CN114171111A - 一种化学物质p-糖蛋白相互作用qsar筛选方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种化学物质P‑糖蛋白相互作用QSAR筛选方法，包括如下步骤：(1)采集数据；(2)将分子描述符的值进行归一化，使每个分子描述符的权重平等；(3)将得到的数据集分为训练集、预测集和外部验证集；(4)对分子描述符根据分子描述符之间的相关系数进行筛选；(5)将MPSO与GA进行嵌套循环，并优化支持向量机的内核参数与最优特征自变量子集后即成。本发明所述的化学物质P‑糖蛋白相互作用QSAR筛选方法将MPSO与GA进行嵌套循环，并确定SVM的最优特征自变量子集和优化内核参数，在此基础上构建定量构效关系模型，对P‑gp底物类和抑制剂类化合物具有较为准确的分类。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，尤其是涉及一种化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法。
背景技术
目前化学物质与P-糖蛋白(P-gp)之间相互作用的试验方法包括体外和体内模型。人或动物原代细胞、组织细胞、肿瘤细胞常用于体外模拟体内环境，如用于模拟人胃肠道功能的人结肠癌细胞系 Caco-2、LS180、T84、LS174T等，用于模拟血-脑脊液屏障通透性的脑微血管内皮细胞系(BMECs)等，以及用于模拟肝脏代谢的原代肝细胞、肝癌细胞等，这些细胞模型同样适用于不同组织器官Pgp的诱导研究。研究P-gp诱导的体内模型以啮齿动物为主，主要有野生型及基因敲除的大鼠和小鼠。实验方法主要有：利用Western blot、荧光定量PCR、免疫组化等手段检测诱导前后不同组织器官(如肠道、肝、肾、血-脑脊液屏障等)P-gp基因和蛋白表达水平变化；以LC-MS /MS、放射性核素检测等方法获得特异性P-gp底物的血药浓度-时间曲线、组织分布、胃肠道吸收等参数，用以表征P-gp外排功能的变化。
上述体内和体外试验存在问题为试验系统复杂，成本高，试验周期较长，同时稳定性不够理想，不能满足高通量筛选的需要。
采用定量构效关系方法对化学物质的P-gp作用进行筛选是现代高通量筛选方法。目前针对与P-gp作用化合物构效关系的研究一般均侧重于区分底物与非底物的区分。抑制剂与底物之间的区分的定量构效关系相关研究少之又少。
基于结构风险最小化原则，支持向量机(SVM)是一个优秀的机器学习方法。与其他的机器学习系统相比，支持向量机有许多有吸引力的特点，包括缺乏局部最小值的情况下，其速度、可伸缩性和包含在训练集中浓缩信息的能力等。然而，利用SVM研究定量构效关系模型时存在两个问题，即最优特征自变量子集和内核参数集合的选择。众所周知，如果支持向量机包括太多的变量，计算复杂性会大大增加，还会使其承受维数灾难和过拟合的风险。相反，一些与生物活性不相关的变量可能导致糟糕的泛化性能和精度不良。因此，最优特征自变量子集的选择是加速计算和改进支持向量机泛化性能所必要的。内核参数，包括点球常数C和核函数中的参数(径向基函数的宽度参数r 等)，一定程度上也会影响支持向量机的性能。内核参数集合应该在特征选择的的时候同时被优化，以便充分发挥SVM的性能。达到该目的，最重要的是要为最优特征自变量子集和内核参数集合的选择提供正确解决方案。
遗传算法(GA)可以被用来同时选择SVM的特征自变量子集和优化内核参数该算法并已经广泛与SVM联合应用。但是，它通常具有良好的搜索准确度但是有较差的精密度。虽然遗传算是全局最优的解决方案，但它通常未能找到最优的解决方案。此外，遗传算法的运行速度很慢。粒子群优化算法(PSO)是一种随机算法，可以应用于非线性优化问题。它是Eberhart和Kennedy于1995年从鸟群在天空飞行受到启发，并应用到自然生物的种群的社会群体行为的模拟中由于其算法简单，相比传统的渐进的计算技术收敛更快，吸引了研究人员更多的关注。尽管PSO算法能为许多优化问题快速收敛到最近的最优解，但是，据报道它在某些优化问题上难以达到全局最优的解决方案，而且会被困在局部方案而遭遇未成熟收敛为了避免局部最优，从而提高算法的性能，突变策略被添加到PSO算法中。Zhou等人曾将GA和 SVM结合去优化特征自变量子集和内核函数。结果表明收敛速度太慢，优化的描述符的数量并不理想，GA的结果总不是最优的。他们还尝试将GA-SVM和PSO耦合去优化特征子集和内核函数。结果表明，模型收敛速度非常快，但精度并不理想。
发明内容
有鉴于此，本发明提出一种化学物质P-糖蛋白相互作用定量构效关系(QSAR)筛选方法，在机器学习的基础上构建化合物P-gp分类模型，实现P-gp作用底物、抑制剂和非底物拆分。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法，包括如下步骤：
(1)采集数据；
(2)计算分子描述符：将分子描述符的值进行归一化，使每个分子描述符的权重平等；
(3)数据集分割：将得到的数据集分为训练集、预测集和外部验证集；
(4)初步变量筛选：对分子描述符根据分子描述符之间的相关系数进行筛选；
(5)PSO-GA-SVM：将MPSO与GA进行嵌套循环，并优化支持向量机的内核参数与最优特征自变量子集后即成。
进一步，所述的步骤(1)中的采集数据步骤的采集条件为选择作用类型明确且结构多样的黄酮类化合物。
进一步，步骤(2)中将分子描述符的值进行归一化之前，删除常量值；所述的常量值为恒值与零值，所述的恒值的占比大于等于 90％；所述的步骤(2)中的归一化步骤的范围为0-1。零值、恒值与常量值为本领域常规概念。归一化方法采用常规方式，把有量纲表达式变为无量纲表达式，把数据映射到0-1范围之内处理，更加便捷快速。
进一步，所述的步骤(4)中的相关系数大于0.95分子描述符。所述的相关系数为本领域常规概念。
进一步，所述的步骤(5)中的嵌套循环具体为：先运行GA优化内核参数，完成后运行MPSO优化分子描述符。嵌套循环具体是指大循环里套小循环，先循环一轮小循环(GA)，完成后，再循环大循环 (MPSO)即成。小循环(GA)优化内核参数，模型相关性比较差的描述符被删除，大循环(MPSO)优化分子描述符，描述符的相关系数需大于0.75。
考虑到传统PSO算法的特点，通过添加变异算子能够提高算法的性能，粒子可通过保持多样性而避免局部最优。
进一步，所述的优化分子描述符具体为：分子描述符之间的相关系数大于0.75。
所述的筛选方法还包括步骤(6)GA-SVM验证：根据精确度、敏感性与特异性评价模型的分类性能。精确度用来考察模型预测正确的比率，敏感性用来评价模型将样本正确归类的比率，特异性表示的是模型拒绝错误归类的能力。
新化学物质中关于混合物的风险评估需要充分考虑各物质之间体内相互作用。其中P糖蛋白的参与是化学物质生物体内相互作用的重要因素之一。但是由于P糖蛋白相关试验技术的复杂性，目前对于化学物质可以获得的相关信息非常有限。本发明旨在模型构建的基础上将化学物质结构转化为二维分子描述符，并以此为基础输入优化 QSAR模型，实现其P-糖蛋白相互作用评价，为后续化学物之间相互作用提供数据支持。
相对于现有技术，本发明具有以下优势：
本发明所述的化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法将MPSO 与GA进行嵌套循环，并确定SVM的最优特征自变量子集和优化内核参数，在此基础上构建定量构效关系模型，对P-gp底物类和抑制剂类化合物具有较为准确的分类，实现二者之间的结构分类预测。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以通过具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
本发明所述的SOM由赫尔辛基科技大学的计算机和信息科学实验室建立使用Matlab编程语言的SOM工具箱实现的(version 2.0 beta,Matlab 6.1)。
本发明所述的GA-SVM为LIBSVM基础上编写的m文件。
本发明所述的MPSO源代码是根据Modarress等人的理论自行编写。
下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法，包括如下步骤：
(1)选择作用类型明确且结构多样的黄酮类化合物进行数据采集；
(2)计算分子描述符：化合物的二维结构由Hyperchem绘制，导出为MDL符号计算分子描述符，所有的描述符使用PaDEL计算，在从1668个计算后的描述符中删除恒值和零值之后，1339个描述符保留，对描述符的值进行归一化，范围从0到1，使每个描述符的权重平等，无论其绝对值的大小，归一化后仍然保留其数据分布特点；
(3)数据集分割：基于采用任意一个数据集化合物能够反映整个数据集结构的原则，使用SOM将数据集分为训练集、预测集和外部验证集三类；
(4)初步变量筛选：由PaDeL计算不同描述符后，恒值(＞90％) 和零值的描述符删除后，剩余1339个描述符根据描述符之间的相关系数进行筛选，剔除相关系数大于0.95分子描述符，剩余分子描述符621个；
(5)PSO-GA-SVM：考虑到传统PSO算法的特点，通过添加变异算子能够提高算法的性能，粒子可通过保持多样性而避免局部最优，先循环一轮GA优化内核参数，模型相关性比较差的描述符被删除，完成后，再循环MPSO优化分子描述符，描述符的相关系数需大于0.75；
(6)GA-SVM验证：采用了精确度、敏感性和特异性这三个参数评价模型的分类性能，精确度用来考察模型预测正确的比率，敏感性用来评价模型将样本正确归类的比率，特异性表示的是模型拒绝错误归类的能力，结果表1-4所示。
表1 SVM模型对训练集化合物分类情况
| real/predicted | class 1 | class2 | class 3 |
| class 1 | 52 | 6 | 0 |
| class 2 | 10 | 34 | 3 |
| class 3 | 10 | 6 | 10 |
表2 SVM模型对预测集化合物分类情况
| real/predicted | class 1 | class 2 | class 3 |
| class 1 | 14 | 4 | 0 |
| class 2 | 4 | 9 | 2 |
| class 3 | 0 | 0 | 0 |
表3 SVM模型训练集分类性能参数
| class | 精确度 | 敏感性 | 特异性 |
| 1 | 0.722 | 0.897 | 0.726 |
| 2 | 0.739 | 0.723 | 0.857 |
| 3 | 0.769 | 0.385 | 0.971 |
表4 SVM模型预测集分类性能参数
| class | 精确度 | 敏感性 | 特异性 |
| 1 | 0.778 | 0.778 | 0.579 |
| 2 | 0.692 | 0.600 | 0.583 |
| 3 | 0 | 0 | 1 |
由表1-4可知，结果显示模型对模型内化合物有良好的拟合。
采用33个模型外化合物(不同结构类型)对模型性能进行检测，化合物列表如表5所示，预测性能如表6-7所示，结果显示模型能够有效对三类物质进行区分。
表5模型外化合物
表6 SVM模型对外部验证集的预测结果
| real/predicted | class 1 | class 2 | class 3 |
| class 1 | 15 | 0 | 0 |
| class 2 | 2 | 10 | 0 |
| class 3 | 0 | 2 | 4 |
表7 SVM模型外部验证集分类性能参数
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)采集数据；
(2)计算分子描述符：将分子描述符的值进行归一化，使每个分子描述符的权重平等；
(3)数据集分割：将得到的数据集分为训练集、预测集和外部验证集；
(4)初步变量筛选：对分子描述符根据分子描述符之间的相关系数进行筛选；
(5)PSO-GA-SVM：将MPSO与GA进行嵌套循环，并优化支持向量机的内核参数与最优特征自变量子集后即成。
2.根据权利要求1所述的化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的采集数据步骤的采集条件为选择作用类型明确且结构多样的黄酮类化合物。
3.根据权利要求1所述的化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法，其特征在于：步骤(2)中将分子描述符的值进行归一化之前，删除常量值；所述的常量值为恒值与零值，所述的恒值的占比大于等于90％；所述的步骤(2)中的归一化步骤的范围为0-1。
4.根据权利要求1所述的化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法，其特征在于：所述的步骤(4)中的相关系数大于0.95分子描述符。
5.根据权利要求1所述的化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法，其特征在于：所述的步骤(5)中的嵌套循环具体为：先运行GA优化内核参数，完成后运行MPSO优化分子描述符。
6.根据权利要求5所述的化学物质P-糖蛋白相互作用QSAR筛选方法，其特征在于：所述的优化分子描述符具体为：分子描述符之间的相关系数大于0.75。
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2021
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