ES2290454T3 - Profarmacos de cianoguanidina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la que X1 es un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, nitro, amino o ciano; X2 es un enlace; un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; un heteroarileno o un radical divalente derivado de un hidrocarburo heterocíclico no aromático, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de radical divalente de un hidrocarburo no aromático lineal, ramificado y/o cíclico, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; X3 es un radical divalente derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino, con la condición de que cuando n es cero, X3 puede ser también un enlace; Y1 es un enlace, O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O) o C(O)-NH; Y2 es un enlace, un radical éter divalente (R''-O-R''''), un radical amino divalente (R''-N-R''''), O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO2-N(R'') o N(R'')-SO2, en los que R'' y R'''' son independientemente radicales divalentes derivados de un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene hasta 4 átomos de carbono.
Description
Profármacos de cianoguanidina.
La presente invención se refiere a nuevos
profármacos del tipo de las piridilcianoguanidinas y a su inclusión
en composiciones farmacéuticas, así como a su uso en la fabricación
de medicamentos.
Las piridilcianoguanidinas, como el pinacidil,
N-1,2,2,-trimetilpropil-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina,
se descubrieron originalmente como abridores del canal de potasio
y, por consiguiente, se desarrollaron como agentes hipertensivos.
La sustitución de la cadena lateral del pinacidil por cadenas
laterales más largas que contienen arilo origina una pérdida de la
actividad antihipertensiva pero, por otro lado, se encontró que
dichos compuestos mostraban actividad antitumoral tras su
administración oral en un modelo de ratas con tumores Yoshida de
ascitis.
Se han descrito diferentes clases de
piridilcianoguanidinas con actividad antiproliferativa, por ejemplo,
en los documentos EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO
98/54144, WO 02/42265, WO 00/61559, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO
00/61561. Las relaciones estructura-actividad de
dichos compuestos se discuten en C. Schou et al.,
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 7 (24), 1997,
pág. 3.095-3.100, en el que se ensayó in
vitro el efecto antiproliferativo de una serie de
piridilcianoguanidinas en diferentes líneas de células de cáncer
humano de pulmón y mama así como en fibroblastos humanos normales.
También se ensayaron in vivo los compuestos en ratones
desnudos con un xenoinjerto de tumor de cáncer de pulmón humano.
Basándose en el análisis de las relaciones
actividad-estructura, se seleccionó un compuesto
específico,
N-[6-(4-clorofenoxi)hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina,
por su elevada actividad antiproliferativa in vitro y su
potente actividad antitumoral en el modelo de ratón desnudo.
P-J. V. Hjarnaa et al.,
Cancer Res., 59, 1999, pág. 5.751-5.757,
describen los resultados de otros ensayos del compuesto
N-[6-(4-clorofenoxi)hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina
en ensayos in vitro e in vivo. El compuesto exhibe una
potencia in vitro comparable a la de los agentes citostáticos
de referencia daunorrubicina y paclitaxel mientras que muestra una
actividad antiproliferativa considerablemente menor en células
endoteliales humanas normales. En ensayos in vivo usando
ratones transplantados con células de tumores humanos, el compuesto
mostró actividad antitumoral sustancial, también contra células de
tumores resistentes a fármacos anticancerosos convencionales, como
el paclitaxel.
Aunque, como se ha indicado anteriormente, las
piridilcianoguanidinas son agentes antitumorales prometedores con
un perfil de actividad extremadamente interesante, son muy lipófilas
y, en consecuencia, compuestos apenas solubles y, como tales,
generalmente sólo están disponibles para administración oral. Sin
embargo, muchos pacientes de cáncer están en un estado gravemente
debilitado como resultado de su enfermedad, originando problemas de
aceptación del paciente en cuanto a la administración oral de
fármacos.
Por lo tanto un objeto de la presente invención
es proporcionar piridilcianoguanidinas en forma de profármacos con
un perfil mejorado de solubilidad, profármacos que pueden ser
incluidos en composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral, esto es, composiciones líquidas en las
que el profármaco está disuelto en cantidades suficientes para ser
convertido en cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto
activo tras la administración de la composición. Los compuestos de
la presente invención exhiben buena estabilidad en agua, incluso a
valores del pH alrededor del pH fisiológico, lo cual los hace
candidatos ideales para administración parenteral.
Además, se ha encontrado que las
piridilcianoguanidinas de la invención exhiben una absorción
gastrointestinal mejorada tras su administración oral. En
consecuencia, otro objeto de la invención es proporcionar
formulaciones orales de piridilcianoguanidinas como profármacos con
biodisponibilidad mejorada.
En consecuencia, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula general I
en la
que
X_{1} es un radical divalente derivado de un
hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi,
halógeno, nitro, amino o ciano;
X_{2} es un enlace; un radical divalente
derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico,
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo,
alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o
alquilcarbonilamino; un heteroarileno o un radical divalente
derivado de un hidrocarburo heterocíclico no aromático, todos ellos
sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de radical divalente de un hidrocarburo no aromático lineal,
ramificado y/o cíclico, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano,
aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo,
aminocarbonilo o alquilcarbonilamino;
X_{3} es un radical divalente derivado de un
hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano,
aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo,
aminocarbonilo o alquilcarbonilamino, con la condición de que
cuando n es cero, X_{3} puede ser también un enlace;
Y_{1} es un enlace, O, S, S(O),
S(O)_{2}, C(O),
NH-C(O) o C(O)-NH;
Y_{2} es un enlace, un radical éter divalente
(R'-O-R''), un radical amino
divalente (R'-N-R''), O, S,
S(O), S(O)_{2},
C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO_{2}-N(R') o N(R')-SO_{2}, en los que R' y R'' son independientemente radicales divalentes derivados de un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene hasta 4 átomos de carbono;
C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO_{2}-N(R') o N(R')-SO_{2}, en los que R' y R'' son independientemente radicales divalentes derivados de un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene hasta 4 átomos de carbono;
Y_{3} es O;
R_{1} es hidrógeno o alquilo lineal,
ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con fenilo, o un
radical derivado de un hidrocarburo aromático;
R_{2} es hidrógeno; arilo o heteroarilo, ambos
sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con
halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, (dialcoxi
C_{1}-C_{4})fosfinoiloxi o (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno o un radical derivado de un
hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido
opcionalmente con halógeno, hidroxilo, halógeno, amino, nitro o
ciano;
R_{6} es piperidilo unido en la posición 3 ó 4
a X_{3};
A es hidrógeno, un radical derivado de un
hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico sustituido
opcionalmente, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, heteroarilo,
heteroaralquilo o tiol;
n es 0 ó 1; y
Z^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable,
como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, nitrato o fosfato.
Además, la invención se refiere a un compuesto
de fórmula II, que es la forma de base libre de los compuestos de
fórmula I, con la condición de que R_{4} sea hidrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{5}, R_{6}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2},
Y_{3} y n son como se ha indicado
anteriormente.
Se entiende que los compuestos de la presente
invención incluyen cualesquiera formas tautómeras, isómeros ópticos
o diastereoisómeros de aquellos, en forma pura o en forma de mezclas
de los mismos. También se entiende que la invención incluye sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I o II.
Tras la administración de un compuesto de
fórmula I o de fórmula II a un paciente, el grupo éster o carbonato
R_{6}-X_{3}-(Y_{3})_{n}-C(O)O-CHR_{1}-
se hidroliza enzimáticamente liberando el compuesto activo de
fórmula III
en la que A, R_{2}, R_{4},
R_{5}, X_{1}, X_{2}, Y_{1} e Y_{2} son como se ha indicado
anteriormente, junto con el aldehído
R_{1}CHO.
En el presente contexto, el término
"profármaco" indica un derivado de un compuesto activo que no
exhibe o no exhibe necesariamente la actividad fisiológica del
compuesto activo pero que, tras la administración del profármaco,
puede ser sometido a escisión enzimática, como hidrólisis in
vivo, liberando el compuesto activo. En este caso particular,
el profármaco comprende al compuesto activo, que por sí mismo es muy
lipófilo, provisto de una cadena lateral con propiedades
predominantemente hidrófilas que imparten al profármaco
características de solubilidad mejoradas, por lo que lo hace más
adecuado para administración parenteral en forma de solución o para
administración oral, para obtener una biodisponibilidad mejorada.
Más específicamente, la cadena lateral hidrófila seleccionada para
los compuestos de la presente invención comprende un grupo éster o
carbonato de fórmula
R_{6}-X_{3}-(Y_{3})_{n}-C(O)O-CHR_{1}-
(en la que R_{1}, R_{6}, X_{3}, Y_{3} y n son como se ha
indicado anteriormente).
El término "alquilo" indica un radical
monovalente derivado de un alcano lineal, ramificado o cíclico por
eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono y
que comprende preferiblemente 1-8 átomos de
carbono. El término incluye las subclases de alquilo primario,
secundario y terciario, como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
isopentilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclopentilo y
ciclopropilo.
El término "arilo" indica radicales de
anillos carbocíclicos aromáticos y opcionalmente anillos condensados
bi-, tri- o tetracíclicos en los que por lo menos un anillo es
aromático, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo,
1,4-dihidronaftilo, fluorenilo y tetralinilo.
El término "heteroarilo" indica radicales
de anillos aromáticos heterocíclicos, en particular anillos de 5 ó
6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de O,
S y N, u opcionalmente anillos condensados bicíclicos en los que
por lo menos uno es aromático, con 1-4 heteroátomos,
por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, purinilo,
quinolinilo, cromenilo y carbazolilo.
El término "aralquilo" indica un anillo
aromático con una cadena lateral que es un alquilo (definido
anteriormente), por ejemplo, bencilo.
El término "halógeno" indica, fluoro,
cloro, bromo o yodo.
El término "aminosulfonilo" indica un
radical de fórmula -S(O)_{2}NR^{a}_{2}, en la
que cada R^{a} representa independientemente hidrógeno o alquilo
(definido anteriormente).
El término "alquilsulfonilamino" indica un
radical de fórmula
-NR^{a}_{2}-S(O)_{2}-R^{b},
en la que cada R^{a} representa independientemente hidrógeno o
alquilo (definido anteriormente) y R^{b} representa alquilo
(definido anteriormente).
El término "alquilcarbonilo" indica un
radical de fórmula -C(O)R^{b}, en la que R^{b} es
como se acaba de describir.
El término "amino" indica un radical de
fórmula -N(R^{a})_{2}, en la que cada R^{a}
representa independientemente hidrógeno o alquilo (definido
anteriormente).
El término "alquilcarbonilamino" indica un
radical de fórmula -NR^{a}C(O)R^{b}, en la que
R^{a} y R^{b} son como se acaban de describir.
El término "alcoxi" indica un radical de
fórmula OR^{b}, en la que R^{b} es como se acaba de
describir.
El término "alcoxicarbonilo" indica un
radical de fórmula -C(O)-OR^{b}, en la que
R^{b} es como se ha indicado anteriormente.
El término "aminoacilamino" indica un
radical de fórmula
-NH-C(O)-R^{c}-NH_{2},
en la que R^{c} es un radical divalente conocido de cualquier
aminoácido natural,
H_{2}N-R^{c}-COOH, o su
enantiómero.
El término "aminocarbonilo" indica un
radical de fórmula -C(O)-NR^{a}_{2}, en
la que cada R^{a} representa independientemente hidrógeno o
alquilo (definido anteriormente).
El término "alcoxicarbonilamino" indica un
radical de fórmula
-NR^{a}-C(O)-OR^{b}, en
la que R^{a} y R^{b} son como se han definido anteriormente.
El término "hidrocarburo" indica un
compuesto que comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno, puede
contener uno o más dobles o triples enlaces
carbono-carbono y puede comprender restos cíclicos
junto con restos lineales o ramificados. El citado hidrocarburo
comprende preferiblemente 1-18, por ejemplo,
1-12 átomos de carbono. El término puede ser
calificado como "heterocíclico no aromático", que indica
compuestos cíclicos, saturados o parcialmente saturados, con
1-3 heteroátomos seleccionados de O, S o N u
opcionalmente anillos condensados bicíclicos con
1-4 heteroátomos, como pirrolidinilo,
3-pirrolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, piperidinilo y piperazinilo.
El término "un sistema de anillos
heterocíclicos o de anillos condensados con 3-10
átomos en los anillos, en los que por lo menos 1 átomo de un anillo
constituye una amina alifática" incluye radicales como
pirrolidinilo, piperidilo,
hexahidro-1H-azapinilo,
imidazolidinilo, piperazinilo, decahidroisoquinolinilo,
octahidro-isoindolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
2,3-dihidro-1H-isoindolilo
y morfolinilo.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" indica sales preparadas por reacción de un compuesto
de fórmula I o II que comprende un grupo básico con un ácido
orgánico o inorgánico adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, fosfórico,
láctico, maleico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico,
glutárico, glucónico, metanosulfónico, salicílico, succínico,
tartárico, toluenosulónico, sulfámico o fumárico.
En una realización preferida de la
invención:
X_{2} e Y_{1} son enlaces;
X_{1} es un radical divalente derivado de un
hidrocarburo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico,
con 4 a 20 átomos de carbono;
Y_{2} es O, S, C(O) o un enlace;
R_{2} es arilo o heteroarilo, ambos
sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con
halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, (dialcoxi
C_{1}-C_{4})fosfinoiloxi o (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino;
X_{3} es un radical divalente derivado de un
hidrocarburo que comprende 1 a 10 átomos de carbono;
R_{6} es -NH_{2} o piperidilo unido en la
posición 2, 3 ó 4 a X_{3} y, en particular, en la posición 3 ó
4;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, aralquilo o
arilo;
A, R_{4} y R_{5} son hidrógeno;
n es 0 ó 1; y
Z^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable,
como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o nitrato.
En una realización preferida de los compuestos
de fórmula I o II, R_{2} es arilo y, en particular, fenilo,
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con
halógeno, hidroxi, ciano o nitro. Un sustituyente particular
preferido es halógeno, como cloro.
En una realización preferida de los compuestos
de fórmula I o II, Y_{1} es un enlace e Y_{2} es O.
\newpage
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I o II, X_{1} es un radical divalente derivado de un
hidrocarburo C_{4}-C_{12} y X_{2} es un
enlace.
Ejemplos de compuestos específicos de fórmula I
son:
hidrocloruro de cloruro de
1-[2-(4-piperidil)etoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de
1-(3-piperidilmetoxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de
1-(4-piperidilmetoxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de
1-(8-amino-1-octiloxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
e
hidrocloruro de cloruro de
1-(4-piperidilcarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi-1-hexil]-N-guanidino}piridinio.
Como se ha descrito anteriormente, una ventaja
de los profármacos del tipo de cianoguanidinas de la presente
invención es una solubilidad incrementada comparada con la
solubilidad de las propias cianoguanidinas. La causa del citado
incremento reside por lo menos en dos factores, a saber, la carga
positiva del nitrógeno piridínico y el carácter hidrófilo del resto
profármaco, esto es,
Las piridinas tienen en general valores del
pK_{b} alrededor de 9. Esto indica que si se aumenta el pH desde
valores ácidos, por ejemplo, 3, a valores del pH fisiológico, los
compuestos de la presente invención serán transformados de
compuestos de fórmula I a la correspondiente base libre, esto es, a
compuestos de fórmula II. Al pH fisiológico, la carga positiva del
nitrógeno piridínico ha desaparecido en gran parte y esto disminuirá
la solubilidad de los compuestos. Se cree que una ventaja
particular de los compuestos de la presente invención es que el
resto profármaco, al pH fisiológico, lleva en R_{6} una carga
unidad o por lo menos una fracción de una carga unidad. Como se ha
definido, R_{6} comprende un resto amino alifático y es bien
conocido que las aminas alifáticas tienen valores del pK_{b} en
el intervalo de 3-5 [Frenna, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. II, 1.865 (1985)], lo cual implica que el resto amino
está protonado sustancialmente al pH fisiológico. La protonación
origina una carga que incrementa la solubilidad.
Además, se ha encontrado que los siguientes
compuestos son particularmente útiles en la preparación de
compuestos de fórmula I y II:
carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo
y clorometilo,
carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilo
y clorometilo,
carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo
y clorometilo,
carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo
y yodometilo,
carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo
y yodometilo,
carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo
y yodometilo,
carbonato de
8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo
y clorometilo,
carbonato de
8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo
y yodometilo,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato
de clorometilo,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato
de yodometilo,
yoduro de
1-{2[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de
1-[1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de
1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de
1-[8-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-octiloxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-
hexil]-N-guanidino}piridinio y
hexil]-N-guanidino}piridinio y
yoduro de
1-[1-terc-butoxicarbonil)-4-piperidilcarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula III
en la que A, R_{2}, R_{4},
R_{5}, X_{1}, X_{2}, Y_{1} e Y_{2} son como se ha indicado
en la fórmula I, con un compuesto de fórmula
IV
en la que R_{1}, R_{6},
X_{3}, Y_{3} y n son como se ha indicado anteriormente y B es un
grupo saliente, como Cl, Br o I. Además, R_{6} y X_{3} pueden
contener opcionalmente grupos
protectores.
La reacción de un compuesto de fórmula III con
un compuesto de fórmula IV se puede realizar en un medio sin
disolvente o en un disolvente inerte, como acetonitrilo, a una
temperatura entre la temperatura ambiente y 150ºC, para dar un
compuesto de fórmula I opcionalmente después de eliminar los grupos
protectores.
Los compuestos de fórmula IV se conocen por la
bibliografía o se pueden preparar por métodos bien conocidos por
los expertos en la técnica.
Cuando n es 1, los compuestos de fórmula IV se
pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula V
en la que R_{6} y X_{3} son
como se ha indicado en la fórmula IV, con un compuesto de fórmula
VI
en la que R_{1} y B son como se
ha indicado
anteriormente.
La reacción entre un compuesto de fórmula V y un
compuesto de fórmula VI se puede realizar a una temperatura entre
la temperatura ambiente y -70ºC en un disolvente inerte, como
diclorometano, en presencia de una base adecuada, como
piridina.
Cuando n es cero, los compuestos de fórmula IV
en la que B es cloro se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula VII
en la que R_{6} y X_{3} son
como se ha indicado en la fórmula IV y M^{+} es un catión metálico
adecuado, por ejemplo, un catión de alquilmetal, o un ion amonio
terciario, con un compuesto de fórmula
VIII
(VIII)X-CH(R_{1})-Cl
en la que R_{1} es como se ha
indicado anteriormente y X es yodo, bromo o
clorosulfoniloxi.
Cuando X es yodo o bromo, la reacción entre un
compuesto de fórmula VII y un compuesto de fórmula VIII se puede
realizar en un disolvente adecuado, como dimetilformamida, a una
temperatura adecuada, por ejemplo, a temperatura ambiente. Cuando X
es clorosulfoniloxi, la reacción se puede realizar bajo condiciones
de transferencia de fases, como se describe en Synthetic
Communications, 14, 857-864 (1984).
Los compuestos de fórmula IV en la que B es
cloro se pueden transformar en los correspondientes compuestos en
los que B es yodo por reacción con yoduro sódico en acetona o
acetonitrilo.
Los compuestos de fórmulas V, VI, VII y VIII se
conocen por la bibliografía o se pueden preparar por métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula III se conocen por la
bibliografía y se pueden preparar por uno cualquiera de los métodos
descritos, por ejemplo, en los documentos EP 660 823, WO 98/54141,
WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO
00/61561.
Un compuesto de fórmula I en la que R_{4} es
hidrógeno se puede convertir en la correspondiente base libre de
fórmula II tratando una solución del compuesto de fórmula I en un
disolvente inerte apropiado, por ejemplo, diclorometano, con una
base adecuada, por ejemplo, bicarbonato sódico acuoso. La base libre
de fórmula II se puede reconvertir en una sal de fórmula I tratando
una solución del compuesto de fórmula II en un disolvente inerte
apropiado, por ejemplo, diclorometano, con un ácido adecuado de
fórmula ZH, en la que Z es como se ha indicado anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere a
formulaciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula I o II
destinadas al tratamiento de enfermedades proliferativas. La
presente invención proporciona, por lo tanto, una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II junto con
un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las
formulaciones de la presente invención, para uso tanto médico como
veterinario, comprenden ingredientes activos asociados con uno o
varios excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente con
otro u otros ingredientes terapéuticos. Los excipientes deben ser
"aceptables" en el sentido de que deben ser compatibles con
los otros ingredientes de las formulaciones y no perjudiciales al
receptor de estas.
Convenientemente, el ingrediente activo
constituye 0,1-100% en peso de la formulación.
Convenientemente, una unidad de dosificación contiene entre 0,07 mg
y 1 g de un compuesto de fórmula I o II.
El término "unidad de dosificación"
significa un dosis unitaria, esto es, una dosis simple, que puede
ser administrada a un paciente y que puede ser manipulada y
envasada fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria estable
física y químicamente que comprende el material activo como tal o
como mezcla de éste con diluyentes o excipientes farmacéuticos
sólidos o líquidos.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo,
formulaciones en una forma adecuada para administración oral
(incluidas las de liberación sostenida o retardada), rectal,
parenteral (incluidas la subcutánea, intraperitoneal, intramuscular,
intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica,
nasal y bucal.
Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente en forma de unidades de dosificación y se pueden
preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington, The
Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, 2000. Todos los
métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el
excipiente, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En
general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con un excipiente líquido, con un
excipiente sólido finamente dividido o con ambos y después, si fuera
necesario, conformando el producto en la formulación deseada.
\newpage
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades
discretas (como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas) que
contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en
forma de polvo o gránulos, en forma de solución o suspensión en un
líquido acuoso o en un líquido no acuoso (como etanol o glicerol) o
en forma de emulsión aceite en agua o emulsión agua en aceite. Estos
aceites pueden ser aceites comestibles, como por ejemplo aceite de
algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete.
Agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones
acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales, como tragacanto,
alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carbómeros y polivinilpirrolidona. Los ingredientes activos también
se pueden administrar en forma de bolo, electuario o pasta.
Los comprimidos se pueden preparar prensando o
moldeando el ingrediente activo, opcionalmente con uno o más
ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados se pueden
preparar prensando, en una máquina adecuada, el o los ingredientes
activos en forma fluyente, como polvo o gránulos, mezclados
opcionalmente con un aglutinante (como, por ejemplo, lactosa,
glucosa, almidón, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto,
alginato sódico, carboximetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc.), un
lubricante (como, por ejemplo, oleato sódico, estearato sódico,
estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro
sódico, etc.), un agente desintegrante (como, por ejemplo, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, croscaramelosa sódica, glicolato de
almidón sódico, crospovidona, etc.) o un agente dispersante (como
polisorbato 80). Los comprimidos moldeados se pueden preparar
moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente
activo en polvo y un excipiente adecuado humedecido con un diluyente
líquido inerte.
Las formulaciones para administración rectal
pueden estar en forma de supositorios en los que el compuesto de la
presente invención se ha mezclado con sólidos de punto de fusión
bajo, solubles o insolubles en agua, como manteca de cacao, aceites
vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos grasos
y polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden preparar
usando palmitato de miristilo.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral comprenden convenientemente una preparación estéril
acuosa u oleosa de los ingredientes activos, que preferiblemente es
isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo, solución salina
isotónica, solución isotónica de glucosa o solución tampón. La
formulación se puede esterilizar convenientemente, por ejemplo, por
filtración a través de un filtro que retiene bacterias, adición de
un agente esterilizante a la formulación, irradiación de la
formulación o calentamiento de la formulación. También son
adecuadas para administración parenteral las formulaciones
liposómicas como las descritas, por ejemplo, en Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994.
Alternativamente, el compuesto de fórmula I se
puede presentar en forma de preparación sólida estéril, por
ejemplo, polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en un
disolvente estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formulaciones transdérmicas pueden estar en
forma de emplasto o de parche.
Las formulaciones adecuadas para administración
oftálmica pueden estar en forma de preparación acuosa estéril de
los ingredientes activos y pueden estar en forma microcristalina,
por ejemplo, en forma de suspensión acuosa microcristalina. Para
presentar el ingrediente activo para administración oftálmica,
también se pueden usar formulaciones liposómicas o sistemas de
polímeros biodegradables como, por ejemplo, los descritos en
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas,
como linimentos, lociones, geles, emulsiones aceite en agua o agua
en aceite (como cremas, pomadas o pastas) o soluciones o
suspensiones (como gotas).
Las formulaciones adecuadas para administración
nasal o bucal incluyen polvos, formulaciones autopropelentes y para
ser pulverizadas, como aerosoles y atomizadores.
Además de los ingredientes antes mencionados,
las formulaciones de un compuesto de fórmula I o II pueden incluir
uno o más ingredientes adicionales, como diluyentes, tampones,
agentes saboreantes, colorantes, agentes tensioactivos, espesantes,
conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo (incluidos
antioxidantes), agentes emulsionantes, etc.
En tratamientos sistémicos que usan la presente
invención, se administran dosis diarias de 0,001 a 500 mg por
kilogramo de peso corporal, preferiblemente de 0,002 a 100 mg por
kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 0,03 a 20 mg/kg o 0,003 a
5 mg/kg de un compuesto de fórmula I o II, que corresponde
típicamente a una dosis diaria de 0,01 mg a 37 g en el caso de una
persona adulta. Sin embargo, la presente invención también
proporciona compuestos y composiciones diseñadas para su
administración a intervalos mayores, por ejemplo, cada semana, cada
tres semanas o cada mes. En tratamientos tópicos de enfermedades
dermatológicas, se administran pomadas, cremas o lociones que
contienen 0,1-750 mg/g, preferiblemente
0,1-500 mg/g, por ejemplo, 0,1-200
mg/g de un compuesto de fórmula I o II. Para uso tópico en
oftalmología, se administran pomadas, gotas o geles que contienen
de 0,1 a 750 mg/g, preferiblemente de 0,1 a 500 mg/g, por ejemplo,
0,1 a 200 mg/g de un compuesto de fórmula I o II. Las composiciones
orales se formulan preferiblemente en forma de comprimidos, cápsulas
o gotas que contienen de 0,07 a 1.000 mg, preferiblemente de 0,1 a
500 mg de un compuesto de fórmula I o II por unidad de
dosificación.
En una realización preferida, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula I o II combinado con uno o más de otros compuestos
farmacológicamente activos usados en el tratamiento de enfermedades
proliferativas. Ejemplos de compuestos usados en el tratamiento de
enfermedades proliferativas que se pueden usar junto con compuestos
de la presente invención incluyen derivados de
S-triazina, como altretamina; enzimas, como
asparaginasa; agentes antibióticos, como bleomicina, dactinomicina,
daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, mitomicina,
epirrubicina y plicamicina; agentes alquilantes, como busulfano,
carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida,
dacarbazino, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, melfalano,
procarbazina y tiotepa; antimetabolitos, como cladribina,
citarabina, floxuridina, fludarabina, fluouracilo, hidroxiurea,
mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, pentostatina y tioguanina;
agentes antimicóticos, como etopósido, paclitaxel, tenipósido,
vinblastina, vinorelbina y vincristina; agentes hormonales, como
inhibidores de la aromatasa (como aminoglutetimida),
corticosteroides (como dexametasona y prednisona) y hormona
liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH);
antiestrógenos, como tamoxifeno, formestano y letrozol;
antiandrógenos, como flutamida; modificadores de respuestas
biológicas, por ejemplo, linfocinas, como aldesleucina y otras
interleucinas; interferón, como interferón \alpha; factores del
crecimiento, como eritropoyetina, filgrasatim y sagramostim;
agentes de diferenciación, como derivados de la vitamina D, por
ejemplo, seocalcitol, y ácido retinoico todo trans;
inmunorreguladores, como levamisol; y anticuerpos monoclonales,
factor \alpha de la necrosis tumoral e inhibidores de la
angiogénesis. Finalmente, las radiaciones ionizantes, aunque no
pueden ser definidas como compuestos, influyen mucho en el
tratamiento de enfermedades neoplásicas y se pueden combinar con
los compuestos de la presente invención. Debido a los graves efectos
secundarios producidos en pacientes que reciben tratamientos
antineoplásicos, frecuentemente también es deseable administrar
agentes terapéuticos que no son propiamente antineoplásicos pero
que ayudan a mitigar los efectos secundarios de terapias
antineoplásicas. Dichos compuestos incluyen amifostina, leucovorina
y mesna.
En particular, los compuestos antineoplásicos,
como paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida,
cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorrelbina,
clorambucilo, doxorrubicina y melfalano son beneficiosos combinados
con composiciones de la presente invención.
Se piensa que las composiciones de la presente
invención pueden ser proporcionadas como mezclas de los compuestos
o como compuestos individuales destinados a administración
simultánea o secuencial. Esto depende de las capacidades de los
médicos y veterinarios de decidir intervalos de tiempo en un régimen
de administración secuencial. La invención proporciona, por lo
tanto, una composición farmacéutica que comprende, en recipientes
distintos y para administración simultánea o secuencial, un
compuesto de fórmula I o II y uno o más de otros compuestos
antineoplásicos, junto con excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
método de tratar o mejorar enfermedades o dolencias proliferativas,
comprendiendo el método administrar, a un paciente que lo necesite,
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
I o II, compuesto que se hidroliza enzimáticamente tras su
administración proporcionando un compuesto de fórmula III, en una
cantidad suficiente para realizar el tratamiento o mejoría de la
citada enfermedad o dolencia proliferativa, opcionalmente junto con
otro agente antineoplásico y/o una radiación ionizante. La
invención proporciona, por lo tanto, un compuesto de fórmula I o II
para su uso como medicamento.
En particular, las enfermedades o dolencias
proliferativas que pueden ser tratadas por el presente método
incluyen una diversidad de cánceres y enfermedades o dolencias
proliferativas, incluidas leucemia, leucemia mieloide aguda,
leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica,
mielodisplasia, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma
no de Hodgkin, carcinoma de pulmón de células pequeñas o no
pequeñas, cáncer gástrico, intestinal o colorrectal, cáncer de
próstata, ovario o mama, cáncer de cerebro, cabeza o cuello, cáncer
del tracto urinario, cáncer de riñón o vejiga, melanoma maligno,
cáncer de hígado y cáncer de útero o páncreas.
También se cree que las cianoguanidinas son
útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En un
aspecto, la invención proporciona, por lo tanto, un método de tratar
enfermedades inflamatorias, comprendiendo el método administrar a
un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención, solo o combinado con otros compuestos terapéuticamente
activos.
La invención también se refiere al uso de
compuestos de fórmula I o II, opcionalmente junto con uno o más de
otros compuestos antineoplásicos, como los indicados anteriormente,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento o mejoría
de enfermedades o dolencias proliferativas, por ejemplo, los
cánceres antes mencionados. La invención también proporciona un
compuesto de fórmula I o II, opcionalmente junto con uno o más de
otros compuestos antineoplásicos, para uso en el tratamiento o
mejoría de enfermedades o dolencias proliferativas.
Como se ha indicado anteriormente, se prefiere
administrar los compuestos de la invención por vía parenteral, como
en forma de solución líquida, preferiblemente acuosa, destinada para
inyección o infusión intravenosa. La dosis adecuada del compuesto
de la invención dependerá, inter alia, de la edad y estado
del paciente, gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores
bien conocidos por los médicos. El compuesto puede ser administrado
por vía oral o parenteral de acuerdo con diferentes regímenes de
dosificación, por ejemplo, diariamente o a intervalos semanales. En
general una dosis única estará en el intervalo de 0,1 a 400 mg/kg de
peso corporal. Por vía parenteral, el compuesto puede ser
administrado en forma de bolo (esto es, la dosis total se administra
de una sola vez) o en dosis divididas dos o más veces al día o
preferiblemente mediante infusión intravenosa.
\newpage
La invención se describe con más detalle en los
siguientes ejemplos que, en modo alguno, limitan el alcance de la
invención que se define en las reivindicaciones.
En los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) de ^{1}H (300 MHz) y de ^{13}C (75,6 MHz) los valores de
los desplazamientos químicos son con respecto a tetrametilsilano
(\delta = 0,00) o cloroformo (\delta = 7,25) o
deuteriocloroformo (\delta = 76,81 en el caso de
RMN-^{13}C) como patrones internos. El valor de un
multiplete, definido [singlete (s), doblete (d),
triplete (t), cuartete (q)] o no definido [ancho (br)], se da en el punto medio aproximado salvo que indique un intervalo. Los disolventes orgánicos usados fueron anhidros.
triplete (t), cuartete (q)] o no definido [ancho (br)], se da en el punto medio aproximado salvo que indique un intervalo. Los disolventes orgánicos usados fueron anhidros.
Preparación
1
Se añadió piridina (3,22 ml) a una solución
enfriada por hielo de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etanol
(7,6 g) en diclorometano (33 ml) seguido de cloroformiato de clorometilo (3,23 ml) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 0,5M seguido de agua y bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó in vacuo dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
(7,6 g) en diclorometano (33 ml) seguido de cloroformiato de clorometilo (3,23 ml) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 0,5M seguido de agua y bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó in vacuo dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 5,73 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,69 (t, 2H),
1,75-1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,15 (m, 2H).
Preparación
2
Se preparó como se ha descrito en la preparación
1 pero sustituyendo el
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etanol
por
1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetanol.
Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 5,73 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,0-3,75 (m,
2H), 3,00-2,60 (m, 2H), 2,00-1,60
(m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (m, 2H).
Preparación
3
Se preparó como se ha descrito en la preparación
1 pero sustituyendo el
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etanol
por
1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetanol.
Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 5,73 (s, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,71 (d, 2H),
1,88 (m, 1H), 1,71 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,21 (m, 2H).
Preparación
4
Se añadió carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piridil]etilo
y clorometilo (4,9 g) a una solución de yoduro sódico (9 g) en
acetona (20 ml). Después de agitar a 40ºC durante 2,5 horas, la
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se
filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se recogió en
diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico acuoso y tiosulfato
sódico, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó
in vacuo. La purificación en gel de sílice con hexano/acetato
de etilo (2:1) como eluyente dio el compuesto del título en forma
de un aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 5,95 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,69 (t, 2H),
1,75-1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,13 (m, 2H).
Preparación
5
Se preparó como se ha descrito en la preparación
4 pero sustituyendo el carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo
y clorometilo por carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo
y clorometilo. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 5,95 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,0-3,75 (m,
2H), 3,00-2,60 (m, 2H), 2,00-1,60
(m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (m, 2H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación
6
Se preparó como se ha descrito en la preparación
4 pero sustituyendo el carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo
y clorometilo por carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo
y clorometilo. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 5,95 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,08 (d, 2H), 2,70 (t, 2H),
1,87 (m, 1H), 1,70 (d, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,20 (m, 2H).
Preparación
7
Se enfrió en nieve carbónica una solución de
piridina (1,57 mg) y
8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octanol
(4 g) en diclorometano (40 ml). Durante el enfriamiento se produjo
precipitación y se añadió a la solución agitada cloroformiato de
clorometilo (1,6 ml) a una velocidad tal que la temperatura se
mantuvo por debajo de -50ºC. Después de agitar durante 2 horas por
debajo de -50ºC, se retiró el baño de refrigeración y se dejó subir
la temperatura hasta la temperatura ambiente. La mezcla se lavó dos
veces con HCl 0,5M seguido de agua, bicarbonato sódico acuoso y
cloruro sódico saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se evaporó in vacuo dando el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 5,73 (s, 2H), 4,52 (br, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,10 (q, 2H),
1,69 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,20 (m, 10H).
Preparación
8
Se preparó este compuesto como se ha descrito en
la preparación 4 pero sustituyendo el carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo
y clorometilo por carbonato de
8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo
y clorometilo. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 5,95 (s, 2H), 4,51 (br, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,10 (q, 2H),
1,68 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,20 (m, 10H).
Preparación
9
A una solución de ácido
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxílico
(6,4 g) en diclorometano (30 ml) se añadió agua (30 ml),
bicarbonato sódico (8,91 g) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio
(0,95 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente mientras se
añadía lentamente clorosulfato de clorometilo (3,19 ml). Después de
agitar durante 30 minutos más, la fase orgánica se separó y evaporó
in vacuo. El producto bruto se repartió entre dietil éter y
agua. La fase orgánica se separó, secó y evaporó dando el compuesto
del título en forma de un aceite.
RMN-^{13}C (CDCl_{3})
\delta = 172,6, 154,6, 79,7, 68,7, 42,8, 40,8, 28,4, 27,5.
Preparación
10
Se preparó este compuesto como se ha descrito en
la preparación 4 pero sustituyendo el carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etil
y clorometilo por
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato
de clorometilo. Aceite de color amarillo claro.
RMN-^{13}C (CDCl_{3})
\delta = 172,6, 154,6, 79,7, 42,8, 41,0, 30,5, 28,4, 27,4.
Preparación
11
Se añadió carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo
y yodometilo (5 g) a una solución caliente de
N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina
(2,8 g) en acetonitrilo seco (110 ml) manteniendo después a reflujo
durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente
y de concentrar in vacuo, el compuesto del título cristalizó
y se aisló por filtración. La recristalización en acetonitrilo dio
el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo
claro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 11,24 (br, 1H), 8,58 (d, 2H), 8,24 (br, 2H), 7,81 (br,
1H), 7,20 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,08
(d, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,77 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,78 (m, 4H),
1,64 (m, 4H), 1,52 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (m, 2H).
Preparación
12
Se añadió carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo
y yodometilo (5,4 g) a una solución caliente de
N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina
(2,8 g) en acetonitrilo seco (110 ml) manteniendo después a reflujo
durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente
y de concentrar in vacuo, se añadió acetato de etilo y el
compuesto del título cristalizó y se aisló por filtración. La
recristalización en acetato de etilo dio el compuesto del título en
forma de cristales de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 11,28 (br, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,27 (br, 2H), 7,85 (br,
1H), 7,20 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,94
(t, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,71 (m, 1H),
2,00-1,48 (m, 11H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (m, 2H).
Preparación
13
Se añadió carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo
y yodometilo (9 g) a una solución caliente de
N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina
(4 g) en acetonitrilo seco (160 ml) manteniendo después a reflujo
durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente
y de concentrar in vacuo, se añadió acetato de etilo y el
compuesto del título cristalizó y se aisló por filtración en forma
de cristales de color amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta = 11,25 (br, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,25 (br, 2H), 7,96 (br,
1H), 7,19 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,12 (br, 2H), 4,06
(d, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,69 (t, 2H),
1,93-1,48 (m, 11H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (m, 2H).
Preparación
14
Se añadió carbonato de
8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo
y yodometilo (5,47 g) a una solución caliente de
N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina
(3,16 g) en acetonitrilo seco (140 ml) manteniendo después a
reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, cristalizó el compuesto del título y, después de enfriar
más en hielo, se aisló el producto cristalino por filtración.
RMN-^{13}C (CDCl_{3})
\delta = 157,7, 156,0, 154,9, 153,8, 143,8, 129,2, 125,2, 115,8,
114,4, 80,4, 79,1, 70,5, 68,0, 43,0, 40,5, 30,0, 29,2, 29,0, 28,9,
28,4, 28,2, 26,6, 26,3, 25,4, 25,4.
Preparación
15
Se añadió
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato
de yodometilo (6,52 g) a una solución caliente de
N-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N'-ciano-N''-(4-piridil)guanidina
(4,38 g) en acetonitrilo seco (170 ml) manteniendo después a
reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente y de concentrar in vacuo, cristalizó el compuesto
del título y, después de enfriar más en hielo, se aisló el producto
cristalino por filtración.
RMN-^{13}C (CDCl_{3})
\delta = 173,5, 157,7, 154,6, 154,5, 153,9, 143,9, 129,2, 129,3,
125,2, 115,9, 114,5, 80,0, 77,7, 68,0, 43,0, 40,6, 29,2, 28,9,
28,4, 27,6, 26,3, 25,5.
Ejemplo
1
Se agitó una solución de yoduro de
1-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
(1,9 g) en diclorometano (60 ml) con un exceso de bicarbonato
sódico acuoso y tiosulfato sódico. La fase orgánica se secó sobre
sulfato magnésico y se filtró. Después de concentrar in vacuo
hasta aproximadamente 15 ml, el filtrado transparente se enfrió en
hielo agitando y se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en
éter. Se retiró el baño de hielo y, después de agitar durante 4
horas, se eliminó in vacuo el disolvente. El residuo
cristalizó tras la adición de etanol y, después de recristalizar en
metanol/éter, se obtuvo el compuesto del título en forma de bonitos
cristales incoloros.
RMN-^{1}H (DMSO) \delta =
12,10 (br, 1H), 9,18 (br, 2H), 8,94 (br, 1H), 8,75 (d, 2H), 7,58
(br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,20 (t, 2H),
3,96 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,78 (q, 2H),
1,86-1,25 (m, 15H).
Ejemplo
2
Se agitó una solución de yoduro de
1-[1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
(1,7 g) en diclorometano (60 ml) con un exceso de bicarbonato
sódico acuoso y tiosulfato sódico. La fase orgánica se secó sobre
sulfato magnésico y se filtró. Después de concentrar in vacuo
hasta aproximadamente 15 ml, el filtrado transparente se enfrió en
hielo agitando y se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en
éter. Se retiró el baño de hielo y, después de agitar durante 4
horas, se eliminó in vacuo el disolvente. El residuo
cristalizó tras la adición de etanol y, después de recristalizar en
metanol/éter, se obtuvo el compuesto del título en forma de
cristales incoloros.
RMN-^{1}H (DMSO) \delta =
12,10 (br, 1H), 9,27 (br, 3H), 8,76 (d, 2H), 7,61 (br, 2H), 7,31 (d,
2H), 6,95 (d, 2H), 6,24 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,41
(br, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,18 (br, 1H),
1,85-1,13 (m, 12H).
Ejemplo
3
Se agitó una solución de yoduro de
1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
(1 g) en diclorometano (30 ml) con un exceso de bicarbonato sódico
acuoso y tiosulfato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico y se filtró. Después de concentrar in vacuo hasta
aproximadamente 15 ml, el filtrado transparente se enfrió en hielo
agitando y se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en éter.
Se retiró el baño de hielo y, después de agitar durante 4 horas, se
eliminó in vacuo el disolvente dando el compuesto del título
en forma de una espuma incolora.
RMN-^{1}H (DMSO) \delta =
12,05 (br, 1H), 9,19 (br, 2H), 8,93 (br, 1H), 8,78 (d, 2H), 7,65
(br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,24 (s, 2H), 4,50 (d, 2H),
3,96 (t, 2H), 3,42 (q, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,82 (m, 2H),
1,8-1,25 (m, 13H).
Ejemplo
4
Se preparó como se ha descrito en el ejemplo 1
pero sustituyendo el yoduro de
1-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
por yoduro de
1-[8-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-octiloxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio.
Cristales de color amarillo claro.
RMN-^{13}C (DMSO) \delta =
157,4, 154,9, 153,0, 144,9, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,7, 80,1,
68,9, 67,6, 42,1, 28,3, 28,2, 27,7, 26,7, 25,7, 25,6, 25,0,
24,8.
Ejemplo
5
Se preparó como se ha descrito en el ejemplo 2
pero sustituyendo el yoduro de
1-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
por yoduro de
1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilcarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piri-
dinio. Polvo cristalino.
dinio. Polvo cristalino.
RMN-^{13}C (DMSO) \delta =
172,2, 157,4, 154,8, 144,8, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 78,1, 67,6,
41,7, 37,2, 28,3, 25,7, 25,0, 23,9.
Claims (25)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X_{1} es un radical divalente derivado de un
hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi,
halógeno, nitro, amino o ciano;
X_{2} es un enlace; un radical divalente
derivado de un hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico,
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo,
alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o
alquilcarbonilamino; un heteroarileno o un radical divalente
derivado de un hidrocarburo heterocíclico no aromático, todos ellos
sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de radical divalente de un hidrocarburo no aromático lineal,
ramificado y/o cíclico, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano,
aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo,
aminocarbonilo o alquilcarbonilamino;
X_{3} es un radical divalente derivado de un
hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano,
aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo,
aminocarbonilo o alquilcarbonilamino, con la condición de que
cuando n es cero, X_{3} puede ser también un enlace;
Y_{1} es un enlace, O, S, S(O),
S(O)_{2}, C(O),
NH-C(O) o C(O)-NH;
Y_{2} es un enlace, un radical éter divalente
(R'-O-R''), un radical amino
divalente (R'-N-R''), O, S,
S(O), S(O)_{2},
C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO_{2}-N(R') o N(R')-SO_{2}, en los que R' y R'' son independientemente radicales divalentes derivados de un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene hasta 4 átomos de carbono;
C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO_{2}-N(R') o N(R')-SO_{2}, en los que R' y R'' son independientemente radicales divalentes derivados de un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene hasta 4 átomos de carbono;
Y_{3} es O;
R_{1} es hidrógeno o alquilo lineal,
ramificado y/o cíclico, sustituido opcionalmente con fenilo, o un
radical derivado de un hidrocarburo aromático;
R_{2} es hidrógeno; arilo o heteroarilo, ambos
sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con
halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, (dialcoxi
C_{1}-C_{4})fosfinoiloxi o (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno o un radical derivado de un
hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, sustituido
opcionalmente con halógeno, hidroxilo, halógeno, amino, nitro o
ciano;
R_{6} es piperidilo unido en la posición 3 ó 4
a X_{3};
A es hidrógeno, un radical derivado de un
hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico sustituido
opcionalmente, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, heteroarilo,
heteroaralquilo o tiol;
n es 0 ó 1; y
Z^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable,
como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, nitrato o fosfato.
2. Un compuesto de la fórmula general II
en la que A, X_{1}, X_{2},
X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, R_{1}, R_{2}, R_{5},
R_{6} y n son como se ha indicado en la reivindicación
1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en la que
X_{2} e Y_{1} son enlaces;
X_{1} es un radical divalente derivado de un
hidrocarburo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico,
con 4 a 20 átomos de carbono;
Y_{2} es O, S, C(O) o un enlace;
R_{2} es arilo o heteroarilo, sustituidos
ambos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con
halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, (dialcoxi
C_{1}-C_{4})fosfinoiloxi o (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino;
X_{3} es un radical divalente derivado de un
hidrocarburo lineal que comprende 1 a 10 átomos de carbono;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, aralquilo o
arilo;
A, R_{4} y R_{5} son hidrógeno;
n es 0 ó 1; y
Z^{-} es cloruro, bromuro, yoduro, sulfato,
metanosulfonato, p-toluenosulfonato o nitrato.
4. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, en el que R_{2} es arilo
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con
halógeno, hidroxi, ciano o nitro.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R_{2} es fenilo o
fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}, sustituidos opcionalmente con
halógeno, hidroxilo, ciano o nitro.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que el citado sustituyente es cloro.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que Y_{1} es un enlace
e Y_{2} es O.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que X_{1} es un
radical divalente derivado de un hidrocarburo
C_{4}-C_{12} y X_{2} es un enlace.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona del grupo que consiste en
hidrocloruro de cloruro de
1-[2-(4-piperidil)etoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de
1-(3-piperidilmetoxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
hidrocloruro de cloruro de
1-(4-piperidilmetoxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
e
hidrocloruro de cloruro de
1-(4-piperidilcarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
10. Hidrocloruro de cloruro de
1-(8-amino-1-octiloxicarboniloximetil)-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 junto con un excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 11, en la que el compuesto está disuelto en un
disolvente apropiado aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, uno
seleccionado del grupo que consiste en agua, solución salina
isotónica, solución isotónica de glucosa o una solución tampón.
13. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 12, para administración parenteral, inyección
intravenosa o infusión.
14. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 11-13, que
comprende además uno o más de otros compuestos antineoplásicos.
15. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 14, en la que los citados otros compuestos
antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste en derivados
de S-triazina, agentes antibióticos, agentes
alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos, agentes
hormonales, agentes de diferenciación, modificadores de respuestas
biológicas e inhibidores de la angiogénesis.
16. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 15, en la que el compuesto de fórmula I o II es
hidrocloruro de cloruro de
1-[2-(4-piperidil)etoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
y los otros agentes antineoplásicos se seleccionan del grupo que
consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida,
cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina,
clorambucilo, doxorrubicina, melfalano y seocalcitol.
17. Una composición farmacéutica que comprende,
en envases distintos y destinados para administración simultánea o
secuencial, un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y uno o más
de otros compuestos antineoplásicos, junto con excipientes o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10, para uso como
medicamento.
19. Uso de un compuesto de fórmula I o II de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-10, opcionalmente junto con uno o más de otros
compuestos antineoplásicos, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento o mejoría de enfermedades o dolencias
proliferativas.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en el que la citada enfermedad proliferativa se selecciona del
grupo que consiste en leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia
mieloide crónica, leucemia linfática crónica, mielodisplasia,
mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma no de Hodgkin,
carcinoma de pulmón de células pequeñas o no pequeñas, cáncer
gástrico, intestinal o colorrectal, cáncer de próstata, ovario o
mama, cáncer de cabeza, cerebro o cuello, cáncer del tracto
urinario, cáncer de riñón o vejiga, melanoma maligno, cáncer de
hígado y cáncer de útero o páncreas.
22. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 19-21, en el que los otros
compuestos antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste en
derivados de S-triazina, agentes antibióticos,
agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos,
agentes hormonales, agentes de diferenciación, modificadores de
respuestas biológicas e inhibidores de la angiogénesis.
23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 19-22, en el que el compuesto de
fórmula I o II es hidrocloruro de cloruro de
1-[2-(4-piperidil)etoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio
y los otros agentes neoplásicos se seleccionan del grupo que
consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida,
cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina,
clorambucilo, doxorrubicina, melfalán y seocalcitol.
24. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo
y clorometilo,
carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo
y clorometilo,
carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetilo
y clorometilo,
carbonato de
2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etilo
y yodometilo,
carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetilo
y yodometilo,
carbonato de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilo
y yodometilo,
carbonato de
8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo
y clorometilo,
carbonato de
8-(terc-butoxicarbonilamino)-1-octilo
y yodometilo,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato
de clorometilo,
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato
de yodometilo,
yoduro de
1-{2[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etoxicarboniloximetil}-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de
1-[1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de
1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidilmetoxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio,
yoduro de
1-[8-(N-terc-butoxicarbonilamino)-1-octiloxicarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-
hexil]-N-guanidino}piridinio, y
hexil]-N-guanidino}piridinio, y
yoduro de
1-[1-terc-butoxicarbonil)-4-piperidilcarboniloximetil]-4-{N'-ciano-N''-[6-(4-clorofenoxi)-1-hexil]-N-guanidino}piridinio.
25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10, opcionalmente junto
con uno o más de otros compuestos antineoplásicos, para uso en el
tratamiento o mejoría de enfermedades o dolencias
proliferativas.
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