CN107011307A

CN107011307A - 一种类黄酮化合物及其制备方法、制剂与应用

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Publication number: CN107011307A
Application number: CN201710052216.6A
Authority: CN
Inventors: 李剑峰; 坝德伟; 周思雨; 黄茜; 杨兆祥; 张建文
Original assignee: KPC Pharmaceuticals Inc
Current assignee: KPC Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2017-01-24
Filing date: 2017-01-24
Publication date: 2017-08-04
Anticipated expiration: 2037-01-24
Also published as: CN107011307B

Abstract

本发明公开了一种类黄酮化合物及其制备方法、制剂与应用。所述的类黄酮化合物的结构如下：其中：X为卤素，R为其他化合物残基。制备方法：所述的类黄酮化合物的合成通式为：

Description

一种类黄酮化合物及其制备方法、制剂与应用

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种类黄酮化合物及其制备方法、制剂与应用。

背景技术

肿瘤（tumour）是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物（neoplasm）。

根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。要提请注意的是，癌症与癌是两个不同的概念，癌指的是上皮性的恶性肿瘤，如由大肠黏膜上皮形成的恶性肿瘤称为大肠黏膜上皮癌，简称大肠癌。由皮肤上皮形成的称皮肤上皮癌，简称皮肤癌等等。所以，若医生说某某人患的是癌症，即表明患者长的是恶性肿瘤；若说某某人患的是胃癌，意思是患者的胃黏膜上皮形成的癌症，若说患者得的是胃肉瘤，则表明这种恶性肿瘤不是由黏膜上皮细胞所形成的，可能由平滑肌细胞恶变引起，或是属于胃的恶性淋巴瘤等。但也可笼统地说他罹患了癌症。

我国有庞大的患者人群，根据陈万青等的中国癌症统计数据（Wanqing Chen，et al.Cancer statistics in China,CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132)，2015年我国癌症新发病例及死亡人数分别为429.2万例和281.4万人，癌症已经是影响中国人生命安全的最主要疾病之一，不但如此，根据WHO全球癌症报告的预测数据，2025年全球癌症病例将达1900万人，2035年为2400万人，其中中国将占全球总量的 21.9%(WHO，World CancerReport 2014)，也就是说20年后中国的癌症患者将达530万人。

黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环（A-与B-环）通过中央三个碳原子相互连结而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。黄酮广泛存在自然界的某些植物和浆果中，总数大约有4千多种，其分子结构不尽相同，如芸香苷、橘皮苷、栎素、绿茶多酚、花色糖苷、花色苷酸等都属黄酮。不同分子结构的黄酮可作用于身体不同的器官，如银杏山楂--心血管系统，蓝梅--眼睛，酸果--尿路系统，葡萄--淋巴、肝脏，接骨木果--免疫系统，平时我们可以通过多食葡萄、洋葱、花椰莱、喝红酒、多饮绿茶等方式来获得黄酮，作为身体的一种补充。二十年前，科学家发现具有活化石之称的银杏树中含有相对较多的黄酮，主要从银杏叶中提取黄酮。

近年来，黄酮类化合物由于其种类繁多，具有广泛的生物活性而成为新药研究热点。查尔酮类化合物是黄酮类化合物生物合成过程中的重要底物，在植物中可通过查尔酮异构化酶的作用转化为黄酮类化合物。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种类黄酮化合物；第二目的在于所述的类黄酮化合物的制备方法；第三目的在于提供所述的类黄酮化合物的制剂；第四目的在于提供所述的类黄酮化合物的应用。

本发明的第一目的是这样实现的，所述的类黄酮化合物的结构如下：

其中：X为卤素，R为其他化合物残基。

本发明的第二目的是这样实现的，所述的类黄酮化合物的合成通式为：

所示的查尔酮溶于有机溶剂中，在催化剂作用下，于温度130~140℃下搅拌反应0.3~0.8h，得到目标物类黄酮化合物。

本发明的第三目的是这样实现的，所述的类黄酮化合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂、酊剂、注射液或粉针剂。

本发明的第四目的是这样实现的，所述的类黄酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明所述化合物具有明显的抗肿瘤作用，可用于作为潜在的先导化合物，在制备治疗肝癌SMMC-7721，乳腺癌MCF-7药物中运用。

本发明所述化合物是全新结构的化合物，具有明显的抗肿瘤作用，可用于作为潜在的先导化合物，在制备治疗白血病HL-60，肺癌A-549，肝癌SMMC-7721，乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480相关的疾病的药物中运用。本发明所述化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于本发明所述化合物的大量制备。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的类黄酮化合物的结构如下：

其中：X为卤素，R为其他化合物残基。

X为F、Cl或Br，R1、R2、R3分别为-H，-OH，-OAc，-OMe，-OCHF₂， -NMe₂，-F，-Cl，-Br中的一种。

本发明所述的类黄酮化合物的制备方法，所述的类黄酮化合物的合成通式为：

有机溶剂是指溶剂中包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的一类有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。

所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁基甲基醚或四氢呋喃中的一种。

所述的有机溶剂为无无水二甲基亚砜。

催化剂是指能提高化学反应速率，而本身结构不发生永久性改变的物质。

所述的催化剂为碘。

本发明所述的类黄酮化合物的制剂为所述的类黄酮化合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂、酊剂、注射液或粉针剂。

本发明所述的类黄酮化合物的应用为所述的类黄酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述的肿瘤为白血病、乳腺癌、肝癌、结肠癌或肺癌。

在本发明中，涉及到脱甲基，其特点在于利用三溴化硼、三氯化硼、吡啶盐酸盐等试剂与原料反应即可脱除甲基。

在本发明中，涉及到酚羟基的乙酰化，其特点在于利用乙酸酐、乙酰氯等与原料直接反应制得。

在本发明中，涉及到酚羟基上上二氟甲基，其特点在于利用二氟氯乙酸钠等与原料直接反应制得。本发明实施例中，利用MTS法测试所示黄酮衍生物对肿瘤细胞活性的影响。MTS法检测细胞活性原理：MTS为一种全新的MTT类似物，全称为3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5- (3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜（Formazan）化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm 处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。

本发明实施例中，测试的肿瘤细胞包括白血病HL-60，肺癌A-549，肝癌SMMC-7721，乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480。实验结果表明：在40μM下，化合物KPC-4000035、KPC-4000036、KPC-4000037、KPC-4000038 KPC-4000039和KPC-4000040对肝癌SMMC-7721体外肿瘤细胞生长抑制率超过50%；化合物KPC-4000039和KPC-4000043对乳腺癌MCF-7体外肿瘤细胞生长抑制率超过50%，且KPC-4000039超过阳性对照物DDP。

综上所述，本发明所述化合物具有明显的抗肿瘤作用，可用于作为潜在的先导化合物，在制备治疗肝癌SMMC-7721，乳腺癌MCF-7的药物中运用。

本发明所述化合物可以和常规的辅料组合制成治疗白血病HL-60，肺癌A-549，肝癌SMMC-7721，乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480相关的疾病的药物，包括口服液、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、胶囊剂和滴丸剂等。

本发明还提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的本发明所述化合物（黄酮衍生物）和药学上可接受的辅料。本领域技术人员可将所述化合物（黄酮衍生物）直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂和滴丸剂等。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶。

本发明所述化合物是全新结构的化合物，具有明显的抗肿瘤作用，可用于作为潜在的先导化合物，在制备治疗白血病HL-60，肺癌A-549，肝癌SMMC-7721，乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480相关的疾病的药物中运用。本发明所示化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于所示化合物的大量制备。

本发明实施例公开了一类黄酮衍生物及其制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法及应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：

实施例1

KPC-4000035的制备

把化合物1（200 mg, 735 μmol, 1.0 eq）和碘（18 mg, 73μmol, 0.1 eq））溶在一个装有5 mL二甲基亚砜的10 mL的单口烧瓶中，将烧瓶置于150 ℃的油浴中搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚= 2: 8)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚= 2: 8）纯化得到白色固体180 mg，收率90%。

1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ：7.92 - 7.80 (m, 3 H), 7.55 (dd, J =4.2, 9.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.34 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.73 (s,1 H), 3.89 (s, 3 H)。

实施例2

KPC-4000036的制备

把KPC-4000035（150 mg, 555 μmol, 1.0 eq）溶在一个装有5 mL二氯甲烷的10 mL的单口烧瓶中，降温到-78 ℃，滴加三溴化硼（278 mg, 1.11 mmol, 2.0 eq），反应自然升温并继续搅拌3小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚= 2: 8)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚= 2: 8）纯化得到白色固体120 mg，收率84%。

1H NMR (500MHz ,DMSO-d6)δ：7.95 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.82 (br. s., 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.87 (br. s., 1 H).

实施例3

KPC-4000037的制备

把化合物KPC-4000036（100 mg, 390 μmol, 1.0 eq），三乙胺（59 mg, 585 μmol, 1.5eq）和4-二甲氨基吡啶（4.8 mg, 39 μmol, 0.1 eq）溶在一个装有5 mL二氯甲烷的10 mL的单口烧瓶中，将烧瓶置于0 ℃的冰浴中搅拌3小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚= 2: 8)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚=2: 8）纯化得到白色固体105 mg，收率90%。

1H NMR (500MHz ,DMSO-d6)δ：7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.85 (dd, J =3.0, 8.1 Hz, 1 H), 7.60 - 7.53 (m, 1 H), 7.42 (ddd, J = 3.0, 7.7, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.81 - 6.69 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H)。

实施例4

KPC-4000038的制备

把化合物2（500 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq）和碘（49 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq））溶在一个装有5 mL二甲基亚砜的10 mL的单口烧瓶中，将烧瓶置于150 ℃的油浴中搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7）纯化得到淡黄色固体410 mg，收率83%。

1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ：9.91 (s, 1 H), 7.89 - 7.84 (m, 1 H),7.75 - 7.68 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 2.1 Hz, 1 H),7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.00 (ddd, J = 0.8, 2.3, 8.0 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1H)。

实施例5

KPC-4000039的制备

把化合物3（300 mg, 1.04 mmol, 1.0 eq）和碘（26 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq））溶在一个装有5 mL二甲基亚砜的10 mL的单口烧瓶中，将烧瓶置于150 ℃的油浴中搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7）纯化得到淡黄色固体240 mg，收率80%。

1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ：7.91 - 7.86 (m, 1 H), 7.69 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 7.64 - 7.59 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H),3.89 (s, 3 H)。

实施例6

KPC-4000040的制备

把化合物4（300 mg, 889 μmol, 1.0 eq）和碘（23 mg, 89 μmol, 0.1 eq））溶在一个装有5 mL二甲基亚砜的10 mL的单口烧瓶中，将烧瓶置于150 ℃的油浴中搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7）纯化得到淡黄色固体240 mg，收率80%。

1H NMR (500MHz ,DMSO-d6)δ：8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J =2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 4.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.73 - 7.66 (m, 2 H),7.09 (d, J =8.7 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H)。

实施例7

KPC-4000041的制备

把化合物KPC-4000040（100 mg, 298 μmol, 1.0 eq），二氟氯乙酸钠（54 mg, 358 μmol, 1.2 eq）和碳酸铯（194 mg, 579 μmol, 2.0 eq）溶在一个装有5 mLN,N-二甲基甲酰胺的10 mL的单口烧瓶中，将烧瓶置于80 ℃的油浴中搅拌3小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚=2: 8)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚= 2: 8）纯化得到白色固体65 mg，收率57%。

1H NMR (500MHz ,CHLOROFORM-d) δ： 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.84 (td,J = 2.8, 8.5 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1 H), 7.44 (ddd, J = 3.1,7.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.80 - 6.48 (m, 2 H)。

实施例8

KPC-4000042的制备

把化合物KPC-4000040（100 mg, 298 μmol, 1.0 eq），三乙胺（82 mmL, 596 μmol,2.0 eq）和4-二甲氨基吡啶（3.6 mg, 29.8 μmol, 0.1 eq）溶在一个装有5 mL二氯甲烷的10 mL的烧瓶中，滴加醋酸酐（42 mmL, 447 μmol, 1.5 eq）并在室温下搅拌3小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚= 2: 8)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚= 2: 8）纯化得到白色固体80 mg，收率71%。

1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ：8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.92 -7.84 (m, 2 H), 7.60 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.41 (m, 1 H), 7.31(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 2.41 (s, 3 H)。

实施例9

KPC-4000043的制备

把化合物5（50 mg, 175 μmol, 1.0 eq）和碘（4.4 mg, 17.5 μmol, 0.1 eq））溶在一个装有5 mL二甲基亚砜的10 mL的单口烧瓶中，将烧瓶置于150 ℃的油浴中搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7）纯化得到淡黄色固体40 mg，收率81%。

1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ：7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 6.74 (d, J =8.6 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 3.07 (s, 6 H)。

实施例10

KPC-4000044的制备

把化合物6（150 mg, 580 μmol, 1.0 eq）和碘（15 mg, 5.8 μmol, 0.1 eq））溶在一个装有5 mL二甲基亚砜的10 mL的单口烧瓶中，将烧瓶置于150 ℃的油浴中搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7)显示反应完成。将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在旋蒸上除去溶剂得到粗产品，经柱层析（乙酸乙酯: 石油醚= 3: 7）纯化得到淡黄色固体125 mg，收率84%。

1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ：7.93 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1 H), 7.88 -7.84 (m, 1 H), 7.75 - 7.66 (m, 2 H), 7.45 - 7.35 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H),7.05 (dd, J = 0.9, 8.2 Hz, 1 H), 7.01 (ddd, J = 1.1, 7.2, 8.0 Hz, 1 H)。

上述实施例制得的化合物见表1：

表1实施例1~10制得的化合物

实施例编号

化合物编号

X

R1

R2

R3

结构式

1

KPC-4000035

F

OMe

H

2

KPC-4000036

F

OH

H

3

KPC-4000037

F

OAc

H

4

KPC-4000038

F

H

OH

H

5

KPC-4000039

F

OH

OMe

H

6

KPC-4000040

F

OH

Br

H

7

KPC-4000041

F

OCHF2

Br

H

8

KPC-4000042

F

OAc

Br

H

9

KPC-4000043

F

NMe2

H

10

KPC-4000044

F

H

OH

实施例11

本发明所述的黄酮化合物对肿瘤细胞抑制率的测定

实验方法：

接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液（DMEM或者RMPI1640）配成单个细胞悬液，以每孔3000~15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100ul，贴壁细胞提前12~24小时接种培养。

加入待测化合物溶液：化合物用DMSO溶解，化合物以40uM浓度初筛，每孔终体积200ul，每种处理均设3个复孔。

显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20ul和培养液100ul；悬浮细胞弃100ul培养上清液，每孔加20ul的MTS溶液；设3个空白复孔（MTS溶液20ul和培养液100ul的混合液），继续孵育2~4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。

比色：选择492nm波长，多功能酶标仪（MULTISKAN FC）读取各孔光吸收值，记录结果，最终取3次结果的平均值。

阳性对照化合物：每次实验均设顺铂（DDP）和紫杉醇（Taxol）两个阳性化合物。

表2 KPC-400035等10个黄酮衍生物对肿瘤细胞抑制率的测定结果（n=3）

注：5株细胞活性有差异的化合物都已重复，结果一致。

实验结果表明：在40μM下，化合物KPC-4000035、KPC-4000036、KPC-4000037、KPC-4000038KPC-4000039和KPC-4000040对肝癌SMMC-7721体外肿瘤细胞生长抑制率超过50%；化合物KPC-4000039和KPC-4000043对乳腺癌MCF-7体外肿瘤细胞生长抑制率超过50%，且KPC-4000039超过阳性对照物DDP。

实施例12

本发明所示结构黄酮衍生物片剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物片剂。

实施例13

本发明所示结构黄酮衍生物口服液的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物口服液。

实施例14

本发明所示结构黄酮衍生物丸剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物丸剂。

实施例15

本发明所示结构黄酮衍生物胶囊剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物胶囊剂。

实施例16

本发明所示结构黄酮衍生物颗粒剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物颗粒剂。

实施例17

本发明所示结构黄酮衍生物膏剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物膏剂。

实施例18

本发明所示结构黄酮衍生物滴丸剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物滴丸剂。

实施例19

本发明所示结构黄酮衍生物糖浆剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物糖浆剂。

实施例20

本发明所示结构黄酮衍生物散剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物散剂。

实施例21

本发明所示结构黄酮衍生物冲剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物冲剂。

实施例22

本发明所示结构黄酮衍生物酊剂的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物酊剂。

实施例23

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物粉针剂。

本发明所示结构黄酮衍生物粉针剂的制备

实施例24

本发明所示结构黄酮衍生物注射液的制备

取本发明所示结构黄酮衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示结构黄酮衍生物注射液。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种类黄酮化合物，其特征在于所述的类黄酮化合物的结构如下：

其中：X为卤素，R为其他化合物残基。

2.根据权利要求1所述的类黄酮化合物，其特征在于X为F、Cl或Br，R1、R2、R3分别为-H，-OH，-OAc，-OMe，-OCHF₂， -NMe₂，-F，-Cl，-Br中的一种。

3.一种权利要求1或2所述的类黄酮化合物的制备方法，其特征在于所述的类黄酮化合物的合成通式为：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁基甲基醚或四氢呋喃中的一种。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为无无水二甲基亚砜。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为碘。

7.一种权利要求1或2所述的类黄酮化合物的制剂，其特征在于所述的类黄酮化合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂、酊剂、注射液或粉针剂。

8.一种权利要求1或2所述的类黄酮化合物的应用，其特征在于所述的类黄酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的类黄酮化合物的应用，其特征在于所述的肿瘤为白血病、乳腺癌、肝癌、结肠癌或肺癌。