PL224371B1 - Proleki cyjanoguanidynowe - Google Patents

Proleki cyjanoguanidynowe

Info

Publication number
PL224371B1
PL224371B1 PL362864A PL36286401A PL224371B1 PL 224371 B1 PL224371 B1 PL 224371B1 PL 362864 A PL362864 A PL 362864A PL 36286401 A PL36286401 A PL 36286401A PL 224371 B1 PL224371 B1 PL 224371B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethoxy
cyano
methoxyethoxy
hexyl
pyridine
Prior art date
Application number
PL362864A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362864A1 (pl
Inventor
Ernst Torndal Binderup
Pernill-Julia Vig Hjarnaa
Original Assignee
Leo Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma As filed Critical Leo Pharma As
Publication of PL362864A1 publication Critical patent/PL362864A1/pl
Publication of PL224371B1 publication Critical patent/PL224371B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy nowych proleków cyjanoguanidyny.
Podstawa wynalazku
Pierwotnie stwierdzono że pirydylocyjanoguanidyny takie jak pinacydyl (N-1,2,2-tri-metylopropylo-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo)guanidyna) otwierają kanały potasowe i były one wskutek tego przedstawione jako środki antyhipertensyjne. Zastąpienie łańcucha bocznego pinacydylu przez dłuższe łańcuchy boczne zawierające aryl powoduje utratę działania antyhipertensyjnego, ale z drugiej strony stwierdzono że takie związki mają działanie przeciwnowotworowe przy podawaniu doustnym w modelu szczurzym guzów powodujących wodobrzusze.
Różne kwasy pirydylocyjanoguanidynowe o działaniu antyproliferacyjnym opisano przykładowo w EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 i WO 00/61561. Stosunki struktura-działanie (SAR) takich związków omawiano w C. Schou i inn. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7 (24), 1997, str. 3095-3100, w którym efekt antyproliferacyjny wielu pirydylocyjanoguanidyn badano in vitro na różnych liniach komórkowych ludzkiego raka płuc i sutka oraz na normalnych ludzkich fibroplastach. Związki były także badane in vivo na bezwłosych myszach niosących ksenoszczep ludzkiego nowotworu płuc. W oparciu o analizę SAR wybrano specyficzny związek (N-(6-(4-chlorofenoksy)heksylo)-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo)guanidynę) wybrano z uwagi na jego wysoką aktywność antyproliferacyjną in vitro i silne działanie przeciwrakowe w modelu bezwłosej myszy.
P-J V Hjarnaa i inn., Cancer Res. 59, 1999, str. 57-51-5757, podają wyniki dalszych badań związku N-(6-(4-chloro-fenoksy)heksylo)-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)guanidyna in vitro i in vivo. Związek wykazywał moc in vitro która była porównywalna do tej dla środków cytostatycznych daunorubicyny i paklitakselu oraz porównywalnie słabsze działanie antyproliferacyjne na normalnych ludzkich komórkach andiotelialnych. Badanie związku in vivo w którym stosowano bezwłose myszy z transplantowanymi komórkami ludzkiego raka, wykazało zasadnicze działanie przeciwrakowe także przeciw komórkom nowotworowym, które były oporne na konwencjonalne leki przeciwrakowe jak paklitaksel.
Streszczenie wynalazku
Jak wskazano wyżej pirydylocyjanoguanidyny są obiecującymi środkami przeciwnowotworowymi z bardzo interesującym profilem działania, są one wysoce lipofilowe i dlatego są słabo rozpuszczalne, i są, jako takie ogólnie dostępne jedynie do podawania doustnego. Jednakże wielu pacjentów z nowotworem jest w poważnie osłabionym stanie w wyniku choroby, który stwarza im problemy z przyjmowanie doustnym leków.
Dlatego celem obecnego wynalazku jest dostarczenie pirydylocyjanoguanidyn w postaci proleków o ulepszonym profilu rozpuszczalności, które to proleki mogą być włączone do kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do podawania pozajelitowego tj. kompozycji ciekłych, w których prolek jest rozpuszczony w odpowiedniej ilości dla przekształcenia w terapeutycznie skuteczne ilości aktywnego związku do podawania kompozycji.
Ponadto stwierdzono, że proleki pirydylocyjanoguanidynowe wykazują ulepszoną absorpcję żołądkowo-jelitową w podaniu doustnym. W rezultacie innym celem wynalazku jest dostarczenie preparatów doustnych pirydylocyjanoguanidyny jako proleków o ulepszonej biodostępności.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
Chlorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-Metoksyetoksy)-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Jodek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
N-[1-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksykarbonyloksymetylo)-1,4-dihydro-pirydyn-4-ylideno]-N'-cyjano-N''-(6-(4-chloro-fenoksy)-heksylo)-guanidynę;
Chlorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
PL 224 371 B1
Chlorek 1-[1-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy-karbonyloksy)-etylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-acetoksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-(2-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(9-(dietoksyfosfinoiloksy)-nonylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Jodek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(12-(tert-butyloksykarbonyloamino)-dodecylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(12-(tert-butyloksy-karbonyloamino)-dodecylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Jodek 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydynyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorowodorek chlorku 1-[4-piperydynyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny; i
N-[1-(a-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksykarbonyloksy)-benzylo)-1,4-dihydro-pirydyn-4-ylideno]-N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-guanidynę.
Korzystnym związkiem jest chlorek 1-[2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny.
Zrozumiałe jest, że związki według wynalazku obejmują jakiekolwiek ich formy tautomeryczne, izomery optyczne lub diastereoizomery. Zrozumiałe jest także, iż wynalazek dostarcza farmaceutycznie dopuszczalnych soli powyższych związków zawierających grupy zasadowe i kwasowe.
Związki według obecnego wynalazku mają wzór ogólny I lub II:
w którym A, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, Y1, Y2, Y3, m, n, r i Z1 stanowią grupy których tożsamość w każdym związku prowadzi do jego wskazanego wzoru chemicznego.
W podawaniu pacjentowi związku według wynalazku grupa estrowa R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1- jest hydrolizowana enzymatycznie dla uwolnienia związku aktywnego o wzorze III
gdzie A, R2, R4, R5, X1, X2, Y1 i Y2 mają wyżej podane znaczenie, razem z aldehydem R1CHO.
PL 224 371 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Definicje
W obecnym opisie termin „prolek” oznacza prolek związku aktywnego, który nie wykazuje, lub niekoniecznie wykazuje aktywność fizjologiczną aktywnego związku, ale który może być poddany enzymatycznemu cięciu takiemu jak hydroliza in vivo tak, aby uwolnić związek aktywny przy podawaniu proleku. W tym szczególnym przypadku prolek obejmuje związek aktywny, który sam w sobie jest wysoce lipofilowy, dostarczony z łańcuchem bocznym o przeważających właściwościach hydrofilowych przenosząc ulepszoną rozpuszczalność do proleku, czyniąc go odpowiedniejszym do podawania pozajelitowego w postaci roztworu, lub do podawania doustnego dla uzyskania ulepszonej biodostępności. Bardziej szczegółowo hydrofilowy łańcuch boczny wybrany dla związków według wynalazku zawiera grupę estrową o wzorze
R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1(gdzie R3, R1, Y3, m, n i r oznaczają jak wskazano wyżej).
Termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza sole wytworzone w reakcji związku o wzorze I lub II zawierającym grupę zasadową z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym np. chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, octowy, fosforowy, mlekowy, maleinowy, ftalowy, cytrynowy, propionowy, benzoesowy, glutarowy, glukonowy, metanosulfonowy, salicylowy, bursztynowy, winowy, toluenosulfonowy, sulfamowy lub fumarowy. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze II zawierające grupę kwasową mogą być wytworzone w reakcji z odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, amoniak lub podobne.
Szczególnie korzystnym związkiem jest chlorek 1-[2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny.
Związki o wzorze I mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze III
w którym A, R2, R4, R5, X1, X2, Y1 i Y2 mają wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze IV
w którym R1, R3, Y3, , m, n i r mają wyżej podane znaczenie, a B oznacza grupę odchodzącą taką jak Cl, Br lub I. Ponadto R3 i Y3 mogą ewentualnie zawierać grupy zabezpieczające.
Reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze IV można prowadzić w środowisku wolnym od rozpuszczalnika, lub w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl w temperaturze między temperaturą pokojową a 150°C do uzyskania związku o wzorze I ewentualnie po usunięciu grup zabezpieczających.
Związki o wzorze IV są znane z literatury, lub mogą być wytwarzane znanymi metodami np. w reakcji halidku karboksylowego o wzorze V
R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-C(=O)-B (V) gdzie R3, Y3, B, m, n i r mają wyżej podane znaczenie dla wzoru IV z tym zastrzeżeniem że m jest różne od 0 gdy n oznacza 1, z aldehydem o wzorze VI
PL 224 371 B1
R1-C(=O)-H (VI) gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności katalizatora takiego jak bezwodny chlorek cynku lub bezwodny chlorek glinu.
Gdy n oznacza 1, a m oznacza 0, związki o wzorze IV mogą być wytworzone w reakcji związku o wzorze VII
R3-(CH2)r-Y3-H (VII) gdzie R3, Y3 i r mają znaczenie jak dla wzoru IV, ze związkiem o wzorze VIII
gdzie R1 i B mają wyżej podane znaczenie.
Reakcja między związkiem o wzorze VII i związkiem o wzorze VIII może być prowadzona w temperaturze między temperaturą pokojową i -70°C, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan w obecności odpowiedniej zasady takiej jak pirydyna.
W innej metodzie związki o wzorze IV w którym B oznacza chlor, są wytwarzane w reakcji związku o wzorze IX
R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COO-M+ (IX) gdzie R3, Y3, m, n i r mają znaczenie jak dla wzoru V, a M+ oznacza odpowiedni kation metalu np. kation metalu alkalicznego, lub trzeciorzędowy jon amonowy, ze związkiem o wzorze X
X-CH(R1)-Cl (X) gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza jod, brom lub chlorosulfonyloksyl.
Reakcję między związkami IX i X można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w odpowiedniej temperaturze np. w temperaturze pokojowej, gdy X oznacza jod lub brom. Gdy X oznacza chlorosulfonyloksyl, reakcję można prowadzić w warunkach przeniesienia fazy, jak opisano w Synthetic Communications 14, 857-864 (1984).
Związki o wzorze IV w których B oznacza chlor, można przekształcić w odpowiednie związku, w których B oznacza jod, w reakcji z jodkiem sodu w acetonie lub acetonitrylu.
Związki o wzorze V, VI, VII, VIII, IX i X są znanymi związkami z literatury, lub mogą być wytworzone metodami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze III są znane z literatury i mogą być wytwarzane jakąkolwiek metodą opisaną przykładowo w EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 i WO 00/61561.
Związek o wzorze I w którym R4 oznacza wodór może być przekształcony w odpowiednią wolną zasadę o wzorze II w reakcji roztworu związku o wzorze I w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku np. dichlorometanie, z wolną zasadą, np. wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Wolna zasada związku II może być ponownie przekształcona w sól o wzorze I w reakcji roztworu związku o wzorze II w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku np. dichlorometanie, z odpowiednim kwasem o wzorze ZH, gdzie Z ma wyżej podane znaczenie.
Kompozycje farmaceutyczne
Związek według wynalazku może być zawarty w kompozycji farmaceutycznej , przeznaczonej do leczenia chorób proliferacyjnych. Preparaty według wynalazku, zarówno do stosowania weterynaryjnego jak i dla ludzi, obejmują składniki aktywne w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i ewentualnie innymi składnikami terapeutycznymi. Nośnik musi być „dopuszczalny” w sensie takim, że musi być kompatybilny z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla pacjentów.
Dogodnie, składnik aktywny stanowi od 0,1-100% wagowych preparatu. Dogodnie jednostka dawkowania preparatu obejmuje między 0,07 mg i 1 g związku według wynalazku.
Termin „jednostka dawkowania” oznacza pojedynczą czyli oddzielną dawkę, która jest możliwa do podania pacjentowi i która może być łatwo obsługiwana , pakowana i która pozostaje fizycznie i chemicznie trwałą dawką jednostkową zawierającą materiał aktywny jako taki lub mieszaninę jego ze stałymi lub ciekłymi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami lub nośnikami.
PL 224 371 B1
Preparaty obejmują przykładowo te w postaci odpowiedniej do podawania doustnego (obejmując przedłużone lub czasowe uwalnianie) doodbytniczego, pozajelitowego (włączając podskórne, dootrzewnowe, domięśniowe, wewnątrzstawowe i dożylne), przezskórnego, do oczu, miejscowego, donosowego lub dopoliczkowego.
Preparaty mogą dogodnie być obecne w formie jednostek dawkowania i mogą być wytworzone jakąkolwiek ze znanych metod w dziedzinie farmacji np. jak opisano w Remington, The Science and Practice of Pharmacy, wyd. 20-te, 2000. Wszystkie metody obejmują etap doprowadzenia składnika aktywnego do połączenia z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej dodatkowych składników. W ogólności, preparaty są wytwarzane przez jednolite i subtelne doprowadzenie aktywnego składnika do połączenia z ciekłym nośnikiem lub subtelnie rozdrobnionym stałym nośnikiem albo jedno i drugie i jeśli to konieczne, ukształtowanie produktu w pożądany preparat.
Preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogą być w postaci oddzielnych jednostek takich jak kapsułki, saszetki, tabletki lub pastylki, zawierające wcześniej określoną ilość roztworu lub zawiesiny w cieczy wodnej lub w niewodnej takiej jak etanol lub glicerol; lub w postaci emulsji olej-w-wodzie albo woda-w-oleju. Takie oleje mogą być olejami jadalnymi takimi jak olej bawełniany, sezamowy, kokosowy lub arachidowy. Odpowiednio środki dyspergujące lub zawieszające dla wodnych zawiesin obejmują syntetyczne lub naturalne gumy takie jak tragakanta, alginian, guma arabska, dekstran, karboksymetyloceluloza sodowa, żelatyna, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, karbomery i poliwinylopirolidon. Składniki aktywne mogą także być podawane w postaci bolusa, powidełka lub pasty.
Tabletki mogą być sporządzone przez prasowanie lub wytłaczanie składnika aktywnego ewentualnie z jednym lub większą ilością składników dodatkowych. Prasowane tabletki mogą być wytworzone przez prasowanie w odpowiedniej tabletkarce, składnika(ków) aktywnego w formie sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanych z lepiszczem takim jak np. laktoza, glukoza, skrobia, żelatyna, guma arabska, tragakanta, alginian sodu, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, polietylenoglikol, woskami lub podobnymi; środkiem smarującym takim jak np. oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu lub podobne; środkami dezintegrującymi takimi jak skrobia, metylceluloza, agar, bentonit, kroskarmeloza sodowa, glikolan sodowy skrobi, krospowidon lub podobnymi albo środkiem dyspergującym takim jak polisorbat 80. Tabletki wytłaczane mogą być przygotowane przez wytrącanie w odpowiednim urządzeniu, mieszaniny sproszkowanego składnika aktywnego i odpowiedniego nośnika zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków, w których związek według wynalazku jest zmieszany z niskotopliwymi, rozpuszczalnymi lub nierozpuszczalnymi w wodzie stałymi substancjami jak masło kakaowe, uwodornione oleje roślinne, polietylenoglikol lub estry kwasów tłuszczowych polietylenoglikoli, zaś eliksiry mogą być wytwarzana z zastosowaniem palmitynianu mirystylu.
Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego dogodnie obejmują sterylny olejowy lub wodny preparat składnika aktywnego, który jest korzystnie izotoniczny z krwią pacjenta np. izotoniczna solanka, roztwór izotonicznej glukozy, lub roztwór buforowy. Preparat może być dogodnie sterylizowany przykładowo przez filtrację przez filtr zatrzymujący bakterie, dodanie środka sterylizującego do preparatu, napromienianie preparatu lub ogrzewanie preparatu. Preparaty liposomalne jak opisane w Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994 są także odpowiednie do podawania pozajelitowego.
Alternatywnie, związek według wynalazku może być obecny jako sterylny, stały preparat np. proszek suszony przez zamrożenie, który jest łatwo rozpuszczalny w sterylnym rozpuszczalniku natychmiast przed użyciem.
Przezskórne preparaty mogą mieć postać plastra lub opatrunku.
Preparaty odpowiednie do podawania do oczu mogą mieć postać sterylnego preparatu wodnego składników aktywnych, które mogą być w postaci mikrokrystalicznej, przykładowo w postaci wodnej zawiesiny mikrokrystalicznej. Preparaty liposomalne lub biodegradowalne układy polimery np. jak opisane w Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, tom 2, 1989 mogą być także stosowane jako składnik aktywny do podawania oftalmicznego.
Preparaty odpowiednie do miejscowego lub oftalmicznego podawania obejmują ciekłe lub półciekłe preparaty takie jak mazidła, lotiony, żele, aplikanty, emulsje olej-w-wodzie lub woda-w-oleju takie jak kremy, maści lub pasty; lub roztwory albo zawiesiny takie jak krople.
PL 224 371 B1
Preparaty odpowiednie do donosowego lub dopoliczkowego podawania obejmują proszki, preparaty auto-propelentowe i do rozpylania takie jak aerozole i atomizery.
Poza wyżej wymienionymi składnikami, preparaty związku według wynalazku mogą obejmować jeden lub więcej dodatkowych składników takich jak rozcieńczalniki, bufory, środki smakowe, barwniki, środki powierzchniowo czynne, zagęszczające, konserwujące np. hydroksybenzoesan metylu (obejmujący antyoksydanty), środki emulgujące itp.
W leczeniu systemowym wykorzystującym obecny wynalazek podaje się dzienne dawki od
0.001-500 mg na kilogram wagi ciała, korzystnie od 0.002-100 mg/kg wagi ciała ssaka, przykładowo 0.003-20 mg/kg lub 0.003 do 5 mg/kg związku według wynalazku, zwykle odpowiadające dziennej dawce dla dorosłego człowieka od 0.01 do 37000 mg. Jednakże obecny wynalazek przewiduje także związki i kompozycje przeznaczone do podawania w dłuższych okresach np. co tydzień, trzy tygodnie lub co miesiąc. W leczeniu miejscowym zaburzeń dermatologicznych stosuje się maści, kremy lub lotiony zawierające od 0.1-750 mg/g a korzystnie od 0.1-500 mg/g, przykładowo 0.1-200 mg/g związku według wynalazku. Do podawania miejscowego w oftalmologii stosuje się maści, krople lub żele zawierające od 0.1-750 mg/g, a korzystnie od 0.1-500 mg/g, przykładowo 0.1-200 mg/g związku według wynalazku. Kompozycje doustne są sporządzane korzystnie jako tabletki , kapsułki lub krople zawierające od 0.07-1000 mg, korzystnie od 0.1-500 mg związku według wynalazku na dawkę jednostkową.
Związki według wynalazku mogą być łączone z jednym lub więcej innych farmakologicznie aktywnych związków stosowanych w leczeniu chorób proliferacyjnych. Przykłady związków stosowanych w leczeniu chorób proliferacyjnych, które mogą być stosowane razem ze związkami według wynalazku obejmują pochodne S-triazyny takie jak altretamina; enzymy takie jak asparaginaza; antybiotyki takie jak bleomycyna, daktynomycyna, daunobycyna, doksorubicyna, idarubicyna, mitomycyna, epirubicyna i plicamycyna; środki alkilujące takie jak busulfan, karboplatyna, carkustyna, chlorambicyl, cisplatyna, cyklofosfamid, dekarbazyna, ifosfamid, lomutyna, mechloretamina, melfalan, prokarbazyna i tiotepa; antymetability takie jak kladrybyna, cytarabyna, floksurydyna, fludarabyna, fluorouracyl, hydroksymocznik, merkaptopuryna, metotreksat, gemcytabyna, pentostatyna i tioguanina; środki antymitotyczne takie jak etoposyd, paklitaksel, teniposyd, winblastyna, winorelbina, i winkrystyna; środki hormonalne np. inhibitory aromatazy, inhibitory takie jak aminoglutetymid, kortikosteroidy, takie jak deksametazon i predison i hormon uwalniający hormon luteinizujący hormon (LH-RH); antyestrogeny takie jak tamoksifen, formestan i letrozol; antyandrogeny takie jak flutamid; modyfikatory odpowiedzi biologicznej np. Iimfokiny takie jak aldesleukina i inne interleukiny; interferon taki jak interferon-α; czynniki wzrostu takie jak pochodne witaminy D i kwas transretynowy; imunoregulatory takie jak Ievamisole; i przeciwciała monoklonalne, czynnik martwicy nowotworu a i inhibitory angiogenezy. W końcu promieniowanie jonizujące, choć nie określone jak związek, jest silnie związane z leczeniem chorób nowotworowych i może być połączone ze związkami według obecnego wynalazku. Z powodu kilku silnych efektów ubocznych często zgłaszanych przez pacjentów otrzymujących przeciwnowotworowe leczenie, często jest pożądane także podawanie terapeutyków, które nie są same przeciwnowotworowe, ale raczej pomagają łagodzeniu skutków ubocznych. Takie związki obejmują amifostin, leukoworin i mesna.
W szczególności, związki takie jak paklitaksel, fluorouracyl, etopozyd, cyklofospamid, cisplatyna, karboplatyna, winkrystyna, gemicitabyna, winorelbina, chlorambucyl, doksourubycyna i melfalan okazują się korzystne w kompozycji łączonej zawierającej związek według wynalazku.
Przewiduje się, że kompozycja kombinowana zawierająca związek według wynalazku może być dostarczona jako mieszaniny związków lub jako pojedyncze związki przeznaczone do pojedynczego lub kolejnego podawania. Decydowanie o okresach czasowych w reżimie kolejnego podawania leży w możliwościach lekarzy i weterynarzy.
Choroby lub stany proliferacyjne, które mają być leczone obecnym sposobem, obejmują różne nowotwory i choroby oraz stany nowotworowe obejmujące leukemię, ostrą białaczkę szpikową, przewlekłą białaczkę szpikową, przewlekłą białaczkę limfatyczną, mielodysplazję, szpiczak mnogi, chorobę Hodgkin'a lub chłoniak nieziarniczy, drobno- lub nie-drobnokomórkowy rak płuc, rak żołądka, jelita lub okrężnicy i odbytnicy, prostatę, rak jajnika lub sutka, rak głowy, mózgu lub szyi, rak dróg moczowych, rak nerki lub pęcherza, złośliwy czerniak, rak wątroby, rak macicy lub trzustki.
Związki według wynalazku mogą być stosowane, ewentualnie razem z innymi przeciwnowotworowymi związkami jak wskazane wyżej, do wytwarzania leków. W szczególności leki te są przeznaczone do stosowania w leczeniu chorób proliferacyjnych np. nowotworów jak wymienione wyżej.
PL 224 371 B1
Jak wskazano wyżej, korzystne jest podawanie związków według wynalazku pozajelitowo, jak w cieczy, korzystnie w wodnym roztworze przeznaczonym do iniekcji dożylnej lub infuzji. Odpowiednie dawkowanie związku według wynalazku będzie zależne od wieku i stanu pacjenta, ciężkości choroby, która ma być leczona i od innych czynników dobrze znanych praktykowi. Związek może być podawany doustnie lub pozajelitowo zgodnie z różnymi receptami dozowania np. dzienne lub tygodniowe okresy. W ogólności pojedyncza dawka będzie rzędu od 0.1 do 400 mg/kg wagi ciała. Pozajelitowo związek będzie podawany jako bolus (tj. dawka pełna jest podawana jednorazowo) lub w dawkach podzielonych dwa lub więcej razy dziennie, albo korzystnie jako infuzja dożylna.
Wynalazek jest opisany szczegółowo w następujących przykładach.
Przykłady
13
Dla 1H magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) widma (300 MHz) i 13C NMR (75.6 MHz) wartości przesunięć chemicznych są liczone w stosunku do wzorców wewnętrznych tetrametylosilanu (δ = 0.00) lub chloroformu (δ = 7.25) lub deuteriochloroformu (δ = 76.81 dla 13C NMR). Wartość multipletu określonego (jako singlet (s), dublet (d), triplet (t), kwartet (q)) lub nie (szeroki (br)), podano w przybliżeniu w punkcie środkowym, chyba że jest wskazany zakres. Stosowano bezwodne organiczne rozpuszczalniki.
Przykład wytwarzania 1
2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglan chlorometylu
Mrówczan chlorometylu (2.94 ml) dodano do lodowatego roztworu monometyloeteru trietylenoglikolu (4.70 ml) w dichlorometanie (30 ml), a następnie w pirydynie (2.93 ml) w takiej ilości, że temperatura była utrzymywana poniżej 10°C. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie 0.5 M HCl a następnie wodą i wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Suszenie nad siarczanem magnezu, filtracja, odparowanie w próżni i destylacja w próżni, temperatura wrzenia 102-108°C przy 0.3 mbar dała tytułowy związek jako bezbarwny olej.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.73 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
Przykład wytwarzania 2
2-(2-metoksyetoksy)-etylo węglan chlorometylu
Związek ten wytworzono stosując postępowanie opisane w Przykładzie wytwarzania 1 ale podstawiając monometyloeter dietylenoglikolu w miejsce monometyloeter trietylenoglikolu. Bezbarwny olej, temperatura wrzenia: 80-82°C przy 0.03 mbar.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.74 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
Przykład wytwarzania 3
2-metoksyetylo węglan chlorometylu
Związek ten wytworzono stosując postępowanie opisane w Przykładzie wytwarzania 1 ale podstawiając monometyloeter dietylenoglikolu w miejsce monometyloeteru trietylenoglikolu. Bezbarwny olej, temperatura wrzenia: 36°C przy 0.03 mbar.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.74 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.40 (s, 3H).
Przykład wytwarzania 4
2-(2-metoksyetoksy)etylowęglan 1-chloroetylu
Związek ten wytworzono stosując postępowanie opisane w Przykładzie wytwarzania 1 ale podstawiając monometyloeter dietylenoglikolu w miejsce monometyloeteru trietylenoglikolu i chloromrówczan 1-chloroetylu. Bezbarwny olej, temperatura wrzenia: 82-88°C przy 0.03 mbar.
13C NMR (CDCl3) δ = 152.9, 84.6, 71.9, 70.6, 68.7, 67.8, 59.1, 25.2.
Przykład wytwarzania 5
2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)etylowęglan jodometylu
2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)etylowęglanu chlorometylu (9 g) dodano do roztworu jodku sodu (21.07 g) w acetonie (45 ml). Po mieszaniu w 40°C przez 2.5 h mieszaninę reakcyjną ochłodzono w lodzie, filtrowano i odparowano w próżni. Pozostałość przeniesiono do dichlorometanu, przemyto wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i tiosiarczanu sodu, suszono siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano w próżni. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym mieszaniną eter naftowy/octan etylu (1:1) jako eluent dało tytułowy związek jako lekko żółty olej.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 8H), 3.38 (s, 3H).
PL 224 371 B1
Przykład wytwarzania 6
2-(2-metoksyetoksy)etylowęglan 1-jodoetylu
Związek ten wytworzono stosując postępowanie opisane w Przykładzie wytwarzania 5 podstawiając 2-(2-metoksyetoksy)etylowęglan 1-chloroetylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-etylowęglanu chlorometylu. Uzyskany olej zawierał 35% tytułowego związku i 65% materiału wyjściowego. Tę mieszaninę stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Przykład wytwarzania 7
2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksyoctan chlorometylu
Ten związek wytworzono z kwasu 2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-etoksy-octowego i siarczanu chlorometylu jak opisano w procedurze ogólnej podanej w Synthetic Communications 14, 857-864 (1984). Uzyskany olej oczyszczano przez destylację próżniową, temperatura wrzenia: 130-132°C przy 0.06 mbar.
13C NMR (CDCls) δ = 168.8, 72.0, 71.1,70.7, 70.6, 70.6, 70.6, 68.6, 68.5, 59.0
Przykład wytwarzania 8
2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etylowęglan chlorometylu
Wytwarzano jak opisano w Przykładzie wytwarzania 1 ale podstawiając monometyloeter tetraetylenoglikolu w miejsce monometyloeteru trietylenoglikolu. Żółty olej.
13C NMR(CDCl3) δ = 153.4, 72.2, 72.0, 70.7, 70.7, 70.6, 70.5, 68.6, 68.1, 59.0.
Przykład wytwarzania 9
2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)etylowęglan jodometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 7 ale podstawiając 2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-etoksy)-etylowęglan w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglanu chlorometylu. Czerwonawo-żółty olej, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 12H), 3.38 (s, 3H)
Przykład wytwarzania 10
Benzylobursztynian chlorometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 7 ale podstawiając bursztynian monobenzylu w miejsce kwasu 2-(2-(2-metoksy-etoksy)etoksy)octowego. Uzyskany olej oczyszczono przez destylację w próżni, temperatura wrzenia: 145-151°C przy 0.4 mbar.
13C NMR (CDCl3) δ 171.6, 170.4, 135.6, 128.6, 128.4, 128.3, 68.8, 66.7, 29.0, 28.8.
Przykład wytwarzania 11
Ester chlorometylowy N-tert-butoksykarbonylo-(L)-waliny
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 7, ale podstawiając N-tert-butoksykarbonylo-(L)-walinę w miejsce kwasu 2-(2-metoksyetoksy)etoksy)etoksyoctowego. Uzyskany olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.87 (1H, d), 5.62 (1H, d), 5.0 (1H, br), 4.27 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.00 (3H, d), 0.93 (3H, d)
Przykład wytwarzania 12
Chlorometylowy ester N-tert-butoksykarbonyloglicyny
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 7, ale zastępując N-tert-butoksykarbonylo-(L)-walinę przez kwas 2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-octowy.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.75 (2H, s), 5.05 (1H, br), 3.99 (2H, d), 1.46 (9H, s).
Przykład wytwarzania 13
2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-etoksy)-etylowęglan chlorometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 1, lecz podstawiając monometyloeter pentaetylenoglikolu w miejsce monometyloeteru trietylenoglikolu. Żółty olej.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.73 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.65 (m, 14H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
Przykład wytwarzania 14
2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-etoksy)-etoksy)-etylowęglan chlorometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 7, ale podstawiając monometyloeter heksanetylenoglikolu w miejsce monometyloeteru trietylenoglikolu. Żółty olej.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.74 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (m, 18 H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
PL 224 371 B1
Przykład wytwarzania 15
2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etylowęglan jodometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 5, ale podstawiając 2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)etoksy)-etylowęglan w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-etylowęglanu chlorometylu. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym eterem naftowym/octanem etylu (1:1) jako eluent dało tytułowy związek jako lekko żółty olej.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.65 (m, 14H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
Przykład wytwarzania 16
2- (2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etylowęglan jodometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 5, ale podstawiając 2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)etoksy)-etylowęglan chlorometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylo węglan chlorometylu. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym eterem naftowym/octanem etyIu (1:1) jako eluent dało tytułowy związek jako lekkożółty olej.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.65 (m, 18H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
Przykład wytwarzania 17
3- (N-tert-butoksykarbonyloamino)propylowęglan chlorometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 1, ale podstawiając 3-(N-tert-butoksykarbonyIamino)-propanoI w miejsce trietyIenogIikoIomonometyIoeteru. Bezbarwny oIej.
1H NMR(CDCI3) δ = 5,73 (s, 2H), 4.7 (Br, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.22 (q, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Przykład wytwarzania 18
3-(N-tert-butoksykarbonyIoamino)-propylowęglan jodometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 5, ale podstawiając 2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)etoksy)-etylowęglan chlorometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etyIo węglanu chlorometylu. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym eterem naftowym/octanem etyIu (2:1) jako eluent dało tytułowy związek jako lekkożółty olej.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.68 (Br, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Przykład wytwarzania 19
N-(3-(N-tert-butoksykarbonyIoamino)-propyIo)-karbaminian chIorometyIu
Roztwór chloromrówczanu chlorometylu (2.84 g) w dichIorometanie (10 mI) wkropIono mieszając do lodowatego roztworu 3-(N-tert-buroksykarbonyIoamino)-propyIoaminy (3.49 g) i diizopropyIoetyIoaminy (3.10 g) w dichIorometanie (30 mI). Po mieszaniu przez daIsze 3 h w temperaturze pokojowej mieszaninę ekstrahowano lodowatym 0.5 M kwasem chlorowodorowym a następnie wodą i wodnym kwaśnym węglanem sodu. Suszenie siarczanem magnezu i odparowanie w próżni dało tytułowy związek jako bezbarwne kryształy.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.75 (s, 2H), 5.74 (Br, 1H), 4.77 (Br,1H), 3.27 (q, 2H), 3.19 (q, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
Przykład wytwarzania 20
N-(3-(N-tert-butoksykarbonyIoamino)-propyIo)-karbaminian jodometyIu
Roztwór N-(3-(N-tert-butoksykarbonyIoamino)-propyIo)-karbaminianu chIorometyIu (2 g) i jodku sodu (4.5 g) w acetonitryIu (150 mI) mieszano przez 1h w temperaturze pokojowej, odparowano w próżni, ponownie rozpuszczono w dichlorometanie i filtrowano. Filtrat odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym mieszaniną octan etylu/heksan (1:2) jako eluent uzyskując tytułowy związek jako bezbarwne kryształy.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.97 (s, 2H), 5.65 (Br, 1H), 4.77 (Br, 1H), 3.26 (q, 2H), 3.19 (q, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Przykład wytwarzania 21
5-(N-tert-butoksykarbonyIoamino)-pentanoan chIorometyIu
Związek ten wytwarzano jak opisano w Przykładzie wytwarzania 7 lecz podstawiając kwas 5-(N-tert-butoksykarbonyIoamino)-pentanowy w miejsce kwasu 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksyctowego. Surowy produkt rozdzielono między eter dietylowy i wodę. Fazę organiczną oddzielono i suszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie w próżni dało bezbarwny olej, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.70 (s, 2H), 4.6 (Br, 1H), 3.13 (q, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
PL 224 371 B1
Przykład wytwarzania 22
5-(N-tert-butoksykarbonyloamino)-pentanoan jodometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 5 lecz podstawiając 5-(N-tert-butoksykarbonyloamino)-pentanoan chlorometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglanu chlorometylu. Bezbarwny olej krystalizowano w zamrażarce.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.90 (s, 2H), 4.55 (q, 1H), 3.12 (q, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
Przykład wytwarzania 23
Tert-butyIobursztynian chIorometyIu
Wytwarzano jak opisano w Przykładzie wytwarzania 7 lecz podstawiając bursztynian mono-tert-butyIu w miejsce kwasu 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)etoksyoctowego. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym mieszaniną eter naftowy/octan etyIu (9:1) jako eIuent.
1H NMR (CDCfe) δ = 5.71 (s, 2H), 2.7-2.5 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)
Przykład wytwarzania 24
N-(tert-butoksykarbonyIometyIo)-karbaminian chIorometyIu
Roztwór chloromrówczanu chlorometylu (1.69 g) wkropIono w dichIorometnia (5 ml) mieszając do Iodowatego roztworu chIorowodorku tert-butyIogIicynianu (2.0 g) i diizopropyIoetyIoaminy (3.7 g) w dichIorometanie 920 mI). Po mieszaniu przez daIsze 2 h w temperaturze pokojowej, mieszaninę ekstrahowano Iodowatym 0.5 M kwasem chIorowodorowym, a następnie wodą i wodnym kwaśnym węglanem sodu. Suszenie siarczanem magnezu i odparowanie w próżni dało tytułowy związek jako bezbarwny proszek.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.75 (s, 2H), 5.42 (Br, 1H), 3.91 (d, 2H), 1.48 (s, 9H)
Przykład wytwarzania 25
N-(tert-butoksykarbonyIometyIo)-karbaminian jodometyIu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 20 lecz podstawiając N-(tert-butoksykarbonyIometyIo)-karbaminian chIorometyIu w miejsce N-(3-N-tert-butoksykarbonyIoamino)-propyIo)-karbaminianu chIorometylu. Lekko żółty proszek.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.97 (s, 2H), 5.34 (Br, 1H), 3.88 (d, 2H), 1.47 (s, 9H)
Przykład wytwarzania 26
1-tert-butoksykarbonyIo)-4-piperydylowęglan chlorometylu
Wytworzono jak opisano w Przykładzie wytwarzania 1 Iecz podstawiając 1-(tert-butoksykarbonyIo)-4-hydroksypiperydynę w miejsce monometyloeteru trietylenoglikolu. Lekko czerwony olej.
1H NMR (CDCI3) δ 5.73 (s, 2H), 488 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
Przykład wytwarzania 27
1-(tert-butoksykarbonyIo)-4-piperydylowęgłan jodometylu
Wytworzono jak opisano w przykładzie wytwarzania lecz podstawiając 1-(tert-butoksykarbonyIo)-4-piperydylowęglan chlorometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglanu chlorometyIu. Uzyskany olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym heksanem/octanem etyIu (3:1) jako eIuent. Żółty olej.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Przykład wytwarzania 28
Tert-butoksykarbonyIometyIowęglan chlorometylu
Wytwarzano jak opisano w Przykładzie wytwarzania 1 Iecz podstawiając tert-butyIogIikoIan w miejsce monometyIoeteru trietyIenogIikoIu. Bezbarwny oIej.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.76 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)
Przykład wytwarzania 29
Tert-butoksykarbonylometylowęglan jodometylu
Tert-butoksykarbonylometylowęglan chlorometylu (6.45 g) dodano do roztworu jodku sodu (16.5 g) w acetonitryIu (65 mI) Po mieszaniu w 40°C przez 4 h mieszaninę reakcyjną ochłodzono w Iodzie, filtrowano i odparowano w próżni. Pozostałość przeniesiono do dichlorometanu, przemyto wodnym kwaśnym węglanem sodu i tiosiarczanem sodu. Suszono nad siarczanem magnezu, fiItrowano i odparowano w próżni. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu (3:1) jako eluent dało tytułowy związek jako bezbarwny olej.
1H NMR (CDCI3) δ = 5.98 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)
PL 224 371 B1
Przykład wytwarzania 30
2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglan α-chlorobenzylu
Chloromrówczan α-chlorobenzylu (1 g) dodano do lodowatego roztworu monometyloeteru trietylenoglikolu (0.7 ml) w dichlorometanie (5 ml) a następnie pirydynie (0.43 ml) w takiej ilości, że temperatura była utrzymywana poniżej 10°C. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie 0.5 M HCl, następnie wodą i wodnym kwaśnym węglanem sodu. Suszenie siarczanem magnezu, filtracja, odparowanie w próżni oraz chromatografia na żelu krzemionkowym z mieszaniną heksan/octan etylu (1:1) jako eluent, dało związek tytułowy jako bezbarwny olej.
1H NMR (CDCis) δ = 7.54 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H)
P r z y k ł a d 1
Chlorek 1-[2-(-2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksykarbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Mieszaninę N-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N'-cyjano- N''-(4-pirydylo)guanidyny (1.13 g) i 2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-etylo węglanu (1.95 g) umieszczono w ogrzanej łaźni olejowej w 100°C. Po 15 minutach utworzył się klarowny pomarańczowy stop i po dalszych 45 minutach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano EtOAc (5 ml). Pożądany związek krystalizowano i izolowano przez filtrację. Rekrystalizacja z izopropanolu dała analitycznie czystą próbkę.
13C NMR (DMSO) δ = 157.4, 155.0, 153.0, 144.9, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.8, 80.2, 71.1,
69.6, 69.5, 68.0, 67.7, 67.6, 57.9, 42.2, 28.3, 25.7, 25.0
P r z y k ł a d 2
Chlorek 1-[2-(-2-metoksyetoksy)-etoksykarbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Prowadzono postępowanie opisane w Przykładzie 1 lecz podstawiając 2-(2-metoksyetoksy)etylowęglan chlorometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglanu chlorometylu, tytułowy związek izolowano jako subtelnie krystaliczny związek.
13C NMR (DMSO) δ = 157.4, 155.0, 153.0, 144.9, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.7, 80.2, 71.1, 69.4, 68.0, 67.7, 67.6, 58.0, 42.2, 28.3, 25.7, 25.0
P r z y k ł a d 3
Chlorek 1-[2-metoksyetoksy)-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Prowadzono postępowanie opisane w Przykładzie 1 lecz podstawiając 2-(2-metoksyetoksy)etylowęglan chlorometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglanu chlorometylu, tytułowy związek izolowano jako subtelnie krystaliczny związek.
13C NMR (DMSO) δ = 157.4, 155.0, 153.0, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.8, 80.2, 69.2, 67.8, 67.6, 57.9, 42.1, 28.3, 28.2, 25.7, 25.0
P r z y k ł a d 4
Jodek 1-[2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)etylowęglan jodometylu (10 g) dodano do gorącego roztworu N-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo)guanidyny (6.4 g) w bezwodnym acetonitrylu (240 ml) po czym refluksowano przez 20 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Krystaliczną pozostałość mieszano z octanem etylu (100 ml) i izolowano przez filtrację.
1H NMR (DMSO) δ = 10.2 (1H, br), 8.9 (1H, br), 8.7 (2H, d), 7.5 (2H, br), 7.31 (2H, d) 6.94 (2H, d), 6.23 (2H, s), 4.26 (2H, m), 3.96 (2H, t), 3.62 (2H, m), 3.55-3.3 (10H, m), 3.22 (3H, s), 1.71 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.40 (4H, m)
P r z y k ł a d 5
N-[1-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksykarbonyloksymetylo)-1,4-dihydropirydyn-4-ylideno]-N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-guanidyna
Związek z Przykładu 4 rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto nadmiarem wodnego kwaśnego węglanu sodu i tiosiarczanem sodu, suszono siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano w próżni uzyskując tytułowy związek jako żółty olej.
13C NMR (DMSO) δ = 157.4, 153.3, 129.1, 123.9, 116.1, 79.1, 71.2, 69.6, 69.5, 67.8, 67.7, 67.6,
61.6, 57.9, 28.4, 25.9, 25.4, 25.0
PL 224 371 B1
P r z y k ł a d 6
Chlorek 1-[2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksykarbonyloksymetylo-[4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Produkt z Przykładu 5 rozpuszczono w etoksy dichlorometanie i traktowano nadmiarem HCl w eterze. Rozpuszczalniki odparowano w próżni a pozostałość ponownie rozpuszczono w małej objętości dichlorometanu. Dodanie izopropanolu a potem usunięcie dichlorometanu w próżni dało krystaliczny tytułowy związek identyczny z produktem z Przykładu 1.
P r z y k ł a d 7
Chlorek 1-[1-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksykarbonyloksy)-etylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Ten związek wytworzono prowadząc postępowanie opisane w Przykładach 4, 5 i 6 lecz podstawiając mieszaninę 2-(2-metoksyetoksy)etylowęglanu 1-jodoetylu i odpowiedniego związku chloroetylowego (Przykład wytwarzania 6) w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglanu jodometylu.
1H NMR (DMSO) δ = 11.78 (br, 1H), 9.03 (br, 1H), 8.88 (d, 2H), 7.66 (br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.78 (q, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.70-3.40 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 1.83 (d, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H).
P r z y k ł a d 8
Chlorek 1-[2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-acetoksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Ten związek wytworzono prowadząc postępowanie opisane w Przykładzie 1 lecz podstawiając 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-octan chlorometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)etylowęglanu chlorometylu. Krystaliczny tytułowy związek rekrystalizowano z izopropanolu.
13C NMR (DMSO) δ = 169.5, 157.4, 154.8, 144.9, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 113.0, 77.6, 71.2, 70.1, 69.6, 69.6, 69.5, 67.6, 67.2, 57.9, 42.2, 28.3, 28.2, 25.7, 25.0
P r z y k ł a d 9
Chlorek 1-[2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Tytułowy związek wytworzono jak opisano w Przykładach 4, 5, i 6 lecz podstawiając 2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etylowęglan jodometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglanu jodometylu w Przykładzie 4. Krystaliczny związek (z izopropanolu).
13C NMR (DMSO) δ = 157.4, 155.0, 153.0, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 80.2, 71.2, 69.7, 69.7,
69.6, 69.6, 69.5, 68.1, 67.7, 67.6, 57.9, 28.3, 25.7, 25.0
P r z y k ł a d 10
Chlorek 1-[2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N”-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Tytułowy związek wytworzono jak opisano w Przykładach 4, 5 i 6 lecz podstawiając 2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etylowęglan jodometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglan jodometylu w Przykładzie 4. Krystaliczny związek (z izopropanolu).
1H NMR (DMSO) δ = 8.9 (Br, 1H), 8.7 (Br, 2H), 7.5 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.20 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.50 (s, 16H), 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 4H).
P r z y k ł a d 11
Chlorek 1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-etoksy)-etoksy-etoksy-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Tytułowy związek wytworzono jak opisano w Przykładach 4, 5 i 6 lecz podstawiając 2-(2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etylowęglan jodometylu w miejsce 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglanu jodometylu w Przykładzie 4. Krystaliczny związek (z izopropanolu).
1H NMR (DMSO) δ = 11.8 (Br, 1H), 9.0 (Br, 1H), 8.7 (Br, 2H), 7.5 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 20H), 3.42 (m, 2H), 3.23 (S, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 4H).
P r z y k ł a d 12
Chlorek 1-[2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-]-4-[N'-cyjano-N''-(9-(dietoksyfosfinoiloksy)-nonylo)-N-guanidyno]-pirydyny
PL 224 371 B1
2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglan jodometylu (3.2 g) dodano do gorącego roztworu N-(9-(dietoksyfosfinoiloksy)-nonylo)-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo)-guanidyny (2.5 g) w bezwodnym acetonitrylu (85 ml) po czym refluksowano przez 20 min. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, a rozpuszczalnik usunięto w próżni. Uzyskany olej przeniesiono do dichlorometanu, przemyto wodnym kwaśnym węglanem sodu i tiosiarczanem sodu, suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano, odparowano w próżni uzyskując olej, który rozpuszczono w octanie etylu. Dodano wodę i wartość pH obniżono do 2 dodając wodnego kwasu chlorowodorowego do mieszaniny i mieszając. Wodną fazę oddzieIono i suszono przez wymrożenie. Po dodaniu octanu etylu krystaliczny tytułowy związek izolowano.
13C NMR (DMSO) δ = 155.2, 154.8, 153.0, 144.5, 115.3, 112.6, 80.1, 71.2, 69.6, 69.5, 68.0,
67.7, 66.8, 63.0, 57.9, 42.1, 29.6, 28.7, 28.4, 28.3, 26.0, 24.8, 15.9
P r z y k ł a d 13
Jodek 1-[2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-karbonyloksy-metylo]-4-[N'-cyjano-N''-(12-(tert-butyloksykarbonyloamino)-dodecylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Krystaliczny tytułowy związek wytworzono jak opisano w Przykładzie 4 lecz podstawiając N-(12-(tert-butyloksykarbonylo-amino)-dodecylo)-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo) guanidynę w miejsce N-(6-(4-chlorofenoksy)heksylo)-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo)guanidyny.
1H NMR (DMSO) δ = 11.2 (Br, 1H), 8.88 (Br, 1H), 8.71 (d, 2H), 7.48 (Br, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.6-3.3 (m, 8H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (q, 2H), 1.55 (t, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.4-1.15 (m, 20H)
P r z y k ł a d 14
Chlorek 1-[2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(12-(tert-butyloksykarbonyloamino)-dodecylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Związek z Przykładu 13 zawieszono w octanie etylu, przemyto wodnym kwaśnym węglanem sodu i tiosiarczanem sodu, a następnie wodą. Fazę organiczną oddzielono, dodano wodę i wodny kwas chlorowodorowy mieszając do uzyskania pH = 2,2. Fazę wodną oddzielono i suszono w postaci krystalicznej uzyskując pozostałość, z której tytułowy związek izolowano w postaci krystalicznej po dodaniu octanu etylu.
13C NMR (DMSO) δ = 155.6, 155.2, 153.1, 144.9, 115.1, 112.8, 80.3, 77.3, 71.3, 69.7, 69.6, 68.1, 67.8, 58.0, 42.4, 29.5, 29.0, 28.7, 28.6, 28.3, 26.3, 26.1
P r z y k ł a d 15
Chlorek 1-[2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(12-(tert-butyloksykarbonyloamino)-dodecylo)-N-guanidyno]-pirydyny
Wytworzono jak opisano w Przykładzie 9, lecz podstawiając N-(12-(tert-butyloksykarbonyloamino)-dodecylo)-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo)-guanidynę w miejsce N-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo)-guanidyny
P r z y k ł a d 16
Jodek 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny
1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydylowęglan jodometylu (3.0 g) dodano do gorącego roztworu N-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N'-cyjano-N”-(4-pirydylo)-guanidyny (1.93 g) w bezwodnym acetonitrylu (80 ml) a następnie refluksowano przez 20 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i odparowaniu w próżni tytułowy związek krystalizowano z octanu etylu i izolowano przez filtrację jako lekko żółty proszek.
1H NMR (DMSO) δ = 11.3 (Br, 1H), 8.92 (Br, 1H), 8.72 (d, 2H), 7.49 (br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 8H), 1.39 (s, 9H).
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek chlorku 1-[4-piperydyloksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo-N-guanidyno]-pirydyny
Zawiesinę jodku 1-[1-(tert-butoksykarbonylo)-4-piperydyloksy-karbonyloksy-metylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny (1.0 g) w dichlorometanie (30 ml) wytrząsano z nadmiarem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną suszono nad siarczanem magnezu i filtrowano. Klarowny filtrat ochłodzono w lodzie z mieszaniem i potraktowano nadmiarem chlorowodoru w eterze. Łaźnię lodową usunięto i po mieszaniu przez 4 h rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość krystalizowano z etanolu uzyskując analitycznie czysty tytułowy związek.
PL 224 371 B1 1H NMR (DMSO) δ = 11.9 (Br, 1H), 9.22 (Br, 3H), 8.73 (d, 2H), 7.58 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.44 (Br, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.41 (m, 4H)
P r z y k ł a d 18
N-1-(a-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etoksykarbonyloksy)benzylo)-1,4-dihydropirydyn-4-ylideno]-N'-cyjano-N”-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-guanidyna
Mieszaninę N-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo)-guanidyny (67 mg) i 2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)-etylowęglanu a-chlorobenzylu (150 mg) umieszczono w ogrzanej łaźni olejowej w temperaturze 90°C. Po 10 minutach utworzył się jasnożółty stop, a po dalszych 20 minutach dodano mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano EtOAc (4 ml). Dekantacja i odparowanie w próżni dało pozostałość, którą traktowano eterem. Po dekantacji eteru pozostałość przeniesiono do dichlorometanu i przemyto nadmiarem kwaśnego węglanu sodu. Chromatografia na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu (98:2) jako eluenta dała tytułowy związek jako bezbarwny olej.
1H NMR (DMSO) δ = 7.70 (d, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.13 (d, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 1.2-1.8 (m, 8H)
P r z y k ł a d 19
Rozpuszczalność w wodzie związków o wzorze I
Rozpuszczalność w wodzie związków według obecnego wynalazku określano przez wytrząsanie związków w wodzie w ciągu 1h w temperaturze pokojowej, a następnie przez filtrację i określenie stężenia związku w filtracie za pomocą HPLC. Rozpuszczalność związków wytworzonych w Przykładach 8 i 9 porównano z rozpuszczalnością związku macierzystego, N-(6-(4-chloro-fenoksy)-heksylo)-N'-cyjano-N''-(4-pirydylo)-guanidyny.
Wyniki pokazano w Tabeli 1 poniżej.
T a b e l a 1
Związek Rozpuszczalność w wodzie (mg/ml)
N-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N'-cyjano-N-(4-pirydylo)-guanidyna 0.0002
Związek z Przykładu 8 >50
Związek z Przykładu 9 >50
Dane w tabeli jasno wskazują, że znaczny wzrost rozpuszczalności osiągnięto dzięki stosowaniu proleków według obecnego wynalazku. Związek aktywny jest dla wszystkich w praktyce leków nierozpuszczalny, podczas gdy prolek jest rozpuszczalny w ilości większej niż 50 mg/g, co pozwala na wytworzenie leków.

Claims (2)

1. Związek wybrany z grupy obejmującej: N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]pirydyny;
Chlorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Chlorek 1-[2-Metoksyetoksy)-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Jodek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
N-[1-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksykarbonyloksy-metylo)-1,4-dihydro-pirydyn-4-ylideno]-N'-cyjano-N''-(6-(4-chloro-fenoksy)-heksylo)-guanidynę;
Chlorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyloksymetylo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-N-guanidyno]-pirydyny;
PL 224 371 B1
ChIorek 1-[1-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy-karbonyIoksy)-etyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chIorofenoksy)-heksyIo)-N-guanidyno]-pirydyny;
ChIorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-acetoksy-metyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chIorofenoksy)-heksyIo)-N-guanidyno]-pirydyny;
ChIorek 1-[2-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyIoksymetyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chIorofenoksy)-heksyIo)-N-guanidyno]-pirydyny;
ChIorek 1-[2-(2-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyIoksymetyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chIorofenoksy)-heksyIo)-N-guanidyno]-pirydyny;
ChIorek 1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyIoksymetyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chIorofenoksy)-heksyIo)-N-guanidyno]-pirydyny;
ChIorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy-karbonyIoksymetyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(9-(dietoksyfosfinoiIoksy)-nonyIo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Jodek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-karbonyIoksymetyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(12-(tert-butyIoksykarbonyIoamino)-dodecyIo)-N-guanidyno]-pirydyny;
ChIorek 1-[2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksy)-karbonyIoksymetyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(12-(tert-butyIoksykarbonyIoamino)-dodecyIo)-N-guanidyno]-pirydyny;
Jodek 1-[1-(tert-butoksykarbonyIo)-4-piperydynyIoksy-karbonyIoksymetyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chIorofenoksy)-heksyIo)-N-guanidyno]-pirydyny;
ChIorowodorek chIorku 1-[4-piperydynyIoksy-karbonyIoksymetyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chIorofenoksy)-heksyIo)-N-guanidyno]-pirydyny; i
N-[1-(a-(2-(2-(2-Metoksyetoksy)-etoksy)-etoksykarbonyloksy)-benzylo)-1,4-dihydropirydyn-4-ylideno]-N'-cyjano-N-(6-(4-chlorofenoksy)-heksylo)-guanidynę.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorek 1-[2-(2-(2-(2-metoksyetoksy)-etoksy)etoksy)-etoksy-karbonyIoksymetyIo]-4-[N'-cyjano-N''-(6-(4-chIorofenoksy)-heksyIo)-N-guanidyno]-pirydyny.
PL362864A 2000-11-21 2001-11-14 Proleki cyjanoguanidynowe PL224371B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25207800P 2000-11-21 2000-11-21
PCT/DK2001/000750 WO2002042265A2 (en) 2000-11-21 2001-11-14 Cyanoguanidine prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362864A1 PL362864A1 (pl) 2004-11-02
PL224371B1 true PL224371B1 (pl) 2016-12-30

Family

ID=22954502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362864A PL224371B1 (pl) 2000-11-21 2001-11-14 Proleki cyjanoguanidynowe

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6525077B2 (pl)
EP (2) EP2894149B1 (pl)
JP (1) JP4521157B2 (pl)
KR (1) KR100871577B1 (pl)
CN (1) CN100368401C (pl)
AU (3) AU1494702A (pl)
BR (1) BR0115514A (pl)
CA (1) CA2426601C (pl)
CZ (1) CZ305764B6 (pl)
ES (2) ES2643083T3 (pl)
HK (2) HK1073297A1 (pl)
HU (1) HU230544B1 (pl)
IL (2) IL155483A0 (pl)
MX (1) MXPA03004394A (pl)
PL (1) PL224371B1 (pl)
RU (1) RU2312858C2 (pl)
WO (2) WO2002042265A2 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711123D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
CN1662502A (zh) * 2002-05-17 2005-08-31 利奥制药有限公司 氰基胍前药
ES2290454T3 (es) * 2002-05-17 2008-02-16 Leo Pharma A/S Profarmacos de cianoguanidina.
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
JP2006523237A (ja) * 2003-04-03 2006-10-12 セマフォア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ−３キナーゼインヒビタープロドラッグ
EP1838696B1 (en) 2004-12-22 2016-03-09 Leo Pharma A/S Novel cyanoguanidine compounds
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US8173677B2 (en) * 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
WO2009072004A2 (en) * 2007-09-26 2009-06-11 Gemin X Pharmaceuticals Canada, Inc. Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8101606B2 (en) 2007-11-12 2012-01-24 Washington University Neurofibromin pathway modulators
JP5688367B2 (ja) 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
WO2010088842A1 (zh) 2009-02-06 2010-08-12 天津和美生物技术有限公司 含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用
US20120270900A1 (en) 2009-07-17 2012-10-25 Topo Target A/S Novel method of treatment
US9224007B2 (en) * 2009-09-15 2015-12-29 International Business Machines Corporation Search engine with privacy protection
US9600134B2 (en) 2009-12-29 2017-03-21 International Business Machines Corporation Selecting portions of computer-accessible documents for post-selection processing
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
US9676721B2 (en) 2010-09-03 2017-06-13 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
CN103607888A (zh) * 2011-04-08 2014-02-26 斯法尔制药私人有限公司 取代的甲基甲酰基试剂以及使用所述试剂改进化合物的物理化学性质和/或药代动力学性质的方法
US9195853B2 (en) 2012-01-15 2015-11-24 International Business Machines Corporation Automated document redaction
JP2015521603A (ja) * 2012-06-15 2015-07-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 脳癌の新規治療薬
CN104768931A (zh) * 2012-06-27 2015-07-08 向日葵研究有限责任公司(美国) 化合物及其治疗用途
AU2013326850B2 (en) 2012-10-04 2017-09-21 Inhibikase Therapeutics, Inc. Novel compounds, their preparation and their uses
US9892278B2 (en) 2012-11-14 2018-02-13 International Business Machines Corporation Focused personal identifying information redaction
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
CA2977521C (en) 2015-02-27 2024-03-19 Curtana Pharmaceuticals, Inc. 1-(aryl)-3-(heteroaryl) urea compounds and their use as olig2 inhibitors
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
US20200138964A1 (en) * 2017-04-25 2020-05-07 Seikagaku Corporation Tertiary amine compound or imine compound-polymer conjugate and production method therefor
EP3590927A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-08 Bayer Animal Health GmbH Novel compounds for controlling arthropods
US11174229B2 (en) 2018-10-29 2021-11-16 Kempharm, Inc. D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05501103A (ja) * 1989-06-26 1993-03-04 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オヴ・ステイト・ユニヴァーシティ・オヴ・ニューヨーク ビス―アシルオキシメチル誘導体
GB9219472D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711124D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711119D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711123D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
AU4076500A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. (n)-substituted cyanoguanidine compounds
WO2000061561A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1073297A1 (en) 2005-09-30
ES2549260T3 (es) 2015-10-26
CN1589262A (zh) 2005-03-02
CZ20031303A3 (en) 2004-04-14
JP4521157B2 (ja) 2010-08-11
RU2312858C2 (ru) 2007-12-20
HU230544B1 (hu) 2016-11-28
ES2643083T3 (es) 2017-11-21
EP2894149A1 (en) 2015-07-15
WO2002042276A1 (en) 2002-05-30
HUP0400564A2 (hu) 2004-06-28
KR20030051861A (ko) 2003-06-25
CZ305764B6 (cs) 2016-03-09
HUP0400564A3 (en) 2008-03-28
JP2004520282A (ja) 2004-07-08
EP1339686B1 (en) 2015-09-16
IL155483A0 (en) 2003-11-23
AU1494702A (en) 2002-06-03
AU2002223511A1 (en) 2002-06-03
EP1339686A2 (en) 2003-09-03
BR0115514A (pt) 2003-12-30
CA2426601A1 (en) 2002-05-30
AU2002214947B2 (en) 2007-02-15
PL362864A1 (pl) 2004-11-02
KR100871577B1 (ko) 2008-12-02
IL155483A (en) 2010-12-30
WO2002042265A3 (en) 2002-08-15
HK1212678A1 (zh) 2016-06-17
US6525077B2 (en) 2003-02-25
CA2426601C (en) 2015-01-13
MXPA03004394A (es) 2004-04-20
EP2894149B1 (en) 2017-08-02
CN100368401C (zh) 2008-02-13
WO2002042265A2 (en) 2002-05-30
US20020165201A1 (en) 2002-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL224371B1 (pl) Proleki cyjanoguanidynowe
AU2002214947A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US20080090842A1 (en) Novel pyridyl cyanoguanidine compounds
US20070249676A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US20060014804A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US7253193B2 (en) Cyanoguanidine prodrugs
AU2002308264A1 (en) Novel pyridyl cyanoguanidine compounds