酸盐；
1-[叔丁氧基羰基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；
1-[羧基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；
N-[1-(α-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基)苄基)-1，4-二氢吡啶-4-亚基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)-胍。
17.药物组合物，其中包含权利要求1-16任一项的式或II化合物，并任选包含一种或多种其它抗肿瘤化合物，以及任选包含可药用赋形剂或稀释剂。
18.药物组合物，其中在单独的容器中包含用于顺序或同时给药的权利要求1-16任一项的式或II化合物和其它抗肿瘤化合物，并任选包含可药用赋形剂或稀释剂。
19.权利要求17或18的组合物，其中所述化合物以单位剂量提供。
20.权利要求17-19任一项的组合物，其中所述化合物溶解在合适的可药用溶剂中，所述溶剂选自例如水、等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。
21.权利要求17-20任一项的组合物，其中所述组合物是用于非胃肠道给药，特别是用于静脉内注射或输注的组合物。
22.权利要求17-21任一项的组合物，其中所述其它抗肿瘤化合物选自S-三嗪衍生物、抗生素、烷化剂、抗代谢物、抗有丝分裂剂、激素物质、生物反应调节剂和血管生成抑制剂。
23.权利要求17-22任一项的组合物，其中所述式I或II化合物是1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，并且所述其它抗肿瘤剂选自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、环磷酰胺、顺铂、卡铂、长春新碱、吉西他滨、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、阿霉素和美法仑。
24.治疗或改善增殖性疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用包含有效量的式I或II根据权利要求1-16任一项的化合物的药物组合物，并任选同时或顺序施用一种或多种其它抗肿瘤化合物和/或电离放射。
25.权利要求24的方法，其中所述增殖性疾病或病症是癌症。
26.权利要求24的方法，其中所述癌症选自白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小细胞或非小细胞性肺癌、胃癌、肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌、头癌、脑癌或颈癌、泌尿道癌、肾癌或膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫癌或胰腺癌。
27.权利要求24-26任一项的方法，其中所述其它抗肿瘤化合物选自S-三嗪衍生物、抗生素、烷化剂、抗代谢物、抗有丝分裂剂、激素物质、生物反应调节剂和血管生成抑制剂。
28.权利要求24-27任一项的方法，其中所述式I或II化合物是1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，并且所述其它抗肿瘤剂选自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、环磷酰胺、顺铂、卡铂、长春新碱、吉西他滨、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、阿霉素和美法仑。
29.权利要求24-28任一项的方法，其中所述组合物是非胃肠道给药，包括静脉内给药。
30.权利要求1-16任一项的式I或II化合物任选与一种或多种其它抗肿瘤化合物一起在制备用于治疗或改善增殖性疾病或病症的药物中的应用。
31.权利要求30的应用，其中所述增殖性疾病是癌症。
32.权利要求31的应用，其中所述癌症选自白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小细胞或非小细胞性肺癌、胃癌、肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌、头癌、脑癌或颈癌、泌尿道癌、肾癌或膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫癌或胰腺癌。
33.权利要求30-32任一项的应用，其中所述其它抗肿瘤化合物选自S-三嗪衍生物、抗生素、烷化剂、抗代谢物、抗有丝分裂剂、激素物质、生物反应调节剂和血管生成抑制剂。
34.权利要求30-33任一项的应用，其中所述式I或II化合物是1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，并且所述其它抗肿瘤剂选自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、环磷酰胺、顺铂、卡铂、长春新碱、吉西他滨、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、阿霉素和美法仑。
35.权利要求30-34任一项的应用，其中所述药物是用于非胃肠道给药，包括静脉内给药的药物。
36.权利要求35的应用，其中所述化合物溶解在合适的可药用溶剂中。
37.权利要求36的应用，其中所述溶剂是水。
CNB018192440A 2000-11-21 2001-11-14 氰基胍前药 Expired - Lifetime CN100368401C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25207800P 2000-11-21 2000-11-21
US60/252,078 2000-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1589262A true CN1589262A (zh) 2005-03-02
CN100368401C CN100368401C (zh) 2008-02-13

Family

ID=22954502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018192440A Expired - Lifetime CN100368401C (zh) 2000-11-21 2001-11-14 氰基胍前药

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6525077B2 (zh)
EP (2) EP2894149B1 (zh)
JP (1) JP4521157B2 (zh)
KR (1) KR100871577B1 (zh)
CN (1) CN100368401C (zh)
AU (3) AU1494702A (zh)
BR (1) BR0115514A (zh)
CA (1) CA2426601C (zh)
CZ (1) CZ305764B6 (zh)
ES (2) ES2549260T3 (zh)
HK (2) HK1073297A1 (zh)
HU (1) HU230544B1 (zh)
IL (2) IL155483A0 (zh)
MX (1) MXPA03004394A (zh)
PL (1) PL224371B1 (zh)
RU (1) RU2312858C2 (zh)
WO (2) WO2002042265A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104583206A (zh) * 2012-06-15 2015-04-29 加利福尼亚大学董事会 用于脑癌的新颖治疗剂

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711123D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
AU2003229534B2 (en) * 2002-05-17 2009-08-27 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US20060014804A1 (en) * 2002-05-17 2006-01-19 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
SG160211A1 (en) * 2003-04-03 2010-04-29 Semafore Pharmaceuticals Inc Pi-3 kinase inhibitor prodrugs
WO2006066584A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Leo Pharma A/S Novel cyanoguanidine compounds
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US8211912B2 (en) * 2007-09-26 2012-07-03 Gemin X Pharmaceuticals Canada Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl tranferase inhibitor
US8173677B2 (en) * 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8101606B2 (en) 2007-11-12 2012-01-24 Washington University Neurofibromin pathway modulators
EP2342181A1 (en) 2008-08-29 2011-07-13 Topo Target A/S Novel urea and thiourea derivatives
CA2751495C (en) 2009-02-06 2013-08-20 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a pyridyl cyanoguanidine and cyclodextrin and/or derivatives thereof
JP2012533530A (ja) 2009-07-17 2012-12-27 トポターゲット・アクティーゼルスカブ ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤による癌治療の副作用の重症度を低下させるためのニコチン酸またはその前駆体もしくはプロドラッグ投与の有効性を予測するための方法
US9224007B2 (en) * 2009-09-15 2015-12-29 International Business Machines Corporation Search engine with privacy protection
US9600134B2 (en) 2009-12-29 2017-03-21 International Business Machines Corporation Selecting portions of computer-accessible documents for post-selection processing
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
KR20140020823A (ko) 2010-09-03 2014-02-19 포르마 티엠, 엘엘씨. Ｎａｍｐｔ의 억제를 위한 구아니딘 화합물 및 조성물
JP2014514300A (ja) * 2011-04-08 2014-06-19 スファエラ ファーマ ピーティーイー リミテッド 置換メチルホルミル試薬並びに化合物の物理化学的性質及び／又は薬物動態学的性質を改質するためのそれらの使用方法
US9195853B2 (en) 2012-01-15 2015-11-24 International Business Machines Corporation Automated document redaction
KR20150024932A (ko) * 2012-06-27 2015-03-09 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. 화합물 및 그의 치료 용도
US9487500B2 (en) 2012-10-04 2016-11-08 Inhibikase Therapeutics, Inc. Compounds and compositions thereof
US9892278B2 (en) 2012-11-14 2018-02-13 International Business Machines Corporation Focused personal identifying information redaction
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
KR102629269B1 (ko) 2015-02-27 2024-01-24 커타나 파마슈티칼스, 인크. Olig2 활성의 억제
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
US20200138964A1 (en) * 2017-04-25 2020-05-07 Seikagaku Corporation Tertiary amine compound or imine compound-polymer conjugate and production method therefor
EP3590927A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-08 Bayer Animal Health GmbH Novel compounds for controlling arthropods
US11174229B2 (en) * 2018-10-29 2021-11-16 Kempharm, Inc. D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991000093A1 (en) * 1989-06-26 1991-01-10 The Research Foundation Of State University Of New York Bis-acyloxymethyl derivatives
GB9219472D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9711123D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711124D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711119D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
WO2000061561A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
AU4076500A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. (n)-substituted cyanoguanidine compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104583206A (zh) * 2012-06-15 2015-04-29 加利福尼亚大学董事会 用于脑癌的新颖治疗剂
CN106905297A (zh) * 2012-06-15 2017-06-30 加利福尼亚大学董事会 用于脑癌的新颖治疗剂

Also Published As

Publication number Publication date
ES2549260T3 (es) 2015-10-26
PL224371B1 (pl) 2016-12-30
RU2312858C2 (ru) 2007-12-20
CA2426601C (en) 2015-01-13
JP2004520282A (ja) 2004-07-08
CZ305764B6 (cs) 2016-03-09
CN100368401C (zh) 2008-02-13
BR0115514A (pt) 2003-12-30
HUP0400564A2 (hu) 2004-06-28
MXPA03004394A (es) 2004-04-20
KR20030051861A (ko) 2003-06-25
WO2002042265A3 (en) 2002-08-15
EP2894149A1 (en) 2015-07-15
EP1339686B1 (en) 2015-09-16
CZ20031303A3 (en) 2004-04-14
EP1339686A2 (en) 2003-09-03
PL362864A1 (en) 2004-11-02
EP2894149B1 (en) 2017-08-02
US6525077B2 (en) 2003-02-25
WO2002042276A1 (en) 2002-05-30
WO2002042265A2 (en) 2002-05-30
US20020165201A1 (en) 2002-11-07
AU1494702A (en) 2002-06-03
HK1073297A1 (en) 2005-09-30
JP4521157B2 (ja) 2010-08-11
AU2002214947B2 (en) 2007-02-15
ES2643083T3 (es) 2017-11-21
HU230544B1 (hu) 2016-11-28
AU2002223511A1 (en) 2002-06-03
KR100871577B1 (ko) 2008-12-02
HK1212678A1 (zh) 2016-06-17
HUP0400564A3 (en) 2008-03-28
IL155483A0 (en) 2003-11-23
CA2426601A1 (en) 2002-05-30
IL155483A (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1589262A (zh) 氰基胍前药
CN1030251C (zh) 取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法
CN1177830C (zh) 苯并杂环和它们作为mek抑制剂的用途
CN1032203C (zh) 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂
CN1080919A (zh) 作为酰基辅酶a-胆固醇酰基转移酶抑制剂的、新的n-芳基和n-杂芳基脲类衍生物
CN1694879A (zh) 具有激酶抑制活性的异喹啉衍生物和包含异喹啉衍生物的药剂
CN1168720C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪化合物
CN1061963A (zh) 用作药物的4-取代的呱啶类
CN1167667C (zh) 用作IL-1β和TNF-α抑制剂的氨基二苯酮化合物
CN1157376C (zh) 芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物和含有它们的药物
CN1122331A (zh) 苯、吡啶和嘧啶的衍生物
CN100351230C (zh) N－杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物
CN1251577A (zh) 稠环化合物及其生产和应用
CN1492859A (zh) 嘧啶无环核苷衍生物、其制备方法及其用途
CN1230186A (zh) 吡唑并吡啶化合物及其药学的用途
CN1013445B (zh) 苯并咪唑衍生物的制备方法
CN101080389A (zh) 具有抗增殖活性的茚满酰胺
CN1805951A (zh) 取代的哌啶氨基甲酸酯用作激素敏感性脂酶抑制剂
CN1318051A (zh) 带有芳香族含氮杂环的新型脲衍生物
CN1291186A (zh) 环酰胺化合物
CN1079745A (zh) 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯
CN1100425A (zh) 噻唑并嘧啶衍生物
CN1075809C (zh) 新的维生素d类似物
CN1051554A (zh) 茚并吲哚化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1073297

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1073297

Country of ref document: HK

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20080213

CX01 Expiry of patent term