CN107903251A - 作为用于治疗数种疾病如抑郁症、糖尿病和帕金森病的taar调节剂的吡唑甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为用于治疗数种疾病如抑郁症、糖尿病和帕金森病的TAAR调节剂的吡唑甲酰胺衍生物。具体地，本发明涉及式(I)的化合物，或涉及其药学上适用的酸加成盐。现在已经发现，式I的化合物对痕量胺相关受体(TAARs)，特别是对于TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

Description

作为用于治疗数种疾病如抑郁症、糖尿病和帕金森病的TAAR 调节剂的吡唑甲酰胺衍生物
本申请是PCT国际申请日为2013年9月11日，PCT国际申请号为PCT/EP2013/068769、中国国家申请号为201380047584.1、发明名称为《作为用于治疗数种疾病如抑郁症、糖尿病和帕金森病的TAAR调节剂的吡唑甲酰胺衍生物》的申请的分案申请。
本发明涉及式I的化合物
其中
R1是苯基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷氧基取代；或是
吡啶-2，3或4-基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷氧基取代；或是
嘧啶-2，4或5-基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，被羟基取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷基取代；或是
吡嗪-2-基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基或氰基取代；或是
2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基，或是
噻唑基，其任选地由被卤素取代的低级烷基取代；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
Z是键，-CH2-或-O-；
或涉及其药学上适用的酸加成盐。
本发明包括所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。此外，式I的化合物的所有互变异构形式也被本发明包括。
现在发现式I的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。所述化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症(depression)、焦虑症(anxietydisorders)、双相性精神障碍(bipolar disorder)、注意涣散多动症(attention deficithyperactivity disorder)(ADHD)、应激相关障碍(stress-related disorders)、精神病性精神障碍(psychotic disorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurologicaldiseases)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神经变性疾病(neurodegenerativedisorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、精神作用物质滥用(substance abuse)和代谢性疾病(metabolic disorders)如进食障碍(eating disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabetic complications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders of energy consumption and assimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disorders and malfunction of body temperature homeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders of sleep and circadian rhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。
对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意涣散多动症、偏头痛、帕金森病、精神作用物质滥用和进食障碍[8，9]。
长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种假基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，暗示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。已显示TA的调节异常有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意涣散多动症、精神作用物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍和代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
使用的参考文献：
1Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.于FundamentalNeuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)中，第193-234页，Academic Press；
2Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatment approaches todepression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；
3Carlsson，A.等(2001)Interactions between monoamines，glutamate，andGABA in schizophrenia：new evidence.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；
4Tuite，P.和Riss，J.(2003)Recent developments in the pharmacologicaltreatment of Parkinson′s disease.Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352；
5Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscienee of attention-deficit/hyperactivity disorder：the search for endophenotypes.Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；
6Usdin，Earl；Sandler，Merton；编辑，Psychopharmacology Series，第1卷：TraceAmines and the Brain.[Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meetingof the American College of Neuropsychoparmacology，San Juan，Puerto Rico](1976)；
7Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)A renaissance in trace amines inspiredby a novel GPCR family.Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；
8Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Trace amine receptors as targetsfor novel therapeutics：legend，myth and fact.Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9Premont，R.T.等(2001)Following the trace of elusiveamines.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)A high-affinity[3H]tryptaminebinding site in human brain.Prog.Brain Res.106，285-291；
11McCormack，J.K.等(1986)Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system.J.Neurosci.6，94-101；
12Dyck，L.E.(1989)Relcase of some endogenous trace amines from ratstriatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidaseinhibitor.Life Sci.44，1149-1156；
13Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effects of amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake andmazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14Lindemann，L.等(2005)Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupledreceptors.Genomics 85，372-385。
本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症和注意涣散多动症(ADHD)以及糖尿病。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
如本文使用的，术语“低级环烷基”表示含有3到6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文使用的，术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素替代的如上文定义的低级烷基基团。
如本文使用的，术语“被羟基取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被羟基替代的如上文定义的低级烷基。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯，碘，氟和溴。
如本文所使用的，术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上文定义的烷氧基基团并且其中至少一个氢原子被卤素替代。
如本文使用的，术语“被羟基取代的低级烷氧基”表示其中至少一个氢原子被羟基替代的如上文定义的烷氧基基团。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物。
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
R4是氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷氧基；
n是1或2；
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐，例如化合物
(S)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-氨基-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氰基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-溴-2-氰基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺或
(RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺.
本发明的一个进一步实施方案是式IB的化合物
其中
是吡啶-2，3或4-基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
R5是氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷氧基；
n是1或2；
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐，例如化合物
(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(2-溴吡啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺.
本发明的一个进一步实施方案是式IC1，IC2和IC3的化合物
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
R6是氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，被卤素取代的低级烷基，或被羟基取代的低级烷基；
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐，例如以下化合物
(S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或
(S)-1-(6-环丙基嘧啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
本发明的一个进一步实施方案是式ID的化合物
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
R7是氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基或氰基；
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐，例如以下化合物
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(6-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
本发明的一个进一步实施方案是式IE的化合物
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐，例如以下化合物
(S)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
本发明的一个进一步实施方案是式IF的化合物
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐，例如以下化合物
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括
断裂掉式4化合物的保护基团
以形成式I的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明的式I的化合物的制备可以按顺序或以会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1和对55个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I的化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1中给出的顺序，而是根据原材料和它们相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
方案1
其中R1，R2，R3和Z如上所述。
步骤A：酰胺形成可以通过在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中，胺2和酰氯化合物3-2之间的偶联反应完成。适当的胺2的实例包括N-保护的吗啉衍生物如2-a[CAS1002726-96-6]，哌啶衍生物如2-b[CAS 875798-79-1]，吡咯烷衍生物如2-c[CAS908334-28-1]。优选的条件是THF中的三乙胺在室温18小时。
如果需要，酰氯化合物3-2可以从相应的羧酸3-1通过在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中，在催化剂如DMF的存在下，用草酰氯或1-氯-N，N-2-三甲基丙烯胺处理来原位制备。
优选的条件是二氯甲烷在室温1小时。
备选地，酰胺形成可以在偶联剂如DCC，EDC，TBTU，HBTU或HATU的存在下，在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如DMF，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中通过胺2和羧酸3-1的偶联反应完成。
优选的条件是HBTU与N-甲基吗啉在DMF中，于60℃18小时。
步骤A-1：吡唑中间体3-3与芳基卤在溶剂比如DMSO或DMF中于0至150℃的反应。
优选的条件是DMSO于120℃1-20h。
步骤B：BOC N-保护基团的去除可以在0至80℃，在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，二烷，MeOH，EtOH或H2O中，用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸进行。
优选的条件是二烷中的HCl，在60℃1-20h。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化程序完成，如例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的具体说明可以通过参考在下面在本文中的制备和实施例而得到。然而，当然也可以使用其他等价的分离或离析程序。手性的式I的化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计量的合适的酸处理完成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入相似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得到的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂使其从溶液析出。
碱性的式I的化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的适当碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氨等处理而转化为相应的游离碱。
实施例1
(S)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
a)(S)-2-(4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的 制备：
将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(40mg，144μmol，Eq：1.00)，5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 91138-00-0)(37.8mg，187μmol，Eq：1.3)和HBTU(81.8mg，216μmol，Eq：1.5)溶解在THF(2.00ml)中，用N-甲基吗啉(43.6mg，47.4μl，431μmol，Eq：3)处理并在室温搅拌17小时。将反应混合物倒入水(10ml)中并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(8g硅胶，洗脱剂∶庚烷/EtOAc2∶1)纯化粗制材料，产生标题化合物，为白色固体(120mg，74.5％)。MS(ISP)：407.4([M+H]+-tBu)。
b)(S)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的制 备
将(S)-2-(4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(18.4mg，39.8μmol，Eq：1.00)溶解在四氢呋喃(0.75ml)中并用二烷中的4M HCl(149μl，597μmol，Eq：15)处理。将反应混合物在60℃搅拌5小时，冷却至室温，过滤出并在高真空下干燥，产生目标化合物，为灰白色固体(14.6mg，92％)。MS(ISP)：363.5([M+H]+)。
(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备：
步骤a)(S)-2-(4-溴苯基)吗啉：
在Chiralpak IA(8x32cm)HPLC柱上使用正庚烷/乙醇(1∶11)+0.1％DEA分离2.27g(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉(CAS-1131220-82-0)。
(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：从7.6min至9.4min收集的级分。
收率0.97g(42.9％)，具有97.4％ee
(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：从9.8min至13.9min收集的级分
收率0.99g(43.6％)，具有97.4％ee
步骤b)(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
将THF(360ml)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉(36.3g，150mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23.3g，31.4ml，180mmol)用二碳酸二叔丁酯(39.3g，180mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌17h，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1M柠檬酸(2x100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料从己烷结晶，提供47.1g(92％)(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，为灰白色固体。MS(ISP)：344.1([M+H]+)。
步骤c)(S)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
将(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(47g，137mmol)，二苯基甲亚胺(29.9g，27.6m，165mmol)，BINAP(6.41g，10.3mmol)和Pd2(dba)3(3.14g，3.43mmol)在氩下溶解于干燥和脱气的甲苯(940ml)中，并用叔丁醇钠(18.5g，192mmol)处理。将深棕色混合物在90℃搅拌18h。将黄/棕色反应混合物用甲苯(700ml)稀释，冷却至室温并用水萃取两次。分离有机层，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将粗产物用300ml己烷稀释，搅拌1h并过滤出，产生橙色固体(68g)，将其通过柱色谱(1.3kg硅胶，20％乙酸乙酯/庚烷)纯化。将合并和浓缩的级分悬浮在己烷中，搅拌17h，过滤出并在高真空下干燥，产生54.1g(89％)黄色固体。MS(ISP)：443.3([M+H]+)。
步骤d)(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
将(S)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(54.1g，122mmol)，甲酸铵(116g，1.83mol)和5％Pd/C(6.5g，3.06mmol)在甲醇(930ml)中的悬浮液在60℃搅拌2h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯和水中。将有机相用0.5MHCl萃取两次。将合并的水相用2M NaOH碱化并用DCM萃取两次。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空中干燥，获得31.95g灰白色固体。MS(ISP)：279.1([M+H]+)。
实施例2
(S)-5-氨基-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐
类似于实施例1，使用5-氨基-1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS187949-90-2)替代5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
浅棕色固体。MS(ISP)：382.2([M+H]+)。
实施例3
(S)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1，使用1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS138907-79-6)替代5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
浅棕色固体。MS(ISP)：379.4([M+H]+)。
实施例4
(S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
a)(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
向(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(50mg，180μmol，Eq：1.00)，1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 138907-81-0)(37.0mg，180μmol，Eq：1.00)和HBTU(102mg，269μmol，Eq：1.5)在DMF(4ml)中的溶液加入N-甲基吗啉(54.5mg，59.2μl，539μmol，Eq：3)。将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物倒入20ml水中，用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤，并将有机层经MgSO4干燥并在真空中蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(Silicycle Si-柱20g，庚烷中20％至25％EtOAc)纯化，产生白色固体(43mg，51％)。MS(ISP)：467.2([M+H]+)。
b)(S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
向(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(43mg，92.2μmol，Eq：1.00)在二烷(200μl)中的悬浮液加入二烷中的4M HCl(346μl，1.38mmol，Eq：15)。将反应悬浮液在60℃搅拌2小时。将悬浮液冷却，用3ml二烷稀释，过滤出，用乙醚洗涤并在高真空下干燥。
白色固体。MS：367.1([M+H]+)。
实施例5
(S)-1-(3-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例4，使用1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸并在步骤a)中通过在60℃加热17小时来替代室温来制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：367.1([M+H]+)。
1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备：
将5-氨基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(CAS 138907-70-7)(1.596g，6.4mmol，Eq：1.00)和亚硝酸异戊酯(1.13g，1.28ml，9.61mmol，Eq：1.5)在THF(41.6ml)中的溶液回流3h。3h后反应未完全。将0.2当量更多的亚硝酸异戊酯加入所述混合物中并在回流下搅拌过夜。将溶液在真空中浓缩，产生固体。向该固体加入庚烷并将黄色悬浮液过滤，产生浅黄色固体，将其溶解在THF(20ml)和MeOH(4.00ml)中并用1M LiOH(9.65ml，9.65mmol，Eq：2)处理。将混合物搅拌过夜。加入LiOH之后，溶液变成棕色。向残留物中加入水和1N HCl(pH：1)，将该水相用乙酸乙酯萃取两次，合并产生的有机层并用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(880mg，88％)，为浅棕色固体。MS：205.0([M-H]-)。
实施例6
(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例5，在步骤a)中使用1-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1152945-21-5)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：374.2([M+H]+)。
实施例7
(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例5，在步骤a)中使用1-(5-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1247865-00-4)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：384.2([M+H]+)。
实施例8
(S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例5，在步骤a)中使用1-(5-氰基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1248081-54-0)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：375.3([M+H]+)。
实施例9
(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例5，在步骤a)中使用1-(5-溴-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1249288-99-0)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：430.1([M+H]+)。
实施例10
(S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例5，在步骤a)中使用1-(5-碘-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1373148-07-2)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：476.1([M+H]+)。
实施例11
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例5，在步骤a)中使用1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1006465-65-1)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：418.2([M+H]+)。
实施例12
(R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例4，步骤a)，在步骤a)中使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并且在60℃反应4h替代在室温反应2天，来制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：367.1([M+H]+)。
(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备：
步骤a)(R)-2-(4-溴苯基)吗啉：
在Chiralpak IA(8x 32cm)HPLC柱上使用正庚烷/乙醇(1∶11)+0.1％DEA分离2.27g(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉(CAS-1131220-82-0)。
(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：从7.6min至9.4min收集的级分
产率0.97g(42.9％)，具有97.4％ee
(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：从9.8min至13.9min收集的级分
产率0.99g(43.6％)，具有97.4％ee
步骤b)(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
将THF(60ml)中的(R)-2-(4-溴苯基)吗啉(6g，24.8mm0l)和N，N-二异丙基乙胺(3.84g，5.19ml，29.7mmol)用二碳酸二叔丁酯(6.49g，29.7mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌17h，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1M柠檬酸洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料从庚烷/乙酸乙酯中结晶，提供8.48g(87％)(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS(ISP)：344.1([M+H]+)。
步骤c)(R)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
将(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.4g，15.8mmol)，二苯基甲亚胺(3.43g，3.17ml，18.9mmol)，BINAP(737mg，1.18mmol)和Pd2(dba)3(361mg，0.39mmol)在氩下溶解在干燥并且脱气的甲苯(108ml)中并用叔丁醇钠(2.12g，22.1mmol)处理。将深棕色混合物在90℃搅拌18h。将黄/棕色反应混合物用甲苯(100ml)稀释，冷却至室温并用水萃取两次。分离有机层，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将粗产物用50ml己烷稀释，搅拌1h并过滤出，产生黄色固体(7.4g)，将其通过柱色谱(50g硅胶，5％至15％乙酸乙酯/庚烷)纯化。将合并和浓缩的级分悬浮在己烷中，搅拌17h，过滤出并在高真空下干燥，获得6.15g(86％)黄色固体。MS(ISP)：443.4([M+H]+)。
步骤d)(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
将(R)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(6g，13.6mmol)，甲酸铵(12.8g，203mmol)和5％Pd/C(721mg，0.339mmol)在甲醇(103m1)中的悬浮液在60℃搅拌2h。将反应混合物过滤并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯和水中。将有机相用0.5M HCl萃取两次。将合并的水相用2M NaOH碱化并用DCM萃取两次。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空中干燥，获得3.04g灰白色固体。MS(ISP)：279.1([M+H]+)。
实施例13
(S)-1-(3-氰基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例5，在步骤a)中使用1-(3-氰基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS345966-94-1)替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：374.2([M+H]+)。
实施例14
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
a)(S)-2-(4-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
在100mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(12.5g，44.9mmol，Eq：1.00)，1H-吡唑-4-甲酸(5.03g，44.9mmol，Eq：1.00)，HBTU(25.5g，67.4mmol，Eq：1.5)和N-甲基吗啉(13.6g，14.8ml，135mmol，Eq：3)与DMF(1250ml)合并，产生浅黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物倒入200mL H2O中，用EtOAc萃取(2x)并用盐水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。
将粗制材料通过硅胶柱色谱纯化，产生8.8g灰白色固体。MS(ISP)：373.2([M+H]+)。
b)(S)-2-(4-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4- 甲酸叔丁酯：
将(S)-2-(4-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(35mg，94.0μmol，Eq：1.00)，2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(21.1mg，94.0μmol，Eq：1.00)，和碳酸钾(26.0mg，188μmol，Eq：2)在DMSO(600μl)中的悬浮液在120℃搅拌4小时。将反应混合物在室温冷却下来，倒入5ml水中，用EtOAc萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料悬浮在庚烷/EtOAc，9∶1中并在室温搅拌1小时。将悬浮液过滤出并在高真空下干燥，产生31mg白色固体。MS(ISP)：518.2([M+H]+)。
c)(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰 胺盐酸盐
向(S)-2-(4-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(30mg，58.0μmol，Eq：1.00)在二烷(100μl)中的悬浮液加入二烷中的4MHCl(217μl，870μmol，Eq：15)。将反应混合物在60℃搅拌2小时。将混合物用2ml二烷稀释并冷却至室温。将悬浮液过滤出，用乙醚洗涤并在高真空下干燥，产生白色固体。MS：418.2([M+H]+)。
实施例15
(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-溴-4-氯吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：384.2([M+H]+)。
实施例16
(S)-1-(2-溴吡啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-溴-4-氯吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物(实施例15步骤b的副产物)。
白色固体。MS(ISP)：428.2([M+H]+)。
实施例17
(S)-1-(4-溴-2-氰基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用5-溴-2-氟苄腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：454.1([M+H]+)。
实施例18
(S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
a)(S)-2-(4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸 叔丁酯：
在N2下，将1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS 1342157-52-1)(0.785g，3.58mmol，Eq：1.00)悬浮在CH2Cl2(4.00ml)中。逐滴加入1-氯-N，N2-三甲丙烯胺(550mg，545μl，4.12mmol，Eq：1.15)。在室温15分钟后，反应混合物变为棕色溶液(酰氯)。
将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(997mg，3.58mmol，Eq：1)溶解在CH2Cl2(4.00ml)中并加入乙基二异丙胺(1.16g，1.48ml，8.95mmol，Eq：2.5)。向该溶液逐滴加入上述酰氯溶液并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用CH2Cl2和1M柠檬酸溶液萃取；将有机相经MgSO4干燥；过滤；随后在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，100g，庚烷中5％至60％EtOAc)纯化，产生1.71g浅黄色泡沫。MS(ISP)：480.1([M+H]+)。
b)(S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐 酸盐：
在N2下，将(S)-2-(4-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.520g，3.17mmol，Eq：1.00)溶解在二烷(3ml)中。逐滴加入二烷中的4M HCl(11.9ml，47.5mmol，Eq：15)(反应混合物变为白色悬浮液)。将反应混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂并将残留物在高真空下干燥。
将残留物在200ml EtOH中再结晶(回流)；蒸发溶剂直到40ml EtOH残留；将白色悬浮液过滤，产生1.05g白色固体；MS(ISP)：380.2([M+H]+)。
实施例19
(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并在120℃加热22小时替代4小时，制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：436.2([M+H]+)。
实施例20
(S)-1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-氯-4-碘吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并在120℃加热22小时替代4小时制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：384.2([M+H]+)。
实施例21
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例5，在步骤a)中使用1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：415.3([M+H]+)。
1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备：
参见实施例26a-b。
实施例22
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例5，在步骤a)中使用1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。
浅棕色固体。MS(ISP)：415.3([M+H]+)。
1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备：
a)1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将(3-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐(4.2g，19.9mmol；CAS 479581-64-1)悬浮在乙醇(80ml)中并冷却至0℃。加入2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(2.87g，19.9mmol；CAS 80370-42-9)在乙醇(40ml)中的溶液，并将反应物搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并将残留物在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。合并有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，获得橙色固体。将固体悬浮在戊烷(50ml)中并在35℃搅拌90min。将悬浮液在冰浴中冷却一小时并且将固体过滤并用戊烷洗涤。干燥后，获得5.12g(91％)的黄色固体MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
b)1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5g，17.7mmol)在THF(100ml)，甲醇(50ml)和水(50ml)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂水合物(2.23g，53.1mmol)。将溶液加热至80℃达2h。在减压下去除大多数有机溶剂。加入碳酸氢钠溶液并分离有机层。通过加入25％盐酸水溶液使水层变为酸性(直到酸性pH)并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO4)并且蒸发，获得固体。
将固体在庚烷和乙酸乙酯的混合物中搅拌2h，过滤出并且干燥，获得1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，为灰白色固体(3.5g，78％)。
实施例23
(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用3，4-二氟苄腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并且在120℃加热24h，制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：392.1([M+H]+)。
实施例24
(S)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2，4-二氟苄腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并在120℃加热24h，制备标题化合物。
黄色固体。MS(ISP)：392.3([M+H]+)。
实施例25
(S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2，4-二氟苄腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并在120℃加热24h，制备标题化合物。
浅棕色固体。MS(ISP)：392.0([M+H]+)。
实施例26
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
a)1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将(4-(三氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐(229mg，1.0mmol；CAS 133115-72-7)悬浮在乙醇(5ml)中并冷却至0℃。加入2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(2.87g，19.9mmol；CAS 80370-42-9)在乙醇(1ml)中的溶液，并将反应物搅拌过夜。在减压下去除溶剂并且将残留物在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。合并有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，产生黄色晶体(241mg，80％)。产物直接用于下一步。
b)1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
将1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.33mmol)在氢氧化钠(1.3ml，2.66mmol)中的悬浮液用乙醇(0.2ml)稀释并且在80℃振荡30min。30min后加入0.5ml乙醇并且继续在90℃振荡1h。通过冷却，混合物形成胶体。加入1ml水并且继续在室温振荡过夜。将胶体加热至80℃，加入1ml的水并且用两次1ml的乙酸乙酯萃取混合物以去除一些起始材料。
将混合物用25％盐酸水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，获得灰白色固体(84mg，93％)，其在有机溶剂中显示差的可溶性。
c)(S)-2-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲 酸叔丁酯
将(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，0.216mmol)，1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(58mg，0.21mmol)，HBTU(123mg，0.325mmol)和N-甲基吗啉(65mg，71μl，0.65mmol)与DMF(2.5ml)合并，产生浅黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物倒入25ml水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(20g硅胶，庚烷中30至50％乙酸乙酯)纯化，获得白色固体(66mg，57％)。MS(ISP)：477.1([M-tBu+H]+)，533.1([M+H]+)。
d)(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐 酸盐
将(S)-2-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)溶解在二烷(0.5ml)中并且加入HCl在二烷(4M，0.42ml，1.69mmol)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌90min。冷却后加入乙醚，将固体过滤出，用乙醚洗涤并在60℃真空干燥，提供(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(46mg，87％)，为白色固体。MS(ISP)：433.2([M+H]+)。
实施例27
(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例26，在步骤a)中使用4-(二氟甲氧基)苯基)-肼盐酸盐替代4-(三氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐并且在步骤c)中使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物，灰白色固体。MS(ISP)：415.2([M+H]+)。
实施例28
(S)-1-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-溴-6-乙氧基吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并且在120℃加热24h，制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：394.1([M+H]+)。
实施例29
(S)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例26，在步骤a)中使用(2，2-二氟苯并[d][1，3]-二氧杂环戊烯-5-基)肼盐酸盐替代4-(三氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：429.3([M+H]+)。
实施例30
(S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例18，在步骤a)中使用1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸并且在步骤b)中在60℃加热30分钟替代室温，制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备：
a)1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：
在N2下，将5-氯-2-肼基嘧啶(200mg，1.38mmol，Eq：1.00)与乙醇(15ml)合并。加入二烷中的4M HCl(346μl，1.38mmol，Eq：1.00)(反应混合物变为无色溶液)并将反应混合物冷却至0℃(反应混合物变为白色悬浮液)。加入2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(CAS 80370-42-9)(199mg，1.38mmol，Eq：1.00)在乙醇(2.6ml)中的溶液(反应混合物变为深黄色悬浮液)，并且将反应物在室温搅拌1小时。去除溶剂并将反应混合物悬浮在CH2Cl2中，过滤出并在真空中浓缩，获得230mg白色固体。MS(ISP)：253.0([M+H]+)。
b)1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸：
在N2下，将1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(230mg，910μmol，Eq：1.00)溶解在THF(1.5ml)和水(0.8ml)中。加入水中的1M LiOH溶液(1.18ml，1.18mmol，Eq：1.3)(反应混合物变为橙色溶液)并将反应混合物在80℃搅拌2小时。在真空下去除溶剂，然后稀释在水中。将溶液用1M HCl溶液酸化直到pH＝2；酸沉淀；将混合物过滤并将滤饼在真空中干燥，产生89mg灰白色固体。
实施例31
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
a)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯：
在N2下，将3-氧代丁酸叔丁酯(387mg，406μl，2.37mmol，Eq：1.00)，p-TsOH单水合物(10mg，52.6μmol，Eq：0.0221)与1，1-二甲氧基-N，N-二甲基六亚甲基四胺(methanamine)(337mg，376μl，2.66mmol，Eq：1.12)在微波管中合并。将黄色溶液在130℃加热15min。将产生的深红色溶液在真空中浓缩并且溶解在乙腈(1.8ml)中。加入三乙胺(1.83g，2.5ml，18.1mmol，Eq：7.61)和(4-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐(0.500g，2.37mmol，Eq：1.00)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配；萃取；将有机相经MgSO4干燥；过滤；在真空中浓缩：781mg。将粗制材料经急骤色谱(硅胶，70，庚烷中5％至15％EtOAc)纯化。
黄色固体。MS(ISP)：325.1([M+H]+)。
此外，分离出65mg 1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯，为黄色固体。MS(ISP)：325.1([M+H]+)。
b)(S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗 啉-4-甲酸叔丁酯：
在N2下，将1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(0.100g，308μmol，Eq：1.00)溶解在DCM(5.00ml)中。加入三乙基硅烷(343mg，468μl，2.95mmol，Eq：9.55)和TFA(696mg，468μl，6.11mmol，Eq：19.8)并将反应混合物在室温搅拌4天。蒸发试剂和溶剂；在高真空下干燥。将残留物在DCM中研磨(3次)并蒸发。将残留物溶解在DCM(1.00ml)中。逐滴加入1-氯-N，N2-三甲丙烯基胺(47.4mg，46.9μl，355μmol，Eq：1.15)。在室温10分钟后，加入在DCM(1.00ml)中含有(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(94.4mg，339μmol，Eq：1.1)和乙基二异丙胺(120mg，153μl，925μmol，Eq：3.00)的溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用CH2Cl2和1M柠檬酸溶液萃取；将有机相经MgSO4干燥；过滤；在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中5％至50％EtOAc)纯化，产生114mg的白色固体。EIC：527.5(M-H)-
c)(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4- 甲酰胺盐酸盐：
在N2下，将(S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.144g，272μmol，Eq：1.00)溶解在二烷(0.5ml)中。逐滴加入二烷中的4M HCl(1.02ml，4.09mmol，Eq：15)(反应混合物变为黄色溶液)。将反应混合物在60℃搅拌1小时。蒸发溶剂并将残留物在高真空下干燥。将残留物在CH2Cl2中研磨；过滤并在高真空下干燥，产生124mg白色固体。MS(ISP)：429.2([M+H]+)。
实施例32
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例31，在步骤b)中使用步骤a)中分离的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：429.2([M+H]+)。
实施例33
(S)-1-(6-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例18，使用1-(6-氯吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸替代1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物
白色固体。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
1-(6-氯吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备：类似于1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例30a-b)，在步骤a)中使用2-氯-6-肼基吡嗪盐酸盐替代5-氯-2-肼基嘧啶。
实施例34
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
实施例35
(S)-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例31，在步骤a)中使用4-肼基苄腈盐酸盐替代(4-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐以及使用3-氧代丁酸甲酯替代3-氧代丁酸叔丁酯，制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：388.4([M+H]+)。
实施例36
(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2，4-二氯嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶和在室温2.5小时，制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：385.0([M+H]+)。
实施例37
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶和在120℃1小时，制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：419.0([M+H]+)。
实施例38
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-碘-6-(三氟甲基)吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并且在120℃1小时，制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：419.0([M+H]+)。
实施例39
(S)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-氯-6-甲基吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并且在120℃1小时，制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
实施例40
(S)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-氯-5-甲基吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并且在120℃1小时，制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
实施例41
(S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2，3-二氯吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并且在120℃1小时，制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：385.0([M+H]+)。
实施例42
(S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用5-溴吡嗪-2-甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶并且在120℃1小时，制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：376.1([M+H]+)。
实施例43
(S)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-溴-4-甲基嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
实施例44
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
实施例45
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用5-氯-2-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
实施例46
(S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2，5-二氯吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：385.0([M+H]+)。
实施例47
(S)-1-(6-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用6-氯吡嗪-2-甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：376.1([M+H]+)。
实施例48
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
灰白色固体。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
实施例49
(R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用3，4-二氟苄腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶和使用(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并且在120℃加热24h，制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：392.3([M+H]+)。
实施例50
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用4-氯-2-(三氟甲基)吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：418.2([M+H]+)。
实施例51
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用5-溴-2-(三氟甲基)吡啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：418.2([M+H]+)。
实施例52
(S)-1-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用3-氯吡嗪-2-甲腈替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：376.4([M+H]+)。
实施例53
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
浅黄色固体。MS(ISP)：419.9([M+H]+)。
实施例54
(RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
类似于实施例26，在步骤a)中使用4-(二氟甲氧基)苯基)-肼盐酸盐替代4-(三氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐并且在步骤c)中使用(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：399.16([M+H]+)。
实施例55
(RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
类似于实施例26，在步骤a)中使用4-(二氟甲氧基)苯基)-肼盐酸盐替代4-(三氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐和在步骤c)中使用(RS)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：413.6([M+H]+)。
实施例56
(S)-1-(6-环丙基嘧啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用4-氯-6-环丙基嘧啶替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：391.6([M+H]+)。
实施例57
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例14，在步骤b)中使用2-溴-4-(三氟甲基)噻唑替代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。
白色固体。MS(ISP)：424.4([M+H]+)。
式I的化合物和它们的药学上有用的加成盐拥有有价值的药理学特性。具体地，已经发现本发明的化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
根据在下文中给出的试验研究这些化合物。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，从基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用延伸高保真PCR体系(Expand High FidelityPCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2 +和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48'000xg在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14'000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μlMicroscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14'000rpm匀质化20s。匀浆以48'000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14'000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物/(20孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μlMicroscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
所述化合物在小鼠或大鼠中显示如下表所示的＜0.2μM的范围的对TAAR1的Ki值(μM)。
可以将式I的化合物和式I的化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I的化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I的化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症和注意涣散多动症(ADHD)以及糖尿病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用纯化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。

Claims (21)

1.式I的化合物
其中
R1是苯基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷氧基取代；或是
吡啶-2，3或4-基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，或被羟基取代的低级烷氧基取代；或是
嘧啶-2，4或5-基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，被羟基取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷基取代，或是
吡嗪-2-基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基或氰基取代，或是
2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基，或是
噻唑基，其任选地由被卤素取代的低级烷基取代；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐。
2.根据权利要求1的式IA的化合物，
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
R4是氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷氧基；
n是1或2
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐。
3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中所述化合物是
(S)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-氨基-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氰基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-溴-2-氰基苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基-3-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺或
(RS)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-酰胺。
4.根据权利要求1的式IB的化合物，
其中
是吡啶-2，3或4-基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
R5是氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷氧基；
n是1或2；
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐。
5.根据权利要求1或4任一项的化合物，其中所述化合物是
(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(2-溴吡啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
6.根据权利要求1的式IC1，IC2和IC3的化合物，
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
R6是氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，被卤素取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐。
7.根据权利要求1或6任一项的化合物，其中所述化合物是
(S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺.
(S)-1-(6-环丙基嘧啶-4-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
8.根据权利要求1的式ID的化合物，
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
R7是氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基或氰基；
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐。
9.根据权利要求1或8任一项的化合物，其中所述化合物是
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(6-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
10.根据权利要求1的式IE的化合物，
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基；
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐。
11.根据权利要求1或10任一项的化合物，其中所述化合物是(S)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
12.根据权利要求1的式IF的化合物
其中
R2是氢或低级烷基；
R3是氢，氨基或低级烷基
Z是键，-CH2-或-O-；
或其药学上适用的酸加成盐。
13.根据权利要求1或12任一项的化合物，其中所述化合物是(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
14.一种制备根据权利要求1-13任一项的式I的化合物的方法，所述方法包括
断裂掉式4的化合物的保护基团
以形成式I的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，其中所述取代基如权利要求1所述。
15.通过根据权利要求14的方法制备的根据权利要求1-13任一项所述的化合物。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
17.根据权利要求16的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
18.根据权利要求1-13中任一项的化合物，所述化合物作为治疗活性物质使用。
19.根据权利要求1-13中任一项的化合物，所述化合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
20.根据权利要求1-13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
21.如上所述的本发明。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016016162A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl or 3-aminochroman-7-yl derivatives as taar modulators
MY195528A (en) 2016-03-17 2023-01-30 Hoffmann La Roche 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar
RU2019121922A (ru) * 2016-12-15 2021-01-18 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Композиции и способы лечения рака
KR20210149163A (ko) 2019-04-09 2021-12-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가면역 질환의 치료를 위한 헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진 화합물
WO2022262855A1 (zh) * 2021-06-18 2022-12-22 上海拓界生物医药科技有限公司 一种malt1抑制剂及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076678A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzamide derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
KR101335845B1 (ko) 2007-02-15 2013-12-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
WO2012063896A1 (ja) * 2010-11-11 2012-05-18 第一三共株式会社 新規ピラゾールアミド誘導体
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076678A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzamide derivatives

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