CN102698275A - 一类杨梅素类似黄酮醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于计算机辅助药物虚拟筛选发现的一类杨梅素类似黄酮醇类化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的治疗药物中的用途。本发明还涉及该类化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤。
Description
技术领域
本发明属于生物技术和医学领域。具体而言，本发明涉及一种基于计算机辅助药物虚拟筛选发现的一类杨梅素类似黄酮醇类化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的治疗药物中的用途。本发明还涉及该类化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤。
背景技术
细胞凋亡是细胞受到某种信号刺激后进行的程序化死亡，是细胞的一种基本生物学现象。而Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路起重要的调节作用。它可以分为抗凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)和促凋亡成员两类。研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员过度表达可导致正常细胞凋亡通路受阻，与许多疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的发生相关，特别是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一。(Nature 2000，407，796-801；Nat Rev Cancer 2004，4，592-603.)
研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员被发现在许多肿瘤中过度表达，在不同肿瘤以及不同肿瘤亚型中的表达水平不同(Oncogene 2003，22，8590-607，Oncogene 2008，27，6398-406)。通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，可以恢复其正常的凋亡通路，增加其对化疗放疗的敏感性，是治疗肿瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗细胞抗凋亡成员是通过其表面的疏水凹槽与促凋亡成员的Bc1-2蛋白家族保守区域(BH)3结合而发生相互作用，来调节细胞正常的生理凋亡。小分子抑制剂通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用。(Nat Rev Cancer2005，5，876-85；Kelly，P.N.；Cell Death Differ 2011，18,1414-24.)近些年该类小分子抑制剂引起了研究者的广泛兴趣，通过不同途径发现了一系列小分子抑制剂，其中有三个(ABT-263，AT-101，GX15-07)作为口服抗肿瘤药物进入临床研究。研究结果表明Bc1-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂展现出较好的抗肿瘤作用和对其他抗肿瘤药物或放射治疗的增效协同作用，具有很好的发展前景。(Nat Rev Drug Discov 2008，7，989-100；中国新药杂志 2008,17,2008-2013.；药学进展 2004，28，97-103；Clin Cancer Res 2012,18，1-7，J Thorac Oncol 2011，6，1757-1760；Lung Cancer 2011，74，481-485)
发明内容
本研究在前期深入分析Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制剂结合腔，和构建小分子抑制剂三维药效团模型的基础上(Bioorg Med Chem Lett，2012，22,39-44；Bioorgan Med Chem，2007，15，6407-6417；高等学校化学学报，2008，29，591-595；化学学报，2006，64，2327-2332；化学学报，2006，64，2215-2220)，开展了针对本实验室的一个天然产物活性物质结构数据库的计算机辅助药物虚拟筛选，以期发现全新结构类型的Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂的先导化合物。通过购买虚拟筛选中打分较高的化合物对其进行靶蛋白亲和力评价，我们成功的发现了杨梅素具有较好的Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制活性。接着在此基础上，我们进一步购买了一批杨梅素类似黄酮醇类化合物并进行靶蛋白亲和力评价，以期发现更好的Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂。
本发明涉及如式I所示的黄酮醇类化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的治疗药物中的用途。
以上化合物购自上海晶纯实业有限公司(阿拉丁试剂)、阿法埃莎化学有限公司(AlfaAesar)以及萨恩化学技术(上海)有限公司(安耐吉化学)，其Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制活性和制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物中的用途未见文献报道。
经荧光偏振(FP)方法测试Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员亲和力，结果发现式I所示杨梅素类似黄酮醇类化合物能通过结合于Bcl-2蛋白家族抗凋亡成员表面疏水凹槽，干扰促凋亡成员BH3区域与之结合。该类化合物因此可起到促进细胞凋亡的作用，可作为与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
经MTT法测试体外抗肿瘤活性，结果表明式I所示化合物能较好的抑制Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达的肿瘤细胞的增殖。肿瘤包括食管癌、喉癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌和结肠癌。
本发明还涉及如式I所示的黄酮醇类化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的治疗药物中的用途，所述的药物含有药学上可接受的载体。
本发明还涉及如式I所示的黄酮醇类化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的治疗药物中的用途，所述的药物剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂或注射剂。
研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂与其他抗肿瘤药物或放射治疗合用具有较好的增效协同作用，其他抗肿瘤药物包括依托泊苷、阿霉素、顺铂、紫杉醇、甲泼尼龙、苯丙氨酸氮芥、地塞米松等(Nature 2005，435，677-81；J.Med.Chem.2006，49，1165-1181，Cancer res.2006，66，8731-8739；Clin.Cancer Res.2007,13，621-629)。因此本发明还涉及如式I所示的黄酮醇类化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤。
附图说明
图1不同肿瘤细胞系的Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1蛋白表达量
具体实施方法
本发明可通过下面的实施例得以说明，但这些实施例不意味着对本发明有任何限制。
实施例1：杨梅素类似黄酮醇类化合物与Bcl-2、Bci-xL和Mci-1三种蛋白亲和力测试
实验方法：参考前期工作和相关文献(Bioorg Med Chem Lett 2012，22.39-44；ChemMedChem 2011，6，904-21)，以ABT-263作为对照药，采用荧光偏振(FP)方法考察目标化合物竞争抑制Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1蛋白与促凋亡蛋白Bim或Bid的BH3肽段(荧光素标记)结合的能力来评价其与靶蛋白的亲和力。荧光偏振信号由荧光分光光度计在激发光波长485nm和发射光波长为535nm的条件下检测。将系列浓度目标化合物与荧光素标记的Bim或Bid的BH3肽段与Bcl-2、Bcl-xL或Mci-1蛋白一起在室温下培养20分钟后，检测其荧光偏振信号，计算该化合物的IC50值。并根据测量中所使用的蛋白总浓度、荧光多肽的总浓度、蛋白-多肽复合物的解离常数以及检测化合物的IC50值，计算检测化合物的竞争性抑制常数Ki。
实验结果：式I所示化合物1-6和ABT-263与Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1蛋白亲和力测试结果如下表所示。
结果表明，这些杨梅素类似黄酮醇类化合物与Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1蛋白具有不同程度的广谱结合能力，其中化合物1-3的亲和力总体上优于化合物4-6，部分化合物与靶蛋白的亲和力优于阳性对照药物AT-101，部分化合物对于Mcl-1蛋白的亲和力明显强于阳性对照药物ABT-263。因此这些杨梅素类似黄酮醇类化合物具有制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物，以及制备增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。
实施例2：人体肿瘤细胞系的Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1三种蛋白表达量检测
实验方法：参考相关文献(J.Med.Chem.，2007，50(8)，1723-1726)，以正常人脐静脉内皮细胞系HUVEC作为对照，以GAPDH作为内标，采用DC试剂盒(BIO-RAD公司)对不同肿瘤细胞系进行Western-blot来检测其蛋白Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1蛋白表达量。
实验结果：与正常人脐静脉内皮细胞系HUVEC相比，人食管癌KYSE-150、人喉癌Hep2、人甲状腺癌CNE、人肺癌A549、人结肠癌LoVo、人乳腺癌MDA-MB-435、人白血病THP-1、HL-60、K562、人黑色素瘤A375、人前列腺癌PC3、人肝癌HepG2、人乳腺癌MCF-7、人宫颈癌HELA和人结肠癌HCT116细胞系的Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1三种蛋白有一定程度高表达。不同肿瘤种类的蛋白表达情况有差异，其中HELA细胞系中蛋白的表达量明显低于其他细胞系。同种肿瘤不同类型蛋白表达情况也有差异，其中HCT116细胞系中蛋白的表达量明显低于LoVo。部分Western-blot检测结果如图1所示。
实施例3：杨梅素类似黄酮醇类化合物对于人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
实验方法：根据实验检测和相关文献(Bioorg Med Chem Lett 2012，22,39-44；Nature.2005，437，677-681)，选择蛋白Bc1-2、Bcl-xL和Mci-1蛋白不同表达的肿瘤细胞系。以ABT-263作为对照药，用MTT法来检测所有目标化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性。将肿瘤细胞分入96孔板中，加入不同浓度的目标化合物，用含血清的培养基培养4天。之后加入MTT，在37℃下培养4小时后用酶标仪检测溶液的吸收度，通过与空白对照比较来评价其细胞增殖抑制情况。
实验结果：式I所示化合物1-6和ABT-263对不同人肿瘤细胞系的抑制活性如下表所示。
ND：没有测试
实验结果表明，这些杨梅素类似黄酮醇类化合物对于多种人体肿瘤细胞具有广泛抑制活性，其中部分化合物对多种肿瘤的抑制作用与阳性对照药物ABT-263和AT-101相当。靶蛋白亲和力较高的化合物1-3对于Bcl-2、Bcl-xL和Mci-1表达量较高的肿瘤细胞系的抑制作用明显优于表达量较低的细胞系(HELA和HCT116)。这些结果都表明这些杨梅素类似黄酮醇类化合物与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员的结合可能是其发挥抗肿瘤作用的重要原因，因此具有制备Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达的肿瘤的治疗药物中的潜在用途。
Claims (6)
1.如式I所示的任一黄酮醇类化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的疾病为肿瘤。
3.如权利要求2所述的肿瘤选自人食管癌、人喉癌、人甲状腺癌、人肺癌、人乳腺癌、人白血病、人黑色素瘤、人前列腺癌、人肝癌、人乳腺癌、人宫颈癌和人结肠癌。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物含有药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂或注射剂。
6.如权利要求1中式I所示的任一黄酮醇类化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤。
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