CN104169267A - 含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮作为调节剂用于癌症的多药耐药 - Google Patents

含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮作为调节剂用于癌症的多药耐药 Download PDF

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Abstract

三唑桥联类黄酮二聚体化合物文库经由一系列含有叠氮化物(Az 1-15)和炔烃(Ac 1-17)的类黄酮的环加成反应有效构建。针对这些三唑桥联类黄酮二聚体和其前驱体含炔烃的类黄酮和含叠氮化物的类黄酮在过度表达P-gp的细胞株(LCC6MDR)、过度表达MRP1的细胞株(2008/MRP1)和过度表达BCRP的细胞株(HEK293/R2和MCF7-MX100)中调节多药耐药(MDR)的能力对其进行筛选。其通常展示出极有前景的对抗P-gp介导的、MRP1介导的和BCRP介导的药物耐药的MDR逆转活性。此外，其对各种转运蛋白展示出不同水平的选择性。总的来说，其可针对P-gp、MRP1和BCRP转运蛋白分成单选择性、双选择性和多选择性调节剂。逆转LCC6MDR细胞的太平洋紫杉醇耐药(141-340nM)、2008/MRP1细胞的DOX(78-590nM)和长春新碱(82-550nM)耐药以及HEK293/R2和MCF7-MX100细胞的拓扑替康耐药(0.9-135nM)的EC50值在纳摩尔范围内。重要的是，许多化合物在过度表达BCRP的细胞株中展示出处于或低于10nM的EC50，表明与P-gp和MRP1转运蛋白相比，这些二价三唑更具选择性地抑制BCRP转运蛋白。大部分二聚体是值得注意的安全MDR化学敏化剂，如由其高治疗指数值所指示。

Description

含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮作为调节剂用于癌症的多药耐药
技术领域
本发明涉及新颖的含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮化合物、其制备方法和这些化合物减少由ABC转运蛋白过度表达引起的多药耐药的用途。
本发明涉及一种产生可用于逆转癌症药物耐药的一系列新的化合物的新方法。
本发明涉及含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮的结构新颖性，所述类黄酮对P-gp、MPR1和BCRP展示出高度强效活性，由此逆转癌症药物耐药。
背景技术
癌细胞的广泛多药耐药(MDR)已成为成功癌症化学疗法的一个主要障碍。MDR的一个重要机制是因ATP结合盒(ABC)转运蛋白的过度表达所致的抗癌剂的增强的细胞外排。1在迄今为止鉴别的48种ABC转运蛋白中，P-糖蛋白(P-gp，ABCB1)、多药耐药蛋白(MRP1，ABCC1)和乳癌耐药蛋白(BCRP，ABCG2)是与MDR相关的三种主要外排转运蛋白。2ABC转运蛋白的结构和功能已由科学家深入研究。已知所有ABC蛋白均由跨膜域(TMD)和核苷酸结合域(NBD)组成。3已鉴别出P-gp具有胞质N端和C端、各由6个螺旋组成的两个TMD以及在单一1280个残基的多肽中的两个NBD。3-6
1531个残基的MRP1的结构与P-gp的结构类似，但蛋白具有具备5个跨膜(TM)螺旋的额外N端TMD，称为TMD0，其功能仍然不清楚。3,5,7,8BCRP是655个残基的半转运蛋白，其具有N端NBD和6个螺旋的TMD。BCRP的功能蛋白被假设为作为均二聚体运作。3,5,9,10
然而，这三种转运蛋白与其底物的结合模式和结合位点并不清楚。不存在可用于充当这三种ABC转运蛋白的抑制剂的共用“药效团(pharmacophore)”。3ABC多药外排泵的结构上不同的抑制剂或调节剂已通过同源性模型化、组合化学、QSAR分析以及利用蛋白结构信息进行鉴别。11-14已有三代P-gp抑制剂。第一代P-gp抑制剂包括钙通道阻断剂维拉帕米(verapamil)15-17、抗疟疾药物奎尼丁(quinidine)18、钙调蛋白拮抗剂19,20、免疫抑制剂环孢灵A(cyclosporine A)21-24和一些类固醇25-27。第二代P-gp化学敏化剂包括右维拉帕米(dexverapamil)28、PSC833(伐司扑达(valspodar))26,29、右尼古地平(dexniguldipine)30和VX-710(比立考达(biricodar))31,32。
通过结构-活性关系和组合化学方法开发的第三代MDR调节剂包括唑苏达(zosuquidar)LY335979、塔利奎达(tariquidar)XR9576、拉尼喹达(laniquidar)R101933、依克立达(elacridar)GF120918和经取代的二芳基咪唑ONT-090。33,34其中，仅极少数被选择用于临床试验，且其中无一者尚未被批准用于临床应用。
已鉴别出更少的MRP1抑制剂。大多数MRP1底物以及抑制剂是进入细胞不良的阴离子化合物，因此难以设计与P-gp相比针对MRP1的良好抑制剂。白三烯C4(LTC4)类似物(MK571)3,35、格列本脲(glibenclamide)36、丙磺舒(probenecid)37和一些非特异性的有机阴离子转运蛋白的抑制剂如NSAID(例如吲哚美辛(indomethacin))38,39已被描述为MRP1调节剂。泮托拉唑(Pantoprazole)、烟曲霉毒素C(fumitremorgin C)和其衍生物Ko132、Ko134和Ko1433,40是特异性ABCG2抑制剂。此外，一些第三代P-gp抑制剂如依克立达41和塔利奎达42还调节ABCG2活性。
类黄酮是通常见于人类饮食的水果、蔬菜和植物衍生产品中的多酚化合物。43由于人类每日消耗大量类黄酮，故普遍接受类黄酮并无毒性。此外，已报导了发现一些类黄酮逆转癌症MDR。一些类黄酮如染料木黄酮(genistein)、白杨素(chrysin)、鹰嘴豆素(biochanin)、槲皮素(quercetin)、堪非醇(kaempferol)和柚皮素(naringenin)对P-gp介导的转运具有抑制活性。44-49
其它类黄酮如糖苷配基(aglycone)和糖苷已展示出不同程度地抑制MRP1介导的转运。50-52许多类黄酮还已展示出与BCRP转运蛋白相互作用。其在过度表达BCRP的癌细胞中显著抑制拓扑替康和米托蒽醌的BCRP介导的转运。53-56因此，类黄酮是用于开发新颖MDR调节剂的有前景的候选物。
发明内容
发明目标
本发明的一个目标是发展具有改进的活性和/或选择性的新颖类黄酮衍生物，从而解决或改善与现有技术相关的至少一个或一个以上问题。作为最低限度，本发明的一个目标是为公众提供有用的选择。
发明概述
在第一方面中，本发明提供式I化合物：
类黄酮-连接基团-(类黄酮)n
I
其中
所述类黄酮选自由以下组成的群组：查耳酮、黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花青素和异黄酮；
n为1或2；且
所述连接基团为具有至少一个三唑桥联单元的基团。
所述连接基团可具有1到10个三唑桥联单元，且更优选地具有1到5个三唑桥联单元或1到3个三唑桥联单元。
至少一个三唑桥联单元可进一步包含至少一个聚乙二醇单元。
在第二方面中，本发明提供式II化合物，其包含含有乙炔基团的类黄酮：
类黄酮-连接基团-CCH
II
其中
所述类黄酮选自由以下组成的群组：查耳酮、黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花青素和异黄酮；且
所述连接基团为具有至少一个碳原子的基团。
连接基团优选地选自由以下组成的群组：亚烷基、具有多个乙二醇单元的基团、具有多个丙二醇单元的基团、具有多个氨基烷基单元的基团以及其组合。
在第三方面中，本发明提供式III化合物，其包含含有叠氮化物基团的类黄酮：
类黄酮-连接基团-N3
III
其中
所述类黄酮选自由以下组成的群组：查耳酮、黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花青素和异黄酮；且
所述连接基团为具有至少一个碳原子的基团。
连接基团优选地选自由以下组成的群组：亚烷基、具有多个乙二醇单元的基团、具有多个丙二醇单元的基团、具有多个氨基烷基单元的基团以及其组合。
在第四方面中，本发明提供一种合成如第一方面中定义的式I化合物的方法，其包含使如第二方面中定义的式II化合物与如由第三方面定义的式III化合物通过催化1,3-偶极环加成反应。
催化1,3-偶极环加成可为区域选择性的，且催化1,3-偶极环加成可为Cu(I)催化的或Ru催化的。
在第五方面中，本发明提供减少基于P-糖蛋白的多药耐药的方法，其包括以下步骤：投与有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物。
在第六方面中，本发明提供减少基于基于MRP1的多药耐药的方法，其包括以下步骤：投与有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物。
在第七方面中，本发明提供减少基于基于BCRP的多药耐药的方法，其包括以下步骤：投与有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物。
在第八方面中，本发明提供减少由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药的方法，其包括以下步骤：投与有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物。
在第九方面中，本发明提供治疗由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药癌症的方法，其包括以下步骤：投与有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第三方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物。
在第十方面中，本发明提供有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物的用途，其用于制造供减少基于P-糖蛋白的多药耐药用的药物。
在另一方面中，本发明提供有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物的用途，其用于制造供减少基于MRP-1的多药耐药用的药物。
在另一方面中，本发明提供有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物的用途，其用于制造供减少基于BCRP的多药耐药用的药物。
在又另一方面中，本发明提供有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物的用途，其用于制造供减少由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药用的药物。
在又另一方面中，本发明提供有效量的如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物的用途，其用于制造供治疗由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药癌症用的药物。
在再另一方面中，本发明提供用于减少基于P-糖蛋白的多药耐药或减少基于MRP-1的多药耐药或减少基于BCRP的多药耐药的药物，所述药物包括如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物。
在再另一方面中，本发明提供用于减少由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药的药物，所述药物包括如第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物。
在又再另一方面中，本发明提供用于治疗由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药癌症的药物，所述药物包括第一方面中定义的式I化合物或如第二方面中定义的式II化合物或如第三方面中定义的式III化合物。
在又再另一方面中，本发明提供产生预定数目的如第一方面中定义的式I化合物的文库的方法，其包含：
a)提供如第二方面中定义的式II的含有乙炔基团的类黄酮；
b)使如第二方面中定义的式II的含有乙炔基团的类黄酮与如第三方面中定义的式III的含有叠氮基的类黄酮选择性反应；以及
c)将步骤(a)和(b)重复预定次数，从而获得预定数目的如第一方面中定义的式I化合物。
在再又一个替代方面中，本发明提供通过如以上又再另一方面中定义的方法制得的如第一方面中定义的式I化合物的文库的用途，其用于筛选所述文库内每一化合物对由ABC转运蛋白过度表达引起的多药耐药的调节效能。
本发明的一个优选特征是提供一类新的P-gp、MRP1和BCRP的调节剂，其基于含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮且具有完全新的化学结构。
本发明的另一优选特征是提供三唑桥联类黄酮杂二聚体的组合文库，其允许快速筛查P-gp、MRP1和BCRP调节活性。
这些新合成的化合物在体外逆转癌症药物耐药方面是高度强效的且可在未来用于逆转癌症患者的癌症药物耐药。
这些新合成的化合物对引起癌症药物耐药的三种主要转运蛋白具有不同水平的选择性。所述广泛范围的选择性将增加可应用这些新化合物的应用的通用性。
举例来说，双选择性化合物(对P-gp和BCRP)可适用于在血脑屏障中靶向这些药物转运蛋白，由此增加脑中的癌症药物浓度。这对于治疗否则将因脑中缺乏癌症药物吸收而极为困难的脑肿瘤来说是极其重要的。
本发明出于以下原因而相较于现有技术是更有利的：
(1)对于逆转P-gp介导的太平洋紫杉醇(paclitaxel)耐药(EC50＝141-340nM)和阿霉素(doxorubicin)耐药(EC50＝114-530nM)、MRP1介导的长春新碱(vincristine)耐药(EC50＝82-550nM)和BCRP介导的拓扑替康和米托蒽醌耐药(EC50＝0.9-135nM)来说高度强效
(2)发展具有不同类黄酮部分的类黄酮二聚体的较大组合文库用于体外筛选P-gp、MRP1和BCRP调节活性的高度有效并便宜的方法。
(3)大部分三唑类黄酮二聚体使用非常安全，对正常成纤维细胞具有极低的体外细胞毒性(IC50>100μM)。这相比Ko143(文献中最强效的BCRP调节剂，IC50＝29μM)毫不逊色。一些三唑类黄酮二聚体的治疗指数比文献中的最佳BCRP调节剂Ko143高43倍。
(4)一些三唑类黄酮二聚体具有极其强效的BCRP调节活性，其比文献中的最强效BCRP调节剂Ko143更强效12倍。
(5)对P-gp、MRP1和BCRP的广泛范围的选择性，因此提供这些新的类黄酮二聚体在不同情形中的通用应用，包括逆转癌症药物耐药或增加癌症或癫痫药物在脑中的生物可用性，只是仅举几例。
因此，本发明的一个优选特征是设计新颖的含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮、合成以及在体外抑制癌细胞中的P-gp、MRP 1和BCRP中的活性的表征。
具体实施方式
材料和方法
通用.
所有NMR光谱均记录在Bruker MHz DPX400光谱仪(对于1H在400MHz下且对于13C在100MHz下)或Varian Unity Inova 500NB NMR光谱仪(对于1H在500MHz下且对于13C在125MHz下)上。所有NMR测量均在室温下进行，且化学位移的单位被报导为相对于CDCl3共振的百万分之一(ppm)(分别为1H中7.26ppm，在13C模式中三重峰的中线的77.0ppm)。低分辨率和高分辨率质谱通过电喷雾离子化(ESI)模式在Micromass Q-TOF-2上或通过电离子化(EI)模式在Finnigan MAT95ST上获得。熔点使用电热IA9100数字熔点装置测量并未经校正。除非另行说明，否则所有试剂和溶剂均为试剂级的且不经进一步纯化即使用。用于薄层色谱(TLC)的板是E.Merck硅胶60F254(0.25mm厚)且其在短(254nm)和长(365nm)UV光下观测。色谱纯化使用MN硅胶60(230-400目)进行。经取代4'-羟基黄酮或7-羟基黄酮1a-h如先前报导般制备。58所测试的化合物的纯度通过HPLC测定，其通过使用以Agilent Prep-Sil Scalar柱(4.6mm×250mm，5μm)的分析柱安装的Agilent 1100系列在320nm的UV检测下(参考在450nm下)在己烷(50％)/乙酸乙酯(25％)/甲醇(25％)的等度洗脱情况下以1.0mL/min的流速进行。根据HPLC所有所测试的化合物展示出纯度>95％。
合成Ac1到Ac16的通用程序(流程1)
(i)向圆底烧瓶中馈入相应4'-羟基黄酮或7-羟基黄酮1a-e(1当量)、5-氯戊-1-炔或6-氯己-1-炔(1.2当量)、K2CO3(1.5当量)和DMF(3ml/当量(mmol))。将反应混合物在回流温度下搅拌2小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，将反应混合物倾入含有水的分液漏斗中。混合物用DCM连续萃取。如果混合物不可分成两层，那么加入少量1M HCl。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色粗反应混合物。通过硅胶急骤柱色谱用丙酮/DCM作为洗脱剂进行纯化，得到所需产物。
(ii)将过量KOH(3M于96％EtOH中的溶液，3-4当量)加入4-(己-5-炔-1-基氧基)苯甲醛(2a)(1.0当量)和经取代2'-羟基苯乙酮3a-e(1.0当量)的混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，反应混合物在冰浴温度下用1M HCl酸化到pH 5。通过抽吸过滤来收集所形成的黄色沉淀。黄色固体用正己烷洗涤且从MeOH中进行结晶，得到所需查耳酮。如果在加入1M HCl之后未形成沉淀，那么混合物用DCM连续萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗混合物，所述粗混合物使用15％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行急骤柱色谱，得到所需查耳酮。
2-(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac1)：这种化合物(0.53g，82％)根据上述通用程序(i)从2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮(1a)和5-氯戊-1-炔获得。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.98-2.06(m,3H),2.40-2.44(m,2H),4.13(t,J＝6.40Hz,2H),6.71(s,1H),7.00(d,J＝8.80Hz,2H),7.38(dd,J＝7.60,7.20Hz,1H),7.52(d,J＝8.40Hz,1H),7.65(ddd,J＝7.60,7.20,1.60Hz,1H),7.85(d,J＝8.80Hz,2H),8.21(dd,J＝7.60,1.60Hz,1H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 15.07,27.92,66.32,69.12,83.11,106.07,114.87,117.91,123.86,123.92,125.02,125.57,127.94,133.51,156.10,161.68,163.33,178.32；LRMS(ESI)m/z 305[M+H]+；HRMS(ESI)C20H17O3[M+H]+计算值305.1178，实验值305.1180；
7-(戊-4-炔-1-基氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac2)：这种化合物(0.33g，79％)根据上述通用程序(i)从7-羟基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(1e)和5-氯戊-1-炔获得。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.99-2.07(m,3H),2.40-2.44(m,2H),4.16(t,J＝6.40Hz,2H),6.71(s,1H),6.93-6.95(m,2H),7.47-7.49(m,3H),7.84-7.86(m,2H),8.09(dd,J＝7.20,2.80Hz,1H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm15.06,27.78,66.74,69.27,82.97,100.87,107.38,114.67,117.74,126.06,126.93,128.94,131.36,131.73,157.87,162.90,163.39,177.77；LRMS(ESI)m/z305[M+H]+；HRMS(ESI)C20H17O3[M+H]+计算值305.1178，实验值305.1181；
7-氟-2-(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac3)：这种化合物(0.31g，89％)根据上述通用程序(i)从7-氟-2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮(1b)和5-氯戊-1-炔获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.98-2.06(m,3H),2.40-2.44(m,2H),4.14(t,J＝6.00Hz,2H),6.68(s,1H),6.99(d,J＝8.80Hz,2H),7.08-7.13(m,1H),7.20(dd,J＝9.20,2.40Hz,1H),7.81(t,J＝8.80Hz,2H),8.20(dd,J＝6.40,6.40Hz,1H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 15.06,27.91,66.35,69.12,83.08,104.50,104.75,106.04,113.58,113.79,114.93,120.70,123.52,127.89,156.98,157.11,161.80,163.61,164.26,166.79,177.27；LRMS(ESI)m/z 323[M+H]+；HRMS(ESI)C20H16FO3[M+H]+计算值323.1083，实验值323.1086；
5-(苯甲氧基)-7-(甲氧基甲氧基)-2-(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac4)：这种化合物(0.11g，71％)根据上述通用程序(i)从5-(苯甲氧基)-2-(4-羟基苯基)-7-(甲氧基甲氧基)-4H-色烯-4-酮(1c)和5-氯戊-1-炔获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.97-2.03(m,3H),2.38-2.42(m,2H),3.47(s,3H),4.09(t,J＝6.00Hz,2H),5.20(s,2H),5.21(s,2H),6.47(d,J＝1.60Hz,1H),6.54(s,1H),6.73(d,J＝1.60Hz,1H),6.95(d,J＝8.80Hz,2H),7.26-7.40(m,3H),7.62(d,J＝7.20Hz,2H),7.77(d,J＝8.40Hz,2H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 15.07,27.94,56.39,66.28,69.11,70.66,83.16,94.29,95.97,98.69,107.48,110.18,114.75,123.71,126.60,127.55,128.50,136.44,159.38,159.55,160.68,161.19,161.32,177.32；LRMS(ESI)m/z 471[M+H]+；HRMS(ESI)C29H27O6[M+H]+计算值471.1808，实验值471.1815；
2-(4-(己-5-炔-1-基氧基)苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(Ac5)：这种化合物(0.22g，73％)根据上述通用程序(i)从2-(4-羟基苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(1d)和6-氯戊-1-炔获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.67-1.76(m,2H),1.86-1.96(m,2H),1.97(br.s.,1H),2.23-2.31(m,2H),2.41(s,3H),4.02(t,J＝6.10Hz,2H),6.67(s,1H),6.95(d,J＝8.30Hz,2H),7.37-7.46(m,2H),7.80(d,J＝8.79Hz,2H),7.95(s,1H)；13CNMR(126MHz,氯仿-d)δppm 18.06,20.81,24.87,28.05,67.49,68.72,83.81,105.82,114.77,117.60,123.45,123.87,124.88,127.80,134.61,134.86,154.32,161.67,163.15,178.31；LRMS(ESI)m/z 333[M+H]+；HRMS(ESI)C22H21O3[M+H]+计算值333.1491，实验值333.1495；
(E)-3-(4-(己-5-炔-1-基氧基)苯基)-1-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(Ac6)：这种化合物(0.36g，75％)根据上述通用程序(ii)从4-(己-5-炔-1-基氧基)苯甲醛(2a)和2'-羟基苯乙酮(3a)获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.82-1.85(m,2H),1.93-2.01(m,3H),2.31-2.35(m,2H),4.09(t,J＝6.00Hz,2H),6.94-7.05(m,3H),7.48-7.62(m,2H),7.64-7.95(m,2H),12.97(s,1H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 18.16,24.97,28.15,67.71,68.84,83.96,114.74,114.99,117.52,118.59,118.75,120.14,127.26,129.54,130.57,131.99,136.13,145.40,161.50,163.56,193.67；LRMS(ESI)m/z 321[M+H]+；HRMS(ESI)C21H21O3[M+H]+计算值321.1491，实验值321.1492；
(E)-1-(5-乙基-2-羟基苯基)-3-(4-(己-5-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ac7)：这种化合物(0.23g，61％)根据上述通用程序(ii)从4-(己-5-炔-1-基氧基)苯甲醛(2a)和2'-羟基-5'-乙基苯乙酮(3b)获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.26(t,J＝6.00Hz,3H),1.74-1.78(m,2H),1.93-2.01(m,3H),2.63-2.69(m,2H),4.09(t,J＝6.00Hz,2H),6.94-6.98(m,3H),7.35(dd,J＝2.00,7.20Hz,1H),7.53-7.71(m,3H),7.91(d,J＝7.20Hz,1H),12.84(s,1H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 15.94,18.17,24.99,28.17,67.52,68.84,83.99,114.96,117.61,118.41,119.82,127.32,128.17,130.57,134.37,136.09,145.18,161.45,161.69,193.59；LRMS(ESI)m/z 349[M+H]+；HRMS(ESI)C23H25O3[M+H]+计算值349.1804，实验值349.1806；
(E)-3-(4-(己-5-炔-1-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-5-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(Ac8)：这种化合物(0.25g，70％)根据上述通用程序(ii)从4-(己-5-炔-1-基氧基)苯甲醛(2a)和2'-羟基-5'-甲基苯乙酮(3c)获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.75-1.79(m,2H),1.94-2.01(m,3H),2.29(t,J＝6.00Hz,2H),2.43(s,3H),4.08(t,J＝6.00Hz,2H),6.95(d,J＝8.70Hz,2H),7.46(d,J＝15.40Hz,1H),7.64(d,J＝8.70Hz,2H),7.89-8.01(m,3H),13.45(s,1H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 18.15,20.36,24.96,28.12,67.59,68.80,83.92,115.08,118.08,124.29,126.85,128.00,130.93,131.02,136.09,137.23,146.98,154.72,161.95,192.34；LRMS(ESI)m/z 335[M+H]+；HRMS(ESI)C22H23O3[M+H]+计算值335.1647，实验值335.1649；
(E)-3-(4-(己-5-炔-1-基氧基)苯基)-1-(2-羟基-4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(Ac9)：这种化合物(0.31g，65％)根据上述通用程序(ii)从4-(己-5-炔-1-基氧基)苯甲醛(2a)和2'-羟基-4'-甲基苯乙酮(3d)获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.74-1.78(m,2H),1.93-2.01(m,3H),2.30-2.34(m,2H),2.39(s,3H),4.08(t,J＝6.00Hz,2H),6.78(d,J＝7.20Hz,1H),6.85(s,1H),6.97(d,J＝8.00Hz,2H),7.55(d,J＝7.20Hz,1H),7.64(d,J＝8.00Hz,2H),7.82(d,J＝7.20Hz,1H),7.92(d,J＝7.20Hz,2H),13.02(s,1H)；13CNMR(100MHz,氯仿-d)δppm 18.15,21.97,24.98,28.16,67.52,68.75,83.94,114.97,117.74,117.94,118.65,120.05,127.40,129.41,130.46,144.86,147.77,161.38,163.75,193.11；LRMS(ESI)m/z 335[M+H]+；HRMS(ESI)C22H23O3[M+H]+计算值335.1647，实验值335.1650；
(E)-1-(4-氟-2-羟基苯基)-3-(4-(己-5-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ac10)：这种化合物(0.33g，69％)根据上述通用程序(ii)从4-(己-5-炔-1-基氧基)苯甲醛(2a)和2'-羟基-5'-氟苯乙酮(3e)获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.74-1.78(m,2H),1.93-2.01(m,3H),2.30-2.33(m,2H),4.07(t,J＝6.00Hz,2H),6.64-6.73(m,4H),6.94(d,J＝8.00Hz,2H),7.47(d,J＝15.40Hz,1H),7.63(d,J＝8.00Hz,2H),7.89-7.96(m,2H),13.37(s,1H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 18.15,24.94,28.14,67.55,68.81,83.95,104.98,105.21,106.86,107.08,114.74,115.01,117.20,127.11,130.61,131.74,131.86,145.66,161.60,166.02,166.06,166.20,192.49；LRMS(ESI)m/z 339[M+H]+；HRMS(ESI)C21H20FO3[M+H]+计算值339.1396，实验值339.1398；
2-(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ac11)：在150℃下向充分搅拌的4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯甲醛(2b)和2-氨基苯酰胺(4)于DMSO中的溶液中加入催化量的碘。将反应混合物进一步加热3小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，将反应混合物倾入含有水冰浴温度的烧杯中。通过抽吸过滤来收集所形成的白色沉淀。白色固体用正己烷洗涤且从MeOH中进行结晶，获得所需化合物Ac11(0.33g，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-1.93(m,2H),2.31-2.35(m,2H),2.81(s,1H),4.10(t,J＝6.00Hz,2H),7.06(d,J＝8.80Hz,2H),7.46(dd,J＝7.60,7.60Hz,1H),7.68(d,J＝7.60Hz,1H),7.78(dd,J＝7.60,7.60Hz,1H),8.10-8.17(m,3H),12.38(s,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δppm 14.87,28.03,66.67,72.09,83.98,114.82,121.08,125.26,126.23,126.50,127.63,129.89,134.91,152.30,161.51,162.77；LRMS(ESI)m/z305[M+H]+；HRMS(ESI)C19H17N2O2[M+H]+计算值305.1290，实验值305.1296；
7-(己-5-炔-1-基氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac12)：这种化合物(0.13g，69％)根据上述通用程序(i)从7-羟基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(1e)和6-氯戊-1-炔获得。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.71-1.81(m,3H),1.95-2.04(m,3H),2.31(td,J＝7.08,2.44Hz,2H),4.12(t,J＝6.34Hz,3H),6.77(s,1H),6.95-7.01(m,2H),7.49-7.55(m,3H),7.89-7.94(m,2H),8.13(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 18.01,24.79,27.87,67.91,68.81,83.71,100.78,107.34,114.58,117.63,125.99,126.83,128.86,131.25,131.72,157.81,162.78,163.44,177.63；LRMS(ESI)m/z 319[M+H]+；HRMS(ESI)C21H19O3[M+H]+计算值319.1334，实验值319.1328。
2-苯基-7-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)-4H-色烯-4-酮(Ac13)：向圆底烧瓶中馈入相应7-羟基黄酮1e(0.021mol，5g)、2-溴乙醇(0.022mol，1.6ml)、K2CO3(0.021mol，2.9g)和无水DMF(20ml)。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时。将反应混合物倾入含有冰水的烧杯中，接着进行过滤并洗涤(50ml己烷)。此物质(3.2g，54％)不经进一步纯化即使用。接着将所获得的化合物(7.1mmol，2g)溶解于无水THF(10ml)中。在室温下向此溶液中，将过量氢化钠(8.5mmol，0.2g)和炔丙基溴(80％于二甲苯中)(7.1mmol，0.79ml)溶液在0℃下相继加入持续1小时。接着在室温下搅拌反应混合物3小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，将反应混合物倾入含有水的分液漏斗中。混合物用DCM连续萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色粗反应混合物。通过硅胶急骤柱色谱用丙酮/DCM(1:10)作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.7g，75％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm2.49(t,J＝2.44Hz,1H),3.97-3.99(m,2H),4.24-4.33(m,4H),6.78(s,1H),7.00(d,J＝2.44Hz,1H),7.03(dd,J＝8.79,2.44Hz,1H),7.49-7.57(m,3H),7.88-7.94(m,2H),8.15(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 58.47,67.68,74.92,79.13,101.01,107.30,114.56,117.83,125.95,126.84,128.81,131.24,131.62,157.65,162.79,163.06,177.50；LRMS(ESI)m/z 321[M+H]+；HRMS(ESI)C20H17O4[M+H]+计算值321.1127，实验值321.1121。
2-(2-(二(丙-2-炔-1-基)氨基)乙氧基)乙醇(Ac14)：在室温下向2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.048mol，4.74ml)于丙酮(25ml)中的溶液中加入过量炔丙基溴(0.1mol，11.6ml)溶液。接着将反应混合物在室温下搅拌12小时，蒸发得到棕色粗反应混合物。在蒸发之后获得油性物质。通过硅胶急骤柱色谱用丙酮/DCM(1:3)作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.012mol，2.2g，25％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.23(br.s.,2H),2.78(t,J＝5.12Hz,2H),3.49(s,4H),3.54-3.59(m,2H),3.62(t,J＝5.37Hz,2H),3.66-3.73(m,2H)；13C NMR(125MHz,氯仿-d)δppm 42.45,52.12,61.68,68.69,72.30,73.36,78.36；LRMS(ESI)C10H16NO2计算值182，实验值m/z 182[M+H]+。
N-苯甲基-N,N-二(丙-2-炔-1-基)胺(Ac15)：这种化合物是商业上可获得的。
7-(2-(苯甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac16)：在室温下向充分搅拌的7-羟基黄酮1e(2.9mmol，0.7g)、2-(苯甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)乙醇(2.9mmol，0.56g)和PPh3(0.77g，1当量)于THF(10ml)中的溶液中逐滴加入DIAD(0.58ml，1当量)。接着将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物蒸发，得到棕色粗反应混合物。通过硅胶急骤柱色谱用丙酮/DCM(1:50)作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.42g，35％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.30(t,J＝2.20Hz,1H),3.07(t,J＝5.61Hz,2H),3.48(d,J＝2.44Hz,2H),3.79(s,2H),4.21(t,J＝5.61Hz,2H),6.77(s,1H),6.95-7.01(m,2H),7.27-7.29(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.50-7.55(m,3H),7.88-7.93(m,2H),8.13(d,J＝8.78Hz,1H)；13CNMR(101MHz,氯仿-d)δppm 42.61,51.72,58.53,67.22,70.04,101.11,107.54,114.72,117.93,126.16,127.07,127.46,128.42,128.98,129.12,131.39,131.89,157.93,163.03,163.26,177.82；LRMS(ESI)m/z 410[M+H]+；HRMS(ESI)C27H24NO3[M+H]+计算值410.1756，实验值410.1750。
三(丙-2-炔-1-基)胺(Ac17)：这种化合物是商业上可获得的。
合成Az1到Az15的通用程序(流程2).
(i)向圆底烧瓶中馈入4'-羟基黄酮(1a、d、f、g、h)或7-羟基黄酮(1e)(1当量)、2-溴乙醇或2-(2-氯乙氧基)乙醇或2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇(1.2当量)、K2CO3(1.5当量)和DMF(3mL/当量)。在回流温度下搅拌反应混合物。当TLC指示起始物质完全消耗时，将反应混合物倾入含有水的分液漏斗中。混合物用DCM连续萃取。如果混合物不可分成两层，那么加入少量1M HCl。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色粗反应混合物。通过硅胶急骤柱色谱用丙酮/DCM作为洗脱剂进行纯化，得到所需产物。
(ii)接着，将从以上(i)获得的羟基化黄酮在0℃下溶解于DCM(1ml/当量)和三乙胺(1mL/当量)的溶液中。接着，逐滴加入甲磺酰氯(1.2当量)并在室温下搅拌1小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，所形成的白色沉淀通过穿过短硅胶垫来去除，得到甲磺酸化产物，所述甲磺酸化产物对于接下来的步骤足够纯。向甲磺酸盐于ACN(2ml/当量)中的溶液中加入过量叠氮化钠(3当量)。将溶液在80℃下保持回流15小时。所得溶液用水处理并接着用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到浅黄色粘性液体。通过硅胶急骤柱色谱用丙酮/DCM作为洗脱剂进行纯化，得到所需产物。
2-(4-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Az1)：这种化合物(0.62g，45％)根据上述通用程序(i)和(ii)从2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮(1a)和2-(2-氯乙氧基)乙醇获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.32(t,J＝4.80Hz,2H),3.65(t,J＝4.80Hz,2H),3.77(t,J＝4.80Hz,2H),4.06(t,J＝4.80Hz,2H),6.56(s,1H),6.86(d,J＝8.80Hz,2H),7.26(dd,J＝7.60,7.20Hz,1H),7.37(d,J＝8.40Hz,1H),7.53(ddd,J＝7.60,7.20,1.60Hz,1H),7.68(d,J＝8.80Hz,2H),8.05(dd,J＝7.60,1.60Hz,1H)；13CNMR(100MHz,氯仿-d)δppm 50.54,67.46,69.38,70.17,105.83,114.85,117.87,123.69,123.83,124.92,125.32,127.76,133.46,155.91,161.40,163.05,178.03；LRMS(ESI)m/z 352[M+H]+；HRMS(ESI)C19H18N3O4[M+H]+计算值352.1297，实验值352.1295；
2-(4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Az2)：这种化合物(0.36g，41％)根据上述通用程序(i)和(ii)从2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮(1a)和2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.40(t,J＝5.12Hz,2H),3.68-3.73(m,4H),3.74-3.78(m,2H),3.91-3.93(m,2H),4.20-4.25(m,2H),6.75(s,1H),7.05(d,J＝10Hz,2H),7.41(t,J＝7.57Hz,1H),7.55(d,J＝8.30Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.88(d,J＝10Hz,2H),8.23(d,J＝7.81Hz,1H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δppm 50.56,67.54,69.51,69.98,70.62,70.79,106.01,114.93,117.83,123.78,123.97,124.92,125.46,127.81,133.42,156.01,161.51,163.19,163.20,178.15；LRMS(ESI)m/z 396[M+H]+,418[M+Na]+；HRMS(ESI)C21H22N3O5[M+H]+计算值396.1559，实验值396.1544；C21H21N3O5Na[M+Na]+计算值418.1379，实验值418.1378。
2-(4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(Az3)：这种化合物(0.21g，36％)根据上述通用程序(i)和(ii)从2-(4-羟基苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(1d)和2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.33(s,3H),3.30(t,J＝4.88Hz,2H),3.58-3.64(m,4H),3.64-3.69(m,2H),3.80(t,J＝4.64Hz,2H),4.09(t,J＝4.64Hz,2H),6.57(s,1H),6.90(d,J＝10.0Hz,2H),7.26-7.38(m,2H),7.71(d,J＝10.0Hz,2H),7.85(s,1H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δppm 20.58,50.38,67.35,69.32,69.77,70.41,70.59,76.73,76.99,77.25,105.57,114.69,117.40,123.19,123.82,124.57,127.52,134.39,134.61,154.04,161.25,162.77,177.93。LRMS(ESI)m/z 410[M+H]+,432[M+Na]+；HRMS(ESI)C22H24N3O5[M+H]+计算值410.1716，实验值410.1709；C22H23N3O5Na[M+Na]+计算值432.1535，实验值432.1544。
2-(4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-6-氟-4H-色烯-4-酮(Az4)：这种化合物(0.23g，31％)根据上述通用程序(i)和(ii)从6-氟-2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮(1f)和2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.39(t,J＝4.88Hz,2H),3.67-3.72(m,4H),3.74-3.78(m,2H),3.90-3.93(m,2H),4.20-4.24(m,2H),6.73(s,1H),7.05(d,J＝10.0Hz,2H),7.40(ddd,J＝9.03,7.57,2.93Hz,1H),7.53-7.58(m,1H),7.84-7.89(m,3H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δppm 50.35,67.37,69.25,69.72,69.73,70.37,70.55,104.91,110.07(d,J＝23.25Hz,C5),114.72,119.74(d,J＝8.25Hz,C8),121.22(d,J＝25.63Hz,C7),123.28,124.72(d,J＝7.25Hz,C10),127.56,151.90(d,J＝1.25Hz,C9),159.64(d,J＝244.88Hz,C6),161.46,163.15,176.85(d,J＝2.50Hz,C4)；LRMS(ESI)m/z 414[M+H]+,436[M+Na]+；HRMS(ESI)C21H21N3O5F[M+H]+计算值414.1465，实验值414.1472；C21H20N3O5FNa[M+Na]+计算值436.1285，实验值436.1299。
2-(4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-3-(苯甲氧基)-4H-色烯-4-酮(Az5)：这种化合物(0.17g，32％)根据上述通用程序(i)和(ii)从3-(苯甲氧基)-2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮(1g)和2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.29(t,J＝4.88Hz,2H),3.56-3.64(m,4H),3.64-3.69(m,2H),3.77-3.83(m,2H),4.06-4.12(m,2H),5.05(s,2H),6.89(d,J＝10.0Hz,2H),7.17-7.24(m,3H),7.28(t,J＝7.50Hz,1H),7.32-7.34(m,2H),7.38(d,J＝8.30Hz,1H),7.50-7.55(m,1H),7.95(d,J＝10.0Hz,2H),8.18(d,J＝10.0Hz,1H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δppm 50.22,67.12,69.19,69.62,70.24,70.42,73.39,113.94,117.49,122.92,123.70,124.10,125.12,127.65,127.80,128.33,130.01,132.79,136.43,138.83,154.63,155.63,160.27,174.31；LRMS(ESI)m/z 502[M+H]+,524[M+Na]+；HRMS(ESI)C28H28N3O6[M+H]+计算值502.1978，实验值502.1989；C28H27N3O6Na[M+Na]+计算值524.1798，实验值524.1797。
2-(4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-6,8-二氯-4H-色烯-4-酮(Az6)：这种化合物(0.25g，34％)根据上述通用程序(i)和(ii)从6,8-二氯-2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮(1h)和2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.39(t,J＝5.0Hz,2H),3.67-3.73(m,4H),3.74-3.78(m,2H),3.92(t,J＝5.0Hz,2H),4.23(t,J＝5.0Hz,2H),6.77(s,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.72(dd,J＝2.44,0.98Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,2H),8.09(d,J＝2.44,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.73,67.78,69.65,70.14,70.79,70.97,105.80,115.31,123.33,123.91,124.34,125.78,128.23,130.72,133.56,150.45,162.17,163.51,176.35；LRMS(ESI)m/z464[M+H]+,486[M+Na]+；HRMS(ESI)C21H20N3O5Cl2[M+H]+计算值464.0780，实验值464.0783；C21H19N3O5NaCl2[M+Na]+计算值486.0599，实验值486.0598。
2-(4-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-6-氟-4H-色烯-4-酮(Az7)：这种化合物(0.18g，37％)根据上述通用程序(i)和(ii)从6-氟-2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮(1f)和2-(2-氯乙氧基)乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.42(t,J＝4.88Hz,2H),3.73-3.79(m,2H),3.88-3.93(m,2H),4.19-4.24(m,2H),6.71(s,1H),7.03(d,J＝9.0,2H),7.35-7.42(m,1H),7.54(dd,J＝9.03,4.15Hz,1H),7.81-7.88(m,3H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δppm 50.47,67.43,69.31,70.09,105.10,110.22(d,J＝23.75Hz,C5),114.85,119.84(d,J＝8.25Hz,C8),121.37(d,J＝25.13Hz,C7),123.53,124.83(d,J＝7.83Hz,C10),127.72,152.04,159.27(d,J＝244.88Hz,C6),161.48,163.29,177.07,177.09；LRMS(ESI)m/z 370[M+H]+；HRMS(ESI)C19H17N3O4F[M+H]+计算值370.1203，实验值370.1218。
3-(((2-(4-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Az8)：圆底烧瓶以3-(苯甲氧基)-2-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(5a)(5mmol，2.2g)、催化量的Pd(OH)2和THF/MeOH(1:1-10ml)馈入。反应混合物在H2气氛下在气囊压力和室温下剧烈搅拌14小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，通过抽吸过滤来去除木炭。浅黄色滤液通过穿过短硅胶垫来纯化，得到脱苄基产物3-羟基-2-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(6a)(76％，1.3g)。向圆底烧瓶中馈入脱苄基产物6a 3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4mmol，0.92g)、K2CO3(4mmol，0.55g)和丙酮(10ml)。将反应混合物在回流温度下搅拌12小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，将溶剂旋转蒸发到干燥。用丙酮/DCM作为洗脱剂通过硅胶急骤柱色谱进行纯化，得到3-(((2-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(7a)(86％，1.6g)。标题化合物Az8(0.29g，57％)根据上述通用程序(ii)从7a(1mmol)获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.44(t,J＝4.88Hz,2H),3.76-3.79(m,2H),3.89(s,3H),3.90-3.94(m,2H),4.20-4.25(m,2H),5.15(s,2H),6.99(d,J＝8.79Hz,2H),7.35(t,J＝7.81Hz,1H),7.41(t,J＝7.57Hz,1H),7.52(d,J＝8.30Hz,1H),7.59(d,J＝7.32Hz,1H),7.65-7.71(m,1H),7.93(d,J＝7.81Hz,1H),7.96-8.01(m,3H),8.29(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；13CNMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.73,52.03,67.52,69.64,70.31,73.36,114.41,117.93,123.46,124.19,124.65,125.77,128.29,129.27,129.81,130.13,130.54,133.24,133.30,137.18,139.07,155.22,156.51,160.62,166.82,174.87；LRMS(ESI)m/z 516[M+H]+,538[M+Na]+；HRMS(ESI)C28H26N3O7[M+H]+计算值516.1771，实验值516.1783；C28H24N3O7Na[M+Na]+计算值538.1590，实验值538.1583。
3-(((2-(4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Az9)：标题化合物Az9(0.62g，37％)根据上述用于合成Az8的程序从3-(苯甲氧基)-2-(4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(5b)(3mmol，1.5g)获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.40(t,J＝4.39Hz,2H),3.67-3.74(m,5H),3.74-3.79(m,2H),3.89(s,3H),3.92(t,J＝4.15Hz,2H),4.22(t,J＝4.15Hz,2H),5.15(s,2H),6.98(d,J＝8.79Hz,2H),7.35(t,J＝7.81Hz,1H),7.42(t,J＝7.57Hz,1H),7.52(d,J＝8.79Hz,1H),7.59(d,J＝6.34Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.93(d,J＝7.50Hz,1H),7.96-8.01(m,3H),8.29(d,J＝8.30Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.71,52.04,67.55,69.71,70.12,70.78,70.94,73.35,114.41,117.92,123.36,124.20,124.64,125.78,128.29,129.28,129.80,130.14,130.52,133.23,133.30,137.19,139.07,155.23,156.53,160.73166.82,174.87；LRMS(ESI)m/z 560[M+H]+,582[M+Na]+；HRMS(ESI)C30H30N3O8[M+H]+计算值560.2033，实验值560.2028；C30H29N3O8Na[M+Na]+计算值582.1852，实验值582.1831。
2-(4-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)苯基)-3-(苯甲氧基)-4H-色烯-4-酮(Az10)：这种化合物(0.23g，31％)根据上述通用程序(i)和(ii)从3-(苯甲氧基)-2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮(1g)和2-(2-氯乙氧基)乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.43-3.45(m,2H),3.77-3.79(m,2H),3.91-3.93(m,2H),4.22-4.24(m,2H),5.12(s,2H),6.99(d,J＝8.79Hz,2H),7.26-7.28(m,3H),7.34-7.44(m,3H),7.52(d,J＝8.30Hz,1H),7.67(t,J＝7.81Hz,1H),8.04(d,J＝8.79Hz,2H),8.29(d,J＝7.81Hz,1H)；13CNMR(126MHz,氯仿-d)δppm 50.49,67.34,69.39,70.09,73.70,114.18,117.72,123.34,123.97,124.36,125.45,127.88,128.03,128.60,130.31,133.03,136.62,139.10,154.93,155.97,160.39,174.68；LRMS(ESI)m/z 458[M+H]+,480[M+Na]+；HRMS(ESI)C26H24N3O5[M+H]+计算值458.1716，实验值458.1738；C26H23N3O5Na[M+Na]+计算值480.1535，实验值480.1527。
7-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Az11)：这种化合物(0.12g，32％)根据上述通用程序(i)和(ii)从7-羟基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(1e)和2-(2-氯乙氧基)乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.43(t,J＝5.0Hz,2H),3.78(t,J＝5.0Hz,2H),3.93(t,J＝5.0Hz,2H),4.27(t,J＝5.0Hz,2H),6.79(s,1H),6.99-7.04(m,2H),7.49-7.56(m,3H),7.88-7.93(m,2H),8.14(d,J＝8.30Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.32,67.68,69.00,69.98,100.79,106.92,114.37,117.52,125.69,126.49,128.60,131.06,131.27,157.39,162.50,162.87,177.25；LRMS(ESI)m/z352[M+H]+；HRMS(ESI)C19H18N3O4[M+H]+计算值352.1297，实验值352.1288。
7-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Az12)：这种化合物(0.14g，38％)根据上述通用程序(i)和(ii)从7-羟基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(1e)和2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.39(t,J＝4.88Hz,2H),3.67-3.72(m,4H),3.75-3.78(m,2H),3.93-3.95(m,2H),4.26(t,J＝5.0Hz,2H),6.77(s,1H),6.98-7.04(m,2H),7.49-7.56(m,3H),7.88-7.93(m,2H),8.13(d,J＝8.78Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.53,67.95,69.33,69.96,70.59,70.79,101.00,107.28,114.64,117.73,125.97,126.80,128.83,131.25,131.61,157.70,162.86,163.22,177.63；LRMS(ESI)m/z 396[M+H]+；HRMS(ESI)C21H22N3O5[M+H]+计算值396.1559，实验值396.1544。
7-(2-叠氮基乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Az13)：这种化合物(0.11g，29％)根据上述通用程序(i)和(ii)从7-羟基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(1e)和2-溴乙醇获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.68(t,J＝4.88Hz,2H),4.26(t,J＝4.64Hz,2H),6.74-6.80(m,1H),6.96-7.05(m,2H),7.47-7.56(m,3H),7.85-7.93(m,2H),8.11-8.19(m,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 49.91,67.48,101.38,107.52,114.37,118.30,126.15,127.31,129.0,131.47,131.74,157.80,162.64,163.15,177.70；LRMS(ESI)m/z 308[M+H]+；HRMS(ESI)C17H14N3O3[M+H]+计算值308.1035，实验值308.1037。
2-(4-(2-((2-叠氮基乙基)(苯甲基)氨基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Az14)：在室温下向充分搅拌的4'-羟基黄酮1a(3mmol，0.71g)、N-苯甲基-N,N-二(2-羟基乙基)胺(3mmol，0.6g)和PPh3(3mmol，0.79g)于THF(20ml)中的溶液中逐滴加入DIAD(3mmol，0.59ml)。接着，将反应混合物在室温下搅拌12小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，蒸发反应混合物，得到棕色粗反应混合物。用丙酮/DCM(1:10)作为洗脱剂通过硅胶急骤柱色谱进行纯化，得到中间物化合物2-(4-(2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(0.13g，10.4％)。标题化合物Az14(64.9mg，47％)根据上述通用程序(ii)从所述中间物化合物获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.91(br.s.,2H),3.03(br.s.,2H),3.32(br.s.,2H),3.80(br.s.,2H),4.15(br.s.,2H),6.77(s,1H),6.92-6.96(m,2H),7.27-7.37(m,5H),7.49-7.56(m,3H),7.89-7.93(m,2H),8.13(d,J＝8.30Hz,1H)；LRMS(ESI)m/z 441[M+H]+；HRMS(ESI)C26H25N4O3[M+H]+计算值441.1927，实验值441.1909。
7-(2-((2-叠氮基乙基)(苯甲基)氨基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Az15)：标题化合物Az15(96mg，42％)根据上述用于合成Ac14的程序从7-羟基黄酮1e获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.90(br.s.,2H),3.00(br.s.,2H),3.32(br.s.,2H),3.79(s,2H),4.11(br.s.,2H),6.75(s,1H),6.98(m,J＝8.79Hz,2H),7.26-7.44(m,6H),7.54-7.58(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.84-7.91(m,2H),8.23(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；LRMS(ESI)m/z 441[M+H]+；HRMS(ESI)C26H25N4O3[M+H]+计算值441.1927，实验值441.1908。合成反式-三唑桥联类黄酮二聚体(流程3和表1)
合成由Cu(I)催化的反式-三唑桥联类黄酮二聚体的通用程序.
将根据文献66制备的Cu(PPri3)3Br催化剂(MW＝929)(0.05mmol)加入含有叠氮化物(Az 0.1mmol)和炔烃(Ac，0.1mmol)的THF溶液(2mL)中。对于Ac14-或Ac15，加入0.2mmol叠氮化物。对于Ac17，加入0.3mmol叠氮化物。将反应混合物在回流条件下搅拌过夜。溶剂通过蒸发来去除，且所得粗混合物展示出产物仅为反式区域异构物，除了Ac13Az4(反式:顺式＝97:3)和Ac13Az7(反式:顺式＝85:15)。粗残余物使用10-50％丙酮/CH2Cl2的梯度通过硅胶急骤色谱纯化，得到所需化合物。
2-(4-(3-(1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac1Az1)：这种化合物(90mg)根据上述通用程序从Ac1和Az1以81％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.08(t,J＝6.40Hz,2H),2.82(t,J＝6.40Hz,2H),3.75(t,J＝6.40Hz,2H),3.87-3.96(m,4H),4.04(t,J＝6.40Hz,2H),4.50(t,J＝6.40Hz,2H),6.57(s,1H),6.60(s,1H),6.85(d,J＝8.40Hz,2H),6.89(d,J＝8.40Hz,2H),7.25-7.28(m,2H),7.39(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),7.48(s,1H),7.55-7.56(m,2H),7.69(d,J＝8.40Hz,2H),7.74(d,J＝8.40Hz,2H),8.08(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 21.99,28.66,50.05,67.07,67.32,69.40,69.71,105.81,105.98,114.72,114.80,117.86,117.89,122.16,123.58,123.70,124.08,124.98,125.37,127.80,127.87,133.49,146.81,155.93,161.27,161.66,162.96,163.16,178.09,178.14；LRMS(ESI)m/z 656[M+H]+；HRMS(ESI)C39H34N3O7[M+H]+计算值656.2397，实验值656.2394。
7-(3-(1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac2Az1)：这种化合物(82mg)根据上述通用程序从Ac2和Az1以85％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.13(t,J＝6.40Hz,2H),2.84(t,J＝6.40Hz,2H),3.76(t,J＝6.40Hz,2H),3.89(t,J＝6.40Hz,2H),3.99-4.06(m,4H),4.51(t,J＝6.40Hz,2H),6.61(s,1H),6.63(s,1H),6.81-6.91(m,4H),7.28(dd,J＝7.20,7.20Hz,1H),7.38-7.42(m,4H),7.49(s,1H),7.50(dd,J＝7.20,7.20Hz,1H),7.74-7.79(m,4H),7.99(d,J＝7.20Hz,1H),8.01(d,J＝7.20Hz,1H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 21.94,28.53,50.08,67.34,67.55,69.41,69.71,100.81,106.00,107.22,114.56,114.81,117.57,117.84,122.16,123.70,124.13,125.01,125.36,125.99,126.78,127.89,128.90,131.34,131.57,133.53,146.69,155.95,157.76,161.26,162.80,162.98,163.39,177.64,178.12；LRMS(ESI)m/z 656[M+H]+；HRMS(ESI)C39H34N3O7[M+H]+计算值656.2397，实验值656.2401。
7-氟-2-(4-(3-(1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac3Az1)：这种化合物(92mg)根据上述通用程序从Ac3和Az1以91％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.09(t,J＝6.40Hz,2H),2.82(t,J＝6.40Hz,2H),3.76(t,J＝4.80Hz,2H),3.89(t,J＝4.80Hz,2H),3.95(t,J＝6.40Hz,2H),4.05(t,J＝6.40Hz,2H),4.51(t,J＝6.40Hz,2H),6.53(s,1H),6.59(s,1H),6.84(d,J＝8.20Hz,2H),6.89(d,J＝8.20Hz,2H),6.98-7.02(m,2H),7.25-7.27(m,2H),7.48(d,J＝7.40Hz,1H),7.48(s,1H),7.55(dd,J＝7.20,7.20Hz,1H),7.65(d,J＝8.20Hz,2H),7.74(d,J＝8.20Hz,2H),8.06-8.09(m,2H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 21.98,28.66,50.05,67.12,67.33,69.40,69.71,105.77,105.98,114.77,114.79,117.84,120.57,122.13,123.17,123.70,124.09,124.98,125.37,127.75,127.86,133.50,146.80,155.93,156.82,156.95,161.27,161.78,162.93,163.44,164.14,166.67,177.10,178.05；LRMS(ESI)m/z 674[M+H]+；HRMS(ESI)C39H33N3O7[M+H]+计算值674.2303，实验值674.2309。
5-(苯甲氧基)-7-(甲氧基甲氧基)-2-(4-(3-(1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac4Az1)：这种化合物(120mg)根据上述通用程序从Ac4和Az1以85％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.09(t,J＝6.40Hz,2H),2.83(t,J＝6.40Hz,2H),3.44(s,3H),3.75(t,J＝6.40Hz,2H),3.88(t,J＝6.40Hz,2H),3.96(t,J＝6.40Hz,2H),4.04(t,J＝6.40Hz,2H),4.49(t,J＝6.40Hz,2H),5.16(s,2H),5.17(s,2H),6.43(d,J＝2.00Hz,1H),6.46(s,1H),6.63(s,1H),6.68(d,J＝2.00Hz,1H),6.86(d,J＝8.20Hz,2H),6.92(d,J＝8.20Hz,2H),7.24-7.35(m,5H),7.46(s,1H),7.58-7.67(m,5H),7.78(d,J＝7.40Hz,2H),8.13(t,J＝7.40Hz,2H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 22.00,28.67,50.05,56.37,67.03,67.33,69.40,69.72,70.59,94.27,95.95,98.64,106.02,107.34,110.07,114.63,114.83,117.88,122.16,123.48,123.74,124.15,125.00,126.57,127.52,127.90,128.47,133.53,136.42,146.82,155.98,159.29,159.47,160.58,161.18,161.28,161.33,163.00,177.23,178.13；LRMS(ESI)m/z 822[M+H]+；HRMS(ESI)C48H44N3O10[M+H]+计算值822.3027，实验值822.3034。
5-羟基-7-(甲氧基甲氧基)-2-(4-(3-(1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac4Az1(5OH))：圆底烧瓶以化合物Ac4Az1(25mg，0.03mmol)、催化量的Pd(20mg，10％在活性炭上)和MeOH(20mL)馈入。反应混合物在H2气氛下在气囊压力和室温下剧烈搅拌14小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，通过抽吸过滤来去除木炭。浅黄色滤液通过穿过短硅胶垫来纯化，得到呈白色泡沫状的标题产物(18mg，82％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.12(t,J＝4.80Hz,2H),2.85(t,J＝4.80Hz,2H),3.46(s,3H),3.79(t,J＝4.80Hz,2H),3.91-3.98(m,4H),4.09(t,J＝4.80Hz,2H),4.52(t,J＝4.80Hz,2H),5.19(s,2H),6.38(d,J＝2.00Hz,1H),6.44(s,1H),6.57(d,J＝1.60Hz,1H),6.65(s,1H),6.85-6.94(m,4H),7.26-7.48(m,3H),7.66-7.79(m,5H),8.11(d,J＝6.40Hz,1H),12.71(s,1H)；13C NMR(100MHz,氯仿-d)δppm 21.99,28.67,50.08,56.37,67.13,67.35,69.44,69.74,94.15,94.22,99.90,104.02,106.02,106.05,114.77,114.84,117.85,122.15,123.10,123.75,124.19,125.01,125.47,127.88,133.53,146.81,156.00,157.35,161.29,161.84,161.90,162.78,162.99,163.89,178.14,182.30；LRMS(ESI)m/z 732[M+H]+；HRMS(ESI)C41H38N3O10[M+H]+计算值732.2557，实验值732.2563。
6-甲基-2-(4-(4-(1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az1)：这种化合物(52mg)根据上述通用程序从Ac5和Az1以76％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.82(br.s.,4H),2.39(s,3H),2.71-2.77(m,2H),3.77-3.82(m,2H),3.89-3.97(m,4H),4.08-4.14(m,2H),4.52(t,J＝5.12Hz,2H),6.61(s,1H),6.65(s,1H),6.87(d,J＝10.0Hz,2H),6.94(d,J＝10.0Hz,2H),7.31(t,J＝10.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.79Hz,1H),7.41(dd,J＝8.54,2.20Hz,1H),7.44(d,J＝8.30Hz,1H),7.47(s,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.73(d,J＝10.0Hz,2H),7.78(d,J＝10.0Hz,2H),7.91(s,1H),8.11(dd,J＝5.0Hz,1H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δppm 20.77,25.21,25.75,28.50,49.97,67.35,67.68,69.40,69.71,105.71,106.05,114.66,114.82,117.57,117.76,121.81,123.38,123.72,124.19,124.77,124.91,125.42,127.70,127.81,133.41,134.56,134.79,147.46,154.23,155.93,161.24,161.60,162.91,163.00,178.00,178.18；LRMS(ESI)m/z 684[M+H]+；HRMS(ESI)C41H38N3O7[M+H]+计算值684.2710，实验值684.2727。
6-甲基-2-(4-(4-(1-(2-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az2)：这种化合物(63mg)根据上述通用程序从Ac5和Az2以86％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.86(br.s.,3H),2.42-2.47(m,2H),2.78(br.s.,1H),3.63-3.66(m,2H),3.68-3.72(m,2H),3.86(dt,J＝17.81,4.76Hz,4H),3.99-4.03(m,1H),4.15-4.19(m,2H),4.52(t,J＝5.12Hz,1H),6.68(s,1H),6.71(s,1H),6.94(d,J＝8.79Hz,2H),7.00(d,J＝8.79Hz,2H),7.34-7.40(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.80(d,J＝8.79Hz,2H),7.85(d,J＝9.27Hz,2H),7.97(s,1H),8.19(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.73,25.18,25.77,28.48,49.94,67.44,67.65,69.35,69.44,70.36,70.45,70.55,71.15,105.66,105.93,114.63,114.80,117.52,117.76,121.80,123.35,123.66,123.70,123.99,124.73,124.87,125.36,127.68,127.76,133.38,134.55,134.77,147.38,154.19,155.91,161.33,161.57,162.97,163.00,178.16；LRMS(ESI)m/z 728[M+H]+,750[M+Na]+；HRMS(ESI)C43H42N3O8[M+H]+计算值728.2972，实验值728.2955；C43H41N3O8Na[M+Na]+计算值750.2791，实验值750.2815。
6-甲基-2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az3)：这种化合物(68mg)根据上述通用程序从Ac5和Az3以92％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.85-1.87(m,4H),2.45(s,3H),2.43(s,3H),2.77-2.79(m,2H),3.63-3.67(m,2H),3.67-3.72(m,2H),3.85(t,J＝4.39Hz,2H),3.88(t,J＝4.88Hz,2H),3.99-4.03(m,2H),4.17(t,J＝4.64Hz,2H),4.52(t,J＝4.88Hz,2H),6.69(s,1H),6.70(s,1H),6.94(d,J＝8.79Hz,2H),7.00(m,J＝7.81Hz,2H),7.41(t,J＝9.03Hz,2H),7.47(t,J＝8.79Hz,2H),7.51(s,1H),7.84(d,J＝8.79Hz,2H),7.81(d,J＝8.79Hz,2H),7.97(s,1H),7.97(s,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.85,25.32,25.91,28.61,29.24,50.06,67.56,67.77,69.50,69.58,70.50,70.69,105.88,106.04,114.76,114.89,117.61,117.64,121.87,123.54,123.87,124.36,124.92,127.81,127.86,134.66,134.70,134.90,134.96,154.36,161.36,161.69,162.95,163.13；LRMS(ESI)m/z 742[M+H]+；HRMS(ESI)C44H44N3O8[M+H]+计算值742.3128，实验值742.3103。
6-氟-2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az4)：这种化合物(59mg)根据上述通用程序从Ac5和Az4以79％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.84-1.89(m,4H),2.44(s,3H),2.75-2.81(m,2H),3.62-3.67(m,2H),3.67-3.72(m,2H),3.82-3.86(m,2H),3.88(t,J＝5.12Hz,2H),3.99-4.04(m,2H),4.13-4.18(m,2H),4.52(t,J＝5.12Hz,2H),6.69(s,1H),6.69(s,1H),6.94(d,J＝10Hz,2H),6.70(d,J＝10Hz,2H),7.37(ddd,J＝9.15,7.69,3.17Hz,1H),7.41(d,J＝8.30Hz,1H),7.47(dd,J＝8.54,2.20Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),7.78-7.85(m,5H),7.97(s,1H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δppm 20.73,25.20,25.79,28.49,49.95,67.47,67.67,69.35,69.45,70.38,70.58,105.21,105.65,110.29(d,J＝23.38Hz,C5),114.63,114.84,117.51,119.85(d,J＝7.75Hz,C8),121.41(d,J＝25.63Hz,C7),121.76,123.33,123.67,124.73,124.88(d,J＝7.38Hz,C10),127.66,127.78,134.53,134.77,147.37,152.07,154.17,159.31(d,J＝244.88Hz,C6),161.49,161.57,162.94,163.22,177.12,178.12；LRMS(ESI)m/z 746[M+H]+,768[M+Na]+；HRMS(ESI)C43H41N3O8F[M+H]+计算值746.2878，实验值746.2845；C43H40N3O8FNa[M+Na]+计算值768.2697，实验值768.2685。
3-(苯甲氧基)-2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az5)：这种化合物(56mg)根据上述通用程序从Ac5和Az5以63％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.81(br.s.,4H),2.38(s,3H),2.74(br.s.,2H),3.59-3.63(m,2H),3.78-3.82(m,2H),3.84(t,J＝5.07Hz,2H),3.91-3.97(m,2H),4.09-4.15(m,2H),4.48(t,J＝4.88Hz,2H),5.07(s,2H),6.62(s,1H),6.85-6.93(m,4H),7.20-7.26(m,3H),7.28-7.37(m,4H),7.38-7.44(m,2H),7.50(br.s.,1H),7.58(ddd,J＝8.59,7.03,1.56Hz,1H),7.70-7.77(m,2H),7.91(br.s.,1H),7.98(d,J＝8.0,2H),8.19(dd,J＝8.20,1.56Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.74,25.21,25.76,28.49,49.98,67.36,67.66,69.44,70.38,70.56,73.70,105.70,114.14,114.66,117.54,117.71,121.80,123.37,123.40,123.70,123.97,124.40,124.75,125.48,127.69,127.91,128.06,128.60,130.34,133.08,134.54,134.76,136.65,139.14,154.21,154.93,155.81,160.39,161.58,163.01,174.69,178.18；LRMS(ESI)m/z 834[M+H]+,856[M+Na]+；HRMS(ESI)C50H48N3O9[M+H]+计算值834.3391，实验值834.3367；C50N47N3O9Na[M+Na]+计算值856.3210，实验值856.3195。
3-羟基-2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az5(OH))：圆底烧瓶以化合物Ac5Az5(15mg，0.02mmol)、催化量的Pd(10mg，10％在活性炭上)和MeOH(10mL)馈入。反应混合物在H2气氛下在气囊压力和室温下剧烈搅拌14小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，通过抽吸过滤来去除木炭。浅黄色滤液通过穿过短硅胶垫来纯化，得到标题产物(12mg，92％)：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.81-1.89(m,4H),2.43(s,3H),2.76-2.78(m,2H),3.62-3.67(m,2H),3.67-3.73(m,2H),3.83-3.86(m,2H),3.87(t,J＝5.12Hz,2H),3.96-4.01(m,2H),4.15-4.20(m,2H),4.52(t,J＝5.12Hz,2H),6.67(s,1H),6.92(d,J＝10Hz,2H),7.02-7.00(m,3H),7.36(t,J＝7.57Hz,1H),7.40(d,J＝8.30Hz,1H),7.45(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.65(t,J＝8.30,1H),7.78(d,J＝10Hz,2H),7.97(s,1H),8.16-8.24(m,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.89,25.35,25.94,28.65,50.10,67.49,67.82,69.61,70.55,70.72,105.92,114.60,114.78,117.66,118.09,120.65,121.91,123.55,123.84,123.91,124.36,124.98,125.34,127.84,129.47,133.33,134.67,134.94,137.65,144.98,147.56,154.40,155.20,160.13,161.73,163.18,173.06,178.40；LRMS(ESI)m/z 744[M+H]+,766[M+Na]+；HRMS(ESI)C43H42N3O9[M+H]+计算值744.2921，实验值744.2892；C43H41N3O9Na[M+Na]+计算值766.2741，实验值766.2736。
6,8-二氯-2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az6)：这种化合物(46mg)根据上述通用程序从Ac5和Az6以58％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.86(br.s.,4H),2.46(s,3H),2.75-2.80(m,2H),3.62-3.67(m,2H),3.70(d,J＝2.44Hz,2H),3.84-3.86(m,2H),3.89(t,J＝4.88Hz,2H),4.00(br.s.,2H),4.17-4.19(m,2H),4.53(t,J＝4.88Hz,2H),6.69(s,1H),6.73(s,1H),6.93(d,J＝10Hz,2H),7.02(d,J＝10Hz,2H),7.42(d,J＝8.30Hz,1H),7.47(d,J＝8.79Hz,1H),7.51(s,1H),7.79-7.81(d,J＝10Hz,2H),7.88-7.90(d,J＝10Hz,2H),7.98(s,1H),8.01-8.05(m,1H)；LRMS(ESI)m/z 796[M+H]+,818[M+Na]+；HRMS(ESI)C43H40N3O8Cl2[M+H]+计算值796.2192，实验值796.2206；C43H39N3O8NaCl2[M+Na]+计算值818.2012，实验值818.1998。
6-氟-2-(4-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az7)：这种化合物(61mg)根据上述通用程序从Ac5和Az7以87％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.85(br.s.,4H),2.43(s,3H),2.77(br.s.,2H),3.81-3.85(m,2H),3.94(t,J＝4.88Hz,2H),3.99(br.s.,2H),4.11-4.16(m,2H),4.54(t,J＝4.88Hz,2H),6.65(s,1H),6.67(s,1H),6.91(d,J＝8.79Hz,2H),6.97(d,J＝8.79Hz,2H),7.30-7.36(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.43-7.50(m,3H),7.74-7.82(m,5H),7.95(s,1H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δppm 20.85,25.28,25.84,28.57,50.08,67.44,67.77,69.48,69.81,105.49,105.85,110.51(d,J＝23.75Hz,C5)114.76,114.94,117.63,119.89(d,J＝7.75Hz,C8),121.58(d,J＝25.75Hz,C7),121.89,123.47,123.89,124.05,124.90,125.02(d,J＝7.38Hz,C10),127.80,127.96,134.66,134.93,147.60,152.21,152.22,154.33,159.47(d,J＝245.25Hz,C6),161.46,161.67,163.09,163.30,177.27,178.31；LRMS(ESI)m/z 702[M+H]+；HRMS(ESI)C42H37N3O8F[M+H]+计算值702.2503，实验值702.2534。
3-(((2-(4-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Ac5Az8)：这种化合物(44mg)根据上述通用程序从Ac5和Az8以51％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.84(br.s.,4H),2.43(s,3H),2.77(br.s.,2H),3.82-3.84(m,2H),3.86(s,3H),3.94(t,J＝4.88Hz,2H),3.98(br.s.,2H),4.11-4.17(m,2H),4.54(t,J＝4.88Hz,2H),5.13(s,2H),6.65(s,1H),6.92(t,J＝8.30Hz,4H),7.32-7.37(m,2H),7.40(d,J＝5Hz,1H),7.45(d,J＝8.79Hz,2H),7.50(br.s.,1H),7.58(d,J＝6.83Hz,1H),7.60-7.64(m,1H),7.77(d,J＝8.30Hz,2H),7.86-8.01(m,5H),8.22(d,J＝7.81Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.86,25.29,25.83,28.58,50.07,51.98,67.29,67.76,69.56,69.79,73.26,105.86,114.25,114.77,117.65,117.81,121.88,123.51,123.86,124.07,124.61,124.91,125.66,127.81,128.25,129.20,129.73,130.07,130.49,133.15,133.29,134.65,134.90,137.15,139.03,147.58,154.35,155.08,156.15,160.40,161.68,163.13,166.72,174.72,178.33；LRMS(ESI)m/z 848[M+H]+,870[M+Na]+；HRMS(ESI)C50H46N3O10[M+H]+计算值848.3183，实验值848.3145；C50H45N3O10Na[M+Na]+计算值870.3003，实验值870.2966。
3-(((2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Ac5Az9)：这种化合物(83mg)根据上述通用程序从Ac5和Az9以93％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.86(br.s.,4H),2.44(s,3H),2.78(br.s.,2H),3.62-3.67(m,2H),3.68-3.72(m,2H),3.81-3.90(m,7H),4.01(br.s.,2H),4.17(t,J＝4.39Hz,2H),4.52(t,J＝4.88Hz,2H),5.14(s,2H),6.69(s,1H),6.91-6.97(m,4H),7.34(t,J＝7.81Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.42(d,J＝10Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),7.51(br.s.,1H),7.60(d,J＝5Hz,1H),7.61-7.68(m,1H),7.80-7.82(d,J＝10Hz,2H),7.87-8.02(m,5H),8.25(d,J＝10,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.76,25.22,25.79,28.51,29.17,49.99,51.91,67.36,67.69,69.45,69.49,70.41,70.59,73.15,105.74,114.20,114.68,117.56,117.77,121.81,123.26,123.40,123.74,123.97,124.50,124.79,125.53,127.72,128.17,129.12,129.61,129.99,130.36,133.05,133.19,134.56,134.80,137.08,138.92,154.24,154.99,156.11,160.46,161.61,163.04,166.63,174.62,178.20；LRMS(ESI)m/z 892[M+H]+,914[M+Na]+；HRMS(ESI)C52H50N3O11[M+H]+计算值892.3445，实验值892.3410；C52H49N3O11Na[M+Na]+计算值914.3265，实验值914.3301。
3-(苯甲氧基)-2-(4-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az10)：这种化合物(77mg)根据上述通用程序从Ac5和Az10以98％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.83(br.s.,3H),2.41(s,2H),2.67-2.81(m,2H),3.78-3.85(m,2H),3.89-3.98(m,4H),4.09-4.17(m,2H),4.53(t,J＝5.07Hz,2H),5.09(s,2H),6.63(s,1H),6.92(d,J＝9.37Hz,2H),6.89(d,J＝8.98Hz,2H),7.22-7.28(m,3H),7.29-7.46(m,6H),7.48(s,1H),7.59(ddd,J＝8.59,7.03,1.56Hz,1H),7.75(d,J＝10Hz,2H),7.95(s,1H),8.0(d,J＝10Hz,2H),8.21(d,J＝10.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm20.84,25.27,25.81,28.56,50.05,67.29,67.73,69.53,69.76,73.81,105.83,114.20,114.75,117.63,117.76,121.89,123.47,123.67,123.82,124.07,124.51,124.87,125.62,127.79,128.01,128.15,128.68,130.46,133.18,134.63,134.87,136.74,139.27,147.55,154.32,155.02,155.81,160.34,161.66,163.11,174.78,178.30；LRMS(ESI)m/z 790[M+H]+,812[M+Na]+；HRMS(ESI)C48H44N3O8[M+H]+计算值790.3128，实验值790.3140；C48H43N3O8Na[M+Na]+计算值812.2948，实验值812.2961。
3-羟基-2-(4-(2-(2-(4-(4-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-l-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az10(OH))：圆底烧瓶以化合物Ac5Az10(17mg，0.03mmol)、催化量的Pd(15mg，10％在活性炭上)和MeOH(10mL)馈入。反应混合物在H2气氛下在气囊压力和室温下剧烈搅拌14小时。当TLC指示起始物质完全消耗时，通过抽吸过滤来去除木炭。浅黄色滤液通过穿过短硅胶垫来纯化，得到标题产物(14mg，90％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.82-1.87(m,4H),2.45(s,3H),2.76-2.81(m,2H),3.83-3.86(m,2H),3.95(t,J＝5.0Hz,2H),3.97-4.01(m,2H),4.17(dd,J＝5.12,3.66Hz,2H),4.55(t,J＝5.0Hz,2H),6.67(s,1H),6.92(d,J＝10.0Hz,2H),6.97(br.s.,1H),7.03(d,J＝10.0Hz,2H),7.36(t,J＝7.32Hz,1H),7.41(d,J＝8.30Hz,1H),7.47(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),7.50(s,1H),7.51-7.54(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.78(d,J＝8.79Hz,2H),7.98(s,1H),8.19(d,J＝7.81Hz,1H),8.22(d,J＝9.27Hz,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.92,25.34,25.88,28.63,50.15,67.37,67.83,69.67,69.88,105.94,114.61,114.81,117.69,118.08,120.65,121.99,123.57,123.93,124.00,124.42,125.02,125.38,127.85,129.52,133.39,134.70,134.97,137.67,144.90,147.66,154.42,155.23,160.04,161.75,163.21,173.08,178.43；LRMS(ESI)m/z 700[M+H]+；HRMS(ESI)C41H38N3O8[M+H]+计算值700.2659，实验值700.2672。
6-甲基-2-(4-(4-(1-(2-(2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az11)：这种化合物(40mg)根据上述通用程序从Ac5和Az11以59％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.85(br.s.,4H),2.45(s,3H),2.78(br.s.,2H),3.84-3.88(m,2H),3.95-4.01(m,4H),4.17-4.21(m,2H),4.55-4.75(m,2H),6.69(s,1H),6.75(s,1H),6.90-7.00(m,4H),7.40-7.54(m,6H),7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.83-7.90(m,2H),7.97-8.00(m,1H),8.13(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.80,25.20,25.74,28.51,50.10,67.69,67.75,69.27,69.74,101.05,105.74,107.35,114.42,114.70,117.60,117.96,123.43,123.75,124.82,125.96,127.00,127.75,128.88,131.36,131.54,134.60,134.83,154.28,157.71,161.63,162.90,162.98,163.11,177.50,178.26；LRMS(ESI)m/z 684[M+H]+；HRMS(ESI)C41H38N3O7[M+H]+计算值684.2710，实验值684.2692。
6-甲基-2-(4-(4-(1-(2-(2-(2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac5Az12)：这种化合物(33mg)根据上述通用程序从Ac5和Az12以46％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.83-1.89(m,4H),2.45(s,3H),2.76-2.81(m,2H),3.62-3.67(m,2H),3.68-3.73(m,2H),3.86-3.90(m,4H),4.00-4.02(m,2H),4.19-4.24(m,2H),4.52(t,J＝4.88Hz,2H),6.70(s,1H),6.74(s,1H),6.91-7.02(m,4H),7.40-7.54(m,6H),7.82(d,J＝9.0Hz,2H),7.87(dd,J＝7.57,1.71Hz,2H),7.99(s,1H),8.13(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.90,25.21,25.89,28.62,50.29,67.80,68.07,69.41,69.55,70.56,70.78,101.19,105.94,107.53,114.59,114.84,117.68,118.04,122.03,123.54,123.97,125.00,126.12,127.15,127.91,128.99,131.44,131.76,134.73,135.00,154.44,157.87,161.74,163.06,163.23,163.27,177.70,178.44；LRMS(ESI)m/z 728[M+H]+；HRMS(ESI)C43H42N3O8[M+H]+计算值728.2972，实验值728.3006。
2-(4-(4-(1-(2-(苯甲基(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁氧基)苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(Ac5Az14)：这种化合物(38mg)根据上述通用程序从Ac5和Az14以49％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.81(br.s.,4H),2.44(s,3H),2.71(br.s.,2H),2.97-3.00(m,2H),3.11(br.s.,2H),3.76(s,2H),3.89-4.03(m,4H),4.40(br.s.,2H),6.66(s,1H),6.72(s,1H),6.84-6.94(m,4H),7.20-7.32(m,5H),7.33-7.53(m,6H),7.74-7.81(m,2H),7.82-7.88(m,2H),7.97(d,J＝0.78Hz,1H),8.09(d,J＝8.98Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.88,25.29,25.88,28.61,48.65,52.89,54.75,59.79,67.14,67.75,100.97,105.90,107.46,114.48,114.78,117.66,117.97,121.48,123.55,123.89,124.96,126.08,127.10,127.47,127.85,128.46,128.69,128.95,131.41,131.69,134.67,134.94,138.36,154.40,157.87,161.70,162.98,163.03,163.22,177.63,178.39；LRMS(ESI)m/z 773[M+H]+；HRMS(ESI)C48H45N4O6[M+H]+计算值773.3339，实验值773.3314。
2-(4-(4-(1-(2-(苯甲基(2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁氧基)苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(Ac5Az15)：这种化合物(41mg)根据上述通用程序从Ac5和Az15以53％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.84(br.s.,4H),2.46(s,3H),2.73(br.s.,2H),2.97(br.s.,2H),3.11(br.s.,2H),3.77(br.s.,2H),3.89-4.05(m,4H),4.40(br.s.,2H),6.68(s,1H),6.72(s,1H),6.88-6.97(m,4H),7.21-7.33(m,5H),7.33-7.40(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.45-7.52(m,2H),7.61-7.67(m,1H),7.76-7.81(m,2H),7.84(d,J＝8.79Hz,2H),7.99(s,1H),8.18(dd,J＝8.05,1.71Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.92,25.33,25.92,28.68,48.70,53.06,54.79,59.87,66.78,67.82,105.97,106.26,114.82,114.87,117.71,117.90,123.59,123.92,123.99,124.29,125.01,125.07,125.65,127.47,127.88,128.03,128.48,128.73,133.55,134.72,134.99,154.44,156.14,161.33,161.74,163.18,163.21,178.26,178.44；LRMS(ESI)m/z 773[M+H]+；HRMS(ESI)C48H45N4O6[M+H]+计算值773.3339，实验值773.3353。
(E)-2-(4-(2-(2-(4-(4-(4-(3-(2-羟基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac6Az1)：这种化合物(44mg)根据上述通用程序从Ac6和Az1以53％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.06-2.08(m,4H),2.81(t,J＝6.40Hz,2H),3.74(t,J＝6.40Hz,2H),3.84-3.94(m,4H),4.03(t,J＝6.40Hz,2H),4.45(t,J＝6.40Hz,2H),6.57(s,1H),6.85(d,J＝8.40Hz,2H),6.89(d,J＝8.40Hz,2H),7.25-7.28(m,3H),7.39(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),7.48(s,1H),7.55-7.56(m,3H),7.69(d,J＝8.40Hz,2H),7.74(d,J＝8.40Hz,2H),8.08(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),13.50(s,1H)；LRMS(ESI)m/z 673[M+H]+。
(E)-2-(4-(2-(2-(4-(4-(4-(3-(5-乙基-2-羟基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac7Az1)：这种化合物(53mg)根据上述通用程序从Ac7和Az1以59％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.63(t,J＝6.00,3H),2.06-2.08(m,4H),2.81-2.86(m,4H),3.75(t,J＝6.40Hz,2H),3.84-3.95(m,4H),4.02(t,J＝6.40Hz,2H),4.47(t,J＝6.40Hz,2H),6.57(s,1H),6.86(d,J＝8.40Hz,2H),6.89(d,J＝8.40Hz,2H),7.25-7.28(m,2H),7.39(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),7.48(s,1H),7.55-7.56(m,3H),7.69(d,J＝8.40Hz,2H),7.74(d,J＝8.40Hz,2H),8.08(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),13.60(s,1H)；LRMS(ESI)m/z 701[M+H]+。
(E)-2-(4-(2-(2-(4-(4-(4-(3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac8Az1)：这种化合物(63mg)根据上述通用程序从Ac8和Az1以63％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.06-2.08(m,2H),2.43(s,3H),2.81-2.86(m,4H),3.75(t,J＝6.40Hz,2H),3.84-3.95(m,4H),4.02(t,J＝6.40Hz,2H),4.47(t,J＝6.40Hz,2H),6.57(s,1H),6.86(d,J＝8.40Hz,2H),6.89(d,J＝8.40Hz,2H),7.25-7.28(m,2H),7.39(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),7.48(s,1H),7.55-7.56(m,3H),7.69(d,J＝8.40Hz,2H),7.74(d,J＝8.40Hz,2H),8.08(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),13.60(s,1H)；LRMS(ESI)m/z 687[M+H]+。
(E)-2-(4-(2-(2-(4-(4-(4-(3-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac9Az1)：这种化合物(48mg)根据上述通用程序从Ac9和Az1以56％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.06-2.08(m,2H),2.39(s,3H),2.82-2.86(m,4H),3.76(t,J＝6.40Hz,2H),3.84-3.95(m,4H),4.02(t,J＝6.40Hz,2H),4.47(t,J＝6.40Hz,2H),6.57(s,1H),6.86(d,J＝8.40Hz,2H),6.89(d,J＝8.40Hz,2H),7.25-7.28(m,2H),7.39(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),7.48(s,1H),7.55-7.56(m,3H),7.69(d,J＝8.40Hz,2H),7.74(d,J＝8.40Hz,2H),8.08(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),13.55(s,1H)；LRMS(ESI)m/z 687[M+H]+。
(E)-2-(4-(2-(2-(4-(4-(4-(3-(4-氟-2-羟基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac10Az1)：这种化合物(41mg)根据上述通用程序从Ac10和Az1以51％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.04-2.08(m,2H),2.83-2.86(m,4H),3.79(t,J＝6.40Hz,2H),3.84-3.96(m,4H),4.02(t,J＝6.40Hz,2H),4.47(t,J＝6.40Hz,2H),6.57(s,1H),6.86(m,4H),7.25-7.28(m,2H),7.39(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),7.48(s,1H),7.55-7.56(m,3H),7.69(m,4H),8.08(dd,J＝7.20,7.20Hz,2H),13.40(s,1H)；LRMS(ESI)m/z 691[M+H]+。
2-(4-(3-(1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ac11Az1)：这种化合物(48mg)根据上述通用程序从Ac11和Az1以59％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.05-2.20(m,4H),3.78(s,2H),3.94(s,2H),4.05-4.08(m,4H),4.57(s,2H),6.65(s,1H),6.93-6.99(m,4H),7.25-7.81(m,8H),8.11-8.26(m,4H),11.56(s,1H)；LRMS(ESI)m/z 657[M+H]+。
2-(4-(3-(1-(2-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ac11Az2)：这种化合物(39mg)根据上述通用程序从Ac11和Az2以45％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.04-2.20(m,6H),3.76(s,2H),3.93(s,2H),4.05-4.09(m,4H),4.59(s,2H),6.66(s,1H),6.43-6.98(m,4H),7.26-7.82(m,8H),8.13-8.27(m,4H),11.66(s,1H)；LRMS(ESI)m/z 701[M+H]+。
7-(4-(1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac12Az1)：这种化合物(63mg)根据上述通用程序从Ac12和Az1以91％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.79-1.91(m,4H),2.74-2.77(m,2H),3.77-3.83(m,2H),3.92(t,J＝4.88Hz,2H),3.98-4.04(m,2H),4.08-4.15(m,2H),4.52(t,J＝4.88Hz,2H),6.66(s,1H),6.67(s,1H),6.82-6.89(m,2H),6.92-6.98(m,2H),7.33(t,J＝7.32Hz,1H),7.41-7.50(m,5H),7.59-7.62(m,1H),7.77-7.85(m,4H),8.03(d,J＝8.75Hz,1H),8.13(dd,J＝7.75,1.45Hz,1H)；13CNMR(101MHz,氯仿-d)δppm 25.17,25.74,28.36,50.00,67.36,68.17,69.43,69.73,100.70,106.08,107.29,114.58,114.84,117.57,117.78,121.84,123.74,124.23,124.96,125.45,125.97,126.76,127.83,128.84,131.25,131.66,133.45,147.41,155.96,157.79,161.25,162.77,162.93,163.42,177.58,178.04；LRMS(ESI)m/z 670[M+H]+,692[M+Na]+；HRMS(ESI)C40H36N3O7[M+H]+计算值670.2553，实验值670.2525；C40H35N3O7Na[M+Na]+计算值692.2373，实验值692.2357。
7-(4-(1-(2-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac12Az2)：这种化合物(70mg)根据上述通用程序从Ac12和Az2以98％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.89(br.s.,4H),2.80(br.s.,2H),3.62-3.68(m,2H),3.68-3.75(m,2H),3.85(t,J＝4.15Hz,2H),3.89(t,J＝5.12Hz,2H),4.07(br.s.,2H),4.18(t,J＝4.39Hz,2H),4.53(t,J＝4.88Hz,2H),6.72(s,1H),6.74(s,1H),6.91(s,1H),6.94(dd,J＝9.03,1.22Hz,1H),7.01(d,J＝8.30Hz,2H),7.39(t,J＝7.57Hz,1H),7.52(d,J＝4.88Hz,5H),7.66(t,J＝7.57Hz,1H),7.82-7.93(m,4H),8.10(d,J＝8.79Hz,1H),8.20(d,J＝7.81Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 25.13,25.73,28.31,49.93,67.44,68.13,69.35,69.44,70.35,70.55,100.65,105.92,107.19,114.52,114.79,117.48,117.74,121.76,123.67,123.98,124.86,125.35,125.89,126.67,127.74,128.78,131.20,131.56,133.36,147.28,155.89,157.71,161.33,162.68,162.94,163.36,177.50,177.98；LRMS(ESI)m/z 714[M+H]+,736[M+Na]+；HRMS(ESI)C42H40N3O8[M+H]+计算值714.2815，实验值714.2804；C42H39N3O8Na[M+Na]+计算值736.2635，实验值736.2625。
6-甲基-2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac12Az3)：这种化合物(62mg)根据上述通用程序从Ac12和Az3以85％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.83(br.s.,4H),2.37(s,3H),2.74(br.s.,2H),3.61(br.s.,2H),3.63-3.70(m,2H),3.80(br.s.,2H),3.84(t,J＝4.88Hz,2H),4.00(br.s.,2H),4.12(br.s.,2H),4.48(t,J＝4.88Hz,2H),6.63(s,1H),6.67(s,1H),6.83(s,1H),6.86(d,J＝9.27Hz,1H),6.94(d,J＝8.30Hz,2H),7.33(d,J＝8.30Hz,1H),7.39(d,J＝8.79Hz,1H),7.41-7.48(m,3H),7.50(s,1H),7.77(d,J＝8.30Hz,2H),7.81(d,J＝6.83Hz,2H),7.90(s,1H),8.02(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.76,25.18,25.77,28.36,49.96,67.48,68.17,69.40,69.48,70.39,70.59,100.70,105.85,107.24,114.55,114.81,117.53,121.80,123.36,124.21,124.79,125.95,126.74,127.75,128.82,131.23,131.62,134.61,134.86,147.32,154.22,157.77,161.28,162.75,162.85,163.41,177.57,178.18；LRMS(ESI)m/z 728[M+H]+,750[M+Na]+；HRMS(ESI)C43H42N3O8[M+H]+计算值728.2972，实验值728.2949；C43H41N3O8Na[M+Na]+计算值750.2791，实验值750.2790。
6-氟-2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac12Az4)：这种化合物(53mg)根据上述通用程序从Ac12和Az4以73％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.89(br.s.,4H),2.79(br.s.,2H),3.61-3.67(m,2H),3.67-3.71(m,2H),3.81-3.86(m,2H),3.88(t,J＝5.12Hz,2H),4.06(br.s.,2H),4.13-4.20(m,2H),4.52(t,J＝4.39Hz,2H),6.69(s,1H),6.73(s,1H),6.90(s,1H),6.93(d,J＝8.79Hz,1H),6.99(d,J＝8.79Hz,2H),7.34-7.40(m,1H),7.46-7.55(m,5H),7.80-7.85(m,3H),7.85-7.90(m,2H),8.09(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 25.07,25.63,28.22,49.94,67.38,68.05,69.24,69.31,70.26,70.47,100.56,105.04,107.03,110.13(d,J＝23.63Hz,C5),114.42,114.73,117.37,119.77(d,J＝8.08Hz,C8),121.30(d,J＝25.15Hz,C7),123.49,124.75(d,J＝6.67Hz,C10),125.77,126.52,127.67,128.68,131.11,131.40,151.94(d,J＝2.02Hz,C9),157.59,159.18(d,J＝247.85Hz,C6),161.39,162.54,163.11,163.26,176.94(d,J＝3.03Hz,C4),177.32；LRMS(ESI)m/z 732[M+H]+,754[M+Na]+；HRMS(ESI)C42H39N3O8F[M+H]+计算值732.2721，实验值732.2712；C42H38N3O8FNa[M+Na]+计算值754.2541，实验值754.2524。
3-(苯甲氧基)-2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac12Az5)：这种化合物(58mg)根据上述通用程序从Ac12和Az5以71％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.83-1.94(m,4H),2.77-2.80(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.68-3.74(m,2H),3.84-3.86(m,2H),3.88(t,J＝5.12Hz,2H),4.01-4.08(m,2H),4.17-4.19(m,2H),4.52(t,J＝5.12Hz,2H),5.11(s,2H),6.74(s,1H),6.89-6.97(m,4H),7.25-7.30(m,3H),7.34-7.41(m,3H),7.45-7.54(m,5H),7.61-7.67(m,1H),7.85-7.91(m,2H),8.00-8.05(m,2H),8.09(d,J＝8.79Hz,1H),8.26(dd,J＝8.30,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 25.13,25.73,28.32,49.94,67.35,68.14,69.42,69.44,70.36,70.56,73.71,100.68,107.24,114.14,114.55,117.49,117.71,121.79,123.40,123.95,124.41,125.48,125.94,126.71,127.91,128.05,128.58,128.79,130.33,131.21,131.60,133.08,136.64,139.13,147.30,154.91,155.84,157.75,160.38,162.74,162.76,163.39,174.71,177.58；LRMS(ESI)m/z 820[M+H]+,842[M+Na]+；HRMS(ESI)C49H46N3O9[M+H]+计算值820.3234，实验值820.3246；C49H45N3O9Na[M+Na]+计算值842.3054，实验值842.3068。
6-氟-2-(4-(2-(2-(4-(4-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac12Az7)：这种化合物(63mg)根据上述通用程序从Ac12和Az7以91％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.82-1.94(m,5H),2.78-2.80(m,2H),3.80-3.86(m,2H),3.95(t,J＝5.00,2H),4.01-4.09(m,2H),4.15-4.16(m,2H),4.55(t,J＝5.12Hz,2H),6.70(s,1H),6.73(s,1H),6.88-6.93(m,2H),6.97-7.02(m,2H),7.37(ddd,J＝9.15,7.69,3.17Hz,1H),7.47-7.54(m,5H),7.78-7.89(m,5H),8.09(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm25.07,25.64,28.24,49.89,67.28,68.08,69.28,69.61,100.58,105.15,107.08,110.16(d,J＝23.23Hz,C5),114.48,114.76,117.39,119.78(d,J＝8.08Hz,C8),121.38(d,J＝25.25Hz,C7),121.77,123.67,124.78(d,J＝6.06Hz,CIO),125.82,126.57,127.73,128.73,131.17,131.44,147.29,151.97,157.63,159.23(d,J＝248.46Hz,C6),161.31,162.61,163.09,163.30,177.00,177.41；LRMS(ESI)m/z 688[M+H]+,710[M+Na]+；HRMS(ESI)C40H35N3O7F[M+H]+计算值688.2459，实验值688.2454；C40H34N3O7FNa[M+Na]+计算值710.2278，实验值710.2261。
3-(((4-氧代-2-(4-(2-(2-(4-(4-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Ac12Az8)：这种化合物(63mg)根据上述通用程序从Ac12和Az8以76％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.84-1.92(m,4H),2.77-2.80(m,2H),3.82-3.86(m,2H),3.87(s,3H),3.96(t,J＝4.88Hz,2H),4.03-4.07(m,2H),4.14-4.18(m,2H),4.55(t,J＝4.88Hz,2H),5.13(s,2H),6.73(s,1H),6.89-6.96(m,4H),7.34(t,J＝7.57Hz,1H),7.36-7.41(m,1H),7.45-7.53(m,5H),7.59(d,J＝7.81Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.42,6.95,1.71Hz,1H),7.85-7.90(m,2H),7.92(dd,J＝7.56,1.22Hz,1H),7.95-8.00(m,3H),8.08(d,J＝8.79Hz,1H),8.25(dd,J＝8.05,1.71Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 25.18,25.74,28.37,50.02,51.93,67.25,68.18,69.50,69.73,73.21,100.73,107.33,114.21,114.61,117.57,117.77,121.88,123.44,124.00,124.57,125.59,126.00,126.79,128.19,128.86,129.14,129.66,130.01,130.42,131.25,131.69,133.08,133.24,137.10,138.97,147.44,155.02,156.08,157.81,160.36,162.80,163.44,166.67,174.65,177.61；LRMS(ESI)m/z 834[M+H]+,856[M+Na]+；HRMS(ESI)C49H44N3O10[M+H]+计算值834.3027，实验值834.3041；C49H43N3O10Na[M+Na]+计算值856.2846，实验值856.2834。
3-(((4-氧代-2-(4-(2-(2-(2-(4-(4-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Ac12Az9)：这种化合物(78mg)根据上述通用程序从Ac12和Az9以89％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.84-1.93(m,4H),2.74-2.82(m,2H),3.63-3.67(m,2H),3.68-3.73(m,2H),3.84-3.87(m,2H),3.87-3.90(m,5H),4.04-4.09(m,2H),4.15-4.20(m,2H),4.52(t,J＝5.12Hz,2H),5.14(s,2H),6.74(s,1H),6.89-6.97(m,4H),7.34(t,J＝7.56Hz,1H),7.39(t,J＝7.57Hz,1H),7.46-7.54(m,5H),7.59(d,J＝7.81Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.54,7.08,1.46Hz,1H),7.86-7.90(m,2H),7.92(d,J＝7.81Hz,1H),7.95-8.01(m,3H),8.09(d,J＝8.79Hz,1H),8.26(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 25.19,25.80,28.39,50.00,51.93,67.39,68.20,69.49,69.52,70.44,70.62,73.19,100.75,107.33,114.23,114.60,117.60,117.79,121.81,123.31,124.00,124.55,125.59,126.01,126.80,128.20,128.86,129.14,129.64,130.01,130.40,131.26,131.69,133.08,133.23,137.10,138.96,147.36,155.03,156.17,157.83,160.49,162.83,163.47,166.68,174.68,177.63；LRMS(ESI)m/z 878[M+H]+,900[M+Na]+；HRMS(ESI)C51H48N3O11[M+H]+计算值878.3289，实验值878.3313；C51H47N3O11Na[M+Na]+计算值900.3108，实验值900.3151。
3-(苯甲氧基)-2-(4-(2-(2-(4-(4-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac12Az10)：这种化合物(74mg)根据上述通用程序从Ac12和Az10以96％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.82-1.94(m,4H),2.78-2.80(m,2H),3.81-3.87(m,2H),3.96(t,J＝4.88Hz,2H),4.01-4.08(m,2H),4.13-4.20(m,2H),4.55(t,J＝4.88Hz,2H),5.12(s,2H),6.73(s,1H),6.88-6.98(m,4H),7.25-7.30(m,3H),7.34-7.41(m,3H),7.44-7.54(m,5H),7.61-7.67(m,1H),7.85-7.91(m,2H),8.01-8.06(m,2H),8.09(d,J＝8.75,1H),8.25(dd,J＝8.54,1.22Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 25.22,25.79,28.40,50.05,67.30,68.20,69.55,69.77,73.82,100.76,107.40,114.21,114.64,117.63,117.77,121.87,123.70,124.07,124.53,125.64,126.05,126.85,128.00,128.15,128.66,128.90,130.46,131.28,131.76,133.18,136.75,139.28,147.47,155.03,155.80,157.86,160.33,162.85,163.48,174.78,177.66；LRMS(ESI)m/z 776[M+H]+,798[M+Na]+；HRMS(ESI)C47H42N3O8[M+H]+计算值776.2972，实验值776.2946；C47H41N3O8Na[M+Na]+计算值798.2791，实验值798.2767。
7-(2-(2-(4-(4-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac12Az11)：这种化合物(30mg)根据上述通用程序从Ac12和Az11以45％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.87(br.s.,4H),2.78(br.s.,2H),3.85-3.87(m,2H),3.96(t,J＝4.88Hz,2H),4.04(br.s.,2H),4.18-4.22(m,2H),4.55(t,J＝4.39Hz,2H),6.72(s,1H),6.73(s,1H),6.86-7.00(m,4H),7.45-7.55(m,7H),7.83-7.90(m,4H),8.07(d,J＝8.79Hz,1H),8.13(d,J＝8.78Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 25.17,25.71,28.36,50.10,67.75,68.18,69.28,69.74,100.73,101.08,107.31,107.36,114.41,114.62,117.58,117.97,125.97,126.02,126.77,127.01,128.87,128.89,131.28,131.37,131.55,131.70,157.71,157.81,162.81,162.92,162.99,163.45,177.50,177.64；LRMS(ESI)m/z 670[M+H]+；HRMS(ESI)C40H36N3O7[M+H]+计算值670.2553，实验值670.2565。
7-(2-(2-(2-(4-(4-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac12Az12)：这种化合物(17mg)根据上述通用程序从Ac12和Az12以24％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.85-1.91(m,4H),2.80(br.s.,2H),3.62-3.68(m,2H),3.68-3.72(m,2H),3.86-3.90(m,4.70Hz,4H),4.06(s,2H),4.19-4.23(m,2H),4.52(t,J＝5.12Hz,2H),6.73(s,1H),6.74(s,1H),6.88-7.01(m,4H),7.46-7.55(m,7H),7.84-7.91(m,4H),8.09(d,J＝8.79Hz,1H),8.12(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 25.26,25.90,28.48,50.16,68.05,68.27,69.41,69.61,70.54,70.79,100.84,101.18,107.48,107.54,114.59,114.72,117.73,118.04,121.92,126.12,126.14,126.97,127.15,128.98,128.99,131.37,131.44,131.77,131.85,157.86,157.97,162.97,163.05,163.22,163.57,177.70,177.80；LRMS(ESI)m/z 714[M+H]+；HRMS(ESI)C42H40N3O8[M+H]+计算值714.2815，实验值714.2818。
7-(2-((1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac13Az1)：这种化合物(56mg)根据上述通用程序从Ac13和Az1以84％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.82-3.84(m,2H),3.92-3.96(m,4H),4.11-4.16(m,2H),4.18-4.23(m,2H),4.57(t,J＝4.88Hz,2H),4.74(s,2H),6.70(d,J＝3.90Hz,2H),6.91(d,J＝2.44Hz,1H),6.94(dd,J＝8.79,2.44Hz,1H),6.96-7.00(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.44-7.53(m,4H),7.64(ddd,J＝8.42,6.95,1.71Hz,1H),7.76(s,1H),7.80-7.87(m,4H),8.07(d,J＝8.79Hz,1H),8.17(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.25,64.81,67.40,67.93,68.43,69.55,69.66,101.09,106.25,107.47,114.70,114.95,117.87,117.95,123.80,123.87,124.41,125.06,125.61,126.08,126.98,127.95,128.95,131.37,131.75,133.54,144.73,156.10,157.80,161.30,162.97,163.06,163.22,177.67,178.20；LRMS(ESI)m/z 672[M+H]+；HRMS(ESI)C39H34N3O8[M+H]+计算值672.2346，实验值672.2334。
7-(2-((1-(2-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac13Az2)：这种化合物(54mg)根据上述通用程序从Ac13和Az2以76％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.60-3.69(m,4H),3.80-3.82(m,2H),3.86-3.88(m,2H),3.92-3.93(m,2H),4.13-4.15(m,2H),4.20-4.22(m,2H),4.53(t,J＝4.88Hz,2H),4.73(s,2H),6.69(d,J＝11.2Hz,2H),6.90(s,1H),6.92-7.00(m,3H),7.36(t,J＝7.57Hz,1H),7.43-7.51(m,4H),7.61-7.67(m,1H),7.76-7.87(m,5H),8.07(d,J＝8.79,1H),8.17(d,J＝8.0,1H)；13CNMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.22,64.76,67.54,67.93,68.40,69.40,69.48,70.50,70.66,101.06,106.13,107.42,114.65,114.94,117.86,117.92,123.77,123.85,124.19,125.00,125.56,126.05,126.96,127.88,128.92,131.35,131.70,133.48,144.57,156.06,157.77,161.43,162.93,163.12,163.19,177.63,178.18；LRMS(ESI)m/z 716[M+H]+,738[M+Na]+；HRMS(ESI)C41H38N3O9[M+H]+计算值716.2608，实验值716.2574；C41H37N3O9Na[M+Na]+计算值738.2427，实验值738.2396。
6-甲基-2-(4-(2-(2-(2-(4-((2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac13Az3)：这种化合物(47mg)根据上述通用程序从Ac13和Az3以65％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.60-3.69(m,4H),3.78-3.83(m,2H),3.87(t,J＝4.88Hz,2H),3.90-3.92(m,2H),4.11-4.16(m,2H),4.18-4.22(m,2H),4.53(t,J＝4.88Hz,2H),4.73(s,2H),6.65(s,1H),6.69(s,1H),6.88-6.99(m,4H),7.34-7.39(m,1H),7.41-7.51(m,4H),7.76-7.86(m,5H),7.94(s,1H),8.06(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.83,50.21,64.75,67.52,67.91,68.37,69.39,69.47,70.49,70.64,101.05,105.97,107.39,114.63,114.90,117.60,117.90,123.46,123.76,124.30,124.90,126.03,126.93,127.83,128.90,131.33,131.68,134.67,134.94,144.55,154.32,157.75,161.34,162.91,162.97,163.18,177.62,178.29；LRMS(ESI)m/z 730[M+H]+,752[M+Na]+；HRMS(ESI)C42H40N3O9[M+H]+计算值730.2765，实验值730.2753；C42H40N3O9Na[M+Na]+计算值752.2584，实验值752.2604。
6-氟-2-(4-(2-(2-(2-(4-((2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac13Az4)：这种化合物(48mg)根据上述通用程序从Ac13和Az4以65％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.60-3.70(m,4H),3.78-3.83(m,2H),3.88-3.89(m,2H),3.95(br.s.,2H),4.11-4.17(m,2H),4.22(br.s.,2H),4.50-4.58(m,2H),4.73(br.s.,2H),6.66(s,1H),6.71(s,1H),6.88-6.99(m,4H),7.32-7.38(m,1H),7.43-7.51(m,4H),7.76-7.86(m,6H),8.07(d,J＝8.78Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 64.80,64.82,67.57,67.94,68.40,69.36,69.47,70.50,70.67,101.05,105.42,107.41,110.50(d,J＝23.23Hz,C5),114.66,114.99,119.92(d,J＝8.08Hz,C8),121.56(d,J＝25.25Hz,C7),123.86,126.04,126.95,127.93,128.92,131.37,131.67,152.24(d,J＝2.22Hz,C9),157.78,159.46(d,J＝247.45Hz,C6),161.58,162.92,163.19,163.41,177.31(d,J＝2.53Hz,C4),177.61；LRMS(ESI)m/z 734[M+H]+；HRMS(ESI)C41H37N3O9F[M+H]+计算值734.2514，实验值734.2546。
3-(苯甲氧基)-2-(4-(2-(2-(2-(4-((2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac13Az5)：这种化合物(54mg)根据上述通用程序从Ac13和Az5以66％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.61-3.71(m,4H),3.80-3.85(m,2H),3.88(t,J＝5.12Hz,2H),3.90-3.95(m,2H),4.13-4.18(m,2H),4.18-4.24(m,2H),4.54(t,J＝5.12Hz,2H),4.74(s,2H),5.10(s,2H),6.72(s,1H),6.91-6.99(m,4H),7.23-7.30(m,3H),7.34-7.40(m,3H),7.45-7.51(m,4H),7.63(ddd,J＝8.54,7.08,1.95Hz,1H),7.78(s,1H),7.83-7.88(m,2H),7.99-8.03(m,2H),8.09(d,J＝8.79Hz,1H),8.25(dd,J＝8.30,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.24,64.77,67.46,67.93,68.40,69.43,69.57,70.54,70.70,73.85,101.10,107.49,114.29,114.68,117.83,117.96,123.59,123.78,124.14,124.54,125.70,126.09,126.99,128.02,128.19,128.73,128.95,130.47,131.36,131.77,133.19,136.79,139.29,144.59,155.10,155.99,157.81,160.50,162.96,163.22,174.86,177.67；LRMS(ESI)m/z 822[M+H]+,844[M+Na]+；HRMS(ESI)C48H44N3O10[M+H]+计算值822.3027，实验值822.3003；C48H44N3O10Na[M+Na]+计算值844.2846，实验值844.2825。
6-氟-2-(4-(2-(2-(4-((2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac13Az7)：这种化合物(30mg)根据上述通用程序从Ac13和Az7以44％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.83-3.83(m,2H),3.95-3.97(m,4H),4.14-4.15(m,2H),4.22(br.s.,2H),4.59(t,J＝4.88Hz,2H),4.75(br.s.,2H),6.69(s,1H),6.72(s,1H),6.90-7.01(m,4H),7.36(ddd,J＝9.15,7.44,2.93Hz,1H),7.47-7.52(m,4H),7.78-7.87(m,6H),8.08(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.37,64.85,67.43,67.96,68.44,69.55,69.66,101.09,105.57,107.48,110.59(d,J＝24.24Hz,C5),114.72,115.01,119.94(d,J＝8.08Hz,C8),121.63(d,J＝26.26Hz,C7),124.14,126.09,127.01,128.01,128.98,131.41,131.74,152.28(d,J＝1.46Hz,C9),157.81,159.53(d,J＝247.45Hz,C6),161.45,162.98,163.23,163.36,177.34,177.35(d,J＝2.02Hz,C4),177.66；LRMS(ESI)m/z 690[M+H]+；HRMS(ESI)C39H33N3O8F[M+H]+计算值690.2252，实验值690.2220。
3-(((4-氧代-2-(4-(2-(2-(4-((2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Ac13Az8)：这种化合物(78mg)根据上述通用程序从Ac13和Az8以94％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.80-3.84(m,2H),3.85(s,3H),3.89-3.93(m,2H),3.95(t,J＝4.88Hz,2H),4.10-4.16(m,2H),4.16-4.21(m,2H),4.57(t,J＝4.88Hz,2H),4.73(s,2H),5.11(s,2H),6.70(s,1H),6.88-6.96(m,4H),7.32(t,J＝7.57Hz,1H),7.37(t,J＝7.57Hz,1H),7.43-7.51(m,4H),7.57(d,J＝7.81Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.54,7.08,1.95Hz,1H),7.78(br.s.,1H),7.81-7.86(m,2H),7.90(d,J＝7.81Hz,1H),7.92-7.98(m,3H),8.06(d,J＝9.27Hz,1H),8.23(dd,J＝8.05,1.71Hz,1H)；13CNMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.51,52.23,65.01,67.50,68.15,68.64,69.83,69.87,73.51,76.95,77.26,77.47,77.58,101.32,107.70,114.52,114.94,118.09,123.78,124.33,124.88,125.93,126.32,127.18,128.51,129.18,129.44,129.96,130.33,130.73,131.59,131.99,133.40,133.54,137.42,139.29,155.35,156.40,158.02,160.62,163.18,163.46,166.99,174.97,177.87；LRMS(ESI)m/z 836[M+H]+,858[M+Na]+；HRMS(ESI)C48H42N3O11[M+H]+计算值836.2819，实验值836.2792；C48H42N3O11Na[M+Na]+计算值858.2639，实验值858.2606。
3-(((4-氧代-2-(4-(2-(2-(2-(4-((2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-3-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Ac13Az9)：这种化合物(47mg)根据上述通用程序从Ac13和Az9以53％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.62-3.66(m,2H),3.66-3.70(m,2H),3.81-3.85(m,2H),3.87(s,3H),3.88(t,J＝4.75Hz,2H),3.91-3.95(m,2H),4.14-4.17(m,2H),4.19-4.23(m,2H),4.54(t,J＝5.12Hz,2H),4.74(s,2H),5.13(s,2H),6.72(s,1H),6.90-6.99(m,4H),7.33(t,J＝7.57Hz,1H),7.36-7.41(m,1H),7.45-7.52(m,4H),7.58(d,J＝7.32Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.42,6.95,1.71Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.83-7.87(m,2H),7.91(d,J＝7.81Hz,1H),7.93-7.98(m,3H),8.09(d,J＝8.79Hz,1H),8.25(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.29,52.00,64.76,67.44,67.93,68.40,69.42,69.56,70.53,70.68,73.27,101.10,107.48,114.31,114.69,117.86,123.39,124.11,124.62,125.70,126.09,126.99,128.27,128.95,129.21,129.70,130.09,130.46,131.36,131.77,133.16,133.28,137.18,139.04,155.12,156.26,157.81,160.55,162.97,163.22,166.76,174.76,177.66；LRMS(ESI)m/z 880[M+H]+；HRMS(ESI)C50H46N3O12[M+H]+计算值880.3081，实验值880.3043。
3-(苯甲氧基)-2-(4-(2-(2-(4-((2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(Ac13Az10)：这种化合物(39mg)根据上述通用程序从Ac13和Az10以50％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.79-3.84(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.95(t,J＝4.88Hz,2H),4.10-4.15(m,2H),4.15-4.21(m,2H),4.57(t,J＝4.88Hz,2H),4.73(s,2H),5.10(s,2H),6.71(s,1H),6.87-6.96(m,4H),7.22-7.29(m,3H),7.33-7.39(m,3H),7.43-7.51(m,4H),7.59-7.65(m,1H),7.77(br.s.,1H),7.80-7.86(m,2H),7.98-8.04(m,2H),8.06(d,J＝8.75,1H),8.23(dd,J＝8.05,1.71Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm50.27,64.76,67.26,67.89,68.40,69.57,69.61,73.83,101.07,107.45,114.23,114.70,117.80,123.73,124.11,124.55,125.67,126.07,126.94,128.02,128.18,128.69,128.92,130.48,131.34,131.74,133.20,136.77,139.30,155.07,155.84,157.78,160.31,162.95,163.21,174.82,177.63；LRMS(ESI)m/z 778[M+H]+；HRMS(ESI)C46H40N3O9[M+H]+计算值778.2765，实验值778.2791。
7-(2-((1-(2-(2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac13Az11)：这种化合物(38mg)根据上述通用程序从Ac13和Az11以57％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.80-3.85(m,2H),3.91(br.s.,2H),3.94(t,J＝4.88Hz,2H),4.12-4.19(m,4H),4.57(t,J＝4.88Hz,2H),4.72(s,2H),6.65(s,1H),6.67(s,1H),6.85(dd,J＝7.32,2.44Hz,2H),6.90(dd,J＝9.03,2.20Hz,1H),6.93(dd,J＝8.79,1.95Hz,1H),7.41-7.51(m,6H),7.80(ddd,J＝7.69,3.29,1.71Hz,5H),8.03(d,J＝8.78Hz,1H),8.07(d,J＝9.27Hz,1H)；13CNMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.24,64.76,67.69,67.87,68.41,69.28,69.59,100.97,101.03,107.34,107.37,114.51,114.68,117.82,117.97,126.00,126.02,126.82,127.00,128.88,128.90,131.33,131.37,131.58,131.64,157.70,162.86,162.92,162.95,163.14,177.52,177.59；LRMS(ESI)m/z 672[M+H]+；HRMS(ESI)C39H34N3O8[M+H]+计算值672.2346，实验值672.2317。
7-(2-((1-(2-(2-(2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac13Ac12)：这种化合物(32mg)根据上述通用程序从Ac13和Az12以45％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.60-3.66(m,2H),3.66-3.70(m,2H),3.81-3.86(m,2H),3.88-3.90(m,2H),3.94(br.s.,2H),4.17-4.25(m,4H),4.53-4.55(m,2H),4.73(br.s.,2H),6.71(s,2H),6.87-6.98(m,4H),7.43-7.54(m,6H),7.80-7.88(m,5H),8.08(t,J＝8.54Hz,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.45,64.80,67.93,67.99,68.43,69.36,69.37,70.51,70.71,101.07,101.16,107.44,107.45,114.58,114.68,118.01,126.08,126.96,127.04,128.94,131.37,131.72,157.79,157.80,162.97,163.18,163.20,177.63；LRMS(ESI)m/z 716[M+H]+；HRMS(ESI)C41H38N3O9[M+H]+计算值716.2608，实验值716.2577。
2,2'-((((((4,4'-(((2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(4,1-亚苯基))双(4H-色烯-4-酮)(Ac14Az1)：这种化合物(63mg)根据上述通用程序从Ac14和Az1以71％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.71-2.73(m,2H)3.52-3.56(m,2H)3.64-3.70(m,4H)3.79(s,4H)3.80-3.85(m,4H)3.96(t,J＝5.12Hz,4H)4.15-4.17(m,4H)4.56(t,J＝5.12Hz,4H)6.72(s,2H)6.97-7.02(m,4H)7.37-7.42(m,2H)7.53(d,J＝8.30Hz,2H)7.67(ddd,J＝8.54,7.08,1.46Hz,2H)7.82-7.86(m,4H)7.88(s,2H)8.20(dd,J＝7.81,1.95Hz,2H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δppm 47.56,50.11,52.62,61.67,67.43,68.39,69.46,69.62,72.35,106.08,114.95,117.89,123.77,124.17,124.64,125.04,125.52,127.93,133.55,143.38,156.06,161.32,163.21,178.30；LRMS(ESI)m/z 906[M+Na]+；HRMS(ESI)C48H49N7O10Na[M+Na]+计算值906.3439，实验值906.3398。
2,2'-((((((4,4'-((苯甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(4,1-亚苯基))双(4H-色烯-4-酮)(Ac15Az1)：这种化合物(88mg)根据上述通用程序从Ac15和Az1以99％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.62-3.74(m,2H),3.75-3.81(m,2H),3.93(br.s.,2H),4.06-4.12(m,2H),4.52-4.54(m,2H),6.65(s,1H),6.91(d,J＝9.27Hz,2H),7.11-7.18(m,1H),7.22(t,J＝7.08Hz,1H),7.29-7.39(m,2H),7.48(d,J＝8.30Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.54,7.08,1.46Hz,1H),7.68-7.79(m,3H),8.15(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.11,67.34,69.37,69.55,106.00,114.84,117.83,123.74,124.08,124.94,125.41,126.89,127.83,127.89,128.13,128.73,133.44,155.97,161.22,163.06,178.10；LRMS(ESI)m/z 886[M+H]+；HRMS(ESI)C51H48N7O8[M+H]+计算值886.3564，实验值886.3524。
2,2'-((((((((4,4'-((苯甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(4,1-亚苯基))双(4H-色烯-4-酮)(Ac15Az2)：这种化合物(48mg)根据上述通用程序从Ac15和Az2以49％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.60-3.90(m,10H),4.10-4.18(m,2H),4.53(br.s.,2H),6.72(s,1H),6.99(d,J＝8.79Hz,2H),7.17-7.33(m,2H),7.33-7.43(m,2H),7.50-7.56(m,1H),7.64-7.70(m,1H),7.72-7.89(m,3H),8.20(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 67.62,69.53,70.59,70.72,106.19,115.01,117.93,124.19,125.04,125.60,127.12,127.94,128.32,133.52,156.14,161.50,163.25,178.26；LRMS(ESI)m/z 974[M+H]+；HRMS(ESI)C55H56N7O10[M+H]+计算值974.4089，实验值974.4064。
2,2'-((((((((4,4'-((苯甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(4,1-亚苯基))双(6-甲基-4H-色烯-4-酮)(Ac15Az3)：这种化合物(99mg)根据上述通用程序从Ac15和Az3以99％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.41(s,3H),3.59-3.70(m,5H),3.73(br.s.,1H),3.76-3.81(m,2H),3.87(br.s.,2H),4.10-4.12(m,2H),4.51(br.s.,2H),6.66(s,1H),6.95(d,J＝8.79Hz,2H),7.14-7.23(m,1H),7.23-7.31(m,1H),7.31-7.47(m,3H),7.70-7.82(m,3H),7.95(s,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.80,67.50,69.37,69.43,70.50,70.62,105.90,114.87,117.60,123.43,124.16,124.83,126.95,127.80,128.20,128.84,134.64,134.89,154.29,161.33,163.01,178.27；LRMS(ESI)m/z 1002[M+H]+；HRMS(ESI)C57H60N7O10[M+H]+计算值1002.4402，实验值1002.4353。
2,2'-((((((((4,4'-((苯甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(4,1-亚苯基))双(3-(苯甲氧基)-4H-色烯-4-酮)(Ac15Az5)：这种化合物(110mg)根据上述通用程序从Ac15和Az5以92％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.61-3.66(m,2H),3.66-3.72(m,2H),3.76(br.s.,2H),3.80-3.86(m,2H),3.88(t,J＝5.12Hz,2H),4.12-4.19(m,2H),4.53(t,J＝4.88Hz,2H),5.11(s,2H),6.94(d,J＝9.27Hz,2H),7.24-7.30(m,4H),7.35-7.42(m,4H),7.51(d,J＝7.81Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.54,7.08,1.95Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.99-8.05(m,2H),8.28(dd,J＝8.05,1.71Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.10,67.44,69.47,69.54,70.56,70.68,73.83,114.26,117.83,123.47,124.11,124.52,125.64,126.98,127.99,128.14,128.23,128.71,128.88,130.44,133.17,136.71,139.23,155.08,156.09,160.50,174.85；LRMS(ESI)m/z1186[M+H]+；HRMS(ESI)C69H68N7O12[M+H]+计算值1186.4926，实验值1186.4880。
3,3'-(((2,2'-((((((4,4'-((苯甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(4,1-亚苯基))双(4-氧代-4H-色烯-3,2-二基))双(氧基))双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯(Ac15Az8)：这种化合物(120mg)根据上述通用程序从Ac15和Az8以98％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.74(br.s.,2H),3.80-3.82(m,2H),3.86(s,3H),3.94(t,J＝5.12Hz,2H),4.10-4.15(m,2H),4.54(t,J＝5.12Hz,2H),5.12(s,2H),6.87-6.93(m,2H),7.17(d,J＝7.32Hz,1H),7.24(t,J＝7.57Hz,1H),7.32(t,J＝7.81Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),7.49(d,J＝7.81Hz,1H),7.56-7.60(m,1H),7.65(ddd,J＝8.54,7.08,1.46Hz,1H),7.75(br.s.,1H),7.89-7.98(m,4H),8.26(dd,J＝8.05,1.71Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 47.53,50.11,51.98,57.43,67.30,69.55,69.69,73.27,114.28,117.88,123.43,124.10,124.22,124.63,125.68,126.99,128.21,128.25,128.89,129.20,129.72,130.07,130.48,133.16,133.30,137.14,139.02,144.38,155.13,156.31,160.39,166.73,174.78；LRMS(ESI)m/z 1214[M+H]+；HRMS(ESI)C69H64N7O14[M+H]+计算值1214.4511，实验值1214.4476。
3,3'-(((2,2'-((((((((4,4'-((苯甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(4,1-亚苯基))双(4-氧代-4H-色烯-3,2-二基))双(氧基))双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯(Ac15Az9)：这种化合物(120mg)根据上述通用程序从Ac15和Az9以90％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.60-3.65(m,3H),3.65-3.70(m,3H),3.77(br.s.,2H),3.80-3.84(m,2H),3.85-3.90(m,5H),4.14(t,J＝4.64Hz,2H),4.52(t,J＝5.12Hz,2H),5.13(s,2H),6.93(d,J＝8.79Hz,2H),7.20-7.22(d,J＝6.83Hz,1H),7.29(t,J＝7.08Hz,1H),7.33(t,J＝7.81Hz,1H),7.40(t,J＝7.57Hz,2H),7.50(d,J＝8.79Hz,1H),7.58(d,J＝7.32Hz,1H),7.63-7.69(m,1H),7.75(br.s.,1H),7.91(d,J＝7.81Hz,1H),7.93-7.99(m,3H),8.27(d,J＝7.81Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.20,52.03,67.49,69.56,69.61,70.64,70.75,73.32,114.36,117.92,123.38,124.16,124.66,125.75,128.29,129.25,129.76,130.12,130.51,133.21,133.31,137.19,139.07,155.19,156.42,160.62,166.80,174.84；LRMS(ESI)m/z 1302[M+H]+；HRMS(ESI)C73H72N7O16[M+H]+计算值1302.4980，实验值1302.5036。
7,7'-(((((4,4'-((苯甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2-苯基-4H-色烯-4-酮)(Ac15Az11)：这种化合物(88mg)根据上述通用程序从Ac15和Az11以99％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.61-4.17(m,8H),4.56(br.s.,2H),6.73(s,1H),6.92(br.s.,2H),7.16(br.s.,1H),7.26(d,J＝1.46Hz,1H),7.44-7.56(m,3H),7.86(d,J＝7.81Hz,2H),8.07(d,J＝8.30Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 67.89,69.36,101.25,107.51,114.56,126.16,127.10,128.99,131.42,131.78,157.83,163.05,177.68；LRMS(ESI)m/z 886[M+H]+；HRMS(ESI)C51H48N7O8[M+H]+计算值886.3564，实验值886.3521。
7,7'-(((((((4,4'-((苯甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2-苯基-4H-色烯-4-酮)(Ac15Az12)：这种化合物(58mg)根据上述通用程序从Ac15和Az12以60％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.59-3.65(m,2H),3.65-3.71(m,2H),3.77(br.s.,2H),3.81-3.86(m,2H),3.87-3.89(m,2H),4.16-4.22(m,2H),4.52(t,J＝4.88Hz,2H),6.74(s,1H),6.91-6.99(m,2H),7.19-7.22(m,1H),7.28(t,J＝7.08Hz,1H),7.39(br.s.,1H),7.46-7.55(m,3H),7.77(br.s.,1H),7.85-7.91(m,2H),8.10(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.21,68.06,69.42,69.52,70.64,70.79,101.20,107.53,114.65,117.98,126.15,127.05,128.33,128.98,131.40,131.83,157.86,163.04,163.26,177.74；LRMS(ESI)m/z 974[M+H]+；HRMS(ESI)C55H56N7O10[M+H]+计算值974.4089，实验值974.4063。
7,7'-(((4,4'-((苯甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2-苯基-4H-色烯-4-酮)(Ac15Az13)：这种化合物(69mg)根据上述通用程序从Ac15和Az13以87％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.75(br.s.,2H),4.50(br.s.,2H),4.83(br.s.,2H),6.73(s,1H),6.94(br.s.,2H),7.31(br.s.,1H),7.46-7.56(m,3H),7.86(d,J＝7.81Hz,2H),8.10(d,J＝8.30Hz,1H)；13CNMR(101MHz,氯仿-d)δppm 53.84,69.47,101.42,107.51,114.28,126.14,127.36,128.48,128.99,131.49,131.61,157.71,162.13,163.14,177.52；LRMS(ESI)m/z 798[M+H]+；HRMS(ESI)C47H40N7O6[M+H]+计算值798.3040，实验值798.3013。
7-(2-(苯甲基((1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac16Az1)：这种化合物(69mg)根据上述通用程序从Ac16和Az1以90％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm2.98(br.s.,2H),3.71-3.85(m,4H),3.95(t,J＝5.12Hz,4H),4.06-4.12(m,2H),4.14(br.s.,2H),4.57(t,J＝5.12Hz,2H),6.67(s,1H),6.71(s,1H),6.83-6.95(m,4H),7.20-7.25(m,1H),7.29(t,J＝7.32Hz,2H),7.36-7.39(m,3H),7.43-7.52(m,4H),7.62-7.67(m,1H),7.71(br.s.,1H),7.75-7.81(m,2H),7.82-7.87(m,2H),8.06(d,J＝8.79,1H),8.14-8.20(m,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 49.33,50.21,51.66,58.89,67.17,67.42,69.50,69.76,100.91,106.18,107.38,114.64,114.85,117.76,117.85,123.84,124.33,125.03,125.56,126.05,126.90,127.20,127.89,128.32,128.76,128.92,131.35,131.69,133.50,156.05,157.83,161.22,162.89,163.00,163.22,177.65,178.15；LRMS(ESI)m/z 761[M+H]+,783[M+Na]+；HRMS(ESI)C46H41N4O7[M+H]+计算值761.2975，实验值761.2980；C46H40N4O7Na[M+Na]+计算值783.2795，实验值783.2794。
7-(2-(苯甲基((1-(2-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac16Az2)：这种化合物(19mg)根据上述通用程序从Ac16和Az2以24％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.02(br.s.,2H),3.59-3.69(m,4H),3.73-3.84(m,4H),3.88(t,J＝5.0Hz,2H),3.96(br.s.,2H),4.07-4.14(m,2H),4.19(br.s.,2H),4.54(t,J＝5.12Hz,2H),6.70(s,1H),6.73(s,1H),6.88-6.98(m,4H),7.22-7.28(m,1H),7.32(t,J＝7.57Hz,2H),7.35-7.44(m,3H),7.45-7.54(m,4H),7.66(ddd,J＝8.66,6.95,1.46Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.81(d,J＝9.25Hz,2H),7.85-7.90(m,2H),8.08(d,J＝8.79Hz,1H),8.19(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 49.28,50.24,51.69,58.87,67.22,67.55,69.51,69.55,70.56,70.74,100.98,106.19,107.44,114.67,114.95,117.82,117.89,123.89,124.24,125.04,125.61,126.10,126.96,127.21,127.92,128.35,128.81,128.95,131.37,131.76,133.52,156.11,157.89,161.43,162.95,163.17,163.25,177.71,178.24；LRMS(ESI)m/z 805[M+H]+,827[M+Na]+；HRMS(ESI)C48H45N4O8[M+H]+计算值805.3237，实验值805.3260；C48H44N4O8Na[M+Na]+计算值827.3057，实验值827.3070。
7-(2-(苯甲基((1-(2-(2-(2-(4-(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac16Az3)：这种化合物(28mg)根据上述通用程序从Ac16和Az3以34％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.38(s,3H),2.94(br.s.,2H),3.45-3.68(m,6H),3.68-3.76(m,3H),3.82(br.s.,3H),4.05(m,2H),4.11(br.s.,2H),4.48(br.s.,2H),6.62(s,1H),6.67(s,1H),6.81-6.92(m,4H),7.16-7.21(m,2H),7.26(br.s.,2H),7.31-7.37(m,2H),7.37-7.48(m,5H),7.74(d,J＝8.79Hz,2H),7.78-7.83(m,2H),7.91(s,1H),8.02(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.90,67.58,69.52,69.55,70.59,70.76,101.05,106.10,107.48,114.66,114.95,117.67,124.41,125.01,126.13,127.03,127.91,128.44,128.98,131.40,131.78,134.75,135.02,154.42,157.91,161.37,162.99,163.05,177.72,178.39；LRMS(ESI)m/z 819[M+H]+,841[M+Na]+；HRMS(ESI)C49H47N4O8[M+H]+计算值819.3394，实验值819.3392；C49H46N4O8Na[M+Na]+计算值841.3213，实验值841.3220。
7-(2-(苯甲基((1-(2-(2-(2-(4-(3-(苯甲氧基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac16Az5)：这种化合物(29mg)根据上述通用程序从Ac16和Az5以31％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.00(br.s.,2H),3.57-3.70(m,4H),3.70-3.85(m,4H),3.88-3.98(m,4H),4.09-4.23(m,4H),4.53(t,J＝4.88Hz,2H),5.10(s,2H),6.73(s,1H),6.87-6.95(m,4H),7.20-7.42(m,11H),7.45-7.52(m,4H),7.64(td,J＝7.81,1.46Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.86-7.59(m,2H),8.00(d,J＝8.75Hz,2H),8.08(d,J＝8.79Hz,1H),8.25(dd,J＝8.05,1.71Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 50.33,67.44,69.51,69.57,70.55,70.72,73.85,100.98,107.45,114.26,114.67,117.83,123.58,124.14,124.55,125.70,126.11,126.94,127.18,128.02,128.17,128.34,128.72,128.79,128.94,130.47,131.36,131.77,133.19,136.77,139.29,155.10,156.01,157.89,160.46,162.95,163.28,174.87,177.70；LRMS(ESI)m/z 911[M+H]+,933[M+Na]+；HRMS(ESI)C55H51N4O9[M+H]+计算值911.3656，实验值911.3662；C55H50N4Na[M+Na]+计算值933.3475，实验值933.3487。
7-(2-(苯甲基((1-(2-(2-(4-(6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac16Az7)：这种化合物(20mg)根据上述通用程序从Ac16和Az7以25％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.99(br.s.,2H),3.68-3.92(m,4H),3.92-4.05(m,4H),4.08-4.27(m,4H),4.58(br.s.,2H),6.66(s,1H),6.72(s,1H),6.85-6.96(m,4H),7.21-7.44(m,7H),7.45-7.53(m,4H),7.77(d,J＝8.79Hz,2H),7.80(dd,J＝8.05,3.17Hz,1H),7.82-7.88(m,2H),8.07(d,J＝8.79Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 67.50,69.55,69.73,101.00,105.54,107.45,110.59(d,J＝24.24Hz,C5),114.62,114.95,119.94(d,J＝8.08Hz,C8),121.63(d,J＝25.25Hz,C7),124.09,126.09,127.03,127.99,128.97,131.42,131.69,152.27,152.28,157.86,159.53(d,J＝247.45Hz,C6),161.40,162.97,163.33,177.37,177.67；LRMS(ESI)m/z 799[M+H]+,801[M+Na]+；HRMS(ESI)C46H40N4O7F[M+H]+计算值799.2881，实验值799.2916；C46H39N4O7FNa[M+Na]+计算值801.2700，实验值801.2738。
7-(2-(苯甲基((1-(2-(2-(2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac16Az12)：这种化合物(33mg)根据上述通用程序从Ac16和Az12以41％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.99(br.s.,2H),3.58-3.69(m,4H),3.71-3.84(m,4H),3.88(t,J＝5.12Hz,2H),3.93(br.s.,2H),4.11-4.20(m,4H),4.53(t,J＝5.12Hz,2H),6.72(s,1H),6.72(s,1H),6.87-6.96(m,4H),7.20-7.25(m,1H),7.30(t,J＝7.57Hz,2H),7.33-7.41(m,2H),7.45-7.54(m,6H),7.68(br.s.,1H),7.82-7.89(m,4H),8.08(dd,J＝8.79,2.93Hz,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 49.28,50.25,51.69,58.83,67.24,67.99,69.38,69.55,70.57,70.78,100.97,101.14,107.45,107.51,114.56,114.67,117.83,118.00,123.80,126.11,126.96,127.06,127.20,128.36,128.78,128.96,131.37,131.39,131.77,138.96,157.80,157.88,162.95,162.97,163.16,163.25,177.65,177.69；LRMS(ESI)m/z 805[M+H]+,827[M+Na]+；HRMS(ESI)C48H45N4O8[M+H]+计算值805.3237，实验值805.3265；C48H44N4O8Na[M+Na]+计算值827.3057，实验值827.3078。
7-(2-(苯甲基((1-(2-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基)氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮(Ac16Az13)：这种化合物(18mg)根据上述通用程序从Ac16和Az13以25％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.00(br.s.,2H),3.75(br.s.,2H),3.97(br.s.,2H),4.16(br.s.,2H),4.47(t,J＝4.88Hz,2H),4.81(t,J＝4.64Hz,2H),6.99(s,1H),6.70(s,1H),6.84-6.93(m,4H),7.20-7.25(m,1H),7.30(t,J＝7.32Hz,2H),7.36(br.s.,2H),7.44-7.53(m,6H),7.73(br.s.,1H),7.85(dd,J＝7.56,1.71Hz,2H),7.82(dd,J＝8.05,1.22Hz,2H),8.06(dd,J＝9.03,2.20Hz,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 49.48,51.83,58.83,66.84,67.21,101.02,101.34,107.44,107.51,114.08,114.59,117.84,118.54,124.00,126.09,126.11,126.96,127.28,127.39,128.38,128.73,128.95,128.98,131.38,131.49,131.58,131.76,138.71,157.67,157.85,162.08,162.93,163.09,163.21,177.44,177.66；LRMS(ESI)m/z 717[M+H]+,739[M+Na]+；HRMS(ESI)C44H37N4O6[M+H]+计算值717.2713，实验值717.2729；C44H36N4O6Na[M+Na]+计算值739.2533，实验值739.2541。
2,2',2"-((((((((4,4',4″-(次氮基三(亚甲基))三(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))三(乙烷-2,1-二基))三(氧基))三(乙烷-2,1-二基))三(氧基))三(乙烷-2,1-二基))三(氧基))三(苯-4,1-二基))三(4H-色烯-4-酮)(Ac17Az2)：这种化合物(21mg)根据上述通用程序从Ac17和Az2以31％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 3.60-3.67(m,2H),3.67-3.74(m,2H),3.79-3.98(m,6H),4.15-4.20(m,2H),4.54(t,J＝5.12Hz,2H),6.72(s,1H),6.98-7.03(m,2H),7.35-7.42(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.82-7.88(m,2H),8.06(br.s.,1H),8.16-8.23(dd,J＝8.0,1.50Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 46.72,50.32,67.67,69.44,69.58,70.70,70.78,106.20,115.06,117.94,123.92,124.19,125.06,125.63,127.97,133.53,156.16,161.58,163.30,178.29。LRMS(ESI)m/z 1317[M+H]+；HRMS(ESI)C72H73N10O15[M+H]+计算值1317.5257，实验值1317.5303。
合成顺式三唑桥联类黄酮二聚体(流程3)
合成由Ru(II)催化剂催化的顺式-三唑桥联类黄酮二聚体的通用程序.将催化剂氯(五甲基环戊二烯基)双(三苯基膦)钌(II)(0.01mmol)加入含有叠氮化物(Az，0.2mmol)和炔烃(Ac，0.2mmol)的PhMe溶液(2.0mL)中。将反应混合物在回流条件下搅拌过夜。溶剂通过蒸发来去除，且所得粗混合物通过硅胶急骤色谱使用10-50％丙酮/CH2Cl2的梯度纯化，得到所需顺式化合物。
6-甲基-2-(4-(4-(1-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)丁氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(顺式-Ac5Az1)：这种化合物(100％顺式，46mg)根据上述通用程序从Ac5和Az1以67％产率获得。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.74-1.88(m,4H),2.45(s,3H),2.76-2.79(m,2H),3.73-3.80(m,2H),3.88(t,J＝5.66Hz,2H),4.02(t,J＝5.27Hz,2H),4.04-4.09(m,2H),4.48(t,J＝5.27Hz,2H),6.62(s,1H),6.69(s,1H),6.88(d,J＝10.0Hz,2H),6.95(d,J＝10.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.42Hz,1H),7.36-7.42(m,1H),7.43-7.50(m,3H),7.61(ddd,J＝8.49,7.12,1.56Hz,1H),7.75(d,J＝8.98Hz,2H),7.81(d,J＝8.98Hz,2H),7.96(s,1H),8.11(dd,J＝8.00,1.37Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm 20.90,22.96,24.70,28.70,47.73,67.45,67.48,69.66,70.46,105.96,106.21,114.69,114.85,117.70,117.81,123.53,123.84,124.13,124.37,124.96,125.02,125.58,127.83,127.94,131.83,133.53,134.72,134.99,137.94,154.36,156.05,161.34,161.45,162.93,162.96,178.17,178.35。LRMS(ESI)m/z 684[M+H]+,706[M+Na]+；HRMS(ESI)C41H38N3O7[M+H]+计算值684.2710，实验值684.2732；C41H37N3O7Na[M+Na]+计算值706.2529，实验值706.2553。
6-甲基-2-(4-(4-(1-(2-(2-(2-(4-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)丁氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮(顺式-Ac5Az2)：这种化合物(90％顺式，54mg)根据上述通用程序从Ac5和Az2以74％产率获得。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.86-1.90(m,4H),2.44(s,3H),2.78-2.81(m,2H),3.55-3.60(m,2H),3.63-3.65(m,2H),3.78-3.80(m,2H),3.95(t,J＝5.37Hz,2H),4.00-4.04(m,2H),4.12-4.15(m,2H),4.45(t,J＝5.37Hz,2H),6.69(s,1H),6.71(s,1H),6.96(d,J＝10.0Hz,2H),7.00(d,J＝10.0Hz,2H),7.37(t,J＝7.81Hz,1H),7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),7.51(d,J＝10.0Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.80-7.86(m,4H),7.97(s,1H),8.18(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δppm20.92,22.93,24.78,28.70,47.73,67.55,67.65,69.53,70.13,70.72,70.77,106.10,106.26,114.82,115.01,117.69,117.91,123.58,123.93,124.31,125.06,125.66,127.96,131.84,133.55,134.76,135.04,137.77,154.44,156.16,161.52,163.18,163.17,178.40；LRMS(ESI)m/z 728[M+H]+；HRMS(ESI)C43H42N3O8[M+H]+计算值728.2972，实验值728.2946。
用于生物研究的材料.二甲亚砜(DMSO)、长春新碱、太平洋紫杉醇、DOX、维拉帕米、拓扑替康和吩嗪硫酸甲酯(PMS)购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。杜尔贝科氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle'sMedium，DMEM)、罗斯威尔帕克纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute，RPMI)1640培养基、胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)和青霉素/链霉素购自吉布科BRL公司(Gibco BRL)。胎牛血清(FBS)购自海克隆实验室(HyClone Laboratories)。3-(4,5-二甲基三唑-2-基)-5-[3-(羧基甲氧基)苯基]-2-(4-磺基-苯基)-2H-四唑(MTS)购自普洛麦格公司(Promega)。人类乳癌细胞株MDA435/LCC6和MDA435/LCC6MDR由罗伯特克拉克博士(Dr.Robert Clarke，美国的乔治城大学(Georgetown University,UnitedStates))友情提供。人类卵巢癌细胞株2008/P和2008/MRP1是来自P.博斯特教授(Prof.P.Borst，荷兰阿姆斯特丹的荷兰癌症研究所(The Netherlands Cancer Institute,Amsterdam,Netherlands))的慷慨馈赠。人类胚胎肾脏(HEK)293细胞株、HEK293/pcDNA3.1(经空载体转染)和HEK293/R2(经BCRP转染)和MCF7-MX100米托蒽醌选择的细胞株由肯尼斯杜博士(Dr.Kenneth To，香港的香港中文大学(TheChinese University of Hong Kong,Hong Kong))友情提供。MCF7由托马斯梁教授(Prof.Thomas Leung，香港的香港理工大学(The Hong Kong Polytechnic University,HongKong))友情提供。
细胞培养.将MDA435/LCC6、MDA435/LCC6MDR细胞株培养在具有10％热灭活FBS和100U/mL青霉素和100μg/ml链霉素的补充DMEM培养基中。将2008/P和2008/MRP1细胞或HEK293/pcDNA3.1和HEK293/R2或MCF7和MCF7-MX100培养在含有热灭活10％FBS和100U/mL青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI 1640培养基中。将其在37℃下维持在具有5％CO2的潮湿气氛中。在形成汇合单层之后，连续分离细胞。为了分离细胞，板用磷酸盐缓冲盐水(PBS)简单洗涤，用0.05％胰蛋白酶-EDTA处理且通过离心来收集。
细胞增殖分析.将6,000个细胞的LCC6或LCC6MDR和太平洋紫杉醇在96孔板的各孔中在存在或不存在1μM调节剂的情况下混合达到200μL的最终体积。将4,000个细胞的2008/P或2008/MRP1和DOX或长春新碱在存在或不存在1μM调节剂的情况下共孵育达到200μL的最终体积。将6,500个细胞的HEK293/pcDNA3.1或HEK293/R2和拓扑替康在存在或不存在1μM调节剂的情况下共孵育达到200μL的最终体积。将7,500个细胞的MCF7或MCF7-MX100和拓扑替康在存在或不存在1μM调节剂的情况下共孵育达到200μL的最终体积。接着，将板在37℃下孵育5天。5天后，根据先前报导的程序通过MTS测定存活率或生存率％。59,67这些结果表示为平均值±平均值的标准误差。IC50值从MTS分析的剂量-反应曲线计算(Prism 4.0)。
结果和讨论
化学
设计.随着在P-gp和MRP1调节剂中成功应用二价方法以及点击化学的吸引人的简易性和化学选择性，我们开始探索叠氮化物与炔烃的环加成反应作为构建三唑桥联类黄酮二聚体文库的关键二聚化方法。在一个带有乙炔基团的类黄酮和另一个带有叠氮基的类黄酮的情况下，三唑桥联类黄酮二聚体将易于通过采用Cu(I)催化的叠氮化物-炔烃1,3-偶极环加成(CuAAC)来获得。双-三唑桥联类黄酮二聚体可通过使用经两个带有叠氮基的类黄酮分子“点击”的联乙炔化合物或经两个带有乙炔基团的类黄酮分子“点击”的二叠氮基化合物来获得。更重要的是，CuAAC为提供用于连接类黄酮部分的反式-1,2,3-三唑元件的关键步骤。另一方面，钌催化的环加成将得到相应顺式-1,2,3-三唑区域异构体68.69。
合成炔烃.所需带有乙炔的类黄酮的合成展示在流程1中。用各种卤炔烃处理4'-羟基黄酮或7-羟基黄酮(1a-e)以高产率得到带有乙炔的类黄酮(Ac1-5、12)。醛2与各种2-羟基苯乙酮的碱催化的醇醛缩合得到查耳酮，所述查耳酮被进一步转化成乙炔(Ac6-10)。2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮衍生物(Ac11)通过在催化量的碘存在下用醛2处理2-氨基苯酰胺(4)来获得。带有乙炔的类黄酮(Ac13)在以下两个步骤中制备：用溴乙醇处理黄酮1a，接着在氢化钠的存在下用炔丙基溴将羟基烷基化。带有乙炔的类黄酮(Ac16)在光延条件(Mitsunobu condition)下简单地由2-(苯甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)乙醇获得。用炔丙基溴处理2-(2-氨基乙氧基)乙醇得到联乙炔(Ac14)。联乙炔Ac15和三乙炔(triacetylene)Ac17是商业上可获得的。
合成叠氮化物.所需带有叠氮化物的类黄酮的合成展示在流程2中。4'-羟基黄酮或7-羟基黄酮(1a、d-h)在三个步骤中以良好产率方便地转化成相应叠氮化物(Az1-7、10-13)：(1)在碱性介质下用各种羟基卤化物(如溴乙醇、2-(2-氯乙氧基)乙醇和2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇)将黄酮的羟基烷基化；(2)将羟基黄酮甲磺酰化；(3)使甲磺酸化黄酮与过量叠氮化钠反应。所有反应均平稳地进行，得到所需产物。制备叠氮化物Az8-9以研究对苯甲基的取代基作用。以化合物5为起始物，脱苄基作用得到化合物6，其接着用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯烷基化，得到化合物7。在将羟基转化成叠氮基之后，实现叠氮化物(Az8-9)。对于具有含胺链同系物的叠氮化物Az14-15，采用黄酮1a或1e与2,2'-(苯甲基亚氨基)-二乙醇的光延反应，接着将羟基转化成叠氮基。
将炔烃和叠氮化物融合成三唑.类黄酮二聚体的合成通过叠氮化物与炔烃之间的CuAAC完成，如流程3中所示。在THF回流温度下在催化量的Cu(PPri3)3Br存在下用叠氮化物(Az1-15)处理乙炔(Ac1-17)，得到具有反式区域化学的所需三唑桥联类黄酮二聚体。表9展示由此合成的类黄酮二聚体。三唑桥联类黄酮二聚体的二聚性质从高分辨率质谱数据显而易见。在Ac4Az1、Ac5Az5和Ac5Az10的实例中，如流程4中所示进行苯甲基的脱除保护基。为了研究三唑的顺式-异构体是否将得到与反式-异构体相似的生物学作用，采用钌催化的叠氮化物-炔烃1,3-偶极环加成(RuAAC)来制备化合物顺式-Ac5Ac1和顺式-Ac5Ac2。
生物学研究
研究这些新化合物的调节P-gp、调节MRP1和调节BCRP的效能。在这一研究中采用四种不同的细胞株，P-gp转染的人类乳癌细胞株LCC6MDR(IC50＝158.7±6.1nM)展示出对太平洋紫杉醇的耐药性比亲本LCC6细胞(IC50＝1.6±0.3nM)大约99.2倍(表1)。MRP1转染的卵巢癌细胞株2008/MRP1(IC50＝419.9±17.4nM)对DOX的耐药性比亲本2008/P细胞(IC50＝50.1±3.9nM)大约8.4倍(表1)。BCRP转染的人类胚胎肾脏细胞株HEK293/R2(IC50＝508.1±31.1nM)对拓扑替康的耐药性比野生型HEK293/pcDNA3.1细胞株(IC50＝15.8±1.5nM)大约32.2倍(表1)。MCF7-MX100是米托蒽醌选择的乳癌细胞株，发现其中BCRP转运蛋白过度表达。MCF7-MX100(IC50＝33.4±2.1μM)展示出对拓扑替康的耐药性比野生型MCF7(IC50＝0.32±0.07μM)大约104.4倍(表1)。将相对倍数(RF)和逆转％用作测量MDR逆转活性的参数。70,71维拉帕米(在LCC6MDR中RF＝3.6)、PSC388(在LCC6MDR中RF＝88.2)和环孢灵A(在LCC6MDR中RF＝79.4)是已知的P-gp抑制剂，而Ko143(在HEK293/R2中RF＝21.2且在MCF7-MX100中RF＝69.6)是BCRP特异性调节剂。先前已报导类黄酮二聚体1d(5,7H-6Me)n＝5(在2008/MRP1中RF＝6.5)具备有前景的MRP1调节活性。5此处，将所有这些化合物用作细胞增殖分析中的阳性对照。如果三唑桥联类黄酮二聚体展现出相对阳性对照较高的RF值，那么其将被视为强效MDR化学敏化剂。这些三唑二聚体的细胞毒性和MDR逆转活性列于表1中且也与单体前驱体相比。一般来说，其展示出对正常成纤维细胞L929的不同毒性水平和在过度表达的ABC转运蛋白的癌细胞株中的MDR逆转活性。
三唑桥联二聚体和其单体的固有细胞毒性
就固有细胞毒性来说，大多数Ac单体(组A)对L929细胞是无毒的，因为其IC50值高于81ΜM。仅Ac13(IC50＝32.2μM)和Ac16(IC50＝58.2μM)单体对L929展示出中度细胞毒性。Az单体(组B)通常比Ac单体(组A)更具细胞毒性，因为其对于L929细胞的IC50值低于68μM。当Ac单体与Az单体偶合时，所得三唑桥联二聚体有趣地变成如与Az单体相比细胞毒性较小。Az1-2三唑二聚体(组C)、Ac5三唑二聚体(组D)、Ac12三唑二聚体(组F)、Ac13三唑二聚体(组H)、Ac15三唑二聚体(组J)和Ac16三唑二聚体(组K)通常对正常细胞L929无细胞毒性，因为其IC50值至少高于50μM。从组C、D、F、H、J和K，仅Ac4Az1、Ac11Az2、Ac5Az5OH、Ac5Az10OH、Ac13Az2和Ac13Az12对L929细胞展示出显著的杀伤活性，因为其IC50值低于12.1μM。在所测试的69种三唑二聚体中，63种二聚体通常对L929细胞展示出无固有细胞毒性(IC50>50μM)，表明这些三唑二聚体因其低毒性而为潜在的MDR逆转候选物。
含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮的调节P-gp的活性
为了确定这些三唑二聚体的抗癌药物耐药逆转活性是否仅归因于二聚性质，将其MDR逆转活性与加倍浓度(2.0μM)下的相应单体前驱体的MDR逆转活性相比。大多数Ac单体(组A)未展示出调节Pgp的活性，因为所有RF值接近于或低于1.0(除了Ac4单体)。Az单体(组B)通常展示出与Ac单体(组A)相比较高的调节P-gp的活性，表明Az单体与Ac单体(组A)相比可更好地结合于P-gp。在2.0μM下包括Az5、Az9和Az10的Az单体在LCC6MDR细胞中给出敏感性约20.5％到24.2％的逆转。尽管如此，其逆转效能与如下文所示的三唑二聚体相比仍然较弱。
在不同的三唑二聚体组中，Ac5三唑二聚体(组D)在对太平洋紫杉醇的化学敏化Pgp过度表达LCC6MDR细胞株中是最强效的组。在所测试的18种三唑二聚体中，在1.0μM下的9种化合物可将LCC6MDR的太平洋紫杉醇的IC50从158.7nM降低到低于3.0nM。Ac5Az4、Ac5Az5、Ac5Az7、Ac5Az8和Ac5Az9在LCC6MDR细胞株中引起太平洋紫杉醇敏感性的至少94.1％逆转。Ac5Az1、Ac5Az3、Ac5Az11和Ac5Az15实现约55.2％到69.6％的逆转。含有Ac12三唑二聚体的组(组F)在调节P-gp介导的药物耐药方面是第二最强效组。在所研究的11种三唑二聚体中，5种化合物展示出有前景的P-gp逆转活性。在1.0μM下的Ac12Az5和Ac12Az9在LCC6MDR耐药细胞株中可分别引起敏感性的80.0％和88.9％逆转。Ac12Az3、Ac12Az8和Ac12Az10引起约53.3％到72.7％的逆转。Az1-2三唑二聚体(组C)由于12种二聚体当中仅2种给出适度的调节P-gp的活性而成为第三强效组。Ac3Az1和Ac7Az1分别实现LCC6MDR细胞敏感性的64.0％和55.2％逆转。Ac13三唑二聚体(组H)由于仅2种化合物Ac13Az9和Ac13Az10展示出适度的调节P-gp的活性而成为相对较差的P-gp抑制剂。其分别引起约59.3％和50.0％的逆转。Ac16三唑二聚体(组K)在化学敏化Pgp过度表达LCC6MDR中对太平洋紫杉醇也较弱，因为其全部均展示出低于39.0％的逆转。Ac15三唑二聚体(组J)是最差的P-gp抑制剂，因为其全部均给出低于17.6％的逆转。即使在所测试的0.5μM较低浓度下，Ac5三唑二聚体(组D)仍然是最强效的P-gp抑制剂组。组D中总共6种化合物将LCC6MDR的太平洋紫杉醇的IC50从158.7nM逆转到低于10.0nM。从以上数据可知，很明显Ac5结构是调节P-gp转运蛋白的最关键组分。
为了展示形成二聚体对于P-gp调节是必要的，我们比较在1.0μM下的二聚体Ac12-Az9与其相应单体前驱体Ac12和Az9(各自在1.0μM下)的混合物的活性。二聚体Ac12Az9在1.0μM下以RF＝88.2和88.9％逆转是高度强效的(表1，组F)。相比之下，其相应单体前驱体Ac12和Az9的混合物具有极弱的调节P-gp的活性(RF＝8.8和8.9％逆转)(表1，组G)。对于组G中的Ac12Az10(与单体Ac12和Az10相比)或组I中的Ac13Az9(与单体Ac13和Az10相比)或组I中的Ac13Az10(与单体Ac13和Az10相比)同样如此。这些结果明确指示二价方法对于P-gp调节是至关重要的。
含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮的调节MRP1的活性
与P-gp调节活性类似，所有Ac单体(组A)和Az单体(组B)甚至在加倍浓度(2.0μM)下也未展示或展示较低的调节MRP1的活性。另一方面，三唑二聚体如与单独单体相比引起极有前景的抑制MRP1的效能。在六组三唑二聚体中，Ac16三唑二聚体(组K)是最强效MRP1化学敏化剂组。在所测试的在1.0μM下的7种化合物中，除了Ac16Az13以外，6种化合物展示出显著的MRP1抑制效能。二聚体Ac16Az1、Ac16Az2、Ac16Az3、Ac16Az7和Ac16Az12给出2008/MRP1对DOX敏感性至少204.5％逆转。其将2008/MRP1的DOX的IC50从419.9nM显著降低到25nM或低于25nM。中等MRP1抑制剂Ac16Az5给出约77.8％的逆转。Ac12三唑二聚体(组F)是第二最强效的MRP1化学敏化剂组。在所测试的在1.0μM浓度下的11种二聚体中，除了Ac12Az10以外，10种化合物展示出显著的MRP1抑制效能。二聚体Ac12Az1到Ac12z4、Ac12Az7、Ac12Az11和Ac12Az12显著引起2008/MRP1对DOX的敏感性80.4％到104.2％的逆转。其将2008/MRP1的DOX的IC50从412.8nM显著降低到62.3nM或低于62.3nM。二聚体Ac12Az5、Ac12Az8和Ac12Az9给出适度MRP1介导的耐药性逆转效能且实现约51.8％到58.3％的逆转。Az1-2三唑二聚体(组C)属于第三最具活性的MRP1抑制剂组。在所研究的12种二聚体中，6种化合物引起2008/MRP1对DOX的显著再敏化。二聚体Ac1Az1、Ac2Az1、Ac3Az1和Ac4(5OH)Az1在1.0μM下实现至少92.3％的逆转。二聚体Ac8Az1和Ac10Az1展示出中等逆转效能且分别引起约52.5％和54.8％的逆转。Ac5三唑二聚体(组D)在过度表达MRP1的2008/MRP1对DOX的再敏化方面是第四有前景的组。总共6种化合物给出显著的MRP1抑制活性。二聚体Ac5Az4、Ac5Az7和Ac5Az15在1.0μM下引起至少95.1％的逆转。注意到至少53.9％逆转的包括Ac5Az2、Ac5Az3和Ac5Az9在内的适度的MRP1抑制剂。在九种Ac15三唑二聚体(组J)中，仅3种化合物给出显著的化学敏化作用：Ac15Az1、Ac15Az2和Ac15Az3值得注意地引起至少98.6％的逆转。
Ac13三唑二聚体(组H)似乎是最差的MRP1抑制剂组。11种二聚体中仅1种化合物给出适度的调节MRP1的活性：组H中的Ac13Az8引起约55.9％的逆转。以上数据展示出将Ac16单体与更多样化的Az单体偶合可为鉴别更强效MRP1化学敏化剂的合理方向。将1.0μM AC5单体与1.0μM AZ4或Az7单体组合(组E)以及将Ac12单体与Az2、Az3、Az4或Az7单体组合(组G)如与其相应二聚体对应物相比展示出约6.7到10.4倍较差的MRP1介导的耐药性逆转效能。这些组合的单体仅给出约10％的逆转。再次，三唑二聚体的二价性质是增加其亲和力以抑制P-gp和MRP1转运蛋白两者功能的必要并有效的设计。
除DOX耐药性逆转效能之外，还研究了所有三唑二聚体对2008/MRP1对另一抗癌药物长春新碱的再敏化的作用。此处，2008/MRP1与亲本野生型2008/P相比展示出对长春新碱仅约2.4倍更大的耐药性。尽管如此，许多三唑二聚体展示出极有前景的MRP1介导的长春新碱耐药性逆转效能且显著引起2008/MRP1对长春新碱的敏感性超过100％的逆转。在1.0μM浓度的大多数三唑二聚体下，2008/MRP1与野生型2008/P相比变得对长春新碱的敏感性数倍更大。
在三唑二聚体下超敏化的机制尚未被阐明。有可能的是可能存在由三唑二聚体以及长春新碱的MRP1抑制和未知细胞毒性作用引起的协同作用。大部分单独三唑二聚体未对2008/P和2008/MRP1细胞展示出固有细胞毒性。对于Ac12三唑二聚体(组F)，11种二聚体中的5种(Ac12Az1到Ac12Az4和Ac12Az7)将2008/MRP1的长春新碱的IC50从123.2nM显著降低到低于10.0nM，且RF值在14.0到24.6范围内。在所测试的18种Ac5三唑二聚体(组D)中，2种化合物(Ac5Az4和Ac5Az15)展示出显著的长春新碱耐药性逆转效能且引起2008/MRP1的长春新碱的IC50低于10.0nM。在组H和组J中未发现强效长春新碱耐药性逆转剂，因为其中全部均给出高于13.0nM的2008/MRP1的长春新碱的IC50。1.0μM Ac12与1.0μM Az2或Az3或Az4单体的组合(组G)如与其相应三唑二聚体相比展示出15.8到20.5倍较弱的长春新碱耐药性逆转效能，可能表明三唑二聚体的二价性质不仅对于抑制MRP1转运蛋白是必需的，而且对于与长春新碱的未知协同癌症杀伤作用也是必需的。重要的是，由我们的三唑二聚体诱导的对长春新碱的显著超敏可提供用于治疗MDR肿瘤的机会。
含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮的调节BCRP的活性
与其调节P-gp和调节MRP1的活性对比，Ac单体(组A)和Az单体(组B)出乎意料地展示出显著的调节BCRP的活性。在2.0μM浓度下，来自组A的Ac4单体实现HEK293/R2对拓扑替康的敏感性约42.1％的逆转。分别在LCC6MDR或2008/MRP1中未观察到Ac4单体的这类高水平的逆转活性。在所研究的12种Az单体(组B)中，其中5种具有强效的BCRP调节活性。Az9单体在2.0μM下给出100％的逆转，所述逆转与一些二聚体(参见下文)一样强效。Az5、Az6、Az8和Az10单体在2.0μM下以52.7％到75.6％的逆转给出适度的BCRP调节活性。
在不同的三唑二聚体组中，Ac12三唑二聚体(组F)在过度表达BCRP的HEK293/R2细胞株对拓扑替康的再敏化方面是最强效的组。在11种三唑二聚体中，其中全部均展示显著的调节BCRP的活性。二聚体Ac12Az5和Ac12Az8到Ac12Az12引起约80.6％到122.5％的逆转，且HEK293/R2的拓扑替康的IC50低于20.0nM。二聚体Ac12Az1到Ac12Az4和Ac12Az5实现约61.2％到77.8％的逆转。Ac15三唑二聚体(组J)是第二最具活性的BCRP抑制剂组，其中9种二聚体中的7种展示出显著的BCRP化学敏化作用。二聚体Ac15Az1、Ac15Az3、Ac15Az5、Ac15Az8和Ac15Az9在1.0μM下实现约87.3％到110.5％的逆转。二聚体Ac15Az11和Ac15Az12是中等逆转剂且分别给出约77.5％和79.4％的逆转。
Ac13三唑二聚体(组H)是第三最强效的BCRP抑制剂组。发现总共5种具有显著BCRP抑制效能的化合物。二聚体Ac13Az5、Ac13Az8到Ac13Az10在1.0μM下引起HEK293/R2对拓扑替康的敏感性至少85.9％的逆转。二聚体Ac13Az11和Ac13Az12是适度BCRP抑制剂且分别给出约56.4％和68.1％的逆转。Ac5三唑二聚体(组D)在逆转BCRP介导的拓扑替康耐药性方面较不强效。在18种三唑二聚体中，发现7种化合物展现出有前景的调节BCRP的活性。二聚体Ac5Az12实现约80.2％的逆转。注意到至少54.9％逆转的包括Ac5Az4、Ac5Az5和Ac5Az8到Ac5Az10和Ac5Az11在内的其它适度逆转剂。
Az1-2三唑二聚体(组C)由于12种二聚体中的5种给出适度BCRP抑制效能而在对拓扑替康的化学敏化HEK293/R2中也较弱。二聚体Ac1Az1、Ac3Az1、Ac4(5OH)Az1、Ac10Az1和Ac11Az1引起约50.5％到74.2％的逆转。Ac16三唑二聚体(组K)是最差的BCRP抑制剂组，因为其中全部均给出低于40.0％的逆转。一般来说，Az8和Az9单体似乎对于制造活性BCRP抑制剂来说是至关重要的组分，因为将Ac12、Ac13或Ac15单体与其偶合以超过100％逆转引起显著强效的调节BCRP的活性。
将1.0μM AC5单体与1.0μM Az5或Az8单体组合(组E)、将Ac12单体与Az8、Az9或Az10单体组合(组G)以及将Ac13单体与Az8、Az9或Az10单体组合(组I)以至少35.1％的逆转展示出有前景的调节BCRP的活性。Ac12或Ac13单体与Az9单体甚至分别给出81.4％和87.8％的逆转。那些组合的单体的这类高水平的逆转活性可能起因于其强效Az单体Az5、Az8、Az9和Az10。尽管如此，那些组合的单体在逆转HEK293/R2细胞株中拓扑替康耐药性方面比其二聚体对应物仍然弱约1.3到2.8倍。不同于P-gp和MRP1化学敏化剂，这些结果展示出二价方法是足够的但并非为BCRP调节所需。
还采用过度表达BCRP的米托蒽醌选择的细胞株MCF7-MX100来研究三唑类黄酮二聚体的调节BCRP的活性。Ac4单体和一些Az单体(Az8、Az9和Az10)以约17.8％到45.7％的逆转给出一定水平的调节BCRP的活性。对于Az1-2单体(组C)，12种二聚体中仅1种展示出适度的调节BCRP的活性。Ac3Az1实现MCF7-MX100对拓扑替康的敏感性约53.3％的逆转。对于Ac5三唑二聚体(组D)，Ac5Az10展示出强效BCRP调节活性且实现MCF7-MX100对拓扑替康的敏感性约80.0％的逆转。二聚体Ac5Az8和Ac5Az9是中等BCRP抑制剂且给出约64.0％的逆转。
对于Ac12(组F)、Ac13(组H)和Ac15(组J)三唑二聚体，仅Ac12Az8到Ac12Az10、Ac13Az8到Ac13Az10、Ac15Az8和Ac15Az9使用MCF7-MX100细胞株以BCRP介导的耐药性逆转效能筛选。所有这些三唑二聚体在HEK293/R2细胞株中均展示出显著的BCRP抑制效能。二聚体Ac12Az8、Ac12Az9、Ac13Az8和Ac13Az9实现约80.0％的逆转，而Ac12Az10、Ac13Az10、Ac15Az8和Ac15Az9引起至少53.3％的逆转。对于Ac16三唑二聚体(组K)，Ac16Az1以80.0％的逆转给出显著的调节BCRP的活性。中等BCRP抑制剂A16Az2、Ac16Az3、Ac16Az5、Ac16Az7和Ac16Az12引起约53.3％到64.0％的逆转。对于组合的单体(组E、G和I)，Ac5或Ac12或Ac13单体与Az9单体以64.0％的逆转展示出显著的BCRP介导的耐药性逆转效能。
其BCRP逆转活性几乎与其相应的二聚体一样强。这类高水平的逆转效能主要由强效Az9单体引起。对于其它组合的单体，其如与其二聚体对应物相比也展示出约2.2到4.0倍更低的调节BCRP的活性，除了与Ac5Az8相比展示出约7.4倍更低化学敏化作用的Ac5单体与Az8单体以外。
总的来说，发现利用二价为适用的，不过在设计有效BCRP抑制剂中并非至关重要的。然而，我们无法排除单价叠氮化物尤其Az9也是逆转BCRP介导的药物耐药的良好候选物的可能性。HEK293/R2和MCF7-MX100通过二价三唑和单价叠氮化物对拓扑替康的再敏化的机制尚未经研究。然而，很可能三唑二聚体以与在先前研究的通过合成类黄酮二聚体调节P-gp和MRP1转运蛋白中观察到的方式类似的方式抑制BCRP转运蛋白的转运活性。57-59
引起单体叠氮化物(例如Az9)在P-gp、MRP1和BCRP转运蛋白中的MDR逆转活性的差异的可能原因可能归因于P-gp和MRP1相对于BCRP转运蛋白的结构差异。P-gp和MRP1由两个疏水性膜域(TMD)和两个亲水性核苷酸结合域(NBD)组成。其分别以具有12和17TMα-螺旋的两个重复半片形式安排，形成面向细胞膜外部的漏斗。3-6相比之下，BCRP是具有一个NBD之后加一个TMD的半ABC转运蛋白。9,10表明BCRP需要均二聚来发挥其活性。还已提出BCRP的均四聚构型。10,72BCRP的底物特异性与P-gp和MRP1的底物特异性重叠，但与之不同。9,73据报导P-gp的TM6和TM12参与药物结合。74有趣的是，接近胞质膜界面定位在TM3内的BCRP的位置482处的精氨酸已展示出在底物结合和转运活性方面很重要。75因此，有可能的是替代性底物结合仅适用于BCRP但不适用于P-gp和MRP1转运蛋白。单体叠氮化物是结合到BCRP的替代底物识别位点还是抑制BCRP二聚化过程仍然有待研究。
三唑二聚体的反式或顺式取向对MDR逆转活性的作用
有趣的是，反式-区域异构体Ac5Az1(RF＝69.0)和Ac5Az2(RF＝48.1)与顺式-Ac5Az1(RF＝30.5)和顺式-Ac5Az2(RF＝3.0)相比均展示出较高的调节P-gp的活性(表1)。这些结果表明，三唑二聚体的取向在控制三唑二聚体对P-gp的结合亲和力方面很重要。顺式-Ac5Az2与反式-异构体Ac5Az2相比展示出较差的MRP1抑制活性。然而，在反式-异构体Ac5Az1和顺式-Ac5Az1两者中注意到类似的MRP1逆转效能。因此，三唑二聚体的取向对MRP1调节活性的重要性可能是化合物依赖性的。另一方面，三唑二聚体的取向似乎对控制调节BCRP的活性并无作用，因为反式-异构体Ac5Az1(RF＝10.6)和顺式-Ac5Az1(RF＝11.6)的RF值极其相似。类似地，反式-异构体Ac5Az2(RF＝13.5)和顺式-Ac5Az2(RF＝9.3)(表1)具有类似效能。
含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮的选择性
在所测试的69种三唑二聚体和21种单体中，其展示出对抗P-gp介导的、BCRP介导的和MRP1介导的药物耐药的不同效能。一般来说，三唑二聚体文库可分成单选择性、双选择性和多选择性ABC转运蛋白调节剂。表2概述不同活性三唑二聚体和一些单体叠氮化物对ABC转运蛋白的选择性。在所发现的56种活性三唑化合物中，2种化合物(Ac7Az1和Ac5Az1)展示出单Pgp选择性；10种化合物(Ac2Az1、Ac8Az1、Ac5Az2、Ac15Az2、Ac16Az1、Ac16Az2、Ac16Az3、Ac16Az5、Ac16Az7和Ac16Az12)展示出单MRP1选择性，且16种化合物(Az5、Az6、Az8、Az9、Az10、Ac11Az1、Ac5Az10、Ac5Az12、Ac13Az5、Ac13Az11、Ac13Az12、Ac15Az5、Ac15Az8、Ac15Az9、Ac5Az11和Ac15Az12)展示出单BCRP选择性。总共3种化合物(Ac5Az3、Ac5Az7和Ac5Az15)具有P-gp和MRP1双选择性；6种化合物(Ac5Az5、Ac5Az8、Ac5Az11、Ac12Az10、Ac13Az9和Ac13Az10)具有Pgp和BCRP双选择性，且12种化合物(Ac1Az1、Ac4(5OH)Az1、Ac10Az1、Ac12Az1、Ac12Az2、Ac12Az4、Ac12Az7、Ac12Az11、Ac12Az12、Ac13Az8、Ac15Az1和Ac15Az3)具有MRP1和BCRP双选择性。最后，总共7种化合物(Ac3Az1、Ac5Az4、Ac5Az9、Ac12Az3、Ac12Az5、Ac12Az8和Ac12Az9)展示出对P-gp、MRP1和BCRP转运蛋白的多选择性。约57％和32％三唑二聚体分别对于MRP1和P-gp转运蛋白是高度选择性的。总的来说，73％活性三唑二聚体有效抑制BCRP介导的药物耐药。从研究来看，似乎简单的单体叠氮化物可为高度BCRP选择性抑制剂。一些二价三唑展示出对ABC转运蛋白的多选择性。有可能的是，药物转运蛋白的不同选择性(单选择性、双选择性和多选择性)抑制剂可为用于研究复杂药物耐药性表型以及最终用于治疗由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药癌症的潜在适用工具。
含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和含三唑的类黄酮的有效浓度(EC 50 ) 和治疗指数
良好MDR化学敏化剂应具有高效能且对正常细胞无细胞毒性。此处，我们已测定这些二聚体和单体的EC50和治疗指数(对抗L929或Raw264.7细胞的细胞毒性与调节剂EC50的比率)。表3概述活性三唑化合物的EC50和治疗指数。维拉帕米、PSC833、环孢灵A、1d(5,7H-6Me)n＝5和Ko143已作为阳性P-gp、MRP1和BCRP对照包括在内以用于比较。一般来说，活性二价三唑由于其较高的治疗指数值而成为安全的MDR化学敏化剂。活性二价三唑逆转LCC6MDR的太平洋紫杉醇耐药性的EC50在141到340nM范围内且其治疗指数至少高于263.2，表明其在纳摩尔范围下对针对太平洋紫杉醇的再敏化LCC6MDR细胞具高度选择性且对L929细胞未引起细胞毒性。总的来说，其与第一代P-gp抑制剂维拉帕米相比具有更具选择性的P-gp调节活性，但如与环孢灵A和PSC833相比展示出较弱的选择性。二价三唑降低2008/MRP1的DOX和长春新碱耐药性的EC50值分别介于78到590nM范围内和介于82到550nM范围内。大多数活性二价三唑的EC50值与先前合成的活性类黄酮二聚体1d(5,7H-6Me)n＝5相当。在所述纳摩尔浓度下，其选择性地逆转2008/MRP1的DOX和长春新碱耐药性且不诱导对L929细胞的细胞毒性，如由其高治疗指数所指示。
最后，发现大多数活性三唑二聚体对BCRP转运蛋白比对P-gp和MRP1转运蛋白更具选择性，因为其逆转HEK293/R2和MCF7-MX100的拓扑替康耐药性的EC50值处于低nM范围内。在HEK293/R2和MCF7-MX100中，总共11种化合物(Ac3Az1、Ac5Az8、Ac5Az9、Ac5Az10、Ac12Az8、Ac12Az9、Ac13Az8、Ac13Az9、Ac15Az8、Ac15Az9和Az9)与BCRP抑制剂Ko143一样强效，因为其具有处于或低于10nM的EC50值。总的来说，除了Az9以外，其治疗指数比Ko143的治疗指数高。因此，二价三唑不仅在HEK293/R2和MCF7-MX100对拓扑替康的再敏化方面优于Ko143，而且对于BCRP转运蛋白具高度选择性。
总结评论
综上所述，已有效合成各种生物活性的含炔烃的类黄酮、含叠氮化物的类黄酮和 含三唑的类黄酮。含三唑的类黄酮通过含叠氮化物的类黄酮(Az)与含炔烃的类黄酮(Ac)的环加成来制备。这些类黄酮展示出有前景的对抗P-gp介导的、MRP1介导的和BCRP介导的药物耐药的MDR逆转活性。表4到8概述了Ac单体和Az单体的不同组合的MDR逆转活性。对于P-gp调节活性，已发现Ac5单体如与其它Ac12、Ac13、Ac15和Ac16单体相比是制造强效P-gp化学敏化剂的良好领头组分，因为Ac5单体和各种Az单体的三唑展示出高RF值(表4)。对于调节MRP1的活性，Ac16单体展示为逆转2008/MRP1中MRP1介导的DOX药物耐药的重要组分(表5)。此外，Ac12单体与各种Az单体的组合或Az1单体与各种Ac单体的组合引起相对强效的DOX耐药性和长春新碱耐药性逆转活性(表5和6)。对于调节BCRP的活性，Az8、Az9和Az10单体展示为产生BCRP抑制剂的强效组分，因为将其与任何Ac单体(Ac5、Ac12、Ac13和Ac15)偶合在HEK293/R2和MCF7-MX100细胞两者中引起显著的BCRP抑制效能(表7和8)。
此外，活性二价三唑对各种转运蛋白展示出不同水平的选择性。总的来说，其可针对P-gp、MRP1和BCRP转运蛋白分成单选择性、双选择性和多选择性调节剂(表2)。逆转LCC6MDR的太平洋紫杉醇耐药性(141-340nM)、2008/MRP1的DOX(78-590nM)和长春新碱(82-550nM)耐药性的EC50值是在纳摩尔范围内(表3)。有趣的是，活性二价三唑或单体叠氮化物Az9展示出处于或低于10nM的降低HEK293/R2和MCF7-MX100的拓扑替康耐药性的EC50值(表3)，表明与P-gp和MRP1相比，二价三唑更具选择性地抑制BCRP。大多数二价三唑是值得注意的安全MDR化学敏化剂，如由其高治疗指数值所指示(表3)。本研究展示出开发生物活性三唑类黄酮二聚体来治疗MDR癌症的潜能和重要性。
癌症患者中的药物耐药使得许多患者对化学治疗疗法无反应。这一新本发明可产生一类新的高度强效化合物，其可抑制否则会将药物泵出癌细胞引起癌症药物耐药的机制。
许多脑肿瘤是难以治疗的，因为癌症药物在脑中的累积较低，主要归因于血脑屏障中存在的药物泵。此处开发的类黄酮可用于抑制所述泵且因此增加脑中的癌症药物浓度。这可使否则低效的癌症药物在治疗脑肿瘤方面有效。
本方面的方法是使用二聚类黄酮靶向ABC转运蛋白的结合位点。我们先前已报导，通过使用二价方法，合成具有聚乙二醇(PEG)连接基团的芹黄素均二聚体可调节人类癌症中的P-gp和MRP1转运蛋白57-59以及寄生的原虫利什曼原虫(Leishmania)。60,61其逆转活性与单体芹黄素相比远为更强效。这些结果指示二价方法在增强P-gp介导的和MRP1介导的耐药性的逆转活性方面是成功的。此外，类黄酮二聚体在人类MDR癌细胞中的调节活性近来已通过类黄酮环的结构修饰58以及PEG连接基团进行优化。
“点击化学”是用于在极其温和的反应条件下将两个分子片段共轭的快速并通用的策略。其在于大量生物学环境中产生生物活性三唑方面已证明是有利的。62-65在这一研究中，衍生自前驱体含炔烃的类黄酮和含叠氮化物的类黄酮的一系列新颖三唑桥联类黄酮二聚体已使用“点击化学”方法有效合成，且其MDR逆转活性已在过度表达P-gp、过度表达BCRP和过度表达MRP1的肿瘤细胞株上进行评估。
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如实验部分中所描述，使用LCC6MDR、2008/MRP1、HEK293/R2和MCF7-MX100细胞，在暴露于一系列抗癌药物包括太平洋紫杉醇、DOX、长春新碱和拓扑替康与不同三唑、叠氮化物或乙炔化合物之后测定IC50值。相对倍数(RF)＝(在无调节剂情况下的IC50)/(在调节剂情况下的IC50)，逆转％＝(野生型的IC50)/(在调节剂情况下耐药细胞的IC50)×100％。将阳性对照包括维拉帕米、环孢灵A、PSC833、1d(5,7H-6Me)n＝5和Ko143包括在内以用于比较。N＝1-8个独立实验和值呈现为平均值±平均值的标准误差。a将所有化合物溶解于DMSO中以用于测试，且最终DMSO％为0.05％和0.1％。b三唑二聚体以1.0μM测试。c三唑二聚体以0.5μM测试。d单体以2.0μM测试。e将1.0μM Ac单体和1.0μM Az单体合并以用于测试。f在无调节剂的情况下使用LCC6MDR、HEK293/R2、MCF7-MX100和2008/MRP1。g在无调节剂的情况下使用LCC6、2008/P、HEK293/pcDNA3.1和MCF7。针对细胞毒性分析，测定不同三唑化合物对于LCC6、LCC6MDR、2008/P、2008/MRP1和L929细胞株的IC50。N＝1-3个独立实验和值呈现为平均值±平均值的标准误差。L929：小鼠成纤维细胞。ND＝未测定。
表2.三唑二聚体和其单体对各种ABC转运蛋白的选择性.
从表1测定活性三唑化合物对各种ABC转运蛋白的选择性。如果其引起>80％逆转，那么其将被视为强选择性。如果其引起79-50％逆转，那么其将被视为中等选择性。总的来说，活性三唑化合物对于P-gp、MRP1和BCRP转运蛋白可分成单选择性、双选择性和多选择性。
流程1.乙炔Ac1到Ac14、Ac16的合成以及Ac15和Ac17的结构.a
a试剂和条件：(i)K2CO3、6-氯-1-己炔或5-氯-1-戊炔、DMF，回流；(ii)KOH、EtOH，室温；(iii)I2、DMSO，150℃；(iv)(a)K2CO3、2-溴乙醇、DMF，回流；(b)NaH，炔丙基溴溶液、无水THF；(v)2-(苯甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)乙醇、PPh3、DIAD、THF；(vi)炔丙基溴溶液、丙酮，室温；Ac15和Ac17是商业上可获得的。Ac15也可通过将2当量炔丙基溴与苯甲基胺混合来制备。
流程2.叠氮化物Az1到Az15的合成.a
a试剂和条件：(i)K2CO3、2-溴乙醇或2-(2-氯乙氧基)乙醇或2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇、DMF，回流；(ii)(a)甲磺酰氯、NEt3、DCM，0℃；(b)NaN3、ACN；(iii)H2、Pd/C、MeOH，室温；(iv)K2CO3、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯、丙酮，回流；(v)2,2'-(苯甲基亚氨基)-二乙醇、PPh3、DIAD、THF；
流程3.三唑桥联类黄酮二聚体的合成a
a试剂和条件：(i)催化剂Cu(PPh3)3Br、THF，回流，12小时；(ii)催化剂Cp*RuCl(PPh3)2、PhMe，回流，12小时。
表9.合成的反式-三唑桥联类黄酮二聚体(Y，65种化合物).
流程4.脱除三唑桥联类黄酮二聚体的保护基a
a试剂和条件：(i)H2、Pd/C、MeOH，室温。

Claims (27)

1.一种式I化合物，
类黄酮-连接基团-(类黄酮)n
I
其中
所述类黄酮选自由以下组成的群组：查耳酮、黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花青素和异黄酮；
n为1或2；且
所述连接基团为具有至少一个三唑桥联单元的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述连接基团具有1到10个三唑桥联单元。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述连接基团具有1到5个三唑桥联单元。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述连接基团具有1到3个三唑桥联单元。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述至少一个三唑桥联单元进一步包含至少一个聚乙二醇单元。
6.一种式II化合物，其包含含有乙炔基团的类黄酮：
类黄酮-连接基团-CCH
II
其中
所述类黄酮选自由以下组成的群组：查耳酮、黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花青素和异黄酮；且
所述连接基团为具有至少一个碳原子的基团。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述连接基团选自由以下组成的群组：亚烷基、具有多个乙二醇单元的基团、具有多个丙二醇单元的基团、具有多个氨基烷基单元的基团以及其组合。
8.一种式III化合物，其包含含有叠氮化物基团的类黄酮：
类黄酮-连接基团-N3
III
其中
所述类黄酮选自由以下组成的群组：查耳酮、黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花青素和异黄酮；且
所述连接基团为具有至少一个碳原子的基团。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述连接基团选自由以下组成的群组：亚烷基、具有多个乙二醇单元的基团、具有多个丙二醇单元的基团、具有多个氨基烷基单元的基团以及其组合。
10.一种合成如权利要求1中所定义的式I化合物的方法，其包含使如权利要求6中所定义的式II化合物与如由权利要求8所定义的式III化合物通过催化1,3-偶极环加成进行反应。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述催化1,3-偶极环加成为区域选择性的。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述催化1,3-偶极环加成为Cu(I)催化的或Ru催化的。
13.一种减少基于P-糖蛋白的多药耐药的方法，其包括投与有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的步骤。
14.一种减少基于MRP1的多药耐药的方法，其包括投与有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的步骤。
15.一种减少基于BCRP的多药耐药的方法，其包括投与有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的步骤。
16.一种减少由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药的方法，其包括投与有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的步骤。
17.一种治疗由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药癌症的方法，其包括投与有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的步骤。
18.一种有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的用途，其用于制造供减少基于P-糖蛋白的多药耐药用的药物。
19.一种有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的用途，其用于制造供减少基于MRP-1的多药耐药用的药物。
20.一种有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的用途，其用于制造供减少基于BCRP的多药耐药用的药物。
21.一种有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的用途，其用于制造供减少由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药用的药物。
22.一种有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物的用途，其用于制造供治疗由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药癌症用的药物。
23.一种用于减少基于P-糖蛋白的多药耐药或减少基于MRP-1的多药耐药或减少基于BCRP的多药耐药的药物，所述药物包括如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物。
24.一种用于减少由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药的药物，所述药物包括如权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物。
25.一种用于治疗由ABC转运蛋白过度表达引起的药物耐药癌症的药物，所述药物包括权利要求1中所定义的式I化合物或如权利要求6中所定义的式II化合物或如权利要求8中所定义的式III化合物。
26.一种产生预定数目的如权利要求1中所定义的式I化合物的文库的方法，其包含：
a)提供如权利要求6中所定义的式II的含有乙炔基团的类黄酮；
b)使如权利要求6中所定义的所述式II的含有乙炔基团的类黄酮与如权利要求8中所定义的所述式III的含有叠氮基的类黄酮选择性反应；以及
c)将步骤(a)和(b)重复预定次数，从而获得预定数目的如权利要求1中所定义的式I化合物。
27.一种通过根据权利要求26所述的方法制得的如权利要求1中所定义的式I化合物的文库的用途，其用于筛选所述文库内的每一化合物对由ABC转运蛋白过度表达引起的多药耐药的调节效能。
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