CN111450088A - 二杨梅素基二硒醚的药物应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种二杨梅素基二硒醚的药物应用，二杨梅素基二硒醚有治疗肿瘤、抗新型冠状病毒的效果，对7种不同人源肿瘤细胞有明显的抑制作用，其针对新型冠状病毒(2019‑nCoV)的靶点Mpro的IC50值为0.807±0.0830μM，具有显著效果。

Description

二杨梅素基二硒醚的药物应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二杨梅素基二硒醚的药物应用。
背景技术
硒是人体必需的一种微量元素，具有抗氧化、抗癌、防癌、保护骨髓造血、延缓衰老等多种生物活性，同时对一些重金属元素(如汞、砷、银等)具有解毒作用。
二硒醚具有重要的抗氧化的作用，具有模拟谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)的活性，有的二硒醚还具有抗肿瘤、抗菌、杀菌、消毒的活性。
发明内容
本发明基于对二硒醚的研究，目的是提供一种具有治疗肿瘤、抗病毒效果的二杨梅素基二硒醚的药物应用。
本发明提供了一种分子结构式(1)所示的二杨梅素基二硒醚在治疗肿瘤、抗新型冠状病毒(2019-nCoV)方面的应用
Figure BDA0002475547880000021
进一步，在本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：所述肿瘤包括肝癌、肺癌、原发性结直肠癌、子宫颈鳞癌、胃癌、前列腺癌、肺腺癌。
附图说明
图1是本发明的实验例中二杨梅素基二硒醚对人胃癌细胞的IC50值的计算图；
图2是本发明的实施例中二杨梅素基二硒醚对人肝癌细胞的IC50值的计算图；
图3是本发明的实施例中二杨梅素基二硒醚对原发性结直肠癌细胞的IC50值的计算图；
图4是本发明的实施例中二杨梅素基二硒醚对人子宫颈鳞癌细胞的IC50值的计算图；
图5是本发明的实施例中二杨梅素基二硒醚对人肺癌细胞的IC50值的计算图；
图6是本发明的实施例中二杨梅素基二硒醚对人前列腺癌细胞的IC50值的计算图；
图7是本发明的实施例中二杨梅素基二硒醚对人肺腺癌细胞的IC50值的计算图；
图8是本发明的实验例中顺铂对人胃癌细胞的IC50值的计算图；
图9是本发明的实施例中顺铂对人肝癌细胞的IC50值的计算图；
图10是本发明的实施例中顺铂对原发性结直肠癌细胞的IC50值的计算图；
图11是本发明的实施例中顺铂对人子宫颈鳞癌细胞的IC50值的计算图；
图12是本发明的实施例中顺铂对人肺癌细胞的IC50值的计算图；
图13是本发明的实施例中顺铂对人前列腺癌细胞的IC50值的计算图；
图14是本发明的实施例中顺铂对人肺腺癌细胞的IC50值的计算图；
图15时本发明的实施例中二杨梅素基二硒醚对新型冠状病毒(2019-nCoV)的IC50值的计算图。
本发明提供了如下优点：
本发明所涉及的二杨梅素基二硒醚有治疗肿瘤、抗新型冠状病毒的效果。对7种不同人源肿瘤细胞，即人肝癌细胞、人肺癌细胞(大细胞肺癌)、原发性结直肠癌细胞、人子宫颈鳞癌细胞、人胃癌细胞、人前列腺癌细胞、人肺腺癌细胞(胸水)有明显的抑制作用，其针对新型冠状病毒(2019-nCoV)的靶点Mpro的IC50值为0.807±0.0830μM，具有显著效果。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例对本发明的二杨梅素基二硒醚的药物应用作具体阐述。
二杨梅素基二硒醚，分子式：C30H18O16Se2，分子量：792.37，性状：黄色粉末，中文名：二杨梅素基二硒醚，英文名：Dimyricetin-yl-diselenide，中文化学名：8,8’-二硒二联(3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4H-1-苯并呋喃-4-酮)，英文化学名：8,8'-diselanediylbis(3,5,7-trihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one)，CAS登录号：N/A，分子结构如下：
Figure BDA0002475547880000041
二杨梅素基二硒醚具有治疗肿瘤、抗新型冠状病毒(2019-nCoV)的效果。
<实验实施例一>
本实施例为二杨梅素基二硒醚产物在抗肿瘤药物体外筛选药效研究。
所需实验器材如表1所示。
表1.实验器材
Figure BDA0002475547880000051
所需试剂如表2所示。
表2.主要试剂
Figure BDA0002475547880000052
所用实验细胞如表3所示。
表3.实验细胞
Figure BDA0002475547880000061
实验方法
体外水平筛选二杨梅素基二硒醚对于7种不同人源肿瘤细胞(HEP3B2.1.7、NCI-H460、CALU-3、SW480、SIHA、PC-3、MGC80-3)的药效。采用CCK-8检测方法，设计10个药物浓度，每个浓度3个复孔，24h、48h、72h根据动态镜检选去1个检测时间点，阳性药为顺铂。顺铂浓度梯度设计：0(即溶媒对照组)，1μM，5μM，10μM，20μM，40μM，60μM，80μM，100μM，135μM。二杨梅素基二硒醚药物浓度梯度设计：0(即溶媒对照组)，1μg/ml，5μg/ml，25μg/ml，50μg/ml，75μg/ml，100μg/ml，125μg/ml，150μg/ml，200μg/ml。
具体步骤如下：
步骤1，细胞培养。步骤1-1，显微镜下观察细胞状态，细胞无污染，细胞汇合度约90％左右；步骤1-2，弃上清，每皿加入5mL PBS洗一遍，加3mL胰酶，消化3min；或换液5mL。步骤1-3，轻轻吹打细胞，离心管收集细胞，离心1000rpm，5min；步骤1-4，弃上清，部分细胞新鲜培养基重悬，传至新的细胞培养皿扩大培养，传代比例3：8。步骤1-5，根据实验计划继续传代并进一步扩大培养，汇合度约90％左右。
步骤2，药物配制。称取30.28mg二杨梅素基二硒醚，用DMSO溶解，加入DMSO时从100ul开始加，如果没有完全溶解，再次加100ul，直至完全溶解，得母液，在稀释至工作浓度。称取50mg顺铂，用DMF溶解，加入DMF时从100ul开始加，如果没有完全溶解，再次加100ul，直至完全溶解，得母液，在稀释至工作浓度。工作浓度即预先设计的多个药物浓度。药物除菌方式，一般首选过滤除菌，备选除菌方式有高压灭菌及紫外照射。
步骤3，CCK-8铺板加药及检测。步骤3-1，细胞种板：将对数生长期细胞用胰蛋白酶消化，配制成细胞悬液，按3000-5000细胞每孔接种于96孔板，每孔加100μl，置于CO2(5％)培养箱中37℃下培养过夜贴壁，边缘孔用无菌PBS填充。步骤3-2，将不同浓度(溶媒对照组、1ug/ml、5ug/ml、25ug/ml、50ug/ml、75ug/ml、100ug/ml、125ug/ml、150ug/ml、200ug/ml)的二杨梅素基二硒醚加入96孔板，每个样本浓度设3个重复；将不同浓度(溶媒对照组、1uM、5uM、10uM、20uM、40uM、60uM、80uM、100uM、135uM)的顺铂加入96孔板，每个样本浓度设3个重复。步骤3-3，CCK-8反应：所有孔中分别加入10μl CCK-8溶液，轻轻敲击培养板混匀，培养箱中孵育2小时。步骤3-4，测吸光度值：使用酶标仪测定450nm光吸收值，按公式计算药物对细胞的抑制率。计算公式如下：
实验组：实验组细胞和CCK-8溶液的吸光度值
阴性对照：对照细胞和CCK-8溶液的吸光度值
空白对照：培养基和CCK-8溶液的吸光度值
增殖率＝(实验组-空白对照)/(阴性对照-空白对照)×100％
抑制率＝1-(实验组-空白对照)/(阴性对照-空白对照)×100％
步骤4，数据分析。以Graghpad-prism5.0作图，如图1-图14。计算7种细胞二杨梅素基二硒醚及阳性药顺铂对应时间点IC50值。
实验结果如表4所示。
表4. 7种细胞二杨梅素基二硒醚及阳性药顺铂对应时间点IC50值
Figure BDA0002475547880000081
本次试验中：二杨梅素基二硒醚所有细胞的IC50值均在设定的药物浓度范围内，得出的IC50值较为可信。顺铂除calu-3细胞外，其余细胞的IC50值在设定的药物浓度范围内，得出的IC50值较为可信。顺铂的calu-3细胞的IC50值超出设定的药物浓度范围内，得出的IC50值不可可信。
从表4中可以看出，二杨梅素基二硒醚对人肝癌细胞、人肺癌细胞(大细胞肺癌)、原发性结直肠癌细胞、人子宫颈鳞癌细胞、人胃癌细胞、人前列腺癌细胞、人肺腺癌细胞(胸水)有明显的抑制作用。
<实验实施例二>
本实施例为靶向2019-nCoV病毒Mpro蛋白酶活性抑制检测。
检测原理：3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease)，即主要蛋白酶(Mpro，也称为3CLpro)，由ORF1编码(定位于nsp5)，位于复制酶基因中心区域，是新型冠状病毒RNA复制时的一个关键蛋白质。其作用机制为：新冠病毒入侵细胞后，会利用宿主细胞合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽(pp1a和pp1ab)。复制酶多肽需进一步被剪切成多个蛋白(如RdRp、helicase等)，进一步组装成用于病毒启动自身遗传物质复制所需的复制转录机器。Mpro在复制酶多肽上存在至少11个切割位点，只有当复制酶多肽上这些位点被正常切割后，组装成复制转录机器，启动病毒复制。鉴于Mpro蛋白酶在病毒复制过程中至关重要，且人体中并无类似的蛋白质，因此主蛋白酶Mpro成为一个抗新冠病毒的潜在关键药靶。
利用荧光共振能量转移方法评价二杨梅素基二硒醚对2019-nCoV-Mpro蛋白酶的抑制活性。
具体检测方法：整个酶促反应体系的体积为120μL，蛋白酶的终浓度为30nM，底物终浓度为20μM。反应体系的缓冲液包括50mM Tris pH7.3、1mM EDTA。在96孔板中加入2019-nCoV-Mpro蛋白酶和不同浓度的二杨梅素基二硒醚，30℃孵育10min，加入底物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为340nm和405nm。测试时间为10min，每隔30s读一次荧光值。最终结果取前2min的读值拟合反应速率，并与对照组(DMSO)比较，计算抑制率。以Graghpad-prism5.0作图，如图15，计算2019-nCoV病毒二杨梅素基二硒醚对应时间点IC50值。
检测结果如表5所示：
表5. 2019-nCoV病毒二杨梅素基二硒醚的IC50值
IC50(μg/ml) IC50(μM)
二杨梅素基二硒醚 0.639±0.0657μg/ml 0.807±0.0830μM
从表5中可以看出二杨梅素基二硒醚针对新型冠状病毒(2019-nCoV)的靶点Mpro的IC50值为0.807±0.0830μM，具有显著效果。
本发明所涉及的二杨梅素基二硒醚的药物应用并不限于具体实施例的范围。以上内容仅为本发明的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种分子结构式(1)所示的二杨梅素基二硒醚在治疗肿瘤、抗新型冠状病毒(2019-nCoV)方面的应用
Figure FDA0002475547870000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤包括肝癌、肺癌、原发性结直肠癌、子宫颈鳞癌、胃癌、前列腺癌、肺腺癌。
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