CN106905297A - 用于脑癌的新颖治疗剂 - Google Patents

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M·马卡利
W·弗拉西德洛
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I·F·齐格尔尼
V·L·库泽奈特索瓦
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Abstract

本申请涉及用于脑癌的新颖治疗剂。本文提供了抑制Olig2活性的新颖组合物和方法。Olig2抑制剂和使用其的方法对于治疗癌症尤其有用。具体而言，Olig2抑制剂可用于治疗成胶质细胞瘤。此外，提供了能够抑制Olig2的肽组合物。

Description

用于脑癌的新颖治疗剂
本申请是申请日为2013年6月14日，申请号为201380042062.2、发明名称为“用于脑癌的新颖治疗剂”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年6月15日提交的名称为“NOVEL THERAPEUTICS FOR BRAIN CANCER”的美国临时专利申请第61/660,631号的优先权，该临时专利申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。
关于联邦资助研究开发下完成的发明的权利声明
本发明是在由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的第CA023100号和第CA124804号拨款下借助政府支持完成的。政府享有本发明的一定权利。
对以ASCII文本文件提交的序列表附录的引用
书写于文件88654-875464_ST25.TXT中的序列表据此以引用的方式并入，所述文件创建于2013年6月13日、3,982字节、机器格式IBM-PC、MS-Windows操作系统。
技术领域
本申请涉及用于脑癌的新颖治疗剂。
背景技术
仅能够将患者的平均存活期延长六个月的当前脑肿瘤治疗剂导致显著的全身毒性。就认知、内分泌紊乱和运动效应而言，这种毒性导致少数存活的患者的严重的长期发病。目前脑肿瘤基本上是无法治愈的，并且平均存活期为一年。
本文提供了解决本领域中的这些和其它问题的组合物和方法。
发明内容
在一个方面，提供了一种化合物，其具有下式：
在式(I)或(II)中，R1独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-NHNH2、-ONR5R6、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR5R6、-N(O)m1、-NR5R6、-NH-O-R5、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、-OR5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R11、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
在式(I)或(II)中，Y独立地为O、S或NH。W1、W2、W4和W5独立地为CR13或N。W3为O、NR14或S。L1独立地为键、–S(O)-、–S(O)2NH–、-NHS(O)2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)–、–C(O)NH–、–NH–、–NHC(O)–、–O–、–S–、-NH-L2-、-NH-R15-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基。L2独立地为–C(O)-、-C(O)-NH-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。Xa、Xb、Xc和Xd独立地为-F、-Cl、-Br或–I。n1、n2、n3和n4独立地为0至4的整数。m1、m2、m3和m4独立地为1至2的整数。v1、v2、v3和v4独立地为1至2的整数。z独立地为0至5的整数。
在另一个方面，提供了一种化合物，其具有下式：
在式(VI)中，R21独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R28、-SOv1NR28R29、-NHNH2、-ONR28R29、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR28R29、-NHC＝(O)R28、N(O)m1、-NR28R29、-NH-O-R28、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-N(R28)C(O)R29、-OR28、-O-C(O)NR28R29、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
R22独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R30、-SOv2NR30R31、-NHNH2、-ONR30R31、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR30R31、-NHC＝(O)R30、-N(O)m2、-NR30R31、-NH-O-R30、-C(O)R30、-C(O)-OR30、-C(O)NR30R31、-N(R30)C(O)R31、-O-C(O)NR30R31、-OR30、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R23独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R32、-SOv3NR32R33、—NR32SOv3R33、-NHNH2、-ONR32R33、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR32R33、-NHC＝(O)R32、-N(O)m3、-NR32R33、-NH-O-R32、-R32NR33NH2、-C(O)R32、-C(O)-OR32、-C(O)NR32R33、-N(R32)C(O)R33、-O-C(O)NR32R33、-OR32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R24独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHNH2、-ONR34R35、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR34R35、-NHC＝(O)R34、-N(O)m4、-NR34R35、-NH-O-R34、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-N(R34)C(O)R35、-O-C(O)NR34R35、-OR34、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R25独立地为氢、卤素、-CXe 3、-CN、-SO2Cl、-SOn5R36、-SOv5NR36R37、-NHNH2、-ONR36R37、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR36R37、-NHC＝(O)R36、-N(O)m5、-NR36R37、-NH-O-R36、-C(O)R36、-C(O)-OR36、-C(O)NR36R37、-N(R36)C(O)R37、-O-C(O)NR36R37、-OR36、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R26独立地为氢、卤素、-CXf 3、-CN、-SO2Cl、-SOn6R38、-SOv6NR38R39、-NHNH2、-ONR38R39、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR38R39、-NHC＝(O)R38、-N(O)m6、-NR38R39、-NH-O-R38、-C(O)R38、-C(O)-OR38、-C(O)NR38R39、-N(R38)C(O)R39、-O-C(O)NR38R39、-OR38、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R27独立地为氢、卤素、-CXg 3、-CN、-SO2Cl、-SOn7R40、-SOv7NR40R41、-NHNH2、-ONR40R41、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR40R41、-NHC＝(O)R40、-N(O)m7、-NR40R41、-NH-O-R40、-C(O)R40、-C(O)-OR40、-C(O)NR40R41、-N(R40)C(O)R41、-O-C(O)NR40R41、-OR40、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R28独立地为氢、卤素、–CXh 3、-CN、-SO2Cl、-SOn8R42、-SOv8NR42R43、-NHNH2、-ONR42R43、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR42R43、-NHC＝(O)R42、-N(O)m8、-NR42R43、-NH-O-R42、-C(O)R42、-C(O)-OR42、-C(O)NR42R43、-N(R42)C(O)R43、-O-C(O)NR42R43、-OR42、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
R29独立地为氢、卤素、–CXi 3、-CN、-SO2Cl、-SOn9R44、-SOv9NR44R45、-NHNH2、-ONR44R45、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR44R45、-NHC＝(O)R44、-N(O)m9、-NR44R45、-NH-O-R44、-C(O)R44、-C(O)-OR44、-C(O)NR44R45、-N(R44)C(O)R45、-O-C(O)NR44R45、-OR44、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
在式(VI)中，Y独立地为O或NH。W1独立地为N或CR26。W2独立地为N或CR27。L3独立地为键、-S(O)-、–S(O)2NH–、-NHS(O)2–、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)-、–C(O)NH–、-NH-、--NHC(O)–、–O–、–S–、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基。R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi独立地为–F、-Cl、-Br或–I。符号n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数。符号m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8和m9独立地为1至2的整数。符号v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1至2的整数。符号z独立地为0至5的整数。
在另一个方面，提供了一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法。所述方法包括施用治疗有效量的如本文所提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物)(包括其实施方案)。
在另一个方面，一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如本文所提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物)(包括其实施方案)。
在另一个方面，提供了一种抑制细胞中Olig2活性的方法。所述方法包括使细胞与本文所提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物)(包括其实施方案)接触。
在另一个方面，提供了一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法。所述方法包括施用治疗有效量的表1、2或3的化合物。
在另一个方面，提供了一种抑制细胞中Olig2活性的方法。所述方法包括使细胞与表1、2或3的化合物接触。
在另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和表1、2或3的化合物。
在另一个方面，提供了一种鉴定蛋白质二聚化的抑制剂的方法。所述方法包括在电脑中构建计算机可读肽，其包括空间特征和电子特征，其中空间特征和电子特征形成第一蛋白的一部分并且其中空间特征和电子特征参与第一蛋白与第二蛋白的二聚化。在电脑中测定计算机可读肽与化合物的结合水平。将该水平与对照水平相比较，其中相比于对照水平，该水平的增加指示该化合物为蛋白质二聚化的抑制剂化合物。
在另一个方面，提供了一种肽、拟肽、环状拟肽或环肽，其中肽、拟肽、环状拟肽或环肽能够与Olig2结合。
在另一个方面，提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及如本文所提供的肽、拟肽、环状拟肽或环肽。
在另一个方面，提供了一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法。所述方法包括施用治疗有效量的如本文所提供的肽、拟肽、环状拟肽或环肽。
在另一个方面，提供了一种抑制细胞中Olig2活性的方法。所述方法包括使细胞与如本文所提供的肽、拟肽、环状拟肽或环肽接触。
附图说明
图1：本文所述的某些Olig2化合物通过阻断与二聚化区域的结合热点而以其自身和配偶体蛋白干扰Olig2二聚化。示出了此区域的药效基团。图1所示的药效基团用于产生小分子的电脑复合检索。
图2：示出了Olig2同二聚体接合DNA。在圆中示出Olig2的二聚化接触区。
图3：图2所示的圆中Olig2的放大视图。示出了在进行直接接触以便二聚化时最为重要的氨基酸残基。
图4：OLIG2沉默消除了人成胶质细胞瘤的恶性潜能。将P16Ink4a/P19(ARF)缺失小鼠繁育为OLIG1/2双缺失背景。将来自这些小鼠或来自OLIG1/2+/-、P16Ink4a/P19-/-同窝出生小鼠的神经球培养物用EGF受体的组成型活性VIII突变转染并针对神经胶质瘤形成在SCID小鼠中进行评估。(图4A)OLIG1/2是肿瘤发展所需的。通过用仅编码OLIG2的逆转录病毒载体转染OLIG1/2-/-神经球来拯救(图4B)OLIG2功能。用GFP逆转录病毒转染对照(OLIG1/2-/-)。此数据验证了Olig2为GBM中的重要靶标。
在图5中：来源于患者的表达Olig2的GBM细胞系(GBM4和GBM8)和表达很少Olig2的U87细胞系以及不表达Olig2的原代星形胶质细胞的Olig2表达的PCR数据。GBM4和GBM8细胞系均通过Olig2抑制进行遏制，而U87和星形胶质细胞则通过高得多的剂量(分别为8倍和22倍)进行遏制。相对于Olig2表达对抑制剂的敏感性—与该图相关的GBM肿瘤应答数据参见图8至图12。
图6：Olig2的直接遗传靶标P21的表达。通过Olig2遏制P21。图6的图形示出媒介物对照溶液不遏制Olig2，并且P21水平是低的，如所预期的。Olig2抑制剂化合物SKOG-101的添加所遏制的Olig2和P21水平明显上升。这提供了抑制剂化合物SKOG-101实际上的确靶向Olig2的证据。
图7：OMG的水平。Olig2触发OMG的表达，并且可以看出，在添加抑制剂化合物SKOG-101时，相对于媒介物对照，OMG的水平由于Olig2的抑制而明显下降。同样，这显示抑制剂化合物SKOG-101特异性靶向Olig2。
图8：施用化合物SKOG-101和SKOG-102情况下的GBM4活力。
图9：施用化合物SKOG-101和SKOG-102情况下的GBM8活力。
图10：施用化合物SKOG-101和SKOG-102情况下的U87活力。U87表达少量的Olig2，IC50是高的。
图11：施用化合物SKOG-101和SKOG-102情况下的原代星形胶质细胞活力。星形胶质细胞表达少量的Olig2，IC50是高的。通过PCR测定Olig2表达。
图12：Olig2同二聚体接合DNA。在圆和放大图中示出Olig2的二聚化接触区。示出了Olig2化合物。
图13：OLIG2药效基团的同源建模和定义。(图13A)OLIG2-E47异二聚体：(i)一般结构对于与E47的相互作用重要的OLIG2的区域，插图示出界面的拓扑方案，箭头指示药效基团设计的区域；(ii)中间界面的放大区；(iii)上部界面的放大区。界面的下部被带负电的残基饱和，以补充DNA的负电荷。(图13B)界面相互作用E47-OLIG2的特写。涉及OLIG2与E2A之间的特定相互作用的关键残基的位置的图(i)中的总体视图。在图(ii)中也通过箭头指示相互作用的区域。图(iii)示出相互作用区域，其包括来自E2A的阴性残基E18和D15以及OLIG2上的阳性残基K39。(图13C)TF特征产生的E2A界面的方案。矩形以更大的图示出扩大区域。互补组合：第1组(OLIG2、NeuroD1)：P2、H1、H2、P4；第2组：P1、P3、H1、H2、P4；第3组：P2、P3、H1、H2、P4。这种组织得到四种药效基团的主要特征的定义：药效基团0(五种特征)：P1、P2；H1；P3；H2；P4；药效基团1(四种特征)：P1、2；H1；H2；P4(OLIG2和类似物)；药效基团2(四种特征)：P1、2；H1；P3；H2；药效基团3(四种特征)：H1；P3；H2；P4。
图14：亲代和子代药效基团定义导引构象数据库检索。(图14A)五种特征的亲代(i)和四种特征的子代(ii、iii和iv)药效基团。由线表示的带状图和残基属于叠加的OLIG2蛋白。(图14B)由基于四个药效基团假设的检索在来源于开放NCI化合物电脑文库的构象数据库中得到的四个化合物集合的文氏图。例如，使用gr1子代药效基团，该程序选择出545种化合物，使用gr2、gr 3子代和亲代(gen)药效基团又从所述545种化合物中选择出147种化合物。(图14C)上部三个图示出申请人的数据库如何筛选所鉴定的化合物。该实施例接合二聚化区域内的全部三个子药效基团。底部的三个图示出来自三种不同结构簇的代表性化合物，预测所有所述三种结构簇均匹配三种子代药效基团。
图15：潜在OLIG2抑制剂和体外抗GBM效力的结构种类。(图15A)示出来自五种最终结构种类的代表性化合物。注意，对于每个种类所示出的两种化合物彼此相似。(图15B)示出用来自每个簇的最有效的化合物处理的Ink4a/arf EGFR-VIII细胞的IC50曲线。
图16：通过子药效基团建模驱动数据库检索所选的化合物对于OLIG2是具有选择性的。(图16A)通过申请人的建模方法鉴定的最有效的OLIG2抑制剂以剂量依赖方式明显地抑制人GBM4和GBM8细胞生长为神经球。DMSO为媒介物对照。(图16B)光学显微术进一步证实GBM4细胞中神经球形成的抑制。将GBM4神经球在96孔平板中在2,000细胞/孔的浓度下在含有EGF、FGF和肝素的培养基中培养。在12h后以所指示的浓度添加抑制剂化合物。(1)媒介物(1％DMSO)；(2)SKOG-149(非活性化合物)，0.1uM；(3)SKOG-149，5uM；(4)媒介物(1％DMSO)；(5)SKOG-102(活性化合物)，0.1uM；以及(6)SKOG-102，5uM。72h后将细胞在4x物镜下观察。(图16C)qPCR相对于肌动蛋白鉴定来源于患者的GBM系(GBM4和GBM8)、血清生长的GBM细胞系(U87)以及从患者材料中新鲜获取的正常的人星形胶质细胞(NHA)的OLIG2表达。尽管没有通过标度指示，但是U87比NHA表达更多OLIG2。(图16D)数据指示OLIG2表达与抑制剂化合物诱导的细胞死亡相关。GBM 4和GBM 8细胞明显地被单独给予的申请人的最有效的OLIG2抑制剂体外遏制。比GBM4/8细胞表达的OLIG2少得多的U87细胞也被遏制，但是需要更高剂量。另一方面，不表达OLIG2的NHA具有比GBM4细胞大～20倍的IC50。(所有样品一式两份进行实验。)
图17：OLIG2抑制剂影响OLIG2的直接遗传靶标的表达。为了测定OLIG2抑制剂是否影响OLIG2的下游靶标，将GBM4细胞用最有效的抑制剂化合物(SKOG-102)或作为对照的非活性化合物(SKOG-149)在3种不同的剂量下处理18h，并且通过qPCR测定p21和OMG的表达。(图17A)递增的OLIG2抑制剂剂量导致p21水平的增加。(图17B)增加OLIG2抑制剂的浓度遏制OMG的表达。这些结果强烈表明抑制剂化合物直接靶向OLIG2。
图18：通过基于荧光素酶的报道蛋白测定来验证p21表达数据。将荧光素酶基因转染到293FT细胞中并且其翻译取决于p21启动子。与OLIG2基因一起共转染减少p21表达，而OLIG2抑制剂化合物的施用显著恢复p21表达(p＝0.0089)。
图19：来源于人原发性肿瘤的GBM干细胞样细胞(GBM4)的PCR分析显示OLIG2shRNA导致OLIG2表达的降低，并且改变了直接OLIG2靶标和相连标志物的表达(每个实验，n＝5)。OLIG2shRNA允许p21表达水平升高而OMG的表达降低，这与良好建立的通过OLIG2直接触发的p21的遏制和OMG的促进是一致的。此外，OLIG2的基因敲低导致GBM干细胞样细胞上的少突胶质细胞标志物(CNP酶、MBP和PLP1)和干细胞标志物(CD133和巢蛋白)的表达水平显著降低。
图20：来源于人原发性肿瘤的GBM干细胞样细胞(GBM4)的PCR分析显示在细胞筛选中鉴定的最有效的抑制剂化合物的应用重复了用OLIG2shRNA获得的结果。p21的表达上调，而OMG下调，并且CNP酶、MBP、PLP1、CD133和巢蛋白的表达降低。所有变化显示出明确的剂量依赖性并且所示的数据为每个测试一式两份的平均值。
图21：用以检测Olig2与p21启动子结合的ChIP分析。OLIG2抗体用于染色质免疫沉淀并且使用PCR针对P21启动子表达(P21启动子的OLIG2结合区)对其进行分析。在通过FGF诱导Olig2表达时检测Olig2与P21启动子区的结合。这种结合受Olig2抑制剂化合物抑制。
图22：OLIG2抑制剂化合物的辐射致敏效应。将来源于人原发性肿瘤的GBM干细胞样细胞(GBM4和GBM8)用1um的抑制剂化合物孵育，16小时后用2gy和10gy辐射处理细胞，并且允许细胞生长4天，通过阿尔玛蓝测定细胞活力。
图23：用OLIG2抑制剂化合物预处理抑制GBM神经球体内生长。用OLIG2抑制剂化合物和DMSO对照预处理14小时的携带颅内GBM4神经球的小鼠的MRI肿瘤体积(CC)。在～4周后，使用MRI测量肿瘤增加的体积(A)和初始肿瘤体积(B)。
图24：与OLIG2相关的转录因子的序列比对。(图24A)OLIG2和NeuroD1；(图24B)结合至E2A(E47)的转录因子组。
发明详述
I.定义
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。根据在化学领域已知的化学价的标准规则对本文所示的化学结构和化学式进行构建。
在通过其常规化学式(从左至右书写)规定取代基团的情况下，其同样涵盖从右到左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指直链(即，非支链的)或支链的碳链(或碳)，或其组合，其可为完全饱和的、单或多不饱和的并且可包括二价和多价基团、具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、其同系物和异构体(例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等)的基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基为通过氧接头(-O-)连接至分子的其余部分的烷基。
术语“烯基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指直链(即，非支链的)或支链的碳链，其具有一个或多个双键。烯基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基以及3-(1,4-戊二烯基)。“炔基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指直链(即，非支链的)或支链的碳链，其具有一个或多个三键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基以及3-丁炔基。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指衍生自烷基的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2-所例示但不限于其。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，并且具有10或更少个碳原子的那些基团在本发明中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”为较短链的烷基或亚烷基，其通常具有八个或更少个碳原子。术语“亚烯基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指衍生自烯烃的二价基团。
术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合，除非另有说明，否则意指稳定的直链或支链或其组合，其包括至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si和S组成的组的至少一个杂原子，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季胺化。一个或多个杂原子O、N、P、S和Si可置于杂烷基的任何内部位置或烷基连接到分子的其余部分所处的位置处。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3以及-CN。至多两个或三个杂原子可为连续的，例如像-CH2-NH-OCH3和–CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指衍生自杂烷基的二价基团，如通过-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示但不限于其。对于亚杂烷基，杂原子还可占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，不通过连接基团的式书写的方向暗示连接基团的取向。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-两者。如上文所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接到分子的其余部分的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在叙述“杂烷基”时，后面接着具体杂烷基如-NR'R”等的叙述，将理解，术语杂烷基和-NR'R”并不冗余或互相排斥。相反，叙述具体杂烷基以增加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文不应解释为排除具体杂烷基，如-NR'R”等。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合，除非另有说明，否则分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状型式。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接到分子的其余部分所处的位置处。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“环亚烷基”和“杂环亚烷基”独自或作为另一个取代基的部分分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
术语“卤代基”或“卤素”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的、芳族的烃取代基，其可以是单环或多环(优选1-3个环)，它们稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠合环是芳环。术语“杂芳基”是指芳基(或环)，其含有至少一个杂原子，如N、O或S，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳环)。5,6-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有5元，另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳环。类似地，6,6-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6元，另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6元，另一个环具有5元，并且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基可通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基以及6-喹啉基。以上所提到的芳环和杂芳环体系中每个的取代基选自由以下所述的可接受取代基组成的组。“亚芳基”和“亚杂芳基”独自或作为另一个取代基的部分分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。
稠环杂环烷基-芳基为稠和至杂环烷基的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基为稠和至杂环烷基的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基为稠和至环烷基的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基为稠和至另一个杂环烷基的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基，或稠环杂环烷基-杂环烷基可各自独立地未被取代或被一个或多个本文所述的取代基取代。
如本文所用，术语“氧代基”意指双键键合至碳原子的氧。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'为如上文所定义的取代或未取代的烷基。R'可具有特定数目的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每个包括所指示基团的取代和未取代形式。每个类型的基团的优选取代基在下文提供。
烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可为选自但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C＝(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2，数目从0至(2m'+1)变化，其中m'为所述基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，当存在多于一个这些基团时，例如，每个R基团被独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。当R'和R”连接至相同的氮原子时，它们可与氮原子组合形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。由取代基的以上论述，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意在包括包含结合至除了氢基团之外的基团的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于对于烷基基团所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是不同的并且选自例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R'”、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C＝(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基以及氟代(C1-C4)烷基，数目从0至芳环体系上开放价键的总数变化；并且其中R'、R”、R”'和R””优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，当存在多于一个这些基团时，例如，每个R基团独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。
杂芳基取代基可为键合至环杂原子氮的–O-。
两个或更多个取代基可任选地连结以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。据发现，所述所谓的成环取代基通常但不必须连接至环状基本结构。在一个实施方案中，成环取代基连接至基本结构的相邻成员。例如，两个成环取代基连接至环状基本结构的相邻成员形成稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基本结构的单个成员。例如，两个成环取代基连接至环状基本结构的单个成员形成螺状结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基本结构的不相邻成员。
芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0至3的整数。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基代替，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r为1至4的整数。如此形成的新环的单键中的一个可任选地被双键代替。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基代替，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“取代基团”意指选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代基、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(B)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(i)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(ii)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(a)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(b)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，以及未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，环烷基表示含有环的完全饱和的碳。在一些实施方案中，杂环烷基表示含有环的完全饱和的碳，其中环碳原子中的一个或多个被选自O、N、P、S和Si的杂原子代替。
在一些实施方案中，烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可为选自但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C＝(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2，数目从0至(2m'+1)变化，其中m'为所述基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，当存在多于一个这些基团时，例如，每个R基团被独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。当R'和R”连接至相同的氮原子时，它们可与氮原子组合形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。
在一些实施方案中，如本文所用的取代基意指选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(B)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(i)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(ii)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(a)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(b)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，以及未取代的杂芳基。
如本文所用，“大小有限的取代基”或“大小有限的取代基团”意指选自以上针对“取代基团”所描述的全部取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C4-C8环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的4至8元杂环烷基。
如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基团”意指选自以上针对“取代基团”所描述的全部取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-C7环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至7元杂环烷基。
在实施方案中，在本文的化合物中所述的每个取代的基团被至少一个取代基团取代。更确切地，在实施方案中，在本文的化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的环亚烷基、取代的杂环亚烷基、取代的亚芳基、和/或取代的亚杂芳基被至少一个取代基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小有限的取代基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基团取代。
在本文化合物的其它实施方案中，每个取代或未取代的烷基可为取代或未取代的C1-C20烷基、每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-C8环烷基，和/或每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至8元杂环烷基。在本文化合物的实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基为取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基为取代的或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代或未取代的环亚烷基为取代或未取代的C3-C8环亚烷基，和/或每个取代或未取代的杂环亚烷基为取代或未取代的3至8元杂环亚烷基。
在实施方案中，每个取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C5-C7环烷基，和/或每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的5至7元杂环烷基。在实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基为取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基为取代的或未取代的2至8元亚杂烷基，每个取代或未取代的环亚烷基为取代或未取代的C5-C7环亚烷基，和/或每个取代或未取代的杂环亚烷基为取代或未取代的5至7元杂环亚烷基。
在实施方案中，化合物为在下文实施例部分中阐述的化学物质。
术语“药学上可接受的盐”意在包括活性化合物的盐，所述活性化合物取决于本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足量的期望碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足量的期望酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等的盐。还包括的是氨基酸如精氨酸等的盐以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团两者，其允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。
因此，本发明的化合物可作为盐，如与药学上可接受的酸所成的盐存在。本发明包括所述盐。所述盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐，或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸如谷氨酸所成的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性如在极性溶剂中的溶解度上不同于各种盐形式。
除了盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文所述化合物的前药为在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，可通过化学或生物化学方法在离体环境中将前药转化为本发明的化合物。例如，当放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂贮库中时，前药可缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。一般来说，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形的形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途而言都是等同的并且旨在落入本发明的范围内。
如本文所用，术语“盐”是指本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例为矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、根据绝对立体化学将氨基酸定义为(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的立体异构形式，并且各个异构体均涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法合成和/或分离的那些。本发明意在包括处于外消旋和光学纯形式的化合物。具有光学活性的(R)-异构体和(S)-异构体或(D)-异构体和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯烃键或其它几何不对称中心时，除非另外规定，否则预期所述化合物既包括E几何异构体又包括Z几何异构体。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同的原子数目和种类并且因此分子量相同，但在原子的结构布置或构型上有所不同的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种，其以平衡形式存在并且容易从一种异构形式转化成另一种。
将对本领域技术人员显而易见的，本发明的某些化合物可以互变异构体形式存在，化合物的所有所述互变异构体形式在本发明的范围内。
除非另作说明，否则本文所描绘的结构还意在包括所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明的结构但是一个氢被氘或氚代替或一个碳被富含13C-或14C-的碳代替的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物也可在组成所述化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素(如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体(无论是否有放射性)均涵盖在本发明的范围内。
符号代表化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
应注意，在本申请通篇，替代方式以马库什群组书写，例如，含有多于一个可能的氨基酸的每个氨基酸位置。明确预期，马库什群组的每个成员应单独考虑，从而包括另一个实施方案，并且马库什群组不理解为单个单元。
如本文所用，术语“一个”或“一种”意指一个/种或多个/种。此外，如本文所用，短语“用[n]取代”意指用所指定取代基中的任何或全部中的一个或多个取代特定的基团。例如，在基团，如烷基或杂芳基“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时，所述基团可含有一个或多个未取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
在部分被R取代基取代的情况下，所述基团可被称为“R-取代的”。在部分为R取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基任选地为不同的。例如，在本文的部分为R12取代的或未取代的烷基的情况下，多个R12取代基可连接到烷基部分，其中每个R12取代基任选地为不同的。在R取代的部分被多个R取代基取代的情况下，R取代基中的每个在本文可使用上标(')进行区分，如R'、R”等。例如，在部分为R12取代或未取代的烷基并且所述部分被多个R12取代基取代的情况下，多个R12取代基可区分为R12'、R12”、R12”'等。在实施方案中，多个R取代基为3个。在实施方案中，多个R取代基为2个。
在实施方案中，如本文所述的化合物可包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和/或其它变量的多个实例。在所述实施方案中，每个变量可任选地为不同的并且被适当标记以更加清晰地区分每个基团。例如，在每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和/或R21不同的情况下，它们可分别被称为例如R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R2.1、R2.2、R2.3、R2.4、R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R4.1、R4.2、R4.3、R4.4、R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、R15.1、R15.2、R15.3、R15.4、R16.1、R16.2、R16.3、R16.4、R17.1、R17.2、R17.3、R17.4、R18.1、R18.2、R18.3、R18.4、R19.1、R19.2、R19.3、R19.4、R20.1、R20.2、R20.3、R20.4、R21.1、R21.2、R21.3、和/或R21.4，其中R1.1、R1.2、R1.3和/或R1.4采用R1的定义，R2.1、R2.2、R2.3和/或R2.4采用R2的定义，R3.1、R3.2、R3.3和/或R3.4采用R3的定义，R4.1、R4.2、R4.3和/或R4.4采用R4的定义，R5.1、R5.2、R5.3和/或R5.4采用R5的定义，R6.1、R6.2、R6.3和/或R6.4采用R6的定义，R7.1、R7.2、R7.3和/或R7.4采用R7的定义，R8.1、R8.2、R8.3和/或R8.4采用R8的定义，R9.1、R9.2、R9.3和/或R9.4采用R9的定义，R10.1、R10.2、R10.3和/或R10.4采用R10的定义，R11.1、R11.2、R11.3和/或R11.4采用R11的定义，R12.1、R12.2、R12.3和/或R12.4采用R12的定义，R13.1、R13.2、R13.3和/或R13.4采用R13的定义，R14.1、R14.2、R14.3和/或R14.4采用R14的定义，R15.1、R15.2、R15.3和/或R15.4采用R15的定义，R16.1、R16.2、R16.3和/或R16.4采用R16的定义，R17.1、R17.2、R17.3和/或R17.4采用R17的定义，R18.1、R18.2、R18.3和/或R18.4采用R18的定义，R19.1、R19.2、R19.3和/或R19.4采用R19的定义，R20.1、R20.2、R20.3和/或R20.4采用R20的定义，R21.1、R21.2、R21.3和/或R21.4采用R21的定义。在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和/或R21的定义内使用的变量，和/或在多个实例处出现并且不同的其它变量可类似地适当地标记以更清晰地区分每个基团。
本发明化合物的描述受限于本领域技术人员已知的化学键合的原理。因此，在基团可被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，对所述取代进行选择，以便遵循化学键合的原理并且得到这样的化合物，所述化合物并非固有地不稳定和/或本领域的技术人员将已知为在环境条件(如水性、中性以及若干已知的生理条件)下可能不稳定。例如，根据本领域技术人员已知的化学键合的原理，杂环烷基或杂芳基通过环杂原子连接至分子的其余部分，从而避免固有地不稳定化合物。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用以指氨基酸残基的聚合物。
术语“肽基”和“肽基部分”意指单价肽。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及氨基酸类似物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及后期修饰的那些氨基酸，例如，羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同基本化学结构的化合物，即，结合至氢的α-碳、羧基、氨基和R基团，例如，高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。所述类似物具有修饰的R基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但保留了与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有这样的结构的化合物，所述结构不同于氨基酸的一般化学结构，但其作用的方式类似于天然存在的氨基酸。包括氨基酸模拟物的低聚物为拟肽。拟肽部分为单价拟肽。
氨基酸可以在本文中由其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号来表示。同样地，核苷酸可以由其普遍接受的单字母码表示。
氨基酸或核苷酸碱基“位置”由号码表示，所述号码基于氨基酸(或核苷酸碱基)相对于N端(或5'末端)的位置在参考序列中顺序地鉴定每个所述氨基酸(或核苷酸碱基)。由于在确定最佳比对时必须纳入考量的缺失、插入、截短、融合等，一般来说，通过简单地从N端计数所测定的测试序列中氨基酸残基的数目将不一定与参考序列中其对应位置相同。例如，在其中变体相对于比对的参考序列具有缺失的情况下，在变体中将不存在对应于参考序列中处于缺失位点处的位置的氨基酸。在比对的参考序列中存在插入的情况下，所述插入将不对应于参考序列中经过编号的氨基酸位置。在截短或融合的情况下，在参考序列或比对序列中的任一个中可存在不对应于相对应序列中的任何氨基酸的氨基酸区段。
当在给定氨基酸或多核苷酸序列的编号的上下文中使用时，当将给定氨基酸或多核苷酸序列与参考序列相比时，术语“参考...编号”或“对应于”是指指定参考序列的残基的编号。
如关于氨基酸使用的“保守性取代”是指用化学相似的氨基酸取代氨基酸。通常保留在其中进行取代的多肽的结构和/或功能特性的氨基酸取代在本领域中是已知的并且由例如H.Neurath和R.L.Hill,1979描述于"The Proteins,"Academic Press,New York中。最普遍发生的交换是异亮氨酸/缬氨酸、酪氨酸/苯丙氨酸、天冬氨酸/谷氨酸、赖氨酸/精氨酸、甲硫氨酸/亮氨酸、天冬氨酸/天冬酰胺、谷氨酸/谷氨酰胺、亮氨酸/异亮氨酸、甲硫氨酸/异亮氨酸、苏氨酸/丝氨酸、色氨酸/苯丙氨酸、酪氨酸/组氨酸、酪氨酸/色氨酸、谷氨酰胺/精氨酸、组氨酸/天冬酰胺、组氨酸/谷氨酰胺、赖氨酸/天冬酰胺、赖氨酸/谷氨酰胺、赖氨酸/谷氨酸、苯丙氨酸/亮氨酸、苯丙氨酸/甲硫氨酸，丝氨酸/丙氨酸、丝氨酸/天冬酰胺、缬氨酸/亮氨酸，以及缬氨酸/甲硫氨酸。以下八个组各自含有彼此为保守性取代的氨基酸：1)丙氨酸(A)、甘氨酸(G)；2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；4)精氨酸(R)、赖氨酸(K)；5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、缬氨酸(V)；6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)；7)丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；以及8)半胱氨酸(C)、甲硫氨酸(M)(参见，例如，Creighton,Proteins(1984))。在实施方案中，可存在至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个、至少35个，或至少40个保守性取代。在实施方案中，可存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40个保守性取代。
术语“氨基酸取代集”或“取代集”是指一组氨基酸取代。取代集可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个氨基酸取代。
术语“分离的”是指与其正常相关的组分(其它蛋白质、核酸、细胞等)部分或完全分离的核酸、多核苷酸、多肽、蛋白质或其它组分。在实施方案中，分离的多核苷酸或蛋白质为重组多肽或重组蛋白。
当核酸(如多核苷酸)、多肽或细胞为人工的或工程改造的，或衍生自或含有人工或工程改造的蛋白质或核酸(例如，非天然或非野生型)时，所述核酸(如多核苷酸)、多肽或细胞为重组的。例如，插入载体或任何其它异源位置，例如重组生物体的基因组中，以使其不与如天然发现正常地位于其两侧的核苷酸序列相结合的多核苷酸为重组多核苷酸。从重组多核苷酸体外或体内表达的蛋白质为重组多肽的实例。类似地，天然并不存在的多核苷酸序列(例如天然存在的基因的变体)是重组的。
在两个或更多个多肽序列的上下文中“同一性”或“同一性百分比”是指两个或更多个序列或子序列在比较窗口或指定区域上为了最大对应性进行比较和比对时在特定区域上与参考序列是相同的或具有特定百分比的相同氨基酸残基(例如，共有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约88％同一性、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％，或至少约99％同一性)，如使用序列比较算法或通过手工比对和目测所测量的。
用于序列同一性的比较和测定的最佳序列比对可通过序列比较算法或通过目测来确定(参见，一般来说，Ausubel等,infra)。当通过目测最佳比对序列和测定序列同一性时，序列同一性百分比计算为与参考序列相同的测试序列的残基数目除以非空位位置的数目并乘以100。当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列输入计算机中，指定子序列坐标和序列算法程序参数。然后序列比较算法基于如本领域中已知的程序参数(例如BLAST或BLAST 2.0)计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。例如，可例如通过Smith&Waterman,1981,Adv.Appl.Math.2:482的局部同源性算法、通过Needleman&Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48:443的同源性比对算法、通过Pearson&Lipman,1988,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 85:2444的相似性检索方法，或通过这些算法的计算机化实现形式(Wisconsin Genetics软件包中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA,Genetics ComputerGroup,575Science Dr.,Madison,Wis.)来进行比较。因此，可对具有缺失和/或添加的序列，以及具有取代以及天然存在的序列(例如，多形性或等位基因变体以及人工变体)进行比对。
在两个多肽序列的上下文中，短语“基本序列同一性”或“基本同一性”是指与参考序列具有至少70％同一性的序列。同一性百分比可为从70％至100％的任何整数。具有100％序列同一性的两个多肽序列称为“相同的”。当多肽序列具有至少约70％、至少约75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％或更大的序列同一性(如使用本文所述的方法(如使用如上所述的标准参数的BLAST)所测定的)时，所述序列被称为与参考序列具有“基本序列同一性”。
术语“表达”包括涉及多肽产生的任何步骤，包括但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。
如果氨基酸或肽与其可操作地键接的另一个序列在天然中并不相关，那么这两个序列是“异源的”。
组合化学文库是通过组合多种化学“结构单元”如试剂而化学合成或生物合成的广泛多种化学化合物的集合。例如，线性组合化学文库如多肽文库是针对给定的化合物长度(即，多肽化合物中氨基酸的数目)通过以各种可能方式组合化学结构单元(氨基酸)集合而形成的。数百万化学化合物可通过化学结构单元的所述组合混合而合成。
组合化学文库的制备和筛选是本领域技术人员众所周知的。所述组合化学文库包括但不限于肽文库(参见，例如，美国专利5,010,175，Furka,Int.J.Pept.Prot.Res.37:487-493(1991)和Houg hton等,Nature 354:84-88(1991))。也可使用用于产生化学多样性文库的其它化学物质。所述化学物质包括但不限于：类肽(例如，PCT公布第WO 91/19735号)、编码的肽(例如，PCT公布WO 93/20242)、随机生物寡聚体(例如，PCT公布第WO 92/00091号)、苯并二氮类(例如，美国专利第5,288,514号)、多样异构体(diversomer)如乙内酰脲、苯丙二氮类和二肽(Hobbs等,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 90:6909-6913(1993))、插烯多肽(Hagihara等,J.Amer.Chem.Soc.114:6568(1992))、具有葡萄糖支架的非肽的拟肽(Hirschmann等,J.Amer.Chem.Soc.114:9217-9218(1992))、小化合物文库的类似有机合成物(Chen等,J.Amer.Chem.Soc.116:2661(1994))、低聚氨基甲酸酯(Cho等,Science 261:1303(1993))，和/或肽基磷酸酯(Campbell等,J.Org.Chem.59:658(1994))、核酸文库(参见Ausubel、Berger和Sambrook，全部同上)、肽核酸文库(参见例如，美国专利5,539,083)、抗体文库(参见例如，Vaughn等,Nature Biotechnology,14(3):309-314(1996)和PCT/US96/10287)、碳水化合物文库(参见例如，Liang等,Science,274:1520-1522(1996)和美国专利5,593,853)。以上方法可用于合成用于掺入前药中的单分子物质。
术语“治疗”是指治疗或改善损伤、疾病、病变或病状的任何成功现象，包括任何客观或主观参数，如减轻；缓解；削弱症状或使损伤、病变或病状更可被患者耐受；减缓退化或衰退的速率；使退化终点的致虚弱性较小；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学测验和/或精神病学评估的结果。例如，本文所呈现的某些方法通过降低癌症的发病率和或造成癌症的缓解成功地治疗癌症。在实施方案中，本文所呈现的某些方法通过降低唐氏综合征的发病率或减少唐氏综合征的一个或多个症状或降低唐氏综合征的一个或多个症状的严重程度而成功地治疗唐氏综合征。术语“治疗”以及其变化形式包括损伤、病变、病状或疾病的预防。
“有效量”为足以达成所述目的(例如，实现施用其所要实现的作用、治疗疾病、降低酶活、减少疾病或病状的一个或多个症状、降低细胞中的激酶活性、降低细胞中Olig2的活性)的量。“有效量”的实例为足以促进疾病的一个或多个症状的治疗、预防或减少的量，其也可被称为“治疗有效量”。一个或多个症状的“减少”(以及此短语的语法等效物)意指一个或多个症状的严重程度或频率的降低，或一个或多个症状的消除。药物的“预防有效量”是在向受试者施用时将具有预期预防作用，例如防止或延迟损伤、疾病、病变或病状的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病变或病状或其症状的发作(或复发)的可能性的药物的量。完全的预防作用并不一定由于施用一次剂量而出现，而可仅在施用一系列剂量之后才出现。因此，可以一次或多次施用来施用预防有效量。如本文所用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂的情况下降低酶或蛋白质(例如Olig2)活性所需的拮抗剂的量。如本文所用，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂的情况下破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。精确的剂量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知的技术来确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,DosageCalculations(1999)；以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编著,Lippincott,Williams&Wilkins)。
“对照”或“对照实验”根据其简单普通的含义使用并且是指其中如平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理，只是忽略实验的一个程序、试剂或因变量的实验。在一些情况下，对照在评价实验效果时用作比较的标准。
“接触”根据其简单普通的含义使用并且是指允许至少两个不同的物质(例如包括生物分子的化学化合物或细胞)变得足够近以反应、相互作用或物理碰触的过程。然而，应认识到，所得到的反应产物可以直接由所添加的试剂之间的反应产生或由可以在反应混合物中产生的来自一种或多种所添加的试剂的中间体产生。
术语“接触”可包括允许两种物质反应、相互作用或物理碰触，其中所述两种物质可为本文所述的化合物以及蛋白质或酶(例如Olig2)。在实施方案中，蛋白质可为Olig2。在实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与涉及转录的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制”等意指相对于不存在抑制剂(例如Olig2抑制剂或Olig2抑制剂化合物)情况下蛋白质(例如Olig2、转录因子)的活性或功能负面地影响(例如降低)蛋白质的活性或功能(例如，降低由Olig2调控的基因转录)。在实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减少。在实施方案中，抑制是指信号转导通路或信号传导通路的活性的降低(例如，涉及由Olig2进行的转录调控或由Olig2调控的转录的通路的降低)。因此，抑制包括至少部分、部分地或完全地阻断刺激、降低、防止或延迟活化、或失活、脱敏、或下调信号转导或酶活或蛋白质(例如Olig2)的量。在实施方案中，抑制是指Olig2的抑制。
术语“调节剂”是指增大或减小靶分子的水平或靶分子的功能(例如，靶标可为转录因子，并且功能可为增加转录)的组合物。在实施方案中，Olig2调节剂为在细胞中降低Olig2活性的化合物。在实施方案中，Olig2疾病调节剂为降低与Olig2相关的疾病(例如癌症或唐氏综合征)的一个或多个症状的严重程度的化合物。
“患者”或“有需要的受试者”是指罹患或易患可通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿，以及其它非哺乳动物。在实施方案中，患者为人。
“疾病”或“病状”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康情况。在实施方案中，疾病为与Olig2或异常Olig2活性相关(例如，由其造成)的疾病(例如，脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、白血病或唐氏综合征)。疾病、病症或病状的实例包括但不限于脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、白血病、唐氏综合征、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、额颞痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病、格-施-沙综合征、朊病毒疾病、神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁、焦虑、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病、认知增强、库兴氏综合征、阿狄森病、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、炎症性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自体免疫疾病、过敏、伤口愈合、强迫行为、多药物抗性、成瘾、精神错乱、厌食症、恶病质、创伤后紧张综合征、术后骨折、医疗分解代谢、严重精神病性抑郁症、轻微的认知损伤、精神病、痴呆、高血糖、应激障碍、抗精神病药物引起的体重增加、精神错乱、抑郁患者中的认知损伤、具有唐氏综合征个体的认知退化，与干扰素-α治疗相关的精神病、慢性疼痛、与胃-食管反流疾病相关的疼痛，产后精神病、产后抑郁症、早产婴儿的神经障碍、偏头痛、中风、动脉瘤、脑部动脉瘤(brain aneurysm)、脑动脉瘤(cerebralaneurysm)、脑发作、脑血管意外、局部缺血、血栓形成、动脉栓塞、出血、短暂缺血发作、贫血、栓塞、全身性灌注不足、静脉血栓形成、关节炎、再灌注损伤、皮肤疾病或病状、痤疮、寻常痤疮、毛发角化病、急性早幼粒细胞白血病、秃顶、痤疮酒渣鼻、斑色鱼鳞癣、着色性干皮病、角化病、成神经细胞瘤、进行性骨化性纤维发育不良、湿疹、酒渣鼻、日光损伤、皱纹或美容学病状。在一些情况下，“疾病”或“病状”是指癌症。在一些另外的情况下，“癌症”是指人类癌症和癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体和淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质癌、食道癌和肝癌，包括肝癌、淋巴瘤，包括B-急性成淋巴细胞性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤(例如、伯基特氏、小细胞和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、白血病(包括AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、癌和肉瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或成神经管细胞瘤。另外的实例包括：何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰腺癌、恶性良性肿瘤、膀胱癌、皮肤癌前病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食道癌、生殖泌尿道癌症、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺的肿瘤、髓性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”是指造血器官的进行性、恶性疾病，并且通常通过白细胞及其前体在血液和骨髓中的异常增殖和生长来表征。通常根据(1)疾病的持续时间和特征—急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核细胞性；以及(3)血液中异常细胞数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)在临床上对白血病进行分类。可用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如：急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T-细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病，嗜酸细胞性白血病，格罗斯白血病、毛细胞性白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴性白血病、淋巴白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病，Naegeli白血病，浆细胞性白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、早幼粒细胞性白血病，Rieder细胞性白血病、希林氏性白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病，或未分化细胞性白血病。
术语“肉瘤”通常是指由类似胚胎连接组织的物质组成并且通常由嵌入纤维状或同形物质中的紧密压靠的细胞组成的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝迈斯肉瘤、脂肪性肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤、自发性多发性出血肉瘤、B细胞的成免疫细胞肉瘤、淋巴瘤、T-细胞的成免疫细胞肉瘤，詹森肉瘤，卡波西肉瘤，肝星形细胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、骨网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤，或毛细血管扩张性肉瘤。
采用术语“黑素瘤”意指起源于皮肤和其它器官的黑色素系统的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端-雀斑样痣性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性幼年黑素瘤，克劳德曼黑素瘤、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节状黑素瘤、指甲下黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。
术语“癌”是指由趋于浸润周围组织并产生转移的上皮细胞组成的恶性的新生长。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌包括例如：甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡细胞癌、腺泡癌、腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底上皮细胞癌、基底细胞样癌、鳞状基底细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶质性癌(colloid carcinoma)、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、圆柱细胞癌(cylindrical carcinoma)、柱状细胞癌(cylindrical cell carcinoma)、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、髓样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨大细胞癌(giant cellcarcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌、透明细胞癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、侵蚀性溃疡，库尔契茨基细胞癌，大细胞癌，透镜状癌、豆状癌、脂瘤样癌、淋巴上皮癌(lymphoepithelial carcinoma)、髓样癌(carcinomamedullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinouscarcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施耐德氏癌、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌(carcinoma spongiosum)、鳞癌、鳞状细胞癌、串癌(string carcinoma)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectode)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
“与异常Olig2活性相关的癌症”(本文也称为“Olig2相关癌症”)为由异常的Olig2活性(例如，突变Olig2基因)造成的癌症。Olig2相关癌症可包括脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、白血病、T细胞白血病。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性药剂并有助于受试者的吸收并且可包括在本发明的组合物中而不对患者造成显著的毒副作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水、乳酸化的林格溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、香料、盐溶液(如林格溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷，以及色素等。所述制剂可予以杀菌并在需要时与助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等，这些助剂与本发明的化合物无有害反应。本领域普通技术人员将认识到其它药物赋形剂也适用于本发明。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的调配物，所述包封材料提供胶囊，其中具有或没有其它载体的活性组分被载体包围，所述载体由此与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适用于口服施用的固体剂型。
如本文所用，术语“施用”意指给受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓释装置，例如，小型渗透泵。通过任何途径进行施用，包括肠胃外和经粘膜(例如，经颊、经舌下、经上腭、经牙龈、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如，静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴剂等。“共同施用”意指本文所述的组合物在施用一种或多种另外治疗(例如癌症治疗，如化疗、激素治疗、放射治疗或免疫治疗)的同时、刚好在其之前或刚好在其之后施用。本发明的化合物可单独施用或可共同施用给患者。共同施用意在包括个别或组合地(多于一种化合物)同时或顺序地施用化合物。因此，在需要时，制剂也可与其它活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本发明的组合物可通过经皮、通过局部途径递送、配制为涂药棒、溶液、悬浮液、乳液、溶胶、膏状物、油膏、糊状物、凝胶剂、油漆、粉剂和气溶胶。
术语“施用Olig2抑制剂”意指，不受机制的限制，向受试者施用抑制Olig2的活性或水平(例如量)的化合物，并且允许充足的时间，用于使Olig2抑制剂降低Olig2的活性或用于使Olig2抑制剂减少疾病(例如癌症)的一个或多个症状。
如本文用于描述疾病(例如，Olig2相关疾病、与异常Olig2活性相关的癌症、Olig2相关癌症)的术语“相关”或“与...相关”意指疾病(例如癌症)由Olig2造成，或疾病的症状由Olig2造成。
如本文所用，术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶活时，异常是指大于或小于正常对照或正常的非病态对照样品的活性。异常活性可指由疾病导致的活性的量，其中使异常活性返回正常或非疾病相关量(例如，通过施用化合物或使用如本文所述的方法)导致疾病或一个或多个疾病症状的减少。
II.化合物
在一个方面，提供了一种化合物，其具有下式：
在式(I)或(II)中，R1为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-NHNH2、-ONR5R6、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR5R6、-N(O)m1、-NR5R6、-NH-O-R5、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、-OR5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R2为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R3为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R4为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R11、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
在式(I)或(II)中，Y为O、S或NH。W1、W2、W4和W5独立地为CR13或N。W3为O、NR14或S。L1独立地为键、–S(O)-、–S(O)2NH–、-NHS(O)2–、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH-、-NH-、--NHC(O)-、-O–、–S–、-NH-L2-、-NH-R15-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基。L2为-C(O)-、-C(O)-NH-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。Xa、Xb、Xc和Xd独立地为–F、-Cl、-Br或–I。符号n1、n2、n3和n4独立地为0至4的整数。符号m1、m2、m3和m4独立地为1至2的整数。符号v1、v2、v3和v4独立地为1至2的整数。符号z为0至5的整数。
在式(I)或(II)的实施方案中，R1为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-NHNH2、-ONR5R6、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR5R6、-N(O)m1、-NR5R6、-NH-O-R5、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、-OR5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R1可为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-NHNH2、-ONR5R6、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR5R6、-N(O)m1、-NR5R6、-NH-O-R5、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、-OR5、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，R1为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-NHNH2、-ONR5R6、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR5R6、-N(O)m1、-NR5R6、-NH-O-R5、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、-OR5、R1Λ-取代或未取代的烷基、R1Λ-取代或未取代的杂烷基、R1Λ-取代或未取代的环烷基、R1Λ-取代或未取代的杂环烷基、R1Λ-取代或未取代的芳基，或R1Λ-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R1为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-NHNH2、-ONR5R6、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR5R6、-N(O)m1、-NR5R6、-NH-O-R5、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6或-OR5。在实施方案中，R1为R1Λ-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R1Λ-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R1Λ-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R1Λ-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R1Λ-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基或R1Λ-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R1Λ可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1B-取代或未取代的烷基、R1B-取代或未取代的杂烷基、R1B-取代或未取代的环烷基、R1B-取代或未取代的杂环烷基、R1B-取代或未取代的芳基或R1B-取代或未取代的杂芳基。在其中R1Λ为＝O或＝S的实施方案中，R1不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R1Λ独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2，或-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的烷基、R1B-取代或未取代的杂烷基、R1B-取代或未取代的环烷基、R1B-取代或未取代的杂环烷基、R1B-取代或未取代的芳基或R1B-取代或未取代的杂芳基。R1Λ可为R1B-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R1B-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R1B-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R1B-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R1B-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基或R1B-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R1B可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1C-取代或未取代的烷基、R1C-取代或未取代的杂烷基、R1C-取代或未取代的环烷基、R1C-取代或未取代的杂环烷基、R1C-取代或未取代的芳基或R1C-取代或未取代的杂芳基。在其中R1B为＝O或＝S的实施方案中，R1Λ不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R1B独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2，或-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R1B为R1C-取代或未取代的烷基、R1C-取代或未取代的杂烷基、R1C-取代或未取代的环烷基、R1C-取代或未取代的杂环烷基、R1C-取代或未取代的芳基或R1C-取代或未取代的杂芳基。R1B可为R1C-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R1C-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R1C-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R1C-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R1C-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基或R1C-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R1C可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1D-取代或未取代的烷基、R1D-取代或未取代的杂烷基、R1D-取代或未取代的环烷基、R1D-取代或未取代的杂环烷基、R1D-取代或未取代的芳基或R1D-取代或未取代的杂芳基。在其中R1C为＝O或＝S的实施方案中，R1B不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R1C独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2，或-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R1C为R1D-取代或未取代的烷基、R1D-取代或未取代的杂烷基、R1D-取代或未取代的环烷基、R1D-取代或未取代的杂环烷基、R1D-取代或未取代的芳基或R1D-取代或未取代的杂芳基。R1C可为R1D-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R1D-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R1D-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R1D-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R1D-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基或R1D-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R1D可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1E-取代或未取代的烷基、R1E-取代或未取代的杂烷基、R1E-取代或未取代的环烷基、R1E-取代或未取代的杂环烷基、R1E-取代或未取代的芳基或R1E-取代或未取代的杂芳基。在其中R1D为＝O或＝S的实施方案中，R1C不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R1D独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2，或-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R1D为R1E-取代或未取代的烷基、R1E-取代或未取代的杂烷基、R1E-取代或未取代的环烷基、R1E-取代或未取代的杂环烷基、R1E-取代或未取代的芳基或R1E-取代或未取代的杂芳基。R1D可为R1E-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R1E-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R1E-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R1E-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R1E-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基或R1E-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R1E可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在其中R1E为＝O或＝S的实施方案中，R1D不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R1E独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2，或-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R1E为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。R1E可为未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，式(I)或(II)的R1独立地为R1Λ-取代或未取代的烷基、R1Λ-取代或未取代的杂烷基、R1Λ-取代或未取代的环烷基、R1Λ-取代或未取代的杂环烷基、R1Λ-取代或未取代的芳基，或R1Λ-取代或未取代的杂芳基。R1Λ独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1B-取代或未取代的烷基、R1B-取代或未取代的杂烷基、R1B-取代或未取代的环烷基、R1B-取代或未取代的杂环烷基、R1B-取代或未取代的芳基，或R1B-取代或未取代的杂芳基。R1B独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1C-取代或未取代的烷基、R1C-取代或未取代的杂烷基、R1C-取代或未取代的环烷基、R1C-取代或未取代的杂环烷基、R1C-取代或未取代的芳基，或R1C-取代或未取代的杂芳基。R1C独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1D-取代或未取代的烷基、R1D-取代或未取代的杂烷基、R1D-取代或未取代的环烷基、R1D-取代或未取代的杂环烷基、R1D-取代或未取代的芳基或R1D-取代或未取代的杂芳基。R1D独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1E-取代或未取代的烷基、R1E-取代或未取代的杂烷基、R1E-取代或未取代的环烷基、R1E-取代或未取代的杂环烷基、R1E-取代或未取代的芳基，或R1E-取代或未取代的杂芳基。并且R1E独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。
在式(I)或(II)的实施方案中，R2可为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。在式(I)或(II)的实施方案中，R2可为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R3可独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R8、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。在式(I)或(II)的实施方案中，R3为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R8、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、-C(O)NR7R8、-OR7、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。
在式(I)或(II)的实施方案中，R4可为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R9、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。在式(I)或(II)的实施方案中，R4可为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R9、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在式(I)或(II)的实施方案中，L1可为键、–S(O)-、–S(O)2NH–、-NHS(O)2–、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH–、–NH–、--NHC(O)-、-O-、-S-、-NH-L2-、-NH-R15-、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)亚烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环亚烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环亚烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)亚芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)亚杂芳基。在式(I)或(II)的实施方案中，L1可为键、–S(O)-、–S(O)2NH–、-NHS(O)2–、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH–、–NH–、–-NHC(O)–、–O–、–S–、-NH-L2-、-NH-R15-、未取代的C1-C20(例如，C1-C6)亚烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)亚杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环亚烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环亚烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)亚芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)亚杂芳基。
在式(I)或(II)的实施方案中，L2可独立地为–C(O)-、-C(O)-NH-、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)亚烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环亚烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环亚烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)亚芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)亚杂芳基。
在实施方案中，L2独立地为–C(O)-、-C(O)-NH-、R16-取代或未取代的亚烷基、R16-取代或未取代的亚杂烷基、R16-取代或未取代的环亚烷基、R16-取代或未取代的杂环亚烷基、R16-取代或未取代的亚芳基，或R16-取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中，L2为–C(O)-或-C(O)-NH-。在实施方案中，L2独立地为R16-取代或未取代的亚烷基、R16-取代或未取代的亚杂烷基、R16-取代或未取代的环亚烷基、R16-取代或未取代的杂环亚烷基、R16-取代或未取代的亚芳基，或R16-取代或未取代的亚杂芳基。L2可独立地为R16-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)亚烷基、R16-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)亚杂烷基、R16-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环亚烷基、R16-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环亚烷基、R16-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)亚芳基，或R16-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)亚杂芳基。
R16可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R17-取代或未取代的烷基、R17-取代或未取代的杂烷基、R17-取代或未取代的环烷基、R17-取代或未取代的杂环烷基、R17-取代或未取代的芳基，或R17-取代或未取代的杂芳基。在其中R16为＝O或＝S的实施方案中，L2不为亚芳基或亚杂芳基。在实施方案中，R16独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R16独立地为R17取代或未取代的烷基、R17-取代或未取代的杂烷基、R17-取代或未取代的环烷基、R17-取代或未取代的杂环烷基、R17-取代或未取代的芳基，或R17-取代或未取代的杂芳基。R16可独立地为R17-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R17-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R17-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R17-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R17-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R17-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R17可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R18-取代或未取代的烷基、R18-取代或未取代的杂烷基、R18-取代或未取代的环烷基、R18-取代或未取代的杂环烷基、R18-取代或未取代的芳基，或R18-取代或未取代的杂芳基。在其中R17为＝O或＝S的实施方案中，R16不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R17独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R17独立地为R18取代或未取代的烷基、R18-取代或未取代的杂烷基、R18-取代或未取代的环烷基、R18-取代或未取代的杂环烷基、R18-取代或未取代的芳基，或R18-取代或未取代的杂芳基。R17可独立地为R18-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R18-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R18-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R18-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R18-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R18-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R18可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R19-取代或未取代的烷基、R19-取代或未取代的杂烷基、R19-取代或未取代的环烷基、R19-取代或未取代的杂环烷基、R19-取代或未取代的芳基，或R19-取代或未取代的杂芳基。在其中R18为＝O或＝S的实施方案中，R17不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R18独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R18独立地为R19取代或未取代的烷基、R19-取代或未取代的杂烷基、R19-取代或未取代的环烷基、R19-取代或未取代的杂环烷基、R19-取代或未取代的芳基，或R19-取代或未取代的杂芳基。R18可独立地为R19-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R19-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R19-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R19-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R19-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R19-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R19可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R20-取代或未取代的烷基、R20-取代或未取代的杂烷基、R20-取代或未取代的环烷基、R20-取代或未取代的杂环烷基、R20-取代或未取代的芳基，或R20-取代或未取代的杂芳基。在其中R19为＝O或＝S的实施方案中，R18不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R19独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R19独立地为R20取代或未取代的烷基、R20-取代或未取代的杂烷基、R20-取代或未取代的环烷基、R20-取代或未取代的杂环烷基、R20-取代或未取代的芳基，或R20-取代或未取代的杂芳基。R19可独立地为R20-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R20-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R20-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R20-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R20-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R20-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R20可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在其中R20为＝O或＝S的实施方案中，R19不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R20独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R20独立地为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。R20可独立地为未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，L2独立地为R16-取代或未取代的亚烷基、R16-取代或未取代的亚杂烷基、R16-取代或未取代的环亚烷基、R16-取代或未取代的杂环亚烷基、R16-取代或未取代的亚芳基，或R16-取代或未取代的亚杂芳基。R16独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R17-取代或未取代的烷基、R17-取代或未取代的杂烷基、R17-取代或未取代的环烷基、R17-取代或未取代的杂环烷基、R17-取代或未取代的芳基，或R17-取代或未取代的杂芳基。R17独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R18-取代或未取代的烷基、R18-取代或未取代的杂烷基、R18-取代或未取代的环烷基、R18-取代或未取代的杂环烷基、R18-取代或未取代的芳基，或R18-取代或未取代的杂芳基。R18独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R19-取代或未取代的烷基、R19-取代或未取代的杂烷基、R19-取代或未取代的环烷基、R19-取代或未取代的杂环烷基、R19-取代或未取代的芳基，或R19-取代或未取代的杂芳基。R19独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R20-取代或未取代的烷基、R20-取代或未取代的杂烷基、R20-取代或未取代的环烷基、R20-取代或未取代的杂环烷基、R20-取代或未取代的芳基，或R20-取代或未取代的杂芳基。并且R20独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。
在式(I)或(II)的实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R51-取代或未取代的烷基、R51-取代或未取代的杂烷基、R51-取代或未取代的环烷基、R51-取代或未取代的杂环烷基、R51-取代或未取代的芳基，或R51-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为R51-取代或未取代的烷基、R51-取代或未取代的杂烷基、R51-取代或未取代的环烷基、R51-取代或未取代的杂环烷基、R51-取代或未取代的芳基，或R51-取代或未取代的杂芳基。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15可独立地为R51-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R51-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R51-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R51-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R51-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R51-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
如本文所提供的R51可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R52-取代或未取代的烷基、R52-取代或未取代的杂烷基、R52-取代或未取代的环烷基、R52-取代或未取代的杂环烷基、R52-取代或未取代的芳基，或R52-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R51独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在其中R51为＝O或＝S的实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R51独立地为R52-取代或未取代的烷基、R52-取代或未取代的杂烷基、R52-取代或未取代的环烷基、R52-取代或未取代的杂环烷基、R52-取代或未取代的芳基，或R52-取代或未取代的杂芳基。R51可独立地为R52-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R52-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R52-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R52-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R52-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R52-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
如本文所提供的R52可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R53-取代或未取代的烷基、R53-取代或未取代的杂烷基、R53-取代或未取代的环烷基、R53-取代或未取代的杂环烷基、R53-取代或未取代的芳基，或R53-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R52独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在其中R52为＝O或＝S的实施方案中，R51不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R52独立地为R53-取代或未取代的烷基、R53-取代或未取代的杂烷基、R53-取代或未取代的环烷基、R53-取代或未取代的杂环烷基、R53-取代或未取代的芳基，或R53-取代或未取代的杂芳基。R52可独立地为R53-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R53-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R53-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R53-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R53-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R53-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R53可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R54-取代或未取代的烷基、R54-取代或未取代的杂烷基、R54-取代或未取代的环烷基、R54-取代或未取代的杂环烷基、R54-取代或未取代的芳基，或R54-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R53独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在其中R53为＝O或＝S的实施方案中，R52不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R53独立地为R54-取代或未取代的烷基、R54-取代或未取代的杂烷基、R54-取代或未取代的环烷基、R54-取代或未取代的杂环烷基、R54-取代或未取代的芳基，或R54-取代或未取代的杂芳基。R53可独立地为R54-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R54-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R54-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R54-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R54-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R54-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R54可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。在实施方案中，R54独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在其中R54为＝O或＝S的实施方案中，R53不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R54独立地为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。R54可独立地为未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，式(I)或(II)的化合物(包括其实施方案)可包括R51、R52、R53和/或R54的多个实例(例如，R1可为–ONR5R6并且R5和R6可独立地为R51-取代的)。在所述实施方案中，各个变量可任选地为不同的并且可适当地被标记以更清晰地区分每个基团。例如，在每个R51、R52、R53和/或R54是不同的情况下，它们可分别被称为例如，R51.1、R51.2、R51.3、R51.4、R52.1、R52.2、R52.3、R52.4、R53.1、R53.2、R53.3、R53.4、R54.1、R54.2、R54.3和/或R54.4，其中R51.1、R51.2、R51.3和/或R51.4采用R51的定义，R52.1、R52.2、R52.3和/或R52.4采用R52的定义、R53.1、R53.2、R53.3和/或R53.4采用R53的定义、R54.1、R54.2、R54.3和/或R54.4采用R54的定义。在R51、R52、R53和/或R54的定义内使用的变量和/或在多个实例中出现并且不同的其它变量可类似地被适当地标记以更清晰地区分每个基团。
在实施方案中，如本文所提供的化合物不包括具有以下结构的化合物：
在实施方案中，本文所公开的(例如，式(I)或(II))组合物不包括具有下式的化合物：
在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R4.1和L1如本文所定义(包括其实施方案)。在实施方案中，不包括其中L1为键、R1为甲基、R2为氢、R3为-NR9R10，其中R9为氢并且R10为并且R4和R4.1均为-Cl的化合物。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代的6元杂环烷基，其中R51为丙基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的6至10元杂环烷基，其中R51为丙基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为丙基，并且R4和R4.1均为卤素。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为未取代的C1-C3烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C3烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为未取代的C1-C5烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C5烷基，并且R4和R4.1均为卤素。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为甲基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为未取代的C1-C3烷基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为取代或未取代的C1-C3烷基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为未取代的C1-C5烷基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为未取代的C1-C7烷基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为取代或未取代的C1-C7烷基，R2为氢，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为取代或未取代的C1-C7烷基，R2为氢或未取代的C1-C3烷基，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为取代或未取代的C1-C7烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为取代或未取代的C1-C7烷基，R2为氢或未取代的C1-C5烷基，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为键，R1为取代或未取代的C1-C7烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为未取代的C1-C3亚烷基，R1为取代或未取代的C1-C7烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为取代或未取代的C1-C3亚烷基，R1为取代或未取代的C1-C7烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为未取代的C1-C5亚烷基，R1为取代或未取代的C1-C7烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IA)化合物，其中L1为取代或未取代的C1-C5亚烷基，R1为取代或未取代的C1-C7烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为R51-取代或未取代的杂环烷基，其中R51为取代或未取代的C1-C7烷基，并且R4和R4.1均为卤素。
在实施方案中，如果L1为键，R1为甲基，R2为氢，或R4和R4.1同时为–Cl，那么R3不为-NR9R10，其中R9为氢，并且R10为
在实施方案中，本文所公开的(例如，式(I)或(II))组合物不包括具有下式的化合物：
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中R1、R2、R3和L1如本文所定义(包括其实施方案)。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为未取代的二氢咪唑基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为取代或未取代的二氢咪唑基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C3未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C3取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢或未取代的C1-C3烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢或未取代的C1-C3烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或未取代的C1-C3亚烷基，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或取代或未取代的C1-C3亚烷基，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或未取代的C1-C5亚烷基，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或取代或未取代的C1-C5亚烷基，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，如果L1为键，R1为氢或R2为氢，那么R3不为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为未取代的二氢咪唑基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为取代或未取代的二氢咪唑基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C3未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C3取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢或未取代的C1-C3烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢或未取代的C1-C5烷基，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为–C(O)-OR5，其中R5为氢，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢或未取代的C1-C3烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或未取代的C1-C3亚烷基，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或取代或未取代的C1-C3亚烷基，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或未取代的C1-C5亚烷基，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或取代或未取代的C1-C5亚烷基，R1为-C(O)-OR5，其中R5为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，如果L1为键，R1为–C(O)OH，或R2为氢，那么R3不为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为未取代的二氢咪唑基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为取代或未取代的二氢咪唑基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的苯基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为-C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C3未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C3取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为-C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为未取代的C1-C3烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C3烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为-C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢或未取代的C1-C3烷基，R2为-C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢或未取代的C1-C5烷基，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或未取代的C1-C3亚烷基，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为-C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或取代或未取代的C1-C3亚烷基，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或未取代的C1-C5亚烷基，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C5烷基，R3为-NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IB)化合物，其中L1为键或取代或未取代的C1-C5亚烷基，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为取代或未取代的C1-C5烷基，R3为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢或C1-C5取代或未取代的烷基并且R10为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基。
在实施方案中，如果L1为键，R1为氢，R2为–C(O)NR7R8，其中R7为氢并且R8为甲基，那么R3不为–NHC＝(O)R9R10，其中R9为氢并且R10为
在实施方案中，本文所公开的(例如，式(I)或(II))组合物不包括具有下式的化合物：
在式(IC)中，R1、R2、R3和L1如本文所定义(包括其实施方案)。在实施方案中，L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R2为氢，并且R3为氢。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R2为氢或未取代的C1-C3烷基，并且R3为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R2为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R2为氢或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代的苯基，其中R51为未取代的二氢咪唑基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代的苯基，其中R51为取代或未取代的二氢咪唑基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代的苯基，其中R51为未取代的5元杂芳基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代的苯基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键或未取代的C1-C3亚烷基，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键或取代或未取代的C1-C3亚烷基，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键或未取代的C1-C5亚烷基，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(IC)化合物，其中L1为键或取代或未取代的C1-C5亚烷基，R1为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为R51-取代或未取代的芳基，其中R51为取代或未取代的5元杂芳基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。
在实施方案中，如果L1为键，R2为氢或R3为氢，那么R1不为-NHC＝(O)R5R6，其中R5为氢并且R6为
在实施方案中，本文所公开的(例如，式(I)或(II))组合物不包括具有下式的化合物：
在式(ID)中，R1、R2、R3和L1如本文所定义(包括其实施方案)。在实施方案中，L1为键，R1为氢，R2为氢，并且R3并且R4不均为换句话说，在L1为键，R1为氢，R2为氢，并且R3和R4不均为的情况下，R3和R4不同时为在实施方案中，所述组合物不包括式(ID)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，并且R3和R4均为取代的5元杂烷基。换句话说，在L1为键，R1为氢，R2为氢的情况下，R3和R4不同时为取代的5元杂烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(ID)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，并且R3和R4均为取代或未取代的5元杂烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(ID)化合物，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，并且R3和R4均为取代或未取代的杂烷基。换句话说，其中L1为键，R1为氢，R2为氢，并且R3和R4不同时为取代的杂烷基或不同时为未取代的杂烷基。
在实施方案中，所述组合物不包括式(ID)化合物，其中L1为键，R1为氢或未取代的C1-C3烷基，R2为氢或未取代的C1-C3烷基，并且R3和R4均为取代或未取代的杂烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(ID)化合物，其中L1为键，R1为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，并且R3和R4均为取代或未取代的杂烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(ID)化合物，其中L1为键，R1为氢或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或未取代的C1-C5烷基，并且R3和R4均为取代或未取代的杂烷基。在实施方案中，所述组合物不包括式(ID)化合物，其中L1为键，R1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，R2为氢或取代或未取代的C1-C5烷基，并且R3和R4均为取代或未取代的杂烷基。
在实施方案中，如果R3和R4均为那么L1不为键，R1不为氢，或R2不为氢。换句话说，如果R3和R4同时为那么L1不为键，R1不为氢，或R2不为氢。
在式(I)或(II)的实施方案中，R1为取代(例如，R1Λ-取代的)或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基或取代(例如，R1Λ-取代)或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂环烷基。在实施方案中，R1为取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C15)烷基或取代或未取代的3至8元(例如6元)杂环烷基。在实施方案中，R1为取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C15)烷基。在实施方案中，R1为取代或未取代的C1-C10(例如，C1-C6)烷基。在实施方案中，R1为取代或未取代的C1-C5(例如，甲基、乙基)烷基。在实施方案中，R1为未取代的乙基。
在实施方案中，R1为取代(例如，R1Λ-取代的)或未取代的3至8元(例如，6元)杂环烷基。在实施方案中，R1为取代(例如，R1Λ-取代的)或未取代的5或6元杂环烷基。在实施方案中，R1为未取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R1为取代(例如，R1Λ-取代的)6元杂环烷基。在实施方案中，R1为取代(例如，R1Λ-取代的)或未取代的哌啶基。在实施方案中，R1为未取代的哌啶基。在实施方案中，R1为取代的(例如，R1Λ-取代的)哌啶基。在实施方案中，R1为取代(例如，R1Λ-取代的)或未取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R1为未取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R1为取代的(例如，R1Λ-取代的)5元杂环烷基。在实施方案中，R1为取代(例如，R1Λ-取代的)或未取代的吡咯烷基。在实施方案中，R1为未取代的吡咯烷基。在实施方案中，R1为取代的(例如，R1Λ-取代的)吡咯烷基。
R1可为R1Λ-取代或未取代的5或6元杂环烷基。因此，在实施方案中，R1为R1Λ-取代或未取代的5或6元杂环烷基。在实施方案中，R1为R1Λ-取代的5或6元杂环烷基。
在实施方案中，R1为R1Λ-取代或未取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R1为R1Λ-取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R1为在实施方案中，式(I)或(II)的化合物(包括其实施方案)可包括R1Λ的多个实例(例如，R1可被多于一个R1Λ取代基取代并且每个R1 Λ取代基可独立地为不同的)。在所述实施方案中，每个R1Λ取代基可任选地为不同的并且可适当地标记以更清晰地区分每个R1Λ取代基。例如，在R1被各自不同的多于一个R1Λ取代基取代的情况下，它们可分别被称为例如R1Λ、R1Λ1、R1Λ2和/或R1Λ3，其中分别通过R1Λ1、R1Λ2和/或R1Λ.3假定R1Λ的定义。在R1Λ的定义内使用的变量和/或在多个实例中出现并且不同的其它变量可类似地被适当地标记以更清晰地区分每个基团。因此，在其中R1为的实施方案中，R1被各自不同的多于一个取代基取代(R1Λ和R1Λ1)。
在本文提供的组合物(包括其实施方案)中，R1Λ可为R1B-取代或未取代的C1-C20(例如C1-C6)烷基、R1B-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R1B-取代或未取代的C3-C8(例如C5-C7)环烷基、R1B-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R1B-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R1B-取代或未取代的5至10元(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R1Λ1为取代(例如R1B1-取代的)或未取代的烷基(例如C1-C8烷基)。在实施方案中，R1Λ1为取代(例如R1B1-取代的)或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R1Λ1为取代(例如R1B1-取代的)或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R1Λ1为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R1 Λ1为未取代的甲基或乙基。在实施方案中，R1Λ1为未取代的甲基。在相关实施方案中，R1Λ为氢。
在实施方案中，R1Λ为R1B-取代(例如R1C-取代的)或未取代的C1-C5烷基、R1B为R1C-取代或未取代的5至10元杂芳基并且R1C为取代(例如R1D-取代的)或未取代的1至5元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的不饱和C1-C5烷基。在实施方案中，R1Λ为未取代的不饱和C1-C5烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代的不饱和C1-C5烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的不饱和C1-C3烷基。在实施方案中，R1Λ为未取代的不饱和C1-C3烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代的不饱和C1-C3烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的乙烯基。在实施方案中，R1Λ为未取代的乙烯基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代的乙烯基。在相关实施方案中，R1B为R1C-取代的9元杂芳基。在相关实施方案中，R1B为R1C-取代的苯并呋喃基。在实施方案中，R1C为-C(NH)NH2。
在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的3至10元(例如4或6元)杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的3元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的4元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的5元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的6元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的7元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的8元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的9元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的10元杂烷基。在实施方案中，R1B为未取代的(例如，C1-C5)烷基、＝O或＝S。在实施方案中，R1B为未取代的C1-C3烷基、＝O或＝S。在实施方案中，R1B为甲基、＝O或＝S。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代的6元杂烷基，并且R1B独立地为未取代的甲基、＝O或＝S。在实施方案中，R1Λ为
在实施方案中，R1为R1Λ-取代或未取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R1为并且R1Λ1为氢或取代(例如R1B1-取代的)或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R1Λ1为氢或取代(例如R1B1-取代的)或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R1Λ1为氢或取代(例如R1B1-取代的)或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R1Λ1为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R1Λ1为未取代的甲基或乙基。在实施方案中，R1Λ1为未取代的甲基。在实施方案中，R1Λ1为未取代的乙基。在实施方案中，R1Λ1和R1Λ独立地为氢。
在实施方案中，R1Λ为氢、卤素、-NO2或取代(例如R1B-取代的)或未取代的杂烷基(例如3至10元杂烷基)。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的3至10元(例如4或6元)杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的3元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的4元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的5元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的6元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的7元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的8元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的9元杂烷基。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代或未取代的10元杂烷基。在实施方案中，R1B为未取代的(例如，C1-C5)烷基、＝O或＝S。在实施方案中，R1B为未取代的C1-C3烷基、＝O或＝S。在实施方案中，R1B为甲基、＝O或＝S。在实施方案中，R1Λ为R1B-取代的6元杂烷基，并且R1B独立地为未取代的甲基、＝O或＝S。在实施方案中，R1Λ为
在本文提供的组合物(包括其实施方案)中，R2可独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R2为氢、取代或未取代的(例如，C1-C5)烷基或OR7。在实施方案中，R2为氢、未取代的C1-C5烷基或OR7。在实施方案中，R2为氢、未取代的C1-C3烷基或OR7。在实施方案中，R2为氢或-OR7。在实施方案中，R7为取代(例如，R51-取代的)或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R7为取代(例如，R51-取代的)或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R7为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R7为甲基。
在本文提供的组合物(包括其实施方案)中，R3可独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R8、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R3为取代或未取代的(例如C1-C8)烷基、-NR9R10或-NH-OR9。在实施方案中，R3为取代或未取代的C1-C5烷基、-NR9R10或-NH-OR9。在实施方案中，R3为取代或未取代的C1-C3烷基、-NR9R10或-NH-OR9。在实施方案中，R3为未取代的C1-C3烷基、-NR9R10或-NH-OR9。在实施方案中，R3为氢、甲基、-NR9R10或-NH-OR9。在实施方案中，R3为氢。在实施方案中，R3为甲基。在实施方案中，R3为-NR9R10。在实施方案中，R3为-NH-OR9。
在R3为-NR9R10或-NH-OR9的情况下，R9和R10可独立地为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。因此，在实施方案中，R9和R10独立地为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R9和R10独立地为氢或取代或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R9和R10独立地为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R9和R10独立地为氢、甲基或乙基。在实施方案中，R3为–NR9R10并且R9和R10独立地为氢。在实施方案中，R3为–NR9R10并且R9和R10独立地为甲基。
在实施方案中，R3为-NH-OR9。在实施方案中，R9为氢或取代或未取代的(例如C1-C8)烷基。在实施方案中，R9为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R9为氢或取代或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R9为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R9为甲基。
在本文提供的组合物(包括其实施方案)中，R4可独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R9、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-SOv4NR11R12、-OR11，或取代或未取代的(例如，C1-C5)烷基。在实施方案中，R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-SOv4NR11R12、-OR11，或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-SOv4NR11R12、-OR11，或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-SOv4NR11R12、-OR11或甲基。在实施方案中，R4为甲基并且z为2。
在本文提供的组合物(包括其实施方案)中，R4可独立地为氢、卤素、-CXd 3、-SOv4NR11R12、-OR11，或取代或未取代的(例如，C1-C5)烷基。在实施方案中，Xd为–F，v4为2，R11和R12独立地为氢或取代或未取代的(例如，C1-C5)烷基。在实施方案中，R4独立地为氢、-Cl、-F、–CF3、-SO2NH2或甲基。在实施方案中，R4独立地为–Cl或–CF3。在实施方案中，R4独立地为-Cl或–CF3并且z为2。在实施方案中，R4独立地为氢或-Cl。在实施方案中，R4独立地为-Cl或氢并且z为2。在实施方案中，R4独立地为氢或–F。在实施方案中，R4独立地为氢或–CF3。在实施方案中，R11和R12独立地为氢并且z为1。在实施方案中，R4独立地为氢或-SO2NH2。在实施方案中，R4独立地为-SO2NH2或氢并且z为2。在实施方案中，R4独立地为氢或甲基。在相关实施方案中，z为2。在实施方案中，R4为-OR11并且z为1。在实施方案中，R11为–CF3。
在本文提供的组合物(包括其实施方案)中，W1、W2、W4和W5可独立地为CR13或N并且R13可为氢。因此，在实施方案中，W1、W2、W4和W5独立地为N或CH。
在本文提供的组合物(包括其实施方案)中，W3可为O、NR14或S。在实施方案中，W3独立地为O、NH或S。在实施方案中，W3为O。在实施方案中，W3为NH。在实施方案中，W3为S。
在本文提供的组合物(包括其实施方案)中，L1可独立地为键、–S(O)-、–S(O)2NH–、-NHS(O)2-、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH–、–NH–、–-NHC(O)-、–O–、–S–、-NH-L2-、-NH-R15-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C5亚烷基、–NH-或–NH-L2-。在实施方案中，L1为未取代的C1-C5亚烷基、–NH-或–NH-L2-。在实施方案中，L1为未取代的C1-C3亚烷基、–NH-或–NH-L2-。在实施方案中，L1为未取代的亚甲基。
在实施方案中，L2可独立地为–C(O)-、-C(O)-NH-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中，L2为-C(O)-、-C(O)-NH-、取代(例如R16-取代的)或未取代的C1-C20(例如C1-C6)亚烷基、取代(例如R16-取代的)或未取代的2至20元(例如2至6元)亚杂烷基、取代(例如R16-取代的)或未取代的C3-C8(例如C5-C7)环亚烷基、取代(例如R16-取代的)或未取代的3至8元(例如3至6元)杂环亚烷基、取代(例如R16-取代的)或未取代的C5-C10(例如C5-C6)亚芳基，或取代(例如R16-取代的)或未取代的5至10元(例如5至6元)亚杂芳基。
在实施方案中，L2为取代(例如R16-取代的)或未取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L2为未取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L2为未取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L2为未取代的亚甲基。
在实施方案中，L2为R16-取代或未取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L2为R16-取代或未取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L2为R16-取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L2为R16-取代的亚甲基。
在本文提供的组合物(包括其实施方案)中，R16可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R17-取代或未取代的C1-C20(例如C1-C6)烷基、R17-取代或未取代的2至20元(例如2至6元)杂烷基、R17-取代或未取代的C3-C8(例如C5-C7)环烷基、R17-取代或未取代的3至8元(例如3至6元)杂环烷基、R17-取代或未取代的C5-C10(例如C5-C6)芳基，或R17-取代或未取代的5至10元(例如5至6元)杂芳基。在实施方案中，R16为R17-取代或未取代的C1-C5烷基，R17为R18-取代或未取代的5至10元杂芳基，并且R18为取代或未取代的1至5元杂烷基。在实施方案中，R16为R17-取代或未取代的饱和C1-C5烷基。在实施方案中，R16为R17-取代或未取代的乙烯基。在实施方案中，R17为R18-取代的9元杂芳基。在实施方案中，R17为R18-取代的苯并呋喃基。在实施方案中，R18为-C(NH)NH2。在相关实施方案中，R1为取代或未取代的5元杂环烷基。在相关实施方案中，R1为吡咯烷基。
在实施方案中，本文提供的化合物(包括其实施方案)具有下式：
在式(III)或(IV)中，R1、R2、R3、L2、Y、W1、W2、W3和W4如本文所定义(包括其实施方案)并且R4、R4.1和R4.2独立地为氢、卤素、-CXd 3、-SOv4NR11R12、-OR11，或取代或未取代的烷基。在相关实施方案中，R1为取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的吡咯烷基。
在实施方案中，本文提供的化合物(包括其实施方案)具有下式：
在式(V)中，R1、R2、R3、L2、Y、W1、W2、W3和W4如本文所定义(包括其实施方案)并且R4和R4.1独立地为卤素或–CF3。在相关实施方案中，R1为取代或未取代的哌啶基。
在一些实施方案中，式(I)、(II)。(III)、(IV)或(V)化合物为以下表1中所述的一种或多种化合物。
在另一个方面，提供了一种具有
式(VI)的化合物。在式(VI)中，
R21为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R28、-SOv1NR28R29、-NHNH2、-ONR28R29、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR28R29、-NHC＝(O)R28、-N(O)m1、-NR28R29、-NH-O-R28、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-N(R28)C(O)R29、-OR28、-O-C(O)NR28R29、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
R22为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R30、-SOv2NR30R31、-NHNH2、-ONR30R31、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR30R31、-NHC＝(O)R30、-N(O)m2、-NR30R31、-NH-O-R30、-C(O)R30、-C(O)-OR30、-C(O)NR30R31、-N(R30)C(O)R31、-O-C(O)NR30R31、-OR30、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R23为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R32、-SOv3NR32R33、—NR32SOv3R33、-NHNH2、-ONR32R33、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR32R33、-NHC＝(O)R32、-N(O)m3、-NR32R33、-NH-O-R32、-R32NR33NH2、-C(O)R32、-C(O)-OR32、-C(O)NR32R33、-N(R32)C(O)R33、-O-C(O)NR32R33、-OR32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R24为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHNH2、-ONR34R35、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR34R35、-NHC＝(O)R34、-N(O)m4、-NR34R35、-NH-O-R34、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-N(R34)C(O)R35、-O-C(O)NR34R35、-OR34、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R25为氢、卤素、-CXe 3、-CN、-SO2Cl、-SOn5R36、-SOv5NR36R37、-NHNH2、-ONR36R37、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR36R37、-NHC＝(O)R36、-N(O)m5、-NR36R37、-NH-O-R36、-C(O)R36、-C(O)-OR36、-C(O)NR36R37、-N(R36)C(O)R37、-O-C(O)NR36R37、-OR36、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R26独立地为氢、卤素、-CXf 3、-CN、-SO2Cl、-SOn6R38、-SOv6NR38R39、-NHNH2、-ONR38R39、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR38R39、-NHC＝(O)R38、-N(O)m6、-NR38R39、-NH-O-R38、-C(O)R38、-C(O)-OR38、-C(O)NR38R39、-N(R38)C(O)R39、-O-C(O)NR38R39、-OR38、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R27为氢、卤素、-CXg 3、-CN、-SO2Cl、-SOn7R40、-SOv7NR40R41、-NHNH2、-ONR40R41、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR40R41、-NHC＝(O)R40、-N(O)m7、-NR40R41、-NH-O-R40、-C(O)R40、-C(O)-OR40、-C(O)NR40R41、-N(R40)C(O)R41、-O-C(O)NR40R41、-OR40、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R28为氢、卤素、–CXh 3、-CN、-SO2Cl、-SOn8R42、-SOv8NR42R43、-NHNH2、-ONR42R43、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR42R43、-NHC＝(O)R42、-N(O)m8、-NR42R43、-NH-O-R42、-C(O)R42、-C(O)-OR42、-C(O)NR42R43、-N(R42)C(O)R43、-O-C(O)NR42R43、-OR42、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
R29为氢、卤素、-CXi 3、-CN、-SO2Cl、-SOn9R44、-SOv9NR44R45、-NHNH2、-ONR44R45、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR44R45、-NHC＝(O)R44、-N(O)m9、-NR44R45、-NH-O-R44、-C(O)R44、-C(O)-OR44、-C(O)NR44R45、-N(R44)C(O)R45、-O-C(O)NR44R45、-OR44、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
在式(VI)中，Y为O或NH。W1为N或CR26。W2独立地为N或CR27。L1为键、-S(O)-、–S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)-、-C(O)NH-、-NH-、--NHC(O)-、-O-、-S-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基。R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi独立地为–F、-Cl、-Br或-I。符号n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0至4的整数。符号m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8和m9独立地为1至2的整数。符号v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8和v9独立地为1至2的整数。符号z独立地为0至5的整数。
在式(VI)中，R21可独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R28、-SOv1NR28R29、-NHNH2、-ONR28R29、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR28R29、-NHC＝(O)R28、-N(O)m1、-NR28R29、-NH-O-R28、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-N(R28)C(O)R29、-OR28、-O-C(O)NR28R29、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，R21独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R28、-SOv1NR28R29、-NHNH2、-ONR28R29、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR28R29、-NHC＝(O)R28、-N(O)m1、-NR28R29、-NH-O-R28、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-N(R28)C(O)R29、-OR28、-O-C(O)NR28R29、R21Λ-取代或未取代的烷基、R21Λ-取代或未取代的杂烷基、R21Λ-取代或未取代的环烷基、R21Λ-取代或未取代的杂环烷基、R21Λ-取代或未取代的芳基，或R21Λ-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R21独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R28、-SOv1NR28R29、-NHNH2、-ONR28R29、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR28R29、-NHC＝(O)R28、-N(O)m1、-NR28R29、-NH-O-R28、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-N(R28)C(O)R29、-OR28、或-O-C(O)NR28R29。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R21Λ-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R21Λ-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R21Λ-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R21Λ-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R21Λ-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R21Λ可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21B-取代或未取代的烷基、R21B-取代或未取代的杂烷基、R21B-取代或未取代的环烷基、R21B-取代或未取代的杂环烷基、R21B-取代或未取代的芳基，或R21B-取代或未取代的杂芳基。在其中R21Λ为＝O或＝S的实施方案中，R21不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R21Λ独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的烷基、R21B-取代或未取代的杂烷基、R21B-取代或未取代的环烷基、R21B-取代或未取代的杂环烷基、R21B-取代或未取代的芳基，或R21B-取代或未取代的杂芳基。R21Λ可为R21B-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R21B-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R21B-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R21B-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R21B-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R21B-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R21B可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21C-取代或未取代的烷基、R21C-取代或未取代的杂烷基、R21C-取代或未取代的环烷基、R21C-取代或未取代的杂环烷基、R21C-取代或未取代的芳基，或R21C-取代或未取代的杂芳基。在其中R21B为＝O或＝S的实施方案中，R21Λ不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R21B独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R21B为R21C-取代或未取代的烷基、R21C-取代或未取代的杂烷基、R21C-取代或未取代的环烷基、R21C-取代或未取代的杂环烷基、R21C-取代或未取代的芳基，或R21C-取代或未取代的杂芳基。R21B可为R21C-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R21C-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R21C-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R21C-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R21C-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R21C-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R21C可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21D-取代或未取代的烷基、R21D-取代或未取代的杂烷基、R21D-取代或未取代的环烷基、R21D-取代或未取代的杂环烷基、R21D-取代或未取代的芳基，或R21D-取代或未取代的杂芳基。在其中R21C为＝O或＝S的实施方案中，R21B不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R21C独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R21C为R21D-取代或未取代的烷基、R21D-取代或未取代的杂烷基、R21D-取代或未取代的环烷基、R21D-取代或未取代的杂环烷基、R21D-取代或未取代的芳基，或R21D-取代或未取代的杂芳基。R21C可为R21D-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R21D-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R21D-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R21D-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R21D-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R21D-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R21D可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21E-取代或未取代的烷基、R21E-取代或未取代的杂烷基、R21E-取代或未取代的环烷基、R21E-取代或未取代的杂环烷基、R21E-取代或未取代的芳基，或R21E-取代或未取代的杂芳基。在其中R21D为＝O或＝S的实施方案中，R21C不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R21D独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R21D为R21E-取代或未取代的烷基、R21E-取代或未取代的杂烷基、R21E-取代或未取代的环烷基、R21E-取代或未取代的杂环烷基、R21E-取代或未取代的芳基，或R21E-取代或未取代的杂芳基。R21D可为R21E-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R21E-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R21E-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R21E-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R21E-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R21E-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R21E可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。在其中R21E为＝O或＝S的实施方案中，R21D不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R21E独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R21E为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。R21E可为未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，式(VI)的R21独立地为R21Λ-取代或未取代的烷基、R21Λ-取代或未取代的杂烷基、R21Λ-取代或未取代的环烷基、R21Λ-取代或未取代的杂环烷基、R21Λ-取代或未取代的芳基，或R21Λ-取代或未取代的杂芳基。R21Λ独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21B-取代或未取代的烷基、R21B-取代或未取代的杂烷基、R21B-取代或未取代的环烷基、R21B-取代或未取代的杂环烷基、R21B-取代或未取代的芳基，或R21B-取代或未取代的杂芳基。
R21B独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21C-取代或未取代的烷基、R21C-取代或未取代的杂烷基、R21C-取代或未取代的环烷基、R21C-取代或未取代的杂环烷基、R21C-取代或未取代的芳基，或R21C-取代或未取代的杂芳基。R21C独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21D-取代或未取代的烷基、R21D-取代或未取代的杂烷基、R21D-取代或未取代的环烷基、R21D-取代或未取代的杂环烷基、R21D-取代或未取代的芳基，或R21D-取代或未取代的杂芳基。R21D独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21E-取代或未取代的烷基、R21E-取代或未取代的杂烷基、R21E-取代或未取代的环烷基、R21E-取代或未取代的杂环烷基、R21E-取代或未取代的芳基，或R21E-取代或未取代的杂芳基。并且R21E独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。
在式(VI)中，R22可独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R30、-SOv2NR30R31、-NHNH2、-ONR30R31、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR30R31、-NHC＝(O)R30、-N(O)m2、-NR30R31、-NH-O-R30、-C(O)R30、-C(O)-OR30、-C(O)NR30R31、-N(R30)C(O)R31、-O-C(O)NR30R31、-OR30、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。在式(VI)中，R22可独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R30、-SOv2NR30R31、-NHNH2、-ONR30R31、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR30R31、-NHC＝(O)R30、-N(O)m2、-NR30R31、-NH-O-R30、-C(O)R30、-C(O)-OR30、-C(O)NR30R31、-N(R30)C(O)R31、-O-C(O)NR30R31、-OR30、未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在式(VI)中，R23可独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R32、-SOv3NR32R33、—NR32SOv3R33、-NHNH2、-ONR32R33、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR32R33、-NHC＝(O)R32、-N(O)m3、-NR32R33、-NH-O-R32、-R32NR33NH2、-C(O)R32、-C(O)-OR32、-C(O)NR32R33、-N(R32)C(O)R33、-O-C(O)NR32R33、-OR32、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。在式(VI)中，R23可独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R32、-SOv3NR32R33、—NR32SOv3R33、-NHNH2、-ONR32R33、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR32R33-NHC＝(O)R32、-N(O)m3、-NR32R33、-NH-O-R32、-R32NR33NH2、-C(O)R32、-C(O)-OR32、-C(O)NR32R33、-N(R32)C(O)R33、-O-C(O)NR32R33、-OR32、未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在式(VI)中，R24可独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHNH2、-ONR34R35、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR34R35、-NHC＝(O)R34、-N(O)m4、-NR34R35、-NH-O-R34、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-N(R34)C(O)R35、-O-C(O)NR34R35、-OR34、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，R24独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHNH2、-ONR34R35、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR34R35、-NHC＝(O)R34、-N(O)m4、-NR34R35、-NH-O-R34、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-N(R34)C(O)R35、-O-C(O)NR34R35、-OR34、R24Λ-取代或未取代的烷基、R24Λ-取代或未取代的杂烷基、R24Λ-取代或未取代的环烷基、R24Λ-取代或未取代的杂环烷基、R24Λ-取代或未取代的芳基，或R24Λ-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R24独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHNH2、-ONR34R35、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR34R35、-NHC＝(O)R34、-N(O)m4、-NR34R35、-NH-O-R34、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-N(R34)C(O)R35、-O-C(O)NR34R35、-OR34。在实施方案中，R24为R24Λ-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R24Λ-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R24 Λ-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R24Λ-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R24Λ-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R24Λ-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R24Λ可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R24B-取代或未取代的烷基、R24B-取代或未取代的杂烷基、R24B-取代或未取代的环烷基、R24B-取代或未取代的杂环烷基、R24B-取代或未取代的芳基，或R24B-取代或未取代的杂芳基。在其中R24Λ为＝O或＝S的实施方案中，R24不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R24Λ独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R24Λ为R24B-取代或未取代的烷基、R24B-取代或未取代的杂烷基、R24B-取代或未取代的环烷基、R24B-取代或未取代的杂环烷基、R24B-取代或未取代的芳基，或R24B-取代或未取代的杂芳基。R24Λ可为R24B-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R24B-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R24B-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R24B-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R24B-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R24B-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R24B可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R24C-取代或未取代的烷基、R24C-取代或未取代的杂烷基、R24C-取代或未取代的环烷基、R24C-取代或未取代的杂环烷基、R24C-取代或未取代的芳基，或R24C-取代或未取代的杂芳基。在其中R24B为＝O或＝S的实施方案中，R24Λ不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R24B独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R24B为R24C-取代或未取代的烷基、R24C-取代或未取代的杂烷基、R24C-取代或未取代的环烷基、R24C-取代或未取代的杂环烷基、R24C-取代或未取代的芳基，或R24C-取代或未取代的杂芳基。R24B可为R24C-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R24C-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R24C-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R24C-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R24C-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R24C-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R24C可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R24D-取代或未取代的烷基、R24D-取代或未取代的杂烷基、R24D-取代或未取代的环烷基、R24D-取代或未取代的杂环烷基、R24D-取代或未取代的芳基，或R24D-取代或未取代的杂芳基。在其中R24C为＝O或＝S的实施方案中，R24B不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R24C独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R24C为R24D-取代或未取代的烷基、R24D-取代或未取代的杂烷基、R24D-取代或未取代的环烷基、R24D-取代或未取代的杂环烷基、R24D-取代或未取代的芳基，或R24D-取代或未取代的杂芳基。R24C可为R24D-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R24D-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R24D-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R24D-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R24D-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R24D-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R24D可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。在其中R24D为＝O或＝S的实施方案中，R24C不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R24D独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R24D为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。R24D可为未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在式(VI)中，R25可独立地为氢、卤素、-CXe 3、-CN、-SO2Cl、-SOn5R36、-SOv5NR36R37、-NHNH2、-ONR36R37、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR36R37、-NHC＝(O)R36、-N(O)m5、-NR36R37、-NH-O-R36、C(O)R36、-C(O)-OR36、-C(O)NR36R37、-N(R36)C(O)R37、-O-C(O)NR36R37、-OR36、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。在式(VI)中，R25可独立地为氢、卤素、-CXe 3、-CN、-SO2Cl、-SOn5R36、-SOv5NR36R37、-NHNH2、-ONR36R37、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR36R37、-NHC＝(O)R36、-N(O)m5、-NR36R37、-NH-O-R36、-C(O)R36、-C(O)-OR36、-C(O)NR36R37、-N(R36)C(O)R37、-O-C(O)NR36R37、-OR36、未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在式(VI)中，R26可独立地为氢、卤素、-CXf 3、-CN、-SO2Cl、-SOn6R38、-SOv6NR38R39、-NHNH2、-ONR38R39、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR38R39、-NHC＝(O)R38、-N(O)m6、-NR38R39、NH-O-R38、-C(O)R38、-C(O)-OR38、-C(O)NR38R39、-N(R38)C(O)R39、-O-C(O)NR38R39、OR38、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。在式(VI)中，R26可独立地为氢、卤素、-CXf 3、-CN、-SO2Cl、-SOn6R38、-SOv6NR38R39、-NHNH2、-ONR38R39、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR38R39、-NHC＝(O)R38、-N(O)m6、-NR38R39、-NH-O-R38、-C(O)R38、-C(O)-OR38、-C(O)NR38R39、-N(R38)C(O)R39、-O-C(O)NR38R39、-OR38、未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在式(VI)中，R27可独立地为氢、卤素、-CXg 3、-CN、-SO2Cl、-SOn7R40、-SOv7NR40R41、-NHNH2、-ONR40R41、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR40R41、-NHC＝(O)R40、-N(O)m7、-NR40R41、-NH-O-R40、-C(O)R40、-C(O)-OR40、-C(O)NR40R41、-N(R40)C(O)R41、-O-C(O)NR40R41、-OR40、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。在式(VI)中，R27可独立地为氢、卤素、-CXg 3、-CN、-SO2Cl、-SOn7R40、-SOv7NR40R41、-NHNH2、-ONR40R41、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR40R41、-NHC＝(O)R40、-N(O)m7、-NR40R41、-NH-O-R40、-C(O)R40、-C(O)-OR40、-C(O)NR40R41、-N(R40)C(O)R41、-O-C(O)NR40R41、-OR40、未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在式(VI)中，R28可独立地为氢、卤素、–CXh 3、-CN、-SO2Cl、-SOn8R42、-SOv8NR42R43、-NHNH2、-ONR42R43、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR42R43、-NHC＝(O)R42、-N(O)m8、-NR42R43、-NH-O-R42、-C(O)R42、-C(O)-OR42、-C(O)NR42R43、-N(R42)C(O)R43、-O-C(O)NR42R43、-OR42、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，R28独立地为氢、卤素、–CXh 3、-CN、-SO2Cl、-SOn8R42、-SOv8NR42R43、-NHNH2、-ONR42R43、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR42R43、-NHC＝(O)R42、-N(O)m8、-NR42R43、-NH-O-R42、-C(O)R42、-C(O)-OR42、-C(O)NR42R43、-N(R42)C(O)R43、-O-C(O)NR42R43、-OR42、R28Λ-取代或未取代的烷基、R28Λ-取代或未取代的杂烷基、R28Λ-取代或未取代的环烷基、R28Λ-取代或未取代的杂环烷基、R28Λ-取代或未取代的芳基，或R28Λ-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R28独立地为氢、卤素、–CXh 3、-CN、-SO2Cl、-SOn8R42、-SOv8NR42R43、-NHNH2、-ONR42R43、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR42R43、-NHC＝(O)R42、-N(O)m8、-NR42R43、-NH-O-R42、-C(O)R42、-C(O)-OR42、-C(O)NR42R43、-N(R42)C(O)R43、-O-C(O)NR42R43、-OR42。在实施方案中，R28为R28Λ-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R28Λ-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R28 Λ-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R28Λ-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R28Λ-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R28Λ-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R28Λ可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R28B-取代或未取代的烷基、R28B-取代或未取代的杂烷基、R28B-取代或未取代的环烷基、R28B-取代或未取代的杂环烷基、R28B-取代或未取代的芳基，或R28B-取代或未取代的杂芳基。在其中R28Λ为＝O或＝S的实施方案中，R28不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R28Λ独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R28Λ为R28B-取代或未取代的烷基、R28B-取代或未取代的杂烷基、R28B-取代或未取代的环烷基、R28B-取代或未取代的杂环烷基、R28B-取代或未取代的芳基，或R28B-取代或未取代的杂芳基。R28Λ可为R28B-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R28B-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R28B-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R28B-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R28B-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R28B-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R28B可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R28C-取代或未取代的烷基、R28C-取代或未取代的杂烷基、R28C-取代或未取代的环烷基、R28C-取代或未取代的杂环烷基、R28C-取代或未取代的芳基，或R28C-取代或未取代的杂芳基。在其中R28B为＝O或＝S的实施方案中，R28Λ不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R28B独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R28B为R28C-取代或未取代的烷基、R28C-取代或未取代的杂烷基、R28C-取代或未取代的环烷基、R28C-取代或未取代的杂环烷基、R28C-取代或未取代的芳基，或R28C-取代或未取代的杂芳基。R28B可为R28C-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R28C-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R28C-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R28C-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R28C-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R28C-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R28C可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R28D-取代或未取代的烷基、R28D-取代或未取代的杂烷基、R28D-取代或未取代的环烷基、R28D-取代或未取代的杂环烷基、R28D-取代或未取代的芳基，或R28D-取代或未取代的杂芳基。在其中R28C为＝O或＝S的实施方案中，R28B不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R28C独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R28C为R28D-取代或未取代的烷基、R28D-取代或未取代的杂烷基、R28D-取代或未取代的环烷基、R28D-取代或未取代的杂环烷基、R28D-取代或未取代的芳基，或R28D-取代或未取代的杂芳基。R28C可为R28D-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R28D-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R28D-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R28D-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R28D-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R28D-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R28D可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。在其中R28D为＝O或＝S的实施方案中，R28C不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R28D独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R28D为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。R28D可为未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R29可独立地为氢、卤素、–CXi 3、-CN、-SO2Cl、-SOn9R44、-SOv9NR44R45、-NHNH2、-ONR44R45、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR44R45、-NHC＝(O)R44、-N(O)m9、-NR44R45、-NH-O-R44、-C(O)R44、-C(O)-OR44、-C(O)NR44R45、-N(R44)C(O)R45、-O-C(O)NR44R45、-OR44、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，R29独立地为氢、卤素、-CXi 3、-CN、-SO2Cl、-SOn9R44、-SOv9NR44R45、-NHNH2、-ONR44R45、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR44R45、-NHC＝(O)R44、-N(O)m9、-NR44R45、-NH-O-R44、-C(O)R44、-C(O)-OR44、-C(O)NR44R45、-N(R44)C(O)R45、-O-C(O)NR44R45、-OR44、R29Λ-取代或未取代的烷基、R29Λ-取代或未取代的杂烷基、R29Λ-取代或未取代的环烷基、R29Λ-取代或未取代的杂环烷基、R29Λ-取代或未取代的芳基，或R29Λ-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R29独立地为氢、卤素、–CXi 3、-CN、-SO2Cl、-SOn9R44、-SOv9NR44R45、-NHNH2、-ONR44R45、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR44R45、-NHC＝(O)R44、-N(O)m9、-NR44R45、-NH-O-R44、-C(O)R44、-C(O)-OR44、-C(O)NR44R45、-N(R44)C(O)R45、-O-C(O)NR44R45、-OR44。在实施方案中，R29为R29Λ-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R29Λ-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R29 Λ-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R29Λ-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R29Λ-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R29Λ-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R29Λ可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R29B-取代或未取代的烷基、R29B-取代或未取代的杂烷基、R29B-取代或未取代的环烷基、R29B-取代或未取代的杂环烷基、R29B-取代或未取代的芳基，或R29B-取代或未取代的杂芳基。在其中R29Λ为＝O或＝S的实施方案中，R29不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R29Λ独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R29Λ为R29B-取代或未取代的烷基、R29B-取代或未取代的杂烷基、R29B-取代或未取代的环烷基、R29B-取代或未取代的杂环烷基、R29B-取代或未取代的芳基，或R29B-取代或未取代的杂芳基。R29Λ可为R29B-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R29B-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R29B-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R29B-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R29B-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R29B-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R29B可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R29C-取代或未取代的烷基、R29C-取代或未取代的杂烷基、R29C-取代或未取代的环烷基、R29C-取代或未取代的杂环烷基、R29C-取代或未取代的芳基，或R29C-取代或未取代的杂芳基。在其中R29B为＝O或＝S的实施方案中，R29Λ不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R29B独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R29B为R29C-取代或未取代的烷基、R29C-取代或未取代的杂烷基、R29C-取代或未取代的环烷基、R29C-取代或未取代的杂环烷基、R29C-取代或未取代的芳基，或R29C-取代或未取代的杂芳基。R29B可为R29C-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R29C-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R29C-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R29C-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R29C-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R29C-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R29C可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R29D-取代或未取代的烷基、R29D-取代或未取代的杂烷基、R29D-取代或未取代的环烷基、R29D-取代或未取代的杂环烷基、R29D-取代或未取代的芳基，或R29D-取代或未取代的杂芳基。在其中R29C为＝O或＝S的实施方案中，R29B不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R29C独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R29C为R29D-取代或未取代的烷基、R29D-取代或未取代的杂烷基、R29D-取代或未取代的环烷基、R29D-取代或未取代的杂环烷基、R29D-取代或未取代的芳基，或R29D-取代或未取代的杂芳基。R29C可为R29D-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R29D-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R29D-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R29D-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R29D-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R29D-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R29D可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。在其中R29D为＝O或＝S的实施方案中，R29C不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R29D独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、ONH2、-NHC＝(O)NHNH2。在其它实施方案中，R29D为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。R29D可为未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
L3可独立地为键、–S(O)-、–S(O)2NH–、-NHS(O)2–、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH–、–NH-、-NHC(O)–、–O–、-S-、取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)亚烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)亚杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环亚烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环亚烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)亚芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)亚杂芳基。
在实施方案中，L3独立地为键、–S(O)-、–S(O)2NH–、NHS(O)2–、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH–、–NH–、–-NHC(O)–、–O–、–S–、R46-取代或未取代的亚烷基、R46-取代或未取代的亚杂烷基、R46-取代或未取代的环亚烷基、R46-取代或未取代的杂环亚烷基、R46-取代或未取代的亚芳基，或R46-取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中，L3独立地为键、–S(O)-、–S(O)2NH–、-NHS(O)2–、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH-、–NH–、–-NHC(O)–、–O–，或–S–。在实施方案中，L3独立地为R46-取代或未取代的亚烷基、R46-取代或未取代的亚杂烷基、R46-取代或未取代的环亚烷基、R46-取代或未取代的杂环亚烷基、R46-取代或未取代的亚芳基，或R46-取代或未取代的亚杂芳基。L3可独立地为R46-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)亚烷基、R46-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)亚杂烷基、R46-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环亚烷基、R46-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环亚烷基、R46-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)亚芳基，或R46-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)亚杂芳基。
R46可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R47-取代或未取代的烷基、R47-取代或未取代的杂烷基、R47-取代或未取代的环烷基、R47-取代或未取代的杂环烷基、R47-取代或未取代的芳基，或R47-取代或未取代的杂芳基。在其中R46为＝O或＝S的实施方案中，L3不为亚芳基或亚杂芳基。在实施方案中，R46独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R46独立地为R47-取代或未取代的烷基、R47-取代或未取代的杂烷基、R47-取代或未取代的环烷基、R47-取代或未取代的杂环烷基、R47-取代或未取代的芳基，或R47-取代或未取代的杂芳基。R46可独立地为R47-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R47-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R47-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R47-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R47-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R47-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R47可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R48-取代或未取代的烷基、R48-取代或未取代的杂烷基、R48-取代或未取代的环烷基、R48-取代或未取代的杂环烷基、R48-取代或未取代的芳基，或R48-取代或未取代的杂芳基。在其中R47为＝O或＝S的实施方案中，R46不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R47独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R47独立地为R48-取代或未取代的烷基、R48-取代或未取代的杂烷基、R48-取代或未取代的环烷基、R48-取代或未取代的杂环烷基、R48-取代或未取代的芳基，或R48-取代或未取代的杂芳基。R47可独立地为R48-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R48-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R48-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R48-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R48-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R48-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R48可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R49-取代或未取代的烷基、R49-取代或未取代的杂烷基、R49-取代或未取代的环烷基、R49-取代或未取代的杂环烷基、R49-取代或未取代的芳基，或R49-取代或未取代的杂芳基。在其中R48为＝O或＝S的实施方案中，R47不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R48独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R48独立地为R49-取代或未取代的烷基、R49-取代或未取代的杂烷基、R49-取代或未取代的环烷基、R49-取代或未取代的杂环烷基、R49-取代或未取代的芳基，或R49-取代或未取代的杂芳基。R48可独立地为R49-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R49-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R49-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R49-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R49-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R49-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R49可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R50-取代或未取代的烷基、R50-取代或未取代的杂烷基、R50-取代或未取代的环烷基、R50-取代或未取代的杂环烷基、R50-取代或未取代的芳基，或R50-取代或未取代的杂芳基。在其中R49为＝O或＝S的实施方案中，R48不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R49独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R49独立地为R50-取代或未取代的烷基、R50-取代或未取代的杂烷基、R50-取代或未取代的环烷基、R50-取代或未取代的杂环烷基、R50-取代或未取代的芳基，或R50-取代或未取代的杂芳基。R49可独立地为R50-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R50-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R50-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R50-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R50-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R50-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
R50可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在其中R50为＝O或＝S的实施方案中，R49不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R50独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R50独立地为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。R50可独立地为未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，L3独立地为R46-取代或未取代的亚烷基、R46-取代或未取代的亚杂烷基、R46-取代或未取代的环亚烷基、R46-取代或未取代的杂环亚烷基、R46-取代或未取代的亚芳基，或R46-取代或未取代的亚杂芳基。R46独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R47-取代或未取代的烷基、R47-取代或未取代的杂烷基、R47-取代或未取代的环烷基、R47-取代或未取代的杂环烷基、R47-取代或未取代的芳基，或R47-取代或未取代的杂芳基。R47独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R48-取代或未取代的烷基、R48-取代或未取代的杂烷基、R48-取代或未取代的环烷基、R48-取代或未取代的杂环烷基、R48-取代或未取代的芳基，或R48-取代或未取代的杂芳基。R48独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R49-取代或未取代的烷基、R49-取代或未取代的杂烷基、R49-取代或未取代的环烷基、R49-取代或未取代的杂环烷基、R49-取代或未取代的芳基，或R49-取代或未取代的杂芳基。R49独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R50-取代或未取代的烷基、R50-取代或未取代的杂烷基、R50-取代或未取代的环烷基、R50-取代或未取代的杂环烷基、R50-取代或未取代的芳基，或R50-取代或未取代的杂芳基。并且R50独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立地为取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R55-取代或未取代的烷基、R55-取代或未取代的杂烷基、R55-取代或未取代的环烷基、R55-取代或未取代的杂环烷基、R55-取代或未取代的芳基，或R55-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在实施方案中，R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立地为R55-取代或未取代的烷基、R55-取代或未取代的杂烷基、R55-取代或未取代的环烷基、R55-取代或未取代的杂环烷基、R55-取代或未取代的芳基，或R55-取代或未取代的杂芳基。R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45可独立地为R55-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R55-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R55-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R55-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R55-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R55-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
如本文所提供的R55可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R56-取代或未取代的烷基、R56-取代或未取代的杂烷基、R56-取代或未取代的环烷基、R56-取代或未取代的杂环烷基、R56-取代或未取代的芳基，或R56-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R55独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在其中R55为＝O或＝S的实施方案中，R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R55独立地为R56-取代或未取代的烷基、R56-取代或未取代的杂烷基、R56-取代或未取代的环烷基、R56-取代或未取代的杂环烷基、R56-取代或未取代的芳基，或R56-取代或未取代的杂芳基。R55可独立地为R56-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R56-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R56-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R56-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R56-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R56-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
如本文所提供的R56可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R57-取代或未取代的烷基、R57-取代或未取代的杂烷基、R57-取代或未取代的环烷基、R57-取代或未取代的杂环烷基、R57-取代或未取代的芳基，或R57-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R56独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在其中R56为＝O或＝S的实施方案中，R55不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R56独立地为R57-取代或未取代的烷基、R57-取代或未取代的杂烷基、R57-取代或未取代的环烷基、R57-取代或未取代的杂环烷基、R57-取代或未取代的芳基，或R57-取代或未取代的杂芳基。R56可独立地为R57-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R57-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R57-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R57-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R57-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R57-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
如本文所提供的R57可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R58-取代或未取代的烷基、R58-取代或未取代的杂烷基、R58-取代或未取代的环烷基、R58-取代或未取代的杂环烷基、R58-取代或未取代的芳基，或R58-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R57独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在其中R57为＝O或＝S的实施方案中，R56不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R57独立地为R58-取代或未取代的烷基、R58-取代或未取代的杂烷基、R58-取代或未取代的环烷基、R58-取代或未取代的杂环烷基、R58-取代或未取代的芳基，或R58-取代或未取代的杂芳基。R57可独立地为R58-取代或未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、R58-取代或未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、R58-取代或未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、R58-取代或未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、R58-取代或未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基，或R58-取代或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
如本文所提供的R58可独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。在实施方案中，R58独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2或-NHC＝(O)NHNH2。在其中R58为＝O或＝S的实施方案中，R57不为芳基或杂芳基。在实施方案中，R58独立地为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。R58可独立地为未取代的C1-C20(例如，C1-C6)烷基、未取代的2至20元(例如，2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如，C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如，3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C10(例如，C5-C6)芳基或未取代的5至10元(例如，5至6元)杂芳基。
在实施方案中，式(VI)化合物(包括其实施方案)可包括R55、R56、R57和/或R58的多个实例(例如，R22可为–ONR30R31并且R30和R31可独立地为R55-取代的)。在所述实施方案中，每个变量可任选地为不同的并且可被适当地标记以更清晰地区分每个基团。例如，在每个R55、R56、R57和/或R58不同的情况下，它们可分别被称为例如R55.1、R55.2、R55.3、R55.4、R56.1、R56.2、R56.3、R56.4、R57.1、R57.2、R57.3、R57.4、R58.1、R58.2、R58.3和/或R58.4，其中通过R55.1、R55.2、R55.3和/或R55.4假定R55的定义，通过R56.1、R56.2、R56.3和/或R56.4假定R56的定义，通过R57.1、R57.2、R57.3和/或R57.4假定R57的定义，通过R58.1、R58.2、R58.3和/或R58.4假定R58的定义。在R55、R56、R57和/或R58的定义内使用的变量和/或在多个实例中出现并且不同的其它变量可类似地被适当地标记以更清晰地区分每个基团。
在式(VI)中，R21独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R28、-SOv1NR28R29、-NHNH2、-ONR28R29、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR28R29、-NHC＝(O)R28、-N(O)m1、-NR28R29、-NH-O-R28、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-N(R28)C(O)R29、-OR28、-O-C(O)NR28R29、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R21为取代或未取代的(例如，C1-C8)烷基、取代或未取代的(例如，2至10元)杂烷基、取代或未取代的(例如，C5-C6)芳基、取代或未取代的(例如，5至10元)杂芳基、-SOv1NR28R29、-NHC＝(O)R28、-NR28R29、-C(O)NR28R29，或-O-C(O)NR28R29。
在实施方案中，R21为取代或未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的C1-C7烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的乙基或甲基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的C1-C7烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的乙基或甲基。
在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的支链C1-C8烷基。在实施方案中，R21为R21 Λ-取代或未取代的支链C1-C7烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的支链C1-C6烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的支链C1-C5烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的支链C1-C4烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的支链C1-C3烷基。在实施方案中，R21为未取代的支链C1-C8烷基。在实施方案中，R21为未取代的支链C1-C7烷基。在实施方案中，R21为未取代的支链C1-C6烷基。在实施方案中，R21为未取代的支链C1-C5烷基。在实施方案中，R21为未取代的支链C1-C4烷基。在实施方案中，R21为未取代的支链C1-C3烷基。在实施方案中，R21为未取代的支链C5烷基。
在实施方案中，R21为R21Λ-取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的甲基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的5至10元杂环烷基或R21B-取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的5至10元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的6元杂芳基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的10元杂芳基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代的10元杂芳基。在实施方案中，R21B独立地为–NH2或C1-C8烷基。在实施方案中，R21B独立地为–NH2或C1-C5烷基。在实施方案中，R21B独立地为–NH2或C1-C3烷基。在实施方案中，R21B独立地为–NH2或甲基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的5至10元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的10元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为未取代的5至10元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为未取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为未取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为未取代的10元杂环烷基。
在实施方案中，R21为R21Λ-取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的乙基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的5至10元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代或未取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R21Λ为R21B-取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R21B为R21C-取代或未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R21B为R21C-取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R21B为R21C-取代或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R21B为未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R21B为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R21B为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R21B为未取代的C3烷基。
在实施方案中，R21为取代或未取代的2至10元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的2至6元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的4至10元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的4至8元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的4至6元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的6至10元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的6至8元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的2元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的3元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的4元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的5元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的6元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的7元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的8元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的9元杂烷基。在实施方案中，R21为取代或未取代的10元杂烷基。
在实施方案中，R21为取代或未取代的4至8元杂烷基。在实施方案中，R21Λ独立地为C1-C5烷基或＝O。在实施方案中，R21Λ独立地为C1-C3烷基或＝O。在实施方案中，R21Λ独立地为甲基或＝O。
在实施方案中，R21为取代或未取代的C5-C6芳基。在实施方案中，R21为取代或未取代的苯基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的芳基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的(例如，C5-C6)芳基。在实施方案中，R21Λ为卤素。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的苯基并且R21Λ为-Cl。
在实施方案中，R21为取代(例如，R21Λ-取代的)或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R21为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，R21为取代或未取代的6元杂芳基。在实施方案中，R21为取代或未取代的10元杂芳基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代或未取代的(例如，5至10元)杂芳基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的5元杂芳基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的6元杂芳基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的10元杂芳基。在实施方案中，R21Λ为取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R21Λ为取代或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R21Λ未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R21Λ为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R21Λ为未取代的甲基或乙基。在实施方案中，R21Λ为C1-C5烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的5元杂芳基并且R21Λ为乙基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的5元杂芳基并且R21Λ为未取代的乙基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的5元杂芳基并且R21Λ为取代的乙基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的5元杂芳基并且R21Λ为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R21为R21Λ-取代的5元杂芳基并且R21Λ为取代的C1-C5烷基。
在实施方案中，R21为-SOv1NR28R29、-NHC＝(O)R28、-NR28R29、-C(O)NR28R29，或-O-C(O)NR28R29。在实施方案中，R21为-SOv1NR28R29。在实施方案中，v1为2并且R28和R29独立地为氢。在实施方案中，R21为SO2NH2。
在实施方案中，R21为-NHC＝(O)R28。在实施方案中，R28为取代(例如，R28Λ-取代的)或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R28为取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，R28为取代或未取代的6元杂芳基。在实施方案中，R28为取代或未取代的8元杂芳基。在实施方案中，R28为未取代的吲哚基。
在实施方案中，R21为-NR28R29。在实施方案中，R28和R29独立地为氢、取代的(例如，R28Λ-取代的或R29Λ-取代的)或未取代的(例如，5至10元)杂环烷基或取代的(例如，R28Λ-取代的或R29Λ-取代的)或未取代的(5至10元)杂芳基。在实施方案中，R28为氢并且R29为取代或未取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为未取代的哌嗪基。
在实施方案中，R21为-NR28R29。在实施方案中，R28为氢并且R29为取代(例如，R29Λ-取代的)或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代或未取代的6元杂芳基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代或未取代的10元杂芳基。在实施方案中，R28为氢并且R29为未取代的10元杂芳基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的10元杂芳基。在实施方案中，R28为氢并且R29为未取代的喹啉基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的喹啉基。在实施方案中，R29Λ为卤素。在实施方案中，R29Λ为-Cl。在实施方案中，R28为氢，R29为R29 Λ-取代的喹啉基，并且R29Λ为-Cl。
在实施方案中，R21为-C(O)NR28R29。在实施方案中，R28和R29独立地为氢、取代(例如，R28Λ-取代的或R29Λ-取代的)或未取代的4至6元杂烷基或取代的(例如，R28Λ-取代的或R29 Λ-取代的)或未取代的(例如，C5-C6)芳基。
在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的2至10元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的2至6元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的4至10元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的4至8元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的4至6元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的2元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的4元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的6元杂烷基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的8元杂烷基。在实施方案中，R29Λ为取代或未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R29Λ为取代或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R29Λ为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R29Λ为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R29Λ为未取代的甲基或乙基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的4元杂烷基并且R29Λ为甲基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的6元杂烷基并且R29Λ为甲基。
在实施方案中，R28为氢并且R29为取代的(例如，R29Λ-取代的)C5-C6芳基。在实施方案中，R28为氢并且R29为R29Λ-取代的苯基。在实施方案中，R29Λ为–NHR29B并且NR29B为未取代的(例如，5至10元)杂芳基。在实施方案中，R29Λ为–NHR29B并且NR29B为未取代的6元杂芳基。在实施方案中，R29Λ为–NHR29B并且NR29B为未取代的吡啶基。
在实施方案中，R21为-O-C(O)NR28R29。在实施方案中，R28和R29独立地为氢或取代或未取代的(例如，R28Λ-取代的或R29Λ-取代的)C1-C5烷基。在实施方案中，R28和R29独立地为氢或未取代的甲基。
在式(VI)中，R22可独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R30、-SOv2NR30R31、-NHNH2、-ONR30R31、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR30R31、-NHC＝(O)R30、-N(O)m2、-NR30R31、-NH-O-R30、-C(O)R30、-C(O)-OR30、-C(O)NR30R31、-N(R30)C(O)R31、-O-C(O)NR30R31、-OR30、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R22独立地为氢或OR30。在实施方案中，R30为取代(例如，R55-取代的)或未取代的C1-C10烷基。在实施方案中，R30为取代或未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R30为取代或未取代的C1-C7烷基。在实施方案中，R30为取代或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R30为取代或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R30为取代或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R30为未取代的C1-C10烷基。在实施方案中，R30为未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R30为未取代的C1-C7烷基。在实施方案中，R30为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R30为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R30为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R30为未取代的甲基。
在式(VI)中，R23可独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R32、-SOv3NR32R33、—NR32SOv3R33、-NHNH2、-ONR32R33、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR32R33、-NHC＝(O)R32、-N(O)m3、-NR32R33、-NH-O-R32、-R32NR33NH2、-C(O)R32、-C(O)-OR32、-C(O)NR32R33、-N(R32)C(O)R33、-O-C(O)NR32R33、-OR32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R23独立地为氢、卤素、-NR32SOv3R33、-R32NR33NH2、OR32或取代或未取代的烷基。在实施方案中，R23独立地为氢，或卤素。在实施方案中，R23独立地为-NR32SOv3R33、-R32NR33NH2、OR32或取代或未取代的(例如，C1-C8)烷基。在实施方案中，R32和R33独立地为氢或未取代的C1-C5烷基并且v3为2。在实施方案中，R32和R33独立地为氢或甲基。
在式(VI)中，R24可独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHNH2、-ONR34R35、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR34R35、-NHC＝(O)R34、-N(O)m4、-NR34R35、-NH-O-R34、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-N(R34)C(O)R35、-O-C(O)NR34R35、-OR34、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R24独立地为氢、卤素、取代(例如，R24Λ-取代的)或未取代的(例如，2至10元)杂烷基或取代(例如，R24Λ-取代的)或未取代的(例如，5至10元)杂环烷基。在实施方案中，R24为取代(例如，R24Λ-取代的)或未取代的2至5元杂烷基或取代(例如，R24Λ-取代的)或未取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R24为取代(例如，R24Λ-取代的)或未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中，R24为R24Λ-取代或未取代的2至5元杂烷基并且R24Λ为甲基。在实施方案中，R24为取代(例如，R24Λ-取代的)或未取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R24为R24Λ-取代的6元杂环烷基并且R24Λ为C1-C8烷基。在实施方案中，R24为R24Λ-取代的6元杂环烷基并且R24Λ为C1-C5烷基。在实施方案中，R24为R24Λ-取代的6元杂环烷基并且R24Λ为C1-C3烷基。在实施方案中，R24为R24Λ-取代的6元杂环烷基并且R24Λ为甲基。在实施方案中，R24为R24Λ-取代的6元杂环烷基并且R24Λ为乙基。
在式(VI)中，R25可独立地为氢、卤素、-CXe 3、-CN、-SO2Cl、-SOn5R36、-SOv5NR36R37、-NHNH2、-ONR36R37、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR36R37、-NHC＝(O)R36、-N(O)m5、-NR36R37、-NH-O-R36、-C(O)R36、-C(O)-OR36、-C(O)NR36R37、-N(R36)C(O)R37、-O-C(O)NR36R37、-OR36、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R25为氢。
在实施方案中，W1为CR26并且R26为氢。在实施方案中，W2为CR27并且R27独立地为氢、卤素或NR40R41。在实施方案中，R40和R41独立地为氢。
在式(VI)中，L3可独立地为键、–S(O)-、–S(O)2NH-、NHS(O)2–、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH–、–NH–、–-NHC(O)–、–O–、–S–、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基。在实施方案中，L3独立地为键、-C(O)–、取代的(例如，R46-取代的)或未取代的C1-C8亚烷基或取代的(例如，R46-取代的)或未取代的5至10元亚芳基。在实施方案中，L3独立地为键、-C(O)–、取代(例如，R46-取代的)或未取代的C1-C5亚烷基或取代(例如，R46-取代的)或未取代的5至10元亚芳基。
在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的C1-C8亚烷基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的C1-C7亚烷基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的C1-C6亚烷基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的C1-C4亚烷基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的亚甲基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的亚乙基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的亚丙基。在实施方案中，R46为—OH。
在实施方案中，L3为未取代的C1-C8亚烷基。在实施方案中，L3为未取代的C1-C7亚烷基。在实施方案中，L3为未取代的C1-C6亚烷基。在实施方案中，L3为未取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L3为未取代的C1-C4亚烷基。在实施方案中，L3为未取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L3为未取代的亚甲基。在实施方案中，L3为亚乙基。在实施方案中，L3为未取代的亚丙基。
在实施方案中，L3为取代(例如，R46-取代的)或未取代的5至10元亚芳基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的5至10元亚芳基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的5元亚芳基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的6元亚芳基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的10元亚芳基。在实施方案中，L3为R46-取代或未取代的(例如，R46-取代的)亚苯基。在实施方案中，R46为氢、—OH或—NO2。
在实施方案中，化合物具有以下结构：
在实施方案中，化合物具有以下结构：
在实施方案中，化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物为以下表2中列出的一种或多种化合物。
此外，对于式(I)至(IX)中的任一个，在一些实施方案中，取代基为大小有限的取代基。例如但不限制地，在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基可为取代或未取代的C1-C20、C1-C10、C1-C6，或甚至C1烷基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的杂烷基可为取代或未取代的2-20元、2-10元，或2-6元杂烷基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-C8、C4-C8、C5-C7环烷基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3-8元、4-8元，或3-6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的4-14元、4-10元、5-8元、4-6元、5-6元或6-元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的芳基为取代或未取代的C4-C14、C4-C10、C6-C10、C5-C8、C5-C6，或C6芳基(苯基)。在其它实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基可为取代或未取代的C1-C20、C1-C10、C1-C6，或甚至C1亚烷基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚杂烷基可为取代或未取代的2-20元、2-10元，或2-6元亚杂烷基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的环亚烷基为取代或未取代的C3-C8、C4-C8、C5-C7环亚烷基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的杂环亚烷基为取代或未取代的3-8元、4-8元，或3-6元杂环亚烷基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚杂芳基为取代或未取代的4-14元、4-10元、5-8元、4-6元、5-6元或6-元亚杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚芳基为取代或未取代的C4-C14、C4-C10、C6-C10、C5-C8、C5-C6，或C6亚芳基(亚苯基)。
在另一个方面，提供了一种具有下式的化合物：
(XVII)。在式(XVI)或(XVII)中，R1独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR7、-SOvNR4R5、-NHNH2、-ONR4R5、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR4R5、-N(O)m、-NR4R5、-C(O)R6、-C(O)-OR6、-C(O)NR4R5、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR11、-SOvNR8R9、-NHNH2、-ONR8R9、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR8R9、-N(O)m、-NR8R9、-C(O)R10、-C(O)-OR10、-C(O)NR8R9、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR15、-SOvNR12R13、-NHNH2、-ONR12R13、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR12R13、-N(O)m、-NR12R13、-C(O)R14、-C(O)-OR14、-C(O)NR12R13、-OR15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。W1、W2和W3独立地为–CH-或–N-。L1独立地为-CH2-或–NH-。Y1独立地为–O-、-S-，或–NH-。Xa、Xb，并且Xc独立地为–F、-Cl、-Br或–I。符号n为0至4的整数。符号m为1至2的整数。符号v为1至2的整数。符号z为0至5的整数。
在另一个方面，提供了一种具有下式的化合物：
在另一个方面提供了一种具有下式的化合物：
在式(XVIII)中，R1独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR8、-SOvNR5R6、-NHNH2、-ONR5R6、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR5R6、-N(O)m、-NR5R6、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR5R6、-OR8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR12、-SOvNR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR9R10、-N(O)m、-NR9R10、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR9R10、-OR12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR16、-SOvNR13R14、-NHNH2、-ONR13R14、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR13R14、-N(O)m、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)-OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR20、-SOvNR17R18、-NHNH2、-ONR17R18、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR17R18、-N(O)m、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)-OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。L1独立地为–O-或-NH-。Xa、Xb、Xc和Xd独立地为–F、-Cl、-Br或-I。符号n为0至4的整数。符号m为1至2的整数。符号v为1至2的整数。符号z为1至25的整数。
在另一个方面，提供了一种具有下式的化合物：
在另一个方面，提供了一种具有下式的化合物：
在式(XIX)中，R1独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR7、-SOvNR4R5、-NHNH2、-ONR4R5、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR4R5、-N(O)m、-NR4R5、-C(O)R6、-C(O)-OR6、-C(O)NR4R5、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR11、-SOvNR8R9、-NHNH2、-ONR8R9、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR8R9、-N(O)m、-NR8R9、-C(O)R10、-C(O)-OR10、-C(O)NR8R9、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR15、-SOvNR12R13、-NHNH2、-ONR12R13、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR12R13、-N(O)m、-NR12R13、-C(O)R14、-C(O)-OR14、-C(O)NR12R13、-OR15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。Xa、Xb和Xc独立地为–F、-Cl、-Br或–I。符号n为0至4的整数。符号m独立地为1至2的整数。符号v为1至2的整数。符号z为0至5的整数。
在另一个方面，提供了一种具有下式的化合物：
III.肽和拟肽
在另一个方面，提供了一种肽、拟肽、环状拟肽或环肽，其中肽、拟肽、环状拟肽或环肽能够结合至Olig2。在一些实施方案中，肽或环肽包括具有7至57个氨基酸的序列，其中7至57个氨基酸与以下序列基本上相同：RLKINSRERKRMHDLNIAMDGLREVMPYAHGPSVRKLSKIATLLLARNYILMLTNSL(SEQ ID NO:14)。
在一些实施方案中，肽或环肽包括具有7至57个氨基酸的序列，其中7至57个氨基酸与以下序列相同：RLKINSRERKRMHDLNIAMDGLREVMPYAHGPSVRKLSKIATLLLARNYILMLTNSL(SEQ ID NO:14)。
在一些实施方案中，拟肽或环状拟肽与包括具有7至57个氨基酸的序列的肽或环肽竞争性结合Olig2，其中7至57个氨基酸与以下序列相同：RLKINSRERKRMHDLNIAMDGLREVMPYAHGPSVRKLSKIATLLLARNYILMLTNSL(SEQ ID NO:14)。
在一些实施方案中，肽或环肽包括选自以下的序列：DLNIAMDGLREVM(SEQ ID NO:1)、DLNIAMDGLRE(SEQ ID NO:2)、DLNIAMDGLR(SEQ ID NO:3)、DLNIAMD(SEQ ID NO:4)、AMDGLREVM(SEQ ID NO:5)、DGLREVM(SEQ ID NO:6)、YAHGPSVRKLSKIATLLLARNYILMLTN(SEQID NO:7)、YAHGPSVRKLSKIATLLLAR(SEQ ID NO:8)、KLSKIATLLLARNYILMLTN(SEQ ID NO:9)、TLLLARNYILMLTN(SEQ ID NO:10)、RKLSKIATLLLAR(SEQ ID NO:11)、YAHGPSVRKLSK(SEQ IDNO:12)或RNYILMLTN(SEQ ID NO:13)。在一些实施方案中，肽、拟肽、环状拟肽或环肽结合Olig2的二聚化环的铰链区。
IV.治疗的药物组合物和方法
在另一个方面，提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及如本文所提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V))化合物(包括其实施方案)。
在另一个方面，提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及如本文所提供的化合物(例如，式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX))化合物(包括其实施方案)。
在另一个方面，提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及表1、2或3的化合物。
在另一个方面，提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及如本文所提供的肽、拟肽、环状拟肽或环肽。
在另一个方面，提供了一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法。所述方法包括施用治疗有效量的如本文所提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V))。
在另一个方面，提供了一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法。所述方法包括施用治疗有效量的如本文所提供的化合物(例如，式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX))。
在另一个方面，提供了一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法。所述方法包括施用治疗有效量的表1、2或3的化合物。
在另一个方面，提供了一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法。所述方法包括施用治疗有效量的如本文所提供的肽、拟肽、环状拟肽或环肽。
在治疗疾病的方法的实施方案中，疾病为癌症。在实施方案中，癌症为脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在实施方案中，疾病为唐氏综合征。
药物组合物包括旋光异构体、非对映异构体，或本文所公开的调节剂的药学上可接受的盐。包含在药学组合物中的化合物可共价连接至载体部分，如上文所述。或者，包含在药物组合物中的化合物不共价键接至载体部分。
本发明的化合物可单独施用或可共同施用给患者。共同施用意在包括个别或组合地(多于一种化合物)同时或顺序地施用化合物。因此，在需要时，制剂也可与其它活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。
本发明的化合物可以各种各样的口服剂型、肠胃外剂型和局部剂型制备和施用。口服制剂包括适用于患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等。本发明的化合物还可以通过注射，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。而且，本文所描述的化合物可以通过吸入例如鼻内施用。另外，本发明的化合物可以经皮施用。还预期可使用多种施用途径(例如，肌内、口服、经皮)来施用本发明的化合物。因此，本发明还提供包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种本发明化合物的药物组合物。
为了由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可为一种或多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体为处于与精细分散的活性组分(例如，本文所提供的化合物)形成的混合物中的精细分散的固体。在片剂中，活性组分以合适的比例与具有必要粘合特性的载体混合并且压制成所希望的形状和大小。粉剂和片剂优选地含有5％至70％的活性化合物。
合适的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；黄芪胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；以及树胶，包括阿拉伯树胶和黄芪胶；以及蛋白质，包括但不限于明胶和胶原。如果需要的话，可添加崩解或溶解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐，如褐藻酸钠。
糖锭核提供有合适的包衣如浓缩糖溶液，其还可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣以便用于产品鉴定或以便表征活性化合物的量(即，剂量)。本发明的药物制剂还可以使用例如由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶制成的软密封胶囊和如甘油或山梨糖醇的包衣口服使用。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并且如通过搅拌使活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倾倒入合宜大小的模具中，允许冷却并且从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液以及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。针对肠胃外注射，可以在水性聚乙二醇溶液中以溶液形式配制液体制剂。
当需要或希望肠胃外给予时，本发明化合物的特别合适的附加剂为可注射的无菌溶液，优选地油性或水性溶液，以及混悬液、乳液或植入物，包括栓剂。具体地，用于肠胃外施用的载体包括葡萄糖的水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物等。安瓿是适宜的单位剂量。本发明的化合物还可掺入脂质体中或通过经皮泵或贴剂施用。适用于本发明的药物外加剂是本领域技术人员众所周知的并且描述于例如Pharmaceutical Sciences(第17版,Mack出版公司,Easton,PA)和WO 96/05309，其二者的教义据此以引用方式并入。
适用于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并且添加所希望的合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适用于口服使用的水性混悬液可通过使用粘性材料和分散剂或润湿剂使精细分散的活性组分分散在水中来制得，所述粘性材料如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，所述分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳乙烯辛醇酯(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可调节制剂的摩尔渗透压浓度。
还包括固体形式制剂，其意欲在即将使用前转化成用于口服施用的液体形式制剂。所述液体形式包括溶液、混悬液和乳液。这些制剂除了活性组分以外可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
油性混悬液可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供可口的口服制剂，如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。可注射的油媒介物的实例参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂还可呈水包油乳液的形式。油相可为以上所描述的植物油或矿物油或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯树胶和黄蓍树胶；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。如在糖浆和酏剂的配制中，乳液还可含有甜味剂和调味剂。所述制剂还可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
药物制剂优选地呈单位剂型。在所述形式中，制剂被细分含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有个别量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或它可为适当数目的呈包装形式的任何这些单位剂型。
根据活性组分的具体给予和效力，单位剂量制剂中活性组分的量可以是变化的或从0.1mg至10000mg，更典型地1.0mg至1000mg，最典型地10mg至500mg调节。如果希望，组合物还可含有其它相容的治疗剂。
一些化合物在水中可具有有限的溶解度，并且因此在组合物中可需要表面活性剂或其它适当的共溶剂。所述共溶剂包括：聚山梨醇酯20、60和80；普郎尼克(Pluronic)F-68、F-84和P-103；环糊精；聚烃氧35蓖麻油；或本领域技术人员已知的其它试剂。所述共溶剂通常在约0.01重量％与约2重量％之间的水平下使用。
可希望粘性大于简单水溶液的粘性，以减小在分散制剂时的可变性，以减小制剂的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或换句话讲以改善制剂。所述粘度构建剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、上述物质的组合，以及本领域技术人员已知的其它试剂。所述试剂通常在约0.01重量％与约2重量％之间的水平下使用。以上佐剂中任一种的可接受的量的测定易于由本领域技术人员确定。
本发明的组合物可另外包括用以提供持续释放和/或舒适度的组分。所述组分包括高分子量的阴离子高渗透性聚合物、凝胶多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分更详细地论述于美国专利第4,911,920号；第5,403,841号；第5,212,162号；以及第4,861,760号。这些专利的全部内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
本发明提供的药物组合物包含其中以治疗有效量(即，以对实现其预期目的有效的量)包含活性成分的组合物。对于具体给予有效的实际量将尤其取决于正在治疗的病状。当在方法中施用以治疗疾病时，所述组合物将含有对实现期望结果有效的活性成分量，例如，调节靶分子(例如Olig2)的活性，和/或减小、消除或减慢疾病症状的进展(例如，癌症生长或转移)。本发明化合物的治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是在根据本文的详细公开的情况下。
向哺乳动物施用的剂量和频率(单次或多次剂量)可根据多种因素而变化，例如，该哺乳动物是否罹患另一种疾病，以及其施用途径；大小、年龄、性别、健康、体重、身体质量指数以及接受者的饮食；所治疗疾病(例如，脑癌或唐氏综合征)的症状的性质和程度、同时治疗的种类、来自所治疗疾病的并发症或其它健康相关问题。其它治疗方案或药剂可与申请人的发明的方法和化合物结合使用。所建立剂量(例如，频率和持续时间)的调节和操纵完全在本领域技术人员的能力范围内。
对于本文所述的任何化合物，可由细胞培养测定来初始确定治疗有效量。目标浓度将为能够实现本文所述方法的一种或多种活性化合物的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法所测量的。
如本领域中众所周知的，适用于人的治疗有效量也可由动物模型测定。例如，用于人的剂量可被配制成实现已发现在动物中有效的浓度。可通过监测化合物有效性和向上或向下调节剂量来调节对于人的剂量，如上文所述。基于以上所述方法和其它方法调节剂量以在人中实现最大效力完全在普通技术人员的能力范围内。
剂量可根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本发明的上下文中，施用至患者的剂量应足以随着时间的推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小还将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。具体情况的适当剂量的确定在从业医师的技能范围之内。一般来说，治疗以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，小幅度增加剂量，直至在环境下达到最佳效果。在一个实施方案中，剂量范围为0.001％w/v至10％w/v。在另一个实施方案中，剂量范围为0.1％w/v至5％w/v。
剂量的量和间隔可逐渐调节以提供对正在治疗的特定临床指征有效的所施用化合物水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相应的治疗方案。
利用本文所提供的教义，可规划出有效的预防性或治疗性治疗方案，其不导致显著的毒性并且对治疗特定患者表现出的临床症状仍是有效的。这种规划应涉及通过考虑以下因素而对活性化合物进行谨慎选择，所述因素如化合物效力、相对生物利用率、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、所选药剂的优选施用模式和毒性曲线。
特定化合物的毒性与治疗效果之间的比为其治疗指数，并且可表示为LD50(群体50％致死的化合物的量)与ED50(群体50％有效的化合物的量)之间的比。优选表现出高治疗指数的化合物。可在配制用于人类的剂量范围中使用由细胞培养测定和/或动物研究获得的治疗指数数据。所述化合物的剂量优选处于包括ED50同时具有极小或无毒性的血浆浓度的范围内。剂量可取决于所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。参见，例如，Fingl等，于：THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,第1章,第l页,1975。确切的制剂、施用途径和剂量可由各个医生根据患者的病状和其中使用化合物的特定方法来选择。
V.施用
本发明的组合物可通过经皮、通过局部途径递送、配制为涂药棒、溶液、混悬液、乳液、溶胶、膏状物、油膏、糊状物、凝胶剂、油漆、粉剂和气溶胶。对于治疗施用，本发明的化合物或药物可单独施用或与常规化疗、放射治疗、激素治疗和/或免疫治疗结合而共同施用。
本发明的组合物还可作为微球递送，以便在体内缓慢释放。例如，微球可通过皮内注射皮下缓慢释放的含有药物的微球进行施用(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为生物可降解并且可注射的凝胶制剂进行施用(参见，例如，GaoPharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球进行施用(参见，例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。经皮和皮内途径提供持续数周或数月的恒定递送。
本发明的药物组合物可提供为盐并且可用许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。本文所述的药物组合物可为取决于本文所述的化合物上发现的具体取代基而用相对无毒的酸或碱制备的化合物或组合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足量的期望碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足量的期望酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括的是氨基酸如精氨酸等的盐以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团两者，其允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载体适用于本发明。盐趋向于比相应的游离碱形式更易溶于水性溶剂或其它质子溶剂。在其它情况下，制剂可为在pH范围为4.5至5.5的1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇中的冻干粉末，其在使用之前与缓冲剂混合。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性(如在极性溶剂中的溶解度)上不同于各种盐形式，但在其它方面，盐出于本发明的目的等效于化合物的母体形式。
本文所述的某些组合物或本发明的激酶抑制剂化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。一般来说，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且旨在涵盖在本发明的范围内。本发明的某些激酶抑制剂化合物可以多晶型或无定形的形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途而言都是等同的并且旨在落入本发明的范围内。
在另一个实施方案中，本发明的组合物适用于肠胃外施用，如静脉内(IV)施用或施用至器官的体腔或内腔中。用于施用的制剂将通常包括本发明的组合物溶解于药学上可接受的载体中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水和林格氏溶液(等渗氯化钠)。此外，常常可采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)也可用于可注射液的制备。这些溶液是无菌的并且通常不含不合需要的物质。这些制剂可通过常规的、众所周知的灭菌技术进行灭菌。制剂可含有接近生理条件所需要的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如，乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中的本发明组合物的浓度可以广泛地变化，并且将根据所选的特定施用方式和患者的需求、主要基于流体体积、粘度、体重等进行选择。对于IV施用，制剂可为无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油性混悬液。可根据已知的技术使用那些合适的分散剂或湿润剂及助悬剂来配制这种混悬液。无菌可注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，如在1,3-丁二醇中的溶液。
在另一个实施方案中，本发明组合物的制剂可通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过使用连接到脂质体的受体配体，脂质体结合至细胞的表面膜蛋白受体，从而导致内吞。通过使用脂质体，尤其是在脂质体表面携带特异于靶细胞的受体配体或以其它方式针对特定器官的情况下，人们可以在体内将本发明组合物的递送集中到靶细胞中。(参见，例如，Al-Muhammed,J.Microen capsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
本文所述的化合物可与已知可用于治疗与表达Olig2的细胞相关的疾病(例如癌症)的其它活性剂，或者与单独未必有效但可能有助于活性剂的效力的辅助剂彼此组合使用。
在一些实施方案中，共同施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时、大致同时(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种活性剂。在一些实施方案中，共同施用可通过共制剂(co-formulation)实现，即，配制一种包括两种活性剂的药物组合物。在其它实施方案中，活性剂可分开配制。在另一个实施方案中，活性剂和/或辅助剂可彼此键接或缀合。
作为非限制性实例，本文所述的Olig2抑制剂化合物可与常规化疗剂共同使用，所述化疗剂包括烷化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、氮芥、乌拉莫司汀、噻替派、亚硝基脲等)、抗代谢物(例如，5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞等)、植物生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、基于铂的化合物(例如顺铂、草酰铂(oxaloplatin)、卡铂等)等。
本文所述的Olig2抑制剂化合物可与常规的激素治疗剂共同施用，所述激素治疗剂包括但不限于类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、三苯氧胺和促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)如戈舍瑞林。
另外，本文所述的Olig2抑制剂化合物可与常规的免疫治疗剂共同施用，所述免疫治疗剂包括但不限于免疫刺激剂(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗-HLA-DR和抗-VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗-CD33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗-CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)以及放射免疫治疗剂(例如，缀合至111In、90Y或131I的抗-CD20单克隆抗体等)。
在另一个实施方案中，本文所述的激酶抑制剂化合物可与常规的放射治疗剂共同施用，所述放射治疗剂包括但不限于放射性核素，如47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At和212Bi，其任选地缀合至针对肿瘤抗原的抗体。
本发明的药物组合物可通过常规、熟知的灭菌技术进行灭菌或可在无菌条件下生产。可将水性溶液进行包装以期使用或在无菌条件下过滤并冻干，冻干制剂在施用之前与无菌水溶液混合。必要时，组合物可含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，如pH调节和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂等，例如，醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯。
适用于口服施用的制剂可包括：(a)液体溶液，如悬浮于稀释剂例如水、盐水或PEG400中的有效量的包装的激酶抑制剂化合物或药物；(b)胶囊、小袋(sachet)或片剂，各自含有预定量的Olig2抑制剂化合物或药物，作为液体、固体、颗粒或明胶；(c)适当液体中的混悬液；以及(d)合适的乳剂。片剂形式可包括以下一个或多个：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、土豆淀粉、微晶纤维素、明胶、胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂以及药学上相容的载体。锭剂形式可包含在调味剂(例如蔗糖)中的Olig2抑制剂化合物或药物，以及包含在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶乳液、凝胶等)中的Olig2抑制剂化合物的软锭剂(pastille)，除Olig2抑制剂外还含有本领域已知的载体。
所选的Olig2抑制剂化合物，单独或与其它合适的组分组合，可被制成为将通过吸入施用的气溶胶制剂(即，其可被“雾化”)。气雾剂制剂可被置于加压可接受的推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。
用于直肠施用的合适的制剂包括例如栓剂，其包括有效量的包装的Olig2抑制剂化合物或药物以及栓剂基质。合适的栓剂基质包括天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。此外，还可能使用明胶直肠胶囊，其含有所选的Olig2抑制剂化合物或药物与基质的组合，所述基质包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇和石蜡烃。
适用于肠胃外例如像通过关节内(在关节中)、静脉内、肌内、瘤内、皮内、腹膜内和皮下途径施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包含助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。还可由无菌粉末、颗粒和片剂制备注射溶液和混悬液。在本发明的实践中，所述组合物可例如通过静脉内输注、经口、局部、腹膜内、膀胱内或鞘内施用。肠胃外施用、口服施用以及静脉内施用是优选的施用方法。化合物的制剂可以单位剂量或多剂量密封容器(如安瓿和小瓶)的形式呈现。
药物制剂优选地呈单位剂型。在此类剂型中，制剂被细分含有适当量的活性组分(例如，激酶抑制剂化合物)的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有个别量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或它可为适当数目的呈包装形式的任何这些单位剂型。如果希望，组合物还可含有其它相容的治疗剂。
在癌症治疗的治疗使用中，本发明的药物组合物中使用的Olig2抑制剂化合物以每天约0.001mg/kg至约1000mg/kg的初始剂量施用。可使用约0.01mg/kg至约500mg/kg，或约0.1mg/kg至约200mg/kg，或约1mg/kg至约100mg/kg，或约10mg/kg至约50mg/kg的每日剂量范围。然而，剂量可根据患者的需要、所治疗的病状的严重程度以及所采用的Olig2抑制剂化合物或药物而变化。例如，可考虑在特定患者中诊断的癌症的类型和阶段经验性地确定剂量。在本发明的上下文中，施用至患者的剂量应足以随着时间的推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小也将通过伴随Olig2抑制剂化合物的施用在特定患者中的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。具体情况的适当剂量的确定在从业医师的技能范围之内。一般来说，治疗由低于Olig2抑制剂化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，小幅度增加剂量，直至在环境下达到最佳效果。为方便起见，根据需要，将总的每日剂量分开并在一天期间分批施用。
本文所述的化合物可以与已知可用于治疗癌症的其它活性剂，或者与单独未必有效但可能有助于活性剂的效力的辅助剂彼此组合使用。在一些实施方案中，本文所述的化合物可与已知可用于治疗脑癌的化合物或治疗组合使用，包括替莫唑胺(TMZ-Temodar)；放射；环磷酰胺；卡铂或阿瓦斯丁(贝伐单抗)。
VI.抑制OLIG2的方法
在另一个方面，提供了抑制OLIG2活性的方法。所述方法包括使Olig2蛋白与有效量的本文所提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)化合物)接触。化合物可具有本文所提供的式(或本文所提供的其实施方案中的任一个)的结构。在一些实施方案中，抑制Olig2蛋白的方法在细胞内进行。因此，在某些实施方案中，提供了在细胞内抑制Olig2活性的方法。所述方法包括使细胞与有效量的本文所提供的化合物接触。化合物可具有本文所提供的式(或本文所提供的其实施方案中的任一个)的结构。在一些实施方案中，细胞为原核细胞或真核细胞。细胞可为真核细胞(例如，原生动物细胞、真菌细胞、植物细胞或动物细胞)。在一些实施方案中，细胞为哺乳动物细胞，如人细胞、牛细胞、猪细胞、马细胞、狗细胞和猫细胞、小鼠细胞或大鼠细胞。在一些实施方案中，细胞为人细胞。细胞可形成器官或生物体的部分。在某些实施方案中，细胞不形成器官或生物体的部分。
在另一个方面，提供了一种抑制细胞中Olig2活性的方法。所述方法包括使细胞与本文所提供的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX))接触。在一些实施方案中，化合物结合Olig2的二聚化环的铰链区。在一些实施方案中，化合物抑制Olig2的二聚化。
在另一个方面，提供了一种抑制细胞中Olig2活性的方法。所述方法包括使细胞与如本文所提供的肽、拟肽、环状拟肽或环肽接触。
VII.鉴定OLIG2抑制剂的方法
在另一个方面，提供了一种鉴定蛋白质二聚化的抑制剂的方法。所述方法包括在电脑中构建计算机可读肽，其包括空间特征和电子特征，其中空间特征和电子特征形成第一蛋白的一部分并且其中空间特征和电子特征参与第一蛋白与第二蛋白的二聚化。在电脑中测定计算机可读肽与化合物的结合水平。将该水平与对照水平相比较，其中相比于对照水平，该水平的增加指示该化合物为蛋白质二聚化的抑制剂化合物。
具体实施方式
应了解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的并且根据其产生的各种修改或变化将为本领域技术人员所想到并且欲包括于本申请的精神和权限以及随附权利要求的范围内。本文引用的所有公布、专利和专利申请出于所有目的据此以引用的方式整体并入。
本文所述的化合物为神经和GBM(多形性成胶质细胞瘤)干细胞转录阻遏物OLIG2(例如，对于人类，NM_005806、NP_005797)的调节剂或抑制剂。OLIG2(本文也写作Olig2)为少突胶质细胞转录因子2。此蛋白质为bHLH(碱性螺旋-环-螺旋)家族的一员。bHLH家族为含有通过由环连接的两个α螺旋表征的结构基序的转录因子的家族。含有bLHL结构域的转录因子通常为二聚的。一般来说，螺旋中的一个含有有利于结合至DNA的碱性氨基酸残基。OLIG2在非疾病状态中通常限于中枢神经系统(CNS)，其中其为祖细胞命运的必要调控剂。除了其它效果外，OLIG2与E12或E47蛋白同二聚体化和异二聚体化，以接着结合并阻遏p21基因启动子。P21为干细胞和肿瘤遏制物，并且被OLIG2直接阻遏。P21由肿瘤遏制物p53活化。p53在接近70％的原发性GBM患者样品中以完整的野生型形式存在。OLIG2在所有弥漫性神经胶质瘤中高度表达，并且在实际上100％的对于CD133干细胞标志物为阳性的GBM细胞中发现。重要的是，在正常脑部和CNS外部的组织中通常不会发现OLIG2，除非其为恶性的，如T细胞白血病、黑素瘤、肺癌和乳腺癌。其它神经或神经胶质标志基因以及其它转录阻遏物不始终表现为与脑癌相关。相比之下，膜受体(EGFR、PDGFR等)在患者中不均匀表达，并且针对其的各种方法在GBM治疗中已取得有限的成功。申请人已证实，OLIG2的遗传沉默在相关干细胞GBM模型和衍生自人的GBM肿瘤球培养物中完全消除GBM CSC系的阵列的恶性潜能，表明靶向OLIG2在GBM中可具有显著的抗肿瘤效果。针对Myc/Max二聚体已实现了用小分子试剂抑制蛋白质二聚化，这与蛋白质-蛋白质相互作用干预的其它实施例一起表明这种通用方法是可行的。相比于其它bHLH蛋白，OLIG2铰链区的独特结构允许我们开发出具有高特异性的抑制剂。
Olig2在弥漫性神经胶质瘤中的表达可能由这些肿瘤的转化的干细胞来源造成。已发现，存在于患者GBM中的一小组细胞表达神经干细胞标志物，包括CD133和巢蛋白等。当常位植入到小鼠中时，从现有GBM中分离的CD133(+)细胞是高度致瘤的。在一个研究中，当移植到受体小鼠的脑部时，少至100个从患者GBM中提取的CD133(+)细胞产生侵入性肿瘤，而100,000个CD133(-)GBM细胞不能产生肿瘤。与这些发现一致，在脑部紧密接近神经干细胞胚带处存在显著高百分比的GBM，即，神经干细胞经历恶性转化并从胚带迁移一段距离并且建立GBM。
关于GBM癌症干细胞(CSC)的另一个显著发现是CD133(+)细胞显著地比由CD133(-)细胞构成的肿瘤快的本体对用于治疗GBM的放射和细胞毒性剂更具抗性。这表明常规的放疗/化疗在GBM内绕开CSC，并且除非靶向这些细胞，否则肿瘤常常会复发，并且具有致死效应。此外，就认知、内分泌平衡和其它功能而言，在GBM中存活的极少患者终生遭受化学和放射毒性造成的发病。
OLIG2在GBM CSC中高度表达，但是正常脑部仅低水平表达并且在神经系统外部的组织中检测不到。OLIG2抑制剂将提供优于常规化疗的治疗范围。低全身毒性与GBM的长期临床管理将比与当前使用的治疗方法的情形更加相容。
患有脑癌的患者的高发病率使得这种疾病成为男人、女人和儿童的癌症相关死亡的主要原因。原发性脑肿瘤实际上是儿童期最常见的实体瘤，并且是次于白血病的癌症死亡的第二主要原因。目前治疗的毒性在存活的少数患者中导致严重的终身发病。对脑癌有效的低毒性小分子口服适用药物的开发将表示显著的进步。此外，所述化合物还可对干细胞驱动的并且高度表达OLIG2的其它癌症有效。这些癌症包括T细胞白血病、皮肤癌、小细胞肺癌和乳腺癌。此外，这些癌症通常转移至脑部。这将与全世界的数百万患者相关。
本文所述的是抑制Olig2的小分子，所述Olig2为对于成细胞胶质瘤和其它脑癌(即成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤，脑膜瘤和少突胶质细胞瘤)的存活和增殖至关重要的转录因子。Olig2尤其主要在脑部检测到，通常在神经系统外部检测不到，并且其在成胶质细胞肿瘤中高度表达。这意味着OLIG2抑制应对患者具有相对较低的毒性。Olig2还在黑素瘤、肺癌、乳腺癌和T细胞白血病中过表达，因此Olig2抑制剂还可适用于治疗这些癌症。
其它转录因子或标志物不像Olig2那样始终表现为与脑癌相关，因此与成胶质细胞瘤中的其它信号传导通路抑制剂相比，Olig2抑制应为有利的。Olig2为稳健的靶标，原因在于相比于其种类(碱性螺旋-环-螺旋蛋白)的其它蛋白质，其二聚化环的铰链区是独特的。
就效力和毒性而言，本文描述的靶向Olig2的抑制剂应证明为独特的。
用于治疗脑癌的现有药剂、治疗剂和方法包括替莫唑胺(TMZ-Temodar)；放射；环磷酰胺；卡铂以及用阿瓦斯丁偶尔补充。所有这些仅为有时有效的标准脑癌治疗剂，并且其毒性非常大。目前没有用于脑肿瘤的脑癌干细胞抑制剂。
A.实施例1
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物)通过阻断二聚化区域内的结合热点而以其自身和配偶体蛋白干扰Olig2二聚化。此区域的药效基团在本文进行定义(图1)。图1所示的药效基团用于产生本文所述的小分子的电脑复合检索(例如，在表1或表2中)。表3中的抑制剂在基于细胞的成胶质细胞瘤测定中进行筛选。这些分子用于设计另外的抑制剂(表1和表2)。
表中表3左栏为化合物编号、第二栏为化学登记号、中间栏示出结构，并且最后一栏指示培养中人成胶质细胞瘤细胞的IC50(以微摩尔(μM)计)。
B.实施例2
从Olig2的二聚化区域中，已鉴定出特定的肽序列，在表4中示出。这些序列对于产生用于测试二聚化抑制的肽探针是重要的并且是制备拟肽分子的基础。已鉴定出直接涉及二聚化的OLIG2分子的序列：
RLKINSRERKRMHDLNIAMDGLREVMPYAHGPSVRKLSKLATLLLARNYILMLTNSL
表4列出被预测为结合对于二聚化最重要的棕色和灰色区域的肽序列。一些序列与两个环以及直接接触位点重叠，这可增加靶标亲和性。序列编号12是用于环区域的探针，因为这可能阻断二聚化。已合成肽RNYILMLTN。
申请人已基于E47的晶体结构和两种蛋白质的氨基酸序列执行了E47和OLIG2的同源性建模，并且已鉴定出OLIG2的二聚化区域。
申请人已执行了大规模的计算机建模并且已设计了用于OLIG2的肽探针，并且申请人已合成了两种用于OLIG2抑制的探针。申请人还已定义了两种分子的药效基团。
申请人已设计并合成了探针化合物，以证实药效基团并设计肽、拟肽以及环肽和小的有机物。
申请人已经验性地证明Olig2沉默消除了人成胶质细胞瘤在小鼠模型中生长的能力。申请人已用本文所述的抑制剂体外遏制了人GBM。
C.实施例3
申请人优化了若干新颖可成药Olig2抑制剂的设计。这些新的化合物在以下表1和表2中示出。表1和表2示出由药效基团相似性检索得到的具有改善的成药性曲线的Olig2抑制剂的类似物。
D.实施例4
转录因子(TF)为主要种类的蛋白质信号传导分子，其在癌症(如高度致死性成胶质细胞瘤(GBM)脑肿瘤)中起到关键性细胞作用。尽管TF是用于药物干预的极具潜力的靶标，但是特异性TF抑制剂的开发由于昂贵的蛋白质-蛋白质界面和疏水口袋的缺乏而被证明是困难的。电脑建模越来越多地用于药物设计，但是在TF抑制剂方面取得有限成功。因此，申请人试图重新定义和扩展TF抑制剂设计的计算策略。申请人的案例研究为OLIG2蛋白，其为GBM的存活和扩增所必需的TF。申请人的分析揭示了称为结合热点的通常为先前TF建模努力的焦点的单个残基或小焦点不足以代表总的活性二聚化界面。相反，TF二聚化表面似乎涉及一般亲代药效基团，其进而包括若干区域性子代药效基团或子药效基团。申请人假设能够匹配OLIG2二聚化区域中的每个子药效基团的小分子可选择性地抑制活化二聚化。申请人由通过申请人的组合子药效基团假设导引的文库筛选鉴定出候选化合物结构，所述假设表明OLIG2通路抑制以及生物化学和基于细胞的筛选的体外抗GBM效力。这些数据可为新颖小分子TF二聚化抑制剂的发现提供基础并且可能引起新颖癌症治疗剂的开发。
转录因子(TF)包括一大类蛋白质，所述蛋白质结合特定的DNA区域并调控基因表达，以控制关键过程，如分化、细胞周期、存活和凋亡(Pabo CO&Sauer RT,Annual Reviewof Biochemistry 61:1053-1095(1992)；Riley T等,Nature Reviews.Molecular CellBiology 9:402-412(2008))。这些蛋白质的调节异常驱动一系列病症，包括各种癌症，其中其可充当肿瘤遏制物或致癌基因(Nebert DW,Toxicology 181-182,131-141(2002)；Papavassiliou AG,Anticancer Research 15:891-894(1995))。明显地，TF代表主要治疗靶标(Darnell JE,Jr.,Nature Reviews.Cancer 2:740-749(2002)；Karamouzis MV等,Clinical Cancer Research:An Official Journal of the American Association forCancer Research 8:949-961(2002))，但是特定抑制剂的认识由于大的TF蛋白质-蛋白质二聚化界面、疏水口袋的缺失以及在游离状态与二聚化状态之间的不同TF构象而被证明是异常困难的(Arkin MR &Wells JA,Nature Reviews.Drug discovery 3:301-317(2004))。
TF的直接抑制理想地将涉及能够干扰TF-DNA相互作用或TF二聚化的小分子。重要的是，使用这两种途径已取得一些成功。例如，已显示出小分子抑制TF C/EBPa与DNA的结合(Berg T,Current Opinion in Chemical Biology 12:464-471(2008)；Rishi V等,Analytical Biochemistry 340:259-271(2005))。类似地，化合物已显示出抑制c-Myc/Max异源二聚化(Lu X等,Oncology Reports 19:825-830(2008)；Xu Y等,Bioorganic&Medicinal Chemistry 14:2660-2673(2006))。尽管事实是这些化合物的活性不足以证明进一步开发为药物候选物，但是迄今取得的成功表明TF可被直接抑制。
由于TF相当大的生物重要性并且尤其由于其在癌症干细胞生长和增殖中的作用，促使申请人重新定义和扩展计算策略以设计小分子TF抑制剂(Bao S等,Nature 444:756-760(2006)；Cheng L等,Biochem Pharmacol 80:654-665(2010)；Ikushima H等,Cell StemCell 5:504-514(2009))。另外，潜在抑制剂结构的体外高通量筛选非常昂贵并且需要广泛的资源。然而，设计抑制TF二聚化的化合物的众所周知的障碍是二聚体中的TF之间存在大的界面区域。此外，TF在二聚化期间可获得特定的构象，从其在非结合状态期间所存在的构象获得所述构象可能是非常困难的。这些状况使得开发用于设计结合TF界面并抑制TF二聚化的化合物的新计算策略成为必要。申请人的初步计算分析促使我们对先前的TF抑制剂建模工作产生疑问，所述建模工作假定二聚化表面中的重要位点是称为结合热点的小焦点或单个残基(Clackson T&Wells JA,Science 267:383-386(1995)；Jubb H等,TrendsPharmacol Sci.(2012))。相比之下，申请人的结果表明TF二聚化表面包括相当大的亲代药效基团，其包含若干离散而大的子代区域或子药效基团。
使用组合药效基团的概念，即，具有多个子代的亲代药效基团，申请人将目标定在碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)TF OLIG2上，其在肿瘤发生和调控成胶质细胞瘤(GBM)的存活和扩增中是关键性的(Dietrich J,Imitola J,&Kesari S,Nature ClinicalPractice.Oncology 5:393-404(2008)；Ligon KL等,Journal of Neuropathology andExperimental Neurology 63:499-509(2004)；Ligon KL等,Neuron 53:503-517(2007)；Mehta S等,Cancer Cell 19:359-371(2011)；Soda Y等,Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America 108:4274-4280(2011)；WenPY&Kesari S,The New England Journal of Medicine 359:492-507(2008))。申请人的目的是定义与OLIG2–E47界面相关的药效基团并且针对被预测结合组合药效基团的支架检索现有的化学结构文库。此外，申请人打算通过证明针对人GBM的体外效力和电脑鉴定的化合物的OLIG2选择性来验证申请人的方法。
最初挑战是OLIG2以及其二聚体的高分辨率晶体结构尚未报道。然而，已知OLIG2结合E47，其为晶体结构得到解决的E2A类TF。此外，OLIG2与结合E2A基团并且其晶体结构得到解决的许多其它TF具有接近的序列同一性(Ellenberger T等,Genes&Development 8:970-980(1994))。基于这个信息，申请人分析了OLIG2与E2A TF之间的分子间接触。此外，使用E2A-NeuroD1复合物作为模板(Longo A,Guanga GP,&Rose RB,Biochemistry 47:218-229(2008))，申请人对OLIG2和OLIG2–E47异源二聚体进行建模。这允许我们开发出新的计算策略，以阐明可能的“亲代”和“子代”药效基团假设集合，其用于靶向OLIG2-E47异二聚体界面。申请人的分析使我们得到三种不同的四种特征的子代假设，其衍生自亲代五种特征的药效基团假设。另外，申请人发现在bHLH TF中，结合结构域内的OLIG2铰链区具有独特的结构。
OLIG2亲代和子代药效基团假设导引开放NCI数据库(http://cactvs.nci.nih.gov/download/nci/)的3D结构检索，其鉴定具有潜在OLIG2抑制活性的化合物。被预测接合所有三种子代药效基团的那些化合物被获得并且针对来自患者的GBM神经球进行体外筛选。申请人从表现出在低微摩尔(μM)至高微摩尔(nM)范围内的活性的各种结构种类中筛选出103种化学结构并且发现23种化合物。最有效的化合物经受更综合性的测试并且发现其表现出选择性，因为其仅在OLIG2表达细胞系中具有显著的活性，并且其影响由OLIG2直接调控的遗传靶标。
特异性OLIG2-E47/12二聚体界面的计算建模
基于OLIG2与NeuroD1之间的强同源性，申请人使用NeuroD1-E47异二聚体的晶体结构(PDB ID:2ql2；图14A；(Longo A,Guanga GP,&Rose RB,Biochemistry 47:218-229(2008)))作为模板，对OLIG2-E47异二聚体的3-D结构进行建模。模型化的OLI G2–E47二聚体结构在图13A中示出，其中插图示出含有独特序列和药效基团特征的异二聚体的总体拓扑结构。红色箭头指示用于药效基团设计的重要的OLIG2-E47界面区域。来自E2A的界面阴性残基(E18和D15)与OLIG2上的阳性(K39)残基相互作用，并且这种三元组被两个疏水性残基围绕，从而防止水分子进入此接触带(图13B)。所述布置显著降低接触带的介电常数并且因此明显增高并列残基之间的吸引性静电能量。
在OLIG2–E47异二聚体的建模之后，申请人进行了E47的异二聚体的可能结构的分析，其中类似于OLIG2的其它TF包括在所述比对中(图24B)。含有E2A和HTF4TF的基团与其它蛋白质的基团之间的界面的通用方案清楚地取决于阳性残基与阴性残基之间的互补相互作用并且形成后续药效基团开发的基础。界面具有独特的序列并且适用于选择性试剂的设计，但是存在三种保守阴性残基—E2A基团中的一个天冬氨酸和两个谷氨酸残基—以及两个阳性残基—赖氨酸和精氨酸—在大多数其它TF中是保守的，以及在序列中更远定位并且在TF的特定基团中保守的第三阳性位点。通过图24B所示的比对上的矩形概括所有这些残基。具有互补TF的E47(包括OLIG2)界面的方案在图13C中示出。E47侧(N1–N3)上的阳离子阴性残基与配偶体TF上的阴离子阳性残基(P1–P4)具有明显的互补性。重要的是，基团1和2的较不保守的阴离子残基的两个可能的位置在3D结构中彼此相距不远。它们的侧链可在吸引性能量范围内合理地进行调节，如通过属于E2A的阴离子残基N1所例示。
药效基团假设开发
亲代药效基团：先前部分概述了与E47互补的TF的药效基团开发的基础并且这种方法用于OLIG2。图14A所示的紫色球体代表阳离子/供体特征，而绿色球体表示药效基团的疏水特征。亲代五种特征的药效基团假设(图14A，图i)包括所有的阳离子/供体特征和疏水特征。类似于OLIG2的TF(参见图14)可分成三组。
子药效基团(子代药效基团)：仅通过所有三种所述可能接触的两种阳性-阴性接触来引导E47与每组的TF的结合，因此申请人创建了四种特征的子代药效基团假设的集合，其含有具有相同的两个疏水区的阳离子/供体特征对的各种组合(图16A)。
构象数据库的药效基团导引的结构相似性检索
使用亲代和子代药效基团检索从开放NCI化学结构数据库获得的申请人的构象数据库。检索得到1840种化合物，其被预测匹配属于亲代药效基团的5种特征中的4种；为避免检索缩窄，仅检索了4种特征。后续检索基于3种子代药效基团、利用4种特征、产生545,273和1312种化合物的集合，分别称为组1、组2和组3。图14B中的四个集合的文氏图揭示存在147种被预测匹配亲代药效基团的5种特征中的4种和子代药效基团的所有特征的化合物，354种符合亲代药效基团的5种特征中的4种和两个子代药效基团(gr1和gr3)的所有特征的化合物，另外36种符合亲代和子代药效基团的单独组合(gr1和gr2)并且8种符合亲代药效基团和一个子代药效基团(gr1)。
值得注意的是，从开放NCI数据库集合中选择的在后续基于GBM细胞的筛选中潜在最具活性的化合物主要为被预测匹配全部四种假设药效基团的那些。申请人发现3/5的最有效的化合物结合全部药效基团，并且一种化合物结合4/5的亲代特征，其表现出与三种子代药效基团有一些重叠。一种化合物结合除一个之外的全部药效基团。这个结果与申请人的论点一致，所述论点为OLIG2TF二聚化活性区可以可操作性地视为包括亲代和子代药效基团。最有效的化合物通常具有匹配每个药效基团的全部，或几乎全部四种特征的构象(对于每个药效基团不同)。这意味着匹配全部子药效基团的化合物具有三个独立机会来与TF界面对接。这大大增加了结合至二聚化界面并干扰OLIG2-E2A二聚化的可能性。图14C示出匹配全部四种特征的子药效基团的两种所选化合物的可能构象。这两种化合物均表现出相当有效的抗GBM活性。
化合物结构种类的定义
下一个步骤是针对建模/电脑检索结果的体外验证和后续开发为GBM治疗剂来验证化合物的化学稳定性和特征，出于此目的，申请人将匹配全部四种特征的药效基团、通过文氏图(图16B)中的灰色带所示的化合物进一步细分。使用MOE(分子操作环境，化学计算组——CCG，Montreal)软件将这些化合物成簇为九种结构种类。然后申请人基于大小、结构和功能基团、电荷、成药性以及化学易处理标准将簇细化，从而去除不稳定并且高度带电的化合物。基于此分析，申请人选择五个簇(A–E)用于体外筛选。将不可从NIH收藏中心获得的化合物从最终簇中去除，所述最终簇在图15A中示出并且在以下列出：
簇A——包括23种共同具有喹啉部分的化合物。这些化合物通常是不对称的，具有以取代的氨基封端的脂族或脂环尾部。
簇B——含有26种化合物，所有所述化合物为芳族酰胺或脲，并且最通常具有末端二氢咪唑环结构。
簇C——来自此簇的全部5种化合物可归类为多酚类并且由三取代的氨基封端。
簇D——此簇中的全部16种化合物具有末端取代的胍基或位于分子中间的二取代的胍基。
簇E——此簇中的全部6种化合物具有吖啶部分作为中央支架并且被氢键供给氨基取代。
通过药效基团假设鉴定的化合物的生物化学和基于细胞的验证
来自所测试的103种的若干化合物表现出相当大的体外抗GBM细胞效力。图15B示出根据结构种类(簇)最有效的化合物。图16A和图16B揭示了最有效的化合物(SKOG-102)具有抗作为神经球培养的两种来自患者的GBM系的活性。这些GBM癌症干细胞衍生系高度代表了实际肿瘤，并且此外，可精确概述GBM在植入免疫受损小鼠中时的侵入自然史。
最有效的抑制剂对于OLIG2似乎是有选择性的。qPCR分析显示GBM4/8细胞比U87细胞表达更多的OLIG2并且正常的人星形胶质细胞(NHA)不表达OLIG2，如图16C所示。图18D中的图形清楚地示出GBM4/8细胞的IC50比U87细胞低得多，并且NHA需要非常高剂量的抑制剂，之后才显示毒性。
在图17中，在暴露于OLIG2抑制剂化合物(SKOG-102)之后，检验到OLIG2的直接遗传靶标的表达(p21和OMG)。OLIG2结合p21基因启动子并且降低其表达。明显地，当以递增剂量添加OLIG2抑制剂时，p21的水平以剂量依赖性方式增加(图17A)。相反，OLIG2将OMG上调，而抑制剂的添加使得OMG水平降低(图17B)。这些数据强烈表明抑制剂化合物主要通过OLIG2起作用，但是在较高剂量下显然发生脱靶效应。
讨论和结论
蛋白质界面药效基团的开发被认为是最难并且最不易处理的药物设计工作之一，并且这个现实限制了TF抑制剂(REF)的开发。当与最典型的药物设计方案相比较时，这尤其明显，所述设计方案涉及设计所谓的“口袋”抑制剂，其满足良好限定的蛋白质口袋的边界。所述口袋涵盖所设计化合物的所有可能的位置、与形状相关的关键参考点以及与口袋的残基相对应的所有必要的药效基团特征。相比之下，如通过TF所展示的那些的大的界面不含有所述边界和形状限制。此外，就溶液而言，涉及界面的蛋白质表面通常为广泛开放的并且具有不适合任何肽或化合物(REF)的稳定结合的相当“平坦”的形状。鉴于上文，申请人开发了一种新颖方法，其增强了稳健并稳定抑制剂结合至TF界面的可能性，并且申请人的案例研究是转录因子的bHLH家族，尤其是OLIG2-E47TF异二聚体。
申请人介绍了“组合药效基团假设”的概念，其实施为各种计算得到的集合，所述集合中的每一个包括“亲代药效基团”和多个“子代子药效基团”。使用这些组合药效基团来检索可能能够结合所有药效基团并且因此强烈结合至靶蛋白并克服OLIG2的“平坦”构型问题的结构。该方法可能推广至各种TF、其它蛋白质-蛋白质界面靶标，并且申请人的工作不仅阐明了OLIG2-E47界面的突出特征，并且阐明了具有相关序列和结构同一性的多种bHLH异二聚体的突出特征。这些一般结构特征以及OLIG2-E47独有的那些特征在OLIG2药效基团设计期间纳入考量，在OLIG2选择性化合物的鉴定中尤其重要。
亲代和子代药效基团假设用于从NCI开放数据库中选择可能的抑制剂。通过体外遏制人GBM并且遏制OLIG2靶基因的化合物的鉴定和筛选来实现组合药效基团方法的验证。此外，直接OLIG2遗传靶标的水平的抑制剂遏制连同表达很少或不表达OLIG2的细胞的相当弱的细胞杀伤一起指出申请人的最有效抑制剂的确选择性地结合OLIG2的可能性。
申请人的组合药效基团方法可能适用于先前认为不可成药的其它重要的TF并适用于其它蛋白质-蛋白质界面。本文呈现的数据支持使用另外的生物化学和x-射线晶体学方法对OLIG2选择性结合和具有二聚化的界面进行更综合的研究和验证。申请人的推测OLIG2/E2A二聚化抑制剂可用体内GBM模型评估、结构优化并且在临床前基础上针对后续开发为可能的GBM治疗剂进行评价。
方法和材料
同源性建模
作为申请人的分析的第一步，申请人使用APID程序选择结合至E2A的TF(PrietoC&De Las Rivas J,Nucleic Acids Research 34:W298-302(2006))。将所选TF的序列用Clustal W 2.1程序比对(Larkin MA等,Bioinformatics 23:2947-2948(2007))。下一步涉及使用InsightII包(Accelrys,加利福尼亚州圣迭戈)制备OLIG2以及其与E47的异二聚体的同源性模型。作为此建模的基础，申请人使用了E47–NeuroD1二聚体的已知结构(PDB ID2ql2)。申请人仅对先前在比对的基础上选择的OLIG2中的特定目标区域进行建模(图14A)。在该区域中，使用建模软件的同源性模块，发现OLIG2与NeuroD1的序列同源性为～55％。然后使用Discover(Accelrys,2008)程序，根据分子力学最小化，使所得的模型化OLIG2–E47结构经受10,000次迭代。
药效基团开发
申请人应用基于界面的方法进行药效基团开发，这暗示药效基团假设中定义的相互作用的蛋白质的重要残基的3D位置与用于抑制OLIG2–E2A(E47)二聚化的化合物是相应的。E47与“OLIG2样转录因子”之间的界面的分析使我们得到五种特征的亲代药效基团，其涵盖E2A与不同种类的E2A结合转录因子(包括OLIG2)之间的相互作用的一般方案(参见图15)。使用MOE 2011.10程序(CCG,Montreal,加拿大)的药效基团编辑器(PharmacophoreEditor)模块进行这种设计。所设计的药效基团假设包括两个疏水特征以及三个阳离子/供体特征。基于该亲代假设，设计了三种不同的四种特征的子代假设，其中的每个含有相同的两个疏水特征以及三个阳离子/供体中的两个的不同组合。
针对将匹配全部药效基团的化合物对含有超过250,000种化合物的3D结构的开放NCI数据库(http://cactvs.nci.nih.gov/download/nci/)进行检索。首先，申请人使用MOE的构象导入模块创建NCI化合物中每个的构象。接着，申请人使用MOE药效基团检索模块，用亲代和每个子代药效基团大范围检索所得的构象数据库。使用能够不同地匹配不同药效基团的所得的四个化合物集合，使用VENNY服务器(Oliveros JC,http://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html(2007))来创建四个集合的文氏图。计算来自全部四个集合所共有的交叉带的化合物的指纹并且使用相似性方法(MOE指纹模块)(Williams,C,专用通信)将化合物成簇。该过程涉及由2D分子图形GpiDAPH3(π系统–供体–受体–极性–疏水物3-点药效基团的图形)计算得到的基于三点药效基团的指纹作为指纹方案。接着申请人应用最近邻Jarvis–Patrick成簇，相似性(S)和重叠(O)参数：SO＝0.45(Jarvis RA&Patrick EA,Ieee Transactions on Computers C-22:1025-1034(1973)；Williams C,Molecular diversity 10:311-332(2006))并且谷本系数(Tanimotocoefficient)作为相似性度量。该SO值显示对于GpiDAPH3-指纹方案(Williams,C,专用通信)是最佳的。谷本(Tanimoto)相似性系数S(i,j)评价两种化合物之间的相似性(ThornerDA等,Journal of Computer-aided Molecular Design 11:163-174(1997)；Willett P,JChem Inf Comput Sci 38:983-996(1998))。对于两种化合物i和j，其具有长度分别为li和lj的指纹，S(i,j)＝li,j/(li+lj-li,j)，其中li为分子i中的比特数，lj为分子j中的比特数，并且li,j为i与j之间的公共比特数。计算参考分子与数据库中每个分子之间的相似性分值并且排序，从而创建簇。
细胞培养和细胞活力测定
培养和测定系统：将Ink4a/arf EGFR-VIII小鼠细胞和U87人GBM细胞在具有10％FBS的DMEM培养基中培养。将GBM4和GBM8源自患者的肿瘤神经球系在补充有FGF和EGF的干细胞培养基中培养。将正常的人原代星形胶质细胞(NHA)在具有EGF的星形胶质细胞培养基(Life Technologies,Grand Island NY)中培养。通过如早期(Rajesh M等,Journal ofthe American Chemical Society 129:11408-11420(2007))所述的溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑(MTT)还原测定(针对Ink4a/arfEGFR-VIII细胞)或通过阿拉玛蓝测定(针对所有其它细胞类型)评估化合物的细胞毒性。对于MTT还原测定，使Ink4a/arfEGFR-VIII细胞在96孔平板中在～2000细胞/孔的浓度下生长过夜并且所有测定在具有10％FBS和添加剂的DMEM培养基中进行。对于利用抑制剂化合物的研究，将10mM贮液连续稀释于二甲基亚砜中并且进一步稀释到培养基中，以得到适当的浓度，同时使与仅连续稀释于培养基中相关的沉淀最少。将抑制剂添加至细胞并且在培养基中停留72小时。在添加MTT(Sigma-Aldrich)之后，在540nm下对Ink4a/arf EGFR VIII细胞的细胞活力进行定量。结果表示为：
活力百分比
＝[A540(处理细胞)-背景/A540(未处理细胞)-背景]×100
对于GBM4、GBM8、U87和NHA细胞系，通过阿拉玛蓝测定对活力进行定量。在该测定中，如所描述地用抑制剂化合物处理细胞并且在72小时后添加阿拉玛蓝。在添加阿拉玛蓝之后测量在590nm下的发射值。将MTT测定和阿拉玛蓝测定的剂量反应曲线作图并且通过使用GraphPad Prism(GraphPad Prism Software公司,La Jolla,Calif.)计算IC50值。
统计分析：使用经典统计学考虑ANOVA和t-检验。通过将来自三个处理平板重复的活细胞的平均数除以三个对照的平均值来评估GBM细胞和NHA中的OLIG2抑制。在0.05的I型误差率下，使用单侧t检验，申请人具有80％的几率(power)评价平均活细胞百分比的降低是否显著低于100％。
GBM神经球的化学敏感性
将GBM4细胞接种在96孔平板中并且培养为神经球(Sunayama J等,Neuro-Oncology 12:1205-1219(2010))。在接种后12h以不同浓度添加活性化合物——129407[1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((1-乙基-3-哌啶基)氨基)-6-甲基-2-嘧啶基)胍]和非活性化合物——305831[溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑]。在孵育72h后在Nikon显微镜4×物镜下观看神经球并照相。
细胞系的OLIG2 mRNA和靶向OLIG2的mRNA表达的定量
用AllPrep DNA/RNA迷你试剂盒(Qiagen公司)从不同的细胞系中提取mRNA，之后使用iScript cDNA合成试剂盒(Bio-Rad公司)进行cDNA合成。为了研究单基因表达模式，各个基因引物购自Allele Biotechnology and Pharmaceuticals公司。SYBR Green RealTime PCR混合母液购自Roche Corporation。用特异于OLIG2、p21和OMG基因的引物执行qPCR。将各个基因表达根据β-肌动蛋白的表达归一化。柱状图示出三个独立实验的平均值和平均值的标准误差(SEM)。
应了解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的并且根据其产生的各种修改或变化将为本领域技术人员所想到并且欲包括于本申请的精神和权限以及随附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的据此以引用的方式整体并入。
E.实施例5
以下提供的是本文所提供的化合物的示例性合成方案。在适当时可使用本领域中已知的化学合成技术推广以下所提供的方案。
方案I
方案II
方案III
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VIII.表
表1.基于嘧啶的Olig2抑制剂。
表2.基于喹啉的Olig2抑制剂。
表3.Olig2抑制剂化合物以及其活性。
表4.用于OLIG2药效基团定义的肽探针序列
IX.实施方案
实施方案1.一种化合物，其具有下式：
其中，
R1独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-NHNH2、-ONR5R6、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR5R6、-N(O)m1、-NR5R6、-NH-O-R5、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、-OR5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R11、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Y独立地为O、S或NH；
W1、W2、W4和W5独立地为CR13或N；
W3为O、NR14或S；
L1独立地为键、–S(O)-、-S(O)2NH–、-NHS(O)2–、-C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH–、–NH–、–-NHC(O)–、-O–、–S–、-NH-L2-、-NH-R15-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基；
L2独立地为–C(O)-、-C(O)-NH-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Xa、Xb、Xc和Xd独立地为–F、-Cl、-Br或–I；
n1、n2、n3和n4独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3和m4独立地为1至2的整数；
v1、v2、v3和v4独立地为1至2的整数；
z独立地为0至5的整数。
实施方案2根据实施方案1所述的化合物，其中R1独立地为R1Λ-取代或未取代的烷基、R1Λ-取代或未取代的杂烷基、R1Λ-取代或未取代的环烷基、R1Λ-取代或未取代的杂环烷基、R1Λ-取代或未取代的芳基，或R1Λ-取代或未取代的杂芳基；
R1Λ独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1B-取代或未取代的烷基、R1B-取代或未取代的杂烷基、R1B-取代或未取代的环烷基、R1B-取代或未取代的杂环烷基、R1B-取代或未取代的芳基，或R1B-取代或未取代的杂芳基；
R1B独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1C-取代或未取代的烷基、R1C-取代或未取代的杂烷基、R1C-取代或未取代的环烷基、R1C-取代或未取代的杂环烷基、R1C-取代或未取代的芳基，或R1C-取代或未取代的杂芳基；
R1C独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1D-取代或未取代的烷基、R1D-取代或未取代的杂烷基、R1D-取代或未取代的环烷基、R1D-取代或未取代的杂环烷基、R1D-取代或未取代的芳基，或R1D-取代或未取代的杂芳基；
R1D独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R1E-取代或未取代的烷基、R1E-取代或未取代的杂烷基、R1E-取代或未取代的环烷基、R1E-取代或未取代的杂环烷基、R1E-取代或未取代的芳基，或R1E-取代或未取代的杂芳基；并且
R1E独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案3.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案4.根据实施方案3所述的化合物，其中R1为取代或未取代的C1-C5烷基。
实施方案5根据实施方案4所述的化合物，其中R1为未取代的乙基。
实施方案6.根据实施方案3所述的化合物，其中R1为取代或未取代的5或6元杂环烷基。
实施方案7.根据实施方案6所述的化合物，其中R1为取代或未取代的6元杂环烷基。
实施方案8.根据实施方案7所述的化合物，其中R1为取代或未取代的哌啶基。
实施方案9根据实施方案6所述的化合物，其中R1为取代或未取代的5元杂环烷基。
实施方案10.根据实施方案9所述的化合物，其中R1为取代或未取代的吡咯烷基。
实施方案11.根据实施方案2所述的化合物，其中R1为R1Λ-取代或未取代的5或6元杂环烷基。
实施方案12根据实施方案11所述的化合物，其中R1为R1Λ-取代或未取代的5元杂环烷基。
实施方案13.根据实施方案12所述的化合物，其中R1为
并且其中R1Λ1为取代或未取代的C1-C5烷基
实施方案14.根据实施方案13所述的化合物，其中R1Λ1为未取代的甲基或乙基。
实施方案15根据实施方案14所述的化合物，其中R1Λ为氢。
实施方案16.根据实施方案13所述的化合物，其中R1Λ为R1B-取代或未取代的C1-C5烷基、R1B为R1C-取代或未取代的5至10元杂芳基，并且R1C为取代或未取代的1至5元杂烷基。
实施方案17.根据实施方案16所述的化合物，其中R1Λ为R1B-取代或未取代的不饱和C1-C5烷基。
实施方案18.根据实施方案17所述的化合物，其中R1Λ为R1B-取代或未取代的乙烯基。
实施方案19根据实施方案16所述的化合物，其中R1B为R1C-取代的9元杂芳基。
实施方案20.根据实施方案20所述的化合物，其中R1B为R1C-取代的苯并呋喃基。
实施方案21.根据实施方案16所述的化合物，其中R1C为-C(NH)NH2。
实施方案22根据实施方案13所述的化合物，其中R1Λ为R1B-取代或未取代的3至10元杂烷基。
实施方案23.根据实施方案22所述的化合物，其中R1B为未取代的烷基、＝O或＝S。
实施方案24.根据实施方案22所述的化合物，其中R1Λ为R1B-取代的6元杂烷基并且R1B独立地为未取代的甲基、＝O或＝S。
实施方案25根据实施方案11所述的化合物，其中R1为R1Λ-取代或未取代的6元杂环烷基。
实施方案26.根据实施方案25所述的化合物，其中R1为
并且其中R1Λ1为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。
实施方案27.根据实施方案26所述的化合物，其中R1Λ1为未取代的甲基或乙基。
实施方案28.根据实施方案26所述的化合物，其中R1Λ1和R1Λ独立地为氢。
实施方案29根据实施方案26所述的化合物，其中R1Λ为氢、卤素、-NO2或取代或未取代的杂烷基。
实施方案30.根据实施方案29所述的化合物，其中R1Λ为R1B-取代或未取代的3至10元杂烷基。
实施方案31.根据实施方案30所述的化合物，其中R1B为未取代的烷基、＝O或＝S。
实施方案32根据实施方案30所述的化合物，其中R1Λ为R1B-取代的6元杂烷基并且R1B独立地为未取代的甲基、＝O或＝S。
实施方案33.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为氢、取代或未取代的烷基或OR7。
实施方案34.根据实施方案33所述的化合物，其中R2为氢或-OR7。
实施方案35根据实施方案34所述的化合物，其中R7为取代或未取代的C1-C5烷基。
实施方案36.根据实施方案35所述的化合物，其中R7为甲基。
实施方案37.根据实施方案1所述的化合物，其中R3为取代或未取代的烷基、-NR9R10或-NH-OR9。
实施方案38.根据实施方案37所述的化合物，其中R3为氢、甲基、-NR9R10或-NH-OR9。
实施方案39根据实施方案38所述的化合物，其中R3为甲基。
实施方案40.根据实施方案38所述的化合物，其中R9和R10独立地为氢或取代或未取代的C1-C5烷基。
实施方案41.根据实施方案40所述的化合物，其中R3为–NR9R10并且R9和R10独立地为氢。
实施方案42根据实施方案40所述的化合物，其中R3为–NR9R10并且R9和R10独立地为甲基。
实施方案43.根据实施方案38所述的化合物，其中R3为-NH-OR9。
实施方案44.根据实施方案43所述的化合物，其中R9为氢或取代或未取代的烷基。
实施方案45根据实施方案44所述的化合物，其中R9为甲基。
实施方案46.根据实施方案1所述的化合物，其中R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-SOv4NR11R12、-OR11，或取代或未取代的烷基。
实施方案47.根据实施方案46所述的化合物，其中Xd为–F、v4为2、R11和R12独立地为氢或取代或未取代的烷基。
实施方案48.根据实施方案47所述的化合物，其中R4独立地为氢、-Cl、-F、–CF3、-SO2NH2或甲基。
实施方案49根据实施方案48所述的化合物，其中z为2。
实施方案50.根据实施方案48所述的化合物，其中R4为甲基并且z为2。
实施方案51.根据实施方案47所述的化合物，其中R11和R12独立地为氢并且z为1。
实施方案52根据实施方案48所述的化合物，其中R4独立地为-Cl或–CF3并且z为2。
实施方案53.根据实施方案48所述的化合物，其中R4独立地为-Cl或氢并且z为2。
实施方案54.根据实施方案48所述的化合物，其中R4独立地为-SO2NH2或氢并且z为2。
实施方案55根据实施方案46所述的化合物，其中R4为-OR11并且z为1。
实施方案56.根据实施方案55所述的化合物，其中R11为–CF3。
实施方案57.根据实施方案1所述的化合物，其中W1、W2、W4和W5独立地为N或CH。
实施方案58.根据实施方案57所述的化合物，其中W3独立地为O、NH或S。
实施方案59根据实施方案1所述的化合物，其中L1为未取代的C1-C5亚烷基、–NH-或-NH-L2-。
实施方案60.根据实施方案59所述的化合物，其中L1为未取代的亚甲基。
实施方案61.根据实施方案59所述的化合物，其中L2独立地为R16-取代或未取代的亚烷基、R16-取代或未取代的亚杂烷基、R16-取代或未取代的环亚烷基、R16-取代或未取代的杂环亚烷基、R16-取代或未取代的亚芳基，或R16-取代或未取代的亚杂芳基；
R16独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R17-取代或未取代的烷基、R17-取代或未取代的杂烷基、R17-取代或未取代的环烷基、R17-取代或未取代的杂环烷基、R17-取代或未取代的芳基，或R17-取代或未取代的杂芳基；
R17独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R18-取代或未取代的烷基、R18-取代或未取代的杂烷基、R18-取代或未取代的环烷基、R18-取代或未取代的杂环烷基、R18-取代或未取代的芳基，或R18-取代或未取代的杂芳基；
R18独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R19-取代或未取代的烷基、R19-取代或未取代的杂烷基、R19-取代或未取代的环烷基、R19-取代或未取代的杂环烷基、R19-取代或未取代的芳基，或R19-取代或未取代的杂芳基；
R19独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R20-取代或未取代的烷基、R20-取代或未取代的杂烷基、R20-取代或未取代的环烷基、R20-取代或未取代的杂环烷基、R20-取代或未取代的芳基，或R20-取代或未取代的杂芳基；并且
R20独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案62根据实施方案61所述的化合物，其中L2为未取代的C1-C5亚烷基。
实施方案63.根据实施方案62所述的化合物，其中L2为未取代的亚甲基。
实施方案64.根据实施方案61所述的化合物，其中L2为R16-取代或未取代的C1-C5亚烷基。
实施方案65根据实施方案64所述的化合物，其中L2为R16-取代的亚甲基。
实施方案66.根据实施方案64所述的化合物，其中R16为R17-取代或未取代的C1-C5烷基、R17为R18-取代或未取代的5至10元杂芳基，并且R18为取代或未取代的1至5元杂烷基。
实施方案67.根据实施方案66所述的化合物，其中R16为R17-取代或未取代的饱和C1-C5烷基。
实施方案68.根据实施方案67所述的化合物，其中R16为R17-取代或未取代的乙烯基。
实施方案69根据实施方案66所述的化合物，其中R17为R18-取代的9元杂芳基。
实施方案70.根据实施方案69所述的化合物，其中R17为R18-取代的苯并呋喃基。
实施方案71.根据实施方案66所述的化合物，其中R18为-C(NH)NH2。
实施方案72根据实施方案66所述的化合物，其中R1为取代或未取代的5元杂环烷基。
实施方案73.根据实施方案72所述的化合物，其中R1为吡咯烷基。
实施方案74.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或
其中
R4、R4.1和R4.2独立地为氢、卤素、-CXd 3、-SOv4NR11R12、-OR11，或取代或未取代的烷基。
实施方案75根据实施方案74所述的化合物，其中R1为取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的吡咯烷基。
实施方案76.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
其中
R4和且R4.1独立地为卤素或-CF3
实施方案77.根据实施方案76所述的化合物，其中R1为取代或未取代的哌啶基。
实施方案78.一种化合物，其具有下式：
其中，
R21独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R28、-SOv1NR28R29、-NHNH2、-ONR28R29、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR28R29、-NHC＝(O)R28、-N(O)m1、-NR28R29、-NH-O-R28、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-N(R28)C(O)R29、-OR28、-O-C(O)NR28R29、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R22独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R30、-SOv2NR30R31、-NHNH2、-ONR30R31、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR30R31、-NHC＝(O)R30、-N(O)m2、-NR30R31、-NH-O-R30、-C(O)R30、-C(O)-OR30、-C(O)NR30R31、-N(R30)C(O)R31、-O-C(O)NR30R31、-OR30、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R23独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOn3R32、-SOv3NR32R33、—NR32SOv3R33、-NHNH2、-ONR32R33、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR32R33、-NHC＝(O)R32、-N(O)m3、-NR32R33、-NH-O-R32、-R32NR33NH2、-C(O)R32、-C(O)-OR32、-C(O)NR32R33、-N(R32)C(O)R33、-O-C(O)NR32R33、-OR32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R24独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHNH2、-ONR34R35、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR34R35、-NHC＝(O)R34、-N(O)m4、-NR34R35、-NH-O-R34、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-N(R34)C(O)R35、-O-C(O)NR34R35、-OR34、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R25独立地为氢、卤素、-CXe 3、-CN、-SO2Cl、-SOn5R36、-SOv5NR36R37、-NHNH2、-ONR36R37、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR36R37、-NHC＝(O)R36、-N(O)m5、-NR36R37、-NH-O-R36、-C(O)R36、-C(O)-OR36、-C(O)NR36R37、-N(R36)C(O)R37、-O-C(O)NR36R37、-OR36、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R26独立地为氢、卤素、-CXf 3、-CN、-SO2Cl、-SOn6R38、-SOv6NR38R39、-NHNH2、-ONR38R39、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR38R39、-NHC＝(O)R38、-N(O)m6、-NR38R39、-NH-O-R38、-C(O)R38、-C(O)-OR38、-C(O)NR38R39、-N(R38)C(O)R39、-O-C(O)NR38R39、-OR38、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R27独立地为氢、卤素、-CXg 3、-CN、-SO2Cl、-SOn7R40、-SOv7NR40R41、-NHNH2、-ONR40R41、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR40R41、-NHC＝(O)R40、-N(O)m7、-NR40R41、-NH-O-R40、-C(O)R40、-C(O)-OR40、-C(O)NR40R41、-N(R40)C(O)R41、-O-C(O)NR40R41、-OR40、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R28独立地为氢、卤素、–CXh 3、-CN、-SO2Cl、-SOn8R42、-SOv8NR42R43、-NHNH2、-ONR42R43、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR42R43、-NHC＝(O)R42、-N(O)m8、-NR42R43、-NH-O-R42、-C(O)R42、-C(O)-OR42、-C(O)NR42R43、-N(R42)C(O)R43、-O-C(O)NR42R43、-OR42、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R29独立地为氢、卤素、–CXi 3、-CN、-SO2Cl、-SOn9R44、-SOv9NR44R45、-NHNH2、-ONR44R45、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR44R45、-NHC＝(O)R44、-N(O)m9、-NR44R45、-NH-O-R44、-C(O)R44、-C(O)-OR44、-C(O)NR44R45、-N(R44)C(O)R45、-O-C(O)NR44R45、-OR44、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Y独立地为O或NH；
W1独立地为N或CR26；
W2独立地为N或CR27；
L3独立地为键、-S(O)-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2–、-C(O)O-、–OC(O)–、-C(O)–、–C(O)NH–、–NH–、–-NHC(O)–、–O–、–S–、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基，或取代或未取代的亚杂芳基；
R30、R31、R32、R33、R34、R35R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi独立地为-F、-Cl、-Br，或-I；
n1、n2、n3、n4、n5、n6an、n7、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8并且m9独立地为1至2的整数；
v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8并且v9独立地为1至2的整数；
z独立地为0至5的整数。
实施方案79根据实施方案78所述的化合物，其中R21独立地为R21Λ-取代或未取代的烷基、R21Λ-取代或未取代的杂烷基、R21Λ-取代或未取代的环烷基、R21Λ-取代或未取代的杂环烷基、R21Λ-取代或未取代的芳基，或R21Λ-取代或未取代的杂芳基；
R21Λ独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21B-取代或未取代的烷基、R21B-取代或未取代的杂烷基、R21B-取代或未取代的环烷基、R21B-取代或未取代的杂环烷基、R21B-取代或未取代的芳基，或R21B-取代或未取代的杂芳基；
R21B独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21C-取代或未取代的烷基、R21C-取代或未取代的杂烷基、R21C-取代或未取代的环烷基、R21C-取代或未取代的杂环烷基、R21C-取代或未取代的芳基，或R21C-取代或未取代的杂芳基；
R21C独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21D-取代或未取代的烷基、R21D-取代或未取代的杂烷基、R21D-取代或未取代的环烷基、R21D-取代或未取代的杂环烷基、R21D-取代或未取代的芳基，或R21D-取代或未取代的杂芳基；
R21D独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R21E-取代或未取代的烷基、R21E-取代或未取代的杂烷基、R21E-取代或未取代的环烷基、R21E-取代或未取代的杂环烷基、R21E-取代或未取代的芳基，或R21E-取代或未取代的杂芳基；并且
R21E独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基，或未取代的杂芳基。
实施方案80.根据实施方案79所述的化合物，其中R21为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-SOv1NR28R29、-NHC＝(O)R28、-NR28R29、-C(O)NR28R29，或-O-C(O)NR28R29。
实施方案81.根据实施方案80所述的化合物，其中R21为R21Λ-取代或未取代的C1-C5烷基。
实施方案82.根据实施方案81所述的化合物，其中R21为支链未取代的C5烷基。
实施方案83.根据实施方案81所述的化合物，其中R21为R21Λ-取代的C1-C3烷基。
实施方案84.根据实施方案83所述的化合物，其中R21为R21Λ-取代的甲基。
实施方案85.根据实施方案84所述的化合物，其中R21Λ为R21B-取代或未取代的5至10元杂环烷基或R21B-取代或未取代的5至10元杂芳基。
实施方案86.根据实施方案85所述的化合物，其中R21Λ为R21B-取代的10元杂芳基。
实施方案87.根据实施方案86所述的化合物，其中R21B独立地为–NH2或甲基。
实施方案88.根据实施方案85所述的化合物，其中R21Λ为未取代的6元杂环烷基。
实施方案例89.根据实施方案83所述的化合物，其中R21为R21Λ-取代的乙基。
实施方案90.根据实施方案89所述的化合物，其中R21Λ为R21B-取代或未取代的5至10元杂环烷基。
实施方案91.根据实施方案90所述的化合物，其中R21Λ为R21B-取代的6元杂环烷基。
实施方案92根据实施方案91所述的化合物，其中R21B为未取代的C3烷基。
实施方案93.根据实施方案80所述的化合物，其中R21为R21Λ-取代或未取代的4至8元杂烷基。
实施方案94.根据实施方案93所述的化合物，其中R21Λ独立地为甲基或＝O。
实施方案95.根据实施方案80所述的化合物，其中R21为R21Λ-取代或未取代的芳基。
实施方案96.根据实施方案95所述的化合物，其中R21Λ为卤素。
实施方案97.根据实施方案96所述的化合物，其中R21为R21Λ-取代的苯基并且R21Λ为-Cl。
实施方案98.根据实施方案80所述的化合物，其中R21为R21Λ-取代或未取代的杂芳基。
实施方案99.根据实施方案98所述的化合物，其中R21Λ为C1-C5烷基。
实施方案100.根据实施方案99所述的化合物，其中R21为R21Λ-取代的5元杂芳基并且R21Λ为乙基。
实施方案101.根据实施方案80所述的化合物，其中R21为-SOv1NR28R29。
实施方案102.根据实施方案101所述的化合物，其中v1为2并且R28和R29独立地为氢。
实施方案103.根据实施方案80所述的化合物，其中R21为-NHC＝(O)R28。
实施方案104.根据实施方案103所述的化合物，其中R28为取代或未取代的5至10元杂芳基。
实施方案105.根据实施方案104所述的化合物，其中R28为未取代的吲哚基。
实施方案106.根据实施方案80所述的化合物，其中R21为-NR28R29。
实施方案107.根据实施方案106所述的化合物，其中R28和R29独立地为氢、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。
实施方案108.根据实施方案107所述的化合物，其中R28为氢并且R29为取代或未取代的6元杂环烷基。
实施方案109.根据实施方案108所述的化合物，其中R28为氢并且R29为未取代的哌嗪基。
实施方案110.根据实施方案107所述的化合物，其中R28为氢并且R29为取代或未取代的10元杂芳基。
实施方案111.根据实施方案110所述的化合物，其中R28为氢并且R29为喹啉基。
实施方案112.根据实施方案80所述的化合物，其中R21为-C(O)NR28R29。
实施方案113.根据实施方案112所述的化合物，其中R28和R29独立地为氢、取代或未取代的4至6元杂烷基或取代或未取代的芳基。
实施方案114.根据实施方案113所述的化合物，其中R28为氢并且R29为取代的4元杂烷基。
实施方案115.根据实施方案113所述的化合物，其中R28为氢并且R29为取代的6元杂烷基。
实施方案116.根据实施方案113所述的化合物，其中R28为氢并且R29为取代的苯基。
实施方案117.根据实施方案80所述的化合物，其中R21为-O-C(O)NR28R29。
实施方案118.根据实施方案117所述的化合物，其中R28和R29独立地为氢或C1-C5烷基。
实施方案119.根据实施方案118所述的化合物，其中R28和R29独立地为氢或甲基。
实施方案120.根据实施方案78所述的化合物，其中R22独立地为氢或OR30。
实施方案121.根据实施方案120所述的化合物，其中R30为取代或未取代的C1-C5烷基。
实施方案122.根据实施方案121所述的化合物，其中R30为未取代的甲基。
实施方案123.根据实施方案78所述的化合物，其中R23独立地为氢、卤素、-NR32SOv3R33、-R32NR33NH2、OR32或取代或未取代的烷基。
实施方案124.根据实施方案123所述的化合物，其中R32和R33独立地为氢或未取代的C1-C5烷基并且v3为2。
实施方案125.根据实施方案124所述的化合物，其中R32和R33独立地为氢或甲基。
实施方案126.根据实施方案78所述的化合物，其中R24独立地为氢、卤素、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案127.根据实施方案126所述的化合物，其中R24为取代的2至5元杂烷基或取代的6元杂环烷基。
实施方案128.根据实施方案78所述的化合物，其中R25为氢。
实施方案129.根据实施方案78所述的化合物，其中W1为CR26并且R26为氢。
实施方案130.根据实施方案78所述的化合物，其中W2为CR27并且R27独立地为氢、卤素或NR40R41。
实施方案131.根据实施方案130所述的化合物，其中R40和R41独立地为氢。
实施方案132.根据实施方案78所述的化合物，其中L3独立地为R46-取代或未取代的亚烷基、R46-取代或未取代的亚杂烷基、R46-取代或未取代的环亚烷基、R46-取代或未取代的杂环亚烷基、R46-取代或未取代的亚芳基，或R46-取代或未取代的亚杂芳基；
R46独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R47-取代或未取代的烷基、R47-取代或未取代的杂烷基、R47-取代或未取代的环烷基、R47-取代或未取代的杂环烷基、R47-取代或未取代的芳基，或R47-取代或未取代的杂芳基；
R47独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R48-取代或未取代的烷基、R48-取代或未取代的杂烷基、R48-取代或未取代的环烷基、R48-取代或未取代的杂环烷基、R48-取代或未取代的芳基，或R48-取代或未取代的杂芳基；
R48独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R49-取代或未取代的烷基、R49-取代或未取代的杂烷基、R49-取代或未取代的环烷基、R49-取代或未取代的杂环烷基、R49-取代或未取代的芳基，或R49-取代或未取代的杂芳基；
R49独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、R50-取代或未取代的烷基、R50-取代或未取代的杂烷基、R50-取代或未取代的环烷基、R50-取代或未取代的杂环烷基、R50-取代或未取代的芳基，或R50-取代或未取代的杂芳基；并且
R50独立地为氢、卤素、＝O、＝S、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案133.根据实施方案132所述的化合物，其中L3独立地为键、-C(O)–、取代或未取代的C1-C5亚烷基或取代或未取代的5至10元亚芳基。
实施方案134.根据实施方案133所述的化合物，其中L3为R46-取代或未取代的亚乙基。
实施方案135.根据实施方案133所述的化合物，其中L3为未取代的亚乙基。
实施方案136.根据实施方案134所述的化合物，其中R46为—OH。
实施方案137.根据实施方案133所述的化合物，其中L3为R46-取代或未取代的亚苯基。
实施方案138.根据实施方案137所述的化合物，其中R46独立地为氢、—OH，或—NO2。
实施方案139.根据实施方案78所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
实施方案140.根据实施方案139所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
实施方案141.根据实施方案78所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
实施方案142.一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的实施方案1-77中任一项的化合物。
实施方案143.根据实施方案142所述的方法，其中所述疾病为癌症。
实施方案144.根据实施方案143所述的方法，其中所述癌症为脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。
实施方案145.根据实施方案142所述的方法，其中所述疾病为唐氏综合征。
实施方案146.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和实施方案1-77中任一项的化合物。
实施方案147.一种抑制细胞中Olig2活性的方法，所述方法包括使所述细胞与实施方案1-77中任一项的化合物接触。
实施方案148.一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的实施方案78-141中任一项的化合物。
实施方案149.根据实施方案148所述的方法，其中所述疾病为癌症。
实施方案150.根据实施方案149所述的方法，其中所述癌症为脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。
实施方案151.根据实施方案148所述的方法，其中所述疾病为唐氏综合征。
实施方案152.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和实施方案78-141中任一项的化合物。
实施方案153.一种抑制细胞中Olig2活性的方法，所述方法包括使所述细胞与实施方案78-141中任一项的化合物接触。
实施方案154.一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的表1、2或3的化合物。
实施方案155.根据实施方案154所述的方法，其中所述疾病为癌症。
实施方案156.根据实施方案155所述的方法，其中所述癌症为脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。
实施方案157.根据实施方案154所述的方法，其中所述疾病为唐氏综合征。
实施方案158.一种抑制细胞中Olig2活性的方法，所述方法包括使所述细胞与表1、2或3的化合物接触。
实施方案159.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和表1、2或3的化合物。
实施方案160.一种鉴定蛋白质二聚化的抑制剂的方法，所述方法包括：
(i)在电脑中构建计算机可读肽，其包括空间特征和电子特征，其中所述空间特征和所述电子特征形成第一蛋白的一部分并且其中所述空间特征和所述电子特征参与所述第一蛋白与第二蛋白的二聚化。
(ii)在电脑中测定所述计算机可读肽与化合物的结合水平；
(iii)将所述水平与对照水平相比较，其中相比于所述对照水平，所述水平的增加指示所述化合物为蛋白质二聚化的抑制剂化合物。
实施方案161.一种肽、拟肽或环肽，其中所述肽、拟肽或环肽能够结合至Olig2。
实施方案162.一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的实施方案161的肽、拟肽或环肽。
实施方案163.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂以及实施方案161的肽、拟肽或环肽。
实施方案164.一种抑制细胞中Olig2活性的方法，所述方法包括使所述细胞与实施方案161的肽、拟肽或环肽接触。
实施方案165.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
W3为O、S或NR25；
W4和W5各自独立地为CH或N；
R1为-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R2为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R4独立地为卤素、-CXd 3、-CN、-SOn4R11、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R25为H或取代或未取代的C1-C6烷基；
Xb、Xc和Xd独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n3和n4独立地为0至4的整数；
m2、m3和m4独立地为1至2的整数；并且
v1、v2、v3和v4独立地为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案166.根据实施方案165所述的化合物，其中每个R4独立地为卤素、CF3、OR11或取代或未取代的烷基。
实施方案167.根据实施方案2所述的化合物，其中R2为氢；R3为氢、卤素、-CF3或取代或未取代的烷基；并且R25为H。
实施方案168.根据实施方案3所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案169.根据实施方案167所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案170.根据实施方案5所述的化合物，其中W4和W5各自为N。
实施方案171.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
W3为O、S或NR25；
W4和W5各自独立地为CH或N；
R1为-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基；
R2为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SOn4R11、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5为氢、-CN、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2或-NH2；
R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R25为H或未取代的C1-C6烷基；
Xb、Xc和Xd独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n3和n4独立地为0至4的整数；
m2、m3和m4独立地为1至2的整数；并且
v1、v2、v3和v4独立地为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案172.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
L1为NH；
W3为O、S或NR25；
W4和W5各自独立地为CH或N；
R1为氢、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R2为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R4独立地为卤素、-CXd 3、-CN、-SOn4R11、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R25为H或取代或未取代的C1-C6烷基；
Xb、Xc和Xd独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2、n3和n4独立地为0至4的整数；
m2、m3和m4独立地为1至2的整数；并且
v1、v2、v3和v4独立地为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案173.根据实施方案172所述的化合物，其中每个R4独立地为卤素、CF3、OR11，或取代或未取代的烷基。
实施方案174.根据实施方案173所述的化合物，其中R2为氢；R3为氢、卤素、CF3，或取代或未取代的烷基；并且R25为H。
实施方案175.根据实施方案10所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案176.根据实施方案10所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案177.根据实施方案12所述的化合物，其中W4和W5各自为N。
实施方案178.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
L1为NH；
W3为O、S或NR25；
W4和W5各自独立地为CH或N；
R1为-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R2为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SOn4R11、-SOv4NR11R12
-NHNH2、-ONR11R12、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R25为H或取代或未取代的C1-C6烷基；
Xb、Xc和Xd独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2、n3和n4独立地为0至4的整数；
m2、m3和m4独立地为1至2的整数；并且
v1、v2、v3和v4独立地为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案179.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
W1和W2中的一个为N并且另一个为CH；
W3为O、S或NR25；
W4和W5各自独立地为CH或N；
R1为氢、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R2为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R4独立地为卤素、-CXd 3、-CN、-SOn4R11、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R25为H或取代或未取代的C1-C6烷基；
Xb、Xc和Xd独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2、n3和n4独立地为0至4的整数；
m2、m3和m4独立地为1至2的整数；并且
v1、v2、v3和v4独立地为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案180.根据实施方案15所述的化合物，其中每个R4独立地为卤素、-CF3、-OR11、或取代或未取代的烷基。
实施方案181.根据实施方案16所述的化合物，其中R2为氢；R3为氢、卤素、-CF3，或取代或未取代的烷基；并且R25为H。
实施方案182.根据实施方案17所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案183.根据实施方案17所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案184.根据实施方案19所述的化合物，其中W4和W5各自为N。
实施方案185.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
W1和W2中的一个为N并且另一个为CH；
W3为O、S或NR25；
W4和W5各自独立地为CH或N；
R1为-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基；
R2为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOn2R7、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R4独立地为卤素、-CXd 3、-CN、-SOn4R11、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-NH-O-R11、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R25为H或取代或未取代的C1-C6烷基；
Xb、Xc和Xd独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2、n3和n4独立地为0至4的整数；
m2、m3和m4独立地为1至2的整数；并且
v1、v2、v3和v4独立地为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案186.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
R21为氢、F、Br、I、-CN、-SOn1R28、-SOv1NR28R29、-NHNH2、-ONR28R29、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR28R29、-NHC(O)R28、-N(O)m1、-NR28R29、-NH-O-R28、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-N(R28)C(O)R29、-OR28、-O-C(O)NR28R29、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R23为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R32、-SOv3NR32R33、-NR32SOv3R33、-NHNH2、-CH2NHNH2、-ONR32R33、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR32R33、-NHC(O)R32、-N(O)m3、-NR32R33、-NH-O-R32、-C(O)R32、-C(O)-OR32、-C(O)NR32R33-N(R32)C(O)R33、-O-C(O)NR32R33、-OR32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R24为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHNH2、-ONR34R35、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR34R35、-NHC(O)R34、-N(O)m4、-NR34R35、-NH-O-R34、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-N(R34)C(O)R35、-O-C(O)NR34R35、-OR34、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R28为氢、卤素、-CXh 3、-CN、-SO2Cl、-SOn8R42、-SOv8NR42R43、-NHC(O)NR42R43、-NHC(O)R42、-N(O)m8、-NR42R43、-C(O)R42、-C(O)-OR42、-C(O)NR42R43、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R29为氢、卤素、-CXi 3、-CN、-SO2Cl、-SOn9R44、-SOv9NR44R45、-NHC(O)NR44R45、-NHC(O)R44、-N(O)m9、-NR44R45、-C(O)R44、-C(O)-OR44、-C(O)NR44R45、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R32、R33、R34、R35、R42、R43、R44和R45独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Xc、Xd、Xh和Xi独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n3、n4、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m3、m4、m8和m9独立地为1至2的整数；并且
v1、v2、v3、v4、v8和v9独立地为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案187.根据实施方案22所述的化合物，其中R23为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R32、-SOv3NR32R33、-NR32SOv3R33、-CH2NHNH2、-NHC(O)NR32R33、-NHC(O)R32、-NR32R33、-C(O)R32、-C(O)-OR32、-C(O)NR32R33、-OR32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案188.根据实施方案23所述的化合物，其中R24为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHC(O)NR34R35、-NHC(O)R34、-NR34R35、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-OR34、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案189.根据实施方案24所述的化合物，其中R23为卤素、-SOv3NR32R33、-NR32SOv3R33、-CH2NHNH2、-NHC(O)R32、-C(O)NR32R33、-OR32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案190.根据实施方案25所述的化合物，其中R24为卤素、-NR34R35、-OR34、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案191.根据实施方案26所述的化合物，其中R21为氢、F、Br、-CN、-SOn1R28、SOv1NR28R29、-NHC(O)NR28R29、-NHC(O)R28、-NR28R29、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-OR28、-O-C(O)NR28R29、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案192.根据实施方案27所述的化合物，其中R21为F、Br、-NHC(O)NR28R29、-NHC(O)R28、-NR28R29、-O-C(O)NR28R29、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案193.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
R21为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SOn1R28、-SOv1NR28R29、-NHNH2、-ONR28R29、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR28R29、-NHC(O)R28、-N(O)m1、-NR28R29、-NH-O-R28、-C(O)R28、-C(O)-OR28、-C(O)NR28R29、-N(R28)C(O)R29、-OR28、-O-C(O)NR28R29、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R23为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R32、-SOv3NR32R33、-NR32SOv3R33、-NHNH2、-CH2NHNH2、-ONR32R33、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR32R33、-N(O)m3、-NH-O-R32、-C(O)R32、-C(O)-OR32、-C(O)NR32R33、-N(R32)C(O)R33、-O-C(O)NR32R33、-OR32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R24为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SOn4R34、-SOv4NR34R35、-NHNH2、-ONR34R35、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR34R35、-NHC(O)R34、-N(O)m4、-NR34R35、-NH-O-R34、-C(O)R34、-C(O)-OR34、-C(O)NR34R35、-N(R34)C(O)R35、-O-C(O)NR34R35、-OR34、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的芳基；
R28为氢、卤素、-CXh 3、-CN、-SO2Cl、-SOn8R42、-SOv8NR42R43、-NHC(O)NR42R43、-NHC(O)R42、-N(O)m8、-NR42R43、-C(O)R42、-C(O)-OR42、-C(O)NR42R43、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R29为氢、卤素、-CXi 3、-CN、-SO2Cl、-SOn9R44、-SOv9NR44R45、-NHC(O)NR44R45、-NHC(O)R44、-N(O)m9、-NR44R45、-C(O)R44、-C(O)-OR44、-C(O)NR44R45、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R32、R33、R34、R35、R42、R43、R44和R45独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Xa、Xc、Xd、Xh和Xi独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n3、n4、n8和n9独立地为0至4的整数；
m1、m3、m4、m8和m9独立地为1至2的整数；并且
v1、v2、v3、v4、v8和v9独立地为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案194.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
W1和W2中的一个为N并且另一个为CH；
R1为氢、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOn2R5、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R6、R7、R8、R9和R10独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Xb和Xc独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2和n3独立地为0至4的整数；
m2和m3独立地为1至2的整数；并且
v1、v2和v3独立地为1至2的整数；
p为1至2的整数；
q为1至4的整数；
t1为0至2的整数；
t2为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案195.根据实施方案194所述的化合物，其中p为1并且q为2。
实施方案196.根据实施方案31所述的化合物，其中每个R3独立地为氢、卤素、-CF3、-OR9、或取代或未取代的烷基。
实施方案197.根据实施方案32所述的化合物，其中R2为氢、卤素、-CF3，或取代或未取代的烷基。
实施方案198.根据实施方案33所述的化合物，其中R1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案199.根据实施方案34所述的化合物，其中R1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案200.根据实施方案35所述的化合物，其中t1为0并且t2为1。
实施方案201.根据实施方案35所述的化合物，其中t1为1并且t2为1。
实施方案202.根据实施方案199所述的化合物，其中t1为0并且t2为2。
实施方案203.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
R1为氢、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOn2R5、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的C2-C8烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R6、R7、R8、R9和R10独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Xb和Xc独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2和n3独立地为0至4的整数；
m2和m3独立地为1至2的整数；并且
v1、v2和v3独立地为1至2的整数；
p为1至2的整数；
q为1至4的整数；
t1为0至2的整数；
t2为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案204.根据实施方案203所述的化合物，其中p为1并且q为2。
实施方案205.根据实施方案40所述的化合物，其中每个R3独立地为氢、卤素、-CF3、-OR9、或取代或未取代的烷基。
实施方案206.根据实施方案41所述的化合物，其中R2为氢、卤素、-CF3，或取代或未取代的C2-C8烷基。
实施方案207.根据实施方案42所述的化合物，其中R1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
实施方案208.根据实施方案43所述的化合物，其中R1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案209.根据实施方案208所述的化合物，其中t1为0并且t2为1。
实施方案210.根据实施方案208所述的化合物，其中t1为1并且t2为1。
实施方案211.根据实施方案44所述的化合物，其中t1为0并且t2为2。
实施方案212.一种化合物，其具有下式的结构：
其中：
R1为氢、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOn2R5、-SOv2NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R6、R7、R8、R9和R10独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Xb和Xc独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2和n3独立地为0至4的整数；
m2和m3独立地为1至2的整数；并且
v1、v2和v3独立地为1至2的整数；
p为1至2的整数；
q为1至4的整数；
t1为0至2的整数；
t2为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
实施方案213.一种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂以及实施方案1-48中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物。
实施方案214.一种化合物，其具有下式：
其中，
R1独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR7、-SOvNR4R5、-NHNH2、-ONR4R5、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR4R5、-N(O)m、-NR4R5、-C(O)R6、-C(O)-OR6、-C(O)NR4R5、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR11、-SOvNR8R9、-NHNH2、-ONR8R9、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR8R9、-N(O)m、-NR8R9、-C(O)R10、-C(O)-OR10、-C(O)NR8R9、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR15、-SOvNR12R13、-NHNH2、-ONR12R13、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR12R13、-N(O)m、-NR12R13、-C(O)R14、-C(O)-OR14、-C(O)NR12R13、-OR15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
W1、W2和W3独立地为–CH-或–N-；
L1独立地为–CH2-或–NH-；
Y1独立地为–O-、-S-或–NH-；
Xa、Xb和Xc独立地为–F、-Cl、-Br或–I；
n独立地为0至4的整数；
m独立地为1至2的整数；
v独立地为1至2的整数；
z独立地为0至5的整数。
实施方案215.一种化合物，其具有下式：
实施方案216.一种化合物，其具有下式：
其中，
R1独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR8、-SOvNR5R6、-NHNH2、-ONR5R6、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR5R6、-N(O)m、-NR5R6、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR5R6、-OR8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR12、-SOvNR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR9R10、-N(O)m、-NR9R10、-C(O)R11、-C(O)-OR11、-C(O)NR9R10、-OR12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR16、-SOvNR13R14、-NHNH2、-ONR13R14、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR13R14、-N(O)m、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)-OR15、-C(O)NR13R14、-OR16、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R4独立地为氢、卤素、-CXd 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR20、-SOvNR17R18、-NHNH2、-ONR17R18、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR17R18、-N(O)m、-NR17R18、-C(O)R19、-C(O)-OR19、-C(O)NR17R18、-OR20、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
L1独立地为–O-或–NH-；
Xa、Xb、Xc和Xd独立地为–F、-Cl、-Br或–I；
n独立地为0至4的整数；
m独立地为1至2的整数；
v独立地为1至2的整数；
z独立地为1至25的整数。
实施方案217.一种化合物，其具有下式：
实施方案218.一种化合物，其具有下式：
其中，
R1独立地为氢、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR7、-SOvNR4R5、–NHNH2、–ONR4R5、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NR4R5、-N(O)m、-NR4R5、-C(O)R6、-C(O)-OR6、-C(O)NR4R5、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR11、-SOvNR8R9、–NHNH2、–ONR8R9、–NHC＝(O)NHNH2、–NHC＝(O)NR8R9、-N(O)m、-NR8R9、-C(O)R10、-C(O)-OR10、-C(O)NR8R9、-OR11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SO2Cl、-SOnR15、-SOvNR12R13、-NHNH2、-ONR12R13、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR12R13、-N(O)m、-NR12R13、-C(O)R14、-C(O)-OR14、-C(O)NR12R13、-OR15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Xa、Xb和Xc独立地为–F、-Cl、-Br或–I；
n独立地为0至4的整数；
m独立地为1至2的整数；
v独立地为1至2的整数；
z独立地为0至5的整数。
实施方案219.一种化合物，其具有下式：
实施方案220.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和权利要求214至219中的一项的化合物。
实施方案221.一种在有治疗需要的患者中治疗疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求214至219中的一项的化合物。
实施方案222.根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病为癌症。
实施方案223.根据权利要求222所述的方法，其中所述癌症为脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。
实施方案224.根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病为唐氏综合征。
实施方案225.一种抑制细胞中Olig2活性的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求214至219中的一项的化合物接触。
序列表
<110> 加利福尼亚大学董事会
S·科萨里
M·马卡利
W·弗拉西德洛
R·穆克塔瓦拉姆
I·F·齐格尔尼
V·L·库泽奈特索瓦
<120> 用于脑癌的新颖治疗剂
<130> 88654-006910PC-875464
<150> US 61/660,631
<151> 2012-06-15
<160> 14
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
Asp Leu Asn Ile Ala Met Asp Gly Leu Arg Glu Val Met
1 5 10
<210> 2
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2
Asp Leu Asn Ile Ala Met Asp Gly Leu Arg Glu
1 5 10
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 3
Asp Leu Asn Ile Ala Met Asp Gly Leu Arg
1 5 10
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 4
Asp Leu Asn Ile Ala Met Asp
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 5
Ala Met Asp Gly Leu Arg Glu Val Met
1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 6
Asp Gly Leu Arg Glu Val Met
1 5
<210> 7
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 7
Tyr Ala His Gly Pro Ser Val Arg Lys Leu Ser Lys Ile Ala Thr Leu
1 5 10 15
Leu Leu Ala Arg Asn Tyr Ile Leu Met Leu Thr Asn
20 25
<210> 8
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 8
Tyr Ala His Gly Pro Ser Val Arg Lys Leu Ser Lys Ile Ala Thr Leu
1 5 10 15
Leu Leu Ala Arg
20
<210> 9
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 9
Lys Leu Ser Lys Ile Ala Thr Leu Leu Leu Ala Arg Asn Tyr Ile Leu
1 5 10 15
Met Leu Thr Asn
20
<210> 10
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 10
Thr Leu Leu Leu Ala Arg Asn Tyr Ile Leu Met Leu Thr Asn
1 5 10
<210> 11
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 11
Arg Lys Leu Ser Lys Ile Ala Thr Leu Leu Leu Ala Arg
1 5 10
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 12
Tyr Ala His Gly Pro Ser Val Arg Lys Leu Ser Lys
1 5 10
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 13
Arg Asn Tyr Ile Leu Met Leu Thr Asn
1 5
<210> 14
<211> 57
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Arg Leu Lys Ile Asn Ser Arg Glu Arg Lys Arg Met His Asp Leu Asn
1 5 10 15
Ile Ala Met Asp Gly Leu Arg Glu Val Met Pro Tyr Ala His Gly Pro
20 25 30
Ser Val Arg Lys Leu Ser Lys Ile Ala Thr Leu Leu Leu Ala Arg Asn
35 40 45
Tyr Ile Leu Met Leu Thr Asn Ser Leu
50 55

Claims (14)

1.一种化合物，其具有式(XV)的结构：
其中：
R1为氢、-SOn1R5、-SOv1NR5R6、-C(O)R5、-C(O)-OR5、-C(O)NR5R6、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R2独立地为氢、卤素、-CXb 3、-CN、-SOn2R5、-SOv2NR7R8、-N HNH2、-ONR7R8、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR7R8、-N(O)m2、-NR7R8、-NH-O-R7、-C(O)R7、-C(O)-OR7、-C(O)NR7R8、-OR7、取代或未取代的烷基、取代或未取代的C2-C8烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
每个R3独立地为氢、卤素、-CXc 3、-CN、-SOn3R9、-SOv3NR9R10、-NHNH2、-ONR9R10、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NR9R10、-N(O)m3、-NR9R10、-NH-O-R9、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR9R10、-OR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R5为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R6、R7、R8、R9和R10独立地为氢、-CF3、-CN、-CCl3、-COOH、-CH2COOH、-CONH2、-OH、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
Xb和Xc独立地为-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2和n3独立地为0至4的整数；
m2和m3独立地为1至2的整数；并且
v1、v2和v3独立地为1至2的整数；
p为1至2的整数；
q为1至4的整数；
t1为0至2的整数；
t2为1至2的整数；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中p为1并且q为2。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中每个R3独立地为氢、卤素、-CF3、-OR9或取代或未取代的烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2为氢、卤素、-CF3、或取代或未取代的C2-C8烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中t1为0并且t2为1。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中t1为1并且t2为1。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中t1为0并且t2为2。
10.一种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂和粘合剂以及权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
12.一种根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症为脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病为唐氏综合征。
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