KR20030051861A - 시아노구아니딘 프로드럭 - Google Patents

시아노구아니딘 프로드럭 Download PDF

Info

Publication number
KR20030051861A
KR20030051861A KR10-2003-7006880A KR20037006880A KR20030051861A KR 20030051861 A KR20030051861 A KR 20030051861A KR 20037006880 A KR20037006880 A KR 20037006880A KR 20030051861 A KR20030051861 A KR 20030051861A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyano
ethoxy
hexyl
guanidino
chlorophenoxy
Prior art date
Application number
KR10-2003-7006880A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100871577B1 (ko
Inventor
빈더우프에른스트토른달
히야르나페르닐-율리아빅
Original Assignee
레오 파마 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레오 파마 에이/에스 filed Critical 레오 파마 에이/에스
Publication of KR20030051861A publication Critical patent/KR20030051861A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100871577B1 publication Critical patent/KR100871577B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
X1및 X2는 독립적으로 결합; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포르밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 디라디칼; 임의로 하나 이상의 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 비방향족 탄화수소 라디칼, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포르밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 임의로 치환되는 헤테로아릴렌 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 디라디칼이고;
Y1및 Y2는 독립적으로, 결합, 에테르 디라디칼(R'-O-R"), 아민 디라디칼(R'-N-R"), O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-CO, CO-NH, SO2-N(R'), 메틸렌 또는 N(R')-SO2이고 이때, R' 및 R"는 독립적으로 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 디라디칼이고;
Y3은 O, O-C(O), C(O)-O 또는 N(R8)(여기서, R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)이고;
R1은 수소 또는 페닐로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 알킬 또는 방향족 탄화수소 라디칼이고;
R2는 임의로 치환되는 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼; 테트라하이드로피라닐옥시, 디-(C1-4알콕시)포스피노일옥시 또는 C1-4알콕시카보닐아미노이고;
R3는 수소; 하나 이상의 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼; 하나 이상의 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼 또는
(여기서, s는 1 내지 200의 정수이고 R6은 수소 또는 임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 라디칼이고 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이다)이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소; 할로겐, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼이고;
A는 수소, 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 티올이고;
m 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 또는 1이고;
Z-는 약제학적으로 허용되는 음이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 니트레이트 또는 포스페이트이다.
본 발명의 화합물은 사람 의학 및 수의학에서 프로드럭으로서 적합하다.

Description

시아노구아니딘 프로드럭{Cyanoguanidine prodrugs}
피나시딜(N-1,2,2-트리메틸프로필-N'-시아노-N"-(4-피리딜)구아니딘)과 같은 피리딜 시아노구아니딘은 본래에 칼륨 채널 개방제인 것으로 밝혀졌고 이어서 항고혈압제로서 개발되었다. 피나시딜의 측쇄를 보다 긴 아릴 함유 측쇄로 치환함으로써 항고혈압 활성이 상실되었지만 한편으로는 당해 화합물이 요시다(Yoshida) 복수 종양을 갖는 래트 모델에서 경구 투여시 항종양 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
항증식 활성을 갖는 상이한 부류의 피리딜 시아노구아니딘이 예를 들어, EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 및 WO 00/61561에 기재되어 있다. 당해 화합물의 구조 활성 관계(SAR)가 문헌[참조: C. Schou et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, pp. 3095-3100]에서 논의되었고 여기서, 다수의 피리딜 시아노구아니딘의 항증식 효과가 정상적인 사람 섬유아세포 뿐만 아니라 상이한 사람 폐암 및 유방암 세포주에대해 시험관내에서 시험되었다. 당해 화합물은 또한 사람 폐암 종양 이종이식편을 갖는 누드 마우스에서 생체내 시험되었다. SAR 분석을 토대로, 시험관내에서 높은 항증식 활성과 누드 마우스 모델에서 강력한 항종양 활성을 나타내는 특정 화합물 (N-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)구아니딘)이 선별되었다.
문헌[참조:P-J V Hjarnaa et al., Cancer Res. 59, 1999, pp. 5751-5757]은 시험관내 및 생체내 시험에서 화합물 N-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)구아니딘을 추가로 시험한 결과에 대해 보고하고 있다. 당해 화합물은 표준 세포 억제제인 다우노루비신 및 파클리탁셀의 효능에 필적할 만한 시험관내 효능을 나타내는 반면에 정상적인 사람 내피 세포에 대해서는 상당히 낮은 항증식 활성을 나타낸다. 사람 종양 세포가 이식된 누드 마우스를 사용한 생체내 시험에서 당해 화합물은 상당한 항종양 활성을 나타내고 또한 파클리탁셀과 같은 통상적인 항암 약물에 내성인 종양 세포에 대해서도 상당한 항종양 활성을 나타낸다.
상기 지적한 바와 같이, 피리딜 시아노구아니딘은 극히 흥미있는 활성 프로필을 갖는 전망적인 항종양 제제이고 이들은 친지성이 높아 거의 불용성인 화합물이어서 일반적으로 단지 경구 투여를 위해 유용하다. 그러나, 많은 암 환자들은 질환이 약물 경구 투여시 환자의 순응에 있어 문제를 일으키기 때문에 격심하게 쇠약해진 상태에 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 함유될 수 있는, 용해도 프로필이 개선된 프로드럭의 형태(즉, 조성물의 투여시 프로드럭이 치료학적 유효량의 활성 화합물로 전환되기에 충분한 양으로 용해되는 액체 조성물)로 피리딜 시아노구아니딘을 제공하는 것이다.
추가로, 피리딜 시아노구아니딘 프로드럭이 경구 투여시 위장 흡수가 개선되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 생물유용성이 개선된 프로드럭으로서 피리딜 시아노구아니딘의 경구 제제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
X1및 X2는 독립적으로 결합; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포르밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 디라디칼; 하나 이상의 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 비방향족 탄화수소 라디칼, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포르밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 임의로 치환되는 헤테로아릴렌 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 디라디칼이고;
Y1및 Y2는 독립적으로, 결합, 에테르 디라디칼(R'-O-R"), 아민 디라디칼(R'-N-R"), O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-CO, CO-NH, SO2-N(R'), 메틸렌 또는 N(R')-SO2이고 이때, R' 및 R"는 독립적으로 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 디라디칼이고;
Y3은 O, O-C(O), C(O)-O 또는 N(R8)(여기서, R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)이고;
R1은 수소 또는 페닐로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 알킬 또는 방향족 탄화수소 라디칼이고;
R2는 임의로 치환되는 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼; 테트라하이드로피라닐옥시, 디-(C1-4알콕시)포스피노일옥시 또는 C1-4알콕시카보닐아미노이고;
R3는 수소; 하나 이상의 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼; 하나 이상의 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼 또는
(여기서, s는 1 내지 200의 정수이고 R6은 수소 또는 임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 라디칼이고 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이다)이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소; 할로겐, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼이고;
A는 수소, 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 티올이고;
m 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고 n은 0 또는 1이고;
Z-는 약제학적으로 허용되는 음이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 니트레이트 또는 포스페이트이다.
추가로, 본 발명은 또한 R4가 수소인 경우 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
A, R1, R2, R3, R5, X1, X2, Y1, Y2, Y3, m, n 및 r은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 임의의 호변이성체, 광학이성체 또는 부분입체이성질체를 포함하는 것으로 사료된다. 추가로, 본 발명은 염기성 또는 산성 그룹을 포함하는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 사료된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 환자에게 투여시, 에스테르 그룹 R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1은 효소적으로 가수분해되어 알데하이드 R1CHO가 유리되면서 화학식 III의 활성 화합물이 된다.
상기식에서,
A, R2, R4, R5, X1, X2, Y1및 Y2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 신규 피리딜 시아노구아니딘 프로드럭 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 약제 제조에 있어 이의 용도에 관한 것이다.
정의
본원에서, 용어 "프로드럭"은 활성 화합물의 생리학적 활성을 나타내지 않거나 필연적으로 나타내지 않지만 프로드럭의 투여시 생체내에서 가수분해와 같이 효소적으로 절단되어 활성 화합물을 방출하는 활성 화합물의 유도체를 의미한다. 상기 특정 경우에, 프로드럭은 그 자체로서 친지성이 높은 활성 화합물을 포함하고 프로드럭에 개선된 용해도 특성을 부여하는 친수성 측쇄를 갖고 있어 용제 형태로의 비경구 투여를 위해 또는 경구 투여를 위해 보다 적합하게 되어 생물유용성이 개선된다. 보다 특히, 본 발명의 화합물을 위해 선택되는 친수성 측쇄는 화학식 R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1-(여기서, R3, R1, Y3, m, n 및 r은 상기에서 정의된 바와 같다)의 에스테르 그룹을 포함한다.
용어 "알킬"은 임의의 탄소원자로부터 수소가 제거되어 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알칸으로부터 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 아부류의 1급, 2급 및 3급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로프로필을 포함한다.
용어 "아릴"은 카보사이클릭 방향족 환 라디칼로서 하나 이상의 환이 방향족, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 1,4-디하이드로나프틸, 플루오레닐또는 테트랄리닐인 임의로 융합된 바이(bi)사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 환을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클릭 방향족 환, 특히, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 환 또는 임의로 융합된 바이사이클릭 환(이중에 하나 이상은 헤테로원자가 1 내지 4인 방향족, 예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 푸리닐, 퀴놀리닐, 크로메틸 또는 카바졸릴이다)을 의미한다.
용어 "아르알킬"은 알킬 측쇄, 예를 들어, 벤질을 갖는 방향족 환을 의미한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)2NRa 2(여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬설포닐아미노"는 화학식 -NRa 2-S(O)2-Rb(여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이고 Rb는 알킬이다)의 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬카보닐"은 화학식 -C(O)Rb(여기서, Rb는 상기에서 정의된 바와 같다)의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노"는 화학식 -N(Ra)2(여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는알킬이다)의 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬카보닐아미노"는 화학식 -NRaC(O)Rb(여기서, Rq및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같다)의 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시"는 화학식 ORb(여기서, Rb는 상기에서 정의된 바와 같다)의 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-ORb(여기서, Rb는 상기에서 정의된 바와 같다)의 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노아실아미노"는 화학식 -NH-C(O)-Rc-NH2(여기서, Rc는 임의의 천연 아미노산으로부터 공지된 디라디칼이다), H2N-Rc-COOH 또는 이의 에난티오머를 의미한다.
용어 "아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NRa 2(여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시카보닐아미노"는 화학식 -NRa-C(O)-ORb(여기서, Ra및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같다)의 라디칼을 의미한다.
용어 "탄화수소"는 수소 및 탄소원자만을 포함하는 화합물을 의미하고 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있고 측쇄 또는 직쇄 잔기와배합된 사이클릭 잔기를 포함할 수 있다. 당해 용어는 "비방향족 헤테로사이클릭" 으로서 언급될 수 있고 이것은 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3의 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클릭 화합물 또는 헤테로원자 1 내지 4의 임의로 융합된 바이사이클릭 환, 예를 들어, 피롤리디닐, 3-피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 피페라지닐을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 염기성 그룹을 포함하는 화학식 I 또는 II의 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산(예를 들어, 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산, 아세트산, 인산, 락트산, 말레산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄설폰산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산)과 반응시켜 제조되는 염을 의미한다. 산성 그룹을 포함하는 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 암모니아등과 같은 적합한 염기와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 바람직한 양태
본 발명의 바람직한 양태에서, X1및 Y1둘 다는 결합이고, X2는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화되거나 불포화된 탄소수 4 내지 20의 탄화수소 디라디칼이고, Y2는 O, S, C(O) 또는 메틸렌이고 R2는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 디-(C1-4알콕시)포스피노일옥시, C1-4알콕시카보닐아미노 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고, Y3은 O 또는 N(R8)(여기서, R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)이고, R3은 수소, 임의로 아미노, 카복시, 아미노카보닐 또는 C1-4알콕시카보닐로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는
(여기서, s는 1 내지 200의 정수이고, R6은 수소 또는 C1-4알킬이고 R7은 수소 또는 메틸이다)이고, R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, A, R4및 R5모두는 수소이고, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, r은 0이고 Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 니트레이트와 같은 약제학적으로 허용되는 음이온이다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 또 다른 양태에서, m 및 n은 0이고, R3은 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태에서, n은 1이고, m은 0이고, Y3은 NR8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다)이고, R3은 수소; 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬이거나 R3및 R8이 함께 Y3의 질소 원자와 함께 5, 6 또는 7원 환을 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 추가의 양태에서, n은 1이고, m은 0이고, Y3은 O이고 R3은 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬이다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 추가의 양태에서, n은 1이고, m은 0 또는 1이고 Y3은 O이고 R3은 R6-(O-CH2-CH2)s-(여기서, s는 1 내지 150의 정수, 특히 1 내지 120의 정수, 바람직하게는 1 내지 80의 정수, 보다 바람직하게는 1 내지 50, 예를 들어, 1 내지 30 즉, 1 내지 20이다)이고 R6은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 당해 양태에서, S는 2 내지 10의 정수, 예를 들어, 3, 4 또는 5이고 R6은 메틸이다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, n은 1이고 m은 0이고, Y3은 O이고 R3은 5, 6 또는 7원 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼이다. 당해 양태에서, R3이 피롤리디닐, 피페리딜 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 바람직한 양태에서, R2는 임의로 치환된 아릴, 특히, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노카보닐, 설파모일 또는 C1-4하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. 특히 바람직한 치환체는 할로겐(예: 클로로)이다.
화학식 I 또는 II의 추가의 바람직한 양태에서, X1은 결합이고 X2는 C4-12탄화수소 디라디칼이거나 Y1은 결합이고 Y2는 O이다.
화학식 I의 특정 화합물의 예는 다음과 같다:
실시예 번호
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 1
1-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 2
1-[2-메톡시에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 3
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 4
N-[1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시카보닐옥시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-4-일리덴]-N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-구아니딘 5
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 6
1-[1-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시-카보닐옥시)-에틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 7
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세톡시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 8
1-[2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 9
1-피발로일옥시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 10
1-아세톡시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 11
1-(L)-발릴옥시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드 12
1-글리실옥시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드 13
1-[모노벤질 숙시닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 14
1-[2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시 카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 15
1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-에톡시-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 16
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(9-(디에톡시포스피노일옥시)-노닐)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 17
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 18
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 19
1-[2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 20
1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 21
1-[3-아미노-프로필옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드 22
1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 23
1-[3-아미노프로필-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드 24
1-[5-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 25
1-[5-아미노-펜타노일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드 26
1-[3-(3급-부톡시카보닐)-프로피오닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 27
1-[3-카복시-프로피오닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 28
1-[N-(3급-부톡시카보닐메틸)-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 29
1-[N-(카복시메틸)-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 30
1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 31
1-[4-피페리딜옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로-페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드 32
1-[3급-부톡시카보닐메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 33
1-[카복시메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 34
N-[1-(α-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시카보닐옥시)벤질)-1,4-디하이드로피리딘-4-일리덴]-N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-구아니딘 35
일반 제법
화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 III
상기식에서,
A, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, Y1, Y2, Y3, m, n 및 r은 상기에서 정의된 바와 같고
B는 Cl, Br 또는 I와 같은 이탈 그룹이다.
추가로, R3및 Y3은 보호 그룹을 포함할 수 있다.
화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 실온 내지 150℃의 온도에서 용매 부재 환경 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 수행하여 수행한 다음 임의로 보호 그룹을 제거한 후 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 예를 들어, 임의로 무수 염화아연 또는 무수 염화알루미늄과 같은 촉매의 존재하에 화학식 V의 카복실릭 할라이드를 화학식 VI의 알데하이드와 반응시키는 선행 기술 분야의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-C(=O)-B
R1-C(=O)-H
상기식에서,
R1, R3, Y3, B, m, n 및 r은 화학식 IV에서 정의된 바와 같고, 단 n이 1인 경우 m은 0이 아니다.
n이 이고 m이 0인 경우에, 화학식 IV의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R3-(CH2)r-Y3-H
상기식에서,
R1, R3, Y3, r 및 B는 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물 사이의 반응은 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 유기 용매중에서 실온 내지 -70℃의 온도에서 수행할 수 있다.
또 다른 방법에서, B가 클로로인 화학식 IV의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조한다.
R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COO-M+
X-CH(R1)-Cl
상기식에서,
R1, R3, Y3, m, n 및 r은 화학식 V에서 정의된 바와 같고,
M+은 적합한 금속 양이온, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온 또는 4급 암모늄 이온이고,
X는 요오도, 브로모 또는 클로로설포닐옥시이다.
화학식 IX와 화학식 X의 반응은 X가 요오도 또는 브로모인 경우, 예를 들어, 실온에서, 적합한 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에서 수행할 수 있다. X가 클로로설포닐옥시인 경우, 반응은 문헌[참조: Synthetic Communications 14, 857-864(1984)]에 기술된 바와 같은 상 전이 조건하에서 수행할 수 있다.
B가 클로로인 화학식 IV의 화합물은 아세톤 또는 아세토니트릴중에서 요오드화나트륨과 반응시켜 B가 요오도인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 V, VI, VII, VIII, IX 및 X의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있거나 선행 기술 분야의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있고 문헌[참조: EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 및 WO 00/61561]에 기술된 방법중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다.
R4가 수소인 경우, 화학식 I의 화합물은 적절한 불황성 용매(예: 디클로로메탄)중에서 적합한 염기(예: 수성 중탄산나트륨)로 화학식 I의 화합물 용액을 처리하여 화학식 II의 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 화학식 II의 유리 염기는 적절한 불활성 용매(예: 디클로로메탄)중에서 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 ZH의 적합한 산으로 처리하여 화학식 I의 염으로 재전환시킬 수 있다.
약제학적 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 증식 질환을 치료하기 위해 의도된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 약제학적 제제에 관한 것이다. 수의학 및 사람 의학용 둘 다를 위한 본 발명의 제제는 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 또 다른 치료학적 성분과 배합된 활성 성분을 포함한다. 담체는 제제의 또 다른 성분과 양립할 수 있고 이의 수용자에게 무해함을 의미하는 "허용되는"이어여만 한다.
간편하게, 활성 성분은 제제의 0.1 내지 100중량%이다. 간편하게, 제제의 투여 단위는 0.07mg 내지 1g의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 함유한다.
"투여 단위"란 용어는 환자에게 투여될 수 있고 취급 및 팩킹이 용이하여 활성 물질 자체 또는 고형 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 배합된 활성 물질을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로서 존재할 수 있는 단일의, 즉 1회 투여량을 의미한다.
제제는 예를 들어, 경구(서방성 또는 시간 조절 방출을 포함), 직장, 비경구(피하, 복강, 근육, 동맥 및 정맥을 포함), 경피적, 안내, 국소적, 비강내 또는 협측 투여용으로 적합한 형태의 제제를 포함한다.
제제는 간편하게 투여 단위 형태로 제공될 수 있고 문헌[참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20thed., 2000]에 기재된 바와같은 약제 산업에 널리 공지된 방법중 어느 하나에 의해 제형화될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 담체(하나 이상의 보조 성분을 포함)와 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체와 배합되는 단계, 세분된 고형 담체 또는 둘다와 균일하게 친밀하게 배합함에 의해 제형화되고 경우에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 성형한다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제제는 별개의 단위체, 예를 들어, 캅셀제, 샤쉐, 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있고 이들 각각은 선결된 양의 활성 성분을 산제 또는 입제 형태로 포함하거나 에탄올 또는 글리세롤과 같은 수성 액체 또는 비수성 액체중의 용제 또는 현탁제 형태로 포함하거나 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 형태로 함유할 수 있다. 당해 오일은 식용 오일, 예를 들어, 면실유,참깨유, 코코넛 오일 또는 땅콩유일 수 있다. 수성 현탁제용으로 적합한 분산제 또는 현탁제는 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카보머 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 합성 고무 또는 천연 고무를 포함한다. 활성 성분은 또한 환제, 지제(electuary) 또는 호상제 형태로 투여될 수 있다.
정제는 활성 성분을 임의로 하나 이상의 보조 성분과 압착시키거나 성형하여 제조될 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계에서 산제 또는 입제와 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 임의로 결합제(예: 락토스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 왁스등)와 혼합하거나 윤활제(예: 나트륨 올리에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 또는 염화나트륨등)과 혼합하거나 붕해제(예: 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈등)와 혼합하거나 분산제(예: 폴리소르베이트 80)와 혼합하여 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 활성 성분과 적합한 담체의 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다.
직장 투여용 제제는, 본 발명의 화합물이 저융점 수용성 또는 불용성 고체(예: 코코아 버터, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르)와 혼합된 좌제 형태일 수 있다.
비경구 투여를 위해 적합한 제제는 간편하게, 바람직하게 수용자의 혈액과 등장성인 예를 들어, 등장성 식염수, 등장성 글루코스 용액 또는 완충액과 같은 활성 성분의 멸균된 오일성 또는 수성 제제를 포함한다. 제제는 예를 들어, 보균 필터를 통해 여과하거나 멸균제를 제제에 첨가하거나 제제를 조사하거나 제제를 가열시켜 간편하게 멸균시킬 수 있다. 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994]에 기재된 바와 같은 리포좀 제제는 또한 비경구 투여를 위해 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 멸균 제제 또는 고형 제제, 예를 들어, 사용 직전에 멸균 용매에 용이하게 용해되는 동결 건조된 산제로서 제공될 수 있다.
경피 제제는 반창고 또는 패치 형태일 수 있다.
안구 투여를 위해 적합한 제제는 미정질 형태, 예를 들어, 현탁된 수성 미정질 형태일 수 있는, 활성 성분의 멸균 수성 제제 형태일 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989]에 기술된 바와 같은 리포좀 제제 또는 생분해성 중합체 시스템을 또한 사용하여 안구 투여용 활성 성분을 제공할 수 있다.
국소 또는 안구 투여용으로 적합한 제제는 액체 또는 반액체 제제[예를 들어, 도포제, 로션, 젤, 어프리컨트, 수중유 또는 유중수 에멀젼(예, 크림, , 연고 또는 호상제)] 또는 적가제와 같은 용제 또는 현탁제를 포함한다.
비강 또는 협측 투여를 위해 적합한 제제는 산제, 자가 촉진 및 스프레이 제제(예를 들어, 에어로졸 및 분무제)를 포함한다.
상기 언급된 성분에 추가로, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제제는 희석제, 완충제, 향제, 착색제, 계면 활성제, 중점제, 방부제(예: 메틸 하이드록시벤조에이트(항산화제를 포함)), 및 유화제등과 같은 하나 이상의 부가 성분을 함유할 수 있다.
본 발명을 사용한 전신 치료에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 체중 kg당 0.001 내지 500mg, 바람직하게는 포유동물 체중 kg당 0.002 내지 100mg, 예를 들어, 0.003 내지 20mg/kg 또는 0.003 내지 5mg/kg의 하루 투여량으로 투여되고 이것은 전형적으로 성인 0.01 내지 37000mg의 하루 투여량에 상응한다. 그러나, 본 발명은 또한 보다 긴 간격(예를 들어, 매주, 3주 또는 매달)으로 의도된 화합물 및 조성물을 제공한다. 피부 장애의 국소적 치료에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유하는 연고제, 크림 또는 로션이 0.1 내지 750mg/g 및 바람직하게는 0.1 내지 500mg/g, 예를 들어, 0.1 내지 200mg으로 투여된다. 안구 연고제를 국소적으로 사용하기 위해, 적가제 또는 젤이 0.1 내지 750mg/g 및 바람직하게는 0.1 내지 500mg/g, 예를 들어, 0.1 내지 200mg/g으로 투여된다. 경구 조성물은 투여 단위당 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 0.07 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg으로 함유하는 정제, 캅셀제 또는 적가제로서 제형화된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 증식 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 약리학적 활성 화합물과 배합되어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 증식질환의 치료에 사용되는 화합물의 예는 S-트리아진 유도체(예: 알트레타민), 효소(아스파라긴아제), 항생제(예: 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 미토마이신, 에피루비신 및 플리카마이신), 알킬화제(예: 부설판, 카보플라틴, 카부스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드, 로무스틴, 메클로레트아민, 멜팔란, 프로카바진 및 티오테파), 항대사물(예: 클라드리빈, 사이타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 펜토스타빈 및 티오구아닌), 유사분열 억제제(예: 에토포사이드, 파클리탁셀, 테니포사이드, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈크리스틴), 호르몬제[예: 아로마타제 억제제(예: 아미노글루테트이미드), 코르티코스테로이드(예: 덱사메타손 및 프레드니손) 및 황체 호르몬 방출 호르몬(LH-RH)], 에스트로겐 억제제(예: 타목시펜, 포르메스탄 및 레트로졸), 안드로겐 억제제(예; 플루트아미드), 생물학적 반응 개질제[예: 림포킨(예: 알데스레우킨 및 기타 인터류킨)], 인터페론(예: 인터페론-α), 성장 인자(예: 에리트로포이에틴, 필그라스팀 및 사그라모스팀), 분화제(예: 비타민 D 유도체 및 올-트랜스 레티노산), 면역 조절인자(예: 레바미졸) 및 모노클로날 항체, 종양 괴사 인자 α 및 혈관형성 억제제를 포함한다. 최종적으로, 화합물로서 용이하게 정의되지는 않지만 이온화 조사가 신생물 질환에 주로 사용되고 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 항신생물 치료를 받는 환자가 흔히 경험하는 격심한 부작용으로 인해 자체가 신생물 억제제는 아니지만 부작용으로 부터 구제되도록 도와주는 치료제를 또한 투여하는 것이 요망될 수 있다. 당해 화합물은 아미포스틴, 류코보린 및 메스나를 포함한다.
특히, 신생물 억제 화합물, 예를 들어, 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타블린, 비노렐블린, 클로람부실, 독소루비신 및 멜팔란이 본 발명의 배합 조성물로서 유익한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 배합 조성물이 화합물의 혼합물로서 또는 동시 투여 또는 연속 투여 투여를 위해 의도된 단독 화합물로서 제공될 수 있는 것으로 사료된다. 연속 투여 섭생에서 시간 간격을 결정하는 것은 의사 또는 수의사의 능력에 달려있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 증식 질환 또는 장애를 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이고, 당해 방법은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 이를 투여함을 포함하고 이때, 화합물은 투여시 가수분해되어 당해 증식 질환 또는 증식 장애를 치료하거나 개선시키는데 충분한 양으로 효소적으로 가수분해되고 임의로 또 다른 신생물 억제 화합물 및/또는 이온화 조사를 수반한다.
특히, 본 발명의 방법에 의해 치료될 증식 질환 또는 장애는 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 임파구 백혈병, 골수이형성, 다발 골수종, 호킨스 질환 또는 비호킨스 임파종, 소형 또는 비소형 세포 폐 암종, 위암, 대장암 또는 결장직장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암, 두암, 뇌암 또는 후두암, 요도암, 신장 또는 방광암, 악성 흑색종, 간암, 자궁암 또는 췌장암을 포함하는 다양한 암 및 신생물 질환 또는 장애를 포함한다.
본 발명은 또한 약물 제조에 있어서, 상기된 바와 같은 임의의 또 다른 신생물 억제 화합물과 함께 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 당해 약물은 상기된 바와 같은 증식 질환, 예를 들어, 암의 치료를 위해 사용된다.
상기된 바와 같이, 정맥내 주사 또는 주입을 위해 액체, 바람직하게는 수용액으로 비경구적으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 적합한 투여량은 특히, 연령 및 환자의 증상, 치료될 질환의 중증도 및 담당 의사에게 널리 공지된 기타 인자에 따라 다양하다. 당해 화합물은 예를 들어, 매일 또는 격주와 같은 상이한 투여 스케줄에 다라 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 1회 투여량의 범위는 체중 kg당 0.1 내지 400mg일 수 있다. 당해 화합물은 비경구적으로 하루에 2회이상으로 세분된 투여량으로 환제(즉, 총 투여량이 일시에 투여된다)로서 또는 바람직하게 정맥내 주입으로서 투여될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 추가로 상세하게 기술하고 어떠한 방식으로든지 이것이 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다.
1H에 대한 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼(300MHz) 및13C NMR(75.6MHz) 화학적전위 값은 내부 표준물인 테트라메틸실란(δ = 0.00) 또는 클로로포름(δ= 7.25) 또는 듀테리오클로로포름(δ=13C NMR에 대해 76.81)과 상대적으로 인용된다. 대략 중간 지점에서 광범위(br)가 아닌 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t) 또는 사중선(q)중 하나로 정의되는 다중선의 값은 범위가 언급되지 않는 경우 주어진다. 사용되는 유기 용매는 무수물이다.
제법 1
클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트
클로로메틸 클로로포르메이트(2.94ml)를 온도가 10℃이하로 유지되는 속도로 디클로로메탄(30ml)중의 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르(4.70ml) 빙냉 용액에 첨가하고 이어서 피리딘(2.93ml)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후 반응 혼합물을 0.5M HCl로 2회 세척하고 이어서 물 및 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 여과, 진공 증발 및 진공 증류시켜 0.03mbar에서 비점이 102 내지 108℃인 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.73 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)
제법 2
클로로메틸 2-(2-메톡시에톡시)-에틸 카보네이트
당해 화합물을 제법 1에 기술된 바와 같은 과정에 따라 제조하지만 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 디에틸렌 글리콜 모노메틸에테르를 사용한다. 무색 오일, 비점: 0.03mbar에서 80 내지 82℃.
1H NMR (CDC13) δ = 5.74 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)
제법 3
클로로메틸 2-메톡시에틸 카보네이트
당해 화합물을 제법 1에 기술된 과정에 따라 제조하지만 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르를 사용한다. 무색 오일, 비점: 0.03mbar에서 36℃.
1H NMR (CDC13) δ = 5.74 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.40 (s, 3H)
제법 4
1-클로로에틸 2-(2-메톡시에톡시)-에틸 카보네이트
당해 화합물을 제법 1에 기술된 방법에 따라 제조하지만 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 디에틸렌 글리콜 모노메틸에테르를 사용하고 클로로메틸 클로로포르메이트 대신에 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 사용한다. 무색 오일, 비점: 0.03mbar에서 82 내지 88℃.
13C NMR (CDC13) δ = 152.9, 84.6, 71.9, 70.6, 68.7, 67.8, 59.1, 25.2
제법 5
요오도메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트
클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트(9g)를 아세톤(45ml)중의 요오드화나트륨 용액(21.07g)에 첨가한다. 40℃에서 2.5시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 빙냉시키고 진공 여과 및 진공 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 여과 및 진공 증발시킨다. 용출제로서 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 젤상에서 정제하고 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDC13] δ = 5.95 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 8H), 3.38 (s, 3H)
제법 6
1-요오도에틸 2-(2-메톡시에톡시)-에틸 카보네이트
당해 화합물을 제법 5에서 기재한 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 1-클로로에틸 2-(2-메톡시에톡시)-에틸 카보네이트를 사용한다. 수득한 오일은 표제 화합물 35% 및 출발 물질 65%를 함유한다. 당해 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
제법 7
클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세테이트
당해 화합물을 문헌[참조: Synthetic Communications 14, 857-864(1984)]에기술된 바와 같이 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세트산 및 클로로메틸 클로로설페이트로부터 제조한다. 수득한 오일을 진공 증류에 의해 정제한다. 비점: 0.06mbar에서 130 내지 132℃.
13C NMR (CDC13) δ = 168.8, 72.0, 71.1, 70.7, 70.6, 70.6, 70.6, 68.6, 68.5, 59.0
제법 8
클로로메틸 2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트
제법 1에 기술된 바와 같이 제조하지만 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 테트라에틸렌글리콜 모노메틸에테르를 사용한다. 황색 오일.
13C NMR (CDC13) δ= 153.4, 72.2, 72.0, 70.7, 70.7, 70.6, 70.5, 68.6, 68.1, 59.0
제법 9
요오도메틸 2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트
제법 5에 기술된 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트를 사용한다. 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하는 적황색 오일.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.70-3.50(m, [12H),] 3.38 (s, 3H)
제법 10
클로로메틸 벤질 숙시네이트
제법 7에 기술된 바와 같이 제조하지만 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세트산 대신에 숙신산 모노벤질에스테르를 사용한다. 수득한 오일을 진공 증류하여 정제한다. 비점: 0.4mbar에서 145 내지 151℃.
13C NMR (CDCL3) δ = 171.6, 170.4, 135.6, 128.6, 128.4, 128.3, 68.8, 66.7, 29.0, 28.8
제법 11
N-3급-부톡시카보닐-(L)-발린 클로로메틸 에스테르
실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하지만 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세트산 대신에 N-3급-부톡시카보닐-(L)-발린을 사용한다. 수득한 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.87 (1H, d), 5.62 (IH, d), 5.0 (1H, br), 4.27 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.00 (3H, d), 0.93 (3H, d)
제법 12
N-3급-부톡시카보닐-글라이신 클로로메틸 에스테르
실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하지만 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시아세트산 대신에 N-3급-부톡시-카보닐-글라이신을 사용한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.75 (2H, s), 5.05 (lH, br), 3.99 (2H, d), 1.46 (9H, s)
제법 13
클로로메틸 2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트
제법 1에 기술된 바와 같이 제조하지만 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 펜타에틸렌글리콜 모노메틸에테르를 사용한다. 황색 오일.
1H NMR (CDC13) δ = 5.73 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.65 (m, 14H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)
제법 14
클로로메틸 2-(2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트
제법 1에 기술된 바와 같이 제조하지만 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르를 사용하여 헥사에틸렌글리콜 모노메틸에테르를 사용한다. 황색 오일.
1H NMR (CDC13) δ = 5.74 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (m, 18H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)
제법 15
요오도메틸 2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트
제법 5에 기술된 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트를 사용한다. 용출제로서 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에 정제하고 표제 화합물을 당황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.95 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.65 (m, 14H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)
제법 16
요오도메틸 2-(2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트
제법 5에 기술된 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 2-(2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트를 사용한다. 용출제로서 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔상에 정제하고 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.95 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.65 (m,18H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)
제법 17
클로로메틸 3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필 카보네이트
제법 1에서 기술된 바와 같이 제조하지만 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로판올을 사용한다. 무색 오일.
1H NMR (CDC13) δ = 5.73 (s, 2H), 4.7 (Br, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.22 (q, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
제법 18
요오도메틸 3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필 카보네이트
제법 5에 기술된 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필 카보네이트를 사용한다. 수득한 황색 오일을 용출제로서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 담황색 오일.
1H NMR (CDC13) δ = 5.95 (s, 2H), 4.68 (Br, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
제법 19
클로로메틸 N-(3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필)-카바메이트
디클로로메탄(10ml)중의 클로로메틸 클로로포르메이트 용액(2.84g)을 디클로로메탄(30ml)중의 3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필아민(3.49g) 및 디이소프로필에틸아민(3.19g) 빙냉 용액에 교반시키면서 적가한다. 추가로 실온에서 3시간동안 교반시킨 후에, 혼합물을 0.5M의 염산에 이어서 물 및 수성 중탄산나트륨으로 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 증발시켜 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.75 (s, 2H), 5.74 (Br, 1H), 4.77 (Br, 1H), 3.27 (q, 2H), 3.19 (q, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
제법 20
요오도메틸 N-(3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필)-카바메이트
아세토니트릴(15ml)중의 클로로메틸 N-(3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필)카바메이트 용액 (2g) 및 요오드화나트륨(4.5g)을 실온에서 1시간동안 교반시키고 진공 증발시키고 디클로로메탄중에 재용해시키고 여과한다. 여과물을 진공 증발시키고 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.97 (s, 2H), 5.65 (Br, 1H), 4.77 (Br, 1H), 3.26 (q, 2H), 3.19 (q, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
제법 21
클로로메틸 5-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노에이트
당해 화합물을 제법 7에 기술된 바와 같이 제조하지만 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세트산 대신에 5-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노산을 사용한다. 조 물질을 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배한다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 진공 증발시켜 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용되는 무색 오일을 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.70 (s, 2H), 4.6 (Br, 1H), 3.13 (q, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
제법 22
요오도메틸 5-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노에이트
제법 5에 기술된 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 5-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노에이트를 사용한다. 동결기에서 결정화된 무색 오일.
1H NMR (CDC13) δ = 5.90 (s, 2H), 4.55 (q, 1H), 3.12 (q, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
제법 23
클로로메틸 3급-부틸 숙시네이트
제법 7에서 기술된 바와 같이 제조하지만 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세트산 대신에 모노-3급-부틸 숙시네이트를 사용한다. 조 생성물을 용출제로서 석유 에테르/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.71 (s, 2H), 2.7-2.5 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)
제법 24
클로로메틸 N-(3급-부톡시카보닐메틸)-카바메이트
디클로로메탄(5ml)중의 클로로메틸 클로로포르메이트(1.69g) 용액을 디클로로메탄(20ml)중의 3급-부틸 글리시네이트, 염화수소(2.0g) 및 디이소프로필에틸아민(3.7g)의 빙냉 용액에 교반시키면서 적가한다. 실온에서 추가로 2시간동안 교반시킨 후에 혼합물을 빙냉 0.5M 염산에 이어서 물 및 수성 중탄산나트륨으로 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 증발시켜 무색 분말로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.75 (s, 2H), 5.42 (Br, 1H), 3.91 (d, 2H), 1.48 (s, 9H)
제법 25
요오도메틸 N-(3급-부톡시카보닐메틸)-카바메이트
제법 20에서 기술된 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 N-(3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필)-카바메이트 대신에 클로로메틸 N-(3급-부톡시카보닐메틸)-카바메이트를 사용한다. 담황색 분말.
1H NMR (CDC13) δ = 5.97 (s, 2H), 5.34 (Br, 1H), 3.88 (d, 2H), 1.47 (s, 9H)
제법 26
클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜 카보네이트
제법 1에서 기술된 바와 같이 제조하지만 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-피레리딘을 사용한다. 담적색 오일.
1H NMR (CDC13) δ = 5.73 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
제법 27
요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜 카보네이트
제법 5에서 기술한 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜 카보네이트를 사용한다. 수득한 오일을 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제한다. 황색 오일.
1H NMR (CDC13) δ = 5.95 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
제법 28
클로로메틸 3급-부톡시카보닐메틸 카보네이트
제법 1에서 기술된 바와 같이 제조하지만 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 대신에 3급-부틸 글리콜레이트를 사용한다. 무색 오일.
1H NMR (CDC13) δ = 5.76 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)
제법 29
요오도메틸 3급-부톡시카보닐메틸 카보네이트
클로로메틸 3급-부톡시카보닐메틸 카보네이트(6.45g)를 아세토니트릴(65ml)중의 요오드화나트륨(16.5g)의 용액에 첨가한다. 4시간동안 40℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙냉시키고 여과하고 진공 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고 수성 중탄산나트륨 및 티오황화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 실시카 겔상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.98 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)
제법 30
α-클로로벤질 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트
α- 클로로벤질 클로로포르메이트(1g)를 온도가 10℃이하로 유지되는 속도로 디클로로메탄(5ml)중의 트리에틸렌글리콜 모노메틸에테르(0.7ml)의 빙냉 용액에 첨가하고 이어서 피리딘(5ml)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에 반응 혼합물을 0.5M HCl로 2회 세척함에 이어서 물과 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 진공 증발시킴에 이어서 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ = 7.54 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H)
실시예 1
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(1.13g) 및 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트(1.95g)의 혼합물을 100℃에서 예비 가열된 욕조에 첨가한다. 15분후에 청명한 오렌지 용융물이 형성되고 추가로 45분 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(5ml)를 첨가한다. 목적하는 화합물을 결정화하고 여과 분리한다.
이소프로판올로부터 재결정화하여 분석학적으로 순수한 샘플을 수득한다.
13C NMR (DMSO) δ= 157.4, 155.0, 153.0, 144.9, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.8, 80.2, 71.1, 69.6, 69.5, 68.0, 67.7, 67.6, 57.9, 42.2, 28.3, 25.7, 25.0
실시예 2
1-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
실시예 1에 기술한 방법에 따르지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 2-(2-메톡시에톡시)-에틸 카보네이트를 사용하여 정교한 결정 화합물로서 표제 화합물을 분리한다.
13C NMR (DMSO) δ= 157.4, 155.0, 153.0, 144.9, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.7, 80.2, 71.1, 69.4, 68.0, 67.7, 67.6, 58.0, 42.2, 28.3, 25.7, 25.0
실시예 3
1-[2-메톡시에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
실시예 1에 기술한 방법에 따르지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 2-메톡시에틸 카보네이트를 사용하고 결정 화합물로서 표제 화합물을 분리한다.
13C NMR (DMSO) δ= 157.4, 155.0, 153.0, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.8, 80.2, 69.2, 67.8, 67.6, 57.9, 42.1, 28.3, 28.2, 25.7, 25.0
실시예 4
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트(10g)을 무수 아세토니트릴(240ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(6.4g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시킨다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 제거한다. 결정 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)과 함께 교반하고 여과 분리한다.
1H NMR (DMSO) δ= 10.2 (1H, br), 8.9 (lH, br), 8.7 (2H, d), 7.5 (2H, br), 7.31 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.23 (2H, s), 4.26 (2H, M), 3.96 (2H, t), 3.62 (2H, m), 3.55-3.3 (1OH, m), 3.22 (3H, s), 1.71 (2H, m), 1.59 (2H, m), [1.40 (4H, m)
실시예 5
N-[1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시카보닐옥시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-4-일리덴]-N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-구아니딘
실시예 4의 화합물을 디클로로메탄중에 용해시키고 과량의 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR (DMSO) δ= 157.4, 153.3, 129.1, 123.9, 116.1, 79.1, 71.2, 69.6, 69.5, 67.8, 67.7, 67.6, 61.6, 57.9, 28.4, 25.9, 25.4, 25.0
실시예 6
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
실시예 5의 생성물을 디클로로메탄중에 용해시키고 에테르중의 과량의 HCl로 처리한다. 용매를 진공 증발시키고 잔사를 소용적의 디클로로메탄중에 재용해시킨다. 이소프로판올을 첨가함에 이어서 디클로로메탄을 진공 제거하여 실시예 1의 생성물과 동일한 결정 표제 화합물을 수득한다.
실시예 7
1-[1-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시-카보닐옥시)-에틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
당해 화합물을 실시예 4, 5 및 6에 기술된 방법에 따라 제조하지만 요오도메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 1-요오도에틸 2-(2-메톡시에톡시)-에틸 카보네이트와 상응하는 클로로에틸 화합물(제법 6)을 사용한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11.78 (br, 1H), 9.03 (br, 1H), 8. 88 (d, 2H), 7.66 (br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.78 (q, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.70-3.40 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 1.83 (d, 3H), 1.71 (m, 2H), [1.] 59 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H)
실시예 8
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세톡시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
당해 화합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세테이트를 사용한다. 결정 표제 화합물을 이소프로판올로부터 재결정화한다.
13C NMR (DMSO) δ= 169.5, 157.4, 154.8, 144.9, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 113.0, 77.6, 71.2, 70.1, 69.6, 69.6, 69.5, 67.6, 67.2, 57.9, 42.2, 28.3, 28.2, 25.7, 25.0
실시예 9
1-[2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
표제 화합물을 실시예 4, 5 및 6에 기술된 바와 같이 제조하지만 요오도메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 요도도메틸 2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트를 사용한다. 결정 화합물(이소프로판올로부터).
13C NMR (DMSO) δ= 157.4, 155.0, 153.0, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 80.2, 71.2, 69.7, 69.7, 69.6, 69.6, 69.5, 68.1, 67.7, 67.6, 57.9, 28.3, 25.7, 25.0
실시예 10
1-피발로일옥시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(0.5g)과 클로로메틸 피발레이트(1ml)의 혼합물을 100℃에서 예비 가열된 오일 욕조에 첨가한다. 청명한 황색 용액이 10분 후에 형성됨에 이어서 몇분후에 자발적으로 결정화한다. 100℃에서 추가로 15분 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 처리한다. 결정 생성물을 여과 분리하고 이소프로판올로부터 재결정화한다.
13C NMR (DMSO) δ= 176.5, 157.4, 154.8, 144.5, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 77.8, 67.6, 38.2, 28.3, 26.3, 25.7, 25.0
실시예 11
1-아세톡시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
표제 화합물을 실시예 10에 기술된 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 피발레이트 대신에 클로로메틸 아세테이트를 사용한다. 원료 생성물을 용출제로서 디클로로메탄/헥산/메탄올(75:15:10)을 사용한 세파덱스 LH-20상에서 크로마토그래피로 정제함에 이어서 이소프로판올로부터 재결정화한다.
13C NMR (DMSO) δ= 169.6, 157.4, 154.8, 144.7, 129.1, 123.9, 116.1, 115.1, 112.8, 77.6, 67.6, 42.1, 28.4, 28.2, 25.7, 25.0, 20.3
실시예 12
1-(L)-발릴옥시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(1.0g) 및 N-3급-부톡시카보닐-(L)-발린 클로로메틸 에스테르(3.4g)의 혼합물을 70분동안 90℃에서 예비 가열된 오일 욕조에 첨가한다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 에테르로 연마하여 반응되지 않은 클로로메틸 에스테르를 제거한다. 잔여 오일을 디클로로메탄중에 용해시키고 과량의 수성 중탄산나트륨으로 추출한다. 유기상을 건조시키고 진공 증발시켜 오일을 수득하고 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 중간체를 디클로로메탄중에 용해시키고 실온에서 75분동안 에테르중에서 과량의 염산으로 처리한다. 결정 생성물을 여과 분리하고 에테르로 세척하고 진공 건조시킨다. 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 분석학적으로 순수한 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (D2O) δ= 8.84 (2H, d), 7.7 (2H, br), 7.41 (2H, d), 7.05 (2H, d), 6.55 (2H, dd), 4.34 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.62 (2H, t), 2.53 (1H, m), 2.0-1.7 (4H, m), 1.65-1.45 (4H, m), 1.13 (6H, t)
실시예 13
1-글리실옥시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 12에 기술된 바와 같이 제조하지만 N-3급-부톡시카보닐-(L)-발린 클로로메틸 에스테르 대신에 N-3급-부톡시카보닐-글라이신 클로로메틸을 사용한다. 표제 화합물을 무정형 분말로서 분리한다.
13C NMR (DMSO) δ= 166.9, 157.4, 145.0, 129.1, 123.9, 116.1, 78.1, 67.6, 28.3, 25.7, 25.0
실시예 14
1-[모노벤질 숙시닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
당해 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하지만 클로로메틸 2-(2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 벤질 숙시네이트를 사용한다. 표제 화합물은 양호한 결정 화합물로서 분리한다.
13C NMR (DMSO) δ= 171.5, 171.3, 157.4, 154.7, 144.7, 135.9, 129.1, 128.3, 127.9, 127.8, 123.9, 116.1, 114.8, 77.6, 67.6, 65.6, 28.3, 28.2, 25.7, 25.0
실시예 15
1-[2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시 카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
표제 화합물은 실시예 4, 5 및 6에 기술한 바와 같이 제조하지만 실시예 4의 요오도메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 요오도메틸 2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트를 사용한다. 결정 화합물(이소프로판올로부터).
1H NMR (DMSO) δ= 8.9 (Br, 1H), 8.7 (Br, 2H), 7.5 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.20 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.50 (s, 16H), 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 4H)
실시예 16
1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-에톡시-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
표제 화합물을 실시예 4, 5 및 6에 기술한 바와 같이 제조하지만 실시예 4의 요오도메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트 대신에 요오도메틸 2-(2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트를 사용한다. 결정 화합물(이소프로판올로부터).
1H NMR (DMSO) δ= 11.8 (Br, 1H), 9.0 (Br, 1H), 8.7 (Br, 2H), 7.5 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 20H), 3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 4H)
실시예 17
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(9-(디에톡시포스피노일옥시)-노닐)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
요오도메틸 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트(3.2g)을 무수 아세토니트릴(85ml)중의 N-(9-(디에톡시포스피노일옥시)-노닐)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(2.5g)의 고온 용액에 첨가하고 이어서 20분동안 환류시킨다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 제거한다. 수득한 오일을 디클로로메탄중에 용해시키고 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜 오일을 수득하고 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 물을 첨가하고 수성 염산을 교반된 혼합물에 첨가하여 pH 값을 2로 저하시킨다. 수성 상을 분리하고 동결 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후에 결정 표제 화합물을 분리한다.
13C NMR (DMSO) δ= 155.2, 154.8, 153.0, 144.5, 115.3, 112.6, 80.1, 71.2, 69.6, 69.5, 68.0, 67.7, 66.8, 63.0, 57.9, 42.1, 29.6, 28.7, 28.4, 28.3, 26.0, 24.8, 15.9
실시예 18
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
결정 표제 화합물을 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하지만 N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘 대신에 N-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘을 사용한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11. 2 (Br, 1H), 8.88 (Br, 1H), 8. 71 (d, 2H), 7.48(Br, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.6-3.3 (m, 8H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (q, 2H), 1.55 (t, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.4-1.15 (m, 20H)
실시예 19
1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
실시예 18의 화합물을 에틸 아세테이트중에 현탁시키고 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨으로 세척함에 이어서 물로 세척한다. 유기상을 분리하고 물을 첨가하고 수성 염산을 교반시키면서 첨가하여 pH를 2.2로 한다. 수성상을 분리하고 동결건조시켜 잔사를 수득하고 에틸 아세테이트를 첨가한 후 결정 형태로 표제 화합물을 분리한다.
13C NMR (DMSO) δ= 155.6, 155.2, 153.1, 144.9, 115.1, 112.8, 80.3, 77.3, 71.3, 69.7, 69.6, 68.1, 67.8, 58.0, 42.4, 29.5, 29.0, 28.7, 28.6, 28.3, 26.3, 26.1
실시예 20
1-[2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
실시예 9에 기술된 바와 같이 제조하지만 N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘 대신에 N-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘을 사용한다.
실시예 21
1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요도도메틸 3-(N-부톡시카보닐아미노)-프로필 카보네이트(2.5g)을 무수 아세토니트릴(90ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(1.7g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시킨다. 표제 화합물을 실온으로 냉각시켜 결정화시키고 여과 분리한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11.2 (Br, 1H), 8.9 (Br, 1H), 8.72 (d, 2H), 7.5 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.75-1.35 (m, 10H), 1.36 (s, 9H)
실시예 22
1-[3-아미노-프로필옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필옥시-카보닐-옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드(2.2g)의 현탁액을 과량의 중탄산나트륨과 진탕시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 청명한 여과물을 교반시키면서 빙냉시키고 에테르중의 과량의 염산으로 처리한다. 빙 욕조를 제거하고 45분동안 교반시킨 후 용매를 진공 제거한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 결정질을 여과 분리한다. 에탄올로부터 재결정화하여 분석학적으로 순수한 표제 화합물을 수득한다.
13C NMR (DMSO) δ= 157.4, 155.0, 152.8, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 115.1, 112.8, 80.2, 67.6, 66.0, 35.6, 28.3, 25.9, 25.7, 25.0
실시예 23
1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 N-(3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필)카바메이트(0.5g)을 무수 아세토니트릴(15ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(0.35g)의 고온 용액에 첨가하고 이어서 20분동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고 진공 증발시킨 후 표제 화합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하고 여과 분리한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11.2 (Br, 1H), 8.9 (Br, 1H), 8.68 (d, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.5 (Br, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 2.99 (q, 2H), 2.89 (q, 2H), 1.73-1.35 (m, 10H), 1. 36 (s, 9H)
실시예 24
1-[3-아미노프로필-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
당해 화합물을 실시예 22에 기술된 바와 같이 제조하지만 1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 대신에 1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드를 사용한다. 이소프로판올로부터 재결정화한 후 담황색 분말로서 분리하고 메탄올/에테르로부터 재결정화한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11.9 (Br, 1H), 9.1 (Br, 1H), 8.71 (d, 2H), 8.03 (Br, 3H), 7.96 (t, 1H), 7.60 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 4H)
실시예 25
1-[5-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 5-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노에이트(1.5g)를 무수 아세토니트릴(45ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(1.04g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고 진공 증발시킨 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 표제 화합물을 여과하여 담황색 분말로서 분리한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11.2 (Br, 1H), 8.9 (Br, 1H), 8.88 (d, 2H), 7.48 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 2.88 (q, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.75-1.35 (m, 12H), 1.36 (s, 9H)
실시예 26
1-[5-아미노-펜타노일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
당해 화합물을 실시예 22에 기술된 바와 같이 제조하지만 1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 대신에 1-[5-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드를 사용한다. 에틸 아세테이트로부터 무색 분말로서 분리됨.
1H NMR (DMSO) δ= 12. 0 (Br, 1H), 9.2 (Br, IH), 8.78 (d, 2H), 8.07(Br, 3H), 7.65 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.40 (m, 4H)
실시예 27
1-[3-(3급-부톡시카보닐)-프로피오닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(2.0g)과 클로로메틸 3급-부틸 숙시네이트(3.01g)의 혼합물을 90℃에서 예비 가열된 오일 욕조중에 첨가한다. 20분 후에 청명한 용융물을 형성하고 추가로 20분동안 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(10ml)을 첨가한다. 목적하는 화합물을 결정화시키고 여과 분리한다.
13C NMR (DMSO) δ= 171.4, 170.8, 157.4, 154.7, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.7, 80.1, 77.5, 67.6, 42.2, 29.4, 28.4, 28.3, 28.2, 27.6, 25.7, 25.0
실시예 28
1-[3-카복시-프로피오닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
디에틸 에테르(2.6ml)중의 5M 염산을 교반과 함께 디클로로메탄(35ml)중의 1-[3-(3급-부톡시카보닐)-프로피오닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드(0.78g)의 빙냉 용액에 첨가한다. 3시간동안 실온에서 교반시킨 후 용매를 진공 증발시키고 이소프로판올을 ㅊ머가하고 표제 화합물을 여과 분리하고 이소프로판올로부터 재결정화한다.
13C NMR (DMSO) δ= 173.1, 171.6, 157.4, 154.7, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.9, 77.5, 67.6, 42.2, 28.4, 28.4, 28.2, 25.7, 25.4, 25.0
실시예 29
1-[N-(3급-부톡시카보닐메틸)-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 N-(3급-부톡시카보닐메틸)-카바메이트(2.84g)를 무수 아세토니트릴(100ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(2.23g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고 진공 증발시킨 후 표제 화합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고 담황색 분말로서 여과 분리한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11.2 (Br, 1H), 8.9 (Br, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.13 (t, 1H), 7.51 (Br, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.16 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.3 (q, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)
실시예 30
1-[N-(카복시메틸)-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
디클로로메탄(60ml)중의 1-N-(3급-부톡시카보닐메틸)-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드(2.0g)의 현탁액을 과량의 중탄산나트륨과 함께 진탕시킨다. 유기상을황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 청명한 여과물을 교반시키면서 빙냉시키고 에테르(5.8ml)중에서 5M 염산으로 처리한다. 빙 욕조를 제거하고 4시간동안 교반시킨 후 용매를 진공 제거한다. 이소프로판올을 첨가하고 무색 결정질을 여과 분리한다.
13C NMR (DMSO) δ= 170.7, 157.4, 154.7, 144.6, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.8, 78.2, 67.6, 42.0, 28.3, 28.2, 25.7, 25.4, 25.0, 21.4
실시예 31
1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜 카보네이트(3.0g)을 무수 아세토니트릴(80ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(1.93g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고 진공 증발시킨 후, 표제 화합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고 담황색 분말로서 여과 분리한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11.3 (Br, 1H), 8.92 (Br, 1H), 8.72 (d, 2H), 7.49 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 8H), 1.39 (s, 9H)
실시예 32
1-[4-피페리딜옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로-페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
디클로로메탄(30ml)중의 1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜옥시-카보닐옥시-메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드(1.0g)의 현탁액을 과량의 중탄산나트륨과 함께 진탕시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 청명한 여과물을 교반과 함께 빙냉시키고 에테르중의 과량의 염산으로 처리한다. 빙 욕조를 제거하고 4시간동안 교반시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 분석학적으로 순수한 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11.9 (Br, 1H), 9.22 (Br, 3H), 8.73 (d, 2H), 7.58 (Br, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.44 (Br, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.41 (m, 4H)
실시예 33
1-[3급-부톡시카보닐메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 3급-부톡시카보닐메틸 카보네이트(6.9g)을 무수 아세토니트릴(240ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(5.42g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시킨다. 실온으로냉각시키고 진공 증발시킨 후 에틸 아세테이트로부터 표제 화합물을 재결정화하고 담황색 분말로서 여과 분리한다.
1H NMR (DMSO) δ= 11.2 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.74 (d, 2H), 7.51 (bs, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.29 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)
실시예 34
1-[카복시메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드
실시예 30에 기술된 바와 같이 제조하지만 1-[N-(3급-부톡시-카보닐메틸)-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 대신에 1-[3급-부톡시-카보닐메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드를 사용한다.
1H NMR (DMSO) δ= 13.2 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H), 9.56 (bs, 1H), 8.72 (d, 2H), 7.70 (bs, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.27 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.38 (bm, 2H), 1.69 (bm, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.41 (bm, 4H)
실시예 35
N-[1-(α-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시카보닐옥시)벤질)-1,4-디하이드로피리딘-4-일리덴]-N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-구아니딘
N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘(67mg)과α-클로로벤질 2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에틸 카보네이트(150mg)의 혼합물을 90℃에서 예비 가열된 오일 욕조에 첨가한다. 10분 후에, 청명한 황색 용융물이 형성되고 추가로 20분 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(4ml)을 첨가한다. 이동하여 진공 증발시켜 잔사를 수득하고 에테르로 처리한다. 에테르를 제거한 후 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고 과량의 중탄산나트륨으로 세척한다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO) δ= 7.70 (d, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.13 (d, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 1.2-1.8 (m, 8H)
실시예 36
화학식 I의 화합물의 수용해도
본 발명의 화합물의 수용해도는 실온에서 1시간동안 당해 화합물을 물중에서 진탕시킴에 이어서 여과하고 여과물에서 HPLC로 당해 화합물의 농도를 측정하여 결정한다. 실시예 8 및 9에서 제조된 화합물의 용해도를 모 호합물인 N(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘의 용해도와 비교한다. 결과는 하기 표 1에 나타낸다.
화합물 수용해도(mg/ml)
N-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)-구아니딘 0.0002
실시예 8의 화합물 >50
실시예 9의 화합물 >50
표 1의 데이타는 용해도의 상당한 증가가 본 발명의 프로드럭을 사용하여 성취되었음을 명백하게 보여준다. 활성 화합물은 모든 실질 목적에 있어서 불용성인 반면 프로드럭은 50mg/g 이상으로 가용성이어서 약물의 제조가 가능하다.

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    상기식에서,
    X1및 X2는 독립적으로 결합; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포르밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 디라디칼; 하나 이상의 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 비방향족 탄화수소 라디칼, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포르밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 임의로 치환되는 헤테로아릴렌 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 디라디칼이고;
    Y1및 Y2는 독립적으로, 결합, 에테르 디라디칼(R'-O-R"), 아민 디라디칼(R'-N-R"), O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-CO, CO-NH, SO2-N(R'), 메틸렌 또는 N(R')-SO2이고 이때, R' 및 R"는 독립적으로 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 디라디칼이고;
    Y3은 O, O-C(O), C(O)-O 또는 N(R8)(여기서, R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)이고;
    R1은 수소 또는 페닐로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 알킬 또는 방향족 탄화수소 라디칼이고;
    R2는 임의로 치환되는 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼; 테트라하이드로피라닐옥시, 디-(C1-4알콕시)포스피노일옥시 또는 C1-4알콕시카보닐아미노이고;
    R3는 수소; 하나 이상의 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼; 하나 이상의 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼 또는
    (여기서, s는 1 내지 200의 정수이고 R6은 수소 또는 임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 라디칼이고 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이다)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소; 할로겐, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼이고;
    A는 수소, 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 티올이고;
    Z-는 약제학적으로 허용되는 음이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 니트레이트 또는 포스페이트이고,
    m 및 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고 n은 0 또는 1이다.
  2. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    상기식에서,
    A, X1, X2, Y1, Y2, Y3, R1, R2, R3, R5, m, n 및 r은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1및 Y1둘 다가 결합이고, X2가 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화되거나 불포화된 탄소수 4 내지 20의 탄화수소 디라디칼이고, Y2가 O, S, CO 또는 메틸렌이고, R1이 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, R2가 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 디-(C1-4알콕시)포스피노일옥시, C1-4알콕시카보닐아미노 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고, R3이 수소, 아미노, 카복시, 아미노카보닐 또는 C1-4알콕시카보닐로 임의로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는
    (여기서, s는 1 내지 200의 정수이고, R6은 수소 또는 C1-4알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이다)이고, Y3가 O 또는 N(R8)(여기서, R8은 수소 또는 C1-4알킬이다)이고, m 및 n이 독립적으로 0 또는 1이고, r이 0이고, Z-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 니트레이트와 같은 약제학적으로 허용되는 음이온인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, m 및 n이 각각 독립적으로 0이고, R3이 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, Y3가 NR8(여기서, R8은 제1항에서 정의된 바와 같다)이고, R3이 수소; 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬이거나 R3및 R8이 Y3의 질소 원자와 함께 5, 6 또는 7원 환을 형성하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, Y3가 O이고 R3이 아미노, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, C1-4알콕시카보닐아미노, 설포, 하이드록시설포닐옥시, 디하이드록시포스피노일옥시, 포스포노, 설파미노, 아미노설포닐, 아미노아실아미노 또는 디알콕시포스피노일로 임의로 치환되는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1이고, m이 0 또는 1이고, Y3이 O이고, R3이 R6-(O-CH2-CH2)s-(여기서, s는 1 내지 150의 정수, 1 내지 120의 정수, 1 내지 80의 정수, 1 내지 50의 정수, 1 내지 30의 정수 또는 1 내지 20의 정수이다)이고, R6이 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, s가 2 내지 10의 정수, 또는 3, 4 또는 5의 정수이고, R6이 메틸인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1이고, m이 0이고, Y3가 O이고, R3이 5, 6 또는 7원 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3이 피롤리디닐, 피페리딜 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2가 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카보닐, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노카보닐, 설파모일 또는 C1-4하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 치환체가 클로로를 포함하는 할로겐인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 결합이고, Y2가 O인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 결합이고, X2가 C4-12탄화수소 디라디칼인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-메톡시에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드,
    N-[1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시카보닐옥시메틸)-1,4-디하이드로피리딘-4-일리덴]-N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-구아니딘,
    1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[1-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시-카보닐옥시)-에틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-아세톡시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-피발로일옥시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-아세톡시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-(L)-발릴옥시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드,
    1-글리실옥시메틸-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드,
    1-[모노벤질 숙시닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시 카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-에톡시-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(9-(디에톡시포스피노일옥시)-노닐)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드,
    1-[2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(12-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-도데실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드,
    1-[3-아미노-프로필옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드,
    1-[3-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-프로필-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드,
    1-[3-아미노프로필-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드,
    1-[5-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드,
    1-[5-아미노-펜타노일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드,
    1-[3-(3급-부톡시카보닐)-프로피오닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[3-카복시-프로피오닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[N-(3급-부톡시카보닐메틸)-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드,
    1-[N-(카복시메틸)-카바모일옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드,
    1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드,
    1-[4-피페리딜옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로-페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드,
    1-[3급-부톡시카보닐메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드,
    1-[카복시메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드 및
    N-[1-(α-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시카보닐옥시)벤질)-1,4-디하이드로피리딘-4-일리덴]-N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-구아니딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 임의로 하나 이상의 기타 신생물 억제 화합물과 함께 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제와 함께 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 다른 신생물 억제 화합물과 함께 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 별도의 용기에 포함하는, 연속 투여 또는 동시 투여용 약제학적 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화합물이 투여 단위로 존재하는 조성물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 예를 들어, 물, 등장성 식염수, 등장성 글루코스 용액 또는 완충액으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 적합한 약제학적으로 허용되는 용매중에 용해되어 있는 조성물.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용, 특히, 정맥내 주사 또는 주입용 조성물.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 기타 신생물 억제 화합물이 S-트리아진 유도체, 항생제, 알킬화제, 대사 억제제, 유사분열 억제제, 호르몬제, 생물학적 반응 개질제 및 혈관형성 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 1-[2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드이고 기타 신생물 억제 화합물이 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타빈, 비노렐빈, 클로람부실, 독소루비신 및 멜팔란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고 이와 동시에 또는 연속적으로 임의로 하나 이상의 기타 신생물 억제 화합물을 투여하고/하거나 이온화 조사함을 포함하여, 증식 질환 또는 장애를 치료하거나 개선시키는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 증식 질환 또는 장애가 암인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 암이 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 임파구 백혈병, 골수이형성, 다발 골수종, 호킨스 질환 또는 비호킨스 임파종, 소형 또는 비소형 세포 폐 암종, 위암, 대장암 또는 결장직장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암, 두암, 뇌암 또는 후두암, 요도암, 신장 또는 방광암, 악성 흑색종, 간암, 자궁암 또는 췌장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 기타 신생물 억제 화합물이 S-트리아진 유도체, 항생제, 알킬화제, 대사 억제제, 유사분열 억제제, 호르몬제, 생물학적 반응 개질제 및 혈관형성 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 1-[2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드이고 기타 신생물 억제 화합물이 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타빈, 비노렐빈, 클로람부실, 독소루비신 및 멜팔란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정맥내 투여를 포함하여 비경구적으로 투여되는 방법.
  30. 증식 질환 또는 장애 치료 또는 개선용 약물을 제조하기 위한, 임의로 하나 이상의 신생물 억제 화합물과 배합된 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II이 화합물의 용도.
  31. 제30항에 있어서, 증식 질환이 암인 용도.
  32. 제31항에 있어서, 암이 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성임파구 백혈병, 골수이형성, 다발 골수종, 호킨스 질환 또는 비호킨스 임파종, 소형 또는 비소형 세포 폐 암종, 위암, 대장암 또는 결장직장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암, 두암, 뇌암 또는 후두암, 요도암, 신장 또는 방광암, 악성 흑색종, 간암, 자궁암 또는 췌장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 기타 신생물 억제 화합물이 S-트리아진 유도체, 항생제, 알킬화제, 대사 억제제, 유사분열 억제제, 호르몬제, 생물학적 반응 개질제 및 혈관형성 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 1-[2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)-에톡시)-에톡시)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N"-(6-(4-클로로페녹시)-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드이고 기타 신생물 억제 화합물이 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타빈, 비노렐빈, 클로람부실, 독소루비신 및 멜팔란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 정맥내 투여를 포함하여 비경구적으로 투여되는 용도.
  36. 제35항에 있어서, 화합물이 적합한 약제학적으로 허용되는 용매중에 용해되어 있는 용도.
  37. 제36항에 있어서, 용매가 물인 용도.
KR1020037006880A 2000-11-21 2001-11-14 시아노구아니딘 프로드럭 KR100871577B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25207800P 2000-11-21 2000-11-21
US60/252,078 2000-11-21
PCT/DK2001/000750 WO2002042265A2 (en) 2000-11-21 2001-11-14 Cyanoguanidine prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030051861A true KR20030051861A (ko) 2003-06-25
KR100871577B1 KR100871577B1 (ko) 2008-12-02

Family

ID=22954502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037006880A KR100871577B1 (ko) 2000-11-21 2001-11-14 시아노구아니딘 프로드럭

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6525077B2 (ko)
EP (2) EP2894149B1 (ko)
JP (1) JP4521157B2 (ko)
KR (1) KR100871577B1 (ko)
CN (1) CN100368401C (ko)
AU (3) AU1494702A (ko)
BR (1) BR0115514A (ko)
CA (1) CA2426601C (ko)
CZ (1) CZ305764B6 (ko)
ES (2) ES2549260T3 (ko)
HK (2) HK1073297A1 (ko)
HU (1) HU230544B1 (ko)
IL (2) IL155483A0 (ko)
MX (1) MXPA03004394A (ko)
PL (1) PL224371B1 (ko)
RU (1) RU2312858C2 (ko)
WO (2) WO2002042265A2 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711123D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
AU2003229534B2 (en) * 2002-05-17 2009-08-27 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US20060014804A1 (en) * 2002-05-17 2006-01-19 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
SG160211A1 (en) * 2003-04-03 2010-04-29 Semafore Pharmaceuticals Inc Pi-3 kinase inhibitor prodrugs
WO2006066584A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Leo Pharma A/S Novel cyanoguanidine compounds
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US8211912B2 (en) * 2007-09-26 2012-07-03 Gemin X Pharmaceuticals Canada Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl tranferase inhibitor
US8173677B2 (en) * 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8101606B2 (en) 2007-11-12 2012-01-24 Washington University Neurofibromin pathway modulators
EP2342181A1 (en) 2008-08-29 2011-07-13 Topo Target A/S Novel urea and thiourea derivatives
CA2751495C (en) 2009-02-06 2013-08-20 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a pyridyl cyanoguanidine and cyclodextrin and/or derivatives thereof
JP2012533530A (ja) 2009-07-17 2012-12-27 トポターゲット・アクティーゼルスカブ ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤による癌治療の副作用の重症度を低下させるためのニコチン酸またはその前駆体もしくはプロドラッグ投与の有効性を予測するための方法
US9224007B2 (en) * 2009-09-15 2015-12-29 International Business Machines Corporation Search engine with privacy protection
US9600134B2 (en) 2009-12-29 2017-03-21 International Business Machines Corporation Selecting portions of computer-accessible documents for post-selection processing
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
KR20140020823A (ko) 2010-09-03 2014-02-19 포르마 티엠, 엘엘씨. Ｎａｍｐｔ의 억제를 위한 구아니딘 화합물 및 조성물
JP2014514300A (ja) * 2011-04-08 2014-06-19 スファエラ ファーマ ピーティーイー リミテッド 置換メチルホルミル試薬並びに化合物の物理化学的性質及び／又は薬物動態学的性質を改質するためのそれらの使用方法
US9195853B2 (en) 2012-01-15 2015-11-24 International Business Machines Corporation Automated document redaction
JP2015521603A (ja) * 2012-06-15 2015-07-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 脳癌の新規治療薬
KR20150024932A (ko) * 2012-06-27 2015-03-09 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. 화합물 및 그의 치료 용도
US9487500B2 (en) 2012-10-04 2016-11-08 Inhibikase Therapeutics, Inc. Compounds and compositions thereof
US9892278B2 (en) 2012-11-14 2018-02-13 International Business Machines Corporation Focused personal identifying information redaction
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
KR102629269B1 (ko) 2015-02-27 2024-01-24 커타나 파마슈티칼스, 인크. Olig2 활성의 억제
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
US20200138964A1 (en) * 2017-04-25 2020-05-07 Seikagaku Corporation Tertiary amine compound or imine compound-polymer conjugate and production method therefor
EP3590927A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-08 Bayer Animal Health GmbH Novel compounds for controlling arthropods
US11174229B2 (en) * 2018-10-29 2021-11-16 Kempharm, Inc. D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991000093A1 (en) * 1989-06-26 1991-01-10 The Research Foundation Of State University Of New York Bis-acyloxymethyl derivatives
GB9219472D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9711123D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711124D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711125D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
GB9711119D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
WO2000061561A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
AU4076500A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. (n)-substituted cyanoguanidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2549260T3 (es) 2015-10-26
PL224371B1 (pl) 2016-12-30
RU2312858C2 (ru) 2007-12-20
CA2426601C (en) 2015-01-13
JP2004520282A (ja) 2004-07-08
CZ305764B6 (cs) 2016-03-09
CN100368401C (zh) 2008-02-13
BR0115514A (pt) 2003-12-30
CN1589262A (zh) 2005-03-02
HUP0400564A2 (hu) 2004-06-28
MXPA03004394A (es) 2004-04-20
WO2002042265A3 (en) 2002-08-15
EP2894149A1 (en) 2015-07-15
EP1339686B1 (en) 2015-09-16
CZ20031303A3 (en) 2004-04-14
EP1339686A2 (en) 2003-09-03
PL362864A1 (en) 2004-11-02
EP2894149B1 (en) 2017-08-02
US6525077B2 (en) 2003-02-25
WO2002042276A1 (en) 2002-05-30
WO2002042265A2 (en) 2002-05-30
US20020165201A1 (en) 2002-11-07
AU1494702A (en) 2002-06-03
HK1073297A1 (en) 2005-09-30
JP4521157B2 (ja) 2010-08-11
AU2002214947B2 (en) 2007-02-15
ES2643083T3 (es) 2017-11-21
HU230544B1 (hu) 2016-11-28
AU2002223511A1 (en) 2002-06-03
KR100871577B1 (ko) 2008-12-02
HK1212678A1 (zh) 2016-06-17
HUP0400564A3 (en) 2008-03-28
IL155483A0 (en) 2003-11-23
CA2426601A1 (en) 2002-05-30
IL155483A (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100871577B1 (ko) 시아노구아니딘 프로드럭
AU2002214947A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US20070249676A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
EP1397355B1 (en) Pyridyl cyanoguanidine compounds
US20060014804A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US7253193B2 (en) Cyanoguanidine prodrugs
AU2002308264A1 (en) Novel pyridyl cyanoguanidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121116

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131114

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141113

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151112

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161117

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171116

Year of fee payment: 10