KR20150054947A - 우울증, 당뇨병 및 파킨슨병과 같은 몇가지 장애의 치료에 사용하기 위한 taar 조절제로서의 피라졸 카복스아마이드 유도체 - Google Patents

우울증, 당뇨병 및 파킨슨병과 같은 몇가지 장애의 치료에 사용하기 위한 taar 조절제로서의 피라졸 카복스아마이드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20150054947A
KR20150054947A KR1020157009118A KR20157009118A KR20150054947A KR 20150054947 A KR20150054947 A KR 20150054947A KR 1020157009118 A KR1020157009118 A KR 1020157009118A KR 20157009118 A KR20157009118 A KR 20157009118A KR 20150054947 A KR20150054947 A KR 20150054947A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
morpholin
phenyl
lower alkyl
disorders
halogen
Prior art date
Application number
KR1020157009118A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101706486B1 (ko
Inventor
귀도 갈리
로거 노르크로스
필립 플리제
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20150054947A publication Critical patent/KR20150054947A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101706486B1 publication Critical patent/KR101706486B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure pct00082

상기 식에서,
R1은
페닐(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시로 치환됨),
피리딘-2, 3 또는 4-일(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시로 치환됨),
피리미딘-2, 4 또는 5-일(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환됨),
피라진-2-일(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬 또는 시아노로 치환됨),
2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 또는
티아졸릴(이는, 임의적으로, 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환됨)이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
이제, 화학식 I의 화합물이 미량 아민 관련된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

우울증, 당뇨병 및 파킨슨병과 같은 몇가지 장애의 치료에 사용하기 위한 TAAR 조절제로서의 피라졸 카복스아마이드 유도체{PYRAZOLE CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS TAAR MODULATORS FOR USE IN THE TREATMENT OF SEVERAL DISORDERS, SUCH AS DEPRESSION, DIABETES AND PARKINSON'S DISEASE}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은
페닐(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시로 치환됨),
피리딘-2, 3 또는 4-일(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시로 치환됨),
피리미딘-2, 4 또는 5-일(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환됨),
피라진-2-일(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬 또는 시아노로 치환됨),
2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 또는
티아졸릴(이는, 임의적으로, 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환됨)이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 이의 대응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태도 본 발명에 포함된다.
이제, 화학식 I의 화합물이 미량 아민 관련된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관 효과, 저혈압, 진정 유도)(국제 특허 출원 공개 제 WO02/076950 호 및 제 WO97/12874 호 또는 유럽 특허 제 0 717 037 호)는, 전술된 바와 같은 중추 신경계의 질병을 치료하는 것을 목적으로 하는 약제의 경우, 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 따라서, TAAR1 수용체 대 아드레날린 수용체에 대한 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은, 아드레날린 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성, 특히 인간 및 래트의 α1 및 α2 아드레날린 수용체에 비해 우수한 선택성을 보여주는 것이다.
전형적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[하기 문헌 1 참조]. 이의 합성 및 저장뿐만 아니라 이의 분해 및 방출 후 재흡수는 철저하게 조절된다. 생체 아민 수준에서의 불균형은 많은 병리학적 조건 하에 변경된 뇌 기능의 원인이 되는 것으로 공지되어 있다[하기 문헌 2 내지 5 참조]. 두번째 부류의 내인성 아민 화합물, 소위 미량 아민(TA)은, 구조, 물질대사 및 세포내 분포와 관련하여, 전형적인 생체 아민과 상당히 중첩된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 전형적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 포유동물 신경계에 존재한다[하기 문헌 6 참조].
이러한 조절 장애는 다양한 정신 질환, 예컨대 정신분열증 및 우울증[하기 문헌 7 참조] 및 다른 증상, 예컨대 주의력결핍 과다활동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애와 연관되어 있다[하기 문헌 8 및 9 참조].
오랜 시간 동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 중추 신경계에서 해부학적으로 별개의 고-친화성 TA 결합 부위에 기초한다는 가설만이 세워졌었다[하기 문헌 10 및 11 참조]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 이의 방출 유발, 재흡수 억제 또는 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의한 전형적인 생체 아민의 널리 공지된 시스템을 통해 매개된다고 여겨졌다[하기 문헌 9, 12 및 13 참조]. 이러한 견해는 신규한 과의 GPCR의 몇몇 일원(미량 아민 관련된 수용체(TAAR))의 최근 동정으로 상당히 변화되었다[하기 문헌 7 및 14 참조]. 인간에는 9개의 TAAR 유전자(3개의 위유전자 포함)가 존재하고, 마우스에는 16개의 유전자(1개의 위유전자 포함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로 TAAR2는 1개의 인트론을 포함함), 동일한 염색체 단편 상에서 서로 나란히 위치해 있다. 면밀한 GPCR 약물특이 분자단 유사성 비교 및 약리학적 데이타와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생적 관련성은, 이러한 수용체가 3개의 상이한 아과를 형성한다는 것을 암시한다[하기 문헌 7 및 14 참조]. TAAR1은 인간과 설치류 사이에 매우 잘 보존된 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 첫번째 아강에 존재한다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절 장애는 다양한 질환, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력결핍 과다활동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 기여하는 것으로 나타났으며, 따라서 TAAR1 리간드는 이러한 질환의 치료에 대한 높은 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 관련된 수용체에 대한 지식을 증가시키는 것에 대해 폭넓은 관심이 존재한다.
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press; 2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; 4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); 7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; 8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 미량 아민 관련된 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도; 이의 제조 방법; 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물을 기반으로 하는 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 당뇨병이다.
본원에서 "저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 "저급 사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리를 나타내며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본원에서 "할로겐-치환된 저급 알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 저급 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 "하이드록시-치환된 저급 알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시로 대체된 저급 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 "저급 알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 부착된 기를 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는, 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
본원에서 "할로겐-치환된 저급 알콕시"라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알콕시 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에서 "하이드록시-치환된 저급 알콕시"라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시로 대체된 알콕시 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는, 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이며:
Figure pct00002
[상기 식에서,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시이고;
n은 1 또는 2이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다],
예를 들어 하기 화합물이다:
(S)-5-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(3-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(R)-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(3-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-브로모-2-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(R)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(R)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(RS)-1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드, 또는
(RS)-1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이며:
Figure pct00003
[상기 식에서,
Figure pct00004
은 피리딘-2, 3 또는 4-일이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시이고;
n은 1 또는 2이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다],
예를 들어 하기 화합물이다:
(S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(5-요오도피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(6-에톡시피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드, 또는
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IC1, IC2 및 IC3의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이며:
Figure pct00005
[상기 식에서,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 또는 하이드록시-치환된 저급 알킬이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다],
예를 들어 하기 화합물이다:
(S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드, 또는
(S)-1-(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이며:
Figure pct00006
[상기 식에서,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다],
예를 들어 하기 화합물이다:
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(6-메틸피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(3-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(5-시아노피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(5-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(6-시아노피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
(S)-1-(3-시아노피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드, 또는
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이며:
Figure pct00007
[상기 식에서,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다],
예를 들어 하기 화합물이다:
(S)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이며:
Figure pct00008
[상기 식에서,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다],
예를 들어 하기 화합물이다:
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법으로, 예를 들어 하기 기술되는 방법으로 제조될 수 있으며, 이러한 방법은,
하기 화학식 4의 화합물의 보호기를 분할하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00009
Figure pct00010
및, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1, 및 55개의 특정 실시예의 설명으로 제시된다. 결과적인 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 달리 지시되지 않는 한, 상기 방법의 하기 설명에 사용되는 치환체 및 지수는 본원에 제시된 의미를 갖는다.
보다 자세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제시되는 방법, 실시예에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 기재된 순서로 제한되지 않으며, 출발 물질과 이의 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법, 명세서에 인용된 참조 문헌 또는 실시예에 기재된 방법 또는 당 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3 및 Z는 전술된 바와 같다.
단계 A : 아마이드 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(2)과 산 클로라이드 화합물(3-2) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다. 적합한 아민(2)의 예는 N-보호된 모폴린 유도체, 예컨대 2-a[CAS 1002726-96-6], 피페리딘 유도체, 예컨대 2-b[CAS 875798-79-1], 피롤리딘 유도체, 예컨대 2-c[CAS 908334-28-1]를 포함한다. 바람직한 조건은 THF 중의 트라이에틸아민 및 실온에서 18시간 동안이다.
필요한 경우, 아실 클로라이드 화합물(3-2)은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 촉매(예컨대, DMF)의 존재 하에, 옥살릴 클로라이드 또는 1-클로로-N,N-2-트라이메틸프로펜일아민으로 처리함으로써, 대응 카복실산(3-1)으로부터 동일 반응계 제조할 수 있다.
바람직한 조건은 다이클로로메탄 및 실온에서 1시간 동안이다.
다르게는, 아마이드 형성은, 커플링제(예컨대, DCC, EDC, TBTU, HBTU 또는 HATU)의 존재 하에, 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린)의 존재 하에, 할로겐화된 용매(예컨대, DMF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 아민(2)과 카복실산(3-1) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 DMF 중의 BTU 및 N-메틸모폴린 및 60℃에서 18시간 동안이다.
단계 A-1 : 0 내지 150℃에서 용매(예컨대, DMSO 또는 DMF) 중의 피라졸 중간체(3-3)와 아릴-할라이드의 반응
바람직한 조건은 DMSO 및 120℃에서 1 내지 20시간이다.
단계 B : BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, 다이옥산, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 다이옥산 중의 HCl 및 60℃에서 1 내지 20시간이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 달성될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적인 예시는 하기 제조예 및 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 물론 다른 등가의 분리 또는 단리 절차가 사용될 수도 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이며, 대응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은, 적합한 산(예컨대, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)을 적어도 화학량론적 양으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 자유 염기는, 비활성 유기 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등) 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃ 사이로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 석출될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염은, 적합한 염기(예컨대, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등)의 적어도 화학량론적 당량으로 처리함으로써 대응 자유 염기로 전환될 수 있다.
실시예 1
(S)-5-메틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1- 페닐 -1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00012
a) (S)-3급-부틸 2-(4-(5-메틸-1- 페닐 -1H-피라졸-4- 카복스아마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트의 제조
(S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(40 mg, 144 μMol, 당량: 1.00), 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 91138-00-0)(37.8 mg, 187 μMol, 당량: 1.3) 및 HBTU(81.8 mg, 216 μMol, 당량: 1.5)를 THF(2.00 ml)에 용해시키고, N-메틸모폴린(43.6 mg, 47.4 μl, 431 μMol, 당량: 3)으로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10 ml)에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(8 g의 실리카 겔, 용리액: 헵탄/EtOAc 2:1), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(120 mg, 74.5%). MS (ISP): 407.4 ([M+H]+-tBu).
b) (S)-5-메틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1- 페닐 -1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드의 제조
(S)-3급-부틸 2-(4-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복스아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(18.4 mg, 39.8 μMol, 당량: 1.00)를 테트라하이드로푸란(0.75 ml)에 용해시키고, 다이옥산 중의 4 M HCl(149 μl, 597 μMol, 당량: 15)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 고 진공 하에 건조하여, 표적 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(14.6 mg, 92%). MS (ISP): 363.5 ([M+H]+).
(S)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트의 제조
단계 a) (S)-2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린
2.27 g의 (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(CAS-1131220-82-0)을, n-헵탄/에탄올(1:11) + 0.1% DEA를 사용하여 키랄팩(Chiralpak) IA(8x32 cm) HPLC 칼럼 상에서 분리하였다.
(S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 7.6 min 내지 9.4 min에서 수집된 분획.
수율: 97.4% ee를 갖는 0.97 g(42.9%).
(R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 9.8 min 내지 13.9 min에서 수집된 분획.
수율: 97.4% ee를 갖는 0.99 g(43.6%).
단계 b) (S)-3급-부틸 2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
THF(360 ml) 중의 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(36.3 g, 150 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(23.3 g, 31.4 ml, 180 mmol)을 다이-3급-부틸 다이카보네이트(39.3 g, 180 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산(2 x 100 ml)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 헥산으로부터 결정화하여, 47.1 g(92%)의 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 344.1 ([M+H]+).
단계 c) (S)-3급-부틸 2-(4-(다이페 닐메틸렌 아미노) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
(S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(47 g, 137 mmol), 다이페닐메탄이민(29.9 g, 27.6 m, 165 mmol), BINAP(6.41 g, 10.3 mmol) 및 Pd2(dba)3(3.14 g, 3.43 mmol)를, 아르곤 하에, 탈기된 건조 톨루엔(940 ml)에 용해시키고, 나트륨 3급-부톡사이드(18.5 g, 192 mmol)로 처리하였다. 이 진갈색 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 황색/갈색 반응 혼합물을 톨루엔(700 ml)으로 희석하고, 실온으로 냉각하고, 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 300 ml의 헥산으로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여, 오렌지색 고체(68 g)를 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(1.3 kg 실리카 겔, 20% 에틸아세테이트/헵탄). 분획들을 합치고, 농축하고, 헥산에 현탁시키고, 17시간 동안 교반하고, 여과하고, 고 진공 하에 건조하여, 54.1 g(89%)의 황색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 443.3 ([M+H]+).
단계 d) (S)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
메탄올(930 ml) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(54.1 g, 122 mmol), 암모늄 포메이트(116 g, 1.83 mol) 및 5% Pd/C(6.5 g, 3.06 mmol)의 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 상을 0.5 M HCl로 2회 추출하였다. 합친 수성 상을 2 M NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 31.95 g의 회백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 279.1 ([M+H]+).
실시예 2
(S)-5-아미노-1-(4-플루오로 페닐 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00013
5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 대신 5-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 187949-90-2)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연갈색 고체. MS (ISP): 382.2 ([M+H]+).
실시예 3
(S)-1-(4- 메톡시페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00014
5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 138907-79-6)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연갈색 고체. MS (ISP): 379.4 ([M+H]+).
실시예 4
(S)-1-(4-플루오로 페닐 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00015
a) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트:
DMF(4 ml) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(50 mg, 180 μMol, 당량: 1.00), 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 138907-81-0)(37.0 mg, 180 μMol, 당량: 1.00) 및 HBTU(102 mg, 269 μMol, 당량: 1.5)의 용액에 N-메틸모폴린(54.5 mg, 59.2 μl, 539 μMol, 당량: 3)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20 ml의 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 진공 중에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리사이클(Silicycle) Si-칼럼 20 g, 헵탄 중의 20% 내지 25% EtOAc), 백색 고체를 수득하였다(43 mg, 51%). MS (ISP): 467.2 ([M+H]+).
b)(S)-1-(4-플루오로 페닐 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
다이옥산(200 μl) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(43 mg, 92.2 μMol, 당량: 1.00)의 현탁액에 다이옥산 중의 4 M HCl(346 μl, 1.38 mmol, 당량: 15)을 가했다. 이 반응 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 냉각하고, 3 ml의 다이옥산으로 희석하고, 여과하고, 에터로 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다.
백색 고체. MS: 367.1 ([M+H]+).
실시예 5
(S)-1-(3- 플루오로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00016
1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하고, 단계 a)에서 실온 대신 60℃에서 17시간 동안 가열함으로써, 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 367.1 ([M+H]+).
1-(3- 플루오로페닐 )-1H-피라졸-4- 카복실산의 제조
THF(41.6 ml) 중의 에틸 5-아미노-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트(CAS 138907-70-7)(1.596 g, 6.4 mmol, 당량: 1.00) 및 아이소펜틸 나이트라이트(1.13 g, 1.28 ml, 9.61 mmol, 당량: 1.5)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 3시간 후에도 반응이 종결되지 않았다. 추가로 0.2 당량의 아이소펜틸 나이트라이트를 이 혼합물에 가하고, 밤새도록 가열 환류시켰다. 이 용액을 진공 중에서 농축하여, 고체를 수득하였다. 이 고체에 헵탄을 가하고, 이 황색 현탁액을 여과하여, 연황색 고체를 수득하고, 이를 THF(20 ml) 및 MeOH(4.00 ml)에 용해시키고, 1 M LiOH(9.65 ml, 9.65 mmol, 당량: 2)로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. LiOH를 첨가한 후, 용액이 갈색이 되었다. 잔사에 물 및 1 N HCl(pH:1)을 가하고, 이 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 생성 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(880 mg, 88%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: 205.0 ([M-H]-).
실시예 6
(S)-1-(4- 시아노페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00017
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(4-시아노-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1152945-21-5)을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 374.2 ([M+H]+).
실시예 7
(S)-1-(5- 클로로피리딘 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00018
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1247865-00-4)을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 384.2 ([M+H]+).
실시예 8
(S)-1-(5-시아노피리딘-2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00019
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(5-시아노-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1248081-54-0)을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 375.3 ([M+H]+).
실시예 9
(S)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00020
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1249288-99-0)을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 430.1 ([M+H]+).
실시예 10
(S)-1-(5-요오도 피리딘 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00021
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(5-요오도-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1373148-07-2)을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 476.1 ([M+H]+).
실시예 11
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(5-(트라이플 루오로메틸 )피리딘-2- 일 )-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00022
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1006465-65-1)을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 418.2 ([M+H]+).
실시예 12
(R)-1-(4-플루오로 페닐 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00023
단계 a)에서 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 단계 a)에서 실 온에서 2일 대신 60℃에서 4시간 동안 반응시켜, 실시예 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 367.1 ([M+H]+).
(R)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트의 제조
단계 a) (R)-2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린
2.27 g의 (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(CAS-1131220-82-0)을 n-헵탄/에탄올(1:11) + 0.1% DEA를 사용하여 키랄팩 IA(8 x 32 cm) HPLC 칼럼 상에서 분리하였다.
(S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 7.6 min 내지 9.4 min에서 수집된 분획.
수율: 97.4% ee를 갖는 0.97 g(42.9%).
(R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 9.8 min 내지 13.9 min에서 수집된 분획.
수율: 97.4% ee를 갖는 0.99 g(43.6%).
단계 b) (R)-3급-부틸 2-(4-브로모 페닐 )모폴린-4-카복실레이트:
THF(60 ml) 중의 (R)-2-(4-브로모페닐)모폴린(6 g, 24.8 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.84 g, 5.19 ml, 29.7 mmol)을 다이-3급-부틸 다이카보네이트(6.49 g, 29.7 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 8.48 g(87%)의 (R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 344.1 ([M+H]+).
단계 c) (R)-3급-부틸 2-(4-( 다이페닐메틸렌아미노 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
(R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(5.4 g, 15.8 mmol), 다이페닐메탄이민(3.43 g, 3.17 ml, 18.9 mmol), BINAP(737 mg, 1.18 mmol) 및 Pd2(dba)3(361 mg, 0.39 mmol), 아르곤 하에, 탈기된 건조 톨루엔(108 ml)에 용해시키고, 나트륨 3급-부톡사이드(2.12 g, 22.1 mmol)로 처리하였다. 이 진갈색 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 황색/갈색 반응 혼합물을 톨루엔(100 ml)으로 희석하고, 실온으로 냉각하고, 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 50 ml의 헥산으로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여, 황색 고체를 수득하고(7.4 g), 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(50 g의 실리카 겔, 5% 내지 15% 에틸아세테이트/헵탄). 분획들을 합치고, 농축하고, 헥산에 현탁시키고, 17시간 동안 교반하고, 여과하고, 고 진공 하에 건조하여, 6.15 g(86%)의 황색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 443.4 ([M+H]+).
단계 d) (R)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
메탄올(103 ml) 중의 (R)-3급-부틸 2-(4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(6 g, 13.6 mmol), 암모늄 포메이트(12.8 g, 203 mmol) 및 5% Pd/C(721 mg, 0.339 mmol)의 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 상을 0.5 M HCl로 2회 추출하였다. 합친 수성 상을 2 M NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 3.04 g의 회백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 279.1 ([M+H]+).
실시예 13
(S)-1-(3- 시아노페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00024
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(3-시아노-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 345966-94-1)을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 374.2 ([M+H]+).
실시예 14
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(4-(트라이플 루오로메틸 )피리딘-2- 일 )-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00025
a) (S)-3급-부틸 2-(4-(1H-피라졸-4- 카복스아마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
100 ml의 환저 플라스크 내에서, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(12.5 g, 44.9 mmol, 당량: 1.00), 1H-피라졸-4-카복실산(5.03 g, 44.9 mmol, 당량: 1.00), HBTU(25.5 g, 67.4 mmol, 당량: 1.5) 및 N-메틸모폴린(13.6 g, 14.8 ml, 135 mmol, 당량: 3)을 DMF(1250 ml)와 합쳐, 연황색 용액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 200 ml의 H2O에 붓고, EtOAc(2 x)로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다.
조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 8.8 g의 회백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 373.2 ([M+H]+).
b) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카 복스아마이 도) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
DMSO(600 μl) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(1H-피라졸-4-카복스아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(35 mg, 94.0 μMol, 당량: 1.00), 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(21.1 mg, 94.0 μMol, 당량: 1.00) 및 탄산 칼륨(26.0 mg, 188 μMol, 당량: 2)의 현탁액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 5 ml의 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 헵탄/EtOAc(9:1)에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 고 진공 하에 건조하여, 31 mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 518.2 ([M+H]+).
c) (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
다이옥산(100 μl) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(30 mg, 58.0 μMol, 당량: 1.00)의 현탁액에 다이옥산 중의 4 M HCl(217 μl, 870 μMol, 당량: 15)을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 2 ml의 다이옥산으로 희석하고, 실온으로 냉각하였다. 이 현탁액을 여과하고, 에터로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 백색 고체를 수득하였다. MS: 418.2 ([M+H]+).
실시예 15
(S)-1-(4- 클로로피리딘 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00026
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-브로모-4-클로로피리딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 384.2 ([M+H]+).
실시예 16
(S)-1-(2-브로모 피리딘 -4- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00027
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-브로모-4-클로로피리딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물(실시예 15의 단계 b)의 부산물)을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 428.2 ([M+H]+).
실시예 17
(S)-1-(4-브로모-2-시아노 페닐 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00028
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-브로모-2-플루오로벤조나이트릴을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 454.1 ([M+H]+).
실시예 18
(S)-1-(6-메톡시 피리딘 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00029
a) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-1H-피라졸-4- 카복스아마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
N2 하에, 1-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 1342157-52-1)(0.785 g, 3.58 mmol, 당량: 1.00)을 CH2Cl2(4.00 ml)에 현탁시켰다. 여기에 1-클로로-N,N2-트라이메틸프로펜일아민(550 mg, 545 μl, 4.12 mmol, 당량: 1.15)을 적가하였다. 실온에서 15분 후, 반응 혼합물은 갈색 용액이 되었다(산 클로라이드).
(S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(997 mg, 3.58 mmol, 당량: 1)를 CH2Cl2(4.00 ml)에 용해시키고, 에틸다이아이소프로필아민(1.16 g, 1.48 ml, 8.95 mmol, 당량: 2.5)을 가했다. 이 용액에, 상기 산 클로라이드 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 1 M 시트르산 용액으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 100 g, 헵탄 중의 5% 내지 60% EtOAc), 1.71 g의 연황색 거품을 수득하였다. MS (ISP): 480.1 ([M+H]+).
b) (S)-1-(6-메톡시 피리딘 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
N2 하에, (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(1.520 g, 3.17 mmol, 당량: 1.00)를 다이옥산(3 ml)에 용해시켰다. 여기에 다이옥산 중의 4 M HCl(11.9 ml, 47.5 mmol, 당량: 15)을 적가하였다(이 반응 혼합물이 백색 현탁액이 되었다). 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간에 걸쳐 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 고 진공 하에 건조하였다.
잔사를 200 ml의 EtOH(환류)에 재결정화시키고, 40 ml의 EtOH가 남을 때까지 용매를 증발시키고, 이 백색 현탁액을 여과하여, 1.05 g의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 380.2([M+H]+).
실시예 19
(S)-1-(3-플루오로-5-(트라이플 루오로메틸 )피리딘-2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00030
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 120℃에서 4시간 대신 22시간 동안 가열하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 436.2 ([M+H]+).
실시예 20
(S)-1-(2- 클로로피리딘 -4- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00031
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-4-요오도피리딘을 사용하고, 120℃에서 4시간 대신 22시간 동안 가열하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 384.2 ([M+H]+).
실시예 21
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00032
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 415.3 ([M+H]+).
1-(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복실산의 제조
실시예 26의 a) 및 b) 참조.
실시예 22
(S)-1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00033
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연갈색 고체. MS (ISP): 415.3 ([M+H]+).
1-(3-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복실산의 제조
a) 에틸 1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트
(3-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(4.2 g, 19.9 mmol; CAS　479581-64-1)를 에탄올(80 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 에탄올(40 ml) 중의 에틸 2-폼일-3-옥소프로판오에이트(2.87 g, 19.9 mmol; CAS 80370-42-9)의 용액을 가하고, 이 반응물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 중탄산 나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 합치고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 오렌지색 고체를 수득하였다. 이 고체를 펜탄(50 ml)에 현탁시키고, 35℃에서 90분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 빙욕 내에서 1시간 동안 냉각하고, 이 고체를 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 건조한 후, 5.12 g(91%)의 황색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 283.1 ([M+H]+).
b) 1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산
THF(100 ml), 메탄올(50 ml) 및 물(50 ml)의 혼합물 중의 에틸 1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트(5 g, 17.7 mmol)의 용액에 수산화 리튬 수화물(2.23 g, 53.1 mmol)을 가했다. 이 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 대부분의 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 여기에 중탄산 나트륨 용액을 가하고, 유기 층을 분리하였다. 25% 수성 염산을 가하여(산성 pH가 될 때까지) 수성 층을 산성으로 만들고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 고체를 수득하였다.
이 고체를 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조하여, 1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다(3.5 g, 78%).
실시예 23
(S)-1-(4-시아노-2-플루오로 페닐 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00034
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 3,4-다이플루오로벤조나이트릴을 사용하고, 120℃에서 24시간 동안 가열하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 392.1 ([M+H]+).
실시예 24
(S)-1-(4-시아노-3-플루오로 페닐 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00035
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2,4-다이플루오로벤조나이트릴을 사용하고, 120℃에서 24시간 동안 가열하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
황색 고체. MS (ISP): 392.3 ([M+H]+).
실시예 25
(S)-1-(2-시아노-4-플루오로 페닐 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00036
b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2,4-다이플루오로벤조나이트릴을 사용하고, 120℃에서 24시간 동안 가열하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연갈색 고체. MS (ISP): 392.0 ([M+H]+).
실시예 26
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(4-(트라이플 루오로메톡시 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00037
a) 에틸 1-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복실레이트
(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(229 mg, 1.0 mmol; CAS　133115-72-7)를 에탄올(5 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 에탄올(1 ml) 중의 에틸 2-폼일-3-옥소프로판오에이트(2.87 g, 19.9 mmol; CAS 80370-42-9)의 용액을 가하고,이 반응물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 중탄산 나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 합치고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 황색 결정을 수득하였다(241 mg, 80%). 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
b) 1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산
수산화 나트륨(1.3 ml, 2.66 mmol) 중의 에틸 1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트(100 mg, 0.33 mmol)의 현탁액을 에탄올(0.2 ml)로 희석하고, 80℃에서 30분 동안 진탕하였다. 30분 후, 0.5 ml의 에탄올을 가하고, 90℃에서 1시간 동안 계속 진탕하였다. 이 혼합물은 냉각시 겔을 형성하였다. 1 ml의 물을 가하고, 실온에서 밤새도록 진탕하였다. 이 겔을 80℃로 가열하고, 1 ml의 물을 가하고, 이 혼합물을 1 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하여, 일부 출발 물질을 제거하였다.
이 혼합물을 25% 수성 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 회백색 고체를 수득하였으며(84 mg, 93%), 이는 유기 용매에 불량한 용해도를 나타냈다.
c) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
(S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(60 mg, 0.216 mmol), 1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(58 mg, 0.21 mmol), HBTU(123 mg, 0.325 mmol) 및 N-메틸모폴린(65 mg, 71 μl, 0.65 mmol)을 DMF(2.5 ml)와 합쳐, 연황색 용액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25 ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(20 g의 실리카 겔, 헵탄 중의 30 내지 50% 에틸 아세테이트), 백색 고체를 수득하였다(66 mg, 57%). MS (ISP): 477.1 ([M-tBu+H]+), 533.1 ([M+H]+).
d) (S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(4-(트라이플 루오로메톡시 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
(S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(60 mg, 0.11 mmol)를 다이옥산(0.5 ml)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 0.42 ml, 1.69 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각한 후, 에터를 가하고, 이 고체를 여과하고, 에터로 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(46 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 433.2 ([M+H]+).
실시예 27
(R)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00038
단계 a)에서 4-(트라이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 대신 4-(다이플루오로메톡시)페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 c)에서 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여, 실시예 26과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 415.2 ([M+H]+).
실시예 28
(S)-1-(6- 에톡시피리딘 -2-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00039
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-브로모-6-에톡시피리딘을 사용하고, 120℃에서 24시간 동안 가열하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 394.1 ([M+H]+).
실시예 29
(S)-1-(2,2- 다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00040
단계 a)에서 4-(트라이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 대신 (2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]-다이옥솔-5-일)하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 26과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP): 429.3 ([M+H]+).
실시예 30
(S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00041
단계 a)에서 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하고, 단계 b)에서 실온 대신 60℃에서 가열하여, 실시예 18과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+).
1-(5- 클로로 -피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4- 카복실산의 제조
a) 에틸 1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-1H- 피라졸 -4- 카복실레이트
N2 하에, 5-클로로-2-하이드라진일피리미딘(200 mg, 1.38 mmol, 당량: 1.00)을 에탄올(15 ml)과 합쳤다. 여기에 다이옥산 중의 4 M HCl(346 μl, 1.38 mmol, 당량: 1.00)을 가하고(이 반응 혼합물은 무색 용액이 되었다), 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다(이 반응 혼합물이 백색 현탁액이 되었다). 에탄올(2.6 ml) 중의 에틸 2-폼일-3-옥소프로판오에이트(CAS 80370-42-9)(199 mg, 1.38 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 가하고(이 반응 혼합물은 진황색 현탁액이 되었다), 이 반응물을 실온에서 1시간에 걸쳐 교반하였다. 용매를 제거하고, 이 반응 혼합물을 CH2Cl2에 현탁시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 230 mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 253.0 ([M+H]+).
b) 1-(5- 클로로 -피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4- 카복실산
N2 하에, 에틸 1-(5-클로로피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(230 mg, 910 μMol, 당량: 1.00)를 THF(1.5 ml) 및 물(0.8 ml)에 용해시켰다. 여기에 물 중의 1 M LiOH 용액(1.18 ml, 1.18 mmol, 당량: 1.3)을 가하고(이 반응 혼합물은 오렌지색 용액이 되었다), 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이어서 물로 희석하였다. 이 용액을 pH 2가 될 때까지 1 M HCl 용액으로 산성화시키고, 산을 침전시키고, 이 혼합물을 여과하고, 케이크를 진공 중에서 건조하여, 89 mg의 회백색 고체를 수득하였다.
실시예 31
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00042
a) 3급-부틸 1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-5-메틸-1H-피라졸-4- 카복실레이트
N2 하에, 마이크로파 튜브 내에서 3급-부틸 3-옥소부타노에이트(387 mg, 406 μl, 2.37 mmol, 당량: 1.00) 및 p-TsOH 일수화물(10 mg, 52.6 μMol, 당량: 0.0221)을 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(337 mg, 376 μl, 2.66 mmol, 당량: 1.12)과 합쳤다. 이 황색 용액을 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 진적색 용액을 진공 중에서 농축하고, 아세토나이트릴(1.8 ml)에 용해시켰다. 여기에 트라이에틸아민(1.83 g, 2.5 ml, 18.1 mmol, 당량: 7.61) 및 (4-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(0.500 g, 2.37 mmol, 당량: 1.00)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다: 781 mg. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, 70, 헵탄 중의 5% 내지 15% EtOAc).
황색 고체. MS (ISP): 325.1 ([M+H]+).
또한, 65 mg의 3급-부틸 1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 황색 고체로서 단리하였다. MS (ISP): 325.1 ([M+H]+).
b) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-5-메틸-1H-피라졸-4-카 복스아마이 도) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
N2 하에, 3급-부틸 1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(0.100 g, 308 μMol, 당량: 1.00)를 DCM(5.00 ml)에 용해시켰다. 여기에 트라이에틸실란(343 mg, 468 μl, 2.95 mmol, 당량: 9.55) 및 TFA(696 mg, 468 μl, 6.11 mmol, 당량: 19.8)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 4일에 걸쳐 교반하였다. 시약 및 용매를 증발시키고, 고 진공 하에 건조하였다. 잔사를 DCM 중에서 마쇄하고(3회), 증발시켰다. 잔사를 DCM(1.00 ml)에 용해시켰다. 여기에 1-클로로-N,N2-트라이메틸프로펜일아민(47.4 mg, 46.9 μl, 355 μMol, 당량: 1.15)을 적가하였다. 실온에서 10분 후, DCM(1.00 ml) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(94.4 mg, 339 μMol, 당량: 1.1) 및 에틸다이아이소프로필아민(120 mg, 153 μl, 925 μMol, 당량: 3.00)을 함유하는 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 1 M 시트르산 용액으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc), 114 mg의 백색 고체를 수득하였다. EIC: 527.5 (M-H)-
c) (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
N2 하에, (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(0.144 g, 272 μMol, 당량: 1.00)를 다이옥산(0.5 ml)에 용해시켰다. 여기에 다이옥산 중의 4 M HCl(1.02 ml, 4.09 mmol, 당량: 15)을 적가하였다(이 반응 혼합물은 황색 용액이 되었다). 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간에 걸쳐 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 고 진공 하에 건조하고, 잔사를 CH2Cl2 중에서 마쇄하고, 여과하고, 고 진공 하에 건조하여, 124 mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 429.2 ([M+H]+).
실시예 32
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00043
단계 b)에서, 단계 a)에서 단리된 3급-부틸 1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 사용하여, 실시예 31과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 429.2 ([M+H]+).
실시예 33
(S)-1-(6- 클로로피라진 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00044
1-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산 대신 1-(6-클로로피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 18과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+).
1-(6- 클로로피라진 -2-일)-1H-피라졸-4- 카복실산의 제조
단계 a)에서 5-클로로-2-하이드라진일피리미딘 대신 2-클로로-6-하이드라진일피라진 하이드로클로라이드를 사용하여, 1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 30의 a) 및 b))와 유사하게 제조하였다.
실시예 34
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(2-(트라이플 루오로메틸 )피리미딘-4- 일 )-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00045
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸) 대신 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 419.2 ([M+H]+).
실시예 35
(S)-1-(4-시아노 페닐 )-5-메틸-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00046
단계 a)에서 (4-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 대신 4-하이드라진일벤조나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하고, 3급-부틸 3-옥소부타노에이트 대신 메틸 3-옥소부타노에이트를 사용하여, 실시예 31과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 388.4 ([M+H]+).
실시예 36
(S)-1-(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00047
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2,4-다이클로로피리미딘을 사용하고, 실온에서 2.5시간을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 385.0 ([M+H]+).
실시예 37
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(5-(트라이플 루오로메틸 )피리미딘-2- 일 )-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00048
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하고, 120℃에서 1시간을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 419.0 ([M+H]+).
실시예 38
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(6-(트라이플 루오로메틸 )피라진-2- 일 )-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00049
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-요오도-6-(트라이플루오로메틸)피라진을 사용하고, 120℃에서 1시간을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 419.0 ([M+H]+).
실시예 39
(S)-1-(6-메틸 피라진 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00050
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-6-메틸피라진을 사용하고, 120℃에서 1시간을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 365.2 ([M+H]+).
실시예 40
(S)-1-(5-메틸 피라진 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00051
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-메틸피라진을 사용하고, 120℃에서 1시간을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 365.2 ([M+H]+).
실시예 41
(S)-1-(3- 클로로피라진 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00052
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2,3-다이클로로피라진을 사용하고, 120℃에서 1시간을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 385.0 ([M+H]+).
실시예 42
(S)-1-(5-시아노피라진-2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00053
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-브로모피라진-2-카보나이트릴을 사용하고, 120℃에서 1시간을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 376.1 ([M+H]+).
실시예 43
(S)-1-(4-메틸 피리미딘 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00054
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-브로모-4-메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 365.2 ([M+H]+).
실시예 44
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(6-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00055
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 419.2 ([M+H]+).
실시예 45
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(2-(트라이플 루오로메틸 )피리미딘-5- 일 )-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00056
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 419.2 ([M+H]+).
실시예 46
(S)-1-(5- 클로로피라진 -2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00057
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2,5-다이클로로피라진을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 385.0 ([M+H]+).
실시예 47
(S)-1-(6-시아노피라진-2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00058
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 6-클로로피라진-2-카보나이트릴을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 376.1 ([M+H]+).
실시예 48
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(4-(트라이플 루오로메틸 )피리미딘-2- 일 )-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00059
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
회백색 고체. MS (ISP): 419.2 ([M+H]+).
실시예 49
(R)-1-(4-시아노-2-플루오로 페닐 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00060
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 3,4-다이플루오로벤조나이트릴을 사용하고, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 120℃에서 24시간 동안 가열하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 392.3 ([M+H]+).
실시예 50
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00061
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 418.2 ([M+H]+).
실시예 51
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(6-(트라이플 루오로메틸 )피리딘-3- 일 )-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00062
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 418.2 ([M+H]+).
실시예 52
(S)-1-(3-시아노피라진-2- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00063
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 3-클로로피라진-2-카보나이트릴을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 376.4 ([M+H]+).
실시예 53
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일)-1H- 피라졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00064
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체. MS (ISP): 419.9([M+H]+).
실시예 54
( RS )-1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드
Figure pct00065
단계 a)에서 4-(트라이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 대신 4-(다이플루오로메톡시) 페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 c)에서 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 3급-부틸 (RS)-3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여, 실시예 26과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 399.16 ([M+H]+).
실시예 55
( RS )-1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00066
단계 a)에서 4-(트라이플루오로메톡시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 대신 4-(다이플루오로메톡시) 페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 c)에서 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 3급-부틸 (RS)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, 실시예 26과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ISP): 413.6 ([M+H]+).
실시예 56
(S)-1-(6-사이클로프로필 피리미딘 -4- 일 )-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00067
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-클로로-6-사이클로프로필피리미딘을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 391.6 ([M+H]+).
실시예 57
(S)-N-(4-(모폴린-2- 일 )페닐)-1-(4-(트라이플 루오로메틸 )티아졸-2- 일 )-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로 클로라이드
Figure pct00068
단계 b)에서 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)티아졸을 사용하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체. MS (ISP): 424.4 ([M+H]+).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 미량 아민 관련된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물을 하기 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드의 구축을 위해, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌(참고 문헌 14)에 기술된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭하였다. 확장 고신뢰성 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제된 PCR 산물을 제조사의 지시에 따라 pCR2.1-토포(TOPO) 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen)) 내로 클로닝했다. PCR 산물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 비디 클론테크(BD Clontech)) 내로 서브클로닝하고, 세포주에 도입하기 전에 발현 벡터의 서열을 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위해, HEK293 세포를, 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)과 함께, TAAR 암호화 서열(전술됨)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염된지 24시간 후 배양 배지에 1 mg/mL G418(스위스 부흐스 소재 시그마(Sigma))을 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리하고, 증량시키고, 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 면역분석(EIA) 절차에 따라 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 면역분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입함)에 대한 반응성을 시험하였다. 15회 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일 클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
래트 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석
막 제조 및 방사성리간드 결합
래트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2 하에, 소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코(Gibco))을 함유하는 DMEM 고농도 글루코스 배지 내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 수집하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 미함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm으로 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을, 10 mM EDTA를 함유하는 20 mL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 14,000 rpm으로 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g로 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 폴리트론(14,000 rpm으로 20초)을 사용하여, 0.1 mM EDTA를 함유하는 20 mL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 펠렛을 재현탁시켰다. 상기 절차를 반복하고, 0.1 mM EDTA를 함유하는 HEPES-NaOH에 최종 펠렛을 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취(batch)에 대해, 포화 곡선을 통해 해리 상수(Kd)를 결정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제 특허 출원 공개 제 2008/098857 호에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 2.3 nM)로 사용하였으며, 그 결과 방사성리간드의 약 0.2%가 결합하였고, 특이적 결합은 총 결합의 약 85%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2회씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 농도(nM)) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지되고 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척된 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 및 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니(Packard Instrument Company))를 통해 신속히 여과하여 배양을 종결시켰다. 45 μL의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후에 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)를 사용하여 방사능을 계수하였다.
마우스 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석
막 제조 및 방사성리간드 결합
마우스 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2 하에, 소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코)을 함유하는 DMEM 고농도 글루코스 배지 내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 수집하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 미함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm으로 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을, 10 mM EDTA를 함유하는 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고, 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)을 사용하여 14,000 rpm으로 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g로 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm으로 20초)을 사용하여, 0.1 mM EDTA 함유하는 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 상기 절차를 반복하고, 0.1 mM EDTA를 함유하는 HEPES-NaOH에 최종 펠렛을 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취에 대해, 포화 곡선을 통해 해리 상수(Kd)를 측정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제특허 출원 공개 제 2008/098857 호에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 0.7 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.5%가 결합하였고, 특이적 결합은 총 결합의 약 70%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2회씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩)로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 농도(nM)) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척된 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머) 및 유니필터-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)를 통해 신속히 여과하여 배양을 종결시켰다. 45 μL의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후에 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)를 사용하여 방사능을 계수하였다.
하기 표에 제시되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 마우스 또는 래트에서 0.2 μM 미만 범위의 TAAR1에 대한 Ki 값(μM)을 나타냈다.
Figure pct00069

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대, 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제, 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애를 포함하며, 예컨대 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 및 예방이다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞춰져야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 대응하는 양의 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 처방되는 것이 확인되는 경우에는 상기 상한치를 초과할 수도 있다
Figure pct00070

제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 압착기 상에서 압축한다.
Figure pct00071

제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00072

    상기 식에서,
    R1은
    페닐(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시로 치환됨),
    피리딘-2, 3 또는 4-일(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시로 치환됨),
    피리미딘-2, 4 또는 5-일(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환됨),
    피라진-2-일(이는, 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬 또는 시아노로 치환됨),
    2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 또는
    티아졸릴(이는, 임의적으로, 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환됨)이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (S)-5-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(3-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (R)-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(3-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-브로모-2-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (R)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-5-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (R)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (RS)-1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드, 또는
    (RS)-1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드
    인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00074

    상기 식에서,
    Figure pct00075
    은 피리딘-2, 3 또는 4-일이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
    R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 시아노, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 하이드록시-치환된 저급 알콕시이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    (S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(5-요오도피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(6-에톡시피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드, 또는
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드
    인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IC1, IC2 또는 IC3의 화합물 또는 이들의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
    R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 또는 하이드록시-치환된 저급 알킬이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    (S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(4-메틸피리미딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드, 또는
    (S)-1-(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드
    인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
    R7은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬 또는 시아노이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  9. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(6-메틸피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(3-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(5-시아노피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(5-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(6-시아노피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    (S)-1-(3-시아노피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드, 또는
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드
    인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00078

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  11. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서,
    (S)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 아미노 또는 저급 알킬이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  13. 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드인 화합물.
  14. 하기 화학식 4의 화합물의 보호기를 분할하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00080

    Figure pct00081

    (상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같음)
    및, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  20. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
KR1020157009118A 2012-09-14 2013-09-11 우울증, 당뇨병 및 파킨슨병과 같은 몇가지 장애의 치료에 사용하기 위한 taar 조절제로서의 피라졸 카복스아마이드 유도체 KR101706486B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12184360 2012-09-14
EP12184360.1 2012-09-14
PCT/EP2013/068769 WO2014041007A1 (en) 2012-09-14 2013-09-11 Pyrazole carboxamide derivatives as taar modulators for use in the treatment of several disorders, such as depression, diabetes and parkinson's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150054947A true KR20150054947A (ko) 2015-05-20
KR101706486B1 KR101706486B1 (ko) 2017-02-13

Family

ID=47044779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157009118A KR101706486B1 (ko) 2012-09-14 2013-09-11 우울증, 당뇨병 및 파킨슨병과 같은 몇가지 장애의 치료에 사용하기 위한 taar 조절제로서의 피라졸 카복스아마이드 유도체

Country Status (35)

Country Link
US (1) US9487501B2 (ko)
EP (1) EP2895477B1 (ko)
JP (2) JP2015531782A (ko)
KR (1) KR101706486B1 (ko)
CN (2) CN107903251A (ko)
AR (1) AR092537A1 (ko)
AU (1) AU2013314388B2 (ko)
BR (1) BR112015004511B1 (ko)
CA (1) CA2882821C (ko)
CL (1) CL2015000580A1 (ko)
CR (1) CR20150087A (ko)
DK (1) DK2895477T3 (ko)
EA (1) EA026062B1 (ko)
ES (1) ES2654653T3 (ko)
HK (2) HK1252981A1 (ko)
HR (1) HRP20171981T1 (ko)
HU (1) HUE037689T2 (ko)
IL (1) IL237332B (ko)
LT (1) LT2895477T (ko)
MA (1) MA37944B2 (ko)
MX (1) MX363362B (ko)
MY (1) MY178667A (ko)
NO (1) NO2895477T3 (ko)
NZ (1) NZ705154A (ko)
PE (1) PE20150735A1 (ko)
PH (1) PH12015500489B1 (ko)
PL (1) PL2895477T3 (ko)
PT (1) PT2895477T (ko)
RS (1) RS56747B1 (ko)
SG (1) SG11201501958QA (ko)
SI (1) SI2895477T1 (ko)
TW (1) TWI610926B (ko)
UA (1) UA113776C2 (ko)
WO (1) WO2014041007A1 (ko)
ZA (1) ZA201501126B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016016162A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl or 3-aminochroman-7-yl derivatives as taar modulators
MY195528A (en) 2016-03-17 2023-01-30 Hoffmann La Roche 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar
RU2019121922A (ru) * 2016-12-15 2021-01-18 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Композиции и способы лечения рака
KR20210149163A (ko) 2019-04-09 2021-12-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가면역 질환의 치료를 위한 헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진 화합물
WO2022262855A1 (zh) * 2021-06-18 2022-12-22 上海拓界生物医药科技有限公司 一种malt1抑制剂及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152245A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Katrin Groebke Zbinden Substituted benzamides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
KR101335845B1 (ko) 2007-02-15 2013-12-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
WO2012063896A1 (ja) * 2010-11-11 2012-05-18 第一三共株式会社 新規ピラゾールアミド誘導体
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152245A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Katrin Groebke Zbinden Substituted benzamides

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,
5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;

Also Published As

Publication number Publication date
ES2654653T3 (es) 2018-02-14
KR101706486B1 (ko) 2017-02-13
EA201590454A1 (ru) 2015-09-30
HUE037689T2 (hu) 2018-09-28
IL237332A0 (en) 2015-04-30
CA2882821A1 (en) 2014-03-20
PH12015500489A1 (en) 2015-04-20
JP6529998B2 (ja) 2019-06-12
SI2895477T1 (en) 2018-02-28
EA026062B1 (ru) 2017-02-28
HK1206720A1 (en) 2016-01-15
CR20150087A (es) 2015-04-06
BR112015004511A2 (pt) 2017-07-04
CN104619700A (zh) 2015-05-13
CN107903251A (zh) 2018-04-13
AU2013314388B2 (en) 2016-07-14
BR112015004511B1 (pt) 2022-08-02
CA2882821C (en) 2018-05-22
HK1252981A1 (zh) 2019-06-06
AU2013314388A1 (en) 2015-03-05
US9487501B2 (en) 2016-11-08
UA113776C2 (xx) 2017-03-10
PH12015500489B1 (en) 2015-04-20
ZA201501126B (en) 2016-01-27
SG11201501958QA (en) 2015-04-29
PL2895477T3 (pl) 2018-03-30
JP2017122103A (ja) 2017-07-13
LT2895477T (lt) 2018-01-25
MX363362B (es) 2019-03-21
JP2015531782A (ja) 2015-11-05
NZ705154A (en) 2018-03-23
HRP20171981T1 (hr) 2018-02-09
IL237332B (en) 2018-07-31
CL2015000580A1 (es) 2015-07-10
TWI610926B (zh) 2018-01-11
AR092537A1 (es) 2015-04-22
RS56747B1 (sr) 2018-03-30
EP2895477A1 (en) 2015-07-22
EP2895477B1 (en) 2017-11-01
MA37944A1 (fr) 2016-04-29
MX2015002900A (es) 2015-06-03
MY178667A (en) 2020-10-20
NO2895477T3 (ko) 2018-03-31
DK2895477T3 (en) 2018-01-15
PE20150735A1 (es) 2015-05-17
BR112015004511A8 (pt) 2021-11-03
PT2895477T (pt) 2017-12-29
TW201425308A (zh) 2014-07-01
MA37944B2 (fr) 2017-10-31
WO2014041007A1 (en) 2014-03-20
US20150218131A1 (en) 2015-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101574905B1 (ko) 피라졸 유도체
JP6529998B2 (ja) うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのｔａａｒ調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体
RU2621050C2 (ru) Гетероциклические производные в качестве рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (taars)
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
JP6027244B2 (ja) トリアゾールカルボキサミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant