CN110291084A - 用于治疗癌症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文尤其公开用于调节Ras和治疗癌症的组合物和方法。

Description

用于治疗癌症的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月15日提交的美国临时申请第62/434,971号的权益，其全部内容且出于所有目的以引用的方式并入本文中。
关于在联邦政府资助的研究和研发下完成的发明的权利的申明
本发明是在政府支持下在由美国国家卫生研究院(National Institutes ofHealth)授予的R01CA190408下进行。政府对本发明享有一定权利。
作为ASCII文件提交的“序列表”、表格或计算机程序清单附录的参考
2017年12月15日创建的文件048536-595001WO Sequence Listing_ST25.txt中的书面序列表，23,487字节，机器格式IBM-PC，MS窗口操作系统，以引用的方式并入本文中。
背景技术
Ras蛋白是通过在活性GTP结合构型与无活性GDP结合构型之间循环而充当分子开关的小型鸟嘌呤核苷酸结合蛋白。通过利用鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotideexchange factors；GEF)(最常，无七的儿子(son of sevenless；SOS))进行活化与利用GTP酶活化蛋白(GTPase-activating proteins；GAP)(如神经纤维瘤蛋白或p120GAP)进行失活之间的平衡，来调节Ras信号传导。Ras蛋白质在细胞增殖、分化和存活的调节中起关键作用。Ras信号传导路径的调节异常几乎始终如一地与疾病相关。Ras中的过度活化体细胞突变是在人类癌症中发现的最常见病灶中。已显示大多数这些突变降低Ras对于GAP刺激的敏感性，且降低其固有的GTP酶活性，从而导致活性GTP结合群体增加。尽管已显示三种Ras异构体(K-Ras、N-Ras或H-Ras)中的任一个的突变引起致癌转化，但到目前为止，K-Ras突变是在人类癌症中最常见的。举例而言，已知K-Ras突变通常与胰脏癌、结肠直肠癌和非小细胞肺癌相关。类似地，H-Ras突变在癌症，如乳头状甲状腺癌、肺癌和皮肤癌中常见。最后，N-Ras突变频繁地发生于肝细胞癌中。
因此，在所属领域中需要有效Ras抑制剂和抗癌化合物。本文尤其描述在所属领域中这些和其它问题的解决方案。
发明内容
本文尤其描述一种靶向Ras蛋白的新型化合物，包含(但不限于)化学易控制的致癌突变体，如K-RasG12C的用途；和设计这类Ras调节剂的方法。
在一方面中，提供一种化合物(例如，开关2-结合袋结合化合物)，其能够结合Ras蛋白(例如，K-Ras、N-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类N-Ras和/或人类H-Ras蛋白)的氨基酸残基。
在一方面中，提供一种化合物，其具有下式：
R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基。E是亲电子部分。每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C和R8D独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。z1是0到5的整数。z2是0到3的整数。z7是0到4的整数。每一X、X1、X2、X7和X8独立地是-F、-Cl、-Br或-I。n1、n2、n7和n8独立地是0到4的整数。m1、m2、m7、m8、v1、v2、v7和v8独立地是1或2。
在一方面中，提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如本文所描述的化合物。
在一方面中，提供一种治疗需要这类治疗的患者的疾病的方法，所述方法包含向患者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物。
在一方面中，提供一种调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的活性的方法，所述方法包含使Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)与有效量的如本文所描述的化合物接触。
在一方面中，提供一种调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的方法，所述方法包含使Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)与有效量的如本文所描述的化合物接触。
在一方面中，提供一种与如本文所描述的化合物共价结合的Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)，其中所述化合物与Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的半胱氨酸残基共价结合，
在一方面中，提供一种与如本文所描述的化合物非共价结合的Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)，其中所述化合物与Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)非共价结合。典型非共价相互作用包含静电相互作用(例如，离子键、氢键、卤键)、范德华力相互作用(van der Waalsinteractions)(例如，偶极子-偶极子、偶极子-诱导偶极子、伦敦分散力(Londondispersion))、环堆叠(π效应)、疏水性相互作用和其类似者。
在一方面中，提供一种鉴定Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的抑制剂(例如，共价或非共价抑制剂)的方法，所述方法包含：使Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)抑制剂测试化合物接触；使Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)抑制剂测试化合物抑制(例如，共价或非共价)Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)；以及检测Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的抑制的水平，从而鉴定Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的抑制剂(例如，共价或非共价抑制剂)。
在一方面中，提供一种选择性地调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的方法，所述方法包含使Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)与接触形成Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基的化合物接触，其中所述至少一个氨基酸残基是选自对应于人类K-Ras的V9、C72、E63、Y64、R68、H94、Y96和Q99的氨基酸，且其中所述化合物与Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的氨基酸残基共价反应。
附图说明
图1A-1B.在图1A中描绘Ras-GTP酶效应子循环。图1B显示G12和G13。
图2.G12C-A疾病相关半胱氨酸为靶标K-Ras*提供化学机会。
图3.显示开关2和开关1结合袋的KRas-G12C GDP。
图4.系栓探究方法的示意性概述。所述步骤包含使用质谱法鉴定命中(修饰％)；使用质谱法与生物化学分析，寻找低亲和力片段，优化引线；以及寻找活性位点或变构结合子。
图5.所述图概述初始系栓命中DG01和DG02与H-RasM72C·GDP和不可水解类似物GppNHp的结合相互作用。报告βME50(50％标记蛋白质所必需的βME浓度)和thermofluorΔT50(50％蛋白质解折叠的温度)值，证实活体外靶接合。
图6.iRAS148结合后方开关II。
图7A-7B.GTP酶(Gq)的天然产物抑制性。图7A显示YM-254890，而图7B描绘YM-254890与蛋白质的相互作用。
图8.可逆的结合元件和半胱氨酸反应性基团的优化。
图9.Ras-GTP酶效应子循环的化合物结合的效果。当化合物结合时，其抑制GEF催化的核苷酸交换。
图10.通过thermofluor指示与DG-3-95A的K61-特异性相互作用的可能，增加的标记动力学与较大稳定相关。
图11A-11B.化合物结合干扰K-Ras G12C与GTP结合，且从而阻断效应子结合。
图12A-12B.生物化学与细胞效力之间的相关性。图12B描绘化合物12、10和17的化学结构。
图13.这个印迹显示，HEK 293用各种FLAG K-Ras构建体的瞬时转染。这个实验指示，M72C是一种对于MAPK信号传导不具有显著效果的沉默突变。其也不干扰已知致癌突变和其通过MAPK路径(即，G12D)而增加的通量。初步资料表明，M72C是一种可能不会影响总体Ras信号传导的药物敏化突变。
图14.Kras蛋白的晶体结构。
图15A-15B.谷氨酰胺61涉及催化GTP水解。
图16.开关2结合袋的放大视图。在开关II袋中引入非天然半胱氨酸以研发新型探针。标记残基M72和V9，且其在S-IIP的结合袋的高亲和力区的近侧。
图17A-17B.K-RasM72C的系栓筛选结果。在1mMβME下，相对于化合物数量的标记百分比。化合物由斑点表示，且直线标记命中ID的50％修饰阈值。大斑点是图17B中显示的顶部三个命中。来自系栓筛选的三个片段、2C07、2B09和2B02和其百分比修饰显示于图17B中。
图18.显示化合物2C07占据开关II袋的一半的蛋白质和新型亲脂通道的呈现。
图19.在20μM(5×)药物下，DG-3-95A(在图34A中，也被称作化合物3)的标记动力学。动力学曲线表明，DG-3-95A标记是通过在GDP和GNP两个状态中的位置61处存在其它致癌突变来实现。深入接触开关II袋进入新型袋，其受Q61突变影响。
图20.开关II袋在GTP结合状态中是可达的。在20μM(5×)药物下，DG-3-95A(在图34A中，也被称作化合物3)的标记动力学。动力学曲线表明，DG-3-95A标记是通过在GDP和GNP两个状态中的位置61处存在其它致癌突变来实现。深入接触开关II袋进入新型袋，其受Q61突变影响。
图21A-21B.图21A描绘具有H-Ras/GTP的蛋白质。图22B描绘具有H-Ras-开关-2结合子/GTP的蛋白质。
图22A-22B.图22A描绘化合物079和083的化学结构。图22B是通过S-IIP抑制剂进行K-Ras抑制的模型。
图23A-23B.图23A：左上：与DG01结合的K-RasM72C·GDP(RWork：.1780，RFree：.2073)。右上：与DG01结合的H-RasM72C·GDP(RWork：.1623，RFree：.1866)，下方：与DG01结合的H和K-RasM72C GDP结构的结构比对。图23B：上方：与DG01结合的H-RasM72C·GNP( RWork：.2109，RFree：.2547)，下方：GDP状态、两个GNP状态(状态1和2)与新型GNP DG01结构之间的Mg2+配位的比较。图23B：放大具有特异性部分的H-RasM72C DG01SNP结构(上)以显示接触。
图24.H-RasM72C·GDP结构与具有与系栓化合物6结合的4LUC(H-RasG12C·GDP)的重叠显示SAR的方向。
图25.初步SAR结果表明与S-IIP高亲和力区的改进的结合，且与具有各种亲电子部分的C72接合。DG01/2表示化合物部分(例如，本文所描述的化合物)。
图26A-26D.在Cys 72处系栓产生新型S-IIP结合子：图26A：通过ARS-853(5F2E)的结合形成的S-IIP的表面和草图表示。标记所关注的残基(Met 72和Val 9)，且其是在S-IIP的结合袋的高亲和力区的近侧，其中关键极性接触在ARS-853与开关-II残基之间形成。图26B：报告每一系栓命中的针对各种Ras构建体的βME50值和百分比标记。图26C：2C07和具有GDP和Mg2+的K-Ras(M72C)的共晶结构。2C07结合位点的近距表面表示和FO-FC省略图谱(网目3σ)。使所指示残基与2C07进行疏水性接触。图26D：ARS-853与2C07结构之间的差异大部分集中于开关-II。2C07和K-Ras(M72C)的共晶结构的表面表示上的ARS-853结合姿态的重叠。
图27A-27D.在GTP状态中破坏Mg2+配位的两个核苷酸状态中，化合物2C07与S-IIP结合且接合：图27A：2C07和具有GDP和Mg2+的H-Ras(M72C)的共晶结构。FO-FC省略图谱(网目3σ)。图27B：2C07和具有GppNHp和Mg2+的H-Ras(M72C)链C的共晶结构。FO-FC省略图谱(网目3σ)。图27C：与两个核苷酸状态结合的2C07的完全草图结构比较以及放大视图。2C07诱导开关II的失常和开关I远离核苷酸急剧移动。图27D：不同配位状态表示Ras的活性(GppNHp状态2)形式和无活性形式(GDP和GppNHp状态1)。2C07诱导损害核苷酸配位和稳定性的新型Mg2+配位网络。
图28A-28C.氢氘交换(Hydrogen Deuterium Exchange；HDX)支持两个核苷酸状态中的2C07晶体学结合姿态：图28A：展现于HRas GppNHP(5P21)上的H-Ras(M72C)GDP与H-Ras(M72C)GppNHp之间的氘变化％。图28B：展现于上H-Ras(M72C)GDP 2C07晶体结构上的H-Ras(M72C)GDP与H-Ras(M72C)GDP 2C07之间的氘变化％。图28C：展现于上H-Ras(M72C)GppNHp2C07晶体结构上的H-Ras(M72C)GppNHp与H-Ras(M72C)GppNHP 2C07之间的氘变化％。所有报告差异是300秒时程中的最高氘差异％，且基于对应图例指定颜色。均通过双尾T测试，来测试指示为增加或降低的所有区的显著性，且p值<.05。图28A中的强度图解和图例可用于理解图28B和图28C中的变化增加和降低。
图29A-29D.下拉研究显示，2C07结合保持H-Ras(M72C)与Raf结合，固有核苷酸偏好向无活性GDP状态偏移，且预防SOS结合和活化：图29A：在各种H-Ras浓度下，H-Ras(M72C)GppNHP和H-Ras(M72C)2C07GppNHp的Raf-1-RBD下拉显示，2C07不抑制Raf结合。图29B：EDTA催化的交换和随后H-Ras(M72C)GppNHp与H-Ras(M72C)GppNHp 2C07通过Raf-1-RBD的下拉表明，2C07改变核苷酸针对GDP的固有Ras亲和力。图29C：在各种H-Ras浓度下，H-Ras(M72C)GDP和H-Ras(M72C)GDP的SOScat下拉表明，2C07抑制SOS结合。图29D：Ras循环的重构通过利用各种浓度的SOScat诱导100nM Ras的核苷酸交换1或2小时和随后利用Raf-1-RBD进行下拉来实现。2C07抑制H-Ras通过SOScat进行的活化，且预防通过Raf-1-RBD进行的下拉。
图30.系栓筛选命中6H5和2E7和其活性。
图31.在72处的系栓产生新型S-IIP结合子。报告来自筛选的上方命中以及两个2C07衍生物与βME50值。图示在筛选βME浓度(1mM)下，2C07和2B02针对各种Ras构建体的百分比标记。
图32.2C07与H-Ras(M72C)GppNHp结合，从而引起替代性Mg2+配位。与GppNHp状态结合的2C07和2B02的βME50值。图示在筛选βME浓度(1mM)下，针对H-Ras(M72C)GDP和GppNHp的百分比标记。
图33A-33D.下拉研究表明，2C07保持H-Ras(M72C)与Raf结合，固有核苷酸偏好向GDP状态偏移，且预防SOS结合和催化的核苷酸交换。在图33B)到图33D)中，在印迹下方显示已标准化的下拉信号。本文中概述每一信号的S.E.M、重复数量和每一比较性标准T测试的α值(参见表33B、33C和33D)。将彼此显著不同(α≤.05)的值加粗。对相同条件的蛋白质构建体之间的已标准化下拉信号进行比较统计(即，图33B)和图33C)，将未标记的列1和已标记蛋白质的1，未标记的2和已标记的2等进行统计学上比较，且在图33D)中，仅比较蛋白质构建体中的+SOScat和+GppNHp条带)。图33A)下拉方案的草图表示。在各种H-Ras浓度下，H-Ras(M72C)GppNHp和H-Ras(M72C)2C07GppNHp的Raf-1-RBD下拉表明，2C07不抑制Raf结合。所报告值是量化的已标准化为输入的下拉信号。图33B)下拉方案的草图表示。EDTA催化的交换和通过Raf-1-RBD进行的H-Ras(M72C)GppNHp和H-Ras(M72C)GppNHp 2C07的随后下拉表明，2C07改变Ras核苷酸偏好。图33C)下拉方案的草图表示。在各种H-Ras浓度下，H-Ras(M72C)GDP的SOScat下拉表明，2C07抑制SOS结合。图33D)下拉方案的草图表示。Ras活化通过利用SOScat催化核苷酸交换和利用随后Raf-1-RBD下拉间接读出活化Ras来实现。2C07抑制SOScat催化的核苷酸交换。
图34A-34D.衍生自2C07骨架的亲电子试剂容易地将两种核苷酸状态中的Ras(M72C)改性。图34A)通过全蛋白LC/MS监测，与GDP和GppNHp结合的H-Ras(M72C)的共价修饰。图34B)通过全蛋白LC/MS监测，H-Ras(M72C)GDP和GppNHp的化合物3标记的时程。图34C)在存在变化浓度的可逆化合物4下，以每条件所计算出的初始速度V0(％/h)，H-Ras(M72C)GDP的化合物3标记的竞争时程。
图35.所述图显示H-Ras(G12C)GppNHp(PDB:4L9W)的B-Factor Putty草图表示。最高B-factor区仍是开关-II，即使在其中两个开关与γ-磷酸盐形成稳定化极性接触的GppNHp状态中。开关-II的柔性暗示，S-IIP应仍是可达的，即使在GTP状态中。
图36.K-Ras(M72C)全系栓筛选结果。绘制相对于化合物数量的系栓筛选文库(在1mM的βME浓度下筛选)的每一成员的百分比修饰。50％修饰是阳性命中的截止值，且命中率为1.6％。
图37.GDP结合的K与H-Ras 2C07共晶结构之间的结构比较。2C07结合异构体之间的总体二级结构一致(左)。异构体之间的2C07结合也一致(右)。
图38A-38D.检查由2C07与GDP和GppNHp状态中的H-Ras(M72C)的相互作用引起的动力学变化的实验的所有HDX肽数据。显示每一肽的残基开始(S)和结束(E)编号、电荷状态(Z)、滞留时间(RT)和序列。根据连续并入氘的量，根据图例，对HDX的相对水平着色。所展现的数据是三个独立实验的平均值，其中显示每一HDX值的SD。序列从上到下如下：YKLVVVGAGGVGKSAL(SEQ ID NO:7)、KLVVVGAGGVGKSAL(SEQ ID NO:8)、VVVGAGGVGKSAL(SEQID NO:9)、VVVGAGGVGKSALT(SEQ ID NO:10)、VVVGAGGVGKSALT(SEQ ID NO:10)、LIQNHFVDE(SEQ ID NO:11)、LIQNHFVDE(SEQ ID NO:11)、IQNHFVDE(SEQ ID NO:12)、IQNHFVDE(SEQ IDNO:12)、IQNHFVDEYDPTIE(SEQ ID NO:13)、IQNHFVDEYDPTIEDS(SEQ ID NO:14)、HFVDEYDPTIEDS(SEQ ID NO:15)、VDEYDPTIEDS(SEQ ID NO:16)、YDPTIE(SEQ ID NO:17)、YDPTIED(SEQ ID NO:18)、YDPTIEDS(SEQ ID NO:19)、DSYRKQVVIDGETCL(SEQ ID NO:20)、DSYRKQVVIDGETCL(SEQ ID NO:20)、SYRKQVVIDGET(SEQ ID NO:21)、SYRKQVVIDGETCL(SEQID NO:22)、YRKQVVIDG(SEQ ID NO:23)、YRKQVVIDGET(SEQ ID NO:24)、YRKQVVIDGETCL(SEQID NO:25)、RKQVVIDGETCL(SEQ ID NO:26)、LDILDTAGQE(SEQ ID NO:27)、LDILDTAGQEE(SEQID NO:28)、LDILDTAGQEEY(SEQ ID NO:29)、DTAGQEE(SEQ ID NO:30)、DTAGQEEY(SEQ IDNO:31)、DTAGQEEYSA(SEQ ID NO:32)、DTAGQEEYSAM(SEQ ID NO:33)、YSAMRDQY(SEQ ID NO:34)、RDQYCRTGEGF(SEQ ID NO:35)、RDQYCRTGEGFL(SEQ ID NO:36)、CRTGEGF(SEQ ID NO:37)、CRTGEGFL(SEQ ID NO:38)、FAINNTKS(SEQ ID NO:39)、FAINNTKSF(SEQ ID NO:40)、FAINNTKSFE(SEQ ID NO:41)、FAINNTKSFEDIHQ(SEQ ID NO:42)、AINNTKSFE(SEQ ID NO:43)、AINNTKSFEDIHQ(SEQ ID NO:44)、FEDIHQ(SEQ ID NO:45)、FEDIHQYREQIKRVKDSDDVPMVL(SEQ ID NO:46)、EDIHQYREQIKRVKDSDDVPMVL(SEQ ID NO:47)、EDIHQYREQIKRVKDSDDVPMVL(SEQ ID NO:47)、DIHQYREQIKRVKDSDDVPMVL(SEQ ID NO:48)、YREQIKRVKDSDDVPMVL(SEQ IDNO:49)、YREQIKRVKDSDDVPMVL(SEQ ID NO:49)、REQIKRVKDSDDVPMVL(SEQ ID NO:50)、QIKRVKDSDDVPMVL(SEQ ID NO:51)、VGNKCDL(SEQ ID NO:52)、AARTVESRQAQD(SEQ ID NO:53)、AARTVESRQAQDL(SEQ ID NO:54)、AARTVESRQAQDLARS(SEQ ID NO:55)、SRQAQDL(SEQ IDNO:56)、LARSYGIPYIET(SEQ ID NO:57)、ARSYGIPYIET(SEQ ID NO:58)、ARSYGIPYIETSA(SEQID NO:59)、ARSYGIPYIETSAKTRQGVEDAF(SEQ ID NO:60)、YGIPYIET(SEQ ID NO:61)、SAKTRQGVE(SEQ ID NO:62)、SAKTRQGVEDA(SEQ ID NO:63)、SAKTRQGVEDAF(SEQ ID NO:64)、YTLVREIRQH(SEQ ID NO:65)、VREIRQH(SEQ ID NO:66)。
图39A-39D.关于图33A-33D和图34A-34D的Ras/Raf-1-RBD(4G0N)和Ras/PI3K-γ(1HE8)晶体结构的比较：所显示的所有结构草图描绘Ras，其中开关-I和II各自着暗灰色。将效应子显示为分别对应于Raf-1-RBD和PI3K-γ的表面表示。黑色箭头表示移出开关-II，其发生在结合S-IIG后。图39A)Ras/Raf-1-RBD结构显示，结合相互作用仅限于开关-I。图39B)结合2C07的H-Ras(M72C)GppNHp与Ras/Raf-1-RBD结构的重叠显示，可能忍受开关-II的化合物破坏。图39C)Ras/PI3K-γ结构显示发生在PI3K-γ与两个开关区之间的相互作用。图39D)结合2C07的H-Ras(M72C)GppNHp与Ras/PI3K-γ结构的重叠显示，不能忍受开关-II的化合物破坏，其中在开关-II与PI3K-γ之间造成明显冲突。
图40.关于图34A-34D，通过用化合物2预标记的H-Ras(M72C)GppNHp的Raf RBD下拉：像2C07，基于2C07片段的亲电试剂化合物并不抑制Raf RBD与活化Ras结合。
具体实施方式
I.定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。本文所述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建。
当用从左到右书写的常规化学式说明取代基时，所述取代基同样涵盖由从右到左书写结构所得到的化学上一致的取代基，例如-CH2O-等效于-OCH2-。
除非另外说明，否则术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指直链(即，未分支链)或分支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，且可包含单价、二价和多价基团。烷基可包含指定数量的碳(例如，C1-C10意指一个到十个碳)。烷基是未环化链。饱和烃基的实例包含(但不限于)如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、以及例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，和其类似基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包含(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基是与分子的其余部分通过氧连接子(-O-)连接的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。除一个或多个双键以外，烯基可包含多于一个双键和/或一个或多个三键。除一个或多个三键以外，炔基可包含多于一个三键和/或一个或多个双键。
除非另外说明，否则术语“亚烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烷基的二价基团，例如(但不限于)-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低碳数烷基”或“低碳数亚烷基”是一般具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则术语“亚烯基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烯烃的二价基团。
除非另外说明，否则术语“杂烷基”，本身或与另一术语组合，意指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S，且其中氮和硫原子可任选地进行氧化，且氮杂原子可任选地季铵化)的稳定直链或分支链，或其组合。杂原子(例如，N、S、Si或P)可位于杂烷基的任何内部位置处或在烷基与分子的其余部分连接的位置处。杂烷基是未环化链。实例包含(但不限于)：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含两个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含三个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含四个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含五个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含至多8个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。
类似地，除非另外说明，否则术语“亚杂烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂烷基的二价基团，例如(但不限于)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基而言，杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。又另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的化学式的书写方向并不暗示连接基团的定向。举例来说，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-两个。如上文所描述，如本文所用的杂烷基包含与分子的其余部分通过杂原子连接的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。当叙述“杂烷基”，随后叙述特定杂烷基，如-NR'R"或类似基团时，应理解，术语杂烷基和-NR'R"不是冗余或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基是为了添加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定杂烷基，如-NR'R"或类似基团。
除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”，本身或与其它术语组合，分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。在实施例中，环烷基是螺环环烷基，其中螺环是环烷基环。在实施例中，环烷基是稠环环烷基，其中稠环是环烷基环。在实施例中，环烷基是桥环环烷基，其中桥环是环烷基环。在实施例中，环烷基是单环。在实施例中，环烷基是双环。在实施例中，环烷基是三环。在实施例中，环烷基是四环。在实施例中，环烷基是五环。在实施例中，环烷基是多环。在实施例中，杂环烷基是螺环杂环烷基，其中螺环是一个或多个杂环烷基环和任选地一个或多个环烷基环。在实施例中，杂环烷基是稠环杂环烷基，其中稠环是一个或多个杂环烷基环和任选地一个或多个环烷基环。在实施例中，杂环烷基是桥环杂环烷基，其中桥环是一个或多个杂环烷基环和任选地一个或多个环烷基环。在实施例中，螺环、稠环或桥环杂环烷基的环是杂环。在实施例中，杂环烷基是单环。在实施例中，杂环烷基是双环。在实施例中，杂环烷基是三环。在实施例中，杂环烷基是四环。在实施例中，杂环烷基是五环。在实施例中，杂环烷基是多环。环烷基的实例包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基和其类似基团。杂环烷基的实例包含(但不限于)1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基和其类似基团。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”，单独或作为另一取代基的一部分，意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
除非另外说明，否则术语“卤基”或“卤素”，本身或作为另一取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤代烷基”的术语意指包含单卤代烷基和多卤代烷基。举例来说，术语“卤基(C1-C4)烷基”包含(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基和其类似基团。
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语「芳基」意指多元不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或共同稠合(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选地，1到3个环)。稠环芳基係指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子，如N、O或S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地氧化，且氮原子任选地季铵化。因此，术语“杂芳基”包含稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员且另一个环具有6个成员，且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员且另一个环具有6个成员，且其中至少一个环是杂芳基环。且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员且另一个环具有5个成员，且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。在实施例中，芳基是稠环芳基，其中稠环是一个或多个芳基环和任选地一个或多个环烷基环和/或杂环烷基环。在实施例中，芳基是桥环芳基，其中桥环是一个或多个芳基环和任选地一个或多个环烷基环和/或杂环烷基环。在实施例中，稠环芳基或桥环芳基的环是芳基环。在实施例中，芳基是单环。在实施例中，芳基是双环。在实施例中，芳基是三环。在实施例中，芳基是四环。在实施例中，芳基是五环。在实施例中，芳基是多环。在实施例中，杂芳基是稠环杂芳基，其中稠环是一个或多个杂芳基环和任选地一个或多个环烷基环、杂环烷基环和/或芳基环。在实施例中，杂芳基是桥环杂芳基，其中桥环是一个或多个杂芳基环和任选地一个或多个环烷基环、杂环烷基环和/或芳基环。在实施例中，稠环杂芳基或桥环杂芳基的环是杂芳基环。在实施例中，杂芳基是单环。在实施例中，杂芳基是双环。在实施例中，杂芳基是三环。在实施例中，杂芳基是四环。在实施例中，杂芳基是五环。在实施例中，杂芳基是多环。芳基和杂芳基的非限制性实例包含：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系统中的每一者的取代基选自下文所描述的可接受取代基的群组。“亚芳基”和“亚杂芳基”，单独或作为另一取代基的一部分，意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与氮环杂原子键合的-O-。
螺环是两个或更多个环，其中相邻环通过单个原子连接。螺环内的个别环可以相同或不同。螺环中的个别环可以是被取代或未被取代的，且可具有与螺环组中的其它个别环不同的取代基。螺环内的个别环的可能取代基是当不是螺环的一部分时相同环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的亚杂环烷基，且螺环基团内的个别环可以是紧接着的前一清单中的任一个，包含具有一种类型的所有环(例如，被取代的亚杂环烷基的所有环，其中每一环可以是相同或不同的被取代的亚杂环烷基)。当提及螺环系统时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环且其中每一环可以是不同环的螺环。当提及螺环系统时，被取代的螺环意指意味着，至少一个环是被取代的且每一取代基可任选地不同。
符号“”表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文所用，术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也被称作亚烷基连接子)共价键合的亚芳基部分。在实施例中，烷基亚芳基具有以下式：
烷基亚芳基部分可以是在亚烷基部分或亚芳基连接子(例如，在碳2、3、4或6处)上被以下取代(例如，用取代基)：卤素、氧代基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被取代或未被取代的C1-C5烷基或被取代或未被取代的2到5元杂烷基)。在实施例中，烷基亚芳基是未被取代的。
以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个包含所指示基团的被取代和未被取代的形式两个。以下提供用于各类基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包含通常被称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自(但不限于)以下的各种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、-halogen、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R"')＝NR""、-NR-C(NR'R")＝NR"'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R"'、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR"'R""、-CN、-NO2、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，数量在零到(2m'+1)的数量内，其中m'是这类基团的碳原子总数。R、R'、R"、R"'和R""各自优选独立地是指氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基(例如，被1-3卤素取代的芳基)、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、或硫代烷氧基或芳烷基。当本文所描述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'、R"、R"'和R""基团那样，独立地选择R基团中的每一个。当R'与R"与同一氮原子连接时，其可以与所述氮原子组合形成4元、5元、6元或7元环。举例来说，-NR'R"包含(但不限于)1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上取代基的论述可知，所属领域的技术人员将理解，术语“烷基”意指包含含有与除氢基之外的基团结合的碳原子的基团，如卤烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3和其类似基团)。
类似于针对烷基所描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基不同，且选自例如以下：-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤基、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R"')＝NR""、-NR-C(NR'R")＝NR"'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R"'、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR"'R""、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，数量在零到芳环系统上的开放价总数的范围内；且其中R'、R"、R"'和R""优选地独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本文所描述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'、R"、R"'和R""基团那样，独立地选择R基团中的每一个。
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可描述为在环上而非在环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可以与环原子中的任一个(遵循化学价数规则)连接，且在稠环、桥环或螺环的情况下，描述为与稠环、桥环或螺环的一个成员结合(单环上的浮动取代基)的取代基，可以是在稠环、桥环或螺环中的任一个上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而非特定原子连接(浮动取代基)且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以是在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同桥环或不同螺环上，且每一取代基可任选地不同。当环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)时，连接点可以是环的任何原子，且在稠环、桥环或螺环的情况下，可以是稠环、桥环或螺环中的任一个的任何原子，同时遵循化学价数的规则。当环、稠环、桥环或螺环含有一个或多个环杂原子，且所述环、稠环、桥环或螺环示出具有一个或多个浮动取代基(包含(但不限于)与分子的其余部分的连接点)时，浮动取代基可与杂原子键合。当显示环杂原子与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢结合(例如，环氮有两个键是与环原子，且第三个键是与氢)时，当杂原子与浮动取代基键合时，将理解取代基置换氢，同时遵循化学价数的规则。
两个或更多个取代基可任选地接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。通常但不一定发现这类所谓的环形成取代基与环状基础结构连接。在一个实施例中，环形成取代基与基础结构的相邻成员连接。举例来说，与环状基础结构的相邻成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一实施例中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。举例来说，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在又一实施例中，环形成取代基与基础结构的非相邻成员连接，且形成桥环结构。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，且q是0到3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，且r是1到4的整数。因此形成的新环的单键中的一个可任选地用双键置换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地用式-(CRR')s-X'-(C"R"R"')d-的取代基置换，其中s和d独立地是0到3的整数，且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"和R"'优选地独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包含氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3,-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3,-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3,-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3,-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基、或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基、或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基、或5到6元杂芳基)，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3,-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3,-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基、或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基、或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基、或5到6元杂芳基)，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3,-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3,-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基、或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基、或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基、或5到6元杂芳基)。
如本文所用，“大小限制的取代基(size-limited substituent/size-limitedsubstituent group)”意指选自上文对于“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每一被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C20烷基，每一被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到20元杂烷基，每一被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C8环烷基，每一被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到8元杂环烷基，每一被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，且每一被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到10元杂芳基。
如本文所用，“低碳取代基(lower substituent/lower substituent group)”意指选自上文对于“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每一被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C8烷基，每一被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到8元杂烷基，每一被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C7环烷基，每一被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到7元杂环烷基，每一被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，且每一被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到9元杂芳基。
在一些实施例中，本文化合物中描述的每一被取代的基团被至少一个取代基取代。更具体地说，在一些实施例中，本文化合物中描述的每一被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基，被至少一个取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小限制的取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低碳取代基取代。
在本文化合物的其它实施例中，每一被取代或未被取代的烷基可以是被取代或未被取代的C1-C20烷基，每一被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到20元杂烷基，每一被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C8环烷基，每一被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到8元杂环烷基，每一被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，和/或每一被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到10元杂芳基。在本文化合物的一些实施例中，每一被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C1-C20亚烷基，每一被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2到20元亚杂烷基，每一被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基，每一被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3到8元亚杂环烷基，每一被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每一被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5到10元亚杂芳基。
在一些实施例中，每一被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C8烷基，每一被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到8元杂烷基，每一被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C7环烷基，每一被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到7元杂环烷基，每一被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，和/或每一被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到9元杂芳基。在一些实施例中，每一被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C1-C8亚烷基，每一被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2到8元亚杂烷基，每一被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C3-C7亚环烷基，每一被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3到7元亚杂环烷基，每一被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每一被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5到9元亚杂芳基。在一些实施例中，化合物是下文实例部分、图式或表格中所阐述的化学物种。
本公开的某些化合物拥有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；在本发明的范围内，涵盖可在绝对立体化学方面定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸定义为(D)-或(L)的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式以及个别异构体。本公开的化合物并不包含所属领域中已知为太不稳定而不能合成和/或分离的那些化合物。本公开意指包含呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所描述的化合物含有烯烃键或其它几何不对称中心时，且除非另外规定，否则希望化合物包含E和Z几何异构体两个。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，且因此具有相同分子量但具有不同结构排列或原子构形的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种平衡存在且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体之一。
所属领域技术人员将显而易见，本公开的某些化合物可以呈互变异构形式存在，所述化合物的所有这类互变异构形式均在本公开的范围内。
除非另外规定，否则本文中描绘的结构还意欲包含所述结构的所有立体化学形式；即，每一不对称中心的R和S构形。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体与非对映异构体混合物均在本公开的范围内。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意欲包含不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，除了氢被氘或氚置换或碳被13C或14C富集的碳置换之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
本公开的化合物还可以在构成这类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。举例来说，化合物可以被放射性同位素放射性标记，所述放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本公开的化合物的所有同位素变异体不论是否具放射性均涵盖在本公开的范围内。
应注意，在整个申请案中，替代物以Markush组书写，例如含有多于一个可能氨基酸的每一氨基酸位置。特别预期，Markush组的每一成员应分开地加以考虑，从而包括另一实施例，且Markush组不应读作为单一单位。
“类似物(Analog/analogue)”是根据其在化学和生物学内的通常含义来使用，且是指结构上类似于另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)但组成不同，例如不同之处在于一个原子被不同元素原子置换，或在存在特定官能团下，或一个官能团被另一官能团置换，或参考化合物的一个或多个手性中心的立体化学的化合物。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物类似或相当，但是在结构或来源上不类似或相当的化合物。
如本文所用，术语“一(a/an)”意指一个或多个。另外，如本文所用，短语“被一[n]...取代”意指指定基团可被一个或多个所提出取代基中的任一个或全部取代。举例来说，当基团，如烷基或杂芳基，“被未被取代的C1-C20烷基或未被取代的2到20元杂烷基取代”时，所述基团可含有一个或多个未被取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未被取代的2到20元杂烷基。当部分是(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被取代的时，所述部分被至少一个取代基(例如，取代基、大小限制的取代基或低碳取代基)取代，且每一取代基任选地不同。当化合物的一个或多个部分是被取代的(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)时，所述一个或多个部分各自独立地被至少一个取代基(例如，取代基、大小限制取代基或低碳取代基)取代，且所述一个或多个部分中的每一个上的每一取代基任选地不同。此外，当多个取代基存在于部分上时，每一取代基可任选地不同。
此外，当部分被R取代基取代时，所述部分可被称作“被R取代的”。当部分是被R取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代，且每一R取代基任选地不同。当特定R基团存在于化学种类的描述中时，罗马字母符号或编号可用于区分所述特定R基团的每一次出现。举例来说，当多个R13取代基存在时，每一R13取代基可以R13A、R13B、R13C、R13D等区分，其中R13A、R13B、R13C、R13D等中的每一个定义在R13定义的范围内，且任选地不同。或者，当多个R13取代基存在时，每一R13取代基可以R13.1、R13.2、R13.3、R13.4等区分，其中R13.1、R13.2、R13.3、R13.4等中的每一个定义在R13定义的范围内，且任选地不同。
如本文所用，“共价半胱氨酸修饰部分”是指能够与半胱氨酸氨基酸(例如，Ras(例如，人类Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)的半胱氨酸12或半胱氨酸13)的硫醇基官能团反应以形成共价键的取代基。因此，共价半胱氨酸修饰部分通常是亲电子的。
如本文所用，“可检测部分”是指可与可例如使用所属领域中已知技术检测的化合物或生物分子共价或非共价连接的部分。在实施例中，可检测部分是共价连接的。可检测部分可提供所连接化合物或生物分子的成像。可检测部分可指示两个化合物之间的接触。示范性可检测部分是荧光团、抗体、反应性裸片、放射性标记部分、磁性造影剂和量子点。示范性荧光团包含荧光素、罗丹明、GFP、香豆素、FITC、Alexa荧光剂、Cy3、Cy5、BODIPY和花青染料。示范性放射性核素包含氟-18、镓-68和铜-64。示范性磁性造影剂包含钆、氧化铁和铁铂和锰。
本公开的化合物的描述受所属领域的技术人员已知的化学键合原理限制。因此，当基团可被多个取代基中的一个或多个取代时，选择这类取代以便符合化学键合原理且得到本质上不是不稳定和/或不是所属领域的一般技术人员应已知可能在环境条件下(如水溶液、中性和几种已知生理条件)不稳定的化合物。举例来说，杂环烷基或杂芳基与分子的其余部分通过环杂原子，按照所属领域的技术人员已知的化学键合原理连接，从而避免本质上不稳定化合物。
术语“药学上可接受的盐”意指包含视本文所描述的化合物上发现的特定取代基而定，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这类化合物的中性形式与足够量的所需碱在无溶剂下或在适合惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或类似盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这类化合物的中性形式与足够量的所需酸在无溶剂下或在适合惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包含衍生自无机酸的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙二酸、甲烷磺酸等等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等等，以及有机酸的盐，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等等(参见例如Berge等人,“《药学盐(PharmaceuticalSalts)》”,《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science》,1977,66,1-19)。本公开的某些具体化合物含有允许所述化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
因此，本公开的化合物可以如与药学上可接受的酸的盐存在。本公开包含这类盐。这类盐的非限制性实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐、或其包含外消旋混合物的混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(如谷氨酸)的盐和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷和其类似物)。这些盐可通过所属领域的技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式的不同之处可在于某些物理特性，如于极性溶剂中的溶解度。
除盐形式以外，本公开提供呈前药形式的化合物。本文所描述的化合物的前药是容易地在生理条件下进行化学变化以提供本公开的化合物的化合物。本文所描述的化合物的前药可在施用之后在活体内转化。此外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法，例如当与合适的酶或化学试剂接触时，转化为本公开的化合物。
本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等同于未溶剂化形式且涵盖于本公开的范围内。本公开的某些化合物可以多种结晶或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式均等同地用于本公开预期的用途，且意图在本公开的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向个体施用活性剂和个体吸收的物质，且可包含于本公开的组合物中而不对患者引起显著不良的毒理学效果。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包含水、NaCl、标准生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer’s)溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味计、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料以及类似物。这类制剂可以进行灭菌，且如果需要，与不与本公开化合物有害地反应的助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等。所属领域的技术人员应认识到，其它医药赋形剂适用于本公开。
术语“制备”意图包含用作为载体的包封材料调配活性化合物，得到其中具有或不具有其它载体的活性组分由载体包围，因此与其联合的胶囊。类似地，包含扁囊剂和糖锭。锭剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可以用作适于口服施用的固体剂型。
“Ras调节剂”是指当相较于对照，如不存在化合物、或具有已知不活动的化合物时，调节Ras(例如，人类Ras(人类Ras调节剂)、人类K-Ras(人类K-Ras调节剂)、人类H-Ras(人类H-Ras调节剂))的活性的化合物(例如，本文所描述的化合物)。
“Ras抑制剂”是指当相较于对照，如不存在化合物，或具有已知不活动的化合物时，降低Ras(例如，人类Ras(人类Ras抑制剂)、人类K-Ras(人类K-Ras抑制剂)、人类H-Ras(人类H-Ras抑制剂))的活性的化合物(例如，本文所描述的化合物)。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换用于指氨基酸残基聚合物，其中所述聚合物可任选地与不由氨基酸组成的部分共轭。所述术语适用于氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
当多肽或细胞是人工或工程改造的，或衍生自人工或工程改造蛋白质或核酸或含有人工或工程改造蛋白质或核酸(例如，非天然的或不是野生型)时，所述多肽或细胞是“重组型”。举例来说，插入到载体或任何其它异源位置，例如重组生物体的基因组中，使得其不与如在自然界中发现其通常侧接的聚核苷酸的核苷酸序列连接的聚核苷酸，是重组聚核苷酸。活体外或活体内从重组聚核苷酸表现的蛋白质是重组多肽的实例。同样，不在自然界中出现的聚核苷酸序列，例如天然存在的基因的变体是重组型。
当蛋白质中的氨基酸残基占据蛋白质中与给定残基相同的基本结构位置的时，所述氨基酸残基“对应”于给定残基。举例来说，当所选择的残基占据人类Ras(例如，K-Ras或H-Ras)蛋白中与Cys12相同的基本空间或其它结构关系时，所选择蛋白质中的所选择残基对应于人类Ras(例如，K-Ras或H-Ras)蛋白的Cys12。在将所选择蛋白质与人类Ras(例如，K-Ras或H-Ras)蛋白进行最大同源性比对的一些实施例中，所比对的所选择蛋白质中与Cys12比对的位置称为对应于Cys12。替代一级序列比对，也可使用三维结构比对，例如当将所选择蛋白质的结构与人类K-Ras蛋白和比较的总体结构进行最大对应性比对时。在这种情况下，占据结构模型中与Cys12相同的基本位置的氨基酸称为对应于Cys12残基。当蛋白质中的氨基酸残基占据蛋白质中与给定残基相同的基本结构位置的时，所述氨基酸残基“对应”于给定残基。举例来说，当所选择的残基占据人类Ras(例如，K-Ras或H-Ras)蛋白中与Cys13相同的基本空间或其它结构关系时，所选择蛋白质中的所选择残基对应于人类Ras(例如，K-Ras或H-Ras)蛋白的Cys13。在将所选择蛋白质与人类Ras(例如，K-Ras或H-Ras)蛋白进行最大同源性比对的一些实施例中，所比对的所选择蛋白质中与Cys13比对的位置称为对应于Cys13。替代一级序列比对，也可使用三维结构比对，例如当将所选择蛋白质的结构与人类K-Ras蛋白和比较的总体结构进行最大对应性比对时。在这种情况下，占据结构模型中与Cys13相同的基本位置的氨基酸称为对应于Cys13残基。
如本文所定义，提及蛋白质，术语“活化(activation/activate/activating等)”是指将蛋白质从初始无活性或去活状态转化为生物活性衍生物。所述术语参考在疾病中降低的蛋白质的活化(activation/activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或所述蛋白质的量。
如本文所定义，提及蛋白质-抑制剂相互作用，术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting等)”意指，相对于在不存在抑制剂下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质活性或功能。在实施例中，抑制意指相对于在不存在抑制剂下蛋白质的浓度或水平，负面影响(例如，降低)蛋白质的浓度或水准。在实施例中，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在实施例中，抑制是指特定蛋白质靶标的活性降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟活化，或失活、降敏，或下调信号转导或蛋白质的酶促活性或量。在实施例中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂接触靶蛋白)造成的靶蛋白的活性降低。在实施例中，抑制是指由于间接相互作用(例如，抑制剂接触活化靶蛋白的蛋白质，从而预防靶蛋白活化)所致的靶蛋白的活性降低。“Ras抑制剂”(例如，人类K-Ras抑制剂或人类H-Ras抑制剂)是一种相对于在不存在抑制剂(例如，其中Ras抑制剂接触Ras)下Ras(例如，人类K-Ras或人类H-Ras)的活性或功能，负面影响(例如，降低)Ras(例如，人类K-Ras或人类H-Ras)的活性或功能的化合物。
术语“表达”包含涉及产生多肽的任何步骤，包含(但不限于)转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。表达可使用检测蛋白质的常规技术(例如，ELISA、蛋白质印迹法、流式细胞测量术、免疫荧光、免疫组织化学等)来检测。
术语“治疗(treating/treatment)”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病状的任何标志，包含任何客观或主观参数，如消除；缓解；减弱症状或使伤害、病理或病状更被患者忍受；减缓退化或衰退的速率；使最终退化点不那么令人虚弱；或改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以是基于客观或主观参数；包含身体检查、神经精神检查和/或精神评价的结果。术语“治疗”和其词语变化形式可包含预防损伤、病理、病状或疾病。在实施例中，治疗是预防性的。在实施例中，治疗不包含预防。
“患者”、“个体”或“有需要的个体”是指罹患或倾向于罹患可通过施用如本文所提供的药物组合物治疗的疾病或病状的活有机体。非限制性实例包含人类、其它哺乳动物、牛科动物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施例中，患者是人类。
如本文所用，术语“施用”是指向个体口服施用，以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置(例如微型渗透泵)。施用是通过与制剂相容的任何途径，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊内、经舌下、经腭部、经齿龈、经鼻部、经阴道、经直肠或透皮)。肠胃外施用包含例如，静脉内、肌肉内、内微动脉、皮内、皮下、腹膜内、脑室内和颅内。其它递送模式包含(但不限于)使用脂质体调配物、静脉内输注、透皮贴剂等。
“共同施用”，其是意指，在施用一个或多个额外疗法同时、恰好之前或恰好之后，施用本文所描述的组合物。本公开的化合物可以向患者单独施用或可以共同施用。共同施用意指包含单独或组合地同时或依序施用化合物(多于一种化合物)。因此，当需要时，制剂也可以与其它活性物质组合(例如以减少代谢降解)。本公开的组合物可以透皮，通过局部途径递送，或配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂。
“抗癌剂”或“抗癌药物”是根据其通常的含义使用，且是指具有抗瘤形成特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施例中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施例中，抗癌剂是由FDA或美国以外的其它国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包含(但不限于)：抗雄激素(例如，康士得(Casodex)、氟他胺(Flutamide)、MDV3100或ARN-509)、MEK(例如，MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如，XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、氧化氮芥(mechlorethamine)、尿嘧啶氮芥(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亚硝基脲、氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法兰(meiphalan)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀、链脲霉素)、三氮烯(达卡巴嗪(decarbazine)))、抗代谢物(例如，5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲赛(raltitrexed)、叶酸类似物(例如，甲胺喋呤)、嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟瑞啶、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀(pentostatin)等)、植物碱(例如，长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(VP16)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如，小红莓(doxorubicin)、阿德力霉素(adriamycin)、道诺霉素(epirubicin)、表柔比星(epirubicin)、放射菌素(actinomycin)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、铂类化合物(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin))、蒽醌(anthracenedione)(例如，米托蒽醌(mitoxantrone)、被取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，道诺霉素、小红莓、博莱霉素)、酶(例如，L-天冬酰胺酶)、丝裂原活化的蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002)、mTOR抑制剂、抗体(例如，美罗华(rituxan))、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、小红莓、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-二甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿那曲唑(anastrozole)；血管生成抑制剂；抗雄激素、抗雌激素；反义寡核苷酸；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；精氨酸脱氨酶；BCR/ABL拮抗剂；β内酰胺衍生物；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；喜树碱衍生物；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；克罗米芬(clomifene)类似物；阿糖胞苷达昔单抗(cytarabine dacliximab)；地塞米松(dexamethasone)；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他哒唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；非那雄安(finasteride)；氟达拉滨(fludarabine)；盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；钆德卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海普法姆(hepsulfam)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；马特利欣(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；错配双链RNA；单克隆抗体；分支杆菌细胞壁提取物；氧化氮调节剂；奥沙利铂(oxaliplatin)；帕诺米芬(panomifene)；泮托唑(pentrozole)；磷酸酶抑制剂；纤维蛋白溶酶原活化子抑制剂；铂复合物；铂化合物；强的松(prednisone)；蛋白酶体抑制剂；蛋白A类免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；核糖核酸酶；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白质；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；基质溶素抑制剂；合成的葡糖胺聚糖；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；端粒酶抑制剂；促甲状腺激素；翻译抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；尿激酶受体拮抗剂；类固醇(例如，地塞米松(dexamethasone))、非那雄安(finasteride)、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)(如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙立德)、肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕激素(例如，己酸羟基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，二乙基己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔基雌二醇(estradiol))、抗雌激素(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟羟甲睾酮)、抗雄激素(例如，氟他胺)、免疫刺激剂(例如，卡介菌(Bacillus Calmette-Guérin；BCG)、左旋咪唑(levamisole)、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体--卡奇霉素共轭物、抗CD22单克隆抗体-绿脓杆菌外毒素共轭物等)、放射免疫疗法(例如，与111In、90Y或131I等共轭的抗CD20单克隆抗体)、雷公藤甲素(triptolide)、高三尖杉酯碱、放线菌素、小红莓、表柔比星、拓朴替康、伊曲康唑、长春地辛、西立伐他汀、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯苯吩嗪(clofazimine)、5-壬基氧基色胺、维罗非尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor；EGFR)-靶向疗法或治疗剂(例如，吉非替尼(IressaTM)、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、拉帕替尼(lapatinib)(TykerbTM)、帕尼单抗(panitumumab)(VectibixTM)、凡德他尼(vandetanib)(CaprelsaTM)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达可替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基埃罗替尼(desmethyl erlotinib)、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、吡咯并苯并二氮呯(例如，富山霉素(tomaymycin))、卡铂、CC-1065和CC-1065类似物(包含amino-CBIs)、氮芥(如苯丁酸氮芥和美法仑)、海兔毒素(dolastatin)和海兔毒素类似物(包含奥瑞他汀(auristatin)：例如单甲基奥瑞他汀E)、蒽环霉素抗生素(如小红莓、道诺霉素等)、倍癌霉素(duocarmycin)和倍癌霉素类似物、烯二炔(如新抑癌蛋白和卡奇霉素(calicheamicin))、细霉素衍生物、类美登素和类美登素类似物(例如，美坦辛(mertansine))、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、类紫杉醇、长春花生物碱(如长春碱和长春新碱)、埃博霉素(epothilone)(例如，埃坡霉素B)、喜树碱和其临床类似物拓朴替康和伊立替康等等。
如本文所用，“细胞”是指进行足以保持或复制其基因组DNA的代谢或其它功能的细胞。细胞可通过所属领域中众所周知的方法来鉴定，包含例如存在完整膜、特定染料染色、能够产生后代或在配子的情况下能够与第二配子组合以产生活的后代。细胞可包含原核和真核细胞。原核细胞包含(但不限于)细菌。真核细胞包含(但不限于)酵母细胞和来源于植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如，夜蛾)和人类细胞。细胞可在其是天然地非粘附性或已进行处理(例如通过胰蛋白酶消化)以不粘附于表面时是适用的。
如本文所用，术语“信号传导路径”是指一系列细胞和任选地细胞外组分(例如，蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的相互作用，其将一种组分转变为一种或多种其它组分，此转而可转变为额外组分，所述转变任选地转移到其它信号传导路径组分。举例来说，Ras(例如，人类K-Ras或人类H-Ras)蛋白与如本文所描述的化合物的接触，可降低Ras(例如，人类K-Ras或人类H-Ras)蛋白与效应子或信号传导路径组分之间的相互作用，从而引起细胞生长、增殖或存活变化。
本文所描述的化合物可以彼此组合、与已知适用于治疗与表达特定Ras、K-Ras、突变型K-Ras的细胞相关的疾病(例如，癌症)的其它活性剂组合、或与无法单独有效但可以促进活性剂的功效的辅助剂组合使用。
在一些实施例中，共同施用包含在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包含同时、大致同时(例如，在彼此约1、5、10、15、20或30分钟内)或按任何次序依序施用两种活性剂。在一些实施例中，共同施用可通过共调配，即，制备包含两种活性剂的单一药物组合物来实现。在其它实施例中，活性剂可分开地调配。在另一实施例中，活性剂和/或辅助剂可彼此连接或共轭。
作为非限制性实例，本文所描述的化合物可与常规化疗剂共同施用，所述化疗剂包含：烷化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、氧化氮芥、尿嘧啶氮芥、噻替派、亚硝基脲等)、抗代谢物(例如，5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲赛等)、植物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、拓朴替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如，小红莓、阿德力霉素、道诺霉素、表柔比星、放射菌素、博莱霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、铂类化合物(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂等)等等。
本文所描述的化合物也可与常规激素治疗剂共同施用，所述激素治疗剂包含(但不限于)类固醇(例如，地塞米松)、非那雄安、芳香酶抑制剂、他莫昔芬和促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)(如戈舍瑞林)。
此外，本文所描述的化合物可与常规免疫治疗剂共同施用，所述免疫治疗剂包含(但不限于)免疫刺激剂(例如，卡介菌(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-卡奇霉素共轭物、抗CD22单克隆抗体-绿脓杆菌外毒素共轭物等)和放射免疫疗法(例如，与111In、90Y或131I等共轭的抗CD20单克隆抗体)。
在另一实施例中，7]本文所描述的化合物可与常规放射性治疗剂共同施用，所述放射性治疗剂包含(但不限于)放射性核素，如47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At和212Bi，任选地与肿瘤抗原的抗体共轭。
在治疗癌症的治疗用途中，用于本公开的药物组合物中的化合物可以约0.001mg/kg到约1000mg/kg的初始剂量每天一次施用。可以使用约0.01mg/kg到约500mg/kg、或约0.1mg/kg到约200mg/kg、或约1mg/kg到约100mg/kg或约10mg/kg到约50mg/kg的日剂量范围。然而，剂量可以视患者的需求、所治疗的病状的严重度以及所用化合物或药物而变化。举例来说，剂量可凭经验考虑特定患者中所诊断的癌症的类型和阶段而决定。在本公开的情况下，向患者施用的剂量应足以随时间推移而达成患者中的有益治疗反应。剂量的大小也将通过伴随在特定患者中施用化合物的任何不良副作用的存在、性质和程度来决定。对于特定情况适当的剂量的确定在医生的技能之内。一般来说，治疗以比化合物的最优剂量小的剂量起始。其后，剂量以小增量增加直到达到在这些情况下的最优效果。为方便起见，如果需要，总日剂量可分开且在一天期间以数份施用。
本文所描述的化合物可彼此、与已知适用于治疗癌症的其它活性剂或与无法单独有效但可以促进活性剂的功效的辅助剂组合使用。
本公开的化合物可以向患者单独施用或可以共同施用。共同施用意指包含单独或组合地同时或依序施用化合物(多于一种化合物)。因此，当需要时，制剂也可以与其它活性物质组合(例如以减少代谢降解)。
本公开的化合物可以广泛多种口服、肠胃外和局部剂型制备和施用。口服制剂包含适合于患者摄取的锭剂、丸剂、粉末、糖衣药丸、胶囊、液体、糖锭、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。本公开的化合物也可通过注射，即静脉内、肌肉内、真皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。另外，本文所描述的化合物可通过吸入，例如鼻内吸入来施用。此外，本公开的化合物可透皮施用。也设想，可使用多个施用途径(例如，肌肉内、口服、经皮)来施用本公开的化合物。因此，本公开还提供药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和一种或多种本公开的化合物。
对于由本公开的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包含粉剂、锭剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其还可充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、锭剂崩解剂或包封材料。
呈粉剂形式时，载体是细粉状固体，其呈与细粉状活性组分(例如，本文提供的化合物)的混合物形式。呈锭剂形式时，活性组分与具有所需结合特性的载体以合适的比例混合，且压成所希望的形状和大小。粉剂和锭剂优选地含有5％到70％的活性化合物。
合适的固体赋形剂包含(但不限于)：碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；黄蓍；低熔融蜡；可可油；碳水化合物；糖，包含(但不限于)乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、来自玉米、小麦、稻米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包含阿拉伯胶和黄蓍；以及蛋白质，包含(但不限于)明胶和胶原蛋白。如果需要，可以添加崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐(例如褐藻酸钠)。
糖衣丸芯具备以下：合适的包衣，如浓缩糖溶液，其还可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波莫凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛；漆溶液；和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到锭剂或糖衣药丸包衣中以用于产品识别或表征活性化合物的量(即，剂量)。本公开的药物制剂也可使用例如由明胶制成的推入配合胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和包衣(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊来口服使用。
对于制备栓剂，首先熔融低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物，且如通过搅拌，将活性组分均匀分散于其中。随后，将熔融的均质混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却且从而固化。
液体形式制剂包含溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以在聚乙二醇水溶液中调配。
当需要或希望肠胃外应用时，特定来说，本公开化合物的合适的掺合物是可注射的无菌溶液，优选地油性或水性溶液，以及悬浮液、乳液或植入物，包含栓剂。特定来说，用于肠胃外施用的载体包含右旋糖水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物和其类似物。安瓿是便利的单位剂量。也可将本公开的化合物并入脂质体中，或通过经皮泵或贴片施用。适用于本公开的药物掺合物是所属领域的技术人员熟知的，且描述于例如《药物科学(Pharmaceutical Sciences)》(第17版,Mack Pub.Co.,Easton,PA)和WO 96/05309中，其两个的教示以引用的方式并入本文中。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解于水中且按需要添加适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合于口服使用的水性悬浮液可通过以下来制备：将细粉状活性组分与粘性材料分散于水中，粘性材料如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、胶状黄蓍和胶状阿拉伯胶；和分散或润湿药剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳氧化乙烯十六烷醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，如蔗糖、阿斯巴甜糖(aspartame)或糖精。可调整调配物的渗透性。
还包括固体形式的制剂，其意图在使用前不久转化为用于口服施用的液体形式制剂。这类液体形式包含溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，这些制剂可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂和其类似物。
油性悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂以提供适口的口服制剂，如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些调配物可以通过添加抗氧化剂，如抗坏血酸来保存。作为可注射油性媒剂的《实例，参见Minto,《药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》281:93-102,1997。本公开的药物调配物还可以呈水包油乳液形式。油相可以是上文所描述的植物油或矿物油或其混合物。合适的乳化剂包含天然存在的树胶，如阿拉伯胶和胶状黄蓍；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯；和这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂，如呈糖浆和酏剂的调配物形式。这类配制物还可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
药物制剂优选地是呈单位剂型。以这类形式，将制剂再分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装含有分散量的制剂，诸如包装的锭剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。另外，单位剂型可以是胶囊、锭剂、扁囊剂或糖锭本身，或者其可以是适当数量的包装形式的这些中的任一种。
单位剂量制剂中的活性组分的数量可以根据特定应用和活性组分的效力，从0.1mg到10000mg，更通常1.0mg到1000mg，最通常10mg到500mg变化或调整。如果需要，组合物还可含有其它相容性治疗剂。
一些化合物可具有有限的水溶解度，且因此在组合物中可能需要表面活性剂或其它适当共溶剂。这类共溶剂包含：聚山梨醇酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84和P-103；环糊精；聚烃氧35蓖麻油；或所属领域的技术人员已知的其它药剂。这类共溶剂通常以在约0.01重量％与约2重量％之间的水平采用。
大于简单水溶液的粘度可能对于降低分配调配物的变化性、降低调配物悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或另外改进调配物为合意的。这类粘度构建药剂包含例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、硫酸软骨素和其盐、玻尿酸和其盐、前述的组合、和所属领域的技术人员已知的其它药剂。这类药剂通常以在约0.01重量％与约2重量％之间的水平采用。任一种以上佐剂的可接受量的测定容易地由所属领域的技术人员确认。
本公开的组合物可另外包含提供持续释放和/或舒适性的组分。这类组分包含高分子量阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖和细碎药物载体底物。这些组分更详细地在美国专利第4,911,920号、第5,403,841号、第5,212,162号和第4,861,760号中论述。出于所有目的，这些专利的全部内容以全文引用的方式并入本文中。
本公开提供的药物组合物包含其中含有治疗有效量，即，有效实现其预期目的的量的活性成分的组合物。特定应用有效的实际量将尤其视所治疗的病状而定。当在治疗疾病的方法中施用时，这类组合物将含有有效实现所需结果的量的活性成分，所述所需结果例如调节靶分子(例如，Ras、K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G13D、突变型K-Ras、活化K-Ras)的活性，和/或降低、消除或减缓疾病症状的进展(例如，癌症生长或癌转移)。本公开的化合物的治疗有效量的测定完全在所属领域的技术人员的能力内，尤其根据本文中详述的公开内容。
向哺乳动物施用的剂量和频率(单次或多次剂量)可视各种因素而变化，例如，哺乳动物是否罹患另一疾病，和其施用途径；接受者的身材、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和饮食；所治疗疾病(例如，肺癌、NSCL癌、结肠癌、结肠直肠癌、乳癌、胰脏癌、白血病)的症状的性质和程度，同时治疗的种类，所治疗疾病的并发症或其它健康相关问题。其它治疗性方案或药剂可与申请人的公开内容的方法和化合物结合使用。所建立剂量(例如，频率和持续时间)的调整和操纵完全在所属领域的技术人员的能力内。
对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可最初根据细胞培养分析确定。靶标浓度将是能够实现本文所描述的方法的活性化合物的浓度，如使用本文所描述或所属领域中已知的方法所测量。
如在所属领域中所熟知的，用于人类的治疗有效量还可根据动物模型来确定。举例来说，用于人类的剂量可进行调配以实现已发现在动物中有效的浓度。人体内的剂量可通过监测化合物效果和如上文所描述上调或下调剂量来调整。基于上文所描述的方法和其它方法调整在人体内实现最大功效的剂量，完全在所属领域的一般技术人员的能力内。
剂量可视患者的需求和所采用的化合物而变化。在本公开的情况下，向患者施用的剂量应足以随时间推移而实现患者中的有益治疗反应。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度决定。对于特定情况适当的剂量的确定在医生的技能之内。一般来说，治疗以比化合物的最优剂量小的剂量起始。其后，剂量以小增量增加直到达到在这些情况下的最优效果。在一个实施例中，剂量范围是0.001％到10％w/v。在另一实施例中，剂量范围是0.1％到5％w/v。
剂量和间隔可独立地调整以得到所施用的化合物对所治疗的特定临床适应症有效的水准这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
使用本文提供的教示，可计划不引起大量毒性且通过特定患者证实仍可有效治疗临床症状的有效防治性或治疗性治疗方案。这种计划应涉及通过考虑如以下的因素小心选择活性化合物：化合物效力、相对生物可用性、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选施用模式和所选择药剂的毒性概况。
特定化合物的毒性与治疗效果之间的比率是其治疗指数，且可表述为LD50(化合物致死50％群体的量)与ED50(化合物对50％群体有效的量)之间的比率。呈现高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养分析和/或动物研究获得的治疗指数数据可以用于调配适用于人类的一系列剂量。这类化合物的剂量优选在包含ED50在内的血浆浓度范围内，且具有极低毒性或无毒性。剂量可以视所用剂型和所用施用路径而在这个范围内变化。参见例如Fingl等人的《治疗的药理学基础(THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS)》,章节1,第l页,1975中。可由个别医生，考虑患者的条件和使用化合物的特定方法，来选择精确调配、施用途径和剂量。
组合化学库是通过组合许多化学“构建块”，如试剂，通过化学合成或生物合成产生的各种化学化合物的集合。举例来说，线性组合性化学库，如多肽文库，是通过将一组化学构建块(氨基酸)以给定化合物长度(即，多肽化合物中的氨基酸的数量)的每一种可能的方法组合形成。通过化学构建块的这种组合混合可合成数百万种化学化合物。
组合化学库的制备和筛选是所属领域的技术人员熟知的。这类组合化学文库包含(但不限于)肽文库(参见例如美国专利5,010,175、Furka,《国际肽与蛋白质研究杂志(Int.J.Pept.Prot.Res.)》37:487-493(1991)和Houghton等人,《自然(Nature)》354:84-88(1991))。还可使用产生化学多样性文库的其它化学物质。这类化学物质包含(但不限于)：类肽(例如，PCT公开案第WO 91/19735号)、编码肽(例如，PCT公开案WO 93/20242)、无规生物寡聚物(例如，PCT公开案第WO 92/00091号)、苯并二氮呯(例如，美国专利第5,288,514号)、diversomers，如乙内酰脲、苯并二氮呯和二肽(Hobbs等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)》90:6909-6913(1993))、插烯多肽(Hagihara等人,《美国化学学会杂志(J.Amer.Chem.Soc.)》114:6568(1992))、具有葡萄糖骨架的非肽性肽模拟物(Hirschmann等人,《美国化学学会杂志(J.Amer.Chem.Soc.)》114:9217-9218(1992))、小化合物文库的类似有机合成(Chen等人,美国化学学会杂志(J.Amer.Chem.Soc.)116:2661(1994))、寡聚氨基甲酸酯(Cho等人,《科学(Science)》261:1303(1993))和/或膦酸肽(Campbell等人,《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》59:658(1994))、核酸文库(参见Ausubel,Berger和Sambrook，所有见上文)、肽核酸文库(参见例如美国专利5,539,083)、抗体文库(参见例如Vaughn等人,《自然·生物技术(Nature Biotechnology)》,14(3):309-314(1996)和PCT/US96/10287)、碳水化合物文库(参见例如Liang等人,《科学(Science)》,274:1520-1522(1996)和美国专利5,593,853)。以上方法可用于合成单一分子物种。
“有效量”是化合物相对于不存在所述化合物，足以实现所陈述目的(例如，实现其施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信号传导路径、降低疾病或病状的一种或多种症状(例如，降低细胞中的GTP酶活性、增加GTP酶活性、降低通过结合GTP的Ras(例如，K-Ras)刺激的信号传导路径、降低Ras的信号传导路径活性、降低K-Ras的信号传导路径活性、降低K-Ras4A的信号传导路径活性、降低K-Ras4B的信号传导路径活性、降低H-Ras的信号传导路径活性、降低N-Ras的信号传导路径活性、降低K-Ras G12C的信号传导路径活性、降低K-Ras G12V的信号传导路径活性、降低K-Ras G13C的信号传导路径活性、降低K-Ras G13D的信号传导路径活性、降低K-Ras G12D的信号传导路径活性、降低突变型K-Ras的信号传导路径活性、增加Ras的活性、增加K-Ras的活性、增加K-Ras4A的活性、增加K-Ras4B的活性、增加H-Ras的活性、增加N-Ras的活性、增加K-Ras G12C的活性、增加K-Ras G13C的活性、增加K-Ras G12D的活性、增加K-Ras G12V的活性、增加K-Ras G13D的活性、增加突变型K-Ras的活性、抑制K-Ras与SOS的结合、抑制K-Ras与GEF的结合、抑制核苷酸交换))的量。“有效量”的实例是足以促成治疗、预防或减少疾病的一个或多个症状的量，其也可被称作“治疗有效量”。“减少”一个或多个症状(和这个短语的语法等效物)意指降低症状的严重程度或频率，或消除所述症状。药物的“预防有效量”是当向个体施用药物时，将具有预期预防性效果的量，所述预防性效果例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发)的可能性。完全预防性效果不必通过施用一次剂量发生，且可以在仅施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可在一次或更多次施用中施用。如本文所用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文所用，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白质的功能(例如，破坏K-Ras与信号传导路径结合蛋白(如PI3K)之间的蛋白质-蛋白质相互作用，破坏K-Ras与GEF的相互作用，破坏K-Ras与SOS的相互作用，破坏K-Ras与Raf的相互作用)所需的拮抗剂的量。精确量将视治疗目的而定，且将是由所属领域的技术人员使用已知技术可确定的(参见例如,Lieberman,《医药学剂量形式(Pharmaceutical Dosage Forms)》(第1-3卷,1992)；Lloyd,《医药学混配的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technology ofPharmaceutical Compounding)》(1999)；Pickar,《剂量计算(Dosage Calculations)》(1999)；和《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。
“对照”或“对照实验”是根据其通常含义使用，且是指其中如在平行实验中处理实验的个体或试剂，除了实验的省略程序、试剂或变量的实验。在一些情况下，在评价实验效果中，对照用作比较的标准。在一些实施例中，对照是在不存在如本文所描述的化合物下，蛋白质(例如，Ras、K-Ras、突变型K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-RasG13C、K-Ras G13D)的活性(例如，GTP酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用、信号传导路径)的测量。
“接触”是根据其通常含义使用，且是指使至少两个不同物种(例如，包含生物分子的化学化合物，或细胞)以变得充分接近以进行反应、相互作用或物理触摸的过程。然而，应了解，所得反应产物可直接由所添加试剂之间的反应或由来自所添加试剂中的一个或多个的中间物(其可产生于反应混合物中)来产生。
术语“接触”或“结合”可互换使用，可包含使两个物种反应、相互作用或物理触摸，其中所述两个物种可以是如本文所描述的化合物和蛋白质或酶(例如，Ras、K-Ras、H-Ras、N-Ras、K-Ras4A、K-Ras4B、突变型Ras、突变型K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)。在一些实施例中，蛋白质可以是K-Ras。在一些实施例中，蛋白质可以是突变型K-Ras(例如，K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-RasG13D)。在一些实施例中，蛋白质可以是K-Ras4A。在一些实施例中，蛋白质可以是K-Ras4B。在一些实施例中，蛋白质可以是人类K-Ras。在一些实施例中，接触或结合包含使本文所描述的化合物与涉及信号传导路径的蛋白质或酶相互作用。在一些实施例中，接触或结合包含使本文所描述的化合物与开关2-结合袋相互作用。在一些实施例中，接触或结合包含使本文所描述的化合物与开关2凹槽相互作用。
如本文所定义，提及蛋白质-抑制剂相互作用，术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”等意指相对于在不存在抑制剂(例如，突变型K-Ras抑制剂、活化K-Ras抑制剂)下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能(例如，降低通过结合GTP的Ras(例如，K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)刺激的信号传导路径)、核苷酸交换、效应蛋白结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(guanine exchange factor；GEF)结合、SOS结合、GEF辅助核苷酸交换、磷酸释放、核苷酸释放、核苷酸结合)。在一些实施例中，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在一些实施例中，抑制是指信号转导路径的活性或信号传导路径降低(例如，涉及结合GTP的Ras(例如，K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D的路径降低)、涉及突变型K-Ras(例如，K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)的路径降低)。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟活化、或失活、降敏或下调信号传导路径或蛋白质(例如，K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-RasG12D、K-Ras G13D的酶促活性或量)。在一些实施例中，抑制是指抑制Ras(K-Ras、K-RasG12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)与信号传导路径结合伴侣(例如，PI3K、SOS、Raf)的结合。在一些实施例中，抑制是指抑制Ras与GEF(例如，SOS)的结合。
术语“调节剂”是指进行以下的组合物：增加或降低靶分子的水平或靶分子的功能(例如，GTP酶活性、核苷酸交换、效应蛋白结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(guanineexchange factor；GEF)结合、SOS结合、GEF辅助核苷酸交换、磷酸释放、核苷酸释放、核苷酸结合)或分子的靶标的物理状态(例如，Ras亚细胞定位、Ras翻译后加工、Ras翻译后修饰)(例如，靶标可以是K-Ras，且所述功能可能是水解GTP、或活化通过结合GTP的K-Ras活化的信号传导路径、K-Ras与蛋白质结合伴侣(例如，PI3K、SOS、Raf)的结合)。在一些实施例中，GTP酶调节剂是降低细胞中GTP酶的活性的化合物。在一些实施例中，GTP酶调节剂是增加细胞中GTP酶的活性的化合物。在一些实施例中，GTP酶调节剂是降低细胞中通过结合GTP的Ras形式活化的信号传导路径的化合物。在一些实施例中，GTP酶调节剂是增加细胞中通过结合GTP的Ras形式活化的信号传导路径的化合物。在一些实施例中，K-Ras疾病调节剂是降低与K-Ras(例如，癌症、转移性癌症)相关的疾病的一种或多种症状的严重程度的化合物。K-Ras调节剂是增加或降低K-Ras的活性或功能或其活性水平或功能水平、或K-Ras的水平或在特定物理状态中的K-Ras的水平的化合物。突变型K-Ras调节剂是增加或降低突变型K-Ras的活性或功能或其活性水平或功能水平、或突变型K-Ras的水平或在特定物理状态中的突变型K-Ras的水平的化合物。K-Ras G12C调节剂、K-Ras G12V调节剂、K-Ras G12D调节剂、K-Ras G13C调节剂或K-Ras G13D调节剂，是增加或降低所述特定突变型K-Ras的活性或功能或其活性水平或功能水平、或所述特定突变型K-Ras的水平或在特定物理状态中的所述特定突变型K-Ras的水平的化合物。K-Ras抑制剂是降低K-Ras的活性或功能或其活性水平或功能水平、或K-Ras的水平或在特定物理状态中的K-Ras的水平的化合物。突变型K-Ras抑制剂是降低突变型K-Ras的活性或功能或其活性水平或功能水平、或突变型K-Ras的水平或在特定物理状态中的突变型K-Ras的水平的化合物。K-Ras G12C抑制剂、K-Ras G12V抑制剂、K-Ras G12D抑制剂、K-Ras G13C抑制剂或K-Ras G13D抑制剂，是降低所述特定突变型K-Ras的活性或功能或其活性水平或功能水平、或所述特定突变型K-Ras的水平或在特定物理状态中的所述特定突变型K-Ras的水平的化合物。在一些实施例中，Ras(例如，人类K-Ras或人类H-Ras)相关疾病调节剂是降低与Ras(例如，人类K-Ras或人类H-Ras)相关的疾病(例如，癌症)的一种或多种症状的严重程度的化合物。Ras(例如，人类K-Ras或人类H-Ras)调节剂是增加或降低Ras(例如，人类K-Ras或人类H-Ras)的活性或功能或其活性水平或功能水平的化合物。
术语“调节(modulate)”是根据其通常含义使用，且是指起改变或变化一个或多个特性的作用。“调节(Modulation)”是指改变或变化一个或多个特性的过程。举例来说，如应用于调节剂对于靶蛋白的效果，调节意指通过增加或降低靶分子的特性或功能、或靶分子的量而进行改变。
“疾病”或“病状”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或个体的状态或健康状态。在一些实施例中，疾病是与突变型Ras相关(例如，由其引起)的疾病。在一些实施例中，疾病是与突变型K-Ras(例如，K-Ras G12C、G12V、G13C、G12D或G13D)或异常K-Ras信号传导路径活性相关(例如，由其引起)的疾病(例如，肺癌、乳癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰脏癌、白血病)。疾病、病症或病状的实例包含(但不限于)癌症。疾病、病症或病状的实例包含(但不限于)MYH相关息肉病。在一些情况下，“疾病”或“病状”是指癌症。在一些情况下，“疾病”或“病状”是指MYH相关息肉病。在一些另外例子中，“癌症”是指人类癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包含实体和淋巴细胞性癌症、肾癌、乳房癌、肺癌(NSCLC)、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰脏癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌和肝癌，包含肝癌、淋巴瘤，包含急性B淋巴母细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphomas)(例如，伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包含AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语“癌症”是指发现于哺乳动物(例如，人类)中的所有癌症、赘瘤或恶性肿瘤类型，包含白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性癌症包含：甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳房癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾脏癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、神经管胚细胞瘤、结肠直肠癌、胰脏癌。其它实例包含：霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰腺癌、恶性类癌、膀胱癌、癌变前皮肤病灶、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮层癌、内分泌或外分泌胰脏赘瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”广泛地是指血液形成器官的进展性恶性疾病，且其一般特征为血液和骨髓中的白细胞和其前体的变形增殖和发育。一般基于以下对白血病进行临床上分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间和特征；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴细胞性(淋巴性)或单核细胞性；以及(3)白血病或白细胞缺乏症(亚白血性)的血液中异常细胞数量的增加或不增加。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性白血病包含例如：急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、白细胞缺乏性白血病、白细胞性白血病、嗜碱性、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、白血病皮肤、胚胎白血病、嗜伊红白血病、鼠白血病、毛细胞白血病、血母细胞性白血病、血胚细胞白血病、组织细胞白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓母细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓粒细胞白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegelileukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、里德尔(Rieder)细胞白血病、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血性白血病或未分化型细胞白血病。
如本文所用，术语“淋巴瘤”是指影响造血组织和淋巴细胞性组织的一类癌症。其开始于淋巴细胞、主要发现于淋巴结、脾、胸腺和骨髓中的血细胞中。淋巴瘤的两个主要类型是非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏疾病。霍奇金氏疾病代表所有诊断淋巴瘤的大致15％。这是一种与里德-斯腾伯格恶性B淋巴细胞(Reed-Sternberg malignant B lymphocytes)相关的癌症。非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphomas；NHL)可基于癌症生长的速率和所涉及的细胞类型来分类。存在侵袭性(高级)和顽固性(低级)NHL类型。基于所涉及的细胞类型，存在B细胞和T细胞NHL。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性B细胞淋巴瘤包含(但不限于)小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、结外(MALT)淋巴瘤、结节(单核B细胞)淋巴瘤、脾淋巴瘤、弥漫性大细胞B淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤或前体B淋巴母细胞性淋巴瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性T细胞淋巴瘤包含(但不限于)皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和前体T淋巴目细胞性淋巴瘤。
术语“肉瘤”一般是指由如胚胎结缔组织的物质构成且一般包括包埋于纤维状或均质物质中的紧密包装细胞的肿瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包含：软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝梅西氏肉瘤(Abemethy'ssarcoma)、脂肪组织瘤、脂肪瘤、腺泡状软组织瘤、成釉细胞性肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色肉瘤、绒膜癌瘤、胚胎肉瘤、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜瘤、基质瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜瘤、纤维母细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多色出血性肉瘤、B细胞成免疫细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞成免疫细胞肉瘤、杰森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cellsarcoma)、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、附骨肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Roussarcoma)、浆液性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细管扩张性肉瘤。
术语“黑素瘤”指的是由皮肤和其它器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包含例如：肢端雀斑黑素瘤、无色素性黑素瘤、良性幼体黑素瘤、云人黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈德林-帕西黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼体黑素瘤、雀斑样痣性黑素瘤、恶性结节性黑素瘤、阴囊黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。
术语“癌瘤”是指倾向于浸润周围组织且引起癌转移的由上皮细胞构成的恶性新生长。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性癌瘤包含例如：甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺样囊性癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底样细胞瘤、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、管癌、硬癌、胚胎癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、明胶癌瘤、胶质癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特莱氏细胞腺癌(Hurthle cell carcinoma)、透明质癌、肾上腺样癌瘤、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓质癌、髓性癌、黑色素癌、软癌、粘液癌、粘液性癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液质癌、粘液样癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、类骨质癌、乳头状癌、门脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬性癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭细胞癌、髓样癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌、血管扩张癌、移行细胞癌、结节性皮癌、结节状皮癌、疣状癌或绒毛状癌。
“Ras相关癌症(Ras associated cancer”(在本文中也被称作“Ras相关癌症(Rasrelated cancer)”)是指由异常Ras活性或信号传导引起的癌症。“与异常K-Ras活性相关的癌症”(在本文中也被称作“K-Ras相关癌症”)是由异常K-Ras活性或信号传导(例如，突变型K-Ras)引起的癌症。K-Ras相关癌症可包含肺癌、非小细胞肺癌、乳癌、白血病、胰脏癌、结肠癌、结肠直肠癌。与以下中的一个或多个的异常活性相关的其它癌症为此项技术中所熟知：Ras、K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型K-Ras(包含K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-RasG12D、K-Ras G13D突变体)、突变型N-Ras和突变型H-Ras；且测定这类癌症是在所属领域的技术人员的技能内。
术语“施用(administer/administering)Ras抑制剂”意指向个体施用抑制一种或多种Ras蛋白(例如，Ras抑制剂、K-Ras抑制剂、N-Ras抑制剂、H-Ras抑制剂、突变型K-Ras抑制剂、K-Ras G12C抑制剂、K-Ras G12V抑制剂、K-Ras G13C抑制剂、K-Ras G12D抑制剂、K-Ras G13D抑制剂)的活性或水平(例如，量)或其信号传导路径的水平的化合物。在不受机制限制的情况下，施用可包含允许Ras抑制剂进行足够时间以降低一种或多种Ras蛋白的活性，或Ras抑制剂进行足够时间以降低疾病(例如，癌症，其中Ras抑制剂可遏制细胞周期、减缓细胞周期、减少DNA复制、减少细胞复制、降低细胞生长、减少癌转移或引起细胞死亡)的一种或多种症状。术语“施用(administer/administering)K-Ras抑制剂”意指施用抑制一种或多种K-Ras蛋白质(K-Ras、突变型K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G12D、K-RasG13C、K-Ras G13D)的活性或水平(例如，量)或其信号传导路径的水平的化合物。在实施例中，施用不包含施用除所叙述活性剂以外的任何活性剂。
在与疾病(例如，Ras(例如，人类K-Ras或人类H-Ras)活性、蛋白质相关疾病、与异常Ras活性相关的癌症、K-Ras相关癌症、突变型K-Ras相关癌症、活化K-Ras相关癌症、K-RasG12C相关癌症、K-Ras G12V相关癌症、K-Ras G13C相关癌症、K-Ras G12D相关癌症、K-RasG13D相关癌症))相关的物质或物质活性或功能的情况下，术语“相关”或“与...相关”意味着，疾病(例如，癌症)是由所述物质或物质活性或功能引起(完全或部分地)，或所述疾病的症状是由其引起(完全或部分地)。举例来说，与异常Ras活性或功能相关的癌症可以是，由异常Ras活性或功能(例如，酶活性、蛋白质-蛋白质结合、信号传导路径)引起(完全或部分地)的癌症，或其中疾病的特定症状是由异常Ras活性或功能引起(完全或部分地)的癌症。如本文所用，若病原体可以是治疗疾病的靶标，则其被描述为与疾病相关。举例来说，在Ras活性或功能(例如，信号传导路径活性)增加引起癌症的情况下，与异常Ras活性或功能相关的癌症或Ras相关癌症可用Ras调节剂或Ras抑制剂治疗。举例来说，与K-Ras G12C相关的癌症可以是具有K-Ras G12C的个体相较于不具有K-Ras G12C的个体处于较高发展风险下的癌症。举例来说，与K-Ras G12V相关的癌症可以是具有K-Ras G12V的个体相较于不具有K-Ras G12V的个体处于较高发展风险下的癌症。
如本文所用，术语“异常”是指不同于正常。当用于描述酶促活性时，异常是指比正常对照或正常非患病对照样本的平均值高或低的活性。异常活性可指代引起疾病的活性量，其中将异常活性返回正常或非疾病相关的量(例如，通过施用如本文所描述的化合物或使用如本文所描述的方法)引起疾病或一个或多个疾病症状减少。
术语“亲电子化学部分”是根据其通常化学含义使用，且是指亲电子的一价化学基团。
术语“Ras”是指人类Ras GTP酶蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras)家族中的一个或多个。术语“K-Ras”是指人类K-Ras(例如，人类K-Ras4A(NP_203524.1)、人类K-Ras4B(NP_004976.2)或K-Ras4A和K-Ras4B两个)的核苷酸序列或蛋白质。术语“K-Ras”包含核苷酸序列或蛋白质的野生型形式以及其任何突变体。在一些实施例中，“K-Ras”是野生型K-Ras。在一些实施例中，“K-Ras”是一个或多个突变形式。术语“K-Ras”XYZ是指突变型K-Ras的核苷酸序列或蛋白质，其中在野生型中具有X氨基酸的K-Ras的编号Y氨基酸实际上在突变型中具有Z氨基酸(例如，K-Ras G12C在野生型蛋白质中具有G，但在K-Ras G12C突变型蛋白质中具有C)。在一些实施例中，K-Ras是指K-Ras4A和K-Ras4B。在一些实施例中，K-Ras是指K-Ras4A。在一些实施例中，K-Ras是指K-Ras4B(例如，NM_004985.4或NP_004976.2)。在一些实施例中，K-Ras是指包含(例如，由以下组成)以下氨基酸序列或包含具有一个或多个突变(例如，G12C、G12V或G13C)的以下序列的蛋白质：
在一些实施例中，K-Ras是指包含(例如，由以下组成)以下氨基酸序列或包含具有一个或多个突变(例如，G12C、G12V或G13C)的以下序列的蛋白质：
术语“H-Ras”包含核苷酸序列或蛋白质的野生型形式以及其任何突变体。在一些实施例中，“H-Ras”是野生型H-Ras。在一些实施例中，“H-Ras”是一个或多个突变形式。术语“H-Ras”XYZ是指突变型H-Ras的核苷酸序列或蛋白质，其中在野生型中具有X氨基酸的H-Ras的Y编号氨基酸实际上在突变型中具有Z氨基酸(例如，H-Ras G12C在野生型蛋白质中具有G但在H-Ras G12C突变型蛋白质中具有C)。在一些实施例中，H-Ras是指蛋白质NP_005334.1。在一些实施例中，H-Ras是指包含(例如，由以下组成)以下氨基酸序列或包含(例如，由以下组成)具有一个或多个突变(例如，G12C、G12V或G13C)的以下序列的蛋白质：
在一些实施例中，H-Ras是指包含(例如，由以下组成)以下氨基酸序列或包含(例如，由以下组成)具有一个或多个突变(例如，G12C、G12V或G13C)的以下序列的蛋白质：
如本文所用，术语“Ras抑制剂测试化合物”是指其在分析中特征为能够抑制Ras蛋白的活性、功能或水平(例如，量)的化合物。如本文所用，术语“K-Ras抑制剂测试化合物”是指在分析中其特征为能够抑制K-Ras蛋白的活性、功能或水平(例如，量)的化合物。“开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物”是与Ras开关2-结合袋结合且测试能够共价抑制Ras蛋白的活性、功能或水平(例如，量)的Ras抑制剂测试化合物。
术语“未被取代的乙烯砜部分”、“未被取代的乙烯磺酰胺部分”、“未被取代的氟(C1-C4)烷基酮部分”、“未被取代的氯(C1-C4)烷基酮部分”、“未被取代的丙烯酰胺部分”、“未被取代的二硫化物部分”、“未被取代的硫醇部分”、“未被取代的膦酸部分”、“未被取代的醛部分”、“未被取代的烯酮部分”、“未被取代的重氮甲基酮部分”、“未被取代的重氮甲酰胺部分”、“未被取代的氰基环丙基甲酰胺部分”、“未被取代的环氧化物部分”、“未被取代的环氧酮部分”、“未被取代的环氧酰胺部分”、“未被取代的芳基醛部分”、“未被取代的芳基二醛部分”、“未被取代的二醛部分”、“未被取代的氮芥部分”、“未被取代的炔丙基部分”或“未被取代的炔丙基酰胺部分”，是根据其通常化学含义使用，且是指具有每一这类基团的最低分子量同时遵循化学价数规则所提出的那些一价化学基团。所提出基团中的一个的被取代形式可被一个或多个本文所描述的取代基中的任一个取代同时遵循化学价数规则。
如本文所用，“开关2”是指Ras蛋白(例如，K-Ras)中至少部分地通过对应于K-Ras的残基60-76的残基所形成的蛋白质域(例如，K-Ras开关2是指K-Ras的残基60-76)。“开关2结合区”是Ras蛋白(例如，K-Ras)中通过当Ras与GTP结合时接触开关2的至少一部分的氨基酸残基所形成的区。“开关2-结合袋”或“S2BP”或“开关-II袋”或“S-IIP”是至少部分地由形成开关2和开关2结合区的氨基酸残基结合(限制或制备其边界)的凹穴，其还可包含相邻(例如，在已折叠蛋白质结构中通过空间相邻)氨基酸残基(例如，V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99；结合或接触图18、图21A-B、图23A-B、图24、图26A-E、图27A-D或图28A-C中的2C07的氨基酸；A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和/或V103；V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103；V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103；或V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和/或V103；或对应于这类残基的氨基酸，其中紧接在前方的编号是K-Ras氨基酸编号)。在一些实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是在Ras(例如，K-Ras)的GDP结合形式中，至少部分地由形成开关2和开关2结合区的氨基酸残基结合(限制或制备其边界)的凹穴，其还可包含相邻(例如，在已折叠蛋白质结构中通过空间相邻)氨基酸残基(例如，V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99；结合或接触图18、图21A-B、图23A-B、图24、图26A-E、图27A-D或图28A-C中的2C07的氨基酸；V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103；V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸；A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸；V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99，或与其对应的氨基酸；或V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸)。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是在Ras(例如，K-Ras)的GTP结合形式中，至少部分地由形成开关2和开关2结合区的氨基酸残基结合(限制或制备其边界)的凹穴，其还可包含相邻(例如，在已折叠蛋白质结构中通过空间相邻)氨基酸残基(例如，K-Ras的V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99，或对应于K-Ras的V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99的氨基酸残基；结合或接触图18、图21A-B、图23A-B、图24、图26A-E、图27A-D或图28A-C中的2C07的氨基酸，或对应于结合或接触图18、图21A-B、图23A-B、图24、图26A-E、图27A-D或图28A-C中的2C07的氨基酸的氨基酸残基；V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103；V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸；A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸；V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99或与其对应的氨基酸；或V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸)。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由结合或接触图18、图21A-B、图23A-B、图24、图26A-E、图27A-D或图28A-C中的2C07的氨基酸残基，或对应于结合或接触图18、图21A-B、图23A-B、图24、图26A-E、图27A-D或图28A-C中的2C07的氨基酸的氨基酸残基，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由氨基酸残基V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由氨基酸残基V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103(这些氨基酸可统称为“开关2凹槽”)，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由氨基酸残基V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由氨基酸残基V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由氨基酸残基A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由氨基酸残基V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是由K-Ras的氨基酸残基V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是由K-Ras的氨基酸残基V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是由K-Ras的氨基酸残基V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是由K-Ras的氨基酸残基V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是由K-Ras的氨基酸残基A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和/或V103，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是由K-Ras的氨基酸残基V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99，或与其对应的氨基酸，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由对应于K-Ras的V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99的氨基酸残基，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由对应于K-Ras的V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103的氨基酸残基，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由对应于K-Ras的V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和/或V103的氨基酸残基，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由对应于K-Ras的V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和/或V103的氨基酸残基，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由对应于K-Ras的A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和/或V103的氨基酸残基，结合(限制或制备其边界)的凹穴。在实施例中，“开关2-结合袋”或“S2BP”是至少部分地由对应于K-Ras的V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99的氨基酸残基，结合(限制或制备其边界)的凹穴。
在一些实施例中，开关2-结合袋至少部分地由K-Ras的V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、Y71、M72、H94、Y96、Q99和/或I100中的一个或多个，或同源、相关(例如，H-Ras、N-Ras)或突变型Ras蛋白中的等同残基结合。在一些实施例中，开关2-结合袋至少部分地由K-Ras的V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103中的一个或多个，或同源、相关(例如，H-Ras、N-Ras)或突变型Ras蛋白中的等同残基结合。在一些实施例中，开关2-结合袋至少部分地由K-Ras的V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103中的一个或多个，或同源、相关(例如，H-Ras、N-Ras)或突变型Ras蛋白中的等同残基结合。在一些实施例中，开关2-结合袋至少部分地由K-Ras的V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和/或Q99中的一个或多个，或同源、相关(例如，H-Ras、N-Ras)或突变型Ras蛋白中的等同残基结合。在一些实施例中，开关2-结合袋至少部分地由K-Ras的V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103中的一个或多个，或同源、相关(例如，H-Ras、N-Ras)或突变型Ras蛋白中的等同残基结合。在一些实施例中，开关2-结合袋至少部分地由K-Ras的V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103中的一个或多个，或同源、相关(例如，H-Ras、N-Ras)或突变型Ras蛋白中的等同残基结合。在一些实施例中，开关2-结合袋至少部分地由K-Ras的V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103中的一个或多个，或同源、相关(例如，H-Ras、N-Ras)或突变型Ras蛋白中的等同残基结合。在一些实施例中，开关2-结合袋至少部分地由K-Ras的A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103中的一个或多个，或同源、相关(例如，H-Ras、N-Ras)或突变型Ras蛋白中的等同残基结合。在一些实施例中，开关2-结合袋至少部分地由K-Ras的V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99中的一个或多个，或同源、相关(例如，H-Ras、N-Ras)或突变型Ras蛋白中的等同残基结合。与形成或接触形成开关2-结合袋的氨基酸的氨基酸结合的如本文所描述的化合物，是“开关2-结合袋结合化合物”；且化合物中与形成或接触形成开关2-结合袋的氨基酸的氨基酸结合的部分，是“开关2-结合袋结合部分”。与形成或接触形成开关2凹槽的氨基酸的氨基酸结合的如本文所描述的化合物，是“开关2凹槽结合化合物”；且化合物中与形成或接触形成开关2凹槽的氨基酸的氨基酸结合的部分，是“开关2凹槽结合部分”。
在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触形成开关2-结合袋的至少一个氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触形成开关2-结合袋的多个氨基酸。在一些实施例中，开关2凹槽结合化合物或开关2凹槽结合部分，结合或接触形成开关2凹槽的至少一个氨基酸。在一些实施例中，开关2凹槽结合化合物或开关2凹槽结合部分，结合或接触形成开关2凹槽的多个氨基酸。
在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个K-Ras氨基酸：V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、Y71、M72、H94、Y96、Q99和I100，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)K-Ras氨基酸：V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、Y71、M72、H94、Y96、Q99和I100，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的一个K-Ras氨基酸：V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和Q99，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7或8个)K-Ras氨基酸：V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和Q99，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个K-Ras氨基酸：V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个K-Ras氨基酸：V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个K-Ras氨基酸：V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个)K-Ras氨基酸：V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28个)K-Ras氨基酸：V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个)K-Ras氨基酸：V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个K-Ras氨基酸：A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个)K-Ras氨基酸：A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103，或与其对应的氨基酸。
在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、Y71、M72、H94、Y96、Q99和I100的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)K-Ras氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、Y71、M72、H94、Y96、Q99和I100的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的一个氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和Q99的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7或8个)K-Ras氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和Q99的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个)K-Ras氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28个)K-Ras氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个)K-Ras氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的至少一个氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103的氨基酸，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，开关2-结合袋结合化合物或开关2-结合袋结合部分，结合或接触选自以下的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个)K-Ras氨基酸：突变型K-Ras、相关Ras(H-Ras、N-Ras)或K-Ras同源物中对应于K-Ras残基A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103的氨基酸，或与其对应的氨基酸。
在实施例中，被取代或未被取代的部分(例如，被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、和/或被取代或未被取代的亚杂芳基)是未被取代的(例如，分别是未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基、未被取代的亚烷基、未被取代的亚杂烷基、未被取代的亚环烷基、未被取代的亚杂环烷基、未被取代的亚芳基、和/或未被取代的亚杂芳基)。在实施例中，被取代或未被取代的部分(例如，被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的亚烷基ene、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、和/或被取代或未被取代的亚杂芳基)是被取代的(例如，分别是被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基、和/或被取代的亚杂芳基)。
在实施例中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个取代基取代，其中如果被取代的部分被多个取代基取代，那么每一取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被多个取代基取代，那么每一取代基不同。
在实施例中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个大小限制的取代基取代，其中如果被取代的部分被多个大小限制的取代基取代，那么每一大小限制的取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被多个大小限制的取代基取代，那么每一大小限制的取代基不同。
在实施例中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个低碳取代基取代，其中如果被取代的部分被多个低碳取代基取代，那么每一低碳取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被多个低碳取代基取代，那么每一低碳取代基不同。
在实施例中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代；其中如果被取代的部分被选自取代基、大小限制的取代基和低碳取代基的多个基团取代，那么每一取代基、大小限制的取代基和/或低碳取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被选自取代基、大小限制的取代基和低碳取代基的多个基团取代，那么每一取代基、大小限制的取代基和/或低碳取代基不同。
II.化合物
在第一方面中，提供一种化合物(例如，开关2-结合袋结合化合物、开关2凹槽结合化合物)，其能够结合Ras蛋白(例如，K-Ras、N-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类N-Ras和/或人类H-Ras蛋白)的氨基酸残基。在实施例中，化合物可接触Ras蛋白开关2结合袋的残基。在实施例中，化合物(例如，开关2-结合袋结合化合物、开关2凹槽结合化合物)能够结合Ras蛋白(例如，K-Ras、N-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类N-Ras和/或人类H-Ras蛋白)的多个氨基酸残基。在实施例中，化合物可接触Ras蛋白开关2结合袋的多个残基。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、Y71、M72、H94、Y96、Q99或I100，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、R68、Y71、M72、Y96、Q99或I100，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触Y64和H94中的至少一个或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触G60、E62或E63中的至少一个，或与其对应的氨基酸。在实施例中，化合物是Ras调节剂(例如，Ras抑制剂、K-Ras调节剂、H-Ras调节剂、K-Ras抑制剂、H-Ras抑制剂、人类Ras调节剂、人类Ras抑制剂、人类K-Ras调节剂、人类H-Ras调节剂、人类K-Ras抑制剂或人类H-Ras抑制剂)。上文使用的氨基酸编号是人类K-Ras氨基酸编号。
在一些实施例中，化合物与Ras蛋白的氨基酸残基共价反应，以形成共价键(例如，可逆或不可逆的)。举例来说，氨基酸残基是Ras蛋白的半胱氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸或谷氨酸残基。在一些实施例中，氨基酸残基是半胱氨酸残基，例如K-Ras蛋白的G12C或G13C残基。在一些实施例中，氨基酸残基是天冬氨酸残基，例如K-Ras蛋白的G12D或G13D残基。
在一方面中，提供一种新型Ras调节剂(例如，Ras抑制剂、K-Ras调节剂、H-Ras调节剂、K-Ras抑制剂、H-Ras抑制剂、人类Ras调节剂、人类Ras抑制剂、人类K-Ras调节剂、人类H-Ras调节剂、人类K-Ras抑制剂或人类H-Ras抑制剂)。Ras调节剂可以是开关2-结合袋结合化合物或本文所描述的化合物。Ras调节剂可以是开关2凹槽结合化合物或本文所描述的化合物。本公开的开关2-结合袋结合化合物是含有开关2-结合袋结合部分的化合物。在实施例中，化合物可接触Ras蛋白开关2结合袋的残基。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、Y71、M72、H94、Y96、Q99或I100，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、R68、Y71、M72、Y96、Q99或I100，或与其对应的氨基酸。在实施例中，开关2结合袋中接触化合物的残基可以是V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触Y64和H94中的至少一个或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触G60、E62或E63中的至少一个，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在一些实施例中，化合物接触以下中的至少一个：V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，或与其对应的氨基酸。上文使用的氨基酸编号是人类K-Ras氨基酸编号。
开关2-结合袋结合部分取代基，其在接触开关2-结合袋后，填充对应开关2-结合袋内的空间。在一些实施例中，开关2-结合袋结合部分置换开关2-结合袋内的至少一个水分子。开关2-结合袋结合部分还可接触来自开关2-结合袋的部分的一个或多个氨基酸。本文中阐述开关2-结合袋的描述和测定取代基是否填充开关2-结合袋内的空间的方法。
在一方面中，提供一种化合物，其具有下式：
R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。两个相邻R1取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。两个相邻R7取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-NHC(O)NR8AR8B、-N(O)m8、-NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)-OR8C、-C(O)NR8AR8B、-OR8D、-NR8ASO2R8D、-NR8AC(O)R8C、-NR8AC(O)OR8C、-NR8AOR8C、E、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基。E是亲电子部分。每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C和R8D独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。z1是0到5的整数。z2是0到3的整数。z7是0到4的整数。每一X、X1、X2、X7和X8独立地是-F、-Cl、-Br或-I。n1、n2、n7和n8独立地是0到4的整数。m1、m2、m7、m8、v1、v2、v7和v8独立地是1或2。
在实施例中，化合物具有下式：其中L3、z7、z2、R2和R8如本文(包含实施例)所描述。在实施例中，化合物具有下式：其中R8、L3、R2和R1如本文(包含实施例)所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中R8、L3、R7、z7、R2和R1如本文(包含实施例)所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、被取代或未被取代的(C1-C4)烷基或被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R1是卤素、-CH3、-CH2CH3、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCH3、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-SCH3、-SCX1 3、-SCH2X1或-SCHX1 2。在实施例中，R1是卤素、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-OCH3。在实施例中，R1是-CH3、-CH2CH3或-OCH3。在实施例中，R1是-OCH3。在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、被取代或未被取代的(C1-C4)烷基或被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R1是卤素、-CH3、-CH2CH3、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCH3、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SCH3、-SCX1 3、-SCH2X1或-SCHX1 2。在实施例中，R1是卤素、-CN、-CH3、-CF3或-OCH3。在实施例中，R1是卤素或-CH3。在实施例中，R1是-Cl或-CH3。在实施例中，R1是-CH3。在实施例中，R1是-CH3或-CH2CH3。
在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CHX1 2、-CH2X1、被取代或未被取代的C1-C4烷基、被取代或未被取代的2到4元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、-CHX1 2、-CH2X1、未被取代的C1-C4烷基或未被取代的2到4元杂烷基。
在实施例中，R1独立地是卤素。在实施例中，R1独立地是-CX1 3。在实施例中，R1独立地是-CHX1 2。在实施例中，R1独立地是-CH2X1。在实施例中，R1独立地是-OCX1 3。在实施例中，R1独立地是-OCH2X1。在实施例中，R1独立地是-OCHX1 2。在实施例中，R1独立地是-CN。在实施例中，R1独立地是-SOn1R1D。在实施例中，R1独立地是-SOv1NR1AR1B。在实施例中，R1独立地是-NHC(O)NR1AR1B。在实施例中，R1独立地是-N(O)m1。在实施例中，R1独立地是-NR1AR1B。在实施例中，R1独立地是-C(O)R1C。在实施例中，R1独立地是-C(O)-OR1C。在实施例中，R1独立地是-C(O)NR1AR1B。在实施例中，R1独立地是-OR1D。在实施例中，R1独立地是-SR1D。在实施例中，R1独立地是-NR1ASO2R1D。在实施例中，R1独立地是-NR1AC(O)R1C。在实施例中，R1独立地是-NR1AC(O)OR1C。在实施例中，R1独立地是-NR1AOR1C。在实施例中，R1独立地是-OH。在实施例中，R1独立地是-NH2。在实施例中，R1独立地是-COOH。在实施例中，R1独立地是-CONH2。在实施例中，R1独立地是-NO2。在实施例中，R1独立地是-SH。在实施例中，R1独立地是-CF3。在实施例中，R1独立地是-CHF2。在实施例中，R1独立地是-CH2F。在实施例中，R1独立地是-OCF3。在实施例中，R1独立地是-OCH2F。在实施例中，R1独立地是-OCHF2。在实施例中，R1独立地是-OCH3。在实施例中，R1独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R1独立地是-OCH2CH2CH3。在实施例中，R1独立地是-OCH(CH3)2。在实施例中，R1独立地是-OC(CH3)3。在实施例中，R1独立地是-SCH3。在实施例中，R1独立地是-SCH2CH3。在实施例中，R1独立地是-SCH2CH2CH3。在实施例中，R1独立地是-SCH(CH3)2。在实施例中，R1独立地是-SC(CH3)3。在实施例中，R1独立地是-CH3。在实施例中，R1独立地是-CH2CH3。在实施例中，R1独立地是-CH2CH2CH3。在实施例中，R1独立地是-CH(CH3)2。在实施例中，R1独立地是-C(CH3)3。在实施例中，R1独立地是-F。在实施例中，R1独立地是-Cl。在实施例中，R1独立地是-Br。在实施例中，R1独立地是-I。在实施例中，X1独立地是-F。在实施例中，X1独立地是-Cl。在实施例中，X1独立地是-Br。在实施例中，X1独立地是-I。
在实施例中，R1独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R1独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R1独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R1独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R1独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
在实施例中，R1独立地是-OR1D、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R1独立地是-OR1D，其中R1D是被取代或未被取代的烷基。在实施例中，R1独立地是-OR1D，其中R1D是被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R1独立地是-OR1D，其中R1D是被取代或未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R1独立地是-OR1D，其中R1D是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R1独立地是-OCH3。
在实施例中，R1A独立地是氢。在实施例中，R1A独立地是-CX1A 3。在实施例中，R1A独立地是-CHX1A 2。在实施例中，R1A独立地是-CH2X1A。在实施例中，R1A独立地是-CN。在实施例中，R1A独立地是-COOH。在实施例中，R1A独立地是-CONH2。在实施例中，X1A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R1A独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1A独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1A独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1A独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R1A独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R1A独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R1A独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R1A独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1A独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1A独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1A独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1A独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1A独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1A独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1A独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1A独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1A独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1A独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1A独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1A独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1A独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1A独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1B独立地是氢。在实施例中，R1B独立地是-CX1B 3。在实施例中，R1B独立地是-CHX1B 2。在实施例中，R1B独立地是-CH2X1B。在实施例中，R1B独立地是-CN。在实施例中，R1B独立地是-COOH。在实施例中，R1B独立地是-CONH2。在实施例中，X1B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R1B独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1B独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1B独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1B独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R1B独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R1B独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R1B独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R1B独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1B独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1B独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1B独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1B独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1B独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1B独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1B独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1B独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1B独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1B独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1B独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1B独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1B独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1B独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可接合以形成被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1C独立地是氢。在实施例中，R1C独立地是-CX1C 3。在实施例中，R1C独立地是-CHX1C 2。在实施例中，R1C独立地是-CH2X1C。在实施例中，R1C独立地是-CN。在实施例中，R1C独立地是-COOH。在实施例中，R1C独立地是-CONH2。在实施例中，X1C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R1C独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1C独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1C独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1C独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R1C独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R1C独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R1C独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R1C独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1C独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1C独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1C独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1C独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1C独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1C独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1C独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1C独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1C独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1C独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1C独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1C独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1C独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1C独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1D独立地是氢。在实施例中，R1D独立地是-CX1D 3。在实施例中，R1D独立地是-CHX1D 2。在实施例中，R1D独立地是-CH2X1D。在实施例中，R1D独立地是-CN。在实施例中，R1D独立地是-COOH。在实施例中，R1D独立地是-CONH2。在实施例中，X1D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R1D独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1D独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R1D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1D独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R1D独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R1D独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R1D独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R1D独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1D独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R1D独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1D独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R1D独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1D独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R1D独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1D独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R1D独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1D独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R20取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R20取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R20取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R20取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R20取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R20取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH，未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X1独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R1独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1独立地是未被取代的乙基。
R20独立地是氧代基、卤素、-CX20 3、-CHX20 2、-CH2X20、-OCX20 3、-OCH2X20、-OCHX20 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R21取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R21取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R21取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R21取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R21取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R21取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R20独立地是氧代基、卤素、-CX20 3、-CHX20 2、-CH2X20、-OCX20 3、-OCH2X20、-OCHX20 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH，未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X20独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R20独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R20独立地是未被取代的乙基。
R21独立地是氧代基、卤素、-CX21 3、-CHX21 2、-CH2X21、-OCX21 3、-OCH2X21、-OCHX21 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R22取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R22取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R22取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R22取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R22取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R22取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R21独立地是氧代基、卤素、-CX21 3、-CHX21 2、-CH2X21、-OCX21 3、-OCH2X21、-OCHX21 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X21独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R21独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R21独立地是未被取代的乙基。
R22独立地是氧代基、卤素、-CX22 3、-CHX22 2、-CH2X22、-OCX22 3、-OCH2X22、-OCHX22 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X22独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R22独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R22独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R1A独立地是氢、-CX1A 3、-CHX1A 2、-CH2X1A、-CN、-COOH、-CONH2、被R20A取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R20A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R20A取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R20A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R20A取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R20A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1A独立地是氢、-CX1A 3、-CHX1A 2、-CH2X1A、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X1A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R1A独立地是氢。在实施例中，R1A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1A独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被R20A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被R20A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被R20A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
R20A独立地是氧代基、卤素、-CX20A 3、-CHX20A 2、-CH2X20A、-OCX20A 3、-OCH2X20A、-OCHX20A 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X20A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R20A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R20A独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R1B独立地是氢、-CX1B 3、-CHX1B 2、-CH2X1B、-CN、-COOH、-CONH2、被R20B取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R20B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R20B取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R20B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R20B取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R20B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1B独立地是氢、-CX1B 3、-CHX1B 2、-CH2X1B、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X1B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R1B独立地是氢。在实施例中，R1B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1B独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被R20B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被R20B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被R20B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
R20B独立地是氧代基、卤素、-CX20B 3、-CHX20B 2、-CH2X20B、-OCX20B 3、-OCH2X20B、-OCHX20B 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X20B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R20B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R20B独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R1C独立地是氢、-CX1C 3、-CHX1C 2、-CH2X1C、-CN、-COOH、-CONH2、被R20C取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R20C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R20C取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R20C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R20C取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R20C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1C独立地是氢、-CX1C 3、-CHX1C 2、-CH2X1C、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X1C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R1C独立地是氢。在实施例中，R1C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1C独立地是未被取代的乙基。
R20C独立地是氧代基、卤素、-CX20C 3、-CHX20C 2、-CH2X20C、-OCX20C 3、-OCH2X20C、-OCHX20C 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X20C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R20C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R20C独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R1D独立地是氢、-CX1D 3、-CHX1D 2、-CH2X1D、-CN、-COOH、-CONH2、被R20D取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R20D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R20D取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R20D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R20D取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R20D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1D独立地是氢、-CX1D 3、-CHX1D 2、-CH2X1D、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X1D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R1D独立地是氢。在实施例中，R1D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R1D独立地是未被取代的乙基。
R20D独立地是氧代基、卤素、-CX20D 3、-CHX20D 2、-CH2X20D、-OCX20D 3、-OCH2X20D、-OCHX20D 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X20D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R20D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R20D独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、被取代或未被取代的(C1-C4)烷基、或被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R2是卤素、-CH3、-CH2CH3、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCH3、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-SCH3、-SCX2 3、-SCH2X2或-SCHX2 2。在实施例中，R2是卤素、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-OCH3。在实施例中，R2是-CH3、-CH2CH3或-OCH3。在实施例中，R2是-OCH3。在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、被取代或未被取代的(C1-C4)烷基、或被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R2是卤素、-CH3、-CH2CH3、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCH3、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SCH3、-SCX2 3、-SCH2X2或-SCHX2 2。在实施例中，R2是卤素、-CN、-CH3、-CF3或-OCH3。在实施例中，R2是卤素或-CH3。在实施例中，R2是-Cl或-CH3。在实施例中，R2是-CH3。在实施例中，R2是-CH3或-CH2CH3。
在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、-CHX2 2、-CH2X2、被取代或未被取代的C1-C4烷基、被取代或未被取代的2到4元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、-CHX2 2、-CH2X2、未被取代的C1-C4烷基、或未被取代的2到4元杂烷基。
在实施例中，R2独立地是卤素。在实施例中，R2独立地是-CX2 3。在实施例中，R2独立地是-CHX2 2。在实施例中，R2独立地是-CH2X2。在实施例中，R2独立地是-OCX2 3。在实施例中，R2独立地是-OCH2X2。在实施例中，R2独立地是-OCHX2 2。在实施例中，R2独立地是-CN。在实施例中，R2独立地是-SOn2R2D。在实施例中，R2独立地是-SOv2NR2AR2B。在实施例中，R2独立地是-NHC(O)NR2AR2B。在实施例中，R2独立地是-N(O)m2。在实施例中，R2独立地是-NR2AR2B。在实施例中，R2独立地是-C(O)R2C。在实施例中，R2独立地是-C(O)-OR2C。在实施例中，R2独立地是-C(O)NR2AR2B。在实施例中，R2独立地是-OR2D。在实施例中，R2独立地是-SR2D。在实施例中，R2独立地是-NR2ASO2R2D。在实施例中，R2独立地是-NR2AC(O)R2C。在实施例中，R2独立地是-NR2AC(O)OR2C。在实施例中，R2独立地是-NR2AOR2C。在实施例中，R2独立地是-OH。在实施例中，R2独立地是-NH2。在实施例中，R2独立地是-COOH。在实施例中，R2独立地是-CONH2。在实施例中，R2独立地是-NO2。在实施例中，R2独立地是-SH。在实施例中，R2独立地是-CF3。在实施例中，R2独立地是-CHF2。在实施例中，R2独立地是-CH2F。在实施例中，R2独立地是-OCF3。在实施例中，R2独立地是-OCH2F。在实施例中，R2独立地是-OCHF2。在实施例中，R2独立地是-OCH3。在实施例中，R2独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R2独立地是-OCH2CH2CH3。在实施例中，R2独立地是-OCH(CH3)2。在实施例中，R2独立地是-OC(CH3)3。在实施例中，R2独立地是-SCH3。在实施例中，R2独立地是-SCH2CH3。在实施例中，R2独立地是-SCH2CH2CH3。在实施例中，R2独立地是-SCH(CH3)2。在实施例中，R2独立地是-SC(CH3)3。在实施例中，R2独立地是-CH3。在实施例中，R2独立地是-CH2CH3。在实施例中，R2独立地是-CH2CH2CH3。在实施例中，R2独立地是-CH(CH3)2。在实施例中，R2独立地是-C(CH3)3。在实施例中，R2独立地是-F。在实施例中，R2独立地是-Cl。在实施例中，R2独立地是-Br。在实施例中，R2独立地是-I。在实施例中，X2独立地是-F。在实施例中，X2独立地是-Cl。在实施例中，X2独立地是-Br。在实施例中，X2独立地是-I。
在实施例中，R2独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R2独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R2独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R2独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R2独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2或-CH2X2。在实施例中，R2独立地是-CX2 3。在实施例中，R2独立地是-CF3。
在实施例中，R2A独立地是氢。在实施例中，R2A独立地是-CX2A 3。在实施例中，R2A独立地是-CHX2A 2。在实施例中，R2A独立地是-CH2X2A。在实施例中，R2A独立地是-CN。在实施例中，R2A独立地是-COOH。在实施例中，R2A独立地是-CONH2。在实施例中，X2A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R2A独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2A独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2A独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2A独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R2A独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R2A独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R2A独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R2A独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2A独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2A独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2A独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2A独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2A独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2A独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2A独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2A独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2A独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2A独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2A独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2A独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2A独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2A独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2B独立地是氢。在实施例中，R2B独立地是-CX2B 3。在实施例中，R2B独立地是-CHX2B 2。在实施例中，R2B独立地是-CH2X2B。在实施例中，R2B独立地是-CN。在实施例中，R2B独立地是-COOH。在实施例中，R2B独立地是-CONH2。在实施例中，X2B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R2B独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2B独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2B独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2B独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R2B独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R2B独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R2B独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R2B独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2B独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2B独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2B独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2B独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2B独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2B独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2B独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2B独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2B独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2B独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2B独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2B独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2B独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2B独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可接合以形成被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2C独立地是氢。在实施例中，R2C独立地是-CX2C 3。在实施例中，R2C独立地是-CHX2C 2。在实施例中，R2C独立地是-CH2X2C。在实施例中，R2C独立地是-CN。在实施例中，R2C独立地是-COOH。在实施例中，R2C独立地是-CONH2。在实施例中，X2C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R2C独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2C独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2C独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2C独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R2C独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R2C独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R2C独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R2C独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2C独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2C独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2C独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2C独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2C独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2C独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2C独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2C独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2C独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2C独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2C独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2C独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2C独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2C独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2D独立地是氢。在实施例中，R2D独立地是-CX2D 3。在实施例中，R2D独立地是-CHX2D 2。在实施例中，R2D独立地是-CH2X2D。在实施例中，R2D独立地是-CN。在实施例中，R2D独立地是-COOH。在实施例中，R2D独立地是-CONH2。在实施例中，X2D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R2D独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2D独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R2D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2D独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R2D独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R2D独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R2D独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R2D独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2D独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R2D独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2D独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R2D独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2D独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R2D独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2D独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R2D独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2D独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R23取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R23取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R23取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R23取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R23取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R23取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X2独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R2独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2独立地是未被取代的乙基。
R23独立地是氧代基、卤素、-CX23 3、-CHX23 2、-CH2X23、-OCX23 3、-OCH2X23、-OCHX23 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R24取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R24-取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R24取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R24取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R24取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R24取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R23独立地是氧代基、卤素、-CX23 3、-CHX23 2、-CH2X23、-OCX23 3、-OCH2X23、-OCHX23 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X23独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R23独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R23独立地是未被取代的乙基。
R24独立地是氧代基、卤素、-CX24 3、-CHX24 2、-CH2X24、-OCX24 3、-OCH2X24、-OCHX24 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R25取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R25取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R25取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R25取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R25取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R25取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R24独立地是氧代基、卤素、-CX24 3、-CHX24 2、-CH2X24、-OCX24 3、-OCH2X24、-OCHX24 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X24独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R24独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R24独立地是未被取代的乙基。
R25独立地是氧代基、卤素、-CX25 3、-CHX25 2、-CH2X25、-OCX25 3、-OCH2X25、-OCHX25 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X25独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R25独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R25独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R2A独立地是氢、-CX2A 3、-CHX2A 2、-CH2X2A、-CN、-COOH、-CONH2、被R23A取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R23A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R23A取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R23A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R23A取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R23A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2A独立地是氢、-CX2A 3、-CHX2A 2、-CH2X2A、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X2A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R2A独立地是氢。在实施例中，R2A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2A独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成被R23A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被R23A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成被R23A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
R23A独立地是氧代基、卤素、-CX23A 3、-CHX23A 2、-CH2X23A、-OCX23A 3、-OCH2X23A、-OCHX23A 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X23A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R23A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R23A独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R2B独立地是氢、-CX2B 3、-CHX2B 2、-CH2X2B、-CN、-COOH、-CONH2、被R23B取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R23B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R23B取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R23B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R23B取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R23B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2B独立地是氢、-CX2B 3、-CHX2B 2、-CH2X2B、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X2B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R2B独立地是氢。在实施例中，R2B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2B独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成被R23B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被R23B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成被R23B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
R23B独立地是氧代基、卤素、-CX23B 3、-CHX23B 2、-CH2X23B、-OCX23B 3、-OCH2X23B、-OCHX23B 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X23B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R23B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R23B独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R2C独立地是氢、-CX2C 3、-CHX2C 2、-CH2X2C、-CN、-COOH、-CONH2、被R23C取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R23C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R23C取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R23C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R23C取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R23C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2C独立地是氢、-CX2C 3、-CHX2C 2、-CH2X2C、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X2C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R2C独立地是氢。在实施例中，R2C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2C独立地是未被取代的乙基。
R23C独立地是氧代基、卤素、-CX23C 3、-CHX23C 2、-CH2X23C、-OCX23C 3、-OCH2X23C、-OCHX23C 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X23C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R23C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R23C独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R2D独立地是氢、-CX2D 3、-CHX2D 2、-CH2X2D、-CN、-COOH、-CONH2、被R23D取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R23D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R23D取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R23D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R23D取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R23D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2D独立地是氢、-CX2D 3、-CHX2D 2、-CH2X2D、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X2D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R2D独立地是氢。在实施例中，R2D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R2D独立地是未被取代的乙基。
R23D独立地是氧代基、卤素、-CX23D 3、-CHX23D 2、-CH2X23D、-OCX23D 3、-OCH2X23D、-OCHX23D 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X23D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R23D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R23D独立地是未被取代的乙基。
L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、未被取代的亚烷基、或未被取代的亚杂烷基。在实施例中，L3是键、-C(O)-、-C(O)N(CH3)-、-N(CH3)-或-NH-。在实施例中，L3是键。在实施例中，L3是-O-。在实施例中，L3是-S-。在实施例中，L3是-C(O)-。在实施例中，L3是-NH-。在实施例中，L3是-C(O)NH-。在实施例中，L3是-NHC(O)-。在实施例中，L3是-N(CH3)-。在实施例中，L3是-C(O)N(CH3)-。在实施例中，L3是-N(CH2CH3)-。在实施例中，L3是-C(O)N(CH2CH3)-。在实施例中，L3是-N(H)C(O)NH-。
在实施例中，L3独立地是被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，L3独立地是被取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，L3独立地是未被取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，L3独立地是未被取代的亚甲基。在实施例中，L3独立地是未被取代的亚乙基。在实施例中，L3独立地是未被取代的亚丙基。在实施例中，L3独立地是未被取代的异亚丙基。在实施例中，L3独立地是未被取代的叔亚丁基。在实施例中，L3独立地是被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L3独立地是被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L3独立地是未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，L3独立地是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被R44取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被R44取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L3独立地是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、未被取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，L3独立地是键、-N(H)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-NHC(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基。在实施例中，L3独立地是-N(H)-、-C(O)N(H)-或-N(H)C(O)-。在实施例中，L3独立地是-N(H)-。
R44独立地是氧代基、卤素、-CX44 3、-CHX44 2、-CH2X44、-OCX44 3、-OCH2X44、-OCHX44 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R45取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R45取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R45取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R45取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R45取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R45取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R44独立地是氧代基、卤素、-CX44 3、-CHX44 2、-CH2X44、-OCX44 3、-OCH2X44、-OCHX44 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X44独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R44独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R44独立地是未被取代的乙基。
R45独立地是氧代基、卤素、-CX45 3、-CHX45 2、-CH2X45、-OCX45 3、-OCH2X45、-OCHX45 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R46取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R46取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R46取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R46取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R46取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R46取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R45独立地是氧代基、卤素、-CX45 3、-CHX45 2、-CH2X45、-OCX45 3、-OCH2X45、-OCHX45 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X45独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R45独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R45独立地是未被取代的乙基。
R46独立地是氧代基、卤素、-CX46 3、-CHX46 2、-CH2X46、-OCX46 3、-OCH2X46、-OCHX46 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基{14(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X46独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R46独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R46独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、被取代或未被取代的(C1-C4)烷基、或被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R7独立地是卤素、-CH3、-CH2CH3、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCH3、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-SCH3、-SCX7 3、-SCH2X7或-SCHX7 2。在实施例中，R7独立地是卤素、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-OCH3。在实施例中，R7独立地是-CH3、-CH2CH3或-OCH3。在实施例中，R7独立地是-OCH3。在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、被取代或未被取代的(C1-C4)烷基、或被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R7独立地是卤素、-CH3、-CH2CH3、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCH3、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SCH3、-SCX7 3、-SCH2X7或-SCHX7 2。在实施例中，R7独立地是卤素、-CN、-CH3、-CF3或-OCH3。在实施例中，R7独立地是卤素或-CH3。在实施例中，R7独立地是-Cl或-CH3。在实施例中，R7独立地是-CH3。在实施例中，R7独立地是-Cl。在实施例中，R7独立地是-F。在实施例中，R7独立地是-Br。在实施例中，R7独立地是-I。在实施例中，R7独立地是-CH3或-CH2CH3。在实施例中，X7独立地是-Cl。在实施例中，X7独立地是-F。在实施例中，X7独立地是-Br。在实施例中，X7独立地是-I。
在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OCX7 3、-OCHX7 2、-OCH2X7、-CHX7 2、-CH2X7、被取代或未被取代的C1-C4烷基、被取代或未被取代的2到4元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OCX7 3、-OCHX7 2、-OCH2X7、-CHX7 2、-CH2X7、未被取代的C1-C4烷基、或未被取代的2到4元杂烷基。
在实施例中，R7独立地是卤素。在实施例中，R7独立地是-CX7 3。在实施例中，R7独立地是-CHX7 2。在实施例中，R7独立地是-CH2X7。在实施例中，R7独立地是-OCX7 3。在实施例中，R7独立地是-OCH2X7。在实施例中，R7独立地是-OCHX7 2。在实施例中，R7独立地是-CN。在实施例中，R7独立地是-SOn7R7D。在实施例中，R7独立地是-SOv7NR7AR7B。在实施例中，R7独立地是-NHC(O)NR7AR7B。在实施例中，R7独立地是-N(O)m7。在实施例中，R7独立地是-NR7AR7B。在实施例中，R7独立地是-C(O)R7C。在实施例中，R7独立地是-C(O)-OR7C。在实施例中，R7独立地是-C(O)NR7AR7B。在实施例中，R7独立地是-OR7D。在实施例中，R7独立地是-SR7D。在实施例中，R7独立地是-NR7ASO2R7D。在实施例中，R7独立地是-NR7AC(O)R7C。在实施例中，R7独立地是-NR7AC(O)OR7C。在实施例中，R7独立地是-NR7AOR7C。在实施例中，R7独立地是-OH。在实施例中，R7独立地是-NH2。在实施例中，R7独立地是-COOH。在实施例中，R7独立地是-CONH2。在实施例中，R7独立地是-NO2。在实施例中，R7独立地是-SH。在实施例中，R7独立地是-CF3。在实施例中，R7独立地是-CHF2。在实施例中，R7独立地是-CH2F。在实施例中，R7独立地是-OCF3。在实施例中，R7独立地是-OCH2F。在实施例中，R7独立地是-OCHF2。在实施例中，R7独立地是-OCH3。在实施例中，R7独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R7独立地是-OCH2CH2CH3。在实施例中，R7独立地是-OCH(CH3)2。在实施例中，R7独立地是-OC(CH3)3。在实施例中，R7独立地是-SCH3。在实施例中，R7独立地是-SCH2CH3。在实施例中，R7独立地是-SCH2CH2CH3。在实施例中，R7独立地是-SCH(CH3)2。在实施例中，R7独立地是-SC(CH3)3。在实施例中，R7独立地是-CH3。在实施例中，R7独立地是-CH2CH3。在实施例中，R7独立地是-CH2CH2CH3。在实施例中，R7独立地是-CH(CH3)2。在实施例中，R7独立地是-C(CH3)3。在实施例中，R7独立地是-F。在实施例中，R7独立地是-Cl。在实施例中，R7独立地是-Br。在实施例中，R7独立地是-I。
在实施例中，R7独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R7独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R7独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R7独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R7独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7或-OCHX7 2。在实施例中，R7独立地是卤素。在实施例中，R7独立地是-Cl。
在实施例中，R7A独立地是氢。在实施例中，R7A独立地是-CX7A 3。在实施例中，R7A独立地是-CHX7A 2。在实施例中，R7A独立地是-CH2X7A。在实施例中，R7A独立地是-CN。在实施例中，R7A独立地是-COOH。在实施例中，R7A独立地是-CONH2。在实施例中，X7A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R7A独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7A独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7A独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7A独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R7A独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R7A独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R7A独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R7A独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7A独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7A独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7A独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7A独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7A独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7A独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7A独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7A独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7A独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7A独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7A独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7A独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7A独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7A独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7B独立地是氢。在实施例中，R7B独立地是-CX7B 3。在实施例中，R7B独立地是-CHX7B 2。在实施例中，R7B独立地是-CH2X7B。在实施例中，R7B独立地是-CN。在实施例中，R7B独立地是-COOH。在实施例中，R7B独立地是-CONH2。在实施例中，X7B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R7B独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7B独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7B独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7B独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R7B独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R7B独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R7B独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R7B独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7B独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7B独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7B独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7B独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7B独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7B独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7B独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7B独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7B独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7B独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7B独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7B独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7B独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7B独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可接合以形成被被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可接合以形成被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7C独立地是氢。在实施例中，R7C独立地是-CX7C 3。在实施例中，R7C独立地是-CHX7C 2。在实施例中，R7C独立地是-CH2X7C。在实施例中，R7C独立地是-CN。在实施例中，R7C独立地是-COOH。在实施例中，R7C独立地是-CONH2。在实施例中，X7C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R7C独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7C独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7C独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7C独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R7C独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R7C独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R7C独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R7C独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7C独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7C独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7C独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7C独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7C独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7C独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7C独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7C独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7C独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7C独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7C独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7C独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7C独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7C独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7D独立地是氢。在实施例中，R7D独立地是-CX7D 3。在实施例中，R7D独立地是-CHX7D 2。在实施例中，R7D独立地是-CH2X7D。在实施例中，R7D独立地是-CN。在实施例中，R7D独立地是-COOH。在实施例中，R7D独立地是-CONH2。在实施例中，X7D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R7D独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7D独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R7D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7D独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R7D独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R7D独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R7D独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R7D独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7D独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R7D独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7D独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R7D独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7D独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R7D独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7D独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R7D独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7D独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R38取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R38取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R38取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R38取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R38取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R38取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X7独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R7独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7独立地是未被取代的乙基。
R38独立地是氧代基、卤素、-CX38 3、-CHX38 2、-CH2X38、-OCX38 3、-OCH2X38、-OCHX38 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R39取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R39-取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R39取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R39取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R39取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R39取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R38独立地是氧代基、卤素、-CX38 3、-CHX38 2、-CH2X38、-OCX38 3、-OCH2X38、-OCHX38 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X38独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R38独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R38独立地是未被取代的乙基。
R39独立地是氧代基、卤素、-CX39 3、-CHX39 2、-CH2X39、-OCX39 3、-OCH2X39、-OCHX39 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R40取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R40取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R40取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R40取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R40取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R40取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R39独立地是氧代基、卤素、-CX39 3、-CHX39 2、-CH2X39、-OCX39 3、-OCH2X39、-OCHX39 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X39独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R39独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R39独立地是未被取代的乙基。
R40独立地是氧代基、卤素、-CX40 3、-CHX40 2、-CH2X40、-OCX40 3、-OCH2X40、-OCHX40 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X40独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R40独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R40独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R7A独立地是氢、-CX7A 3、-CHX7A 2、-CH2X7A、-CN、-COOH、-CONH2、被R38A取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R38A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R38A取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R38A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R38A取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R38A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7A独立地是氢、-CX7A 3、-CHX7A 2、-CH2X7A、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X7A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R7A独立地是氢。在实施例中，R7A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7A独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成被R38A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被R38A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成被R38A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
R38A独立地是氧代基、卤素、-CX38A 3、-CHX38A 2、-CH2X38A、-OCX38A 3、-OCH2X38A、-OCHX38A 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X38A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R38A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R38A独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R7B独立地是氢、-CX7B 3、-CHX7B 2、-CH2X7B、-CN、-COOH、-CONH2、被R38B取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R38B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R38B取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R38B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R38B取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R38B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7B独立地是氢、-CX7B 3、-CHX7B 2、-CH2X7B、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X7B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R7B独立地是氢。在实施例中，R7B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7B独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成被R38B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被R38B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成被R38B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
R38B独立地是氧代基、卤素、-CX38B 3、-CHX38B 2、-CH2X38B、-OCX38B 3、-OCH2X38B、-OCHX38B 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X38B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R38B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R38B独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R7C独立地是氢、-CX7C 3、-CHX7C 2、-CH2X7C、-CN、-COOH、-CONH2、被R38C取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R38C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R38C取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R38C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R38C取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R38C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7C独立地是氢、-CX7C 3、-CHX7C 2、-CH2X7C、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X7C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R7C独立地是氢。在实施例中，R7C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7C独立地是未被取代的乙基。
R38C独立地是氧代基、卤素、-CX38C 3、-CHX38C 2、-CH2X38C、-OCX38C 3、-OCH2X38C、-OCHX38C 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X38C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R38C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R38C独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R7D独立地是氢、-CX7D 3、-CHX7D 2、-CH2X7D、-CN、-COOH、-CONH2、被R38D取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R38D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R38D取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R38D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R38D取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R38D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7D独立地是氢、-CX7D 3、-CHX7D 2、-CH2X7D、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X7D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R7D独立地是氢。在实施例中，R7D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R7D独立地是未被取代的乙基。
R38D独立地是氧代基、卤素、-CX38D 3、-CHX38D 2、-CH2X38D、-OCX38D 3、-OCH2X38D、-OCHX38D 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X38D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R38D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R38D独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-NHC(O)NR8AR8B、-N(O)m8、-NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)-OR8C、-C(O)NR8AR8B、-OR8D、-NR8ASO2R8D、-NR8AC(O)R8C、-NR8AC(O)OR8C、-NR8AOR8C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、被取代或未被取代的(C1-C4)烷基、或被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R8是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCH3、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、-SCH3、-SCX8 3、-SCH2X8或-SCHX8 2。在实施例中，R8是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-OCH3。在实施例中，R8是-CH3、-CH2CH3或-OCH3。在实施例中，R8是-OCH3。在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、-CN、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、-CN、被取代或未被取代的(C1-C4)烷基、或被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R8是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCH3、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、-CN、-SCH3、-SCX8 3、-SCH2X8或-SCHX8 2。在实施例中，R8是氢、卤素、-CN、-CH3、-CF3或-OCH3。在实施例中，R8是卤素或-CH3。在实施例中，R8是-Cl或-CH3。在实施例中，R8是-CH3。在实施例中，R8是氢。在实施例中，R8是-CH3或-CH2CH3。在实施例中，R8是-C(O)R8C。在实施例中，R8是-C(O)CH3。在实施例中，R8是-C(O)CH2CH3。在实施例中，R8是-C(O)CH2CH2CH3。在实施例中，R8是-C(O)CH(CH3)2。在实施例中，R8是-C(O)C(CH3)3。在实施例中，R8是-C(O)CH2CH2CH2CH3。在实施例中，R8是-NHC(O)CH3。在实施例中，R8是-NHC(O)CH2CH3。在实施例中，R8是-NHC(O)CH2CH2CH3。在实施例中，R8是-NHC(O)CH(CH3)2。在实施例中，R8是-NHC(O)C(CH3)3。在实施例中，R8是-NHC(O)CH2CH2CH2CH3。
在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OCX8 3、-OCHX8 2、-OCH2X8、-CHX8 2、-CH2X8、被取代或未被取代的C1-C4烷基、被取代或未被取代的2到4元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OCX8 3、-OCHX8 2、-OCH2X8、-CHX8 2、-CH2X8、未被取代的C1-C4烷基、或未被取代的2到4元杂烷基。
在实施例中，R8独立地是氢。在实施例中，R8独立地是卤素。在实施例中，R8独立地是-CX8 3。在实施例中，R8独立地是-CHX8 2。在实施例中，R8独立地是-CH2X8。在实施例中，R8独立地是-OCX8 3。在实施例中，R8独立地是-OCH2X8。在实施例中，R8独立地是-OCHX8 2。在实施例中，R8独立地是-CN。在实施例中，R8独立地是-SOn8R8D。在实施例中，R8独立地是-SOv8NR8AR8B。在实施例中，R8独立地是-NHC(O)NR8AR8B。在实施例中，R8独立地是-N(O)m8。在实施例中，R8独立地是-NR8AR8B。在实施例中，R8独立地是-C(O)R8C。在实施例中，R8独立地是-C(O)-OR8C。在实施例中，R8独立地是-C(O)NR8AR8B。在实施例中，R8独立地是-OR8D。在实施例中，R8独立地是-SR8D。在实施例中，R8独立地是-NR8ASO2R8D。在实施例中，R8独立地是-NR8AC(O)R8C。在实施例中，R8独立地是-NR8AC(O)OR8C。在实施例中，R8独立地是-NR8AOR8C。在实施例中，R8独立地是-OH。在实施例中，R8独立地是-NH2。在实施例中，R8独立地是-COOH。在实施例中，R8独立地是-CONH2。在实施例中，R8独立地是-NO2。在实施例中，R8独立地是-SH。在实施例中，R8独立地是-CF3。在实施例中，R8独立地是-CHF2。在实施例中，R8独立地是-CH2F。在实施例中，R8独立地是-OCF3。在实施例中，R8独立地是-OCH2F。在实施例中，R8独立地是-OCHF2。在实施例中，R8独立地是-OCH3。在实施例中，R8独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R8独立地是-OCH2CH2CH3。在实施例中，R8独立地是-OCH(CH3)2。在实施例中，R8独立地是-OC(CH3)3。在实施例中，R8独立地是-SCH3。在实施例中，R8独立地是-SCH2CH3。在实施例中，R8独立地是-SCH2CH2CH3。在实施例中，R8独立地是-SCH(CH3)2。在实施例中，R8独立地是-SC(CH3)3。在实施例中，R8独立地是-CH3。在实施例中，R8独立地是-CH2CH3。在实施例中，R8独立地是-CH2CH2CH3。在实施例中，R8独立地是-CH(CH3)2。在实施例中，R8独立地是-C(CH3)3。在实施例中，R8独立地是-F。在实施例中，R8独立地是-Cl。在实施例中，R8独立地是-Br。在实施例中，R8独立地是-I。在实施例中，X8独立地是-F。在实施例中，X8独立地是-Cl。在实施例中，X8独立地是-Br。在实施例中，X8独立地是-I。
在实施例中，R8独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R8独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R8独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R8独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R8独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，R8独立地是氢、-SO2R8D、-SO2NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R8独立地是-C(O)R8C或-C(O)OR8C，其中R8C是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R8独立地是-C(O)R8C，其中R8C是被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R8是或在实施例中，R8是或在实施例中，R8独立地是E。
在实施例中，R8A独立地是氢。在实施例中，R8A独立地是-CX8A 3。在实施例中，R8A独立地是-CHX8A 2。在实施例中，R8A独立地是-CH2X8A。在实施例中，R8A独立地是-CN。在实施例中，R8A独立地是-COOH。在实施例中，R8A独立地是-CONH2。在实施例中，X8A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R8A独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8A独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8A独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8A独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R8A独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R8A独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R8A独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R8A独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8A独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8A独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8A独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8A独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8A独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8A独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8A独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8A独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8A独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8A独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8A独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8A独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8A独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8A独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R8B独立地是氢。在实施例中，R8B独立地是-CX8B 3。在实施例中，R8B独立地是-CHX8B 2。在实施例中，R8B独立地是-CH2X8B。在实施例中，R8B独立地是-CN。在实施例中，R8B独立地是-COOH。在实施例中，R8B独立地是-CONH2。在实施例中，X8B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R8B独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8B独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8B独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8B独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R8B独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R8B独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R8B独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R8B独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8B独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8B独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8B独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8B独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8B独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8B独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8B独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8B独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8B独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8B独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8B独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8B独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8B独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8B独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可接合以形成被被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可接合以形成被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R8C独立地是氢。在实施例中，R8C独立地是-CX8C 3。在实施例中，R8C独立地是-CHX8C 2。在实施例中，R8C独立地是-CH2X8C。在实施例中，R8C独立地是-CN。在实施例中，R8C独立地是-COOH。在实施例中，R8C独立地是-CONH2。在实施例中，X8C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R8C独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8C独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8C独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8C独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R8C独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R8C独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R8C独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R8C独立地是未被取代的戊基。在实施例中，R8C独立地是未被取代的己基。在实施例中，R8C独立地是未被取代的庚基。在实施例中，R8C独立地是未被取代的辛基。在实施例中，R8C独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8C独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8C独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8C独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8C独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8C独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8C独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8C独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8C独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8C独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8C独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8C独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8C独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8C独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8C独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R8D独立地是氢。在实施例中，R8D独立地是-CX8D 3。在实施例中，R8D独立地是-CHX8D 2。在实施例中，R8D独立地是-CH2X8D。在实施例中，R8D独立地是-CN。在实施例中，R8D独立地是-COOH。在实施例中，R8D独立地是-CONH2。在实施例中，X8D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R8D独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8D独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R8D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8D独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R8D独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R8D独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R8D独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R8D独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8D独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R8D独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8D独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R8D独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8D独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R8D独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8D独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R8D独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8D独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R41取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R41取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R41取代或未被取代的环烷基{23(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R41取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R41取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R41取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCX8 3、-OCH2X8、-OCHX8 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X8独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R8独立地是氢。在实施例中，R8独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8独立地是未被取代的乙基。
R41独立地是氧代基、卤素、-CX41 3、-CHX41 2、-CH2X41、-OCX41 3、-OCH2X41、-OCHX41 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R42取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R42取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R42取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R42取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R42取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R42取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R41独立地是氧代基、卤素、-CX41 3、-CHX41 2、-CH2X41、-OCX41 3、-OCH2X41、-OCHX41 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X41独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R41独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R41独立地是未被取代的乙基。
R42独立地是氧代基、卤素、-CX42 3、-CHX42 2、-CH2X42、-OCX42 3、-OCH2X42、-OCHX42 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R43取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R43取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R43取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R43取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R43取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R43取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R42独立地是氧代基、卤素、-CX42 3、-CHX42 2、-CH2X42、-OCX42 3、-OCH2X42、-OCHX42 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X42独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R42独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R42独立地是未被取代的乙基。
R43独立地是氧代基、卤素、-CX43 3、-CHX43 2、-CH2X43、-OCX43 3、-OCH2X43、-OCHX43 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X43独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R43独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R43独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R8A独立地是氢、-CX8A 3、-CHX8A 2、-CH2X8A、-CN、-COOH、-CONH2、被R41A取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R41A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R41A取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R41A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R41A取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R41A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8A独立地是氢、-CX8A 3、-CHX8A 2、-CH2X8A、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X8A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R8A独立地是氢。在实施例中，R8A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8A独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成被R41A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被R41A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成被R41A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
R41A独立地是氧代基、卤素、-CX41A 3、-CHX41A 2、-CH2X41A、-OCX41A 3、-OCH2X41A、-OCHX41A 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X41A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R41A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R41A独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R8B独立地是氢、-CX8B 3、-CHX8B 2、-CH2X8B、-CN、-COOH、-CONH2、被R41B取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R41B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R41B取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R41B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R41B取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R41B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8B独立地是氢、-CX8B 3、-CHX8B 2、-CH2X8B、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X8B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R8B独立地是氢。在实施例中，R8B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8B独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成被R41B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被R41B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成被R41B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
R41B独立地是氧代基、卤素、-CX41B 3、-CHX41B 2、-CH2X41B、-OCX41B 3、-OCH2X41B、-OCHX41B 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X41B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R41B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R41B独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R8C独立地是氢、-CX8C 3、-CHX8C 2、-CH2X8C、-CN、-COOH、-CONH2、被R41C取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R41C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R41C取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R41C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R41C取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R41C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8C独立地是氢、-CX8C 3、-CHX8C 2、-CH2X8C、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X8C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R8C独立地是氢。在实施例中，R8C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8C独立地是未被取代的乙基。
R41C独立地是氧代基、卤素、-CX41C 3、-CHX41C 2、-CH2X41C、-OCX41C 3、-OCH2X41C、-OCHX41C 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X41C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R41C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R41C独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R8D独立地是氢、-CX8D 3、-CHX8D 2、-CH2X8D、-CN、-COOH、-CONH2、被R41D取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R41D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R41D取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R41D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R41D取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R41D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R8D独立地是氢、-CX8D 3、-CHX8D 2、-CH2X8D、-CN、-COOH、-CONH2、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X8D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R8D独立地是氢。在实施例中，R8D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R8D独立地是未被取代的乙基。
R41D独立地是氧代基、卤素、-CX41D 3、-CHX41D 2、-CH2X41D、-OCX41D 3、-OCH2X41D、-OCHX41D 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X41D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R41D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R41D独立地是未被取代的乙基。
n1可独立地是0。n1可独立地是1。n1可独立地是2。n1可独立地是3。n1可独立地是4。n2可独立地是0。n2可独立地是1。n2可独立地是2。n2可独立地是3。n2可独立地是4。n7可独立地是0。n7可独立地是1。n7可独立地是2。n7可独立地是3。n7可独立地是4。n8可独立地是0。n8可独立地是1。n8可独立地是2。n8可独立地是3。n8可独立地是4。v1可独立地是1。v1可独立地是2。v2可独立地是1。v2可独立地是2。v7可独立地是1。v7可独立地是2。v8可独立地是1。v8可独立地是2。m1可独立地是1。m1可独立地是2。m2可独立地是1。m2可独立地是2。m7可独立地是1。m7可独立地是2。m8可独立地是1。m8可独立地是2。
z1可独立地是0。z1可独立地是1。z1可独立地是2。z1可独立地是3。z1可独立地是4。z1可独立地是5。z2可独立地是0。z2可独立地是1。z2可独立地是2。z7可独立地是0。z7可独立地是1。z7可独立地是2。z7可独立地是3。z7可独立地是4。在实施例中，z1、z2和z7是0。在实施例中，z2和z7是0。
每一X、X1、X2、X7和X8独立地是-F、-Cl、-Br或-I。X1可独立地是-F。X1可独立地是-Cl。X1可独立地是-Br。X1可独立地是-I。X2可独立地是-F。X2可独立地是-Cl。X2可独立地是-Br。X2可独立地是-I。X7可独立地是-F。X7可独立地是-Cl。X7可独立地是-Br。X7可独立地是-I。X8可独立地是-F。X8可独立地是-Cl。X8可独立地是-Br。X8可独立地是-I。
在实施例中，E是共价半胱氨酸修饰部分(例如，如图25中所描述，其中E是与DG01或DG02连接的部分)。
在实施例中，E是
每一X、X15、X16、X17和X18独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
符号n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地0到4的整数。
符号m15、m16和m17独立地是1或2。
在实施例中，E是：
在实施例中，R15是氢；R16是氢；且R17是氢。
R15独立地是氢、卤素、-CX15 3、-CHX15 2、-CH2X15、-CN、-SOn15R15D、-SOv15NR15AR15B、-NHNR15AR15B、-ONR15AR15B、-NHC＝(O)NHNR15AR15B、-NHC(O)NR15AR15B、-N(O)m15、-NR15AR15B、-C(O)R15C、-C(O)-OR15C、-C(O)NR15AR15B、-OR15D、-NR15ASO2R15D、-NR15AC(O)R15C、-NR15AC(O)OR15C、-NR15AOR15C、-OCX15 3、-OCHX15 2、-OCH2X15、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
R16独立地是氢、卤素、-CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-CN、-SOn16R16D、-SOv16NR16AR16B、-NHNR16AR16B、-ONR16AR16B、-NHC＝(O)NHNR16AR16B、-NHC(O)NR16AR16B、-N(O)m16、-NR16AR16B、-C(O)R16C、-C(O)-OR16C、-C(O)NR16AR16B、-OR16D、-NR16ASO2R16D、-NR16AC(O)R16C、-NR16AC(O)OR16C、-NR16AOR16C、-OCX16 3、-OCHX16 2、-OCH2X16、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
R17独立地是氢、卤素、-CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-CN、-SOn17R17D、-SOv17NR17AR17B、-NHNR17AR17B、-ONR17AR17B、-NHC＝(O)NHNR17AR17B、-NHC(O)NR17AR17B、-N(O)m17、-NR17AR17B、-C(O)R17C、-C(O)-OR17C、-C(O)NR17AR17B、-OR17D、-NR17ASO2R17D、-NR17AC(O)R17C、-NR17AC(O)OR17C、-NR17AOR17C、-OCX17 3、-OCHX17 2、-OCH2X17、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
R18独立地是氢、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-C(O)R18C、-C(O)OR18C、-C(O)NR18AR18B、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
每一R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R15A和R15B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R16A和R16B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R17A和R17B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R18A和R18B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。每一X、X15、X16、X17和X18独立地是-F、-Cl、-Br或-I。符号n15、n16、n17、v15、v16和v17各自独立地是0到4的整数。符号m15、m16和m17独立地是1或2。
在实施例中，E是：且X17是-Cl。在实施例中，E是：在实施例中，X17是-Cl。
在实施例中，E是：且R15、R16和R17独立地是氢。在实施例中，E是：在实施例中，R15、R16和R17独立地是氢。
在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：
X可独立地是-F。X可独立地是-Cl。X可独立地是-Br。X可独立地是-I。X15可独立地是-F。X15可独立地是-Cl。X15可独立地是-Br。X15可独立地是-I。X16可独立地是-F。X16可独立地是-Cl。X16可独立地是-Br。X16可独立地是-I。X17可独立地是-F。X17可独立地是-Cl。X17可独立地是-Br。X17可独立地是-I。X18可独立地是-F。X18可独立地是-Cl。X18可独立地是-Br。X18可独立地是-I。n15可独立地是0。n15可独立地是1。n15可独立地是2。n15可独立地是3。n15可独立地是4。n16可独立地是0。n16可独立地是1。n16可独立地是2。n16可独立地是3。n16可独立地是4。n17可独立地是0。n17可独立地是1。n17可独立地是2。n17可独立地是3。n17可独立地是4。v15可独立地是0。v15可独立地是1。v15可独立地是2。v15可独立地是3。v15可独立地是4。v16可独立地是0。v16可独立地是1。v16可独立地是2。v16可独立地是3。v16可独立地是4。v17可独立地是0。v17可独立地是1。v17可独立地是2。v17可独立地是3。v17可独立地是4。m15可独立地是1。m15可独立地是2。m16可独立地是1。m16可独立地是2。m17可独立地是1。m17可独立地是2。
在实施例中，R15是氢。在实施例中，R15是卤素。在实施例中，R15是-CX15 3。在实施例中，R15是-CHX15 2。实施例中，R15是-CH2X15。在实施例中，R15是-CN。在实施例中，R15是-SOn15R15D。在实施例中，R15是-SOv15NR15AR15B。在实施例中，R15是-NHNR15AR15B。在实施例中，R15是-ONR15AR15B。在实施例中，R15是-NHC＝(O)NHNR15AR15B。在实施例中，R15是-NHC(O)NR15AR15B。在实施例中，R15是-N(O)m15。在实施例中，R15是-NR15AR15B。在实施例中，R15是-C(O)R15C。在实施例中，R15是-C(O)-OR15C。在实施例中，R15是-C(O)NR15AR15B。在实施例中，R15是-OR15D。在实施例中，R15是-NR15ASO2R15D。在实施例中，R15是-NR15AC(O)R15C。在实施例中，R15是-NR15AC(O)OR15C。在实施例中，R15是-NR15AOR15C。在实施例中，R15是-OCX15 3。在实施例中，R15是-OCHX15 2。在实施例中，R15是-OCH2X15。在实施例中，R15独立地是-OH。在实施例中，R15独立地是-NH2。在实施例中，R15独立地是-COOH。在实施例中，R15独立地是-CONH2。在实施例中，R15独立地是-NO2。在实施例中，R15独立地是-SH。在实施例中，R15独立地是-CF3。在实施例中，R15独立地是-CHF2。在实施例中，R15独立地是-CH2F。在实施例中，R15独立地是-OCF3。在实施例中，R15独立地是-OCH2F。在实施例中，R15独立地是-OCHF2。在实施例中，R15独立地是-OCH3。在实施例中，R15独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R15独立地是-OCH2CH2CH3。在实施例中，R15独立地是-OCH(CH3)2。在实施例中，R15独立地是-OC(CH3)3。在实施例中，R15独立地是-SCH3。在实施例中，R15独立地是-SCH2CH3。在实施例中，R15独立地是-SCH2CH2CH3。在实施例中，R15独立地是-SCH(CH3)2。在实施例中，R15独立地是-SC(CH3)3。在实施例中，R15独立地是-CH3。在实施例中，R15独立地是-CH2CH3。在实施例中，R15独立地是-CH2CH2CH3。在实施例中，R15独立地是-CH(CH3)2。在实施例中，R15独立地是-C(CH3)3。在实施例中，R15独立地是-F。在实施例中，R15独立地是-Cl。在实施例中，R15独立地是-Br。在实施例中，R15独立地是-I。
在实施例中，R15独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R15独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R15独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R15独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R15独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R15独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R15A独立地是氢。在实施例中，R15A独立地是-CX15A 3。在实施例中，R15A独立地是-CHX15A 2。在实施例中，R15A独立地是-CH2X15A。在实施例中，R15A独立地是-CN。在实施例中，R15A独立地是-COOH。在实施例中，R15A独立地是-CONH2。在实施例中，X15A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R15A独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15A独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15A独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R15A独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R15A独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R15A独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R15A独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R15A独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15A独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15A独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15A独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15A独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15A独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15A独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15A独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15A独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15A独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15A独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15A独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15A独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15A独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15A独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R15B独立地是氢。在实施例中，R15B独立地是-CX15B 3。在实施例中，R15B独立地是-CHX15B 2。在实施例中，R15B独立地是-CH2X15B。在实施例中，R15B独立地是-CN。在实施例中，R15B独立地是-COOH。在实施例中，R15B独立地是-CONH2。在实施例中，X15B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R15B独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15B独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15B独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R15B独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R15B独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R15B独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R15B独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R15B独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15B独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15B独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15B独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15B独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15B独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15B独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15B独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15B独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15B独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15B独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15B独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15B独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15B独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15B独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R15A和R15B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R15A和R15B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R15A和R15B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R15A和R15B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R15A和R15B取代基可接合以形成被被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R15A和R15B取代基可接合以形成被未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R15C独立地是氢。在实施例中，R15C独立地是-CX15C 3。在实施例中，R15C独立地是-CHX15C 2。在实施例中，R15C独立地是-CH2X15C。在实施例中，R15C独立地是-CN。在实施例中，R15C独立地是-COOH。在实施例中，R15C独立地是-CONH2。在实施例中，X15C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R15C独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15C独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15C独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R15C独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R15C独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R15C独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R15C独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R15C独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15C独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15C独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15C独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15C独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15C独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15C独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15C独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15C独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15C独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15C独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15C独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15C独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15C独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15C独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R15D独立地是氢。在实施例中，R15D独立地是-CX15D 3。在实施例中，R15D独立地是-CHX15D 2。在实施例中，R15D独立地是-CH2X15D。在实施例中，R15D独立地是-CN。在实施例中，R15D独立地是-COOH。在实施例中，R15D独立地是-CONH2。在实施例中，X15D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R15D独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15D独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R15D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R15D独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R15D独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R15D独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R15D独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R15D独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15D独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R15D独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15D独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R15D独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15D独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R15D独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15D独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R15D独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15D独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R15独立地是氢、卤素、-CX15 3、-CHX15 2、-CH2X15、-OCX15 3、-OCH2X15、-OCHX15 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R72取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R72取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R72取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R72取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R72取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R72取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R15独立地是氢、卤素、-CX15 3、-CHX15 2、-CH2X15、-OCX15 3、-OCH2X15、-OCHX15 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X15独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R15独立地是氢。在实施例中，R15独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R15独立地是未被取代的乙基。
R72独立地是氧代基、卤素、-CX72 3、-CHX72 2、-CH2X72、-OCX72 3、-OCH2X72、-OCHX72 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R73取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R73取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R73取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R73取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R73取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R73取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R72独立地是氧代基、卤素、-CX72 3、-CHX72 2、-CH2X72、-OCX72 3、-OCH2X72、-OCHX72 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X72独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R72独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R72独立地是未被取代的乙基。
R73独立地是氧代基、卤素、-CX73 3、-CHX73 2、-CH2X73、-OCX73 3、-OCH2X73、-OCHX73 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R74取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R74取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R74取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R74取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R74取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R74取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R73独立地是氧代基、卤素、-CX73 3、-CHX73 2、-CH2X73、-OCX73 3、-OCH2X73、-OCHX73 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X73独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R73独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R73独立地是未被取代的乙基。
R74独立地是氧代基、卤素、-CX74 3、-CHX74 2、-CH2X74、-OCX74 3、-OCH2X74、-OCHX74 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X74独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R74独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R74独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R16是氢。在实施例中，R16是卤素。在实施例中，R16是-CX16 3。实施例中，R16是-CHX16 2。在实施例中，R16是-CH2X16。在实施例中，R16是-CN。在实施例中，R16是-SOn16R16D。在实施例中，R16是-SOv16NR16AR16B。在实施例中，R16是-NHNR16AR16B。在实施例中，R16是-ONR16AR16B。在实施例中，R16是-NHC＝(O)NHNR16AR16B。在实施例中，R16是-NHC(O)NR16AR16B。在实施例中，R16是-N(O)m16。在实施例中，R16是-NR16AR16B。在实施例中，R16是-C(O)R16C。在实施例中，R16是-C(O)-OR16C。在实施例中，R16是-C(O)NR16AR16B。在实施例中，R16是-OR16D。在实施例中，R16是-NR16ASO2R16D。在实施例中，R16是-NR16AC(O)R16C。在实施例中，R16是-NR16AC(O)OR16C。在实施例中，R16是-NR16AOR16C。在实施例中，R16是-OCX16 3。在实施例中，R16是-OCHX16 2。在实施例中，R16独立地是-OH。在实施例中，R16独立地是-NH2。在实施例中，R16独立地是-COOH。在实施例中，R16独立地是-CONH2。在实施例中，R16独立地是-NO2。在实施例中，R16独立地是-SH。在实施例中，R16独立地是-CF3。在实施例中，R16独立地是-CHF2。在实施例中，R16独立地是-CH2F。在实施例中，R16独立地是-OCF3。在实施例中，R16独立地是-OCH2F。在实施例中，R16独立地是-OCHF2。在实施例中，R16独立地是-OCH3。在实施例中，R16独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R16独立地是-OCH2CH2CH3。在实施例中，R16独立地是-OCH(CH3)2。在实施例中，R16独立地是-OC(CH3)3。在实施例中，R16独立地是-SCH3。在实施例中，R16独立地是-SCH2CH3。在实施例中，R16独立地是-SCH2CH2CH3。在实施例中，R16独立地是-SCH(CH3)2。在实施例中，R16独立地是-SC(CH3)3。在实施例中，R16独立地是-CH3。在实施例中，R16独立地是-CH2CH3。在实施例中，R16独立地是-CH2CH2CH3。在实施例中，R16独立地是-CH(CH3)2。在实施例中，R16独立地是-C(CH3)3。在实施例中，R16独立地是-F。在实施例中，R16独立地是-Cl。在实施例中，R16独立地是-Br。在实施例中，R16独立地是-I。
在实施例中，R16独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R16独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R16独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R16独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R16独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R16独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R16A独立地是氢。在实施例中，R16A独立地是-CX16A 3。在实施例中，R16A独立地是-CHX16A 2。在实施例中，R16A独立地是-CH2X16A。在实施例中，R16A独立地是-CN。在实施例中，R16A独立地是-COOH。在实施例中，R16A独立地是-CONH2。在实施例中，X16A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R16A独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16A独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16A独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R16A独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R16A独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R16A独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R16A独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R16A独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16A独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16A独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16A独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16A独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16A独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16A独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16A独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16A独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16A独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16A独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16A独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16A独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16A独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16A独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R16B独立地是氢。在实施例中，R16B独立地是-CX16B 3。在实施例中，R16B独立地是-CHX16B 2。在实施例中，R16B独立地是-CH2X16B。在实施例中，R16B独立地是-CN。在实施例中，R16B独立地是-COOH。在实施例中，R16B独立地是-CONH2。在实施例中，X16B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R16B独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16B独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16B独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R16B独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R16B独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R16B独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R16B独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R16B独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16B独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16B独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16B独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16B独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16B独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16B独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16B独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16B独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16B独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16B独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16B独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16B独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16B独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16B独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R16A和R16B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R16A和R16B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R16A和R16B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R16A和R16B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R16A和R16B取代基可接合以形成被被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R16A和R16B取代基可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R16C独立地是氢。在实施例中，R16C独立地是-CX16C 3。在实施例中，R16C独立地是-CHX16C 2。在实施例中，R16C独立地是-CH2X16C。在实施例中，R16C独立地是-CN。在实施例中，R16C独立地是-COOH。在实施例中，R16C独立地是-CONH2。在实施例中，X16C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R16C独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16C独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16C独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R16C独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R16C独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R16C独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R16C独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R16C独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16C独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16C独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16C独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16C独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16C独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16C独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16C独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16C独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16C独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16C独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16C独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16C独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16C独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16C独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R16D独立地是氢。在实施例中，R16D独立地是-CX16D 3。在实施例中，R16D独立地是-CHX16D 2。在实施例中，R16D独立地是-CH2X16D。在实施例中，R16D独立地是-CN。在实施例中，R16D独立地是-COOH。在实施例中，R16D独立地是-CONH2。在实施例中，X16D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R16D独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16D独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R16D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R16D独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R16D独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R16D独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R16D独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R16D独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16D独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R16D独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16D独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R16D独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16D独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R16D独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16D独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R16D独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16D独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R16独立地是氢、卤素、-CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-OCX16 3、-OCH2X16、-OCHX16 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R75取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R75取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R75取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R75取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R75取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R75取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R16独立地是氢、卤素、-CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-OCX16 3、-OCH2X16、-OCHX16 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X16独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R16独立地是氢。在实施例中，R16独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R16独立地是未被取代的乙基。
R75独立地是氧代基、卤素、-CX75 3、-CHX75 2、-CH2X75、-OCX75 3、-OCH2X75、-OCHX75 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R76取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R76取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R76取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R76取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R76取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R76取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R75独立地是氧代基、卤素、-CX75 3、-CHX75 2、-CH2X75、-OCX75 3、-OCH2X75、-OCHX75 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X75独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R75独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R75独立地是未被取代的乙基。
R76独立地是氧代基、卤素、-CX76 3、-CHX76 2、-CH2X76、-OCX76 3、-OCH2X76、-OCHX76 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R77取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R77取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R77取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R77取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R77取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R77取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R76独立地是氧代基、卤素、-CX76 3、-CHX76 2、-CH2X76、-OCX76 3、-OCH2X76、-OCHX76 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X76独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R76独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R76独立地是未被取代的乙基。
R77独立地是氧代基、卤素、-CX77 3、-CHX77 2、-CH2X77、-OCX77 3、-OCH2X77、-OCHX77 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X77独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R77独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R77独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R17是氢。在实施例中，R17是卤素。在实施例中，R17是-CX17 3。在实施例中，R17是-CHX17 2。在实施例中，R17是-CH2X17。在实施例中，R17是-CN。在实施例中，R17是-SOn17R17D。在实施例中，R17是-SOv17NR17AR17B。在实施例中，R17是-NHNR17AR17B。在实施例中，R17是-ONR17AR17B。在实施例中，R17是-NHC＝(O)NHNR17AR17B。在实施例中，R17是-NHC(O)NR17AR17B。在实施例中，R17是-N(O)m17。在实施例中，R17是-NR17AR17B。在实施例中，R17是-C(O)R17C。在实施例中，R17是-C(O)-OR17C。在实施例中，R17是-C(O)NR17AR17B。在实施例中，R17是-OR17D。在实施例中，R17是-NR17ASO2R17D。在实施例中，R17是-NR17AC(O)R17C。在实施例中，R17是-NR17AC(O)OR17C。在实施例中，R17是-NR17AOR17C。在实施例中，R17是-OCX17 3。在实施例中，R17是-OCHX17 2。在实施例中，R17独立地是-OH。在实施例中，R17独立地是-NH2。在实施例中，R17独立地是-COOH。在实施例中，R17独立地是-CONH2。在实施例中，R17独立地是-NO2。在实施例中，R17独立地是-SH。在实施例中，R17独立地是-CF3。在实施例中，R17独立地是-CHF2。在实施例中，R17独立地是-CH2F。在实施例中，R17独立地是-OCF3。在实施例中，R17独立地是-OCH2F。在实施例中，R17独立地是-OCHF2。在实施例中，R17独立地是-OCH3。在实施例中，R17独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R17独立地是-OCH2CH2CH3。在实施例中，R17独立地是-OCH(CH3)2。在实施例中，R17独立地是-OC(CH3)3。在实施例中，R17独立地是-SCH3。在实施例中，R17独立地是-SCH2CH3。在实施例中，R17独立地是-SCH2CH2CH3。在实施例中，R17独立地是-SCH(CH3)2。在实施例中，R17独立地是-SC(CH3)3。在实施例中，R17独立地是-CH3。在实施例中，R17独立地是-CH2CH3。在实施例中，R17独立地是-CH2CH2CH3。在实施例中，R17独立地是-CH(CH3)2。在实施例中，R17独立地是-C(CH3)3。在实施例中，R17独立地是-F。在实施例中，R17独立地是-Cl。在实施例中，R17独立地是-Br。在实施例中，R17独立地是-I。
在实施例中，R17独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R17独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R17独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R17独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R17独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R17独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R17A独立地是氢。在实施例中，R17A独立地是-CX17A 3。在实施例中，R17A独立地是-CHX17A 2。在实施例中，R17A独立地是-CH2X17A。在实施例中，R17A独立地是-CN。在实施例中，R17A独立地是-COOH。在实施例中，R17A独立地是-CONH2。在实施例中，X17A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R17A独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17A独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17A独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R17A独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R17A独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R17A独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R17A独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R17A独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17A独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17A独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17A独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17A独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17A独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17A独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17A独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17A独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17A独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17A独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17A独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17A独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17A独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17A独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R17B独立地是氢。在实施例中，R17B独立地是-CX17B 3。在实施例中，R17B独立地是-CHX17B 2。在实施例中，R17B独立地是-CH2X17B。在实施例中，R17B独立地是-CN。在实施例中，R17B独立地是-COOH。在实施例中，R17B独立地是-CONH2。在实施例中，X17B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R17B独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17B独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17B独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R17B独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R17B独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R17B独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R17B独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R17B独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17B独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17B独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17B独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17B独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17B独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17B独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17B独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17B独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17B独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17B独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17B独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17B独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17B独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17B独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R17A和R17B取代基可接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R17A和R17B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R17A和R17B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R17A和R17B取代基可接合以形成被被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R17A和R17B取代基可接合以形成被被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R17A和R17B取代基可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R17C独立地是氢。在实施例中，R17C独立地是-CX17C 3。在实施例中，R17C独立地是-CHX17C 2。在实施例中，R17C独立地是-CH2X17C。在实施例中，R17C独立地是-CN。在实施例中，R17C独立地是-COOH。在实施例中，R17C独立地是-CONH2。在实施例中，X17C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R17C独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17C独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17C独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R17C独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R17C独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R17C独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R17C独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R17C独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17C独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17C独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17C独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17C独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17C独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17C独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17C独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17C独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17C独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17C独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17C独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17C独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17C独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17C独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R17D独立地是氢。在实施例中，R17D独立地是-CX17D 3。在实施例中，R17D独立地是-CHX17D 2。在实施例中，R17D独立地是-CH2X17D。在实施例中，R17D独立地是-CN。在实施例中，R17D独立地是-COOH。在实施例中，R17D独立地是-CONH2。在实施例中，X17D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R17D独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17D独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R17D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R17D独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R17D独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R17D独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R17D独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R17D独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17D独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R17D独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17D独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R17D独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17D独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R17D独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17D独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R17D独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17D独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R17独立地是氢、卤素、-CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-OCX17 3、-OCH2X17、-OCHX17 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R78取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R78取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R78取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R78取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R78取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R78取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R17独立地是氢、卤素、-CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-OCX17 3、-OCH2X17、-OCHX17 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X17独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R17独立地是氢。在实施例中，R17独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R17独立地是未被取代的乙基。
R78独立地是氧代基、卤素、-CX78 3、-CHX78 2、-CH2X78、-OCX78 3、-OCH2X78、-OCHX78 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R79取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R79取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R79取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R79取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R79取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R79取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R78独立地是氧代基、卤素、-CX78 3、-CHX78 2、-CH2X78、-OCX78 3、-OCH2X78、-OCHX78 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X78独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R78独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R78独立地是未被取代的乙基。
R79独立地是氧代基、卤素、-CX79 3、-CHX79 2、-CH2X79、-OCX79 3、-OCH2X79、-OCHX79 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R80取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R80取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R80取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R80取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R80取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R80取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R79独立地是氧代基、卤素、-CX79 3、-CHX79 2、-CH2X79、-OCX79 3、-OCH2X79、-OCHX79 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X79独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R79独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R79独立地是未被取代的乙基。
R80独立地是氧代基、卤素、-CX80 3、-CHX80 2、-CH2X80、-OCX80 3、-OCH2X80、-OCHX80 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X80独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R80独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R80独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R18是氢。在实施例中，R18是卤素。在实施例中，R18是-CX18 3。在实施例中，R18是-CHX18 2。在实施例中，R18是-CH2X18。在实施例中，R18是-CN。在实施例中，R18是-SOn18R18D。在实施例中，R18是-SOv18NR18AR18B。在实施例中，R18是-NHNR18AR18B。在实施例中，R18是-ONR18AR18B。在实施例中，R18是-NHC＝(O)NHNR18AR18B。在实施例中，R18是-NHC(O)NR18AR18B。在实施例中，R18是-N(O)m18。在实施例中，R18是-NR18AR18B。在实施例中，R18是-C(O)R18C。在实施例中，R18是-C(O)-OR18C。在实施例中，R18是-C(O)NR18AR18B。在实施例中，R18是-OR18D。在实施例中，R18是-NR18ASO2R18D。在实施例中，R18是-NR18AC(O)R18C。在实施例中，R18是-NR18AC(O)OR18C。在实施例中，R18是-NR18AOR18C。在实施例中，R18是-OCX18 3。在实施例中，R18是-OCHX18 2。在实施例中，R18独立地是-OH。在实施例中，R18独立地是-NH2。在实施例中，R18独立地是-COOH。在实施例中，R18独立地是-CONH2。在实施例中，R18独立地是-NO2。在实施例中，R18独立地是-SH。在实施例中，R18独立地是-CF3。在实施例中，R18独立地是-CHF2。在实施例中，R18独立地是-CH2F。在实施例中，R18独立地是-OCF3。在实施例中，R18独立地是-OCH2F。在实施例中，R18独立地是-OCHF2。在实施例中，R18独立地是-OCH3。在实施例中，R18独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R18独立地是-OCH2CH2CH3。在实施例中，R18独立地是-OCH(CH3)2。在实施例中，R18独立地是-OC(CH3)3。在实施例中，R18独立地是-SCH3。在实施例中，R18独立地是-SCH2CH3。在实施例中，R18独立地是-SCH2CH2CH3。在实施例中，R18独立地是-SCH(CH3)2。在实施例中，R18独立地是-SC(CH3)3。在实施例中，R18独立地是-CH3。在实施例中，R18独立地是-CH2CH3。在实施例中，R18独立地是-CH2CH2CH3。在实施例中，R18独立地是-CH(CH3)2。在实施例中，R18独立地是-C(CH3)3。在实施例中，R18独立地是-F。在实施例中，R18独立地是-Cl。在实施例中，R18独立地是-Br。在实施例中，R18独立地是-I。
在实施例中，R18独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R18独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R18独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R18独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R18独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R18独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R18A独立地是氢。在实施例中，R18A独立地是-CX18A 3。在实施例中，R18A独立地是-CHX18A 2。在实施例中，R18A独立地是-CH2X18A。在实施例中，R18A独立地是-CN。在实施例中，R18A独立地是-COOH。在实施例中，R18A独立地是-CONH2。在实施例中，X18A独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R18A独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18A独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18A独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R18A独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R18A独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R18A独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R18A独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R18A独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18A独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18A独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18A独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18A独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18A独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18A独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18A独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18A独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18A独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18A独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18A独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18A独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18A独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18A独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R18B独立地是氢。在实施例中，R18B独立地是-CX18B 3。在实施例中，R18B独立地是-CHX18B 2。在实施例中，R18B独立地是-CH2X18B。在实施例中，R18B独立地是-CN。在实施例中，R18B独立地是-COOH。在实施例中，R18B独立地是-CONH2。在实施例中，X18B独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R18B独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18B独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18B独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R18B独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R18B独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R18B独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R18B独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R18B独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18B独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18B独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18B独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18B独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18B独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18B独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18B独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18B独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18B独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18B独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18B独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18B独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18B独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18B独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R18A和R18B取代基可接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R18A和R18B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R18A和R18B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R18A和R18B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R18A和R18B取代基可接合以形成被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键合的R18A和R18B取代基可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R18C独立地是氢。在实施例中，R18C独立地是-CX18C 3。在实施例中，R18C独立地是-CHX18C 2。在实施例中，R18C独立地是-CH2X18C。在实施例中，R18C独立地是-CN。在实施例中，R18C独立地是-COOH。在实施例中，R18C独立地是-CONH2。在实施例中，X18C独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R18C独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18C独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18C独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R18C独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R18C独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R18C独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R18C独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R18C独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18C独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18C独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18C独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18C独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18C独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18C独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18C独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18C独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18C独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18C独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18C独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18C独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18C独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18C独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R18D独立地是氢。在实施例中，R18D独立地是-CX18D 3。在实施例中，R18D独立地是-CHX18D 2。在实施例中，R18D独立地是-CH2X18D。在实施例中，R18D独立地是-CN。在实施例中，R18D独立地是-COOH。在实施例中，R18D独立地是-CONH2。在实施例中，X18D独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R18D独立地是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18D独立地是被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施例中，R18D独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R18D独立地是未被取代的乙基。在实施例中，R18D独立地是未被取代的丙基。在实施例中，R18D独立地是未被取代的异丙基。在实施例中，R18D独立地是未被取代的叔丁基。在实施例中，R18D独立地是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18D独立地是被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R18D独立地是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18D独立地是被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)。在实施例中，R18D独立地是被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18D独立地是被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R18D独立地是被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18D独立地是被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)。在实施例中，R18D独立地是被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18D独立地是被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R18独立地是氢、卤素、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-OCX18 3、-OCH2X18、-OCHX18 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R81取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R81取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R81取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R81取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R81取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R81取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R18独立地是氢、卤素、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-OCX18 3、-OCH2X18、-OCHX18 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X18独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R18独立地是氢。在实施例中，R18独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R18独立地是未被取代的乙基。
R81独立地是氧代基、卤素、-CX81 3、-CHX81 2、-CH2X81、-OCX81 3、-OCH2X81、-OCHX81 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R82取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R82取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R82取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R82取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R82取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R82取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R81独立地是氧代基、卤素、-CX81 3、-CHX81 2、-CH2X81、-OCX81 3、-OCH2X81、-OCHX81 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X81独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R81独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R81独立地是未被取代的乙基。
R82独立地是氧代基、卤素、-CX82 3、-CHX82 2、-CH2X82、-OCX82 3、-OCH2X82、-OCHX82 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R83取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被R83取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R83取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被R83取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R83取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被R83取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R82独立地是氧代基、卤素、-CX82 3、-CHX82 2、-CH2X82、-OCX82 3、-OCH2X82、-OCHX82 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X82独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R82独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R82独立地是未被取代的乙基。
R83独立地是氧代基、卤素、-CX83 3、-CHX83 2、-CH2X83、-OCX83 3、-OCH2X83、-OCHX83 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X83独立地是-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R83独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R83独立地是未被取代的乙基。
在实施例中，R15、R16、R17和R18是氢。
在实施例中，E是：在实施例中，E是： 或在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)C(＝CH2)CH2N(CH3)2、-C(O)C≡CCH3、-C(O)C(＝CH2)CH3。
在实施例中，化合物具有下式：
其中L3和R8如本文(包含实施例)所描述。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4和R1.5各自独立地是氢或在所连接环上的固定位置处的R1。R1.1、R1.2、R1.3、R1.4和R1.5可独立地是本文(包含任何方面、实施例、实例、图式或技术方案)中所描述的R1的任何取代基。R2.1和R2.2各自独立地是氢或在所连接环上的固定位置处的R2。R2.1和R2.2可独立地是本文(包含任何方面、实施例、实例、图式或技术方案)中所描述的R2的任何取代基。R7.1、R7.2、R7.3和R7.4各自独立地是氢或在所连接环上的固定位置处的R7。R7.1、R7.2、R7.3和R7.4可独立地是本文(包含任何方面、实施例、实例、图式或技术方案)中所描述的R7的任何取代基。
在实施例中，化合物具有下式：
其中R1.3、R2.1、R7.2、L3和R8如本文(包含实施例)所描述。
R1.1、R1.2、R1.3、R1.4和R1.5各自独立地是氢、卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
R1.1、R1.2、R1.3、R1.4和R1.5各自独立地是氢、卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R1.1、R1.2、R1.3、R1.4和R1.5各自独立地是氢、卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C或-NR1AOR1C。在实施例中，R1.1、R1.2、R1.3、R1.4和R1.5各自独立地是氢、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1.1独立地是氢。在实施例中，R1.1独立地是卤素。在实施例中，R1.1是-CF3。在实施例中，R1.1是-CCl3。在实施例中，R1.1是-CBr3。在实施例中，R1.1是-CI3。在实施例中，R1.1是-CHF2。在实施例中，R1.1是-CHBr2。在实施例中，R1.1是-CHCl2。在实施例中，R1.1是-CHI2。在实施例中，R1.1是-CH2F。在实施例中，R1.1是-CH2Cl。在实施例中，R1.1是-CH2Br。在实施例中，R1.1是-CH2I。在实施例中，R1.1是-OCF3。在实施例中，R1.1是-OCCl3。在实施例中，R1.1是-OCBr3。在实施例中，R1.1是-OCI3。在实施例中，R1.1是-OCHF2。在实施例中，R1.1是-OCHBr2。在实施例中，R1.1是-OCHCl2。在实施例中，R1.1是-OCHI2。在实施例中，R1.1是-OCH2F。在实施例中，R1.1是-OCH2Cl。在实施例中，R1.1是-OCH2Br。在实施例中，R1.1是-OCH2I。在实施例中，R1.1是-CN。在实施例中，R1.1是-SOn1R1D。在实施例中，R1.1是-SOv1NR1AR1B。在实施例中，R1.1是-NHC(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.1是-N(O)m1。在实施例中，R1.1是-NR1AR1B。在实施例中，R1.1是-C(O)R1C。在实施例中，R1.1是-C(O)-OR1C。在实施例中，R1.1是-C(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.1是-OR1D。在实施例中，R1.1是-NR1ASO2R1D。在实施例中，R1.1是-NR1AC(O)R1C。在实施例中，R1.1是-NR1AC(O)OR1C。在实施例中，R1.1是-NR1AOR1C。在实施例中，R1.1是-SO2H。在实施例中，R1.1是-SO2NH2。在实施例中，R1.1是-NHC(O)NH2。在实施例中，R1.1是-N(O)2。在实施例中，R1.1是-NH2。在实施例中，R1.1是-C(O)H。在实施例中，R1.1是-C(O)-OH。在实施例中，R1.1是-C(O)NH2。在实施例中，R1.1是-OH。在实施例中，R1.1是-NHSO2H。在实施例中，R1.1是-NHC(O)H。在实施例中，R1.1是-NHC(O)OH。在实施例中，R1.1是-NHOH。在实施例中，R1.1是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1.1是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.1是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.1是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.1是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.1是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.1是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.1是-OCH3。在实施例中，R1.1是-OCH2CH3。在实施例中，R1.1是-OR1D，其中R1D是氢、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，R1.2独立地是氢。在实施例中，R1.2独立地是卤素。在实施例中，R1.2是-CF3。在实施例中，R1.2是-CCl3。在实施例中，R1.2是-CBr3。在实施例中，R1.2是-CI3。在实施例中，R1.2是-CHF2。在实施例中，R1.2是-CHBr2。在实施例中，R1.2是-CHCl2。在实施例中，R1.2是-CHI2。在实施例中，R1.2是-CH2F。在实施例中，R1.2是-CH2Cl。在实施例中，R1.2是-CH2Br。在实施例中，R1.2是-CH2I。在实施例中，R1.2是-OCF3。在实施例中，R1.2是-OCCl3。在实施例中，R1.2是-OCBr3。在实施例中，R1.2是-OCI3。在实施例中，R1.2是-OCHF2。在实施例中，R1.2是-OCHBr2。在实施例中，R1.2是-OCHCl2。在实施例中，R1.2是-OCHI2。在实施例中，R1.2是-OCH2F。在实施例中，R1.2是-OCH2Cl。在实施例中，R1.2是-OCH2Br。在实施例中，R1.2是-OCH2I。在实施例中，R1.2是-CN。在实施例中，R1.2是-SOn1R1D。在实施例中，R1.2是-SOv1NR1AR1B。在实施例中，R1.2是-NHC(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.2是-N(O)m1。在实施例中，R1.2是-NR1AR1B。在实施例中，R1.2是-C(O)R1C。在实施例中，R1.2是-C(O)-OR1C。在实施例中，R1.2是-C(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.2是-OR1D。在实施例中，R1.2是-NR1ASO2R1D。在实施例中，R1.2是-NR1AC(O)R1C。在实施例中，R1.2是-NR1AC(O)OR1C。在实施例中，R1.2是-NR1AOR1C。在实施例中，R1.2是-SO2H。在实施例中，R1.2是-SO2NH2。在实施例中，R1.2是-NHC(O)NH2。在实施例中，R1.2是-N(O)2。在实施例中，R1.2是-NH2。在实施例中，R1.2是-C(O)H。在实施例中，R1.2是-C(O)-OH。在实施例中，R1.2是-C(O)NH2。在实施例中，R1.2是-OH。在实施例中，R1.2是-NHSO2H。在实施例中，R1.2是-NHC(O)H。在实施例中，R1.2是-NHC(O)OH。在实施例中，R1.2是-NHOH。在实施例中，R1.2是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1.2是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.2是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.2是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.2是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.2是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.2是-OCH3。在实施例中，R1.2是-OCH2CH3。在实施例中，R1.2是-OR1D，其中R1D是氢、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，R1.3独立地是氢。在实施例中，R1.3独立地是卤素。在实施例中，R1.3是-CF3。在实施例中，R1.3是-CCl3。在实施例中，R1.3是-CBr3。在实施例中，R1.3是-CI3。在实施例中，R1.3是-CHF2。在实施例中，R1.3是-CHBr2。在实施例中，R1.3是-CHCl2。在实施例中，R1.3是-CHI2。在实施例中，R1.3是-CH2F。在实施例中，R1.3是-CH2Cl。在实施例中，R1.3是-CH2Br。在实施例中，R1.3是-CH2I。在实施例中，R1.3是-OCF3。在实施例中，R1.3是-OCCl3。在实施例中，R1.3是-OCBr3。在实施例中，R1.3是-OCI3。在实施例中，R1.3是-OCHF2。在实施例中，R1.3是-OCHBr2。在实施例中，R1.3是-OCHCl2。在实施例中，R1.3是-OCHI2。在实施例中，R1.3是-OCH2F。在实施例中，R1.3是-OCH2Cl。在实施例中，R1.3是-OCH2Br。在实施例中，R1.3是-OCH2I。在实施例中，R1.3是-CN。在实施例中，R1.3是-SOn1R1D。在实施例中，R1.3是-SOv1NR1AR1B。在实施例中，R1.3是-NHC(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.3是-N(O)m1。在实施例中，R1.3是-NR1AR1B。在实施例中，R1.3是-C(O)R1C。在实施例中，R1.3是-C(O)-OR1C。在实施例中，R1.3是-C(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.3是-OR1D。在实施例中，R1.3是-NR1ASO2R1D。在实施例中，R1.3是-NR1AC(O)R1C。在实施例中，R1.3是-NR1AC(O)OR1C。在实施例中，R1.3是-NR1AOR1C。在实施例中，R1.3是-SO2H。在实施例中，R1.3是-SO2NH2。在实施例中，R1.3是-NHC(O)NH2。在实施例中，R1.3是-N(O)2。在实施例中，R1.3是-NH2。在实施例中，R1.3是-C(O)H。在实施例中，R1.3是-C(O)-OH。在实施例中，R1.3是-C(O)NH2。在实施例中，R1.3是-OH。在实施例中，R1.3是-NHSO2H。在实施例中，R1.3是-NHC(O)H。在实施例中，R1.3是-NHC(O)OH。在实施例中，R1.3是-NHOH。在实施例中，R1.3是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1.3是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.3是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.3是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.3是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.3是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.3是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.3是-OCH3。在实施例中，R1.3是-OCH2CH3。在实施例中，R1.3是-OR1D，其中R1D是氢、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，R1.4独立地是氢。在实施例中，R1.4独立地是卤素。在实施例中，R1.4是-CF3。在实施例中，R1.4是-CCl3。在实施例中，R1.4是-CBr3。在实施例中，R1.4是-CI3。在实施例中，R1.4是-CHF2。在实施例中，R1.4是-CHBr2。在实施例中，R1.4是-CHCl2。在实施例中，R1.4是-CHI2。在实施例中，R1.4是-CH2F。在实施例中，R1.4是-CH2Cl。在实施例中，R1.4是-CH2Br。在实施例中，R1.4是-CH2I。在实施例中，R1.4是-OCF3。在实施例中，R1.4是-OCCl3。在实施例中，R1.4是-OCBr3。在实施例中，R1.4是-OCI3。在实施例中，R1.4是-OCHF2。在实施例中，R1.4是-OCHBr2。在实施例中，R1.4是-OCHCl2。在实施例中，R1.4是-OCHI2。在实施例中，R1.4是-OCH2F。在实施例中，R1.4是-OCH2Cl。在实施例中，R1.4是-OCH2Br。在实施例中，R1.4是-OCH2I。在实施例中，R1.4是-CN。在实施例中，R1.4是-SOn1R1D。在实施例中，R1.4是-SOv1NR1AR1B。在实施例中，R1.4是-NHC(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.4是-N(O)m1。在实施例中，R1.4是-NR1AR1B。在实施例中，R1.4是-C(O)R1C。在实施例中，R1.4是-C(O)-OR1C。在实施例中，R1.4是-C(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.4是-OR1D。在实施例中，R1.4是-NR1ASO2R1D。在实施例中，R1.4是-NR1AC(O)R1C。在实施例中，R1.4是-NR1AC(O)OR1C。在实施例中，R1.4是-NR1AOR1C。在实施例中，R1.4是-SO2H。在实施例中，R1.4是-SO2NH2。在实施例中，R1.4是-NHC(O)NH2。在实施例中，R1.4是-N(O)2。在实施例中，R1.4是-NH2。在实施例中，R1.4是-C(O)H。在实施例中，R1.4是-C(O)-OH。在实施例中，R1.4是-C(O)NH2。在实施例中，R1.4是-OH。在实施例中，R1.4是-NHSO2H。在实施例中，R1.4是-NHC(O)H。在实施例中，R1.4是-NHC(O)OH。在实施例中，R1.4是-NHOH。在实施例中，R1.4是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1.4是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.4是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.4是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.4是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.4是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.4是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.4是-OCH3。在实施例中，R1.4是-OCH2CH3。在实施例中，R1.4是-OR1D，其中R1D是氢、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，R1.5独立地是氢。在实施例中，R1.5独立地是卤素。在实施例中，R1.5是-CF3。在实施例中，R1.5是-CCl3。在实施例中，R1.5是-CBr3。在实施例中，R1.5是-CI3。在实施例中，R1.5是-CHF2。在实施例中，R1.5是-CHBr2。在实施例中，R1.5是-CHCl2。在实施例中，R1.5是-CHI2。在实施例中，R1.5是-CH2F。在实施例中，R1.5是-CH2Cl。在实施例中，R1.5是-CH2Br。在实施例中，R1.5是-CH2I。在实施例中，R1.5是-OCF3。在实施例中，R1.5是-OCCl3。在实施例中，R1.5是-OCBr3。在实施例中，R1.5是-OCI3。在实施例中，R1.5是-OCHF2。在实施例中，R1.5是-OCHBr2。在实施例中，R1.5是-OCHCl2。在实施例中，R1.5是-OCHI2。在实施例中，R1.5是-OCH2F。在实施例中，R1.5是-OCH2Cl。在实施例中，R1.5是-OCH2Br。在实施例中，R1.5是-OCH2I。在实施例中，R1.5是-CN。在实施例中，R1.5是-SOn1R1D。在实施例中，R1.5是-SOv1NR1AR1B。在实施例中，R1.5是-NHC(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.5是-N(O)m1。在实施例中，R1.5是-NR1AR1B。在实施例中，R1.5是-C(O)R1C。在实施例中，R1.5是-C(O)-OR1C。在实施例中，R1.5是-C(O)NR1AR1B。在实施例中，R1.5是-OR1D。在实施例中，R1.5是-NR1ASO2R1D。在实施例中，R1.5是-NR1AC(O)R1C。在实施例中，R1.5是-NR1AC(O)OR1C。在实施例中，R1.5是-NR1AOR1C。在实施例中，R1.5是-SO2H。在实施例中，R1.5是-SO2NH2。在实施例中，R1.5是-NHC(O)NH2。在实施例中，R1.5是-N(O)2。在实施例中，R1.5是-NH2。在实施例中，R1.5是-C(O)H。在实施例中，R1.5是-C(O)-OH。在实施例中，R1.5是-C(O)NH2。在实施例中，R1.5是-OH。在实施例中，R1.5是-NHSO2H。在实施例中，R1.5是-NHC(O)H。在实施例中，R1.5是-NHC(O)OH。在实施例中，R1.5是-NHOH。在实施例中，R1.5是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1.5是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.5是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.5是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1.5是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.5是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.5是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1.5是-OCH3。在实施例中，R1.5是-OCH2CH3。在实施例中，R1.5是-OR1D，其中R1D是氢、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，R2.1和R2.2各自独立地是氢、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R2.1和R2.2各自独立地是氢、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C或-NR2AOR2C。在实施例中，R2.1和R2.2各自独立地是氢、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2.1独立地是氢。在实施例中，R2.1是卤素。在实施例中，R2.1是-CF3。在实施例中，R2.1是-CCl3。在实施例中，R2.1是-CBr3。在实施例中，R2.1是-CI3。在实施例中，R2.1是-CHF2。在实施例中，R2.1是-CHBr2。在实施例中，R2.1是-CHCl2。在实施例中，R2.1是-CHI2。在实施例中，R2.1是-CH2F。在实施例中，R2.1是-CH2Cl。在实施例中，R2.1是-CH2Br。在实施例中，R2.1是-CH2I。在实施例中，R2.1是-OCF3。在实施例中，R2.1是-OCCl3。在实施例中，R2.1是-OCBr3。在实施例中，R2.1是-OCI3。在实施例中，R2.1是-OCHF2。在实施例中，R2.1是-OCHBr2。在实施例中，R2.1是-OCHCl2。在实施例中，R2.1是-OCHI2。在实施例中，R2.1是-OCH2F。在实施例中，R2.1是-OCH2Cl。在实施例中，R2.1是-OCH2Br。在实施例中，R2.1是-OCH2I。在实施例中，R2.1是-CN。在实施例中，R2.1是-SOn2R2D。在实施例中，R2.1是-SOv2NR2AR2B。在实施例中，R2.1是-NHC(O)NR2AR2B。在实施例中，R2.1是-N(O)m2。在实施例中，R2.1是-NR2AR2B。在实施例中，R2.1是-C(O)R2C。在实施例中，R2.1是-C(O)-OR2C。在实施例中，R2.1是-C(O)NR2AR2B。在实施例中，R2.1是-OR2D。在实施例中，R2.1是-NR2ASO2R2D。在实施例中，R2.1是-NR2AC(O)R2C。在实施例中，R2.1是-NR2AC(O)OR2C。在实施例中，R2.1是-NR2AOR2C。在实施例中，R2.1是-SO2H。在实施例中，R2.1是-SO2NH2。在实施例中，R2.1是-NHC(O)NH2。在实施例中，R2.1是-N(O)2。在实施例中，R2.1是-NH2。在实施例中，R2.1是-C(O)H。在实施例中，R2.1是-C(O)-OH。在实施例中，R2.1是-C(O)NH2。在实施例中，R2.1是-OH。在实施例中，R2.1是-NHSO2H。在实施例中，R2.1是-NHC(O)H。在实施例中，R2.1是-NHC(O)OH。在实施例中，R2.1是-NHOH。在实施例中，R2.1是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2.1是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2.1是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2.1是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2.1是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2.1是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2.1是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2.1是-OCH3。在实施例中，R2.1是-OCH2CH3。在实施例中，R2.1是-OR2D，其中R2D是氢、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，R2.2独立地是氢。在实施例中，R2.2是卤素。在实施例中，R2.2是-CF3。在实施例中，R2.2是-CCl3。在实施例中，R2.2是-CBr3。在实施例中，R2.2是-CI3。在实施例中，R2.2是-CHF2。在实施例中，R2.2是-CHBr2。在实施例中，R2.2是-CHCl2。在实施例中，R2.2是-CHI2。在实施例中，R2.2是-CH2F。在实施例中，R2.2是-CH2Cl。在实施例中，R2.2是-CH2Br。在实施例中，R2.2是-CH2I。在实施例中，R2.2是-OCF3。在实施例中，R2.2是-OCCl3。在实施例中，R2.2是-OCBr3。在实施例中，R2.2是-OCI3。在实施例中，R2.2是-OCHF2。在实施例中，R2.2是-OCHBr2。在实施例中，R2.2是-OCHCl2。在实施例中，R2.2是-OCHI2。在实施例中，R2.2是-OCH2F。在实施例中，R2.2是-OCH2Cl。在实施例中，R2.2是-OCH2Br。在实施例中，R2.2是-OCH2I。在实施例中，R2.2是-CN。在实施例中，R2.2是-SOn2R2D。在实施例中，R2.2是-SOv2NR2AR2B。在实施例中，R2.2是-NHC(O)NR2AR2B。在实施例中，R2.2是-N(O)m2。在实施例中，R2.2是-NR2AR2B。在实施例中，R2.2是-C(O)R2C。在实施例中，R2.2是-C(O)-OR2C。在实施例中，R2.2是-C(O)NR2AR2B。在实施例中，R2.2是-OR2D。在实施例中，R2.2是-NR2ASO2R2D。在实施例中，R2.2是-NR2AC(O)R2C。在实施例中，R2.2是-NR2AC(O)OR2C。在实施例中，R2.2是-NR2AOR2C。在实施例中，R2.2是-SO2H。在实施例中，R2.2是-SO2NH2。在实施例中，R2.2是-NHC(O)NH2。在实施例中，R2.2是-N(O)2。在实施例中，R2.2是-NH2。在实施例中，R2.2是-C(O)H。在实施例中，R2.2是-C(O)-OH。在实施例中，R2.2是-C(O)NH2。在实施例中，R2.2是-OH。在实施例中，R2.2是-NHSO2H。在实施例中，R2.2是-NHC(O)H。在实施例中，R2.2是-NHC(O)OH。在实施例中，R2.2是-NHOH。在实施例中，R2.2是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2.2是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2.2是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2.2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2.2是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2.2是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2.2是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2.2是-OCH3。在实施例中，R2.2是-OCH2CH3。在实施例中，R2.2是-OR2D，其中R2D是氢、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，R7.1、R7.2、R7.3和R7.4各自独立地是氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R7.1、R7.2、R7.3和R7.4各自是氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C或-NR7AOR7C。在实施例中，R7.1、R7.2、R7.3和R7.4各自独立地是氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7.1独立地是氢。在实施例中，R7.1是卤素。在实施例中，R7.1是-F。在实施例中，R7.1是-Cl。在实施例中，R7.1是-Br。在实施例中，R7.1是-I。在实施例中，R7.1是-CF3。在实施例中，R7.1是-CCl3。在实施例中，R7.1是-CBr3。在实施例中，R7.1是-CI3。在实施例中，R7.1是-CHF2。在实施例中，R7.1是-CHBr2。在实施例中，R7.1是-CHCl2。在实施例中，R7.1是-CHI2。在实施例中，R7.1是-CH2F。在实施例中，R7.1是-CH2Cl。在实施例中，R7.1是-CH2Br。在实施例中，R7.1是-CH2I。在实施例中，R7.1是-OCF3。在实施例中，R7.1是-OCCl3。在实施例中，R7.1是-OCBr3。在实施例中，R7.1是-OCI3。在实施例中，R7.1是-OCHF2。在实施例中，R7.1是-OCHBr2。在实施例中，R7.1是-OCHCl2。在实施例中，R7.1是-OCHI2。在实施例中，R7.1是-OCH2F。在实施例中，R7.1是-OCH2Cl。在实施例中，R7.1是-OCH2Br。在实施例中，R7.1是-OCH2I。在实施例中，R7.1是-CN。在实施例中，R7.1是-SOn2R7D。在实施例中，R7.1是-SOv2NR7AR7B。在实施例中，R7.1是-NHC(O)NR7AR7B。在实施例中，R7.1是-N(O)m2。在实施例中，R7.1是-NR7AR7B。在实施例中，R7.1是-C(O)R7C。在实施例中，R7.1是-C(O)-OR7C。在实施例中，R7.1是-C(O)NR7AR7B。在实施例中，R7.1是-OR7D。在实施例中，R7.1是-NR7ASO2R7D。在实施例中，R7.1是-NR7AC(O)R7C。在实施例中，R7.1是-NR7AC(O)OR7C。在实施例中，R7.1是-NR7AOR7C。在实施例中，R7.1是-SO2H。在实施例中，R7.1是-SO2NH2。在实施例中，R7.1是-NHC(O)NH2。在实施例中，R7.1是-N(O)2。在实施例中，R7.1是-NH2。在实施例中，R7.1是-C(O)H。在实施例中，R7.1是-C(O)-OH。在实施例中，R7.1是-C(O)NH2。在实施例中，R7.1是-OH。在实施例中，R7.1是-NHSO2H。在实施例中，R7.1是-NHC(O)H。在实施例中，R7.1是-NHC(O)OH。在实施例中，R7.1是-NHOH。在实施例中，R7.1是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7.1是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.1是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.1是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.1是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R7.1是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R7.1是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R7.2独立地是氢。在实施例中，R7.2是卤素。在实施例中，R7.2是-F。在实施例中，R7.2是-Cl。在实施例中，R7.2是-Br。在实施例中，R7.2是-I。在实施例中，R7.2是-CF3。在实施例中，R7.2是-CCl3。在实施例中，R7.2是-CBr3。在实施例中，R7.2是-CI3。在实施例中，R7.2是-CHF2。在实施例中，R7.2是-CHBr2。在实施例中，R7.2是-CHCl2。在实施例中，R7.2是-CHI2。在实施例中，R7.2是-CH2F。在实施例中，R7.2是-CH2Cl。在实施例中，R7.2是-CH2Br。在实施例中，R7.2是-CH2I。在实施例中，R7.2是-OCF3。在实施例中，R7.2是-OCCl3。在实施例中，R7.2是-OCBr3。在实施例中，R7.2是-OCI3。在实施例中，R7.2是-OCHF2。在实施例中，R7.2是-OCHBr2。在实施例中，R7.2是-OCHCl2。在实施例中，R7.2是-OCHI2。在实施例中，R7.2是-OCH2F。在实施例中，R7.2是-OCH2Cl。在实施例中，R7.2是-OCH2Br。在实施例中，R7.2是-OCH2I。在实施例中，R7.2是-CN。在实施例中，R7.2是-SOn2R7D。在实施例中，R7.2是-SOv2NR7AR7B。在实施例中，R7.2是-NHC(O)NR7AR7B。在实施例中，R7.2是-N(O)m2。在实施例中，R7.2是-NR7AR7B。在实施例中，R7.2是-C(O)R7C。在实施例中，R7.2是-C(O)-OR7C。在实施例中，R7.2是-C(O)NR7AR7B。在实施例中，R7.2是-OR7D。在实施例中，R7.2是-NR7ASO2R7D。在实施例中，R7.2是-NR7AC(O)R7C。在实施例中，R7.2是-NR7AC(O)OR7C。在实施例中，R7.2是-NR7AOR7C。在实施例中，R7.2是-SO2H。在实施例中，R7.2是-SO2NH2。在实施例中，R7.2是-NHC(O)NH2。在实施例中，R7.2是-N(O)2。在实施例中，R7.2是-NH2。在实施例中，R7.2是-C(O)H。在实施例中，R7.2是-C(O)-OH。在实施例中，R7.2是-C(O)NH2。在实施例中，R7.2是-OH。在实施例中，R7.2是-NHSO2H。在实施例中，R7.2是-NHC(O)H。在实施例中，R7.2是-NHC(O)OH。在实施例中，R7.2是-NHOH。在实施例中，R7.2是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7.2是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.2是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.2是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R7.2是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R7.2是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R7.3独立地是氢。在实施例中，R7.3是卤素。在实施例中，R7.3是-F。在实施例中，R7.3是-Cl。在实施例中，R7.3是-Br。在实施例中，R7.3是-I。在实施例中，R7.3是-CF3。在实施例中，R7.3是-CCl3。在实施例中，R7.3是-CBr3。在实施例中，R7.3是-CI3。在实施例中，R7.3是-CHF2。在实施例中，R7.3是-CHBr2。在实施例中，R7.3是-CHCl2。在实施例中，R7.3是-CHI2。在实施例中，R7.3是-CH2F。在实施例中，R7.3是-CH2Cl。在实施例中，R7.3是-CH2Br。在实施例中，R7.3是-CH2I。在实施例中，R7.3是-OCF3。在实施例中，R7.3是-OCCl3。在实施例中，R7.3是-OCBr3。在实施例中，R7.3是-OCI3。在实施例中，R7.3是-OCHF2。在实施例中，R7.3是-OCHBr2。在实施例中，R7.3是-OCHCl2。在实施例中，R7.3是-OCHI2。在实施例中，R7.3是-OCH2F。在实施例中，R7.3是-OCH2Cl。在实施例中，R7.3是-OCH2Br。在实施例中，R7.3是-OCH2I。在实施例中，R7.3是-CN。在实施例中，R7.3是-SOn2R7D。在实施例中，R7.3是-SOv2NR7AR7B。在实施例中，R7.3是-NHC(O)NR7AR7B。在实施例中，R7.3是-N(O)m2。在实施例中，R7.3是-NR7AR7B。在实施例中，R7.3是-C(O)R7C。在实施例中，R7.3是-C(O)-OR7C。在实施例中，R7.3是-C(O)NR7AR7B。在实施例中，R7.3是-OR7D。在实施例中，R7.3是-NR7ASO2R7D。在实施例中，R7.3是-NR7AC(O)R7C。在实施例中，R7.3是-NR7AC(O)OR7C。在实施例中，R7.3是-NR7AOR7C。在实施例中，R7.3是-SO2H。在实施例中，R7.3是-SO2NH2。在实施例中，R7.3是-NHC(O)NH2。在实施例中，R7.3是-N(O)2。在实施例中，R7.3是-NH2。在实施例中，R7.3是-C(O)H。在实施例中，R7.3是-C(O)-OH。在实施例中，R7.3是-C(O)NH2。在实施例中，R7.3是-OH。在实施例中，R7.3是-NHSO2H。在实施例中，R7.3是-NHC(O)H。在实施例中，R7.3是-NHC(O)OH。在实施例中，R7.3是-NHOH。在实施例中，R7.3是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7.3是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.3是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.3是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.3是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R7.3是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R7.3是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R7.4独立地是氢。在实施例中，R7.4是卤素。在实施例中，R7.4是-F。在实施例中，R7.4是-Cl。在实施例中，R7.4是-Br。在实施例中，R7.4是-I。在实施例中，R7.4是-CF3。在实施例中，R7.4是-CCl3。在实施例中，R7.4是-CBr3。在实施例中，R7.4是-CI3。在实施例中，R7.4是-CHF2。在实施例中，R7.4是-CHBr2。在实施例中，R7.4是-CHCl2。在实施例中，R7.4是-CHI2。在实施例中，R7.4是-CH2F。在实施例中，R7.4是-CH2Cl。在实施例中，R7.4是-CH2Br。在实施例中，R7.4是-CH2I。在实施例中，R7.4是-OCF3。在实施例中，R7.4是-OCCl3。在实施例中，R7.4是-OCBr3。在实施例中，R7.4是-OCI3。在实施例中，R7.4是-OCHF2。在实施例中，R7.4是-OCHBr2。在实施例中，R7.4是-OCHCl2。在实施例中，R7.4是-OCHI2。在实施例中，R7.4是-OCH2F。在实施例中，R7.4是-OCH2Cl。在实施例中，R7.4是-OCH2Br。在实施例中，R7.4是-OCH2I。在实施例中，R7.4是-CN。在实施例中，R7.4是-SOn2R7D。在实施例中，R7.4是-SOv2NR7AR7B。在实施例中，R7.4是-NHC(O)NR7AR7B。在实施例中，R7.4是-N(O)m2。在实施例中，R7.4是-NR7AR7B。在实施例中，R7.4是-C(O)R7C。在实施例中，R7.4是-C(O)-OR7C。在实施例中，R7.4是-C(O)NR7AR7B。在实施例中，R7.4是-OR7D。在实施例中，R7.4是-NR7ASO2R7D。在实施例中，R7.4是-NR7AC(O)R7C。在实施例中，R7.4是-NR7AC(O)OR7C。在实施例中，R7.4是-NR7AOR7C。在实施例中，R7.4是-SO2H。在实施例中，R7.4是-SO2NH2。在实施例中，R7.4是-NHC(O)NH2。在实施例中，R7.4是-N(O)2。在实施例中，R7.4是-NH2。在实施例中，R7.4是-C(O)H。在实施例中，R7.4是-C(O)-OH。在实施例中，R7.4是-C(O)NH2。在实施例中，R7.4是-OH。在实施例中，R7.4是-NHSO2H。在实施例中，R7.4是-NHC(O)H。在实施例中，R7.4是-NHC(O)OH。在实施例中，R7.4是-NHOH。在实施例中，R7.4是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7.4是被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.4是被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.4是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7.4是被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R7.4是被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R7.4是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，L3是-NH-，R1是未被取代的C1-C4烷氧基，R2是-CX2 3，且R8是氢或E。在实施例中，L3是-NH，R1是未被取代的C1-C4烷氧基，R7是卤素，R2是-CX2 3，且R8是氢、E或-C(O)-(未被取代的烷基)。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在一方面中，提供一种化合物，其具有下式：
R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。
在实施例中，R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。
在实施例中，R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R3独立地是卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R3独立地是卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。
在实施例中，R3独立地是卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R4独立地是卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R4独立地是卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。
在实施例中，R4独立地是卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SOn5R5D、-SOv5NR5AR5B、-NHC(O)NR5AR5B、-N(O)m5、-NR5AR5B、-C(O)R5C、-C(O)-OR5C、-C(O)NR5AR5B、-OR5D、-NR5ASO2R5D、-NR5AC(O)R5C、-NR5AC(O)OR5C、-NR5AOR5C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SOn5R5D、-SOv5NR5AR5B、-NHC(O)NR5AR5B、-N(O)m5、-NR5AR5B、-C(O)R5C、-C(O)-OR5C、-C(O)NR5AR5B、-OR5D、-NR5ASO2R5D、-NR5AC(O)R5C、-NR5AC(O)OR5C、-NR5AOR5C、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。
在实施例中，R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SOn5R5D、-SOv5NR5AR5B、-NHC(O)NR5AR5B、-N(O)m5、-NR5AR5B、-C(O)R5C、-C(O)-OR5C、-C(O)NR5AR5B、-OR5D、-NR5ASO2R5D、-NR5AC(O)R5C、-NR5AC(O)OR5C、-NR5AOR5C、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6R6D、-SOv6NR6AR6B、-NHC(O)NR6AR6B、-N(O)m6、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)-OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6ASO2R6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、-NR6AOR6C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6R6D、-SOv6NR6AR6B、-NHC(O)NR6AR6B、-N(O)m6、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)-OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6ASO2R6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、-NR6AOR6C、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。
在实施例中，R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6R6D、-SOv6NR6AR6B、-NHC(O)NR6AR6B、-N(O)m6、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)-OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6ASO2R6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、-NR6AOR6C、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。
在实施例中，R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。
在实施例中，R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
L1是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L1是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的亚烷基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的亚杂烷基。
在实施例中，L1是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、未被取代的亚烷基、或未被取代的亚杂烷基。
L2是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。
在实施例中，L2是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的亚烷基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的亚杂烷基。在实施例中，L2是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、未被取代的亚烷基、或未被取代的亚杂烷基。
L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、或被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的亚烷基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的亚杂烷基。在实施例中，L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、未被取代的亚烷基、或未被取代的亚杂烷基。
E是亲电子部分。
每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C和R8D，独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C和R8D，独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。
在实施例中，每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C和R8D，独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。
与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基可任选地接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可任选地接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基可任选地接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R5A和R5B取代基可任选地接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R6A和R6B取代基可任选地接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可任选地接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基可任选地接合以形成被被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
z1是0到5的整数。z2是0到3的整数。z3是0到5的整数。z4是0到2的整数。z6是0到8的整数。z7是0到4的整数。在实施例中，z1、z2、z3、z4、z6和z7是0。在实施例中，z2、z3、z4、z6和z7是0。
每一X、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8，独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地是0到4的整数。
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7和v8，独立地是1或2。
在实施例中，E是共价半胱氨酸修饰部分。
在实施例中，E是
R15独立地是氢、卤素、-CX15 3、-CHX15 2、-CH2X15、-CN、-SOn15R15D、-SOv15NR15AR15B、-NHNR15AR15B、-ONR15AR15B、-NHC＝(O)NHNR15AR15B、-NHC(O)NR15AR15B、-N(O)m15、-NR15AR15B、-C(O)R15C、-C(O)-OR15C、-C(O)NR15AR15B、-OR15D、-NR15ASO2R15D、-NR15AC(O)R15C、-NR15AC(O)OR15C、-NR15AOR15C、-OCX15 3、-OCHX15 2、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R15独立地是氢、卤素、-CX15 3、-CHX15 2、-CH2X15、-CN、-SOn15R15D、-SOv15NR15AR15B、-NHNR15AR15B、-ONR15AR15B、-NHC＝(O)NHNR15AR15B、-NHC(O)NR15AR15B、-N(O)m15、-NR15AR15B、-C(O)R15C、-C(O)-OR15C、-C(O)NR15AR15B、-OR15D、-NR15ASO2R15D、-NR15AC(O)R15C、-NR15AC(O)OR15C、-NR15AOR15C、-OCX15 3、-OCHX15 2、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。在实施例中，R15独立地是氢、卤素、-CX15 3、-CHX15 2、-CH2X15、-CN、-SOn15R15D、-SOv15NR15AR15B、-NHNR15AR15B、-ONR15AR15B、-NHC＝(O)NHNR15AR15B、-NHC(O)NR15AR15B、-N(O)m15、-NR15AR15B、-C(O)R15C、-C(O)-OR15C、-C(O)NR15AR15B、-OR15D、-NR15ASO2R15D、-NR15AC(O)R15C、-NR15AC(O)OR15C、-NR15AOR15C、4]-OCX15 3、-OCHX15 2、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R16独立地是氢、卤素、-CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-CN、-SOn16R16D、-SOv16NR16AR16B、-NHNR16AR16B、-ONR16AR16B、-NHC＝(O)NHNR16AR16B、-NHC(O)NR16AR16B、-N(O)m16、-NR16AR16B、-C(O)R16C、-C(O)-OR16C、-C(O)NR16AR16B、-OR16D、-NR16ASO2R16D、-NR16AC(O)R16C、-NR16AC(O)OR16C、-NR16AOR16C、-OCX16 3、-OCHX16 2、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R16独立地是氢、卤素、-CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-CN、-SOn16R16D、-SOv16NR16AR16B、-NHNR16AR16B、-ONR16AR16B、-NHC＝(O)NHNR16AR16B、-NHC(O)NR16AR16B、-N(O)m16、-NR16AR16B、-C(O)R16C、-C(O)-OR16C、-C(O)NR16AR16B、-OR16D、-NR16ASO2R16D、-NR16AC(O)R16C、-NR16AC(O)OR16C、-NR16AOR16C、-OCX16 3、-OCHX16 2、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。在实施例中，R16独立地是氢、卤素、-CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-CN、-SOn16R16D、-SOv16NR16AR16B、-NHNR16AR16B、-ONR16AR16B、-NHC＝(O)NHNR16AR16B、-NHC(O)NR16AR16B、-N(O)m16、-NR16AR16B、-C(O)R16C、-C(O)-OR16C、-C(O)NR16AR16B、-OR16D、-NR16ASO2R16D、-NR16AC(O)R16C、-NR16AC(O)OR16C、-NR16AOR16C、-OCX16 3、-OCHX16 2、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R17独立地是氢、卤素、-CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-CN、-SOn17R17D、-SOv17NR17AR17B、-NHNR17AR17B、-ONR17AR17B、-NHC＝(O)NHNR17AR17B、-NHC(O)NR17AR17B、-N(O)m17、-NR17AR17B、-C(O)R17C、-C(O)-OR17C、-C(O)NR17AR17B、-OR17D、-NR17ASO2R17D、-NR17AC(O)R17C、-NR17AC(O)OR17C、-NR17AOR17C、-OCX17 3、-OCHX17 2、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R17独立地是氢、卤素、-CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-CN、-SOn17R17D、-SOv17NR17AR17B、-NHNR17AR17B、-ONR17AR17B、-NHC＝(O)NHNR17AR17B、-NHC(O)NR17AR17B、-N(O)m17、-NR17AR17B、-C(O)R17C、-C(O)-OR17C、-C(O)NR17AR17B、-OR17D、-NR17ASO2R17D、-NR17AC(O)R17C、-NR17AC(O)OR17C、-NR17AOR17C、-OCX17 3、-OCHX17 2、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。在实施例中，R17独立地是氢、卤素、-CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-CN、-SOn17R17D、-SOv17NR17AR17B、-NHNR17AR17B、-ONR17AR17B、-NHC＝(O)NHNR17AR17B、-NHC(O)NR17AR17B、-N(O)m17、-NR17AR17B、-C(O)R17C、-C(O)-OR17C、-C(O)NR17AR17B、-OR17D、-NR17ASO2R17D、-NR17AC(O)R17C、-NR17AC(O)OR17C、-NR17AOR17C、-OCX17 3、-OCHX17 2、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R18独立地是氢、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-C(O)R18C、-C(O)OR18C、-C(O)NR18AR18B、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R18独立地是氢、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-C(O)R18C、-C(O)OR18C、-C(O)NR18AR18B、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。在实施例中，R18独立地是氢、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-C(O)R18C、-C(O)OR18C、-C(O)NR18AR18B、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D，独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。与同一氮原子键合R15A和R15B取代基可任选地接合以形成2]被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合R16A和R16B取代基可任选地接合以形成2]被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合R17A和R17B取代基可任选地接合以形成2]被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合R18A和R18B取代基可任选地接合以形成2]被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施例中，R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D，独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂环烷基、被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的芳基、或被取代(例如，被取代基、大小限制的取代基或低碳取代基取代)或未被取代的杂芳基。在实施例中，R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D，独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、或未被取代的杂芳基。
每一X、X15、X16、X17和X18独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
符号n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地是0到4的整数。
符号m15、m16和m17独立地是1或2。
在实施例中，E是：
在实施例中，R15是氢；R16是氢；且R17是氢。
在实施例中，化合物具有下式：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、z1、z2、z3、z4、z6和L1如本文所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
R1、R2、R5、R8和L1如本文所描述。
在实施例中，L1是-N(H)C(O)-、-OCH2-或-NHCH2CH2CH2-。在实施例中，R1是未被取代的C1-C4烷氧基。在实施例中，R2是-CX2 3。在实施例中，R5是卤素。在实施例中，R8独立地是氢或E。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、z1、z2、z4、z6、z7和L2如本文所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
R1、R2、R5、R7、R8和L2如本文所描述。
在实施例中，L2是-O-、-OCH2-、-CH2-或-CH2CH2-。在实施例中，R1是未被取代的C1-C4烷氧基。在实施例中，R2是-CX2 3。在实施例中，R5是卤素。在实施例中，R7是-NHC(O)CH2CH3。在实施例中，R8是氢或E。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、z1、z2、z3、z4、z6和L3如本文所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
R2、R3、R5、R8和L3如本文所描述。
在实施例中，L3是-OCH2CH2NH-。在实施例中，R2是-CX2 3。在实施例中，R3是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R5是卤素。在实施例中，R8是氢或E。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
R1、R2、R7、R8、z1、z2、z7和L3如本文所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
R1、R2、R8和L3如本文所描述。
在实施例中，L3是-NH-。在实施例中，R1是未被取代的C1-C4烷氧基。在实施例中，R2是-CX2 3。在实施例中，R8是氢或E
在实施例中，化合物具有下式：
在一方面中，提供一种化合物，其具有下式：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、z1、z2、z3、z4、z6、z7、L1、L2和L3如本文所描述。在实施例中，R1是卤素。在实施例中，R1是-Br。在实施例中，z2、z3、z4、z6和z7是0。
在一方面中，提供一种化合物，其具有下式：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、z1、z2、z3、z4、z6、z7、L1、L2和L3如本文所描述。在实施例中，R1是-C(O)(未被取代的C1-C4烷基)。在实施例中，z3、z4、z6和z7是0。
在一方面中，提供一种化合物，其包含：1)化合物2C07、2B09或2B02(图17B)的一部分，其不包含-CH2CH2CH2SSCH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2CH2SSCH2CH2NH2；和2)WO2015/054572中描述的化合物的一部分，出于任何目的，所述文献以全文引用的方式并入本文中；WO2013/155223中描述的化合物的一部分，出于任何目的，所述文献以全文引用的方式并入本文中；化合物ARS-853的一部分，其中ARS-853具有下式：
在一些实施例中，化合物结合开关II后(例如，后是指开关2或开关2-结合袋后的间隙，或后是指iRAS148所占据的空间，如图6中所观测到的)的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)。在实施例中，化合物调节开关II的构型。在实施例中，化合物调节开关I的构型。在实施例中，化合物调节开关I和开关II的构型。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-RasG13D)核苷酸交换(例如，GDP交换GTP、或GTP交换GDP)(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000倍或更多)。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制从Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)释放GDP。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制GDP与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-RasG12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)的结合。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制GTP与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-RasG12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)的结合。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物增加Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-RasG13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)核苷酸交换(例如，GDP交换GTP、或GTP交换GDP)(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000倍或更多)。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物增加从Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)释放GDP。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物增加从Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)释放GTP。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物增加GDP与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)的结合。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制GTP与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-RasG12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)的结合。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制GTP类似物(例如，mant-dGTP)与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)的结合。在实施例中，化合物调节在不存在下接触GTP的一个Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型。在实施例中，化合物调节在不存在化合物下接触GDP的一个Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型。在实施例中，化合物调节在不存在下接触GTP的多个Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型。在实施例中，化合物调节在不存在化合物下接触GDP的多个Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型。在实施例中，相较于在不存在化合物下的结合，化合物调节GTP和/或GDP与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)的结合。在实施例中，相较于在不存在化合物下的释放，化合物调节从Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)释放GTP和/或GDP。在实施例中，相较于在不存在化合物下的比率，化合物调节GTP和GDP与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-RasG12D、K-Ras G13D)的结合的比率。在实施例中，相较于在不存在化合物下的比率，化合物调节从Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)释放的GTP和GDP的比率。在实施例中，化合物调节当GTP与Ras结合时接触GTP的γ磷酸的一个Ras氨基酸的构型。在实施例中，相对于在不存在化合物下的结合，化合物抑制GTP的γ磷酸的结合。在实施例中，化合物结合同GDP结合的Ras(例如，例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-RasG13D)蛋白，且在释放GDP之后，调节GDP或GTP与同化合物结合的Ras的随后结合。在实施例中，化合物结合同GDP结合的Ras(例如，例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)蛋白，且在释放GDP之后，调节GDP与同化合物结合的Ras的随后结合。在实施例中，化合物结合同GDP结合的Ras(例如，例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-RasG13D)蛋白，且在释放GDP之后，调节GTP与同化合物结合的Ras的随后结合。在实施例中，相较于在不存在化合物下的水解，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)对GTP的水解。在实施例中，相较于在不存在化合物下的水解，化合物增加Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)对GTP的水解。在实施例中，相较于在不存在化合物下的水解，化合物增加Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)对GTP的水解速率。在实施例中，相较于在不存在化合物下的水解，化合物降低Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)对GTP的水解。在实施例中，相较于在不存在化合物下的水解，化合物降低Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)对GTP的水解速率。在实施例中，化合物结合同GTP结合的Ras(例如，例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)蛋白，且在释放GDP之后，调节GDP或GTP与同化合物结合的Ras的随后结合。在实施例中，化合物结合同GTP结合的Ras(例如，例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-RasG12D、K-Ras G13D)蛋白，且在释放GDP之后，调节GTP与同化合物结合的Ras的随后结合。在实施例中，化合物结合同GTP结合的Ras(例如，例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-RasG12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)蛋白，且在释放GDP之后，调节GDP与同化合物结合的Ras的随后结合。
在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制癌细胞在营养缺陷条件下的增殖。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制癌细胞在营养缺陷条件下的生长。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制癌细胞在营养缺陷条件下的生长。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制癌细胞在去血清条件下的生长。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制癌细胞在去血清条件下的增殖。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制癌细胞在模拟去血清条件(例如，患者中的局部细胞环境)下的生长。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物抑制癌细胞在模拟去血清条件(例如，患者中的局部细胞环境)下的增殖。
在实施例中，化合物调节Ras蛋白中对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的构型。在实施例中，化合物调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)中对应于人类K-Ras中的氨基酸12的氨基酸的α碳与对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的α碳之间的距离。在实施例中，化合物增加Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-RasG13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)中对应于人类K-Ras中的氨基酸12的氨基酸的α碳与对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的α碳之间的距离。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物增加Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12V、K-Ras G12C、K-RasG13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)中对应于人类K-Ras中的氨基酸12的氨基酸的α碳与对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的α碳之间的距离(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0埃或更多)。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物增加当与GDP结合时的Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-RasG13D)中对应于人类K-Ras中的氨基酸12的氨基酸的α碳与对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的α碳之间的距离(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0埃或更多)。在实施例中，相较于在不存在化合物下的距离，化合物增加当与GTP结合时的Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)中对应于人类K-Ras中的氨基酸12的氨基酸的α碳与对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的α碳之间的距离(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0埃或更多)。在实施例中，在与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-RasG13D)结合后，化合物(例如，本文(包含实施例)所描述的化合物，且包含表、实例或图式中描述的化合物)，调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-RasG12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)中对应于人类K-Ras中的氨基酸12的氨基酸的α碳与对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的α碳之间的距离为约4.9埃或更高(例如，约5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0埃或更高)。在实施例中，在与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)结合后，化合物(例如，本文(包含实施例)所描述的化合物，且包含表、实例或图式中描述的化合物)，调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-RasG12D、K-Ras G13D)中对应于人类K-Ras中的氨基酸12的氨基酸的α碳与对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的α碳之间的距离为大于约4.9埃(例如，大于约5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0埃或更高)。在实施例中，在与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-RasG12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)结合后，化合物(例如，本文(包含实施例)所描述的化合物，且包含表、实例或图式中描述的化合物)，调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)中对应于人类K-Ras中的氨基酸12的氨基酸的α碳与对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的α碳之间的距离为4.9埃或更高(例如，5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0埃或更高)。在实施例中，在与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)结合后，化合物(例如，本文(包含实施例)所描述的化合物，且包含表、实例或图式中描述的化合物)，调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)中对应于人类K-Ras中的氨基酸12的氨基酸的α碳与对应于人类K-Ras中的氨基酸60的氨基酸的α碳之间的距离为大于4.9埃(例如，大于5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0埃或更高)。
在实施例中，相对于不存在化合物，化合物增加开关I的柔性。在实施例中，相对于不存在化合物，化合物增加开关I的病症。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)与另一蛋白质的结合。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-RasG12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)与另一蛋白质的结合，其中所述结合视Ras与GTP的结合而定。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)与另一蛋白质的结合，其中所述结合视Ras与GDP的结合而定。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)与Raf(例如，Raf1)的结合。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)与SOS的结合。在实施例中，化合物抑制Ras K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras)与GEF的结合。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)与PI3K的结合。在实施例中，化合物调节核苷酸结合位点附近的金属结合。在实施例中，化合物调节核苷酸结合位点附近的Ras金属结合位点的构型。在实施例中，相对于在不存在化合物下的构型，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型，其中Ras氨基酸构型也受Ras G60突变调节。在实施例中，相对于在不存在化合物下的构型，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型，其中Ras氨基酸构型也受Ras G60A突变调节。在实施例中，相对于在不存在化合物下的构型，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型，其中Ras氨基酸构型也受Ras T35突变调节。在实施例中，相对于在不存在化合物下的构型，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-RasG13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型，其中Ras氨基酸构型也受Ras T35S突变调节。在实施例中，相对于在不存在化合物下的构型，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型，其中Ras氨基酸构型也受对应于K-Ras G60的Ras氨基酸的突变调节。在实施例中，相对于在不存在化合物下的构型，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D)氨基酸的构型，其中Ras氨基酸构型也受对应于K-Ras T35的Ras氨基酸的突变调节。
与GTP结合的Hras和Kras的晶体结构显示γ磷酸与开关II中的甘氨酸-60的主链氨基之间的接触。已知这个接触对于定位开关以进行与下游效应子结合是关键的。结合下游效应子所需的这种构型称为状态2。甘氨酸-60突变为丙氨酸(G60A)防止残基-60在GTP结合后进行适当旋转，且诱导称为状态1的替代构型。在这个构型中，GTP的γ磷酸与丙氨酸-60形成水介导的氢键，此可能用以维持GTP亲和力。类似地，γ磷酸与开关I之间的直接接触被水介导的接触置换。完全丧失与γ磷酸的这些接触将可能降低Ras对于GTP的亲和力，对于对GDP的亲和力具有较小影响。
状态1构型还可通过将苏氨酸-35突变为丝氨酸(T35S)来稳定，且已知这个突变的GTP结合晶体结构。也已解析出状态1中的野生型蛋白质的晶体结构。Ras(状态1或状态2)的构型可通过测量残基60的α碳与残基12的α碳之间的距离来预测。如果这个距离是或更小，那么γ磷酸与开关之间的直接接触是可能的，且蛋白质采取状态2。如果这个距离是或更大，那么这些直接接触不再是可能的，且蛋白质采取状态1。
在实施例中，化合物结合接触GDP的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白。在实施例中，化合物结合接触GTP的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白。在实施例中，化合物结合接触GDP或GTP的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GTP的结合(例如，相较于对照，调节蛋白质-GTP相互作用)。在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GDP的结合(例如，相较于对照，调节蛋白质-GDP相互作用)。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GDP相较于与GTP的相对结合亲和力。在实施例中，化合物降低Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GDP相较于与GTP的相对结合亲和力。在实施例中，化合物增加Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GDP相较于与GTP的相对结合亲和力。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor；GEF)(例如，SOS、人类SOS1、人类SOS2)的结合。在实施例中，化合物降低Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor；GEF)(例如，SOS、人类SOS1、人类SOS2)的结合。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchangefactor；GEF)(例如，SOS、人类SOS1、人类SOS2)的结合。在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与PI3K(例如，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ)的结合。在实施例中，化合物降低Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与PI3K(例如，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ)的结合。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与PI3K(例如，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ)的结合。在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与Raf蛋白的结合。在实施例中，化合物不调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与Raf蛋白的结合。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白核苷酸交换(例如，GTP的结合、GDP的释放)。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白核苷酸交换(例如，GTP的结合、GDP的释放)。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GTP之间的接触。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GTP之间的接触。在实施例中，化合物调节对应于人类H-Ras Y32的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)氨基酸与GTP之间的接触。在实施例中，化合物抑制对应于人类H-Ras Y32的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)氨基酸与GTP之间的接触。在实施例中，化合物调节对应于人类K-Ras Y32的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)氨基酸与GTP之间的接触。在实施例中，化合物抑制对应于人类K-Ras Y32的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)氨基酸与GTP之间的接触。
在一些实施例中，如本文所描述的化合物可包含R1、R2、R3、R4、R6、R7和/或其它变量中的多个例子。在这类实施例中每一变量可任选的不同，且出于较高清晰性，进行适当地标记以区分每组。举例来说，当每一R1、R2、R3、R4、R6和/或R7不同时，其可能分别是指例如R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5、R2.1、R2.2、R2.3、R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R4.1、R4.2、R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R6.5、R6.6、R6.7、R6.8、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4，其中R1的定义由R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5呈现，R2的定义由R2.1、R2.2、R2.3呈现，R3的定义由R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5呈现，R4的定义由R4.1、R4.2呈现，R6的定义由R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R6.5、R6.6、R6.7、R6.8呈现，R7的定义由R7.1、R7.2、R7.3、R7.4呈现。
在R1、R2、R3、R4、R6、R7的定义内使用的变量和/或在多个例子处出现且不同的其它变量，可出于较高清晰性进行类似地适当标记以区分每组。
III.药物组合物和方法
在一方面中，提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和本文所描述的化合物。在实施例中，化合物是呈有效(例如，治疗有效)量。在实施例中，药物组合物包含第二药剂(例如，抗癌剂)。在实施例中，药物组合物包含呈有效(例如，治疗有效)量的第二药剂(例如抗癌剂)。
在一方面中，提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如本文所描述的化合物。
在一方面中，提供一种治疗需要这类治疗的患者的疾病的方法，所述方法包含向患者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物。在实施例中，疾病是癌症。在实施例中，癌症是肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰脏癌、乳癌或白血病。在实施例中，癌症是肺癌。在实施例中，癌症是结肠癌。在实施例中，癌症是结肠直肠癌。在实施例中，癌症是胰脏癌。在实施例中，癌症是乳癌。在实施例中，癌症是白血病。
在一方面中，提供一种调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的活性的方法，所述方法包含使Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)与有效量的如本文所描述的化合物接触。在实施例中，Ras蛋白是K-Ras。在实施例中，Ras蛋白是H-Ras。在实施例中，Ras蛋白是N-Ras。在实施例中，Ras蛋白是人类K-Ras。在实施例中，Ras蛋白是人类H-Ras。在实施例中，Ras蛋白是人类N-Ras。
在实施例中，活性包含调节GTP酶活性、核苷酸交换、GDP结合、GTP结合、差异性GDP或GTP结合、效应蛋白结合、K-Ras与Raf结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(GEF)结合、GEF辅助的核苷酸交换、磷酸释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工或K-Ras翻译后修饰。在实施例中，调节是降低K-Ras蛋白的活性。在实施例中，K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。在实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12C、G12V、G12D、G13C或G13D突变。在实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12C突变。在实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12V突变。在实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12D突变。在实施例中，人类K-Ras蛋白含有G13C突变。在实施例中，人类K-Ras蛋白含有G13D突变。
在一方面中，提供一种调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的方法，所述方法包含使Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)与有效量的如本文所描述的化合物接触。在实施例中，Ras蛋白是K-Ras。在实施例中，Ras蛋白是H-Ras。在实施例中，Ras蛋白是N-Ras。在实施例中，Ras蛋白是人类K-Ras。在实施例中，Ras蛋白是人类H-Ras。在实施例中，Ras蛋白是人类N-Ras。
在实施例中，化合物接触形成Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基，其中所述至少一个氨基酸残基是Ras蛋白的V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。在实施例中，化合物与Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的氨基酸残基共价反应。在实施例中，化合物接触Ras蛋白的V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。在实施例中，化合物接触Ras蛋白的V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103。在实施例中，化合物接触Ras蛋白的V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。在实施例中，化合物接触Ras蛋白的A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103。在实施例中，化合物接触Ras蛋白的V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99。
在一方面中，提供一种与如本文所描述的化合物共价结合的Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)，其中所述化合物与Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的半胱氨酸残基共价结合，
在一方面中，提供一种与如本文所描述的化合物非共价结合的Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)，其中所述化合物与Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)非共价结合。典型非共价相互作用包含静电相互作用(例如，离子键、氢键、卤键)、范德华力相互作用(van der Waalsinteractions)(例如，偶极子-偶极子、偶极子-诱导偶极子、伦敦分散力(Londondispersion))、环堆叠(π效应)、疏水性相互作用和其类似者。
在一方面中，提供一种鉴定Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的抑制剂(例如，共价或非共价抑制剂)的方法，所述方法包含：使Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)与Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)抑制剂测试化合物接触；使Ras(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)抑制剂测试化合物抑制(例如，共价或非共价)Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)；检测Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的抑制的水平，从而鉴定Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的抑制剂(例如，共价或非共价抑制剂)。
在实施例中，方法包含，在接触之前，使用计算机建模方法，计算机确定K-Ras抑制剂测试化合物是否接触开关2-结合袋中的氨基酸残基。在实施例中，开关2-结合袋中的氨基酸残基是V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。在实施例中，开关2-结合袋中的氨基酸残基是V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103。在实施例中，开关2-结合袋中的氨基酸残基是V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。在实施例中，开关2-结合袋中的氨基酸残基是A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103。在实施例中，开关2-结合袋中的氨基酸残基是V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99。在实施例中，K-Ras抑制剂测试化合物是开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物，且所述K-Ras蛋白是G12C突变型K-Ras蛋白。
在一方面中，提供一种选择性地调节Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的方法，所述方法包含使Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)与接触形成Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基的化合物接触，其中所述至少一个氨基酸残基是选自以下：对应于V9、C72、E63、Y64、R68、H94、Y96和Q99的氨基酸；V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和Q99；结合或接触图18、图21A-B、图23A-B、图24、图26A-E、图27A-D或图28A-C中的2C07的氨基酸；V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103；V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103；A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和V103；V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和Q99；V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和V103(人类K-Ras的所有氨基酸编号)，且其中化合物与Ras蛋白(例如，K-Ras、H-Ras、N-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或人类N-Ras)的氨基酸残基共价反应。
在一方面中，提供一种治疗需要这类治疗的患者的疾病的方法。所述方法包含向患者施用本文所描述的化合物。在实施例中，以有效量施用化合物。在实施例中，以治疗有效量施用化合物。在实施例中，以预防有效量施用化合物。在一些实施例中，疾病是癌症。在一些实施例中，癌症是肺癌(例如，NSCLC)、结肠直肠癌、结肠癌、胰脏癌、乳癌或白血病。在一些实施例中，癌症是肺癌。在一些实施例中，癌症是非小细胞肺癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是结肠直肠癌。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是白血病。在一些实施例中，癌症是胰脏癌。在一些实施例中，癌症是与异常K-Ras相关的癌症。在一些实施例中，癌症是与突变型K-Ras相关的癌症。在一些实施例中，癌症是与突变型H-Ras相关的癌症。在一些实施例中，癌症是与突变型N-Ras相关的癌症。在一些实施例中，癌症是与K-Ras G12C相关的癌症。在一些实施例中，癌症是与K-Ras G12V相关的癌症。在一些实施例中，癌症是与K-Ras G12D相关的癌症。在一些实施例中，癌症是与K-Ras G13C相关的癌症。在一些实施例中，癌症是与K-Ras G13D相关的癌症。在实施例中，方法包含共同施用第二药剂(例如，呈有效量、呈治疗有效量的抗癌剂)。
在一些实施例中，提供一种治疗有需要的个体的病症的方法，所述方法包括：a)确定在从个体分离的恶性或赘生性细胞中的Ras蛋白中(如，在K-Ras、N-Ras或H-Ras蛋白中)是否存在突变；和b)如果确定在个体中存在突变，那么向个体施用治疗有效量的本公开的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施例中，病症是癌症。
多种方法适合于确定在从个体分离的细胞中的Ras蛋白中是否存在突变。如本文所用，术语“突变”用于指缺失、插入和/或取代，如所指示。举例来说，可进行分析以确定细胞中核酸序列的存在，其中所述核酸序列或其片段编码Ras蛋白。在一些实施例中，核酸检测包括使用杂交分析。一般来说，杂交分析涉及一对或多对聚核苷酸的互补序列之间，如寡核苷酸与所提取或扩增基因组DNA之间的杂交。用于基因分型SNPs的杂交分析的非限制性实例包含如美国专利第6,251,639号中所描述的聚合酶链式反应(polymerase chainreaction；PCR)分析、印迹分析、TaqMan分析(Life Technologies；Carlsbad,CA)、质谱分析、测序分析、凝胶电泳、ELISA、MALDI-TOF质谱杂交、引物延伸、荧光检测、荧光共振能量传递法(fluorescence resonance energy transfer；FRET)、荧光偏振、微通道电泳、微阵列、DNA印迹、RNA印迹、狭缝印迹、斑点印迹、单引物线性核酸扩增，SNP-IT、基因芯片(Affymetrix；Santa Clara,CA)、HuSNP(Affymetrix；Santa Clara,CA)、微球阵列(Illumina；San Diego,CA)、侵入物分析(Hologic；Bedford,MA)、MassEXTEND(Sequenom；San Diego CA)、MassCLEAVE(hMC)法(Sequenom；San Diego CA)等。PCR分析包含使用PCR扩增过程的任何分析。在一些实施例中，PCR分析包括使用仅与二等位基因SNP的变体或野生型等位基因(例如，多态性或突变区)杂交的寡核苷酸引物。PCR分析还可将扩增与探针杂交组合，如在于PCR反应期间进行分析的TaqMan分析(参见例如美国专利第5,962,233号和第5,538,848号，其中的每一个以引用的方式并入本文中)中。或者，一个或多个突变的检测可使用SNP-IT引物延伸分析(Orchid Cellmark,Burlington,NC.；参见例如美国专利第5,952,174号和第5,919,626号，其中的每一个以引用的方式并入本文中)。在其它实施例中，使用基于质谱分析的分析，如MassARRAY系统(Sequenom；San Diego CA)。参见例如美国专利第6,043,031号、第5,777,324号和第5,605,798号，其以引用的方式并入本文中。一个或多个突变的检测还可使用探针阵列(也被称作“DNA芯片”分析，例如Affymetrix,SantaClara,CA的基因芯片分析)。参见例如美国专利第6,045,996号、第5,925,525号和第5,858,659号，其中的每一个以引用的方式并入本文中。在又其它实施例中，使用含有电子捕捉探针的DNA微芯片(参见例如美国专利第6,017,696号、第6,068,818号和第6,051,380号，其各自以引用的方式并入本文中)。在另外其它实施例中，使用“微球阵列”(Illumina,SanDiego,CA；参见例如PCT公开案WO 99/67641和WO 00/39587，其各自以引用的方式并入本文中)进行突变检测。在其它实施例中，对包括从细胞获得的核酸的样本进行测序以确定突变存在。可使用所属领域中已知的任何方法，例如如US 2011/0319290和US 2009/0298075中所描述，其各自以引用的方式并入本文中。测序可涉及例如核酸沉淀，随后再悬浮，且使用Maxam-Gilbert测序、链终止测序、焦磷酸测序、polony测序或纳米孔测序来进行测序。
在一方面中，提供一种调节K-Ras蛋白的活性的方法。所述方法包含使K-Ras蛋白与有效量的本文所描述的化合物接触。在一些实施例中，K-Ras蛋白的活性包含其GTP酶活性、核苷酸交换、差异性GDP或GTP结合、效应蛋白结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(guanine exchange factor；GEF)结合、GEF辅助的核苷酸交换、磷酸释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工、K-Ras翻译后修饰或结合GTP的K-Ras信号传导路径。在一些实施例中，K-Ras蛋白的活性是其GTP酶活性、核苷酸交换、效应蛋白结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(guanine exchange factor；GEF)结合、GEF辅助的核苷酸交换、磷酸释放、核苷酸释放、核苷酸结合或结合GTP的K-Ras信号传导路径的活性。在一些实施例中，调节K-Ras蛋白的活性包含调节K-Ras对于GDP的结合亲和力。在一些实施例中，调节K-Ras蛋白的活性包含调节K-Ras对于GTP的结合亲和力。在一些实施例中，调节K-Ras蛋白的活性包含调节K-Ras对于GTP相对于对GDP的相对结合亲和力。在一些实施例中，K-Ras蛋白的活性是由结合GTP的K-Ras活化的信号传导路径的活性。在一些实施例中，调节是增加所述K-Ras蛋白的活性。在一些实施例中，调节是降低所述K-Ras蛋白的活性。在一些实施例中，K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12C突变。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12V突变。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12D突变。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G13C突变。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G13D突变。在一些实施例中，K-Ras蛋白是人类K-Ras4A蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是人类K-Ras4B蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是突变型K-Ras蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是活化的K-Ras蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是在生物细胞内。在一些实施例中，生物细胞形成生物体的部分。在包含使K-Ras蛋白与有效量的本文所描述的化合物接触而调节K-Ras蛋白的活性的方法的一些实施例中，所述化合物对于调节H-Ras蛋白的活性不太有效。在所述方法的一些实施例中，化合物调节K-Ras的活性比其调节H-Ras的活性至少高两倍。在所述方法的一些实施例中，化合物调节K-Ras的活性比其调节H-Ras的活性至少高五倍。在所述方法的一些实施例中，化合物调节K-Ras的活性比其调节H-Ras的活性至少高十倍。在所述方法的一些实施例中，化合物调节K-Ras的活性比其调节H-Ras的活性至少高五十倍。在包含使K-Ras蛋白与有效量的本文所描述的化合物接触而调节K-Ras蛋白的活性的方法的一些实施例中，所述化合物对于调节N-Ras蛋白的活性不太有效。在所述方法的实施例中，化合物调节K-Ras的活性比其调节N-Ras的活性至少高两倍。在所述方法的一些实施例中，化合物调节K-Ras的活性比其调节N-Ras的活性至少高五倍。在所述方法的一些实施例中，化合物调节K-Ras的活性比其调节N-Ras的活性至少高十倍。在所述方法的一些实施例中，化合物调节K-Ras的活性比其调节N-Ras的活性至少高五十倍。
在一方面中，提供一种调节K-Ras蛋白的方法。所述方法包含使K-Ras蛋白与有效量的本文所描述的化合物接触。在一些实施例中，在K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工、K-Ras翻译后修饰或结合GTP的K-Ras信号传导路径中，调节K-Ras蛋白。在一些实施例中，调节是增加K-Ras蛋白的翻译后加工或修饰。在一些实施例中，调节是降低K-Ras蛋白的翻译后加工或修饰。在一些实施例中，K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12C突变。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12V突变。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G12D突变。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G13C突变。在一些实施例中，人类K-Ras蛋白含有G13D突变。在一些实施例中，K-Ras蛋白是人类K-Ras4A蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是人类K-Ras4B蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是突变型K-Ras蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是活化的K-Ras蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是在生物细胞内。在一些实施例中，生物细胞形成生物体的部分。
在一方面中，提供一种与化合物，例如如本文所描述的化合物共价键合的K-Ras蛋白。化合物与K-Ras蛋白的半胱氨酸残基共价键合。在一些实施例中，被共价修饰的K-Ras蛋白具有相对于对照的已调节活性，其中所述活性是选自GTP酶活性、核苷酸交换、效应蛋白结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(GEF)结合、GEF辅助的核苷酸交换、磷酸释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工和K-Ras翻译后修饰。在一些实施例中，被共价修饰的K-Ras蛋白是在K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工或K-Ras翻译后修饰中调节。在一些实施例中，被共价修饰的K-Ras蛋白含有G12C突变。在一些实施例中，被共价修饰的K-Ras蛋白含有G12V突变。在一些实施例中，化合物与半胱氨酸残基12共价键合。在一些实施例中，被共价修饰的K-Ras蛋白含有G13C突变。在一些实施例中，化合物与半胱氨酸残基13共价键合。在一些实施例中，K-Ras蛋白与以下键合：K-Ras抑制剂、突变型K-Ras抑制剂、K-Ras G12C抑制剂、K-Ras G12V抑制剂或K-Ras G13C抑制剂。在一些实施例中，K-Ras蛋白与以下键合：K-Ras调节剂、突变型K-Ras调节剂、K-Ras G12C调节剂、K-Ras G12V调节剂或K-Ras G13C调节剂。在实施例中，化合物与K-Ras蛋白的半胱氨酸残基可逆地共价结合。在实施例中，化合物与K-Ras蛋白的半胱氨酸残基不可逆地共价结合。
在一方面中，提供一种鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂的方法。所述方法包含使K-Ras蛋白与K-Ras抑制剂测试化合物接触，使K-Ras抑制剂测试化合物共价抑制K-Ras蛋白，检测K-Ras蛋白的共价抑制水平，和从而鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂。在所述方法的一些实施例中，K-Ras抑制剂测试化合物是开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物。在一些实施例中，K-Ras蛋白是G12C突变型K-Ras蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是G12V突变型K-Ras蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是G13C突变型K-Ras蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是G12D突变型K-Ras蛋白。在一些实施例中，K-Ras蛋白是G13D突变型K-Ras蛋白。在所述方法的一些实施例中，其中接触开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物的K-Ras蛋白是突变型K-Ras(例如，K-Ras G12C、G12V、G12D、G13C、G13D)，所述方法进一步包含使野生型K-Ras蛋白与开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物接触，使开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物抑制野生型K-Ras蛋白，检测野生型K-Ras蛋白的抑制水平，比较野生型K-Ras蛋白的抑制水平与突变型K-Ras蛋白(例如，K-Ras G12C、G12V、G12D、G13C、G13D)的共价抑制水平，其中较高水平的突变型K-Ras蛋白的共价抑制指示开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物对突变型K-Ras蛋白具有特异性。
在一方面中，提供一种选择性调节Ras(例如，K-Ras、人类Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras、N-Ras、人类N-Ras)蛋白的方法，所述方法包含使Ras蛋白与接触形成Ras蛋白的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基的化合物接触，且其中化合物与Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。在实施例中，所述至少一个氨基酸残基是选自Ras蛋白的V9、C72、E63、Y64、R68、H94、Y96和Q99，或与其对应的氨基酸。在实施例中，所述至少一个氨基酸残基是选自Ras蛋白的V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，至少一个氨基酸残基是选自Ras蛋白的V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，所述至少一个氨基酸残基是选自Ras蛋白的V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，所述至少一个氨基酸残基是选自A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103，或与其对应的氨基酸。在实施例中，所述至少一个氨基酸残基是选自Ras蛋白的V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，或与其对应的氨基酸。上文使用的氨基酸编号是人类K-Ras氨基酸编号。
在实施例中，化合物结合接触GDP的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白。在实施例中，化合物结合接触GTP的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白。在实施例中，化合物结合接触GDP或GTP的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GTP的结合(例如，相较于对照，调节蛋白质-GTP相互作用)。在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GDP的结合(例如，相较于对照，调节蛋白质-GDP相互作用)。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GDP相较于与GTP的相对结合亲和力。在实施例中，化合物降低Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GDP相较于与GTP的相对结合亲和力。在实施例中，化合物增加Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GDP相较于与GTP的相对结合亲和力。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor；GEF)(例如，SOS、人类SOS1、人类SOS2)的结合。在实施例中，化合物降低Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor；GEF)(例如，SOS、人类SOS1、人类SOS2)的结合。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchangefactor；GEF)(例如，SOS、人类SOS1、人类SOS2)的结合。在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与PI3K(例如，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ)的结合。在实施例中，化合物降低Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与PI3K(例如，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ)的结合。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与PI3K(例如，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ)的结合。在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与Raf蛋白的结合。在实施例中，化合物不调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与Raf蛋白的结合。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白核苷酸交换(例如，GTP的结合、GDP的释放)。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白核苷酸交换(例如，GTP的结合、GDP的释放)。
在实施例中，化合物调节Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GTP之间的接触。在实施例中，化合物抑制Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)蛋白与GTP之间的接触。在实施例中，化合物调节对应于人类H-Ras Y32的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)氨基酸与GTP之间的接触。在实施例中，化合物抑制对应于人类H-Ras Y32的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)氨基酸与GTP之间的接触。在实施例中，化合物调节对应于人类K-Ras Y32的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)氨基酸与GTP之间的接触。在实施例中，化合物抑制对应于人类K-Ras Y32的Ras(例如，K-Ras、H-Ras、人类K-Ras、人类H-Ras)氨基酸与GTP之间的接触。
IV.试剂盒/制品
为了在本文所描述的方法和/或应用(例如，治疗性应用)中使用，还提供试剂盒和制品。在一些实施例中，这类试剂盒包括载体、包装或容器，所述容器进行分隔以收纳一个或多个容器，如小瓶、试管等等，所述容器中的每一个均包括待用于本文所描述的方法中的单独元件之一。合适的容器包含例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器是由多种材料形成，如玻璃或塑料。
V.实施例
实施例P1.一种化合物，其具有下式：
其中，
R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R3独立地是卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R4独立地是卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SOn5R5D、-SOv5NR5AR5B、-NHC(O)NR5AR5B、-N(O)m5、-NR5AR5B、-C(O)R5C、-C(O)-OR5C、-C(O)NR5AR5B、-OR5D、-NR5ASO2R5D、-NR5AC(O)R5C、-NR5AC(O)OR5C、-NR5AOR5C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SOn6R6D、-SOv6NR6AR6B、-NHC(O)NR6AR6B、-N(O)m6、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)-OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6ASO2R6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、-NR6AOR6C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
L1是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-NHC(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基；
L2是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-NHC(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基；
L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-NHC(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基；
E是亲电子部分；
每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C和R8D，独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R5A和R5B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R6A和R6B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
z1是0到5的整数；
z2是0到3的整数；
z3是0到5的整数；
z4是0到2的整数；
z6是0到8的整数；
z7是0到4的整数；
每一X、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独立地是-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地是0到4的整数；以及
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7和v8，独立地是1或2。
实施例P2.根据实施例P1所述的化合物，其中E是共价半胱氨酸修饰部分。
实施例P3.根据实施例P1所述的化合物，其中E是
R15独立地是氢、卤素、-CX15 3、-CHX15 2、-CH2X15、-CN、-SOn15R15D、-SOv15NR15AR15B、-NHNR15AR15B、-ONR15AR15B、-NHC＝(O)NHNR15AR15B、-NHC(O)NR15AR15B、-N(O)m15、-NR15AR15B、-C(O)R15C、-C(O)-OR15C、-C(O)NR15AR15B、-OR15D、-NR15ASO2R15D、-NR15AC(O)R15C、-NR15AC(O)OR15C、-NR15AOR15C、-OCX15 3、-OCHX15 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；
R16独立地是氢、卤素、-CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-CN、-SOn16R16D、-SOv16NR16AR16B、-NHNR16AR16B、-ONR16AR16B、-NHC＝(O)NHNR16AR16B、-NHC(O)NR16AR16B、-N(O)m16、-NR16AR16B、-C(O)R16C、-C(O)-OR16C、-C(O)NR16AR16B、-OR16D、-NR16ASO2R16D、-NR16AC(O)R16C、-NR16AC(O)OR16C、-NR16AOR16C、-OCX16 3、-OCHX16 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；
R17独立地是氢、卤素、-CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-CN、-SOn17R17D、-SOv17NR17AR17B、-NHNR17AR17B、-ONR17AR17B、-NHC＝(O)NHNR17AR17B、-NHC(O)NR17AR17B、-N(O)m17、-NR17AR17B、-C(O)R17C、-C(O)-OR17C、-C(O)NR17AR17B、-OR17D、-NR17ASO2R17D、-NR17AC(O)R17C、-NR17AC(O)OR17C、-NR17AOR17C、-OCX17 3、-OCHX17 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；
R18独立地是氢、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-C(O)R18C、-C(O)OR18C、-C(O)NR18AR18B、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；
R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C、R18D，独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R15A和R15B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R16A和R16B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R17A和R17B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R18A和R18B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
每一X、X15、X16、X17和X18独立地是-F、-Cl、-Br或-I；
n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地是0到4的整数；以及
m15、m16和m17独立地是1或2。
实施例P4.根据实施例P1所述的化合物，其中E是：
实施例P5.根据实施例P4所述的化合物，其中
R15是氢；
R16是氢；以及
R17是氢。
实施例P6.根据实施例P1所述的化合物，其具有下式：
实施例P7.根据实施例P6所述的化合物，其具有下式：
实施例P8.根据实施例P7所述的化合物，其中
L1是-N(H)C(O)-、-OCH2-或-NHCH2CH2CH2-；
R1是未被取代的C1-C4烷氧基；
R2是-CX2 3；
R5是卤素；以及
R8独立地是氢或E。
实施例P9.根据实施例P6所述的化合物，其具有下式：
实施例P10.根据实施例P1所述的化合物，其具有下式：
实施例P11.根据实施例P10所述的化合物，其具有下式：
实施例P12.根据实施例P11所述的化合物，其中
L2是-O-、-OCH2-、-CH2-或-CH2CH2-；
R1是未被取代的C1-C4烷氧基；
R2是-CX2 3；
R5是卤素；
R7是-NHC(O)CH2CH3；以及
R8是氢或E。
实施例P13.根据实施例P10所述的化合物，其具有下式：
实施例P14.根据实施例P1所述的化合物，其具有下式：
实施例P15.根据实施例P14所述的化合物，其具有下式：
实施例P16.根据实施例P15所述的化合物，其中
L3是-OCH2CH2NH-；
R2是-CX2 3；
R3是未被取代的C1-C4烷基；
R5是卤素；以及
R8是氢或E。
实施例P17.根据实施例P14所述的化合物，其具有下式：
实施例P18.一种化合物，其具有下式：
其中，
R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-NHC(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基；
E是亲电子部分；
每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C和R8D独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
z1是0到5的整数；
z2是0到3的整数；
z7是0到4的整数；
每一X、X1、X2、X7和X8独立地是-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2、n7和n8独立地是0到4的整数；以及
m1、m2、m7、m8、v1、v2、v7和v8独立地是1或2。
实施例P19.根据实施例P18所述的化合物，其具有下式：
实施例P20.根据实施例P19所述的化合物，其中
L3是-NH-；
R1是未被取代的C1-C4烷氧基；
R2是-CX2 3；以及
R8是氢或E
实施例P21.根据实施例P18所述的化合物，其具有下式：
实施例P22.一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和根据实施例P1至P21中任一项所述的化合物。
实施例P23.一种治疗需要这类治疗的患者的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施例P1至P17中任一项所述的化合物。
实施例P24.根据实施例P23所述的方法，其中所述疾病是癌症。
实施例P25.根据实施例P24所述的方法，其中所述癌症是肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰脏癌、乳癌或白血病。
实施例P26.一种调节K-Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白与有效量的实施例P1至P21中任一项所述的化合物接触。
实施例P27.根据实施例P26所述的方法，其中所述活性的所述调节包括调节GTP酶活性、核苷酸交换、GDP结合、GTP结合、差异性GDP或GTP结合、效应蛋白结合、K-Ras与Raf结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(GEF)结合、GEF辅助的核苷酸交换、磷酸释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工或K-Ras翻译后修饰。
实施例P28.根据实施例P26所述的方法，其中所述调节是降低所述K-Ras蛋白的活性。
实施例P29.根据实施例P26所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。
实施例P30.根据实施例P29所述的方法，其中所述人类K-Ras蛋白含有G12C、G12V、G12D、G13C或G13D突变。
实施例P31.一种调节K-Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白与有效量的实施例P1至P21中任一项所述的化合物接触。
实施例P32.根据实施例P31所述的方法，其中所述化合物接触形成所述Ras蛋白的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基，其中所述至少一个氨基酸残基是所述Ras蛋白的V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，且其中所述化合物与所述Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例P33.根据实施例P31所述的方法，其中所述化合物接触形成所述Ras蛋白的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基，其中所述至少一个氨基酸残基是所述Ras蛋白的V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103，且其中所述化合物与所述Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例P34.根据实施例P31所述的方法，其中所述化合物接触形成所述Ras蛋白的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基，其中所述至少一个氨基酸残基是所述Ras蛋白的V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103，且其中所述化合物与所述Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例P35.根据实施例P31所述的方法，其中所述化合物接触形成所述Ras蛋白的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基，其中所述至少一个氨基酸残基是所述Ras蛋白的A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103，且其中所述化合物与所述Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例P36.根据实施例P31所述的方法，其中所述化合物接触形成所述Ras蛋白的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基，其中所述至少一个氨基酸残基是所述Ras蛋白的V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99，且其中所述化合物与所述Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例P37.根据实施例P31所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。
实施例P38.根据实施例P31所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是在生物细胞内。
实施例P39.根据实施例P38所述的方法，其中所述生物细胞形成生物体的一部分。
实施例P40.一种与根据实施例P1至P21中任一项所述的化合物共价结合的K-Ras蛋白，其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基共价结合。
实施例P41.根据实施例P40所述的被共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基可逆地共价结合。
实施例P42.根据实施例P40所述的被共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基不可逆地共价结合。
实施例P43.一种鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂的方法，其包括：
使K-Ras蛋白与K-Ras抑制剂测试化合物接触；
使所述K-Ras抑制剂测试化合物共价抑制所述K-Ras蛋白；
检测所述K-Ras蛋白的共价抑制的水平，从而鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂。
实施例P44.根据实施例P43所述的方法，其包括在所述接触之前，使用计算机建模方法，计算机确定所述K-Ras抑制剂测试化合物是否接触开关2-结合袋中的氨基酸残基。
实施例P45.根据实施例P44所述的方法，其中开关2-结合袋中的所述氨基酸残基是V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。
实施例P46.根据实施例P44所述的方法，其中开关2-结合袋中的所述氨基酸残基是V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103。
实施例P47.根据实施例P44所述的方法，其中开关2-结合袋中的所述氨基酸残基是V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。
实施例P48.根据实施例P44所述的方法，其中开关2-结合袋中的所述氨基酸残基是A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103。
实施例P49.根据实施例P44所述的方法，其中开关2-结合袋中的所述氨基酸残基是V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99。
实施例P50.根据实施例P43所述的方法，其中所述K-Ras抑制剂测试化合物是开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物，且所述K-Ras蛋白是G12C突变型K-Ras蛋白。
VI.额外实施例
实施例1.一种化合物，其具有下式：
其中，
R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻R1取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻R7取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
L3是键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-NHC(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、或被取代或未被取代的亚杂烷基；
E是亲电子部分；
每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C和R8D独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
z1是0到5的整数；
z2是0到3的整数；
z7是0到4的整数；
每一X、X1、X2、X7和X8独立地是-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2、n7和n8独立地是0到4的整数；以及
m1、m2、m7、m8、v1、v2、v7和v8独立地是1或2。
实施例2.根据实施例1所述的化合物，其中R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。
实施例3.根据实施例1所述的化合物，其中R1独立地是-OR1D、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。
实施例4.根据实施例1所述的化合物，其中R1独立地是-OR1D，其中R1D是被取代或未被取代的烷基。
实施例5.根据实施例1所述的化合物，其中R1独立地是-OR1D，其中R1D是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例6.根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。
实施例7.根据中任一项实施例1至5所述的化合物，其中R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2或-CH2X2。
实施例8.根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中R2独立地是-CX2 3。
实施例9.根据实施例1至8中任一项所述的化合物，其中R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。
实施例10.根据实施例1至8中任一项所述的化合物，其中R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7或-OCHX7 2。
实施例11.根据实施例1至8中任一项所述的化合物，其中R7独立地是卤素。
实施例12.根据实施例1至8中任一项所述的化合物，其中R7独立地是-Cl。
实施例13.根据实施例1至12中任一项所述的化合物，其中L3独立地是键、-N(H)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、或被取代或未被取代的杂亚烷基。
实施例14.根据实施例1至12中任一项所述的化合物，其中L3独立地是-N(H)-、-C(O)N(H)-或-N(H)C(O)-。
实施例15.根据实施例1至14中任一项所述的化合物，其中R8独立地是氢、卤素、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
实施例16.根据实施例1至14中任一项所述的化合物，其中R8独立地是氢、-SO2R8D、-SO2NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、被取代或未被取代的烷基、或被取代或未被取代的杂烷基。
实施例17.根据实施例1至14中任一项所述的化合物，其中R8独立地是-C(O)R8C或-C(O)OR8C，其中R8C是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基。
实施例18.根据实施例1至14中任一项所述的化合物，其中R8独立地是-C(O)R8C，其中R8C是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例19.根据实施例1所述的化合物，其具有下式：
实施例20.根据实施例1所述的化合物，其具有下式：
实施例21.根据实施例19或20所述的化合物，其中
L3是-NH-；
R1是未被取代的C1-C4烷氧基；
R2是-CX2 3；以及
R8是氢、被取代的C1-C4烷基或E。
实施例22.根据实施例1所述的化合物，其具有下式：
实施例23.一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和根据实施例1至22中任一项所述的化合物。
实施例24.一种治疗需要这类治疗的患者的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施例1至17中任一项所述的化合物。
实施例25.根据实施例24所述的方法，其中所述疾病是癌症。
实施例26.根据实施例25所述的方法，其中所述癌症是肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰脏癌、乳癌或白血病。
实施例27.一种调节K-Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白与有效量的根据实施例1至22中任一项所述的化合物接触。
实施例28.根据实施例27所述的方法，其中所述活性包括GTP酶活性、核苷酸交换、GDP结合、GTP结合、差异性GDP或GTP结合、效应蛋白结合、K-Ras与Raf结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(GEF)结合、GEF辅助的核苷酸交换、磷酸盐释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工或K-Ras翻译后修饰。
实施例29.根据实施例27所述的方法，其中所述调节是降低所述K-Ras蛋白的活性。
实施例30.根据实施例27所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。
实施例31.根据实施例30所述的方法，其中所述人类K-Ras蛋白含有G12C、G12V、G12D、G13C或G13D突变。
实施例32.一种调节K-Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白与有效量的根据实施例1至22中任一项所述的化合物接触。
实施例33.根据实施例32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白中的选自以下的至少一个氨基酸残基：V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，且所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例34.根据实施例32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白质中的选自以下的至少一个氨基酸残基：V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和V103，且所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例35.根据实施例32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白中的选自以下的至少一个氨基酸残基：V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，且其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例36.根据实施例32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白质中的选自以下的至少一个氨基酸残基：A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和V103，且其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例37.根据实施例32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白中的选自以下的至少一个氨基酸残基：V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和Q99，且所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
实施例38.根据实施例32所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。
实施例39.根据实施例32所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是在生物细胞内。
实施例40.根据实施例39所述的方法，其中所述生物细胞形成生物体的一部分。
实施例41.一种与根据实施例1至22中任一项所述的化合物共价结合的K-Ras蛋白，其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基共价结合。
实施例42.根据实施例41所述的被共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基可逆地共价结合。
实施例43.根据实施例41所述的被共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基不可逆地共价结合。
实施例44.一种鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂的方法，其包括：使K-Ras蛋白与K-Ras抑制剂测试化合物接触；使所述K-Ras抑制剂测试化合物共价抑制所述K-Ras蛋白；检测所述K-Ras蛋白的共价抑制的水平，从而鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂。
实施例45.根据实施例44所述的方法，其包括在所述接触之前，使用计算机建模方法，计算机确定所述K-Ras抑制剂测试化合物是否接触开关2-结合袋中的氨基酸残基。
实施例46.根据实施例45所述的方法，其中所述氨基酸残基是V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。
实施例47.根据实施例45所述的方法，其中所述氨基酸残基是V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103。
实施例48.根据实施例45所述的方法，其中所述氨基酸残基是V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。
实施例49.根据实施例45所述的方法，其中所述氨基酸残基是A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103。
实施例50.根据实施例45所述的方法，其中所述氨基酸残基是V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99。
实施例51.根据实施例44所述的方法，其中所述K-Ras抑制剂测试化合物是开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物，且所述K-Ras蛋白是G12C突变型K-Ras蛋白。
实例
以下实例用以说明本发明的某些实施例且不限制本文所描述的发明的范围。K-Ras中的活化突变是在人类癌症中发现的最常见病灶中，且这类突变一般与不良预后相关。需要选择性靶向突变型K-Ras同时避开野生型蛋白质的分子。我们已使用基于片段的筛选以探索K-Ras(例如，致癌突变型特异性的)的抑制剂。用多种抑制剂与K-Ras复合的晶体学研究展现，化合物在新型Ras袋中结合。这些抑制剂可破坏开关I和开关II的构型，所述开关是下游信号传导搭配物的结合和活化所必需的域。我们对K-Ras中的新型可药化袋和与其以突变型特异性方式结合的一组抑制剂的探究，为指导致癌Ras的药理学抑制提供新的有前景的道路。
A.与K-Ras结合的化合物
在化合物的一些实施例中，已发现几个基团有效作为化合物的反应性部分(例如，E：亲电子部分、硫醇反应性、天冬氨酸反应性的)。在一些实施例中，亲电子部分E是选自乙烯基砜、丙烯酰胺和环氧化物。在一些实施例中，通过化合物结合调节开关1可调节K-Ras活性或功能(例如，效应子结合，例如Raf或PI3K)。在一些实施例中，与K-Ras结合的化合物可通过调节开关1结构或功能(例如，部分地使开关-1相对于K-Ras中不与如本文所描述的化合物结合的开关1构型失常)调节K-Ras金属结合。在一些实施例中，亲电子基团E通过接触K-Ras残基而促进化合物与K-Ras的结合。在一些实施例中，亲电子基团E通过利用在残基12或13处的半胱氨酸或天冬氨酸与K-Ras共价键合来促进化合物与K-Ras的结合。需要对最佳反应性基团实现化学反应性、空间需求与同蛋白质的良好接触之间的恰当平衡，以将化合物与致癌半胱氨酸-12连接。
在一些实施例中，本文所描述的化合物提供通过新型互补袋与K-Ras接触。在一些实施例中，E可有助于通过除共价键形成以外的接触进行K-Ras结合，且可调节开关-1构型和稳定性。在一些实施例中，通过使用所描述化合物的两个特征，可选择性地靶向K-RasG12C或G12V或G12D或G13C或G13D。
B.开关2-结合袋
在一些实施例中，S2BP结合部分或S2BP结合化合物接触选自以下的氨基酸残基中的一个或多个：K-Ras的V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、R68、Y71、M72、Y96、Q99和I100；V7、V9、G10、P34、T58、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、Y71、M72、H94、Y96、Q99和I100；V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103；V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103；A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和V103；V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和Q99；或V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和V103，或存在于Ras突变体或同系物(例如，人类Ras、人类K-Ras、人类H-Ras或前述中的任一个的突变型)中的等效(即，对应)氨基酸。在一些实施例中，S2BP结合部分或S2BP结合化合物代替Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)中的开关2中以GTP结合形式接触以下的一个或多个氨基酸：Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)的开关2结合区的氨基酸中的一个或多个，或存在于Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)的突变体或同系物中的等效(即，对应)氨基酸。在一些实施例中，S2BP结合部分或S2BP结合化合物代替Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)中的开关2结合区中以GTP结合形式接触以下的一个或多个氨基酸：Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)的开关2残基中的一个或多个，或存在于Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)的突变体或同系物中的等效(即，对应)氨基酸。
在一些实施例中，开关2-结合袋结合部分另外接触(例如，键合)形成开关2-结合袋的一部分的氨基酸。在一些相关实施例中，接触是氢键、范德华力相互作用、离子键、共价键(例如，二硫键)或疏水性接触。
C.接触开关2-结合袋的开关2-结合袋结合部分
在一些实施例中，为了确定开关2-结合袋结合部分或开关2-结合袋结合化合物是否接触和/或填充开关2-结合袋内的空间，采用计算机建模技术(例如，计算机筛选或建模)。在一些实施例中，将查询开关2-结合袋结合化合物(即，测试或参考化合物)放入Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)的结构模型，如计算机图像中。在一些实施例中，结构模型是得自与如本文所描述的化合物结合的Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)的解析共晶结构中的一个或多个。可使用PyMOL分子图形系统来产生图像。
通常分析计算机模型以防止任何大的空间冲突，且满足查询开关2-结合袋结合化合物与Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)蛋白之间的关键氢键。在一些实施例中，进行能量最小化计算以优化结合能。使用这些技术，所属领域的技术人员可容易地确定查询开关2-结合袋结合化合物是否包含填充开关2-结合袋内的空间的开关2-结合袋结合部分。
在一些实施例中，分析查询开关2-结合袋结合化合物以确定在查询开关2-结合袋结合化合物与形成开关2-结合袋的一部分的氨基酸之间是否形成至少一个键(例如，氢键)。在一些实施例中，使用如上文所描述的计算机建模技术，确定形成开关2-结合袋的一部分的一个或多个氨基酸与开关2-结合袋结合部分上的可能接触点之间的距离。在一些实施例中，基于这个距离，所属领域的技术人员可确定在形成开关2-结合袋的一部分的一个或多个氨基酸与开关2-结合袋结合部分之间是否形成至少一个键。
D.共价K-Ras抑制剂的鉴定
本文描述一种设计与Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)蛋白的开关2结合袋共价结合的化合物的方法，所述方法包含以下步骤：a)提供与Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)蛋白的开关2结合袋结合的参考化合物的结构模型，其中所述参考化合物与所述开关2结合袋共价或非共价结合；b)鉴定当所述参考化合物与所述开关2结合袋结合时位于所述开关2结合袋附近的半胱氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸或谷氨酸残基；c)生成与所述开关2结合袋结合的测试化合物的至少一个额外结构模型，其中所述测试化合物包括亲电子部分；以及d)如果当所述测试化合物与所述开关2结合袋结合时，所述亲电子部分位于所述半胱氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸或谷氨酸残基的键合距离内，那么选择所述测试化合物。
可如上文所描述提供一种与Ras蛋白(如K-Ras、N-Ras或H-Ras)的开关2结合袋结合的参考化合物的结构模型。可使用与Ras蛋白共价或非共价结合的参考化合物的任何合适的结构模型。举例来说，使用三维计算机模型或其表示(例如，计算机图像)。在一些实施例中，使用X射线晶体结构。举例来说，可使用人类K-Ras的解析共晶结构中的一个。在一些实施例中，使用K-Ras蛋白的开关2结合袋的结构模型。结构模型可从公共数据库，包含(但不限于)可在pdb.org and rcsb.orb在线获得的RCSB蛋白质数据库获得。或者，还可通过计算机建模，包含同源性建模和折叠研究来获得和操纵结构模型。
可通过结合与参考化合物结合的结构模型分析蛋白质的序列来鉴定合适的反应性氨基酸残基。可鉴定出接近参考化合物的推定反应性氨基酸残基，所述氨基酸残基是半胱氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸或谷氨酸。举例来说，鉴定出接近参考化合物的半胱氨酸残基。一旦已鉴定出结构模型中的氨基酸残基，则可指出到参考化合物与推定反应性氨基酸之间的分子间距离。在一些实施例中，推定反应性氨基酸与反应性化合物的至少一个原子之间的距离小于或等于15、12、10、8、6或4埃。
包括亲电子部分的测试化合物随后可用于产生指出亲电子部分相对于所鉴定出的推定反应性氨基酸残基中的一个或多个的位置的额外结构模型。测试化合物与这类残基中的一个之间的键合距离可基于结构模型计算，且可关于测试化合物(例如，亲电子部分)与推定反应性残基之间的可能键合距离进行确定。可随后选择呈现提供合适的键合距离而可能引起形成共价键的测试化合物以用于进一步研究。当进行这类确定时，可考虑如位阻和每一化学部分的取向的因素。还可进一步修饰最初排斥的测试化合物以提高其将与靶蛋白形成共价键的可能性。
在一些实施例中，本文所描述的化合物靶向甘氨酸-12突变为半胱氨酸的K-Ras突变型(G12C)。这是肺癌中最常见的Ras突变(Forbes等人，2006《英国癌症杂志(Br JCancer)》)和发现于人类肺肿瘤的近期比较测序研究中的唯一已知转化突变(Lee等人，2010《自然(Nature)》)。MYH相关息肉病(家族性结肠癌综合征)中的100％K-Ras突变是K-RasG12C(Jones,S.,Lambert,S.,Williams,G.T.,Best,J.M.,Sampson,J.R.和Cheadle,J.P.(2004).《MYH息肉病结肠直肠腺瘤中的k-ras G12C突变的频率增加(Increasedfrequency of the k-ras G12C mutation in MYH polyposis colorectal adenomas)》.《英国癌症杂志(British Journal of Cancer)》,90(8),1591-1593.doi:10.1038/sj.bjc.6601747)。G12C在核苷酸结合位点与变构位点之间放置亲核硫醇基。由于围绕两个位点的区涉及与效应子和GEF接触，所以在任一位点处的化合物(例如，拮抗剂、抑制剂、小分子)的结合可能破坏下游信号传导。在一些实施例中，这个突变型残基的位置和亲核性允许发展致癌K-Ras的在任一活性位点或开关2中或开关2-结合袋后的间隙结合的共价(例如，可逆的、不可逆的)抑制剂。
在一些实施例中，可在存在如β-巯基乙醇(BME)的还原剂下针对含半胱氨酸蛋白质筛选二硫化合物文库。与蛋白质中半胱氨酸附近的区具有互补结合接触的化合物可使二硫化物交换平衡朝远离半胱氨酸硫醇的BME修饰偏移，且提高与半胱氨酸结合的命中配体的比率。蛋白质的所得质量变化可容易地通过质谱法检测，且被修饰的蛋白质的百分比可用作效力的测量。与半胱氨酸交换而不赋予亲和力的化合物应同等地较佳与还原剂交换，且将不使平衡朝向蛋白质修饰偏移。各种化合物在给定BME浓度下的效力可通过计算蛋白质变为50％修饰的化合物浓度的剂量反应50(dose-response 50；DR50)来比较。
在一些实施例中，筛选是为了不需要移除突变型半胱氨酸残基的靶标的K-RasG12C(一种天然存在的致癌形式)的抑制剂而进行。
Ras的开关1和开关2区域显示GDP结合状态与GTP结合状态之间的显著结构差异。此外，这些区涉及与所有已知Ras结合搭配物(包含效应子、GEF和GAP)接触。在一些实施例中，本文所描述的化合物共价修饰半胱氨酸-12，从而改变影响GEF结合或效应蛋白结合的任一开关区的构型。可采用中断Ras功能的化合物(例如，小分子、拮抗剂或抑制剂)的多种模式。
在一些实施例中，本文提供的化合物影响Ras与Raf或PI3K的结合。在一些实施例中，本文提供的化合物与K-Ras的结合调节K-Ras与Raf的结合。在一些实施例中，本文提供的化合物与K-Ras的结合调节K-Ras与PI3K的结合。在一些实施例中，本文提供的化合物与K-Ras的结合调节K-Ras与PI3K的结合，但不调节K-Ras与Raf的结合。在一些实施例中，本文提供的化合物与K-Ras的结合降低K-Ras与PI3K的结合，但不降低K-Ras与Raf的结合。在一些实施例中，本文提供的化合物与K-Ras的结合调节K-Ras与Raf的结合，但不调节K-Ras与PI3K的结合。在一些实施例中，本文提供的化合物与K-Ras的结合降低K-Ras与Raf的结合，但不降低K-Ras与PI3K的结合。在其它实施例中，本文提供的化合物改变固有或GEF增强的核苷酸交换。在其它实施例中，本文提供的化合物改变Ras与SOS的结合。在其它实施例中，本文提供的化合物调节SOS增强的核苷酸交换。在一些实施例中，本文提供的化合物增加固有或GAP刺激的GTP水解速率。在一些实施例中，本文提供的化合物降低K-Ras对于核苷酸的固有亲和力。在一些实施例中，本文提供的化合物降低K-Ras对于GTP的固有亲和力。在一些实施例中，本文提供的化合物降低K-Ras对于GDP的固有亲和力。
K-Ras的残基12位于核苷酸结合位点与变构袋之间。在一些实施例中，本文提供的化合物与任一位点或两个位点结合。在一些实施例中，化合物与变构袋的结合改变K-Ras-效应子接触。在一些实施例中，化合物与S2BP的结合改变K-Ras-效应子接触。在一些实施例中，化合物与核苷酸结合位点的结合改变K-Ras-效应子接触。在一些实施例中，化合物同时与变构袋和核苷酸结合位点的结合改变K-Ras-效应子接触。在一些实施例中，化合物同时与S2BP和核苷酸结合位点的结合改变K-Ras-效应子接触。在一些实施例中，化合物与变构袋、S2BP和/或核苷酸结合位点的结合改变K-Ras蛋白的活性、其GTP酶活性、核苷酸交换、效应蛋白结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(guanine exchange factor；GEF)结合、GEF辅助的核苷酸交换、磷酸释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工、K-Ras翻译后修饰或结合GTP的K-Ras信号传导路径。
在一些实施例中，本文所描述的化合物得到共价然而可逆的手柄(handle)。在实施例中，上文所描述的方法可用于制备不具有亲电子部分(例如，结合开关2氨基酸)的Ras(例如，K-Ras、人类K-Ras、H-Ras、人类H-Ras或人类Ras)的非共价调节剂。
E.测定结合化合物的K-RasG12C的固有和GEF介导的核苷酸交换速率
使用含有N端六聚组氨酸标记和SOS(残基566-1049)催化区、也含有六聚组氨酸标记(在存在α-32P标记的GTP下)的全长重组人类K-Ras G12C和WT，进行GEF介导的核苷酸交换分析。K-Ras WT和G12C在4℃下在以下缓冲液中用250μM抑制剂处理隔夜：20mM HEPES[pH7.5]，150mM NaCl，10mM EDTA。通过质谱法(Waters Acquity TQD)测定百分比修饰。随后在NAP-5柱上，用缓冲液A(20mM HEPES[pH 7.5]，150mM NaCl，20mM MgCl2)洗脱，根据制造商说明书来运行蛋白质。制备含有含4μM K-Ras和1μM SOS的具有1mg/mL BSA的缓冲液A的反应混合物。单独制备[α-32P]GTP(160pCi/mL，2μM总GTP)的溶液。通过向25μL每一反应混合物添加25μL GTP溶液来起始反应。通过将反应物印迹于硝化纤维素上，用缓冲液A洗涤，随后通过磷光成像仪观察来测量交换。
F.测定结合化合物的K-Ras G12C的固有GTP酶和GAP介导的活性
如先前所描述进行分析(Schubbert等人,《分子细胞生物学(Mol.Cell Biol.)》2007,7765-70)。将已预负载有[γ-32P]GTP的200nM每一重组型K-Ras蛋白(G12C，负载化合物的G12C、G12D、WT)不与(固有GTP酶活性分析)或与(GAP分析)GAP相关域(GRD)蛋白质(神经纤维瘤蛋白或p120GAP)一起在室温下培育。通过液体闪烁计数在定义时间点处提取和检测所水解和释放的放射性磷酸。在大肠杆菌中产生重组型K-Ras和GRD蛋白。
G.初始终止流动实验
条件：1micM蛋白质，缓冲液：20mM HEPES pH＝7.5，150mM NaCl，1mM DTT，2mM未标记GDP(如果指示)，1micM SOS(如果指示)，2.5mM EDTA(如果指示)，在缓冲液中不添加游离Mg，负载有mant-dGDP的蛋白质，(与2mM EDTA一起在室温下培育1h，NAP-5纯化)、用蛋白质预标记的化合物，和在20℃下的冷冻实验。结果：快速固有脱色/交换，因用化合物的EDTA处理所致的较大荧光下降，在SOS存在下交换加速。
小GTP酶K-Ras是癌症中最频繁突变的致癌基因，且其高核苷酸亲和力和缺乏可药化袋已使得难以研发直接抑制剂。我们实验室的先前工作鉴定出结合新型抑制性袋的K-RasG12C的共价抑制剂。可靶向这个袋以异位改变针对无活性GDP结合状态的核苷酸亲和力且干扰效应子接触。这些抑制剂对GDP状态具有特异性，且依赖于与C12共价连接。这些限制是难以解决的，这是由于大部分Ras驱动的癌症在位置12、13或61处表达占绝大多数GTP结合的非半胱氨酸突变。使用这个新型袋，我们已研发设计成选择不受这些限制的化合物的定向筛选方法。特定来说，针对初始新型袋附近所引入的半胱氨酸残基的系栓已得到新型骨架。用这些早期引线标记的K-Ras和H-Ras的晶体结构已显示，化合物在GDP和GTP状态两个中部分地占据最初鉴定的新型袋，且具有以新型和令人感兴趣的方式扩展最初初始新型袋的新型结合接触。初步SAR已表明，这些引线对于配体优化是易控制的，且容易地转化为基于碳的亲电子试剂。这项研究表明，扩展袋(S-IIP)在两个Ras核苷酸状态中是广泛可达的，且呈现可通过共价修饰直接抑制Ras功能的一系列新的骨架。这些结构将帮助指导研发可用替代性结合位点直接抑制Ras的可逆的S-IIP抑制剂。
表1.固有和GAP模拟的GTP水解速率
应理解，本文所描述的实例和实施例仅是出于说明性目的，且根据其的各种修改或变化应由所属领域的技术人员想到且包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有公开案、专利和专利申请都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
H.新型Ras结合子占据GTP状态和GDP状态中的被修饰的开关-II袋，且异位控制核苷酸偏好和SOS活化
已报告K-Ras(G12C)的共价抑制剂仅仅识别GDP状态。在本文中，我们使用非天然半胱氨酸(K-Ras(M72C))的二硫化物系栓以鉴定接合活性GTP状态的新型开关-II袋(S-IIP)结合配体(2C07)。与2C07结合的H-Ras(M72C)的共晶结构展现在我们称为S-IIG的隐含凹槽中的结合。在GppNHp状态中，2C07与被修饰的S-IIP的结合将开关-I推离使采用典型GTP状态所必需的极性接触断裂的核苷酸。生物化学研究显示，2C07改变核苷酸偏好且抑制SOS结合和交换，但准许Raf-1-RBD结合。2C07转化为不可逆的共价类似物，其靶向两个核苷酸状态且在竞争分析中用作检测可逆接合的占用探针。2C07靶向两个核苷酸状态的能力打开抑制在细胞中主要以GTP状态存在的Ras的致癌突变体的可能性。
Ras中的致癌突变发现于超过20％的所有癌症中，且一般与死亡增加相关(Forbes等人,2010)。Ras中的突变通过削弱GTP水解引起Ras信号传导的组成性活化，使得信号传导视核苷酸亲和力和相对核苷酸浓度而非GAP(GTP酶促进蛋白质)介导的失活而定(Ostrem和Shokat,2016)。开关样活化循环是由开关-I(残基30-38)和开关-II(残基59-76)介导的，所述开关在核苷酸交换后经历急剧的拓扑和动力学变化(Ito等人,1997；Milburn等人,1990；Muraoka等人,2012)。在G12、G13和Q61处的致癌突变干扰这些结构变化，引起组成性活化(Hunter等人,2015)。
近年来因Ras对于核苷酸的皮摩尔亲和力和缺乏其它功能性结合袋所致认为Ras是“不可成药的”(John等人,1990)。我们实验室等已开始通过采用检测蛋白质变构性和筛选结合配体的各种方法来再评价直接Ras抑制的可能性(Lim等人,2013；Maurer等人,2012；Muraoka等人,2012；Ostrem等人,2013；Patgiri等人,2011；Shima等人,2013；Spencer-Smith等人,2017；Sun等人,2012；Welsch等人,2017)。根据这一工作，已鉴定出为药物探究提供新机会的新型袋。已报告一系列致癌基因特异性的不可逆K-Ras(G12C)抑制剂(例如ARS-853)，其与开关-II(称为S-IIP)下的瞬时袋结合(Ostrem等人,2013；Lito等人,2016；Patricelli等人,2016)。有趣的是，这些亲电子试剂通过仅仅与GDP形式(细胞中的靶标的“非活性状态”)结合和使其稳定，而抑制K-Ras(G12C)信号传导(Ostrem等人,2013；Lito等人,2016；Patricelli等人,2016)。不能结合K-Ras(G12C)的GTP状态通过这个致癌等位基因几乎野生型固有GTP酶活性来补偿(Hunter等人,2015；Patricelli等人,2016)。尽管G12C结合化合物提供使K-Ras成药的诱人的进入点，但其对于GDP状态的排斥特异性会限制其除这个特定等位基因以外的应用。其它普遍致癌K-Ras突变，如G12V和G12D，具有显著较低的固有水解速率，且在细胞中占绝大多数地是GTP结合的(Hunter等人,2015)。
多个Ras GDP晶体结构的分析显示，包括S-IIP的残基在GDP状态中是高度流动的，但在结合S-IIP配体后仅形成稳定袋(Ostrem等人,2013；Domaille等人,1994；Ostrem和Shokat,2016)。相比之下，Ras GppNHp(5’-鸟苷酰基二磷酸咪唑，一种不可水解的GTP类似物)的晶体结构显示，封闭在S-IIP内的开关-II的残基表明受限进入袋(Ostrem等人,2013)。然而，H-Ras(G12C)的沉积GppNHp结构的B因子的分析指示，开关-II区仍是高度流动的(图36)(Ostrem等人,2013)。NMR研究也表明在多个构型状态之间的活化Ras转换用于提供效应子结合和GTP酶活性(Kalbitzer等人,2009；Muraoka等人,2012)。因此，我们假设，可能有可能找到在GTP状态中利用开关-II的柔性用于结合的配体。由于共价连接的位点靠近GTP的γ-磷酸(残基12)，所以我们怀疑S-IIP中远离位置12的相对端在GTP状态中是否是能够可达的。受与GTP状态结合的S-IIP抑制剂可为进入细胞中的大多数活性形式的K-Ras提供手段的假设驱使，我们用Ras的工程改造半胱氨酸突变型(M72C)进行基于片段的系栓筛选，发现可将开关-II抑制扩展到到两个核苷酸状态和展现新S-IIP动力学和结构变化的新型骨架。这个筛选得到与突变型Ras的GDP和GTP核苷酸状态两个结合的片段，展现在配体结合GTP状态中出人意料的Ras动力学且改变Ras的生物化学特性。随后，2C07容易地转化为一系列基于碳的亲电子试剂，在与完全可逆和等效的骨架的竞争研究中，所述亲电子试剂不可逆地靶向两个核苷酸状态且具有可检测的可逆结合。
片段2C07占据K-Ras(M72C)GDP中扩展的S-IIP：S-IIP的探究依赖于基于二硫化物片段的筛选方法(称为系栓)，以鉴定K-Ras(G12C)的弱的可逆共价结合子(Erlanson等人,2004；Forbes等人,2010；Ostrem等人,2013)。K-Ras(G12C)的多种公开配体的共晶结构分析展现三联的开关-II袋：1)与GDP的β-磷酸附近的G12C共价连接，包含丙烯酰胺与Lys 16的常见H键；2)将1号区和3号区连接且缺乏明显的H键相互作用的“连接区域”；和3)G12C远端，与发现于所有报告的S-IIP结合子中的酚环上的取代基具有若干H键相互作用(Asp 69和Arg 68)的子袋(图31a)(Ostrem等人,2013；Patricelli等人,2016)。聚焦于对非共价识别关键的两个子袋(2号和3号)，根据各种S-IIP结合子的广泛SAR分析，清楚的是，酚识别袋对化合物结合是关键的。相比之下，2号子袋造成受限的配体相互作用，且各种化合物中的共晶结构和SAR的分析展现效力的适度改进，且表明，连接子必须具有适当长度和柔性以接触3号子袋。为了靶向GTP的位置12和γ-磷酸盐远端的3号子袋，在ARS-853的酚的结合位点附近引入非天然半胱氨酸残基以用作用于所靶向系栓的反应性手柄。通过远离核苷酸结合位点放置非天然半胱氨酸，我们希望选择具有较高效力和与3号子袋具有较高相互作用的片段，所述片段可潜在地结合任一种核苷酸状态。
我们首先鉴定两个氨基酸Met 72和Val 9，所述两个氨基酸与目前K-Ras(G12C)结合子相互作用但不形成关键的H键相互作用；且独立地将这些残基突变为半胱氨酸以用于系栓。K-Ras(V9C)与各种亲电子试剂，如Ellman’s试剂和一小组二硫化物系栓文库不具反应性。这个反应性缺乏将其排除用于筛选目的。因此，我们聚焦于K-Ras(M72C)，其是溶剂暴露的且容易地与含有二硫化物的片段反应。
使用用于监测百分比修饰的完整蛋白质质谱法，筛选针对1-169K-Ras(M72C)GDP的960二硫键的系栓文库(参见方法和图37)。片段2C07(69.7％±3.1％)和2B02(52.8％±1.9％)呈现最高修饰水平。这些片段对于Cys 72具有选择性，这是因为其并未修饰全长野生型K-Ras(其含有4个原生半胱氨酸残基)，与全长K-Ras(M72C)形成单一加合物，且在两个截短K-Ras和H-Ras异构体中标记Cys 72(图31B)。2C07标记在截短异构体之间无显著地不同，这反映在不存在其高变区下异构体之间相近的序列一致性(Vigil等人,2010)。为了较佳优化系栓片段，测定每一化合物的βME50值(降低二硫化物片段修饰到50％所需要的βME浓度)。较高βME50值对应于较佳片段，这是由于其可与增加浓度的竞争性硫醇结合(Erlanson等人,2004；Yang等人,2009)。
我们接下来研究对于2C07的小化学修饰。增加2C07连接子长度(2C07b)引起适度丧失结合效力，通过βME50的小减少所指示。移除三氟甲基(2C07c)引起βME50的急剧减少，指示在结合中大体作用。我们选择进一步研究2C07，这是由于其具有高的起始βME50、与先前报告的S-IIP结合子的不同化学型，2C07的几种类似物建议元件可进行优化来改进结合。
为了更好理解2C07结合，我们解析其与K-Ras(M72C)结合的结构。为了确保具体来说在Cys 72处的均一标记，我们使用缺乏所有原生半胱氨酸的先前验证的K-Ras Cys-light构建体(Ostrem等人,2013)。使用这个构建体，我们获得与2C07结合的K-Ras(M72C)GDP的共晶结构(PDB:5VBM)(图31c)。2C07结合在开关-II下方，但不与如K-Ras(G12C)结合子中所见的完全形成的S-IIP接合。替代突出返回通过如上文所描述的1号和2号子袋，2C07与3号子袋接合且向下转到远离核苷酸结合位点的新的疏水性凹槽中。出乎意料地，2C07也通过延长到新的疏水性凹槽中而进一步扩展这个子袋。我们将这个S-IIP结构变化称为用于传送突出在S-IIP外且不被开关-II覆盖的配体的开关-II凹槽(S-IIG)。
类似于S-IIP，S-IIG位于中央β折叠和α2-(开关-II)以及α3螺旋之间。然而，2C07与中央β折叠和α3螺旋之间的表面比初始G12C片段命中具有更广泛的相互作用。这个表面在图31c(上)中详细示出，其中标注关键残基且显示2C07的所定义和完全电子密度(Fo-Fc，2.5σ，下)。图31d显示2C07与ARS-853结合之间的比较。2C07具有远离核苷酸结合位点的不同轨迹，且α2-(开关-II)螺旋的构型高于ARS-853结构，其中极性接触将螺旋保持接近于配体。从其在Cys 12处的共价连接点开始，ARS-853穿越袋口且替代Gly 60接触开关-II下方的3号子袋。用2C07结构的表面覆盖两个配体(图31d，右)表明特异性开关-II构型出现的重叠但不同轨迹。2C07(蓝绿色棒)使开关-II表面(蓝色)冲突稳定，且切掉2号子袋，ARS-853(洋红色棒)穿越所述子袋与3号子袋的残基形成关键的H键相互作用(图31c)。由于2C07拥有远离核苷酸结合袋的新型轨迹，我们假设，与K-Ras(G12C)结合分子相比，其还可与RasGTP具有可测量的结合。
2C07结合H-Ras(M72C)的GppNHp-状态：系栓命中2C07容易地修改H-Ras(M72C)GppNHp，且保留其标记Cys 72(即使在存在过量竞争性硫醇下)的能力(βME50：1.10mM(1.01mM-1.20mM))(图32a)。这与针对K-Ras(G12C)的先前系栓片段形成鲜明对比，所述先前系栓片段并未标记GppNHp状态，即使在最低βME浓度下。我们也观测到，第二命中(2B02)标记的H-Ras(M72C)GppNHp，但因其对于两个核苷酸状态的较高标记效率和易于晶体学分析所致选择进一步研究2C07。
为了测定与GppNHp结合状态结合的2C07的共晶结构，我们转向1-166H-Ras(M72C)构建体，这是由于已在PDB中报告更多H-Ras GppNHp结构，且在截短K-Ras与H-Ras异构体之间2C07标记具有可忽略的差异(图31b)(Burns等人,2014；Johnson等人,2016)。使用含有所有内源性半胱氨酸的截短1-166H-Ras(M72C)构建体，我们获得与H-Ras(M72C)GppNHp结合的2C07的解析度共晶结构(PDB:5VBZ)。据我们所知，这是第一个与活性Ras结合的药物样片段的结构。单位晶胞含有三个Ras分子，具有存在于链C中的2C07的完全密度，其在图32B中示出。我们也获得与H-Ras(M72C)GDP结合的2C07的共晶结构(PDB:5VBE)，且发现在这个结构与2C07K-Ras(M72C)GDP Cys-light结构之间存在极小差异(图38)，这支持在不同Ras异构体中2C07的类似标记效率。图32c显示结合H-Ras(M72C)2C07的GDP与GppNHp状态之间的主要结构差异。2C07的结合姿态不显著地改变，除沿三氟甲基的轴轻微旋转出S-IIG以外。开关-II构型也类似的具有轻微失常和在GppNHp结构中丧失α2-(开关-II)螺旋的α立体螺旋二级结构。其呈现，需要形成S-IIG的开关-II结构变化在两个核苷酸状态中是相对保守的。出人意料地，在GppNHp晶体结构中，开关-I显著地通过2C07改变。
在多个K-Ras和H-Ras GppNHp晶体结构中，两个开关区在开关-II的Gly 60介导的GppNHpγ-磷酸和开关-I的Tyr 32和Thr 35之间形成基本极性接触(Ostrem等人,2013；Ostrem和Shokat,2016)。在先前突变研究中，这三个残基已牵涉GTP结合和效应子信号传导(Ford等人,2005；Hall等人,2001；Spoerner等人,2001)。在GppNHp状态中，2C07与S-IIG结合引起开关-I远离核苷酸急剧移动，从而使对采用典型“GTP状态”的开关-I重要的极性接触的网络断裂。Tyr 32的关键羟基不再配位γ-磷酸，且整个残基远离核苷酸(图32c)。Gly60可不进行模型化，其表明这个区可能去稳定且高度柔性的。最惊人的是Thr 35构型的变化，其导致在GTP状态中高度保守的Mg2+配位的改变。
已鉴定出在Ras的GTP状态中两个不同的Mg2+配位状态，且与相异的Ras效应子结合相互作用相关(Kalbitzer等人,2009；Matsumoto等人,2016；Spoerner等人,2001；2004)。图32d显示，发生在两个GppNHp结合状态之间的Mg2+配位的变化(Muraoka等人,2012)。31P NMR和晶体学研究已表明，活化Ras存在于两个状态(状态1和状态2)中的一个中，所述两个状态的不同之处在于通过Thr 35(状态2)的羟基或排列的水分子(状态1)Mg2+的替代性配位(Spoerner等人,2004)。这个差异引起开关-1的显著重排，其改变Ras效应子区的呈现和构型。先前表征的突变体G60A和T35S，相较于状态2，各自将活化的Ras偏向已与降低的效应子与Raf-1激酶结合相关的状态1(Ford等人,2005；Muraoka等人,2012)。在结合2C07的H-Ras(M72C)GppNHp结构中，我们观测刀通过Thr 35的新型Mg2+配位，其中羟基和羰基主链各自代替排列的水以与镁形成接触(图32d)。也已在Ras样GTP酶Cdc42的GppNHp状态中观测到通过苏氨酸羰基或羟基的替代性Mg2+的配位，所述状态对于信号传导具有显著效果(Adams和Oswald,2007)。2C07H-Ras GppNHp的共晶结构出乎意料地展现，在两个核苷酸状态中，一些配体可以进入开关-II，且结合GppNHp状态的那些配体可异位改变开关-I介导的核苷酸相互作用，其距配体超过
与Ras的GppNHp状态结合的2C07的氢氘交换质谱(Hydrogen Deuterium ExchangeMass Spectrometry；HDX-MS)分析：为了排除我们对于在GppNHp状态中2C07诱导的开关-I的变构变化的晶体学证据是晶体学填充相互作用结果的可能性，我们接下来使用氢氘交换质谱法(HDX-MS)表征2C07结合结构在溶液中的动力学。HDX-MS测量溶液中的氨基氢的交换，且由于其交换比例是由其参与二级结构介导的，所以其是蛋白质构型动力学的极佳探针。这个技术为我们的X射线晶体学分析提供强力的补充，这是由于其不受晶体填充影响，且提供关于蛋白质动力学的时间解析信息(Fowler等人,2016；Gallagher和Hudgens,2016；Vadas和Burke,2015)。因此。我们使用HDX-MS来补充我们的静态X射线结构数据，且用于探索在溶液中两个结合2C07的核苷酸状态之间的结构和动力学差异。
作为H/D交换的参考点，我们首先比较在未标记的H-Ras(M72C)GDP与GppNHp之间的氘并入的差异。相较于在存在GDP下，H-Ras(M72C)中的多个区在存在GppNHp下显示氘交换降低(图33a)。比较GppNHp和GDP负载的H-Ras的晶体结构，显示正如期望在GppNHp状态中更好结构化和较低动力学的区所显著降低的氘并入的差异。最大的交换降低是在开关-II中，其已增大α螺旋结构以及形成与γ-磷酸稳定极性接触的开关-I的区。连接两个开关区的中央β折叠的部分、和α3螺旋也已降低氘并入。这个研究验证了我们的HDX-MS方法，且确认M72C突变不显著地干扰与核苷酸交换相关的结构或动力学。
当比较H-Ras(M72C)GDP与被2C07修饰的蛋白质之间的氘并入的变化时，我们观测到H/D交换速率的显著增加和降低(图33B)。配体正下方的α3螺旋以及最接近于结合位点的中央β折叠部分呈现降低的氘并入。核苷酸结合袋的部分也观测到降低的氘交换，这表明2C07结合可增加S-IIG外部的区中的屏蔽。此外，在α3螺旋末端和下一β折叠开始的附近，从2C07在其它方向辐射出的H/D交换存在小的增加。总体而言，HDX-MS导致支持我们的2C07与GDP结合状态结合的晶体学模型。
当比较在H-Ras(M72C)GppNHp与被2C07修饰状态之间的氘并入的变化时，我们看见在两个开关区中氘并入显著增加。这表明开关动力学且在化合物结合之后暴露于溶剂显著增加(图33C)。氘交换的最大增加发生在开关-I中负责配位Mg2+的部分和γ-磷酸以及与核苷酸结合袋连接的中央β折叠中。这个数据支持我们的其中2C07结合导致Mg2+的替代性配位的晶体学分析，所述替代性配位诱导开关-I脱离核苷酸且移动到较少防护的环境中。我们也检测到Cys 72附近开关-II螺旋的氘并入增加，指示2C07结合附近的柔性增加。这与显示2C07楔在下方且将开关推向外(其导致丧失大部分α2-(开关-II)螺旋的立体螺旋特征)的x射线结构一致。中央β折叠的氘交换的增加指示，即使在于这个区中2C07结合同时，其仍导致不稳定可能，表明其不是GppNHp状态中的S-IIG的最优结合子。x射线共晶结构和HDX的组合可通过优先化使开关-I去稳定化同时不使中央β折叠和α3螺旋去稳定化的化合物，辅助研发将来较佳接合GTP状态的2C07衍生物。
2C07结合改变核苷酸偏好，抑制Ras与SOS结合，且防止Ras通过活体外SOS进行催化活化：为了确定我们观测到的结构变化是否能活体外影响Ras活性，我们评定2C07对于Ras与效应子Raf的(Raf-1-RBD，残基52-131)部分结合、在各种GppNHp/GDP浓度下核苷酸的偏好和2C07对于SOS催化的核苷酸交换的效果的影响。基于通过2C07诱导的H-Ras(M72C)GppNHp的较大变化，我们预期Raf-1-RBD结合降低。然而，在2C07标记和未标记蛋白质之间未观测到Raf-1-RBD结合的显著差异(图34a)。与Raf-1-RBD(RBD残基52-131和富含半胱氨酸域(Cysteine Rich Domain；CRD)残基139-184)结合的活性Ras的共晶结构显示，结合相互作用仅仅发生在RBD与不具有有序CRD域的开关-I残基之间(图42)(Fetics等人,2015)。可能如我们的共晶结构和HDX-MS分析中所见的2C07对开关-I的变构破坏不足够显著干扰以克服活性Ras与Raf-1-RBD之间的紧密结合。先前研究已报告，Raf-1-RBD结合的Kd小于20nM(Fetics等人,2015；Thapar等人,2004)，其可有效地胜过2C07诱导的开关-I的变构破坏。2C07的修饰可引起与S-IIG更稳定的相互作用，同时维持对开关I的活性状态的更强破坏，导致抑制Raf效应子结合。
我们接下来研究2C07结合如何影响固有的核苷酸偏好和Ras活化。将H-Ras(M72C)GDP与变化比率的GDP:GppNHp一起在恒定总核苷酸浓度下的培育，我们观测到通过EDTA催化的交换，GDP对于GppNHp的剂量依赖性交换间接通过Raf-1-RBD下拉，测量总活化(GppNHp结合)的Ras。图33B图示，H-Ras(M72C)GDP呈现Raf-1-RBD下拉的剂量依赖性增加，同时GppNHp与GDP的相对比率增加。当我们对结合Ras的2C07进行相同分析时，我们观测到Raf-1-RBD下拉降低，即使在高比率的GppNHp与GDP下，但仅GppNHp存在的下拉效率保持相同。这些结果表明，结合Ras的2C07具有针对GDP优于GppNHp的核苷酸偏好。因此，2C07保留初始G12C靶向亲电子试剂的GDP捕获机制，同时扩展与活性GTP状态的接合(Ostrem等人,2013；Lito等人,2016；Patricelli等人,2016)。
表33B-33D.图4下拉实验的S.E.M和标准T-测试分析：这个表概述下拉实验(重复三次进行)的平均值的标准误差(S.E.M.)，与相同条件下的未标记H-Ras(M72C)和2C07标记的H-Ras(M72C)中每一比较所报告的α-值。其中α-值<.05的标准化下拉信号的统计分析，在图33A-33D中加粗，且显著地不同。
表33B：
表33C：
表33D：
我们接下来研究2C07对于SOS、Ras同源鸟苷交换因子(GEF)催化核苷酸交换的能力的效果。与仅接触开关-I的Raf-1-RBD相比，Ras-SOS的共晶结构显示与开关-I和开关-II两个接触，意味着2C07实际上能够破坏这个相互作用。我们首先通过使用His6标记的SOScat来下拉Ras来询问2C07是否干扰Ras/GEF结合(Hall等人,2001)。图33C显示，2C07减小通过SOS进行Ras下拉的效率。这与Ras-SOS结构的结构分析一致，所述Ras-SOS结构表明如对于SOS结合所必需的开关-II中的关键接触的重要性(Hall等人,2001)。由于2C07结合在开关-II下方且将α2-(-II)螺旋朝上升高，开关可能不太能够与SOS接合，引起结合降低。由于SOS介导的核苷酸交换可能仍发生，尽管对于Ras-2C07的结合亲和力降低，我们询问SOS催化的交换是否直接受2C07结合的影响。通过使用未标记的SOScat和His6标记的Raf-1-RBD，我们活体外重构核苷酸交换循环。在培育恒定浓度的GDP结合的H-Ras(WT、M72C或M72C-2C07)GDP、SOScat和GppNHp之后，间接通过Raf-1-RBD下拉测量Ras活化的量。图33D中的条带1-3和4-6确认，SOS和GppNHp均是通过分别Raf-1-RBD进行的H-Ras和H-Ras(M72C)下拉所必需的。然而，相较于未标记H-Ras(M72C)，被2C07修饰的H-Ras(M72C)在SOS介导的交换中显著受损。
衍生自2C07的亲电子试剂修饰两个核苷酸状态的H-Ras(M72C)，且在竞争标记研究中可逆地结合：研发2C07的丙烯酰胺类似物作为SII-G的占用探针，以避免因二硫化物2C07的可逆性质所致的复杂化。我们的系栓筛选依赖于工程改造半胱氨酸的定位，以选择结合S-IIP的子袋3中的核苷酸结合位点远端的片段。在检查两个2C07晶体结构之后，显而易见的是，柔性亚甲基连接子的改进可提供与子袋3的另外相互作用且潜在地改进结合。ARS-853与2C07之间的重叠显示，大部分的2C07连接子与对于ARS-853结合关键的ARS-853的酚环重叠。利用现有晶体学数据和来自G12C特异性亲电子试剂的SAR信息，我们对2C07进行修饰以含有苯二胺连接子以模拟ARS-853的酚基序。这得到一系列基于2C07的亲电子试剂，其概述于图35A中。针对与GDP或GppNHp结合的4μM H-Ras(M72C)，与100μM亲电试剂24小时，通过全蛋白LC/MS监测每一衍生物的百分比修饰。亲电试剂的置放对于成功靶向Cys 72是极其重要的。特定来说，对苯二胺连接子中的丙烯酰胺不具有可检测的标记(化合物1)，而间苯二胺连接子具有显著的增加(化合物2)。此外，向2引入5-氯取代，也改进共价结合(化合物3)。额外标记动力学表明，在低得多亲电试剂浓度20μM(即1:5Ras与化合物3)下，3也快速且完全标记GDP状态，同时显著地修饰GppNHp状态(88.7％(+/-0.3％))(图34B)。使用含有所有内源性半胱氨酸的1-166H-Ras(M72C)构建体进行标记研究，且对于所有亲电子试剂观测到仅一个共价修饰。使用全长Ras构建体的试验也显示无脱靶标记。也用用H-Ras(M72C)预标记的化合物2进行下拉实验，且类似于2C07，并不抑制Raf-1-RBD结合。
H-Ras(M72C)的SII-G的不可逆共价配体的可用性为进行用于与位点非共价结合的竞争结合实验提供机会。可逆配体结合的读数视对于化合物3与H-Ras(M72C)的共价连接的竞争而定。已在可逆抑制剂针对多个蛋白质家族的竞争中使用基于不可逆活性的蛋白质谱(activity based protein profiling；ABPP)探针，采用类似筛选平台(Adibekian等人,2012；Bachovchin等人,2009；Carelli等人,2015；Zhao等人,2017)。在长时间点处，不可逆配体将始终占绝大多数，因此我们测量在多个时间点处的竞争。这个测定系统的一个警告是其要求H-Ras(M72C)而非原生K-Ras或H-Ras。我们合成3的非亲电子衍生物(化合物4)。竞争标记实验概述于图34C中，其中将恒定浓度(20μM)的3与变化浓度的4一起共培育。将标记动力学报告为针对4μM H-Ras(M72C)GDP所标记的％/小时。这个实验显示在存在较高浓度的4下，3标记的比例剂量依赖性降低。这是可逆化合物与不可逆开关-II结合子对于Ras接合进行竞争的第一个证据(McGregor等人,2017；Patricelli等人,2016)。这些结果显示，2C07是发展H-Ras的可逆抑制剂的可能起始点。
衍生自2C07的亲电子试剂修饰两个核苷酸状态中的H-Ras(M72C)，抑制PI3K活化，且在竞争标记研究中可逆地结合。SOS抑制支持，2C07诱导的开关-II变化足以抑制GDP依赖性效应子结合。在结合GppNHp状态的2C07中，开关II的类似变化以及开关I的额外变构破坏发生。然而，这个变构变化不足以抑制Raf-1-RBD结合，其仅仅与开关I相互作用。与磷酸肌醇3-激酶g(PI3K-g)结合的活性Ras的晶体结构(PDB:1HE8)表明，这个GTP依赖性效应子，不同于Raf-1-RBD，与两个开关形成结合和活化所必需的相互作用(Pacold等人,2000)。因此，我们假设，相较于Raf-1-RBD结合，2C07将对于PI3K活化具有较大效果。直到目前为止，评定PI3K的Ras活化是极其难以在活体外重构的，这是由于待呈递给PI3K的Ras需要膜定位(Siempelkamp等人,2017)。通过C118与马来酰亚胺官能化的脂质的反应，全长Ras的膜连接为评定S-IIG的占用是否影响PI3K活化提供手段。然而，不可逆的马来酰亚胺化学性质与2C07同Ras(M72C)的二硫键连接不相容。因此，为了成功测试PI3K活化，我们需要不可逆的共价2C07类似物以避免由在存在还原剂下二硫键的可逆性质所产生复杂化。我们的系栓筛选依赖于工程改造半胱氨酸的定位，以选择结合S-IIP的子袋3号中的核苷酸结合位点远端的片段。在检查两个2C07晶体结构之后，显而易见的是，柔性亚甲基连接子的改进可提供与子袋3号的另外相互作用且潜在地改进结合。ARS-853与2C07之间的重叠显示，大部分的2C07连接子与对于ARS-853结合关键的ARS-853的酚环重叠。利用现有晶体学数据和来自G12C特异性亲电子试剂的SAR信息，我们对2C07进行修饰以含有亚苯基-二胺连接子以模拟ARS-853的酚基序。这得到一系列基于2C07的亲电子试剂，其概述于图35A中。针对与GDP或GppNHp结合的4mM H-Ras(M72C)，与100mM亲电试剂24小时，通过全蛋白液相色谱质谱法(liquid chromatography-mass spectrometry；LC-MS)监测每一衍生物的百分比修饰。亲电试剂的置放对于成功靶向Cys72是极其重要的。特定来说，对苯二胺连接子中的丙烯酰胺不具有可检测的标记(化合物1)，而间苯二胺连接子具有显著的增加(化合物2)。此外，向2引入5-氯取代，也改进共价结合(化合物3)。额外标记动力学表明，在低得多亲电试剂浓度20μM(即1:5Ras与化合物3)下，3也快速且完全标记GDP状态，同时显著地修饰GppNHp状态(88.7％(+/-0.3％))(图35B)。使用含有所有内源性半胱氨酸的1-166H-Ras(M72C)构建体进行标记研究，且对于所有亲电子试剂观测到仅一个共价修饰。使用全长Ras构建体的试验也显示无脱靶标记。也用用H-Ras(M72C)预标记的化合物2进行下拉实验，且正如期望，类似于2C07，并不抑制Raf-1-RBD结合。
化合物3是保留对于Cys72的选择性和靶向两个核苷酸结合状态，使得其为在我们的PI3K活化分析中测试的合适的不可逆配体的2C07衍生物。为了研究S-IIG结合子如何影响活性Ras信号传导，我们筛选化合物3抑制PI3K活化的能力。我们使用共价偶合的H-RasPI3K活化分析，其中通过其C端半胱氨酸将H-Ras与存在于模拟质膜的组成的小泡中的马来酰亚胺官能化脂质偶合。我们检查在存在受体酪氨酸激酶衍生的磷酸肽下H-Ras-GTP对于全长p110d/p85a(下文称为PI3K-d)的活化。在三个条件下进行实验：PI3K-d，在不存在H-Ras下；PI3K-d与H-Ras(G12V)；和与化合物3偶合的H-Ras(G12V/M72C)。H-Ras(G12V)的存在引起PI3K-d活性的20倍活化，类似于先前结果；然而，PI3K-d仅通过与化合物3结合的H-Ras(G12V/M72C)弱活化(～3倍)(图#5D)(Siempelkamp等人,2017)。这些结果表明，用S-IIG结合子修饰的H-Ras不能够完全活化Ras下游的PI3K-d。与PI3K-g结合的H-Ras的结构以及Raf-1-RBD研究显示对于此选择性的可能机制(Fetics等人,2015；Pacold等人,2000)。当比较两个效应子结构时，明显的是，2C07诱导的开关-II构型在Ras/Raf-1-RBD中较佳耐受。在这个模型中，存在足够的空间以适应a2-(开关-II)螺旋的移动而不破坏与Raf-1-RBD的关键开关-I结合相互作用。然而，在Ras/PI3K-g结构中，a2-(开关-II)螺旋的移动将引起显著冲突且丧失关键PI3K-g结合相互作用。这些数据支持，靶向活性Ras中的S-IIG是抑制性的且显著地影响需要与开关II直接相互作用以进行活化的效应子。因此，S-IIG结合子保留初始K-Ras(G12C)结合子的GDP捕获机制，同时扩展对于活性GTP状态的抑制，其中开关-II依赖性效应子，如PI3K，受到抑制。
H-Ras(M72C)的S-IIG的不可逆共价配体的可用性为进行用于与位点非共价结合的竞争结合实验提供机会。可逆配体结合的读数视对于化合物3与H-Ras(M72C)的共价连接的竞争而定。已在可逆抑制剂针对多个蛋白质家族的竞争中使用基于不可逆活性的蛋白质谱探针，采用类似筛选平台(Adibekian等人,2012；Bachovchin等人,2009；Carelli等人,2015；Zhao等人,2017)。在长时间点处，不可逆配体将始终占绝大多数，因此我们测量在多个时间点处的竞争。这个测定系统的一个警告是其要求H-Ras(M72C)而非原生K-Ras或H-Ras。我们合成3的非亲电子衍生物(化合物4)。竞争标记实验概述于图35C中，其中将恒定浓度(20mM)的3与变化浓度的4一起共培育。将标记动力学报告为针对4mM H-Ras(M72C)GDP所标记的％/小时。这个实验显示在存在较高浓度的4下，3标记的比例剂量依赖性降低。这是可逆化合物与不可逆开关-II结合子对于Ras接合进行竞争的第一个证据(McGregor等人,2017；Patricelli等人,2016)。我们也通过生物膜干涉法(BioLayer interferometry；BLI)测试化合物4可逆地结合WT H-Ras的能力，但不能够检测可测量结合。这些结果显示，2C07是发展H-Ras的可逆抑制剂的可能起始点。
在过去5年，Ras的直接抑制剂的研究已有显著进展。已提出几个不同的蛋白质区作为用于变构抑制的位点(McCormick,2016；Ostrem和Shokat,2016；Stephen等人,2014)。目前K-Ras(G12C)S-IIP结合子的主要特征是其不能进入GTP结合状态。我们的研究表明，开关II的动力学允许进入在开关II下的新型区(称为S-IIG)中结合的片段。目前的共价S-IIG结合配体不能够阻断Raf-1-RBD结合，因此需要进一步修饰以靶向这个重要的RAS效应子。然而，目前的配体确实阻断SOS介导的交换，已知所述SOS介导的交换对开关-II环突变高度敏感(Hall等人,2001)。衍生自2C07的亲电子试剂靶向两个核苷酸状态，且通过竞争标记实验表明可逆结合的第一证据。此外，我们的S-IIG结合子通过直接靶向Ras-GTP而抑制PI3K活化，但并不影响Raf-1-RBD结合，这在之前是从未有过的。可能对于更彻底地改变开关I和强力地使S-IIG稳定的结合子的选择可能也扩展对Raf的效应子抑制。因此，我们的工作扩展与Ras结合的配体的多样性，且重要的是，证实活性GTP状态的可接近性和抑制，所述活性GTP状态在致癌Ras转化的细胞中是最丰富的。
在过去五年，Ras的直接抑制剂的研究已有显著进展。已提出几个不同的蛋白质区作为用于变构抑制的位点(McCormick,2016；Ostrem和Shokat,2016；Stephen等人,2014)。目前K-Ras(G12C)S-IIP结合子的主要特征是其不能进入GTP结合状态。我们的研究表明，开关-II的动力学允许进入在开关II下的新型区(称为SII-G)中结合的片段。目前的共价S-IIG结合配体不能够阻断Raf-1-RBD结合，因此需要进一步修饰以靶向这个重要的RAS效应子。然而，目前的配体确实阻断SOS介导的交换，已知所述SOS介导的交换对开关-II环突变高度敏感(Hall等人,2001)。衍生自2C07的亲电子试剂靶向两个核苷酸状态，且通过竞争标记实验表明可逆结合的第一证据。化合物4的可逆的结合潜能可为PROTAC靶向降解提供适用起始点，其作为靶向蛋白的有效方法，即使在单独结合配体对于活化蛋白质功能具有极小效果时(Lai和Crews,2017)。我们的工作扩展与Ras结合的配体的多样性，且重要的是，证实在活性GTP状态中的蛋白质可接近性，所述在活性GTP状态中的蛋白质在致癌Ras转化的细胞中是最丰富的。
显著性：由于Ras的探究和其驱动肿瘤生长的能力，Ras继续激发更好的理解和治疗癌症。小GTP酶K-Ras是癌症中最频繁突变的致癌基因，且其高核苷酸亲和力和缺乏可药化袋已使得难以研发直接抑制剂。近年来，发现K-Ras(G12C)的共价抑制剂是GDP特异性的且依赖于与Cys 12的共价连接来结合开关-II袋(S-IIP)和抑制Ras信号传导。这些限制是难以解决的，这是由于大部分Ras驱动的癌症表达非半胱氨酸突变且占绝大多数是GTP结合的。使用先前公开的结构和来自各种S-IIP结合子的SAR，我们设计对于非天然半胱氨酸的系栓筛选以选择不受这些限制的片段。这个筛选产生片段2C07，其与两个核苷酸状态结合且使S-IIP延伸到远离核苷酸的新凹槽(我们称为开关-II凹槽(S-IIG))中。在本文中，通过晶体学和氢氘交换质谱法的组合，我们提供在两个核苷酸状态中的S-IIG的完全结构模型。我们呈现与抑制性分子结合的第一活性Ras晶体结构，其表明开关-II抑制性袋在两个核苷酸状态中是动态和可达的。通过活体外生物化学分析，我们确认，2C07异位使核苷酸偏好偏向GDP，且防止SOS结合和催化的交换。我们通过发展在两个状态中强力靶向Cys 72且用作用于可逆接合的占用探针的不可逆的共价亲电子试剂进一步验证2C07。我们的最佳占用探针的可逆衍生物提供与不可逆开关-II结合子竞争的可逆化合物的第一证据。使用片段2C07来展现S-IIG可指导研发不管核苷酸状态如何结合的更强效、完全可逆的Ras抑制剂。
I.方法
表达本文中的所有重组蛋白，且从BL21(DE3)大肠杆菌进行纯化。请参考下文生长、诱导和纯化程序的特定蛋白质纯化方案。
晶体学和活体外研究的通用Ras蛋白质纯化方案。将His6标记的重组型细菌密码子优化的人类K-Ras(异构体2，残基1-169)、K-Ras Cys Light(异构体2，残基1-169，C51S/C80L/C118S)、K-Ras(异构体2，残基1-189)和H-Ras(残基1-166)转化到用于表达的大肠杆菌(BL21(DE3))中。使用标准QuikChange PCR方案，将M72C突变引入到每一载体中(Li等人,2008)。所使用的质粒和所有前述构建体的表达/纯化方案先前已公开于Ostremet等人,2013的方法部分中。
用于晶体学和氢氘交换质谱法(HDX-MS)的完全被修饰的Ras(M72C)2C07的分离。大规模标记反应设置成分离足够的蛋白质以用于筛选晶体条件和用于XTAL收集的设置盘(通常在8-10mg总蛋白之间)。用150-200mM Ras蛋白和400mM 2C07，在补充有5mM MgCl2、200mM bME和按体积计5％总DMSO的凝胶过滤缓冲液(20mM HEPES(pH 7.5)，150mM NaCl)中，进行标记反应。将反应保持在4℃下，且通过LC/MS监测完成。通过电喷射质谱法，使用具有2.1X 50mm Acquity UPLC BEH300C4柱的Waters Acquity UPLC/ESI-TQD，分析百分比修饰。一旦完成，反应物通过超离心法澄清，浓缩，且通过凝胶过滤使用添加还原剂的凝胶过滤缓冲液来纯化。浓缩纯净标记的蛋白质(8-12mg/mL)，且立即用于晶体学或备用于HDX-MS。
使用Slide-A-Lyzer小型渗析单元，将通过HDX-MS分析的所有样本渗析到相同制备的凝胶过滤缓冲液中隔夜。从渗析单元回收样本，且通过Bradford测定样本浓度。将样本标准化到1mg/mL，且紧接着在通过HDX-MS进行分析之前迅速冷冻于液氮中。
核苷酸交换方案.这个程序是根据Ostrem等人(其根据先前研究创建其方案),2013调整的(Ahmadian等人,1999；John等人,1990；Maurer等人,2012)。作为一实例，为了制备与2C07结合的H-Ras(M72C)GppNHp蛋白用于晶体学，添加在3mg/mL(9.0mg总，0.15mM)下的3.0mL部分纯化的蛋白质(仅阴离子交换)6mg GppNHP(最终4mM)与25mM EDTA(从.5MEDTA pH 8.0缓冲储备液稀释的)。在室温、缓慢旋转下培育1h之后，将溶液浓缩到小于2.5mL，且使用PD-10柱进行缓冲液交换到在4℃下的磷酸酶相容性缓冲液(32mM Tris pH＝8，200mM硫酸铵，0.1mM氯化锌)中。向3.5mL洗脱缓冲液交换的样本中添加30单位的小牛肠碱性磷酸酶与另外4mg GppNHp。在4℃下缓慢旋转1小时之后，添加30mM(最终)氯化镁，使用Amicon-4(10,000MWCO)浓缩器将蛋白质浓缩到大致1mL，且如先前在通用Ras蛋白质纯化方案中所描述通过凝胶过滤来纯化。
SOScat(残基566-1049)蛋白质纯化方案.SOScat纯化方案在先前进行描述，且稍微进行修改以分离纯净SOScat和His6标记的SOScat两个以用于下拉分析(Sondermann等人,2004)。为了纯化含有His6标记的蛋白质，在从不具有TEV蛋白酶的Ni-NTA微珠洗脱之后，将一部分渗析。由于标记对于等电点(π)的效果，省去离子交换色谱步骤，且在批次结合和渗析之后的最终纯化步骤使用Superdex 200柱(10/300GL)进行凝胶过滤。将所有蛋白质浓缩到大致15-20mg/mL，等分，迅速冷冻于液氮中，且存储在-80℃下。
Raf-1-RBDwitt(残基52-131)蛋白质纯化方案.将重组型细菌密码子优化的His6-MBP-TEV-Raf1-RBDwitt(残基52-131)转化到用于表达的大肠杆菌(BL21(DE3))中。使用在Ostrem等人(2013)中用于表达Ras的相同诱导方案来表达Raf-1-RBDwitt。使用类似裂解和纯化程序，省略离子交换色谱纯化步骤，用以下改善缓冲液：裂解缓冲液：20mM HEPES(pH7.3)，300mM NaCl，35mM咪唑，1mM TCEP，蛋白酶抑制剂混合物(Roche，完全不含EDTA)。洗脱缓冲液：含有500mM咪唑的裂解缓冲液，pH 7.3。渗析/TEV/凝胶过滤缓冲液：20mM HEPES(pH7.3)，300mM NaCl，1mM TCEP。对于Raf-1-RBDwitt下拉分析，必需纯化含有His6标记的蛋白质，如此在无TEV蛋白酶的情况下渗析一部分，且通过凝胶过滤使用Superdex 75柱(10/300GL)来纯化。将所有蛋白质浓缩到大致15-20mg/mL，等分，迅速冷冻于液氮中，且存储在-80℃下。
通过LC/MS全蛋白质谱法进行系栓筛选.这个程序完全是根据Ostrem等人(2013)所调整的。使在4mM下的未标记的重组型1-169K-Ras(M72C)GDP与100mM系栓片段和1mM bME在20mM HEPES、pH 7.5、150mM NaCl和10mM EDTA中反应。每一系栓反应物的总反应体积是25mL，和按体积计2％DMSO。在96孔板格式中进行反应，且在振荡、室温下平衡1h之后通过LC/MS独立地进行分析。通过电喷射质谱法，使用具有2.1X 50mm Acquity UPLC BEH300C4柱的Waters Acquity UPLC/ESI-TQD，分析百分比修饰。使用R 50％修饰的阈值，我们实现1.6％命中率。
2C07和其衍生物的化学合成和特征
化学合成的通用方法.所有溶剂和化学试剂均为购自商业来源且如所提供的使用。在如所指定的Bruker Avance DRX 400或500MHz NMR光谱仪上获得1H光谱，且在BrukerAvance DRX 500NMR光谱仪上获得所有13C NMR。NMR化学位移以相对于内部溶剂峰的d(ppm)形式报告，偶合常数以Hz形式测量。1H分裂模式报告为s(单峰)、d(双重峰)、dd(双重双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)和m(多重峰)。进行NMR光谱且使用MNova NMR软件进行分析。在具有2.1×50mm Acquity UPLC BEH C18柱的Waters Acquity UPLC/ESI-TQD仪(产品号：186002350)上进行已纯化化合物的低分辨率LC/MS分析。在Teledyne CombiFlashRf+仪上进行硅胶色谱。，在配备有XBridge prep C18柱的Waters 2545二元梯度模块上，使用H2O+0.1％甲酸和CH3CN+0.1％甲酸(5-95％梯度)，同时监测峰，在254nm下收集，进行反相高效液相色谱(reverse phase high performance liquid chromatography；RP-HPLC)。
S1-4：(3-((2-(二甲氨基)乙基)二硫烷基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[S1-1]：在惰性气氛下，将3-氯丙胺-HCL(5g，38.46mmol，1.0当量)溶解于20mL无水DCM中。通过注射器，在室温下向搅拌混合物中添加DIPEA(5.47g，42.31mmol，1.1当量)。当溶液澄清且所有试剂溶解时，将反应混合物冷却到0℃。在惰性气氛下，将boc-酸酐(8.4g，38.49mmol，1.1当量)溶解于5mL无水DCM中。在0℃下，将这个溶液缓慢添加到3-氯丙胺-HCL的搅拌溶液中。在添加之后，使溶液升温到室温，且混合5小时，同时通过TLC和LC/MS监测完成。在完成后，在环境气氛同时混合下，向反应物中添加25mL H2O。随后，稀释混合物，转移到分液漏斗，且将水层萃取到DCM(3×20mL)中。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥，得到粗物质粉末。通过Hex:EtOAc硅胶色谱，使用CombiFlash纯化系统来纯化产物。将在2:1Hex:EtOAc下洗脱的产物和所收集的级分蒸发到干燥，得到呈白色粉末状的S1-1(MW：193.67g/mol，6.08g，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.58(t,J＝6.4Hz,2H),3.27(m,2H),1.96(m,2H),1.43(s,9H)。
[S1-2]：在惰性气氛下，将S1-1(557mg，2.876mmol，1当量)溶解于2mL无水DMF中。向这个溶液中，向搅拌反应混合物中，添加呈粉末状的硫代乙酸钾(548mg，3.164mmol，1.1当量)。使反应物反应隔夜，且通过TLC和LC/MS监测完成。反应混合物用20mL EtOAc稀释，且转移到分液漏斗中。有机层用3×20mL饱和NaCl溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥，得到粗物质黄色油(Mw：233.33g/mol，400mg，60％产率)，其具有足够的纯度用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.12(m,2H),2.86(t,J＝7.0Hz,2H),2.3(s,3H),1.71(m,2H),1.40(s,9H)。
[S1-3]：将S1-2(400mg，1.71mmole，1当量)溶解于5mL甲醇NaOH(含5g NaOH粉末的5mL MeOH)中。向浆料混合物中，添加'2(70.8mg，.56mmol，.3当量)。使反应混合物在环境气氛下于室温下静置隔夜，同时通过TLC和LC/MS监测完成。在完成后，向反应物中添加20mLH2O以溶解任何固体NaOH，将混合物转移到分液漏斗，且将水层萃取到EtOAc(3×20mL)中。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥，得到粗油。通过Hex:EtOAc硅胶色谱，使用CombiFlash纯化系统来纯化产物。将在1:1Hex:EtOAc下洗脱的产物和所收集的级分蒸发到干燥，得到呈淡黄色油状的S1-3(MW：380.57g/mol，182.5mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.25(m,4H),2.73(t,J＝7.2Hz,4H),1.90(m,4H),1.46(s,18H)
[S1-4]：将S1-3(60.6mg，.159mmol，1当量)溶解于3mL 1:1:1的H2O:TEA:DMF中。向这个搅拌溶液中，添加2-(二甲氨基)乙硫醇HCL(243.5mg，1.27mmol，8当量)与TCEP(16mg，.064mmol，.4当量)。随后，将溶液加热到70℃，且使其反应隔夜，同时通过TLC和LC/MS监测完成。当完成时，反应混合物通过RP-HPLC(H2O[.1％TFA]:ACN[.1％TFA])来分离，且冻干，得到呈透明油状的产物S1-4(MW：294.48g/mol，52mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):3.14(m,2H),2.90(m,4H),2.74(m,2H),2.48(s,6),1.86(m,2H),1.44(s,9)。
S2-2：(4-((2-(二甲氨基)乙基)二硫烷基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[2-1]：1.在惰性气氛下，将4-溴丁-1-胺(420mg，1.67mmol，1.0当量)溶解于2mL无水DMF中。向这个溶液中，向搅拌反应混合物中，添加呈粉末状的硫代乙酸钾(347mg，3.04mmol，1.8当量)。使反应物反应隔夜，且通过TLC和LC/MS监测完成。反应混合物用10mLEtOAc稀释，且转移到分液漏斗中。有机层用3×10mL饱和NaCl溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥，得到粗物质黄色油。2.随后，将粗油溶解于5mL甲醇NaOH(含5g NaOH粉末的5mL MeOH)中。向浆料混合物中，添加'2(s)(70.8mg，.56mmol，.38当量)。使反应混合物在环境气氛下于室温下静置隔夜，同时通过TLC和LC/MS监测完成。在完成后，向反应物中添加20mL H2O以溶解任何固体NaOH，将混合物转移到分液漏斗，且将水层萃取到EtOAc(3×20mL)中。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥，得到粗油。通过Hex:EtOAc硅胶色谱，使用CombiFlash纯化系统来纯化产物。将在1:1Hex:EtOAc下洗脱的产物和所收集的级分蒸发到干燥，得到呈淡黄色油状的S2-1(MW：408.62g/mol，207.2mg，61％产率，经过两个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.15(m,4H),2.70(m,4H),1.73(m,4H),1.60(m,4H),1.45(s,18H)。
[S2-2]：将S2-1(207.2mg，.507mmol，1当量)溶解于3mL 1:1:1的H2O:TEA:DMF中。向这个搅拌溶液中，添加2-(二甲氨基)乙硫醇HCL(998.6mg，3.55mmol，7当量)与TCEP(16mg，.064mmol，.13当量)。随后，将溶液加热到70℃，且使其反应隔夜，同时通过TLC和LC/MS监测完成。当完成时，反应混合物通过RP-HPLC(H2O[.1％TFA]:ACN[.1％TFA])分离，且冻干，得到呈透明油状甲酸盐的产物S2-2(MW：308.5+46.03(FA)g/mol，95mg，26％产率)。1HNMR(500MHz,(CD3)2SO):8.21(s,1H,HCOOH醛质子),6.85(m,1H),3.31(m,2H),2.84(m,2H),2.72(m,2H),2.58(m,2H),2.21(s,6H),1.60(m,2H),1.45(m,2H),1.38(s,9H)。
2C07：N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)二硫烷基)丙基)-1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
[2C07]：1.将S1-4(12mg，.041mmol，1当量)溶解于1mL DCM中，且冷却到0℃。向这个溶液中，逐滴添加纯TFA(250mL，3.3mmol，80当量)，同时搅拌。一旦添加，使反应物在2小时内升温到室温，同时通过TLC和LC/MS监测。当完成时，将粗混合物蒸发到干燥。一旦干燥，将粗油再悬浮于5mL甲苯中，且蒸发到干燥三次，以通过真空共沸移除任何过量TFA或H2O。随后，在惰性气氛下，将这个粗油溶解于.5mL无水DMF中。2.在惰性气氛下，向单独反应容器中，将1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(15mg，.052mmol，1.3当量)与HATU(24mg，mmol，1.5当量)溶解于1mL无水DMF中。在搅拌同时，在0℃下逐滴添加DIPEA(16mg，.12mmol，3当量)。当添加所有DIPEA时，使其静置15分钟。在这之后，通过注射器，添加含有粗物质去保护的S2-2的1mL DMF溶液。使这个反应物在2小时时程内升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。当完成时，反应混合物通过RP-HPLC(H2O[.1％TFA]:ACN[.1％TFA])分离且冻干，得到呈白色粉末状甲酸盐的产物2C07(462.55+46.04(FA)g/mol，14mg，67％产率)。1H(500MHz,(CD3)2SO)d:8.60(m,1H),8.18(s,1H,HCOOH醛质子),8.08(s,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,2H),7.10。(d,J＝8.9Hz,2H),3.83(s,3H),3.31(m,2H),2.85(m,2H),2.77(m,2H),2.56(m,2H),2.19(s,6H),1.86(m,2H).13C(125MHz,(CD3)2SO)d:163.55(HCOOH羰基信号),160.40,160.04,139.18,131.67,127.43(2C),121.18,120.49,118.34,114.36(2C),58.03,55.60,44.70(2C),37.74,35.80,35.24,28.61。
2C07b：N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)二硫烷基)丁基)-1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
[2C07b]：1.将S2-2(10mg，.032mmol，1当量)溶解于1mL DCM中，且冷却到0℃。向这个溶液中，逐滴添加纯TFA(250mL，3.3mmol，97当量)，同时搅拌。一旦添加所有TFA，使反应物在2小时内升温到室温，同时通过TLC和LC/MS监测。当完成时，将粗混合物蒸发到干燥。一旦干燥，将粗油再悬浮于5mL甲苯中，且蒸发到干燥三次，以通过真空共沸移除任何过量TFA或H2O。随后，在惰性气氛下，将这个粗油溶解于.5mL无水DMF中。2.在惰性气氛下，向单独反应容器中，将1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(14mg，.049mmol，1.5当量)与HATU(mg，mmol，当量)溶解于1mL无水DMF中。在搅拌同时，在0℃下逐滴添加DIPEA(6.8mg，.053mmol，1.6当量)。当添加所有DIPEA时，使其静置15分钟。在这之后，通过注射器，添加含有粗物质去保护的S2-2的1mL DMF溶液。使这个反应物在2小时时程内升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。当完成时，反应混合物通过RP-HPLC(H2O[.1％TFA]:ACN[.1％TFA])分离且冻干，得到呈白色粉末状甲酸盐的产物2C07b(476.57+46.03(FA)g/mol，11mg，66％产率)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)d:8.56(m,1H),8.18(s,1H,HCOOH醛质子),8.05(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),3.83(s,3H),3.24(m,2H),2.85(m,2H),2.76(m,2H),2.63(m,2H),2.24(s,6H),1.68(m,2H),1.58(m,2H),13C NMR(125MHz,(CD3)2SO)d:163.55(HCOOH羰基信号),160.31,160.04,139.12,131.69,127.43(2C),121.30,120.51,118.35,114.37(2C),57.80,55.60,44.50(2C),38.47,37.46,35.37,27.80,25.96。
2C07c：N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)二硫烷基)丙基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
[S3-1]：1.在惰性气氛下，将乙基-4-吡唑甲酸酯(100mg，.71mmol，1当量)和4-甲氧基-苯基硼酸(110.6mg，.71mmol，11当量)溶解于1mL无水DMF中，且加热到60℃。在惰性气氛下，将乙酸铜(II)(117.4mg，.54mmol，.75当量)溶解于1:1的无水吡啶与DMF(.5mL:.5mL)的混合物中。随后，通过注射器将这个混合物添加到甲酸酯和硼酸的DMF溶液中，且通过TLC和LC/MS监测反应的完成。当完成时，将反应物冷却到室温，通过棉布过滤移除不可溶的Cu沉淀物。真空浓缩所过滤反应物，且通过Hex:EtOAc硅胶色谱，使用CombiFlash纯化系统来纯化产物。将在3:1Hex:EtOAc下洗脱的产物和所收集的级分蒸发到干燥，得到呈透明油状的产物S3-1(MW：246.26g/mol，110mg，63％产率)。2.将S3-1(110mg，.45mmol，1当量)溶解于2mL 1:1的MeOH:H2O中，且添加LiOH(11mg，.45mmol，1当量)。将混合物加热到70℃，且通过TLC和LC/MS监测完成。一旦完成，将反应混合物冷却到室温。向冷却混合物中，添加2mL 1NHCl，直到pH<4为止。反应混合物用5mL EtOAc稀释，且转移到分液漏斗中。将水性层萃取到EtOAc(5mL×3)中。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥，得到粗物质白色粉末，其具有足够的纯度用于下一步骤(MW：218.21g/mol，90mg，92％产率)。
[2C07c]：1.将S1-4(10mg，.034mmol，1当量)溶解于1mL DCM中，且冷却到0℃。向这个溶液中，逐滴添加纯TFA(250mL，3.3mmol，97当量)，同时搅拌。一旦添加所有TFA，使反应物在2小时内升温到室温，同时通过TLC和LC/MS监测。当完成时，将粗混合物蒸发到干燥。一旦干燥，将粗油再悬浮于5mL甲苯中，且蒸发到干燥三次，以通过真空共沸移除任何过量TFA或H2O。随后，在惰性气氛下，将这个粗油溶解于.5mL无水DMF中。2.在惰性气氛下，向单独反应容器中，将S3-1(12mg，.055mmol，1.6当量)与HATU(26mg，.068mmol，2当量)溶解于1mL无水DMF中。在搅拌同时，在0℃下逐滴添加DIPEA(9mg，.070mmol，2当量)。当添加所有DIPEA时，使其静置15分钟。在这之后，通过注射器，添加含有粗物质去保护的S2-2的1mL DMF溶液。使这个反应物在2小时时程内升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。当完成时，添加5mLH2O和5mL EtOAc，且将混合物转移到分液漏斗中。将水性层萃取到EtOAc(5mL×3)中。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥。通过Hex:EtOAc硅胶色谱，使用CombiFlash纯化系统来纯化粗产物。将在3:1Hex:EtOAc下洗脱的产物和所收集的级分蒸发到干燥，得到呈透明油状的产物2C07c(394.55g/mol，9mg，67％产率)。1H(500MHz,(CD3)2SO)d:8.78(s,1H),8.24(m,1H),8.08(s,1H),7.74(d,J＝8.9Hz),7.07(d,J＝8.9Hz),3.80(s,3H),3.31(m,2H),2.84(m,2H),2.78(m,2H),2.55(m,2H),2.18(s,6H),1.86(m,2H)。13C(125MHz,(CD3)2SO)d:161.50,158.10,139.72,132.83,128.60,120.35,120.26(2C),114.70(2C),58.05,55.47,44.75(2C),37.32,35.88,35.34,28.90。
2B02：N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)二硫烷基)丙基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺的合成
[2B02]：1.将S1-4(10mg，.034mmol，1当量)溶解于1mL DCM中，且冷却到0℃。向这个溶液中，逐滴添加纯TFA(250mL，3.3mmol，97当量)，同时搅拌。一旦添加所有TFA，使反应物在2小时内升温到室温，同时通过TLC和LC/MS监测。当完成时，将粗混合物蒸发到干燥。一旦干燥，将粗油再悬浮于5mL甲苯中，且蒸发到干燥三次，以通过真空共沸移除任何过量TFA或H2O。随后，在惰性气氛下，将这个粗油溶解于.5mL无水DMF中。2.在惰性气氛下，向单独反应容器中，将2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(9.6mg，.051mmol，1.5当量)与HATU(21.7mg，.057mmol，1.7当量)溶解于1mL无水DMF中。在搅拌同时，在0℃下逐滴添加DIPEA(7.4mg，.051mmol，1.5当量)。当添加所有DIPEA时，使其静置15分钟。在这之后，通过注射器，添加含有粗物质去保护的S2-2的1mL DMF溶液。使这个反应物在2小时时程内升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。当完成时，反应混合物通过RP-HPLC(H2O[.1％TFA]:ACN[.1％TFA])来分离，且冻干，得到呈白色粉末状甲酸盐的产物2B02(365.51+46.03(FA)g/mol，7mg，50％产率)。1H(500MHz,(CD3)2SO)d:8.84(m,1H),8.73(s,1H),8.17(s,1H,HCOOH醛质子),8.22(m,1H),7.26(m,2H),7.26(m,1H),3.31(m,2H),2.86(m,2H),2.76(m,2H),2.61(m,2H),2.22(m,6H),1.88(m,2H).13C(125MHz,(CD3)2SO)d:182.28,163.83,163.58(HCOOH羰基信号),138.55,136.35,126.27,123.57,122.68,121.34,112.67,112.24,57.89,44.58(2C),37.44,35.51,35.49,28.57。
1：N-(4-丙烯酰胺基苯基)-1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
[1]：1.在惰性气氛下，将1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(50mg，.175mmol，1当量)与HATU(66.5mg，.175mmol，1当量)溶解于.5mL无水DMF中。在搅拌同时，在0℃下逐滴添加DIPEA(24.2mg，.192mmol，1.1当量)。当添加所有DIPEA时，使其静置15分钟。在这之后，添加对苯二胺(75.7mg，.7mmol，4当量)。使反应物在2小时时程内升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。当完成时，添加5mL H2O和5mL EtOAc，且将混合物转移到分液漏斗中。将水性层萃取到EtOAc(5mL×3)中。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥。通过Hex:EtOAc硅胶色谱，使用CombiFlash纯化系统来纯化粗产物。将在1:1Hex:EtOAc下洗脱的中间物和所收集的级分蒸发到干燥，得到呈黄色油状的偶合中间物(376.41g/mol，33.5mg，51％产率)。2.在惰性气氛下，将来自步骤一的一部分纯化产物(15mg，.040mmol，1当量)溶解于.5mL无水DMF中。通过注射器，在0℃下，添加无水TEA(8.1mg，.080mmol，2当量)。在单独小瓶中，在惰性气氛下，将900mL无水DMF与100mL纯丙烯酰氯混合，制备丙烯酰氯试剂的1:10稀释液。在0℃下，将32mL这个稀释液(3.6mg，.040mmol，1当量)通过注射器转移到反应小瓶中。使反应物在升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。一旦完成，添加1mL饱和NaHCO3溶液，且混合15分钟以淬灭反应物。向这个溶液中，添加5mL EtOAc，且将混合物转移到分液漏斗中。将水性层萃取到EtOAc(5mL×3)中。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥。通过DCM:MeOH硅胶色谱，使用CombiFlash纯化系统来纯化粗产物。将在10:1DCM:MeOH下洗脱的中间物和所收集的级分蒸发到干燥，得到呈透明油状的化合物1(430.38g/mol，9.3mg，54％产率)。1H(500MHz,(CD3)2CO)d:8.08(s,1H),7.65(s,4H),7.42(m,2H),7.10(m,2H),6.44(dd,J1＝17.0Hz,J2＝9.5Hz,1H),6.36(dd,J1＝17.0Hz,J2＝2.3Hz,1H),5.78(dd,J1＝9.5Hz,J2＝2.3Hz,1H),3.89(s,3H)。
2：N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
[2]：1.在惰性气氛下，将1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(50mg，.175mmol，1当量)与HATU(66.5mg，.175mmol，1当量)溶解于.5mL无水DMF中。在搅拌同时，在0℃下逐滴添加DIPEA(90.3mg，.700mmol，4当量)。当添加所有DIPEA时，使其静置15分钟。在这之后，添加间苯二胺(76mg，.700mmol，4当量)。使反应物在2小时时程内升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。当完成时，添加5mL H2O和5mL EtOAc，且将混合物转移到分液漏斗中。将水性层萃取到EtOAc(5mL×3)中。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥。通过DCM:MeOH硅胶色谱，使用CombiFlash纯化系统来纯化粗产物。将在10:1DCM:MeOH下洗脱的中间物和所收集的级分蒸发到干燥，得到呈黄色油状的偶合中间物(376.41g/mol，21mg，32％产率)。2.在惰性气氛下，将来自步骤一的一部分纯化产物(21mg，.056mmol，1当量)溶解于.5mL无水DMF中。通过注射器，在0℃下，添加无水TEA(22.7mg，.223mmol，4当量)。在单独小瓶中，在惰性气氛下，将900mL无水DMF与100mL纯丙烯酰氯混合，制备丙烯酰氯试剂的1:10稀释液。在0℃下，将50mL这个稀释液(5.5mg，.061mmol，1.1当量)通过注射器转移到反应小瓶中。使反应物在升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。一旦完成，添加1mL饱和NaHCO3溶液，且混合15分钟以淬灭反应物。向这个溶液中，添加5mL EtOAc，且将混合物转移到分液漏斗中。将水性层萃取到EtOAc(5mL×3)中。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发到干燥。通过DCM:MeOH硅胶色谱，使用CombiFlash纯化系统来纯化粗产物。将在10:1DCM:MeOH下洗脱的中间物和所收集的级分蒸发到干燥，得到呈透明油状的化合物2(430.38g/mol，8.2mg，34％产率)。1H(500MHz,CD3OD)d:8.06(s,1H),7.43(m,1H),7.41(m,1H),7.40(m,2H),7.31(s,1H),7.08(s,2H),6.44(dd,J1＝16.94Hz,J2＝9Hz,1H),6.35(d,J＝16.94Hz,1H),5.76(d,J＝9.7Hz,1H)
3：N-(3-丙烯酰胺基-5-氯苯基)-1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
[3]：1.在惰性气氛下，将1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(500mg，1.75mmol，1当量)与HATU(732mg，1.93mmol，1.1当量)溶解于.5mL无水DMF中。在搅拌同时，在0℃下，逐滴添加DIPEA(1.8g，14mmol，8当量)。当添加所有DIPEA时，使其静置15分钟。在这之后，添加5-氯-间苯二胺(996mg，7.0mmol，4当量)。使反应物在2小时时程内升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。当完成时，添加5mL H2O和5mL EtOAc，且将混合物转移到分液漏斗中。将水性层萃取到EtOAc(5mL×3)中。将粗产物溶解于1:1ACN:H2O中，通过RP-HPLC(H2O[.1％TFA]:ACN[.1％TFA])分离且冻干，得到呈透明油状的偶合中间物(410.78g/mol，245mg，34％产率)。2.在惰性气氛下，将来自步骤一的一部分纯化产物(100mg，.22mmol，1当量)溶解于.5mL无水DMF中。通过注射器，在0℃下，添加无水TEA(90mg，.85mmol4当量)。在0℃下，通过注射器，20mL丙烯酰氯(22mg，.242mmol，1.1当量)转移到反应小瓶中。使反应物在升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。一旦完成，添加1mL饱和NaHCO3溶液，且混合15分钟以淬灭反应物。向这个溶液中，添加5mL EtOAc，且将混合物转移到分液漏斗中。将水性层萃取到EtOAc(5mL×3)中。将粗产物溶解于1:1ACN:H2O中，通过RP-HPLC(H2O[.1％TFA]:ACN[.1％TFA])分离且冻干，得到呈透明油状的化合物3(464.78g/mol，48mg，47％产率)。1H(500MHz,(CD3)2SO)d:10.71(s,1H),10.41(s,1H),8.05(m,1H),7.69(m,1H),7.49(m,1H),8.29(s,1H),7.46(m,2H),7.12(m,2H),6.44(dd,J1＝17.00Hz,J2＝10.08Hz,1H),6.30(dd,J1＝17.00Hz,J2＝1.76Hz,1H),5.80(dd,J1＝10.08Hz,J2＝1.76Hz,1H),3.85(s,3H)。13C(125MHz,(CD3)2SO)d:163.47,160.15,159.32,140.64,140.25,139.55,133.08,131.51,131.46,127.64,127.47(2C),120.74,120.38,118.22,114.40(2C),114.28,114.26,108.83,55.60。
4：N-(3-氯-5-丙酰胺苯基)-1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
[4]：1.请参考以上化合物3的合成的步骤一。2.在惰性气氛下，将来自步骤一化合物3的合成的一部分纯化偶合中间物(100mg，.22mmol，1当量)溶解于.5mL无水DMF中。通过注射器，在0℃下，添加无水TEA(90mg，.85mmol 4当量)。在0℃下，通过注射器，将20mL丙酰氯(22mg。.242mmol。1.1当量)转移到反应小瓶中。使反应物在升温到室温，且通过TLC和LC/MS监测。一旦完成，添加1mL饱和NaHCO3溶液，且混合15分钟以淬灭反应物。向这个溶液中，添加5mL EtOAc，且将混合物转移到分液漏斗中。将水性层萃取到EtOAc(5mL×3)中。将粗产物溶解于1:1ACN:H2O中，通过RP-HPLC(H2O[.1％TFA]:ACN[.1％TFA])分离且冻干，得到呈透明油状的化合物4(466.8g/mol，74mg，72％产率)。1H(500MHz,(CD3)2SO)d:10.66(s,1H),10.12(s,1H),8.28,(s,1H),7.97(m,1H),7.58(m,1H),7.46(m,3H),7.12(m,2H),3.85(s,3H),2.33(q,J＝7.6Hz,2H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)。13C(125MHz,(CD3)2SO)d:172.47,160.13,159.29,140.96,140.16,139.54,132.96,131.47,127.47(2C),120.78,120.39,118.22,114.40(2C),113.97,113.73,108.52,55.60,29.56,9.53。
2C07、2B02和2C07衍生物的βME50测定.每一反应物是50mL总体积，且在96孔板格式中通过LC/MS进行分析。在凝胶过滤缓冲液中制备4mM Ras、1mM MgCl2、100mM系栓化合物的基底主混合物。也制备含有相同试剂补充有25mM 3ME的另一主混合物。将100mL含有25mM3ME的主混合物置于A列孔中。其余列填充50mL不具有3ME的主混合物。使用多通道移液管，从列A下到H，将溶液以1:1连续稀释。这制备具有从25mM下到185mM变化的3ME浓度的8个反应物。一旦设定，使托盘平衡，同时在室温下混合1h。在平衡之后，通过LC/MS检测百分比修饰。通过电喷射质谱法，使用具有2.1X 50mm Acquity UPLC BEH300C4柱的WatersAcquity UPLC/ESI-TQD，分析百分比修饰。在PRISM中绘制每一3ME浓度的百分比修饰，且使用BoltzmanS形非线性回归(曲线拟合)拟合以测定3ME50值和95％置信区间。
结晶、数据采集和结构测定.对于所有X射线晶体学，遵循与Ostrem等人(2013)中概述的类似方案。对于每一蛋白质晶体学制备，在设置之前添加1mM MgCl2。在高速离心移除不可溶蛋白质之后，将1:1体积的蛋白质和沉淀溶液混合以用于悬滴蒸汽扩散。在用沉淀溶液稀释之前，蛋白质浓度在8-12mg/mL间变化。对于初始筛选，使用Qiagen筛选板(参见关键资源表)来寻找最优沉淀溶液。为了安设我们的96孔筛选盘，我们使用TTPLabtechMosquito Nanoliter Dropsetter，且使我们的晶体静置在气温受控晶体存储设施中20℃下。每天，监测盘的晶体形成。通常，在晶体已充分生长以进行收获之前，将经过几天(3-5天)。常见成功贮存条件含有各种PEG沉淀剂(参见下表)，且一些通过添加添加剂溶液改进。添加10％(按体积计)添加剂溶液，且所述添加剂溶液是从市售NeXtal DWBlock Opti Salt套件溶液筛选的。对于最佳沉淀溶液命中，使用较大晶体盘，设定悬滴，且进行优化以产生大的单一晶体。通过添加不同量的甘油，冰冻保护晶体。一旦成环，在获得衍射数据之前将晶体冷冻且存储于液氮中。在光束线8.2.2(100K氮流)下，在Berkeley Advanced光源下，收集所有数据集。数据集用iMosflm整合，且用CCP4软件套件中的Aimless和Scala缩放(Battye等人,2011；Evans和Murshudov,2013；Evans,2006)。Phenix MRage分子置换程序用于解决1-169K-Ras(M72C)Cys Light GDP 2C07的初始结构(CollaborativeComputational ProjectN.4,1994；Evans和Murshudov,2013；Evans,2006)。先前Ostrem等人沉积的S-IIP结构(PDB:4LYJ)提供最佳溶液和建模起点。溶液通过以下来进一步优化：在Coot中人工构建，和在Phenix中优化几轮，与模拟退火、ADP(B因子)优化、TLS(TLSMD服务器提供的参数)(Adams等人,2011；Painter等人,2006)。随后，晶体结构数据集经受类似优化过程。使用Phenix Elbow产生配体几何限制(Moriarty等人,2009)。使用几种截短模型，1-166H-Ras(M72C)GppNHp 2C07数据集经受MRage分子置换，且先前沉积的1-166H-RasGppNHp结构(PDB:3K9L)得到最佳起始溶液。所有图均用PyMOL制作，除静电表面(其通过CCP4mg产生)以外，且随后呈现于PyMOL中。对于晶体统计，请参考本文所描述的表2。
表2.所沉积晶体结构统计：这个表概述上载到蛋白质数据库(Protein Database；PDB)的每一结构的相关统计与对应的上升码。
晶体学生长条件概述表：
结晶学生长条件概述
氢氘交换质谱数据收集.与40pmol蛋白质进行HDX反应，且通过添加46μL D2O缓冲溶液(10mM HEPES pH 7.5，50mM NaCl，97％D2O)起始，得到87％D2O的最终浓度。进行交换0.3s、3s、30s、300s和3000s，且通过添加淬灭缓冲液(最终浓度0.6M胍-HCl，0.8％甲酸)来是交换。将样本快速冷冻在液氮中，且存储在-80℃下直到质量分析为止。在2℃下，将蛋白质样本快速解冻，且注射于UPLC系统上。在10℃和2℃下，在两个固定胃蛋白酶柱(AppliedBiosystems；porosyme，2-3131-00)上，以200μL/min运行蛋白质3分钟，且将肽收集于VanGuard前置柱阱(Waters)上。所述阱随后成直线用Acquity 1.7μm颗粒100 31mm2C18UPLC柱(Waters)，使用5-36％B(缓冲液A：0.1％甲酸，缓冲液B：100％乙腈)的梯度洗脱16分钟。在Impact II TOF(Bruker)上，在从150到2200m/z的质量范围内采集，使用在200℃温度下和4.5kV喷射电压操作的电喷射电离源，进行质谱实验。使用数据依赖性采集方法，按照级联MS/MS实验从(150-2200m/z，0.5s前体扫描；从150-2200m/z，十二个0.25s片段扫描)，鉴定肽。使用PEAKS7(PEAKS)分析MS/MS数据集，使用纯化蛋白质和已知污染物的数据库，将错误发现率设定在1％。
如先前所描述进行氘并入计算(Fowler等人,2016)。HD-Examiner软件(SierraAnalytics)用于自动计算并入到每一肽中的氘并入水平。人工地检验所有肽的正确电荷状态和重叠肽的存在。使用实验同位素群集的质心，计算氘化水平。
通过His6-MBP-Raf-1-RBD进行的Ras GppNHp活体外下拉分析.对于每一His6-MBP-Raf-1-RBD活体外下拉，总体积是500μL。每一反应物具有以下最终组成：20、80、200、400或800nM Ras GppNHp(来自.2mg/mL Ras储备液)；75nM BSA(2.5μg，5μL的.5mg/mL BSA储备液)；200nM His6-MBP-Raf-1-RBD(5.3μg，1.2μL的4.38mg/mL His6-MBP-Raf-1-RBDwitt储备液)；和体积Raf下拉缓冲液(25mM Tris(pH 7.2)，150mM NaCl，5mM MgCl2，1％NP-40，5％甘油，20mM咪唑)。随后，通过平缓旋转在4℃下混合样本30min。在平衡同时，添加50μL Ni-NTA浆液(Qiagen)到乙酸纤维素旋转杯中，且在5,000rpm下在台式离心机上旋转30秒。用400μL Raf下拉缓冲液洗涤微珠，以洗涤掉微球储存缓冲液。在添加每一下拉溶液之前，取出10μL且另存为上样对照样本。向填充有已洗涤Ni-NTA微珠的每一旋转杯中，添加其余的平衡下拉溶液，用石蜡膜密封旋转杯，且在4℃下另外旋转30分钟。在混合之后，在5,000rpm下离心样本30秒。抛流通过。用400μL Raf下拉缓冲液洗涤微珠5×。在最后洗涤之后，离心最后一次时间，移除陷于微珠的任何过量缓冲液。向每一杯中，添加50μL 5×SDS上样缓冲液且通过涡旋混合。使缓冲液静置在微珠上5分钟，且随后通过在5000rpm下离心1.5分钟，洗脱到新试管中。负载10μL的每一上样对照样本和25μL的每一洗脱下拉于SDS-PAGE凝胶上，且转移到硝化纤维素印迹以进行蛋白质印迹分析。用5％BSA TBS缓冲液阻断，且随后用pan Ras一级抗体以在5％BSA中的1:500稀释度在TBST(Cell Signaling#3965)中进行印迹。使用LICOR相容性二级抗体读出印迹。将下拉信号报告为相对于输入蛋白质信号的比率。
通过EDTA催化的核苷酸交换的固有核苷酸亲和力.对于每一EDTA催化的反应，总反应体积是500μL。每一反应物具有以下最终组成：100nM Ras GDP(1μg，5μL的.2mg/mL Ras储备液)；75nM BSA(2.5μg，5μL的.5mg/mL BSA储备液)；100μM总核苷酸浓度(5μL各种比率的GDP:GppNHp，来自10mM储备溶液)；10mM EDTA(10μL的.5M EDTA，pH 8.0)；64mM MgCl2(16μL的2M MgCl2储备液)；3μM His6-MBP-Raf-1-RBDwitt(80μg，18.3μL的4.38mg/mL His6-MBP-Raf-1-RBDwitt储备液)；和体积Raf下拉缓冲液(25mM Tris(pH 7.2)，150mM NaCl，5mMMgCl2，1％NP-40，5％甘油，20mM咪唑)。在引发EDTA催化的核苷酸交换之前，通过移液管，在冰上，将Ras、BSA、核苷酸和Raf下拉缓冲液混合。向每一试管中，添加EDTA，反转样本3×，且随后置于在30℃下的预温热试管架中。使交换在30℃下发生15分钟，每5分钟反转每一试管3×。一旦完成15分钟交换，向每一试管中添加MgCl2，反转3×，置于冰上15分钟。在冰上淬灭期间，向乙酸纤维素旋转杯中添加100μL Ni-NTA浆液(Qiagen)，且在台式离心机上以5,000rpm旋转30秒。用400μL Raf下拉缓冲液洗涤微珠，以洗涤掉微球储存缓冲液。在添加微珠和His6-标记的Raf-1-RBDwitt之前，取出10μL样本作为上样对照，且用5μL 5×SDS上样缓冲液将其淬灭。向填充有已洗涤Ni-NTA微珠的每一旋转杯中，添加淬灭的EDTA催化的交换反应物和His6-标记的Raf-1-RBDwitt。用石蜡膜密封旋转杯，且使其在4℃下旋转1h。在混合之后，在5,000rpm下离心样本30秒。抛流通过。用400μL Raf下拉缓冲液洗涤微珠5×。在最后洗涤之后，离心最后一次时间，移除陷于微珠的任何过量缓冲液。向每一杯中，添加50μL 5×SDS上样缓冲液且通过涡旋混合。使缓冲液静置在微珠上5分钟，且随后通过在5000rpm下离心1.5分钟，洗脱到新试管中。负载10μL的每一上样对照样本和25μL的每一洗脱下拉于SDS-PAGE凝胶上，且转移到硝化纤维素印迹以进行蛋白质印迹分析。用5％BSATBS缓冲液阻断，且随后用pan Ras一级抗体以在5％BSA中的1:500稀释度在TBST(CellSignaling#3965)中进行印迹。使用LICOR相容性二级抗体读出印迹且进行量化。从每一蛋白质构建体的20％、50％和66％GppNHp下拉信号减去作为背景的来自每一仅GDP(即，0％GppNHp)交换的信号。将仅GppNHp条带(即，100％GppNHp)的信号标准化为1，且在所测试的每一蛋白质构建体内，相对于这个条带制备所有其它信号。
通过His6标记的SOSCAT进行的Ras GDP活体外下拉分析这个实验是基于Hall等人,2001公开的程序来生成的。对于每一SOSCAT活体外下拉，总体积是500μL。每一反应物具有以下最终组成：20、80、200、400或800nM Ras GDP(来自.2mg/mL Ras储备液)；75nM BSA(2.5μg，5μL的.5mg/mL BSA储备液)；200nM His6-SOSCAT(6μg，3μL的.2mg/mL His6-SOSCAT储备液稀释液)；和体积SOSCAT下拉缓冲液(20mM Tris(pH 7.6)，50mM NaCl，5mM EDTA，1％TritonX-100，20mM咪唑)。随后，通过平缓旋转在4℃下混合样本30min。在平衡同时，向乙酸纤维素旋转杯中添加50μL Ni-NTA浆液(Qiagen)，且在台式离心机上在5,000rpm下旋转30秒。用400μL SOSCAT下拉缓冲液洗涤微珠，以洗涤掉微球储存缓冲液。在添加每一下拉溶液之前，取出10μL且另存为上样对照样本。向填充有已洗涤Ni-NTA微珠的每一旋转杯中，添加其余的平衡下拉溶液，用石蜡膜密封旋转杯，且在4℃下另外旋转30分钟。在混合之后，在5,000rpm下离心样本30秒。抛流通过。用400μL SOSCAT下拉缓冲液洗涤微珠5×。在最后洗涤之后，离心最后一次时间，移除陷于微珠的任何过量缓冲液。向每一杯中，添加50μL 5×SDS上样缓冲液且通过涡旋混合。使缓冲液静置在微珠上5分钟，且随后通过在5000rpm下离心1.5分钟，洗脱到新试管中。负载10μL的每一上样对照样本和25μL的每一洗脱下拉于SDS-PAGE凝胶上，且转移到硝化纤维素印迹以进行蛋白质印迹分析。用5％BSA TBS缓冲液阻断，且随后用pan Ras一级抗体以在5％BSA中的1:500稀释度在TBST(Cell Signaling#3965)中进行印迹。使用LICOR相容性二级抗体读出印迹且进行量化。将每一蛋白质构建体的最大输入信号标准化为一，且将每一下拉信号(即，分别20nM、80nM、200nM、400nM和800nM)相对于所述最大信号报告。因此，已标准化的下拉信号表示Ras拉下相对于对所述特定蛋白质构建体检测到的最大印迹信号的比例。
通过Ras GppNHp下拉，通过His6标记的Raf-1-RBD分析的活体外SOSCAT催化的核苷酸交换.对于每一SOSCAT活体外催化的核苷酸交换反应物，总体积是500μL。每一反应物具有以下最终组成：100nM Ras GDP(1μg，5μL的.2mg/mL Ras储备液)；75nM BSA(2.5μg，5μL的.5mg/mL BSA储备液)；800nM SOSCAT(6μg，12μL的2mg/mL His6-SOSCAT储备液稀释液)；100μM总核苷酸浓度(5μL的10mM核苷酸储备溶液)；200nM His6-MBP-Raf-1-RBDwitt(5.3μg，1.2μL的4.38mg/mL His6-MBP-Raf-1-RBDwitt储备液)；和体积SOSCAT催化交换缓冲液(20mMTris(pH 7.6)，50mM NaCl，5mM MgCl2，1％Triton X-100，20mM咪唑)。在埃彭道夫管(eppendorf tube)中，混合Ras、BSA、SOSCAT、核苷酸和SOSCAT催化交换缓冲液，且在4℃下旋转3h。在平衡同时，向乙酸纤维素旋转杯中添加50μL Ni-NTA浆液(Qiagen)，且在台式离心机上在5,000rpm下旋转30秒。用400μL SOSCAT催化交换缓冲液洗涤微珠，以洗涤掉微球储存缓冲液。向每一交换反应物中，添加His6-MBP-Raf-1-RBDwitt。在向旋转杯中添加每一下拉溶液之前，取出10μL且另存为上样对照样本。向填充有已洗涤Ni-NTA微珠的每一旋转杯中，添加其余的交换反应物，用石蜡膜密封旋转杯，且在4℃下旋转1小时。在混合之后，在5,000rpm下离心样本30秒。抛流通过。用400μL SOSCAT下拉缓冲液洗涤微珠5×。在最后洗涤之后，离心最后一次时间，移除陷于微珠的任何过量缓冲液。向每一杯中，添加50μL 5×SDS上样缓冲液且通过涡旋混合。使缓冲液静置在微珠上5分钟，且随后通过在5000rpm下离心1.5分钟，洗脱到新试管中。负载10μL的每一上样对照样本和25μL的每一洗脱下拉于SDS-PAGE凝胶上，且转移到硝化纤维素印迹以进行蛋白质印迹分析。用5％BSA TBS缓冲液阻断，且随后用pan Ras一级抗体以在5％BSA中的1:500稀释度在TBST(Cell Signaling#3965)中进行印迹。使用LICOR相容性二级抗体读出印迹且进行量化。量化+GppNHp和+SOScat下拉条件，且报告为相对于每一蛋白质构建体的输入信号的比率。
亲电试剂标记实验.在96孔板格式中分析每一反应物以用于通过LC/MS进行分析。对于单一时间点标记实验，总反应体积是25μL；且对于全24小时时程，是200μL。在V型底96孔板的孔中进行25μL反应，且在1.25mL埃彭道夫管中进行200μL反应。在室温下，在未添加还原剂的凝胶过滤缓冲液(20mM HEPES(pH 7.5)，150mM NaCl)中进行所有标记反应。最终反应混合物是4μM Ras、1mM MgCl2，且具有按体积计4％的总DMSO浓度。在DMSO中在10mM下制备亲电试剂储备液，等分且冷冻。标记反应通过添加所需体积的10mM亲电试剂储备液来开始，且通过移液管充分地混合。在100μM亲电试剂下，进行新型亲电子试剂的通用筛选，重复三次，且在培育24小时之后的单一时间点时取样。对于化合物3，在20μM化合物下进行标记时程，其中首个10小时培育每2小时进行取样，且之后继续培育隔夜直到蛋白质完全被修饰为止。将反应物置于室温下暗处(覆盖在铝箔中或实验台抽屉中)，直到达到所需时间点为止。对于24小时单点标记实验，直接从96孔板对反应物进行取样，且通过LC/MS进行分析。对于具有多个时间点的实验，取样200μL主反应物的22.5μL等分试样，且通过添加2.5μL的2％甲酸(也制备于凝胶过滤缓冲液中)来淬灭。随后，通过LC/MS分析这个25μL淬灭样本，且在通过移液管平缓混合之后，使其余的主反应物继续反应。通过电喷射质谱法，使用具有2.1X 50mm Acquity UPLC BEH300C4柱的Waters Acquity UPLC/ESI-TQD，分析百分比修饰。
竞争标记实验.在室温下，在未添加还原剂的凝胶过滤缓冲液(20mM HEPES(pH7.5)，150mM NaCl)中进行200mL反应。每一试剂的最终浓度如下：4mM Ras，1mM MgCl2，20mM化合物3，X mM化合物4和按体积计4％的总DMSO浓度。化合物4分别是从0X(0mM)、1X(20mM)、3X(60mM)和9X(180mM)变化。添加所需体积的凝胶过滤缓冲液，在添加蛋白质之前，首先进行MgCl2、DMSO和化合物3与4的10mM化合物储备液且充分混合。反应通过利用移液管添加稀释到主反应物中降到4mM的浓Ras储备液且平缓混合来开始。将每一反应物设定为三个重复三，且使其在室温下暗处(覆盖在铝箔中或实验台抽屉中)反应，直到达到所需时间点为止。在每一时间点，对每200mL主反应物取样22.5mL等分试样，且通过添加2.5mL 2％甲酸(也在凝胶过滤缓冲液中制备)来淬灭。随后，通过LC/MS分析这个25mL淬灭样本，且在通过移液管平缓混合之后，使其余的主反应物继续反应。通过电喷射质谱法，使用具有2.1X 50mmAcquity UPLC BEH300C4柱的Waters Acquity UPLC/ESI-TQD，分析百分比修饰。
用于脂质激酶分析的H-Ras构建体的纯化和修饰.将表达1-181H-Ras(G12V/C118S)和H-Ras(G12V/M72C/C118S)的质粒转化到BL21DE3中，且在OD 0.6-0.9下用100mg/mL IPTG诱导培养物。随后，使培养物在37℃下生长4h，此后将细胞集结(pelleted)且存储在-80℃下。将冷冻集结粒(pellet)再悬浮于裂解缓冲液中，且通过超声处理(10s开；10s断；功率6.0)裂解。添加Triton-X到最终浓度0.1％，且在20,000g下离心裂解物45分钟(Beckman Coulter Avanti J-25I，JA25.50转子)。将上清液负载在用含有10mM咪唑pH 8.0的缓冲液(NiNTA A)平衡的5mL HisTrapTm FF柱(GE Healthcare)上。在用20mL NiNTA A和20mL含有200mM咪唑pH 8.0的6％缓冲液(NiNTA B)洗液之后，在100％NiNTA B中洗脱蛋白质。在10,000MWCO Amicon浓缩器(Millipore)中，将洗脱物与NiNTA A缓冲液进行缓冲液交换。将样本浓缩到<2mL，且添加TEV蛋白酶到-0.3mg/mL。在4℃下进行裂解隔夜。为了去富集TEV蛋白酶，将蛋白质溶液负载于HisTrapTm FF柱上，且用10mL NiNTA A缓冲液洗脱。将洗脱物浓缩到2mL。
对于H-Ras G12V，添加2倍过量GTPgS，与25mM EDTA，且在室温下培育1h。将溶液与磷酸酶缓冲液(32mM Tris pH 8.0，200mM硫酸铵，0.1mM ZnCl2，2mM bME)进行缓冲液交换；且添加1单位固定的小牛碱性磷酸酶(Sigma)/毫克H-Ras，与两倍过量核苷酸。在室温下培育1h之后，添加MgCl2到30mM以将结合的核苷酸锁在原位，且使用0.22微米旋转过滤器(EMDMillipore)移除固定的磷酸酶微珠。
对于M72C构建体，将蛋白质与25mM EDTA一起在室温下培育1h。在与磷酸酶缓冲液进行缓冲液交换之后，添加固定的小牛碱性磷酸酶到1单位/毫克，且在室温下培育1h。移除磷酸酶微珠，且添加5倍过量GDP。在室温下30min之后，添加MgCl2到30mM的最终浓度。
将蛋白质与Ras凝胶过滤缓冲液(20mM HEPES pH 7.0，150mM NaCl，1mM MgCl2)进行缓冲液交换，且浓缩到小于1mL。将蛋白质注射于在Ras凝胶过滤缓冲液中平衡的SuperdexTM 7510/300GL尺寸排阻柱(GE Healthcare)上。
在含有100mM M72C构建体、100mM TCEP、1mM MgCl2和200mM化合物3的反应物中，进行与抑制剂的偶合。将DMSO调整到5％的最终浓度。在24小时之后，添加另外抑制剂到250mM的总最终浓度。在4℃下进行偶合72小时。偶合效率是70％。将已偶合蛋白质与凝胶过滤缓冲液进行交换，且以与H-Ras(G12V)构建体相同的方式负载有GTPgS。随后，在于Ras凝胶过滤缓冲液中平衡的SuperdexTM 75 10/300GL尺寸排阻柱(GE Healthcare)上运行蛋白质，以移除过量核苷酸。
H-Ras与马来酰亚胺小泡的偶合.如先前所描述进行与含有马来酰亚胺的膜的偶合(Siempelkamp等人,2017)。简单来说，向100mL的5mg/mL PM-MCC小泡(5％猪大脑磷脂酰肌醇4,5-二磷酸、10％顺丁烯二酰亚胺基甲基磷酸乙醇胺、30％牛大脑磷脂酰丝氨酸、40％卵黃磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine；PE)和15％卵黃磷脂酰胆碱)中，以1.25H-Ras/马来酰亚胺的摩尔比添加H-Ras构建体。在氮气下对硫醇-马来酰亚胺共轭反应物鼓泡2分钟，且在室温下进行1h，随后在4℃下培育隔夜。对于仅小泡对照进行与H-Ras样本相同地处理，不同之处在于添加缓冲液替代H-Ras。通过添加5mM bME终止反应。通过在于Ras凝胶过滤缓冲液中平衡的SuperdexTM200Increase 5/150GL柱(GE Healthcare)上的尺寸排除色谱，将H-Ras偶合的小泡和未偶合的小泡与可溶性H-Ras分离。将H-Ras偶合的小泡和未偶合的小泡两个稀释到1.0mg/mL的最终浓度。通过SDS-PAGE标准曲线的强度插值(ImageJ)，使用已知可溶性H-Ras浓度，测定偶合的H-Ras浓度。
PI3K脂质激酶分析.使用Transcreener ADP2荧光强度(FluorescenceIntensity；FI)分析(Bellbrook labs)，进行监测ATP水解的脂质激酶分析。在0.45mg/ml的最终浓度下使用偶合或未偶合H-Ras的脂质小泡，其中ATP存在于100pM下。偶合H-Ras的膜存在于用于活化0.75-1.5pM H-Ras的饱和浓度附近。简单来说，在25℃下，平衡含有pY(PDGFR残基735-767，具有pY740和pY751，之后称为pY；分析中的最终浓度为1pM)或于2XPI3K激酶缓冲液(100mM HEPES pH 7.5，200mM NaCl，6mM MgCl2，2mM EDTA，0.06％CHAPS，2mM TCEP)中的空白溶液的蛋白质溶液。在384孔黑色微量盘(Corning)中，通过向2pL 2×受质溶液(0.9mg/mL脂质小泡±H-Ras，200pM ATP)中添加2pL蛋白质溶液，来开始激酶反应。在添加2×终止和检测缓冲液(1×终止和检测缓冲液，8nM ADP Alexa594示踪剂，93.7pg/mL ADP2抗体-IRDye QC-1)之前，在23℃下进行反应15分钟。平衡抗体、示踪剂和ADP 60分钟。使用Cytation 5读板仪测量荧光强度，其中Aexcitation＝590nm，且Aemission＝620nm(20nm频宽；Molecular Devices)。使用ATP/ADP标准曲线，根据Transcreener ADP FI方案，计算比活性。
已将所有晶体结构放入蛋白质数据库(PDB)，具有以下上升码：5VBE、5VBM和5VBZ。
表38A.图38A的再现，无颜色图例。
表38B.图38B的再现，无颜色图例。
表38C.图38C的再现，无颜色图例。
表38D.图38D的再现，无颜色图例。
参考文献：Adams,P.D.和Oswald,R.E.(2007).《Cdc42(T35A)，一种Cdc42的有源开关I突变的NMR分配(NMR assignment of Cdc42(T35A),an active Switch I mutant ofCdc42)》.《生物分子NMR分配(Biomol NMR Assign》1,225-227。Adibekian,A.,Martin,B.R.,Chang,J.W.,Hsu,K.-L.,Tsuboi,K.,Bachovchin,D.A.,Speers,A.E.,Brown,S.J.,Spicer,T.,Fernandez-Vega,V.等人(2012).《通过动力学调整的基于活性的探针确认活体内可逆抑制剂的靶接合(Confirming Target Engagement for Reversible Inhibitorsin Vivo by Kinetically Tuned Activity-Based Probes)》.《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》134,10345-10348。Bachovchin,D.A.,Brown,S.J.,Rosen,H.和Cravatt,B.F.(2009).《通过用基于荧光活性的探针的高通量筛选鉴定未表征的酶的选择性抑制剂(Identification of selective inhibitors of uncharacterized enzymes byhigh-throughput screening with fluorescent activity-based probes)》.《自然·生物技术(Nature Biotechnology)》27,387-394。Burns,M.C.,Sun,Q.,Daniels,R.N.,Camper,D.,Kennedy,J.P.,Phan,J.,Olejniczak,E.T.,Lee,T.,Waterson,A.G.,Rossanese,O.W.等人(2014).《用于用活化SOS介导的核苷酸交换的小分子靶向Ras的方法(Approach for targeting Ras with small molecules that activate SOS-mediatednucleotide exchange)》.《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)》111,3401-3406。Carelli,J.D.,Sethofer,S.G.,Smith,G.A.,Miller,H.R.,Simard,J.L.,Merrick,W.C.,Jain,R.K.,Ross,N.T.和Taunton,J.(2015).《通过靶向延伸因子-1A三元复合物Ternatin和改进合成变体杀死癌细胞(Ternatin and improved synthetic variantskill cancer cells by targeting the elongation factor-1A ternary complex)》.《网络生命(eLife)》4,e10222。Domaille,P.J.,Campbell-Burk,S.L.,Kraulis,P.J.,VanAken,T.和Laue,E.D.(1994).《通过杂核三维和四维NMR光谱分析测定的Rasp21.cntdot.GDP的溶液结构和动力学(Solution Structure and Dynamics of Rasp21.cntdot.GDP Determined by Heteronuclear Three-and Four-Dimensional NMRSpectroscopy)》.《生物化学(Biochemistry)》33,3515-3531。Erlanson,D.A.,Wells,J.A.和Braisted,A.C.(2004).《系栓：基于片段的药物探究(Tethering:Fragment-Based DrugDiscovery)》.《生物物理与生物结构年度综述(Annu.Rev.Biophys.Biomol.Struct.)》33,199-223。Fetics,S.K.,Guterres,H.,Kearney,B.M.,Buhrman,G.,Ma,B.,Nussinov,R.和Mattos,C.(2015).《致癌RasQ61L突变对于Raf-RBD的变构效果(Allosteric effects ofthe oncogenic RasQ61L mutant on Raf-RBD)》.《结构(Structure)》23,505-516。Forbes,S.A.,Forbes,S.A.,Bindal,N.,Bindal,N.,Bamford,S.,Bamford,S.,Kok,C.Y.,Cole,C.,Cole,C.,Kok,C.Y.等人(2010).《COSMIC：挖掘癌症中的体细胞突变目录中的完全癌症基因组(COSMIC:mining complete cancer genomes in the Catalogue of SomaticMutations in Cancer)》.《核酸研究(Nucleic Acids Research)》39,D945-D950。Ford,B.,Skowronek,K.,Boykevisch,S.,Bar-Sagi,D.和Nassar,N.(2005).《Ras的G60A突变型的结构：牵涉显性负性效果(Structure of the G60A mutant of Ras:implications for thedominant negative effect)》.《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》280,25697-25705。Fowler,M.L.,McPhail,J.A.,Jenkins,M.L.,Masson,G.R.,Rutaganira,F.U.,Shokat,K.M.,Williams,R.L.和Burke,J.E.(2016).《使用氢氘交换质谱法工程改造蛋白质复合物结晶优化的构建体：具有Rab11的PI4KIIIβ的案例研究(Using hydrogen deuteriumexchange mass spectrometry to engineer optimized constructs forcrystallization of protein complexes:Case study of PI4KIIIβwith Rab11)》.《蛋白质科学(Protein Science)》25,826-839。Gallagher,E.S.和Hudgens,J.W.(2016).《利用蛋白水解碎裂、氢/氘交换-质谱法的蛋白质-配体相互作用图谱(Mapping Protein-LigandInteractions with Proteolytic Fragmentation,Hydrogen/Deuterium Exchange-MassSpectrometry)》(Elsevier Inc.)。Hall,B.E.,Yang,S.S.,Boriack-Sjodin,P.A.,Kuriyan,J.和Bar-Sagi,D.(2001).《基于结构的突变诱发展现Ras开关1和开关2在Sos催化的鸟嘌呤核苷酸交换中的不同功能(Structure-based mutagenesis reveals distinctfunctions for Ras switch 1and switch 2in Sos-catalyzed guanine nucleotideexchange)》.《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》276,27629-27637。Hunter,J.C.,Manandhar,A.,Carrasco,M.A.,Gurbani,D.,Gondi,S.和Westover,K.D.(2015).《常见癌症相关的KRAS突变的生物化学和结构分析(Biochemical and Structural Analysis of CommonCancer-Associated KRAS Mutations)》.《分子癌症研究(Molecular Cancer Research)》13,1325-1335。Ito,Y.,Ito,Y.,Yamasaki,K.,Kamiya,A.,Yamasaki,K.,Shirouzu,M.,Iwahara,J.,Iwahara,J.,Yokoyama,S.,Terada,T.等人(1997).《人类c-Ha-Ras蛋白质的GTP结合形式中的区域性Polysterism(Regional Polysterism in the GTP-Bound Formof the Human c-Ha-Ras Protein)》.《生物化学(Biochemistry)》36,9109-9119。John,J.,Sohmen,R.,Feuerstein,J.,Linke,R.,Wittinghofer,A.和Goody,R.S.(1990).《核苷酸与不含核苷酸的H-ras p21的相互作用的动力学(Kinetics of interaction ofnucleotides with nucleotide-free H-ras p21)》.《生物化学(Biochemistry)》29,6058-6065。Johnson,C.W.,Buhrman,G.,Ting,P.Y.,Colicelli,J.和Mattos,C.(2016).《RAS和其突变体的表达、纯化、结晶和X射线数据采集(Expression,purification,crystallizationand X-ray data collection for RAS and its mutants)》.《简要数据(Data Brief)》6,423-427。Kalbitzer,H.R.,Spoerner,M.,Ganser,P.,Hozsa,C.和Kremer,W.(2009).《蛋白质的折叠状态与功能状态之间的基本联系(Fundamental Link between Folding Statesand Functional States of Proteins)》.《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》131,16714-16719。Lai,A.C.和Crews,C.M.(2017).《诱导的蛋白质降解：一种新出现的药物探究范例(Induced protein degradation:an emerging drug discovery paradigm)》.《自然出版集团(Nature Publishing Group)》16,101-114。Lim,S.M.,Westover,K.D.,Ficarro,S.B.,Harrison,R.A.,Choi,H.G.,Pacold,M.E.,Carrasco,M.,Hunter,J.,Kim,N.D.,Xie,T.等人(2013).《通过共价催化位点抑制剂治疗性靶向致癌K-Ras(Therapeutic Targeting ofOncogenic K-Ras by a Covalent Catalytic Site Inhibitor)》.《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》53,199-204。Lito,P.,Solomon,M.,Li,L.,Hansen,R.和Rosen,N.(2016).《通过捕获机制等位基因特异性抑制剂不活化突变型KRAS G12C(Allele-specificinhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism)》.《科学(Science)》351,604-608。Matsumoto,S.,Miyano,N.,Baba,S.,Liao,J.,Kawamura,T.,Tsuda,C.,Takeda,A.,Yamamoto,M.,Kumasaka,T.,Kataoka,T.等人(2016).《根据晶体中的原位结构转化阐明的Ras·GTP的构型动力学的分子机制(Molecular Mechanism forConformational Dynamics of Ras·GTP Elucidated from In-Situ StructuralTransition in Crystal)》.《科学报告(Scientific Reports)》6,517。Maurer,T.,Maurer,T.,Garrenton,L.S.,Garrenton,L.S.,Oh,A.,Oh,A.,Pitts,K.,Pitts,K.,Anderson,D.J.,Anderson,D.J.等人(2012).《小分子配体与Ras中的不同袋结合且抑制SOS介导的核苷酸交换活性(Small-molecule ligands bind to a distinct pocket in Ras and inhibitSOS-mediated nucleotide exchange activity)》.《美国国家科学院院刊(Proc NatlAcad Sci USA)》109,5299-5304。McCormick,F.(2016).《K-Ras蛋白作为药物靶标(K-Rasprotein as a drug target)》.《分子医学杂志(J Mol Med)》1-6。McGregor,L.M.,Jenkins,M.L.,Kerwin,C.,Burke,J.E.和Shokat,K.M.(2017).《扩展能够靶向K-Ras致癌基因的亲电子试剂的范围(Expanding the Scope of Electrophiles Capable ofTargeting K-Ras Oncogenes)》.《生物化学(Biochemistry)》56,3178-3183。Milburn,M.V.,Tong,L.,deVos,A.M.,Brünger,A.,Yamaizumi,Z.,Nishimura,S.和Kim,S.H.(1990).《信号转导的分子开关：原癌性ras蛋白的活性和无活性形式之间的结构差异(Molecularswitch for signal transduction:structural differences between active andinactive forms of protooncogenic ras proteins)》.《科学(Science)》247,939-945。Muraoka,S.,Shima,F.,Araki,M.,Inoue,T.,Yoshimoto,A.,Ijiri,Y.,Seki,N.,Tamura,A.,Kumasaka,T.,Yamamoto,M.等人(2012).《结合GTP的H-Ras蛋白和其致癌G12V和Q61L突变体的状态1构型的晶体结构(Crystal structures of the state 1 conformations ofthe GTP-bound H-Ras protein and its oncogenic G12V and Q61L mutants)》.《FEBS快报(FEBS Letters)》586,1715-1718。Ostrem,J.M.L.和Shokat,K.M.(2016).《KRAS的直接小分子抑制剂：从结构见解到基于机制的设计(Direct small-molecule inhibitors ofKRAS:from structural insights to mechanism-based design)》.《自然出版集团(Nature Publishing Group)》15,771-785。Ostrem,J.M.,Peters,U.,Sos,M.L.,Wells,J.A.和Shokat,K.M.(2013).《K-Ras(G12C)抑制剂异位控制GTP亲和力和效应子相互作用(K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effectorinteractions)》.《自然(Nature)》503,548-551。Patgiri,A.,Yadav,K.K.,Arora,P.S.和Bar-Sagi,D.(2011).《Ras-Sos相互作用的正性抑制剂(An orthosteric inhibitor ofthe Ras-Sos interaction)》.《自然-化学生物学(Nat Chem Biol)》7,585-587。Patricelli,M.P.,Janes,M.R.,Li,L.S.,Hansen,R.,Peters,U.,Kessler,L.V.,Chen,Y.,Kucharski,J.M.,Feng,J.,Ely,T.等人(2016).《用靶向非活性状态的小分子对致癌KRAS输出物的选择性抑制(Selective Inhibition of Oncogenic KRAS Output with SmallMolecules Targeting the Inactive State)》.《癌症发现(Cancer Discovery)》6,316-329。Shima,F.,Shima,F.,Yoshikawa,Y.,Yoshikawa,Y.,Ye,M.,Ye,M.,Araki,M.,Araki,M.,Matsumoto,S.,Matsumoto,S.等人(2013).《通过阻断Ras-效应子相互作用呈现抗肿瘤活性的小分子Ras抑制剂的计算机发现(In silico discovery of small-molecule Rasinhibitors that display antitumor activity by blocking the Ras-effectorinteraction)》.《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)》110,8182-8187。Spencer-Smith,R.,Koide,A.,Zhou,Y.,Eguchi,R.R.,Sha,F.,Gajwani,P.,Santana,D.,Gupta,A.,Jacobs,M.,Herrero-Garcia,E.等人(2017).《通过靶向变构调节性位点抑制RAS功能(Inhibition of RAS function through targeting an allosteric regulatorysite)》.《自然-化学生物学(Nat Chem Biol)》13,62-68。Spoerner,M.,Herrmann,C.,Vetter,I.R.,Kalbitzer,H.R.和Wittinghofer,A.(2001).《Ras开关I区的动力学特性和其对于与效应子结合的重要性(Dynamic properties of the Ras switch I region andits importance for binding to effectors)》.《美国国家科学院院刊(Proc Natl AcadSci USA)》98,4944-4949。Spoerner,M.,Wittinghofer,A.和Kalbitzer,H.R.(2004).《如通过31P NMR光谱分析研究，通过选择性突变，对Ras中的构型平衡的干扰(Perturbation ofthe conformational equilibria in Ras by selective mutations as studied by 31PNMR spectroscopy)》.《FEBS快报(FEBS Letters)》578,305-310。Stephen,A.G.,Esposito,D.,Bagni,R.K.和McCormick,F.(2014).《环中的Ras牵回(Dragging Ras Back in theRing)》.《癌细胞(Cancer Cell)》25,272-281。Sun,Q.,Burke,J.P.,Phan,J.,Burns,M.C.,Olejniczak,E.T.,Waterson,A.G.,Lee,T.,Rossanese,O.W.和Fesik,S.W.(2012).《与K-Ras结合且抑制Sos介导的活化的小分子的发现(Discovery of Small Molecules thatBind to K-Ras and Inhibit Sos-Mediated Activation)》.《应用化学(Angew.Chem.)》124,6244-6247。Thapar,R.,Williams,J.G.和Campbell,S.L.(2004).《全长法呢基化和未法呢基化的H-Ras的NMR特征和其牵涉Raf活化(NMR Characterization of Full-lengthFarnesylated and Non-farnesylated H-Ras and its Implications for RafActivation)》.《分子生物学杂志(Journal of Molecular Biology)》343,1391-1408。Vadas,O.和Burke,J.E.(2015).《使用氢氘交换-MS(HDX-MS)探测外周膜蛋白的动态调节(Probing the dynamic regulation of peripheral membrane proteins usinghydrogen deuterium exchange-MS(HDX-MS))》.《生物化学学会学报(Biochm.Soc.Trans.)》43,773-786。Vigil,D.,Cherfils,J.,Rossman,K.L.和Der,C.J.(2010).《Ras超家族GEF和GAP：癌症治疗的验证和易控制靶标？(Ras superfamily GEFsand GAPs:validated and tractable targets for cancer therapy？)》《自然癌症综述(Nat.Rev.Cancer)》10,842-857。Welsch,M.E.,Kaplan,A.,Chambers,J.M.,Stokes,M.E.,Bos,P.H.,Zask,A.,Zhang,Y.,Sanchez-Martin,M.,Badgley,M.A.,Huang,C.S.等人(2017).《多价小分子Pan-RAS抑制剂(Multivalent Small-Molecule Pan-RASInhibitors)》.《细胞(Cell)》168,878-889.e29。Yang,W.,Fucini,R.V.,Fahr,B.T.,Lam,M.B.,Lu,Y.,Randal,M.,Lind,K.E.,Cary,D.R.,Colussi,D.,Lu,W.等人(2009).《使用系栓，非肽BACE-1抑制剂的基于片段的发现(Fragment-Based Discovery of NonpeptidicBACE-1Inhibitors Using Tethering)》.《生物化学(Biochemistry)》48,4488-4496。Zhao,Q.,Ouyang,X.,Wan,X.,Gajiwala,K.S.,Kath,J.C.,Jones,L.H.,Burlingame,A.L.和Taunton,J.(2017).《利用赖氨酸靶向磺酰氟探针的活细胞中的广谱激酶谱(Broad-Spectrum Kinase Profiling in Live Cells with Lysine-Targeted SulfonylFluoride Probes)》.《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》139,680-685。
序列表
<110> 加利福尼亚大学董事会（The Regents of the University of California）
Shokat, Kevan M.
Gentile, Daniel
Moss, Steven
<120> 用于治疗癌症的组合物和方法
<130> 048536-595001WO
<140> To be assigned
<141> 2017-12-15
<150> 62/434,971
<151> 2016-12-15
<160> 66
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 169
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成多肽
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
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<213> 人工序列
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<223> 合成多肽
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Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu
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Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
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<223> 合成多肽
<400> 30
Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu
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<223> 合成多肽
<400> 32
Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr Ser Ala
1 5 10
<210> 33
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 33
Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr Ser Ala Met
1 5 10
<210> 34
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 34
Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr
1 5
<210> 35
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 35
Arg Asp Gln Tyr Cys Arg Thr Gly Glu Gly Phe
1 5 10
<210> 36
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 36
Arg Asp Gln Tyr Cys Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu
1 5 10
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 37
Cys Arg Thr Gly Glu Gly Phe
1 5
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 38
Cys Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu
1 5
<210> 39
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 39
Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser
1 5
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 40
Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe
1 5
<210> 41
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 41
Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu
1 5 10
<210> 42
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 42
Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His Gln
1 5 10
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 43
Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu
1 5
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 44
Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His Gln
1 5 10
<210> 45
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 45
Phe Glu Asp Ile His Gln
1 5
<210> 46
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 46
Phe Glu Asp Ile His Gln Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp
1 5 10 15
Ser Asp Asp Val Pro Met Val Leu
20
<210> 47
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 47
Glu Asp Ile His Gln Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser
1 5 10 15
Asp Asp Val Pro Met Val Leu
20
<210> 48
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 48
Asp Ile His Gln Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp
1 5 10 15
Asp Val Pro Met Val Leu
20
<210> 49
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 49
Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met
1 5 10 15
Val Leu
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 50
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
1 5 10 15
Leu
<210> 51
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 51
Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val Leu
1 5 10 15
<210> 52
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 52
Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu
1 5
<210> 53
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 53
Ala Ala Arg Thr Val Glu Ser Arg Gln Ala Gln Asp
1 5 10
<210> 54
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 54
Ala Ala Arg Thr Val Glu Ser Arg Gln Ala Gln Asp Leu
1 5 10
<210> 55
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 55
Ala Ala Arg Thr Val Glu Ser Arg Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser
1 5 10 15
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 56
Ser Arg Gln Ala Gln Asp Leu
1 5
<210> 57
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 57
Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Tyr Ile Glu Thr
1 5 10
<210> 58
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 58
Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Tyr Ile Glu Thr
1 5 10
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 59
Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Tyr Ile Glu Thr Ser Ala
1 5 10
<210> 60
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 60
Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Tyr Ile Glu Thr Ser Ala Lys Thr Arg
1 5 10 15
Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe
20
<210> 61
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 61
Tyr Gly Ile Pro Tyr Ile Glu Thr
1 5
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 62
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu
1 5
<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 63
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala
1 5 10
<210> 64
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 64
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe
1 5 10
<210> 65
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 65
Tyr Thr Leu Val Arg Glu Ile Arg Gln His
1 5 10
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 66
Val Arg Glu Ile Arg Gln His
1 5

Claims (51)

1.一种化合物，其具有下式：
其中，
R1独立地是-OR1D、卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻R1取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R2独立地是-CX2 3、卤素、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、-CN、-SOn2R2D、-SOv2NR2AR2B、-NHC(O)NR2AR2B、-N(O)m2、-NR2AR2B、-C(O)R2C、-C(O)-OR2C、-C(O)NR2AR2B、-OR2D、-NR2ASO2R2D、-NR2AC(O)R2C、-NR2AC(O)OR2C、-NR2AOR2C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；两个相邻R7取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R8独立地是氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-CN、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
L3是-N(H)C(O)-、键、-N(H)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-NHC(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基；
E是亲电子部分；
每一R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C和R8D独立地是氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R2A和R2B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R8A和R8B取代基能够任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；
z1是0到5的整数；
z2是0到3的整数；
z7是0到4的整数；
每一X、X1、X2、X7和X8独立地是-F、-Cl、-Br或-I；
n1、n2、n7和n8独立地是0到4的整数；以及
m1、m2、m7、m8、v1、v2、v7和v8独立地是1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SOn1R1D、-SOv1NR1AR1B、-NHC(O)NR1AR1B、-N(O)m1、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)-OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1ASO2R1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-NR1AOR1C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地是-OR1D、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地是-OR1D，其中R1D是被取代或未被取代的烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地是-OR1D，其中R1D是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCX2 3、-OCH2X2、-OCHX2 2、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2独立地是卤素、-CX2 3、-CHX2 2或-CH2X2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2独立地是-CX2 3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R7独立地是卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7或-OCHX7 2。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R7独立地是卤素。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R7独立地是-Cl。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中L3独立地是键、-N(H)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中L3独立地是-N(H)-、-C(O)N(H)-或-N(H)C(O)-。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R8独立地是氢、卤素、-SOn8R8D、-SOv8NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、E、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R8独立地是氢、-SO2R8D、-SO2NR8AR8B、-C(O)R8C、-C(O)OR8C、-C(O)NR8AR8B、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R8独立地是-C(O)R8C或-C(O)OR8C，其中R8C是被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R8独立地是-C(O)R8C，其中R8C是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
21.根据权利要求19所述的化合物，其中
L3是-NH-；
R1是未被取代的C1-C4烷氧基；
R2是-CX2 3；以及
R8是氢、被取代的C1-C4烷基或E。
22.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下式：
23.一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1至22中任一项所述的化合物。
24.一种治疗需要这类治疗的患者的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病是癌症。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰脏癌、乳癌或白血病。
27.一种调节K-Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白与有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物接触。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述活性包括GTP酶活性、核苷酸交换、GDP结合、GTP结合、差异性GDP或GTP结合、效应蛋白结合、K-Ras与Raf结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子(GEF)结合、GEF辅助的核苷酸交换、磷酸释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工或K-Ras翻译后修饰。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述调节是降低所述K-Ras蛋白的活性。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述人类K-Ras蛋白含有G12C、G12V、G12D、G13C或G13D突变。
32.一种调节K-Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白与有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物接触。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白中的选自以下的至少一个氨基酸残基：V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，且所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白质中的选自以下的至少一个氨基酸残基：V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102和V103，且所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白中的选自以下的至少一个氨基酸残基：V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102和V103，且其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白质中的选自以下的至少一个氨基酸残基：A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102和V103，且其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物接触所述K-Ras蛋白质中的选自以下的至少一个氨基酸残基：V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96和Q99，且所述化合物与所述K-Ras蛋白的氨基酸残基共价反应。
38.根据权利要求32所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。
39.根据权利要求32所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是在生物细胞内。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述生物细胞形成生物体的一部分。
41.一种与根据权利要求1至22中任一项所述的化合物共价结合的K-Ras蛋白，其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基共价结合。
42.根据权利要求41所述的被共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基可逆地共价结合。
43.根据权利要求41所述的被共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物与所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基不可逆地共价结合。
44.一种鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂的方法，其包括：
使K-Ras蛋白与K-Ras抑制剂测试化合物接触；
使所述K-Ras抑制剂测试化合物共价抑制所述K-Ras蛋白；
检测所述K-Ras蛋白的共价抑制的水平，从而鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂。
45.根据权利要求44所述的方法，其包括，在所述接触之前，使用计算机建模方法，计算机确定所述K-Ras抑制剂测试化合物是否接触K-Ras开关2-结合袋中的氨基酸残基。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述氨基酸残基是V7、V9、G10、P34、T58、A59、G60、Q61、E62、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述氨基酸残基是V9、A59、E63、Y64、R68、D69、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、R102或V103。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述氨基酸残基是V7、V9、T58、A59、G60、E63、Y64、R68、D69、Y71、M72、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、Y96、R97、Q99、I100、R102或V103。
49.根据权利要求45所述的方法，其中所述氨基酸残基是A59、Y64、D69、R73、F78、K88、E91、D92、H94、H95、R97、R102或V103。
50.根据权利要求45所述的方法，其中所述氨基酸残基是V9、E63、Y64、R68、M72、H94、Y96或Q99。
51.根据权利要求44所述的方法，其中所述K-Ras抑制剂测试化合物是开关2-结合袋共价抑制剂测试化合物，且所述K-Ras蛋白是G12C突变型K-Ras蛋白。
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WO (1) WO2018112420A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110825862A (zh) * 2019-11-06 2020-02-21 北京诺道认知医学科技有限公司 基于药学知识图谱的智能问答方法及装置
CN114044754A (zh) * 2021-11-23 2022-02-15 贵州大学 一类5-三氟甲基-4-吡唑衍生物的制备方法及其在抑制肿瘤细胞上的应用

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104379563B (zh) * 2012-04-10 2018-12-21 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
CA3024523A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
US10647715B2 (en) 2017-11-15 2020-05-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
HUE061599T2 (hu) 2017-11-15 2023-07-28 Mirati Therapeutics Inc KRas G12C inhibotorok
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
CN114573688A (zh) * 2018-10-19 2022-06-03 杭州纽安津生物科技有限公司 通用性多肽疫苗及其在制备治疗/预防胰腺癌药物中的应用
EP3908283A4 (en) 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
WO2020146779A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 The Regents Of The University Of California mTORC1 INHIBITORS FOR ACTIVATING AUTOPHAGY
JP2022546043A (ja) 2019-08-29 2022-11-02 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
MX2022003537A (es) 2019-09-24 2022-07-11 Mirati Therapeutics Inc Terapias de combinacion.
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
EP4055028A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020379731A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
MX2022007515A (es) 2019-12-20 2022-09-19 Mirati Therapeutics Inc Inhibidores de sos1.
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022261514A2 (en) * 2021-06-11 2022-12-15 RNAimmune, Inc. Multiplexed tp53 and pan-ras mrna cancer vaccines
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024102421A2 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Revolution Medicines, Inc. Compounds, complexes, and methods for their preparation and of their use

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037274A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
CN101622244A (zh) * 2006-11-03 2010-01-06 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN102239150A (zh) * 2008-12-05 2011-11-09 韩国科学技术研究院 作为用于增殖性疾病治疗的蛋白激酶抑制剂的新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐以及含有其作为活性成分的药物组合物
WO2013025939A2 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
CN104379563A (zh) * 2012-04-10 2015-02-25 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
CN104619700A (zh) * 2012-09-14 2015-05-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为用于治疗数种疾病如抑郁症、糖尿病和帕金森病的taar调节剂的吡唑甲酰胺衍生物
CN105189456A (zh) * 2013-03-15 2015-12-23 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的共价抑制剂
US20160243223A1 (en) * 2009-12-01 2016-08-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancers comprising k-ras mutations

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US5242794A (en) 1984-12-13 1993-09-07 Applied Biosystems, Inc. Detection of specific sequences in nucleic acids
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US5010175A (en) 1988-05-02 1991-04-23 The Regents Of The University Of California General method for producing and selecting peptides with specific properties
US5925525A (en) 1989-06-07 1999-07-20 Affymetrix, Inc. Method of identifying nucleotide differences
IE66205B1 (en) 1990-06-14 1995-12-13 Paul A Bartlett Polypeptide analogs
US5650489A (en) 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US6017696A (en) 1993-11-01 2000-01-25 Nanogen, Inc. Methods for electronic stringency control for molecular biological analysis and diagnostics
US6051380A (en) 1993-11-01 2000-04-18 Nanogen, Inc. Methods and procedures for molecular biological analysis and diagnostics
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5288514A (en) 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US5605798A (en) 1993-01-07 1997-02-25 Sequenom, Inc. DNA diagnostic based on mass spectrometry
US5858659A (en) 1995-11-29 1999-01-12 Affymetrix, Inc. Polymorphism detection
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US6068818A (en) 1993-11-01 2000-05-30 Nanogen, Inc. Multicomponent devices for molecular biological analysis and diagnostics
US5538848A (en) 1994-11-16 1996-07-23 Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe
EP0754240B1 (en) 1994-02-07 2003-08-20 Beckman Coulter, Inc. Ligase/polymerase-mediated genetic bit analysis of single nucleotide polymorphisms and its use in genetic analysis
US5593853A (en) 1994-02-09 1997-01-14 Martek Corporation Generation and screening of synthetic drug libraries
US5539083A (en) 1994-02-23 1996-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
EP2258726A1 (en) 1995-06-14 2010-12-08 The Regents of the University of California High affinity human antibodies to c-erbB-2
US5777324A (en) 1996-09-19 1998-07-07 Sequenom, Inc. Method and apparatus for maldi analysis
US5919626A (en) 1997-06-06 1999-07-06 Orchid Bio Computer, Inc. Attachment of unmodified nucleic acids to silanized solid phase surfaces
EP2045334A1 (en) 1998-06-24 2009-04-08 Illumina, Inc. Decoding of array sensors with microspheres
US6429027B1 (en) 1998-12-28 2002-08-06 Illumina, Inc. Composite arrays utilizing microspheres
ES2214319T3 (es) 1999-09-13 2004-09-16 Nugen Technologies, Inc. Metodos y composiciones para la amplificacion isotermica lineal de secuencias de polinucleotidos.
EP3170904B1 (en) 2008-03-28 2017-08-16 Pacific Biosciences Of California, Inc. Compositions and methods for nucleic acid sequencing
EP2580378A4 (en) 2010-06-08 2014-01-01 Nugen Technologies Inc MULTIPLEX SEQUENCING METHODS AND COMPOSITION
TWI552751B (zh) 2011-06-20 2016-10-11 Ｈ 朗德貝克公司 投予４－（（１ｒ，３ｓ）－６－氯－３－苯基－二氫茚－１－基）－１，２，２－三甲基－哌及其鹽用於治療精神分裂症的方法
KR20130077390A (ko) * 2011-12-29 2013-07-09 제이더블유중외제약 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체
CN106488910B (zh) 2013-10-10 2020-07-31 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037274A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
CN101622244A (zh) * 2006-11-03 2010-01-06 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN102239150A (zh) * 2008-12-05 2011-11-09 韩国科学技术研究院 作为用于增殖性疾病治疗的蛋白激酶抑制剂的新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐以及含有其作为活性成分的药物组合物
US20160243223A1 (en) * 2009-12-01 2016-08-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancers comprising k-ras mutations
WO2013025939A2 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
CN104379563A (zh) * 2012-04-10 2015-02-25 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
CN104619700A (zh) * 2012-09-14 2015-05-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为用于治疗数种疾病如抑郁症、糖尿病和帕金森病的taar调节剂的吡唑甲酰胺衍生物
CN105189456A (zh) * 2013-03-15 2015-12-23 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的共价抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALAN X. WANG ET AL.: "SYNTHESIS AND IMMUNOSUPPRESSANT ACTIVITY OF PYRAZOLE CARBOXAMIDES", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110825862A (zh) * 2019-11-06 2020-02-21 北京诺道认知医学科技有限公司 基于药学知识图谱的智能问答方法及装置
CN114044754A (zh) * 2021-11-23 2022-02-15 贵州大学 一类5-三氟甲基-4-吡唑衍生物的制备方法及其在抑制肿瘤细胞上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019121922A3 (zh) 2021-12-17
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KR20190095355A (ko) 2019-08-14
IL267247A (en) 2019-08-29
WO2018112420A1 (en) 2018-06-21
RU2019121922A (ru) 2021-01-18
AU2017378487B2 (en) 2022-03-31
US20240109845A1 (en) 2024-04-04
US11136297B2 (en) 2021-10-05
CA3047125A1 (en) 2018-06-21

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