RU2019121922A - Композиции и способы лечения рака - Google Patents

Композиции и способы лечения рака Download PDF

Info

Publication number
RU2019121922A
RU2019121922A RU2019121922A RU2019121922A RU2019121922A RU 2019121922 A RU2019121922 A RU 2019121922A RU 2019121922 A RU2019121922 A RU 2019121922A RU 2019121922 A RU2019121922 A RU 2019121922A RU 2019121922 A RU2019121922 A RU 2019121922A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
ras
compound
ras protein
Prior art date
Application number
RU2019121922A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019121922A3 (ru
Inventor
Кеван М. ШОКАТ
Дэниэл ДЖЕНТИЛ
Стивен Мосс
Original Assignee
Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния filed Critical Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния
Publication of RU2019121922A publication Critical patent/RU2019121922A/ru
Publication of RU2019121922A3 publication Critical patent/RU2019121922A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y306/00—Hydrolases acting on acid anhydrides (3.6)
    • C12Y306/05—Hydrolases acting on acid anhydrides (3.6) acting on GTP; involved in cellular and subcellular movement (3.6.5)
    • C12Y306/05002—Small monomeric GTPase (3.6.5.2)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/82—Translation products from oncogenes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (97)

1. Соединение, имеющее формулу:
Figure 00000001
где
R1 независимо представляет собой -OR1D, галоген, CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, OCX1 3, -OCH2X1, OCHX1 2, CN, SOn1R1D, SOv1NR1AR1B, NHC(O)NR1AR1B, N(O)m1, NR1AR1B, C(O)R1C, C(O)OR1C, C(O)NR1AR1B, NR1ASO2R1D, NR1AC(O)R1C, NR1AC(O)OR1C, NR1AOR1C, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; два соседних заместителя R1 могут быть необязательно объединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила;
R2 независимо представляет собой -CX2 3, галоген, -CHX2 2, -CH2X2, OCX2 3, -OCH2X2, OCHX2 2, CN, SOn2R2D, SOv2NR2AR2B, NHC(O)NR2AR2B, N(O)m2, NR2AR2B, C(O)R2C, C(O)OR2C, C(O)NR2AR2B, OR2D, NR2ASO2R2D, NR2AC(O)R2C, NR2AC(O)OR2C, NR2AOR2C, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R7 независимо представляет собой галоген, CX7 3, -CHX7 2, -CH2X7, OCX7 3, -OCH2X7, OCHX7 2, CN, SOn7R7D, SOv7NR7AR7B, NHC(O)NR7AR7B, N(O)m7, NR7AR7B, C(O)R7C, C(O)OR7C, C(O)NR7AR7B, OR7D, NR7ASO2R7D, NR7AC(O)R7C, NR7AC(O)OR7C, NR7AOR7C, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; два соседних заместителя R7 могут быть необязательно объединены с образованием замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила;
R8 независимо представляет собой водород, галоген, CX8 3, -CHX8 2, -CH2X8, CN, SOn8R8D, SOv8NR8AR8B, C(O)R8C, C(O)OR8C, C(O)NR8AR8B, E, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
L3 представляет собой N(H)C(O), связь, N(H), O, S, C(O), C(O)N(H), NHC(O)N(H), C(O)O, OC(O), замещенный или незамещенный алкилен, или замещенный или незамещенный гетероалкилен;
E представляет собой электрофильный фрагмент;
каждый R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C и R8D независимо представляет собой водород, -CX3, -CN, -COOH, -CONH2, -CHX2, -CH2X, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; заместители R1A и R1B, связанные с одним атомом азота, могут быть необязательно связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного гетероарила; заместители R2A R2B, связанные с одним атомом азота, могут быть необязательно связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного гетероарила; заместители R7A и R7B, связанные с одним атомом азота, могут быть необязательно связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного гетероарила; заместители R8A и R8B, связанные с одним атомом азота, могут быть необязательно связаны с образованием замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного гетероарила;
z1 представляет собой целое число от 0 до 5;
z2 представляет собой целое число от 0 до 3;
z7 представляет собой целое число от 0 до 4;
каждый X, X1, X2, X7 и X8 независимо представляет собой -F, Cl, Br или -I;
n1, n2, n7 и n8 независимо представляют собой целое число от 0 до 4; и
m1, m2, m7, m8, v1, v2, v7 и v8 независимо равны 1 или 2.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 независимо представляет собой галоген, CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, OCX1 3, -OCH2X1, OCHX1 2, CN, SOn1R1D, SOv1NR1AR1B, NHC(O)NR1AR1B, N(O)m1, NR1AR1B, C(O)R1C, C(O)OR1C, C(O)NR1AR1B, OR1D, NR1ASO2R1D, NR1AC(O)R1C, NR1AC(O)OR1C, NR1AOR1C, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 независимо представляет собой OR1D, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 независимо представляет собой OR1D, где R1D представляет собой замещенный или незамещенный алкил.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 независимо представляет собой OR1D, где R1D представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 независимо представляет собой галоген, CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, OCX2 3, -OCH2X2, OCHX2 2, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 независимо представляет собой -CX2 3, -CHX2 2 или -CH2X2.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 независимо представляет собой -CX2 3.
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R7 независимо представляет собой галоген, CX7 3, -CHX7 2, -CH2X7, OCX7 3, -OCH2X7, OCHX7 2, CN, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R7 независимо представляет собой галоген, CX7 3, -CHX7 2, -CH2X7, OCX7 3, -OCH2X7 или OCHX7 2.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R7 независимо представляет собой галоген.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R7 независимо представляет собой -Cl.
13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L3 независимо представляет собой связь, N(H), C(O)N(H), N(H)C(O), N(H)C(O)NH, C(O)O, OC(O), замещенный или незамещенный алкилен, или замещенный или незамещенный гетероалкилен.
14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L3 независимо представляет собой N(H), C(O)N(H) или N(H)C(O).
15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R8 независимо представляет собой водород, галоген, SOn8R8D, SOv8NR8AR8B, C(O)R8C, C(O)OR8C, C(O)NR8AR8B, E, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R8 независимо представляет собой водород, SO2R8D, SO2NR8AR8B, C(O)R8C, C(O)OR8C, C(O)NR8AR8B, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил.
17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R8 независимо представляет собой C(O)R8C или C(O)OR8C, где R8C представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил.
18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R8 независимо представляет собой C(O)R8C, где R8C представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил.
19. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
Figure 00000002
20. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
Figure 00000003
(IVb).
21. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что
L3 представляет собой -NH-;
R1 представляет собой незамещенный C1-C4 алкокси;
R2 представляет собой -CX2 3; и
R8 представляет собой водород, замещенный C1-C4 алкил или E.
22. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
или
Figure 00000007
.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение по любому из пп. 1-22.
24. Способ лечения заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой рак.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак легких, рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишок, рак поджелудочной железы, рак молочной железы или лейкоз.
27. Способ модулирования активности белка K-Ras, включающий приведение в контакт указанного белка K-Ras с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-22.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанная активность включает активность ГТФазы, нуклеотидный обмен, связывание ГДФ, связывание ГТФ, дифференциальное связывание ГДФ или ГТФ, связывание эффекторного белка, связывание K-Ras с Raf, активацию эффекторного белка, связывание фактора обмена гуанина (GEF), GEF-стимулированный нуклеотидный обмен, высвобождение фосфата, высвобождение нуклеотида, нуклеотидное связывание, субклеточную локализацию K-Ras, посттрансляционный процессинг K-Ras или посттрансляционные модификации K-Ras.
29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанное модулирование представляет собой снижение активности указанного белка K-Ras.
30. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанный белок K-Ras представляет собой человеческий белок K-Ras.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанный человеческий белок K-Ras содержит мутацию G12C, G12V, G12D, G13C или G13D.
32. Способ модулирования белка K-Ras, включающий приведение в контакт указанного белка K-Ras с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-22.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из V7, V9, G10, P34, T58, A59, G60, Q61, E62, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102 и V103, и указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.
34. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из V9, A59, E63, Y64, R68, D69, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, R102 и V103, и указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.
35. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102 и V103, и при этом указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.
36. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102 и V103, и при этом указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.
37. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанное соединение взаимодействует с по меньшей мере одним аминокислотным остатком указанного белка K-Ras, выбранным из V9, E63, Y64, R68, M72, H94, Y96 и Q99, и этом указанное соединение ковалентно взаимодействует с аминокислотным остатком указанного белка K-Ras.
38. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанный белок K-Ras представляет собой человеческий белок K-Ras.
39. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанный белок K-Ras находится в биологической клетке.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанная биологическая клетка образует часть организма.
41. Белок K-Ras, ковалентно связанный с соединением по любому из пп. 1-22, причем указанное соединение ковалентно связано с цистеиновым остатком указанного белка K-Ras.
42. Ковалентно модифицированный белок K-Ras по п. 41, отличающийся тем, что указанное соединение обратимо ковалентно связано с цистеиновым остатком указанного белка K-Ras.
43. Ковалентно модифицированный белок K-Ras по п. 41, отличающийся тем, что указанное соединение необратимо ковалентно связано с цистеиновым остатком указанного белка K-Ras.
44. Способ идентификации ковалентного ингибитора белка K-Ras, включающий:
приведение в контакт белка K-Ras с экспериментальным соединением-ингибитором K-Ras;
обеспечение возможности ковалентного ингибирования экспериментальным соединением-ингибитором K-Ras указанного белка K-Ras;
обнаружение степени ковалентного ингибирования указанного белка K-Ras и обнаружение тем самым ковалентного ингибитора белка K-Ras.
45. Способ по п. 44, включающий, перед приведением в контакт, определение того, взаимодействует ли экспериментальное соединение-ингибитор K-Ras с аминокислотным остатком в связывающем кармане Переключателя 2 K-Ras in silico с использованием методики компьютерного моделирования.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой V7, V9, G10, P34, T58, A59, G60, Q61, E62, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102 или V103.
47. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой V9, A59, E63, Y64, R68, D69, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, R102 или V103.
48. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой V7, V9, T58, A59, G60, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102 или V103.
49. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102 или V103.
50. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанный аминокислотный остаток представляет собой V9, E63, Y64, R68, M72, H94, Y96 или Q99.
51. Способ по п. 44, отличающийся тем, что указанное экспериментальное соединение-ингибитор K-Ras представляет собой экспериментальное соединение-ковалентный ингибитор связывающего кармана Переключателя 2, и указанный белок K-Ras представляет собой G12C-мутант белка K-Ras.
52. Ингибитор человеческого K-Ras, где ингибитор человеческого K-Ras представляет собой соединение, которое связывается со связывающим карманом Переключателя 2.
53. Ингибитор человеческого K-Ras по п. 52, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, и V103.
54. Ингибитор человеческого K-Ras по п. 52, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, и V103.
55. Ингибитор человеческого K-Ras по п. 52, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, Y64, R68, M72, H94, Y96, и Q99.
56. Белок K-Ras, ковалентно связанный с соединением, где соединение соединение ковалентно связано с цистеиновым остатком указанного белка K-Ras и указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, и V103.
57. Белок K-Ras, ковалентно связанный с соединением по п. 56, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, и V103.
58. Белок K-Ras, ковалентно связанный с соединением по п. 56, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, Y64, R68, M72, H94, Y96, и Q99.
59. Способ модулирования активности белка K-Ras, включающий приведение в контакт указанного белка K-Ras с эффективным количеством модулятора человеческого K-Ras, где модулятор человеческого K-Ras представляет собой соединение, которое связывается со связывающим карманом Переключателя 2.
60. Способ по п. 59, где модулятор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, и V103.
61. Способ по п. 59, где модулятор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, и V103.
62. Способ по п. 59, где модулятор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, Y64, R68, M72, H94, Y96, и Q99.
63. Способ по любому из п.п. 59-62, где указанный белок K-Ras связывается с GTP.
64. Способ ингибирования активности белка K-Ras, включающий приведение в контакт указанного белка K-Ras с эффективным количеством ингибитора человеческого K-Ras, где ингибитор человеческого K-Ras представляет собой a соединение, которое связывается со связывающим карманом Переключателя 2.
65. Способ по п. 64, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, и V103.
66. Способ по п. 64, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, и V103.
67. Способ по п. 64, где ингибитор человеческого K-Ras связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, E63, Y64, R68, M72, H94, Y96, и Q99.
68. Способ по любому из п.п. 64-67, где указанный белок K-Ras связывается с GTP.
69. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, где соединение представляет собой соединение, которое связывается со связывающим карманом Переключателя 2.
70. Способ по п. 69, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V7, V9, T58, A59, G60, E63, Y64, R68, D69, Y71, M72, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, Y96, R97, Q99, I100, R102, and V103.
71. Способ по п. 69, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из A59, Y64, D69, R73, F78, K88, E91, D92, H94, H95, R97, R102, and V103.
72. Способ по п. 69, где указанное соединение связывается по крайней мере с одним аминокислотным остатком белка K-Ras, выбранным из V9, E63, Y64, R68, M72, H94, Y96, and Q99.
RU2019121922A 2016-12-15 2017-12-15 Композиции и способы лечения рака RU2019121922A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662434971P 2016-12-15 2016-12-15
US62/434,971 2016-12-15
PCT/US2017/066839 WO2018112420A1 (en) 2016-12-15 2017-12-15 Compositions and methods for treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2019121922A true RU2019121922A (ru) 2021-01-18
RU2019121922A3 RU2019121922A3 (ru) 2021-12-17

Family

ID=62559666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121922A RU2019121922A (ru) 2016-12-15 2017-12-15 Композиции и способы лечения рака

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11136297B2 (ru)
EP (1) EP3555077B1 (ru)
JP (1) JP7191828B2 (ru)
KR (1) KR20190095355A (ru)
CN (1) CN110291084A (ru)
AU (1) AU2017378487B2 (ru)
BR (1) BR112019012263A2 (ru)
CA (1) CA3047125A1 (ru)
IL (1) IL267247B (ru)
MX (1) MX2019007030A (ru)
RU (1) RU2019121922A (ru)
WO (1) WO2018112420A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150087628A1 (en) * 2012-04-10 2015-03-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
JP7039489B2 (ja) 2016-05-18 2022-03-22 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
MX2019007030A (es) * 2016-12-15 2020-01-15 Univ California Composiciones y metodos para el tratamiento del cancer.
US10647715B2 (en) 2017-11-15 2020-05-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
CN111989321B (zh) 2017-11-15 2024-05-14 米拉蒂治疗股份有限公司 Kras g12c抑制剂
US11932633B2 (en) 2018-05-07 2024-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
CN114681600A (zh) * 2018-10-19 2022-07-01 杭州纽安津生物科技有限公司 通用性多肽疫苗及其在制备治疗/预防胰腺癌药物中的应用
JP2022517222A (ja) 2019-01-10 2022-03-07 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020146779A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 The Regents Of The University Of California mTORC1 INHIBITORS FOR ACTIVATING AUTOPHAGY
WO2021041671A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
US11890285B2 (en) 2019-09-24 2024-02-06 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN110825862B (zh) * 2019-11-06 2022-12-06 北京诺道认知医学科技有限公司 基于药学知识图谱的智能问答方法及装置
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
MX2022007515A (es) 2019-12-20 2022-09-19 Mirati Therapeutics Inc Inhibidores de sos1.
PE20231504A1 (es) * 2020-04-30 2023-09-26 Genentech Inc Anticuerpos especificos para kras y sus usos
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
MX2023013084A (es) 2021-05-05 2023-11-17 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer.
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
CA3222139A1 (en) * 2021-06-11 2022-12-15 RNAimmune, Inc. Multiplexed tp53 and pan-ras mrna cancer vaccines
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN114044754A (zh) * 2021-11-23 2022-02-15 贵州大学 一类5-三氟甲基-4-吡唑衍生物的制备方法及其在抑制肿瘤细胞上的应用
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024102421A2 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Revolution Medicines, Inc. Compounds, complexes, and methods for their preparation and of their use

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US5242794A (en) 1984-12-13 1993-09-07 Applied Biosystems, Inc. Detection of specific sequences in nucleic acids
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US5010175A (en) 1988-05-02 1991-04-23 The Regents Of The University Of California General method for producing and selecting peptides with specific properties
US5925525A (en) 1989-06-07 1999-07-20 Affymetrix, Inc. Method of identifying nucleotide differences
IE66205B1 (en) 1990-06-14 1995-12-13 Paul A Bartlett Polypeptide analogs
US5650489A (en) 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
DK0495421T3 (da) 1991-01-15 1996-12-09 Alcon Lab Inc Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US6017696A (en) 1993-11-01 2000-01-25 Nanogen, Inc. Methods for electronic stringency control for molecular biological analysis and diagnostics
US6051380A (en) 1993-11-01 2000-04-18 Nanogen, Inc. Methods and procedures for molecular biological analysis and diagnostics
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5288514A (en) 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US5605798A (en) 1993-01-07 1997-02-25 Sequenom, Inc. DNA diagnostic based on mass spectrometry
US5858659A (en) 1995-11-29 1999-01-12 Affymetrix, Inc. Polymorphism detection
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US6068818A (en) 1993-11-01 2000-05-30 Nanogen, Inc. Multicomponent devices for molecular biological analysis and diagnostics
US5538848A (en) 1994-11-16 1996-07-23 Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe
JP3175110B2 (ja) 1994-02-07 2001-06-11 オーキッド・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド リガーゼ／ポリメラーゼ媒体された単一ヌクレオチド多型のジェネティックビットアナリシスおよび遺伝子解析におけるその使用
US5593853A (en) 1994-02-09 1997-01-14 Martek Corporation Generation and screening of synthetic drug libraries
US5539083A (en) 1994-02-23 1996-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
CA2245835A1 (en) 1995-06-14 1997-01-03 The Regents Of The University Of California Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
US5777324A (en) 1996-09-19 1998-07-07 Sequenom, Inc. Method and apparatus for maldi analysis
US5919626A (en) 1997-06-06 1999-07-06 Orchid Bio Computer, Inc. Attachment of unmodified nucleic acids to silanized solid phase surfaces
ATE423314T1 (de) 1998-06-24 2009-03-15 Illumina Inc Dekodierung von matrixartig-angeordneten sensoren durch mikropartikel
US6429027B1 (en) 1998-12-28 2002-08-06 Illumina, Inc. Composite arrays utilizing microspheres
AU783873B2 (en) 1999-09-13 2005-12-15 Nugen Technologies, Inc. Methods and compositions for linear isothermal amplification of polynucleotide sequences
ATE455104T1 (de) * 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
AU2007317349B2 (en) * 2006-11-03 2011-10-20 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN104862383B (zh) 2008-03-28 2019-05-28 加利福尼亚太平洋生物科学股份有限公司 用于核酸测序的组合物和方法
KR101061599B1 (ko) * 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JP2013512278A (ja) * 2009-12-01 2013-04-11 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｋ−ｒａｓ変異を含んだ癌を処置するための方法
US20110319290A1 (en) 2010-06-08 2011-12-29 Nugen Technologies, Inc. Methods and Compositions for Multiplex Sequencing
JO3421B1 (ar) 2011-06-20 2019-10-20 H Lundbeck As طريقة لإعطاء 1-((1ار.3س)-6-كلورو-3-فينيل-اندان-1-ايل)-1.2.2-ترايميثيل- بيبيرازين واملاجها لمعالجة انفصام الشخصية
US9745288B2 (en) * 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
KR20130077390A (ko) * 2011-12-29 2013-07-09 제이더블유중외제약 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체
US20150087628A1 (en) 2012-04-10 2015-03-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
CN107903251A (zh) * 2012-09-14 2018-04-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为用于治疗数种疾病如抑郁症、糖尿病和帕金森病的taar调节剂的吡唑甲酰胺衍生物
MX364438B (es) * 2013-03-15 2019-04-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
EP3055290B1 (en) 2013-10-10 2019-10-02 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
MX2019007030A (es) * 2016-12-15 2020-01-15 Univ California Composiciones y metodos para el tratamiento del cancer.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017378487A1 (en) 2019-07-04
JP2020514254A (ja) 2020-05-21
IL267247B (en) 2022-02-01
BR112019012263A2 (pt) 2020-01-28
CN110291084A (zh) 2019-09-27
KR20190095355A (ko) 2019-08-14
RU2019121922A3 (ru) 2021-12-17
JP7191828B2 (ja) 2022-12-19
WO2018112420A1 (en) 2018-06-21
EP3555077B1 (en) 2023-04-19
MX2019007030A (es) 2020-01-15
IL267247A (en) 2019-08-29
AU2017378487B2 (en) 2022-03-31
CA3047125A1 (en) 2018-06-21
US20240109845A1 (en) 2024-04-04
US20200131135A1 (en) 2020-04-30
US11136297B2 (en) 2021-10-05
EP3555077A4 (en) 2021-01-06
EP3555077A1 (en) 2019-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019121922A (ru) Композиции и способы лечения рака
JP2020514254A5 (ru)
Nasser et al. Discovery of new pyrimidine-5-carbonitrile derivatives as anticancer agents targeting EGFR WT and EGFR T790M
RU2264389C2 (ru) Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения
EP3034580B1 (en) Resin composition and molded article
JP2017538677A5 (ru)
Abdel-Maksoud et al. Design, synthesis, in vitro antiproliferative evaluation, and kinase inhibitory effects of a new series of imidazo [2, 1-b] thiazole derivatives
JP2012505916A5 (ru)
CY1107683T1 (el) Ενωσεις που επηρεαζουν τη γλυκοκιναση
CY1119356T1 (el) Πυριδινυλ και συντηγμενα παραγωγα πυριδινυλ τριαζολονης
JP2016519673A5 (ru)
EA200801037A1 (ru) Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и способы их применения
JP2007515413A5 (ru)
JP2010531304A5 (ru)
Lan et al. Molecular modeling studies on imidazo [4, 5-b] pyridine derivatives as Aurora A kinase inhibitors using 3D-QSAR and docking approaches
EA201170627A1 (ru) Циклопропанамиды и аналоги, проявляющие противораковые и антипролиферативные активности
CY1107953T1 (el) Ενωσεις υποκαθιστουμενης βενζιμιδαζολης και η χρηση τους για τη θεραπεια του καρκινου
JP2014524441A5 (ru)
Damghani et al. Imidazopyridine hydrazone derivatives exert antiproliferative effect on lung and pancreatic cancer cells and potentially inhibit receptor tyrosine kinases including c-Met
Makki et al. Fluorine Substituted 1, 2, 4‐Triazinones as Potential Anti‐HIV‐1 and CDK2 Inhibitors
JP2017524013A5 (ru)
Elbadawi et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel thiohydantoin derivatives as antiproliferative agents: A combined experimental and theoretical assessments
Drakulić et al. Antiproliferative activity of aroylacrylic acids. Structure-activity study based on molecular interaction fields
CN102698275A (zh) 一类杨梅素类似黄酮醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途
Kotb et al. Design, synthesis, anticancer evaluation, and in silico ADMET analysis of novel thalidomide analogs as promising immunomodulatory agents