CN1291186A - 环酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)代表的化合物及含有此类化合物的药物,其中A代表可任选被取代的芳族化合物等;B是氮或CH;X代表可任选被取代的低级亚烷基等;Y是单键;Z代表苯等的可任选被取代的二价基团;以及m和n各为1—4的整数。由于这类化合物对IgE抗体产生有极好的抑制作用,所以可用作抗变应药等。

Description

环酰胺化合物
技术领域
本发明涉及新的环酰胺化合物及包含这种化合物作为活性成分用于预防和治疗过敏性免疫学疾病等的药物。
背景技术
IgE，一种免疫球蛋白(Ig)，是通过由B细胞分化的产生IgE的细胞而产生的变应原-特异性分子。这个过程是通过免疫细胞与变应原在体内接触来触发的。
IgE产生于变应反应的靶器官并结合于肥大细胞表面上的受体，肥大细胞是变应性反应中的中心效应细胞或蓍碱性粒细胞(敏化状态)。敏化后，变应化学介质如组胺、白三烯、前列腺素和PAF，以及损伤酶如类胰蛋白酶通过特定的IgE和侵入活体中的变应原的反应的刺激从肥大细胞中被释放，以致于诱发立即响应如血管渗透性加速、平滑肌收缩和血管舒张。另外，细胞因子如IL-4(其直接活化其他免疫系统细胞)也从刺激的肥大细胞中被分泌。结果，嗜伊红性粒细胞、嗜碱性粒细胞等渗入组织，及变应化学介质和组织损伤蛋白如MBP，其通过这些炎症细胞被分泌，诱发后期响应，致使变应性征兆被拖延并且出现严重疾病。
为此，IgE被认为是参与变应性免疫学疾病发作的基本物质。
因此，迄今为止已经发现了一些对IgE抗体的产生具有抑制作用的化合物并且已经报道了用于开发抗过敏的药物[Pharmacology andTherapy，1994，22(3)，1369；日本专利申请特许公开106818／1989；日本专利公开17506／1995；日本专利申请特许公开92216／1996和109177／1996；和WO96／11682]。但是在这些情况中总是没有取得足够令人满意的结果。
因此，本发明目的是发现对IgE抗体生产具有强抑制作用的化合物以便提供包括这种化合物作为活性成分的用于有效抗变应性免疫学疾病的药物。
发明公开
根据上述目的，本发明人已经进行了广泛深入地研究。结果已经发现下面将要描述的由通式(1)代表的新的环酰胺、其盐或其溶剂化物对IgE抗体的产生具有非常有效的抑制作用，并且可用作药物如抗变应性的药物，由此完成本发明。
根据本发明，提供由以下通式(1)代表的化合物、其盐或其溶剂化物：
Figure 9980309400061
其中A是可以被取代的脂环族化合物、可以被取代的芳族化合物或可以被取代的杂环化合物的基团；
X是单键；可以被取代的低级亚烷基；可以被取代的脂环族化合物、可以被取代的芳族化合物或可以被取代的杂环化合物的二价基团；可以被取代的亚氨基；或者是硫原子或氧原子；
Y是单键，或低级亚烷基，亚氨基或低级烷基亚氨基；
Z是-CH=CH-，-C≡C-，-(CH=CH)2-，-C≡C-CH=CH-或-CH=CH-C≡C-，或者是可以被取代的苯、吡啶、嘧啶或吡嗪的二价基团；
B是氮原子或=CH-；及
m和n彼此相同或不同并且分别为1-4的整数。
根据本发明，还提供包括上述化合物(1)作为活性成分的药物。
根据本发明，还提供包括上述化合物(1)和可药用载体的药物组合物。
根据本发明，进一步提供上述化合物(1)作为药物的用途。
根据本发明，还提供治疗变应性免疫学疾病的方法，该方法包括给药上述化合物(1)。
实施本发明的最好方式
在本发明中，由A或X代表的脂环族化合物的实例包括具有3-14个碳原子的饱和或不饱和的脂环化合物，例如，环烷烃如环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷和环辛烷；环烯烃如环戊烯和环己烯；和双环稠合的环烯烃如茚，2，3-二氢化茚，二氢萘和四氢萘。
芳族化合物的实例包括具有5-14个碳原子的芳族化合物，如苯和萘。
杂环化合物的实例包括具有1-3个氮原子的5-7员杂环化合物，如吡咯烷，吡啶，哌啶，哌嗪和高哌嗪。
由X或Y代表的低级亚烷基的实例包括具有1-8个碳原子直链或支链亚烷基，特别是亚甲基，亚乙基，亚丙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，七亚甲基和八亚甲基。
在式(1)中，特别优选A是苯基，萘基，二氢萘基，茚基，吡啶基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基和异喹啉基。这些基团可以具有1-3个取代基。这里，在这些基团上的取代基的实例包括羟基，卤原子，可以被1-3个卤原子取代的低级烷基，低级烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，和低级烷硫基。对于A，被1-3个选自低级烷基和低级烷氧基取代的苯基是特别优选的。
由X代表的低级亚烷基优选是具有1-8个碳原子的直链或支链亚烷基。具有2-4个碳原子的直链亚烷基是更优选的。这些基团可以具有取代基如卤原子，或羟基，低级烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，羧基或低级烷氧羰基。其中可以被氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，羧基或低级烷氧羰基取代的低级亚烷基是特别优选的。
由X代表的脂环合物的二价基团优选是具有5-8个碳原子的环烷烃的二价基团。由X代表的芳族化合物的二价基团的实例包括亚苯基和亚萘基，其中亚苯基是特别优选的，这里，亚苯基可以是任何1，2-亚苯基，1，3-亚苯基和1，4-亚苯基，其中1，2-亚苯基或1，4-亚苯基是特别优选的。由X代表的杂环化合物的二价基团的优选实例包括哌嗪和高哌嗪。由X代表的脂环化合物，芳族化合物或杂环化合物的二价基团，或亚氨基可以被卤原子，羟基，可被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，芳烷基等取代。这里，烷基氨基和二烷基氨基的实例分别包括低级烷基氨基和二-低级烷基氨基。
优选X是具有1-8个碳原子的亚烷基，可以被取代的芳族化合物的二价基团，或可以被取代的杂环化合物的二价基团。
Y优选是单键或具有1-8个碳原子的亚烷基。
可以在由Z代表的苯，吡啶，嘧啶或吡嗪的二价基团上取代的基团的实例包括卤原子，和低级烷基，低级烷氧基，氨基和硝基。Z优选是可以被取代的苯的二价基团。
基团
Figure 9980309400081
特别优选1，4-哌嗪基，1，4-高哌嗪基或1，4-哌啶基。
在上述各种取代基或类似的基团中，在烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基等中的“烷基”通常包括具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。其中低级烷基是优选的。低级烷基包括具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。其具体实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基和辛基。其中具有1-6个碳原子的的那些，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基是特别优选的。
在烷氧基、烷氧羰基等中的“烷氧基”通常包括具有1-12个碳原子的直链或支链的烷氧基。其中，低级烷氧基是优选的。低级烷氧基包括具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基。其具体实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基和辛氧基。其中具有1-6个碳原子的烷氧基是优选的。
芳烷基的实例包括C6-14-芳基-C1-8-烷基如苄基，苯乙基和萘甲基。
低级烷硫基的实例包括具有1-8个碳原子的烷硫基。
卤原子包括氟，氯，溴和碘。
根据本发明，对于环酰胺化合物(1)的盐没有特别的限定，只要它们是可药用盐。然而，如果环酰胺化合物(1)是碱性化合物，其盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐，硫酸盐和硝酸盐；及有机酸盐如甲磺酸盐，乙酸盐，草酸盐和柠檬酸盐。另一方面，如果环酰胺化合物(1)是酸性化合物，其盐的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；和与有机碱形成的盐如吡啶盐，甲基吡啶盐和三乙胺盐。
环酰胺化合物(1)可以溶剂化物如水合物形式存在。
本发明的环酰胺化合物(1)可以根据例如下列反应式制备：
其中A，X，Y，Z，B，m和n如上定义。
更具体地，本发明化合物(1)通过羧酸(2)与二胺(3)的N-酰化反应获得。
该N-酰化反应可以用任何本领域本身已知的N-酰化反应进行。优选使用，例如(a)方法：羧酸(2)和二胺(3)在缩合试剂的存在下，优选在缩合试剂和碱的存在下，在溶剂中反应，或(b)方法：羧酸的活泼衍生物和二胺(3)在溶剂中，优选在碱的存在下反应。
在这些反应中所用溶剂的实例可以包括二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二噁烷，乙腈，二氯甲烷和二氯乙烷。对于碱，可以使用有机碱如吡啶，三乙胺或二异丙基乙胺，或无机碱如碳酸钠或碳酸氢钠。可以使用的缩合试剂的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺，1-环己基-3-吗啉基乙基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，1，1’-羰基二咪唑，氰基膦酸二乙酯，二苯基磷酰叠氮化物，双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物。可以使用的羧酸衍生物的实例包括酰卤如酰氯，酸叠氮化物，对称的酸酐，与新戊酸等形成的混合酸酐，和活泼酯类如氰基甲基酯和对-硝基苯基酯。
在方法(a)和方法(b)中，N-酰化反应通过羧酸(2)或其活泼衍生物与二胺(3)在反应温度0℃-100℃下进行30分钟至30小时而完成。从反应混合物中分离和纯化化合物(1)可用任何本领域本身已知的方法进行，例如过滤，萃取，洗涤，干燥，浓缩，重结晶和各种色谱法。
用本领域本身已知的方法可将这样获得的化合物(1)转化为酸加成盐或碱盐。
用反应溶剂、重结晶溶剂等可也将化合物(1)转化为溶剂化物，特别是水合物。
如试验实施例证明(将在下面描述)，本发明环酰胺化合物对IgE抗体产生具有非常有效的抑制作用，对IL-4和IL-5的产生具有抑制作用，它们可用作药物用于预防和治疗各种变应性免疫学疾病，例如，哮喘，特应性皮炎，变应性鼻炎，炎症性肠病，接触性皮炎，变态反应性眼病等。
可以将本发明的环酰胺化合物(1)或其盐制备成药物组合物，例如，根据本领域本身已知的方法，通过加入可药用无机或有机载体以得到固体形式、半固体或液体形式的各种口服和非肠道制剂。
口服制剂的实例包括片剂，丸剂，颗粒剂，软和硬胶囊剂，粉剂，晶粒剂，研制制剂，乳剂，糖浆，小糖丸(pellets)和酏剂。非肠道制剂的实例包括注射剂，滴剂，浸剂(infusions)，油膏，洗剂，补剂，喷雾剂，悬浮剂，油剂，乳剂，栓剂和滴眼剂。
根据本领域本身已知的方法，可以将本发明的活性成分制成各种制剂。在这些制剂中，如果需要，可以适当使用表面活性剂，赋形剂，着色剂，矫味剂，防腐剂，稳定剂，缓冲剂，悬浮稳定剂，等渗剂等。
环酰胺化合物(1)或其盐的剂量依据化合物的种类、要治疗或预防的疾病的种类、给药方法、给药患者的年龄、性别和体重、治疗时间等变化。然而，该化合物可以每天以0．01-1000mg／kg体重的剂量给药。每天给药化合物一次或几次，例如每天2-6次。
实施例
通过下列实施例更详细地描述本发明。但是，本发明不被这些实施例所限制。
参考实施例1：
1，3-双(1-哌嗪基)丙烷四盐酸盐(1)的制备
Figure 9980309400111
将1，3-二溴丙烷(1．0ml；9．9mmol)和碳酸钾(2．0g；15mmol)加到1-甲酰基哌嗪(2．5g；22mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并将该混合物在控制温度60℃的浴中搅拌20小时。将水加到反应混合物中以进行氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到2．13g(产率：81％)1，3-双(4-甲酰基-1-哌嗪基)丙烷，为无色油状物。
将浓盐酸(6．0ml；72mmol)加到上述方法合成的1，3-双(4-甲酰基-1-哌嗪基)丙烷(950mg；3．5mmol)的甲醇(18ml)溶液中，并将该混合物在控制65℃的浴中搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，并用乙醇和乙醚洗涤所得粗晶体，由此得到960mg(产率：76％)标题化合物，为无色结晶粉末[熔点：260℃(分解)]。
(1)GB 840358    1957。
参考实施例2：
1，4-双(1-吡嗪基)苯的制备
Figure 9980309400121
将1-苄基哌嗪(2．8ml；16mmol)和碳酸钾(2．3g；17mmol)加到1-氯-4-硝基苯(2．0g；13mmol)的二甲基甲酰胺(0．5ml)溶液中，并将该混合物在控制温度100℃的浴中搅拌7小时。将水加到反应混合物中以进行氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到2．9g(产率：76％)4-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-硝基苯，为无色油状物。
将上述方法合成的4-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-硝基苯(2．6g；8．9mmol)和锌粉(3．2g；48mmol)加到氯化钙(665mg；6．0mmol)的水-乙醇-乙酸(12ml-55ml-1．2ml)溶液中，并将该混合物在控制110℃浴中回流搅拌15分钟。通过用Celite吸滤除去反应混合物中的不溶物质，并将滤液减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加到所得浓剩余物中以进行氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机相然后减压浓缩。将由此得到的粗结晶用苯-正己烷重结晶得到2．3g(产率：96％)4-(4-苄基-1-哌嗪基)苯胺，为淡棕色针状(熔点：137-138℃)。
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐(534mg；3．0mmol)和碘化钠(3．0g；20mmol)加到上述方法合成的4-(4-苄基-1-哌嗪基)苯胺(1．1g；4．1mmol)的甲醇(20ml)溶液中，并将该混合物在控制70℃浴中搅拌13小时。减压浓缩反应混合物，并将5％碳酸氢钠水溶液加到所得浓剩余物中以进行氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到775mg含有杂质的4-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-(1-哌嗪基)苯，为一种油状物。在冰冷却下，将三乙胺(0．3ml；2．2mmol)和二碳酸二叔丁基酯(450mg；2．1mmol)加到该油(775mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并将该混合物搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中以进行氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到粗晶体(738mg；产率42％)4-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯。将该粗结晶用氯仿-乙醚-正己烷重结晶得到无色薄片晶体(熔点：132-133℃)。
将10％钯／炭(104mg)和浓盐酸(0．6ml；7．2mmol)加到上述方法合成的4-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯(354mg；0．81mmol)的甲醇(10ml)溶液中。将该混合物在控制55℃浴中和氢气下搅拌12小时后，过滤从反应混合物中除去催化剂。减压浓缩滤液后，向剩余物中加入乙醇(10ml)并减压浓缩该混合物，重复此过程一次。将所得浓缩的剩余物溶解在水(5ml)中，在冷却下向该溶液中加入碳酸钾(400mg；2．9mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1．0g；4．6mmol)。将该混合物搅拌30分钟后，用氯仿萃取该反应混合物。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到1，4-双(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯(59mg；产率16％)，为无色油状物。
在冰冷却下，将三氟乙酸(1ml)加到上述方法合成的1，4-双(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯(59mg；0．13mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，将该混合物搅拌30分钟。然后减压浓缩反应混合物，并将所得浓缩的剩余物(81mg)溶解在甲醇-氯仿(1∶2)中。将该溶液加载到填充氧化铝(3g)的柱子上，并将该柱子用甲醇-氯仿(2∶1)洗脱。减压浓缩洗脱液，由此得到31mg(产率：88％)标题化合物，为无色油状物。
参考实施例3：
2，2-双[(4-哌啶基)-甲基]乙酸甲酯二盐酸盐的制备
在冰冷却下，将50％氢化钠的矿物油分散液(6．6g；140mmol)加到丙二酸二叔丁基酯(10g；46mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，并将该混合物搅拌30分钟。然后将(4-氯甲基)吡啶(11．6g；90mmol)加到该溶液中，并将该混合物在控制70℃浴中搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中并用乙醚萃取。用水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩，由此得到粗晶体(17．1g)2，2-双[(4-吡啶基)甲基]丙二酸二叔丁基酯。
将上述方法合成的粗晶体(17．1g)2，2-双[(4-吡啶基)甲基]丙二酸二叔丁基酯溶解在三氟乙酸(90ml)中，并将该溶液在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，并将所得浓缩的剩余物在控制200℃浴中加热20分钟然后溶解在甲醇(170ml)中。将4N氯化氢的乙酸乙酯(100ml；400mmol)溶液加到上述溶液中，并将该混合物搅拌2小时然后减压浓缩。通过加入2．5N氢氧化钠水溶液将所得浓缩的剩余物制成碱性并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到6．0g(产率：51％)2，2-双[(4-吡啶基)甲基]乙酸甲酯，为无色油状物。
将氧化铂(1．2g)加到上述方法合成的2，2-双[(4-吡啶基)甲基]乙酸甲酯(1．8g；7．1mmol)的乙酸(20ml)溶液中并将该混合物在控制70℃浴中和氢气氛下搅拌12小时。过滤从反应混合物中除去催化剂，并减压浓缩滤液。将所得浓缩的剩余物溶解在甲醇(20ml)中。将三乙胺(10ml；72mmol)和二碳酸二叔丁基酯(8．4g；39mmol)加到该溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，并将所得浓缩的剩余物溶解在乙酸乙酯中。依次用3N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤该溶液，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到3．1g(产率：95％)2，2-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸甲酯，为无色油状物。
将4N的氯化氢／乙酸乙酯(1．0ml，4．0mmol)加入到上述方法合成的2，2-双[1-叔丁氧羰基-4-哌啶基]-甲基]乙酸甲酯(210mg，0．45mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压浓缩。将所得残余物悬浮于乙醚中，过滤，收集得到116mg(产率：76％)标题化合物，系无色结晶粉末(熔点：269-271℃)。
参考实施例4：
1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷的制备
Figure 9980309400151
将5N氢氧化钠水溶液(5ml；25mmol)加到参考实施例3所述方法合成的2，2-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸甲酯(906mg；1．9mmol)的甲醇(5ml)溶液中，并将该混合物在控制100℃浴中搅拌30分钟。通过加入6N盐酸使反应混合物成酸性并用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机相，用无色硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到861mg(产率：98％)2，2-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸，为无色油状物。
将三乙胺(0．39ml；2．8mmol)，二苯基磷酰叠氮(0．61ml；2．8mmol)和苄基醇(0．39ml；3．8mmol)加到上述方法合成的2，2-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸(850mg；1．9mmol)的甲苯(10ml)溶液中，并将该混合物在控制100℃的浴中搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，并将所得浓缩的剩余物溶解在乙酸乙酯中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤该溶液，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到639mg(产率：61％)2-苄氧羰基氨基-1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙烷，为无色油状物。
将10％钯／炭(125mg)加到上述方法合成的2-苄氧羰基氨基-1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙烷(639mg；1．1mmol)的乙醇(10ml)溶液中，并将该混合物在控制50℃浴中和氢气氛下搅拌3小时。过滤除去反应混合物中的催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到403mg(产率：83％)2-氨基-1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙烷，为无色油状物。
将37％甲醛水溶液(0．75ml；10mmol)和氰基硼氢化钠(194mg；3．0mmol)加到上述方法合成的2-氨基-1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)丙烷(373mg；0．88mmol)的乙腈(15ml)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后将乙酸加到该溶液中以调节pH至约5，并将该混合物在室温下再搅拌30分钟。通过加入2．5N氢氧化钠水溶液使反应混合物pH约为10并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到388mg(产率：98％)标题化合物，为无色油状物。
参考实施例5：
1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷的制备
在冰冷却下，将氯化钙(968mg；8．8mmol)和硼氢化钠(668mg；17mmol)加到在参考实施例3中所述方法合成的2，2-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙酸甲酯(1．0g；2．1mmol)的四氢呋喃-乙醇(9ml-14ml)溶液中，并将该混合物搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，将所得浓缩的剩余物溶解在氯仿中。依次用3N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤该溶液然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到900mg(产率：96％)2，2-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙基醇，为无色油状物。
在冷却下，将吡啶(0．090ml；1．1mmol)、四溴化碳(716mg；2．2mmol)和三苯膦(567mg；2．2mmol)加到上述方法合成的2，2-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]乙基醇(476mg；1．1mmol)的乙醚(5ml)溶液中，然后撤去冰浴，并将混合物在室温下搅拌12小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到465mg(产率：86％)1，3-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(溴甲基)丙烷，为无色油状物。
将二甲胺盐酸盐(638mg；7．8mmol)、碳酸钾(1．2g；8．7mmol)和碘化钾(144mg；0．87mmol)加到上述方法合成的1，3-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(溴甲基)丙烷(437mg；0．87mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，并将该混合物在控制60℃浴中搅拌4小时。将0．1N氢氧化钠水溶液加到反应混合物中以进行乙醚萃取。用饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到243mg(产率：60％)标题化合物，为无色油状物。
参考实施例6：
N，N-双[(4-哌啶基)甲基]甲基胺三盐酸盐的制备
Figure 9980309400171
在冰冷却下，将氰基硼氢化钠(440mg；7．0mmol)加到[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]胺(1．5g；7．0mmol)的甲醇(30ml)溶液中，并将所得混合物搅拌15分钟。将1-叔丁氧羰基-4-哌啶-甲醛(1．4g；9．1mmol)的甲醇(5ml)和乙酸(0．40ml；7．0mmol)溶液加到所得溶液中，并将混合物搅拌4小时。移去浴后，将混合物室温搅拌48小时。减压浓缩反应混合物并将所得浓缩的剩余物加到饱和的碳酸氢钠水溶液中以进行氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到1．83g(产率：63％)N，N-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]胺，为无色油状物。
将37％甲醛水溶液(5ml；67mmol)和氰基硼氢化钠(314mg；5．0mmol)加到上述方法合成的N，N-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]胺(1．0g；2．4mmol)的乙腈(20ml)溶液中，并将该混合物室温搅拌15分钟。然后将乙酸加到溶液中以调节pH至约5，并将混合物再在室温搅拌48小时。通过加入2．5N氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调节至约10并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到989mg(产率：95％)N，N-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]甲基胺，为无色油状物。
在冰冷却下，将4N氯化氢／乙酸乙酯(5ml；20mmol)加到上述方法合成的N，N-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]甲基胺(640mg；1．5mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后移去冰浴并将混合物室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，将所得粗结晶用甲醇-乙醚重结晶，由此得到412mg(产率：82％)标题化合物，为无色针状(熔点：280℃或更高)。
参考实施例7：
N，N’-双(4-哌啶基)-N，N’-二甲基-乙二胺四盐酸盐的制备
Figure 9980309400181
在冰冷却下，将1-苄基-4-哌啶酮(5．00g；26mmol)和氰基硼氢化钠(1．25g；20mmol)加到N，N’-二甲基乙二胺(785mg；8．9mmol)的甲醇(20ml)溶液中，然后移去冰浴，将乙酸(2．5ml；44mmol)加到上述溶液中，并将该混合物搅拌15分钟。将碳酸钾(3g；22mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中以进行氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到955mg(产率：25％)N，N’-双(1-苄基-4-哌啶基)-N，N’-二甲基乙二胺，为无色油状物。
将10％钯／炭(125mg)和浓盐酸(1．2ml；14mmol)加到上述方法合成的N，N’-双(1-苄基-4-哌啶基)-N，N’-二甲基乙二胺(757mg；1．7mmol)的水-甲醇(4ml-8ml)溶液中，并将该混合物在控制55℃浴中及氢气氛下搅拌6小时。过滤从反应混合物中除去催化剂，并减压浓缩滤液。用乙醇洗涤所得粗结晶，由此得到497mg(产率：71％)标题化合物，为无色结晶粉末[熔点：275℃(分解)]。
参考实施例8：
1，4-双[(4-哌啶基)甲基]哌嗪四盐酸盐的制备
Figure 9980309400191
在冰冷却下，将甲磺酰氯(0．17ml；2．2mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加到(1-叔丁氧羰基-4-哌嗪基)甲基醇(400mg；1．9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0．45ml；2．6mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，然后将混合物搅拌2小时。移去冰浴，并将混合物在室温下搅拌5小时。将水加到反应混合物中以进行乙酸乙酯的萃取。依次用0．1N盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥然后减压浓缩，由此得到粗结晶(645mg)(1-叔丁氧羰基-4-哌嗪基)甲基甲磺酸酯。
将哌嗪(86mg；1．0mmol)、碳酸钾(415mg；3．0mmol)和碘化钾(366mg；2．2mmol)加到上述方法合成的粗结晶(1-叔丁氧羰基-4-哌嗪基)甲基甲磺酸酯(645mg；约2．2mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中，并将该混合物在控制80℃的浴中搅拌2小时。将水加到反应混合物中以进行氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到205mg(产率：41％)1，4-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪，为无色油状物。
在冰冷却下，将4N氯化氢／乙酸乙酯(4ml；16mmol)加到上述方法合成的1，4-双[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]哌嗪(195mg；0．40mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，并将该混合物搅拌30分钟。移去冰浴，将混合物在室温搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，并将所得粗结晶用二氯甲烷-甲醇-乙醚重结晶，由此得到154mg(产率：84％)标题化合物，为无色结晶粉末(熔点：280℃或更高)。
实施例1：
1，2-双[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]乙烷二盐酸盐的制备
Figure 9980309400201
在冰冷却下，将草酰氯(0．055ml；0．63mmol)加到(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(116mg；0．44mmol)的二甲基甲酰胺-二氯甲烷(0．1ml-5ml)溶液中，然后移去冰浴，并将混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物以得到粗结晶(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰氯。
在冰冷却下，将N，N-二异丙基乙胺(0．12ml；0．69mmol)加到如参考实施例1相同方法合成的1，2-双(1-哌嗪基)乙烷四盐酸盐(69mg；0．20mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。在冰冷却下，将上述方法合成的(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰氯的二氯甲烷(3ml)溶液再滴加到该溶液中。滴加完成后，将混合物搅拌1小时。将5％碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中以进行氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机相然后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得油状粗产物，由此得到133mg(产率：99％)1，2-双[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]乙烷，为无色油状物。
将浓盐酸(0．050ml；0．60mmol)加到上述方法合成的1，2-双[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]乙烷(128mg；0．19mmol)的乙醇(5ml)溶液中并减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复此过程一次，然后将所得浓缩的剩余物用甲醇-乙醚重结晶得到标题化合物，为淡黄色结晶粉末。
熔点：265-267℃。
1H-NMR(标题化合物游离碱的数据)(DMSO-d6，120℃)δ：
2．80-2．90(m，12H)， 3．54(dd，J=5．0，5．0Hz，8H)，3．72(s，6H)， 3．82(s，12H)， 6．62(d，J=14．7Hz，2H)，6．80(s，4H)， 6．81(d，J=15．4Hz，2H)，6．96(dd，J=15．4，10．7Hz，2H)， 7．19(dd，J=14．7，10．3Hz，2H)。
实施例2：
1，2-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]乙烷二盐酸盐的制备
根据实施例1相同的方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(97mg；0．34mmol)和如参考实施例1所述方法合成的1，2-双(1-哌嗪基)乙烷四盐酸盐(55mg；0．16mmol)得到l，2-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]乙烷(84mg；产率：71％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．028ml；0．34mmol)加到1，2-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]乙烷(84mg；0．11mmol)的乙醇(5ml)溶液中并减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复此过程一次。然后将所得粗结晶悬浮在甲醇中并过滤收集得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：282-285℃。
1H-NMR(标题化合物游离碱的数据)(DMSO-d6，120℃)δ：
2．40-2．70(m，12H)，3．40-3．60(m，4H)，3．70-3．90(m，4H)，3．74(s，6H)，3．90(s，12H)，6．77(s，4H)，7．47(d，J=8．3Hz，4H)，7．59(d，J=8．3Hz，4H)。
实施例3：
1，3-双[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷二盐酸盐的制备
Figure 9980309400221
根据实施例1相同的方法，从(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(130mg；0．49mmol)和如参考实施例1所述方法合成的1，3-双(1-哌嗪基)丙烷四盐酸盐(80mg；0．22mmol)得到1，3-双[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷(135mg；产率：86％)，为淡黄色油状物。
将浓盐酸(0．040ml；0．48mmol)加到1，3-双[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷(130mg；0．19mmol)的乙醇(5ml)溶液中并减压浓缩反应混合物。将乙醇(l0ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复此过程-次，然后将所得浓缩剩余物用甲醇-乙醚重结晶得到标题化合物，为淡黄色结晶粉末。
熔点：263-265℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
2．15-2．30(m，2H)，2．80-3．30(m，16H)，3．73(s，6H)，3．82(s，12H)，3．85-4．00(m，4H)，6．65(d，J=14．7Hz，2H)，6．81(s，4H)，6．87(d，J=15．4Hz，2H)，6．97(dd，J=15．4，9．7Hz，2H)，7．27(dd，J=14．7，9．7Hz，2H)。
实施例4：
1，3-双[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷二盐酸盐的制备
Figure 9980309400222
根据实施例1相同的方法，从(E，E)-5-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(57mg；0．22mmol)和如参考实施例1所述方法合成的1，3-双(1-哌嗪基)丙烷四盐酸盐(35mg；0．10mmol)得到1，3-双[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷(52mg；产率：75％)，为淡黄色油状物。
将浓盐酸(0．025ml；0．30mmol)加到1，3-双[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷(49mg；0．070mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，从而得到标题化合物，为淡黄色无定形粉末。
1H-NMR(标题化合物的游离碱的数据)(DMSO-d6，120℃)δ：
1．30(s，18H)， 1．58-1．67(m，2H)， 2．33-2．43(m，12H)，3．49-3．59(m，8H)， 3．85(s，6H)， 6．57(d，J=14．6Hz，2H)，6．90-7．01(m，6H)， 7．04(d，J=15．6Hz，2H)，7．20(dd，J=14．6，10．0Hz，2H)， 7．40(d，J=8．0Hz，2H)。
实施例5：
1，3-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷二盐酸盐的制备
Figure 9980309400231
根据实施例1相同的方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯甲酸(64mg；0．21mmol)和用参考实施例1所述方法合成的1，3-双(1-哌嗪基)丙烷四盐酸盐(35mg；0．10mmol)得到1，3-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷(43mg；产率：57％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．015ml；0．18mmol)加到l，3-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷(43mg；0．050mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程-次，然后将所得浓缩剩余物用甲醇-乙醚重结晶得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：262-265℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
2．05-2．20(m，2H)， 2．60-3．40(m，12H)， 3．75(s，6H)，3．72-3．84(m，8H)， 3．87(s，12H)， 6．92(s，4H)，7．49(d，J=8．0Hz，2H)， 7．71(d，J=8．0Hz，2H)。
实施例6：
1，3-双[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-1-哌嗪基]丙烷二盐酸盐的制备
根据实施例1相同的方法，从(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(110mg；0．42mmol)和用参考实施例1所述方法合成的1，3-双(1-哌嗪基)丙烷四盐酸盐(72mg；0．2mmol)得到1，3-双[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-1-哌嗪基]丙烷(114mg；产率：81％)，为浅黄色油状物。
将浓盐酸(0．060ml；0．72mmol)加到1，3-双[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-1-哌嗪基]丙烷(114mg；0．15mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(l0ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，然后将所得浓缩剩余物用甲醇-乙醚重结晶得到标题化合物，为浅黄色结晶粉末。
熔点：235-237℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
2．11-2．23(m，2H)， 2．70-3．25(m，12H)， 3．74(s，6H)，3．80(s，12H)， 3．82-4．01(m， 8H)， 6．77(s，4H)，6．80(d，J=15．3Hz，2H)， 7．01(d，J=15．3Hz，2H)。
实施例7：
1，3-双[4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙炔酰基]-1-哌嗪基]丙烷的制备
Figure 9980309400251
将用参考实施例1所述方法合成的1，3-双(1-哌嗪基)丙烷四盐酸盐(57mg；0．16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0．28ml；1．6mmol)加到3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙炔酸(80mg；0．34mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中。在冰冷却下，将氰基磷酸二乙酯(0．055ml；0．37mmol)逐渐加到该混合物中。移去冰浴，将混合物在室温搅拌1小时，然后在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将所得油状粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到粗晶体。将如此得到的粗晶体用氯仿-丙酮-乙醚重结晶，得到75mg(产率：72％)标题化合物，为无色针状物。
熔点：214-215℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ：
1．66(tt，J=7．1，7．1Hz，2H)，2．40-2．53(m，4H)，3．50-3．88(m，16H)，3．77(s，6H)，3．82(s，12H)，6．84(s，4H)。
实施例8：
1，3-双[4-[5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷二盐酸盐的制备
根据实施例7相同的方法，从5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯甲酸(280mg；0．84mmol)和用参考实施例1所述方法合成的1，3-双(1-哌嗪基)丙烷四盐酸盐(143mg；0．40mmol)得到1，3-双[4-[5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷(234mg；产率：69％)，为浅黄色油状物。
将浓盐酸(0．090ml；1．1mmol)加到1，3-双[4-[5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷(230mg；0．27mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，从而得到标题化合物，为浅黄色非晶状粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．80-1．95(m，2H)，2．70-2．80(m，4H)，2．60-3．50(m，16H)，3．74(s，6H)，3．81(s，12H)，6．75(s，4H)，7．77(d，J=8．5Hz，2H)，8．19(d，J=2．4Hz，2H)，8．28(dd，J=8．5，2．4Hz，2H)。
实施例9：
1，3-双[4-[5-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷二盐酸盐的制备
Figure 9980309400262
将10％钯／炭(50mg)加到用实施例8所述方法合成的1，3-双[4-[5-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷盐酸盐(91mg；0．10mmol)的乙酸-甲醇(1ml-1ml)溶液中。氢气氛下将混合物室温搅拌3小时，然后通过过滤从反应混合物中除去催化剂。减压浓缩滤液，在所得浓缩剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将所得油状粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到29mg(产率：37％)1，3-双[4-[5-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷，为无色油状物。
将浓盐酸(0．020ml；0．24mmol)加到1，3-双[4-[5-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丙烷(29mg；0．030mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，然后将所得浓缩剩余物用二氯甲烷-乙醚重结晶，得到标题化合物为浅黄色结晶粉末。
熔点：230℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．90-2．15(m，2H)，2．60-3．01(m，4H)，3．20-4．50(m，16H)，3．73(s，6H)，3．78(s，12H)，6．60(s，4H)，6．72(br s，2H)，6．86(br d，J=8．2Hz，2H)，7．23(br d，J=8．2Hz，2H)。
实施例10：
1，3-双[4-[(E，E)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷二盐酸盐的制备
Figure 9980309400271
根据实施例7相同的方法，从(E，E)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，4-戊二烯酸(107mg；0．44mmol)和用参考实施例1所述方法合成的1，3-双(1-哌嗪基)丙烷四盐酸盐(72mg；0．20mmol)得到1，3-双[4-[(E，E)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷(111mg；产率：84％)，为无色无定形粉末。
将浓盐酸(0．040ml；0．48mmol)加到1，3-双[4-[(E，E)-5-(4-三氟甲基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]丙烷(111mg；0．16mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程-次，然后将所得浓缩的剩余物用乙醇-乙醚重结晶得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：241℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
2．20(t，J=7．3Hz，2H)，2．55-3．65(m，12H)，3．75-4．20(m，8H)，6．76(d，J=14．6Hz，2H)，7．03(d，J=15．6Hz，2H)，7．15(dd，J=15．6，10．4Hz，2H)，7．30(dd，J=14．6，10．4Hz，2H)，7．65-7．73(m，8H)。
实施例11：
1，4-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丁烷二甲磺酸盐的制备
Figure 9980309400281
根据实施例7相同的方法，由4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(103mg；0．36mmol)和用参考实施例1相同的方法合成的1，4-双(1-哌嗪基)丁烷四盐酸盐(63mg；0．17mmol)得到1，4-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丁烷(110mg；产率：84％)，为无色油状物。
将0．1M甲磺酸水溶液(3．0ml；0．30mmol)加入到1，4-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]丁烷(110mg；0．14mmol)的乙醇(15ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(15ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，再重复该过程2次，然后将所得浓缩的剩余物用乙醇-乙醚重结晶得到标题化合物，为无色棱晶。
熔点：166-169℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．70-1．80(m，4H)，2．38(s，6H)，2．90-3．20(m，16H)，3．76(s，6H)，3．87(s，12H)，3．70-3．90(m，4H)，6．92(s，4H)，7．50(d，J=8．3Hz，4H)，7．72(d，J=8．3Hz，4H)。
实施例12：
1，8-双[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]辛烷二盐酸盐的制备
根据实施例7相同的方法，由(E，E)-5-(4-叔丁基苯基)-2，4-戊二烯酸(101mg；0．40mmol)和用类似参考实施例1所述方法合成的1，8-双(1-哌嗪基)辛烷四盐酸盐(86mg；0．20mmol)得到1，8-双[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]辛烷(105mg；产率：72％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．050ml；0．60mmol)加到1，8-双[4-[(E，E)-5-(4-叔丁基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]辛烷(105mg；0．14mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程-次，然后将所得浓缩的剩余物用甲醇-乙醚重结晶得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：288-290℃
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．27(s，18H)，1．28-1．32(m，8H)，1．43-1．46(m，4H)，2．30-2．34(m，4H)，2．38(dd，J=5．1，5．1Hz，8H)，3．54(dd，J=5．1，5．1Hz，8H)，6．60(d，J=14．6Hz，2H)，6．86(d，J=15．6Hz，2H)，6．95(dd，J=15．6，10．2Hz，2H)，7．21(dd，J=14．6，10．2Hz，2H)，7．36(d，J=8．5Hz，4H)，7．41(d，J=8．5Hz，4H)。
实施例13：
1，8-双[4-[(E，E)-5-(2-甲硫基-3-吡啶基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]辛烷二盐酸盐的制备
Figure 9980309400301
根据实施例7相同的方法，从(E，E)-5-(2-甲硫基-3-吡啶基)-2，4-戊二烯酸(114mg；0．44mmol)和用类似参考实施例1所述方法合成的1，8-双(1-哌嗪基)辛烷四盐酸盐(86mg；0．20mmol)得到1，8-双[4-[(E，E)-5-(2-甲硫基-3-吡啶基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]辛烷，为淡黄色油。
将浓盐酸(0．085ml；1．0mmol)加到该淡黄色油状物的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，然后将所得浓缩的剩余物从乙醇-乙醚中重结晶得到71mg(产率：47％)标题化合物，为淡黄色结晶粉末。
熔点：190℃(分解)
1H-NMR(标题化合物的游离碱的数据)(CDCl3)δ：
1．20-1．40(m，8H)，1．40-1．60(m，4H)，2．30-2．40(m，4H)，2．40-2．50(m，8H)，2．59(s，6H)，3．50-3．80(m，8H)，6．48(d，J=14．9Hz，2H)，6．83(dd，J=15．3，10．0Hz，2H)，7．00(dd，J=7．6，4．8Hz，2H)，7．08(d，J=15．3Hz，2H)，7．47(dd，J=14．9，10．0Hz，2H)，7．64(dd，J=7．6，1．7Hz，2H)，8．37(dd，J=4．8，1．7Hz，2H)。
实施例14：
1，4-双[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]环己烷二盐酸盐的制备
Figure 9980309400311
根据实施例7相同的方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(122mg；0．44mmol)和用类似参考实施例1所述方法合成的1，4-双[(1-哌嗪基)甲基]环己烷四盐酸盐(85mg；0．20mmol)得到1，4-双[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]环己烷(118mg)，为粗结晶。
将浓盐酸(0．050ml；0．60mmol)加到粗结晶1，4-双[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]环己烷(118mg；0．14mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程-次，然后将所得浓缩的剩余物从氯仿-甲醇-乙醚中重结晶得到105mg(产率：58％)标题化合物，为淡黄色结晶粉末。
熔点：280℃或更高
1H-NMR(标题化合物的游离碱的数据)(CDCl3)δ：
0．80-0．90(m，4H)，1．85-2．05(m，2H)，1．80-1．90(m，4H)，2．16(d，J=7．0Hz，4H)，2．25-2．60(m，8H)，3．40-3．80(m，8H)，3．89(s，6H)，3．93(s，12H)，6．77(s，4H)，7．47(d，J=8．2Hz，4H)，7．58(d，J=8．2Hz，4H)。
实施例15：
1，4-双[[4-[(E，E)-5-(4-氯苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]甲基]环己烷二盐酸盐的制备
根据实施例7相同的方法，从(E，E)-5-(4-氯苯基)-2，4-戊二烯酸(92mg；0．44mmol)和用类似参考实施例1所述方法合成的1，4-双[(1-哌嗪基)甲基]环己烷四盐酸盐(85mg；0．20mmol)得到1，4-双[[4-[(E，E)-5-(4-氯苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]甲基]环己烷(72mg)，为粗结晶。
将浓盐酸(0．030ml；0．36mmol)加到该粗结晶1，4-双[[4-[(E，E)-5-(4-氯苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]甲基]环己烷(72mg；0．090mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩重复一次，然后将所得浓缩的剩余物从甲醇-乙醚中重结晶得到66mg(产率：50％)标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：284℃(分解)
1H-NMR(标题化合物的游离碱的数据)(CDCl3)δ：
0．80-1．00(m，4H)，1．40-1．50(m，2H)，1．75-1．95(m，4H)，2．15(d，J=7．3Hz，4H)，2．30-2．51(m，8H)，3．50-3．80(m，8H)，6．46(d，J=14．6Hz，2H)，6．79(d，J=15．6Hz，2H)，6．87(d，J=15．6，10．0Hz，2H)，7．29-7．39(m，8H)，7．42(dd，J=14．6，10．0Hz，2H)。
实施例16：
1，4-双[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯二盐酸盐的制备
根据实施例7相同的方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(122mg；0．44mmol)和用类似参考实施例1所述方法合成的1，4-双[(1-哌嗪基)甲基]苯四盐酸盐(84mg；0．20mmol)得到1，4-双[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯(157mg；产率96％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．065ml；0．78mmol)加到1，4-双[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯(157mg；0．19mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，然后将所得浓缩的剩余物从氯仿-甲醇-乙醚中重结晶得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：264℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
2．65-3．10(m，8H)，3．75(s，6H)，3．82-3．86(m，8H)，3．86(s，12H)，4．15-4．30(m，4H)，6．91(s，4H)，7．46(d，J=8．2Hz，4H)，7．63(s，4H)，7．69(d，J=8．2Hz，4H)。
实施例17：
1，4-双[[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯二盐酸盐的制备
根据实施例7相同的方法，从(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(115mg；0．44mmol)和用类似参考实施例1所述方法合成的1，4-双[(1-哌嗪基)甲基]苯四盐酸盐(84mg；0．20mmol)得到1，4-双[[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯(127mg；产率83％)，为淡黄色油。
将浓盐酸(0．055ml；0．66mmol)加入到1，4-双[[4-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯(127mg；0．16mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，然后将所得浓缩的剩余物从二氯甲烷-甲醇-乙醚中重结晶得到标题化合物，为淡黄色结晶粉末。
熔点：268℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．70-3．40(m，12H)，3．65-3．90(m，4H)，3．74(s，6H)，3．79(s，12H)，4．00-4．25(m，4H)，6．77(s，4H)，6．78(d，J=15．3Hz，2H)，6．98(d，J=15．3Hz，2H)，7．58(s，4H)。
实施例18：
1，4-双[[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯二盐酸盐的制备
根据实施例7相同的方法，从(E，E)-5-(3，4，5-三甲基苯基)-2，4-戊二烯酸(95mg；0．44mmol)和用类似参考实施例1所述方法合成的1，4-双[(1-哌嗪基)甲基]苯四盐酸盐(84mg；0．20mmol)得到1，4-双[[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯(100mg)，为无色结晶粉末。
将浓盐酸(0．050ml；0．60mmol)加入到1，4-双[[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲基苯基)-2，4-戊二烯酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯(100mg；0．14mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，然后将所得浓缩的剩余物从甲醇-乙醚中重结晶得到69mg(产率：47％)标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：278℃(分解)
1H-NMR(标题化合物的游离碱的数据)(DMSO-d6，120℃)δ：
2．13(s，6H)，2．24(s，12H)，2．38-2．44(m，8H)，3．51(s，4H)，3．52-3．60(m，8H)，6．58(d，J=14．6Hz，2H)，6．78(d，J=15．6Hz，2H)，6．91(dd，J=15．6，10．7Hz，2H)，7．10(s，4H)，7．19(dd，J=14．6，10．7Hz，2H)，7．26(s，4H)。
实施例19：
2，6-双[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]吡啶二盐酸盐的制备
根据实施例7相同的方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(126mg；0．44mmol)和用类似参考实施例1所述方法合成的2，6-双[(1-哌嗪基)甲基]吡啶四盐酸盐(84mg；0．20mmol)得到2，6-双[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]吡啶(157mg；产率：96％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．080ml；0．96mmol)加到2，6-双[[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]甲基]吡啶(157mg；0．19mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，然后将所得浓缩的剩余物从甲醇-乙醚中重结晶得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：224-226℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．70-3．60(m，8H)，3．75(s，6H)，3．86(s，12H)，3．86-4．01(m，8H)，4．35-4．50(m，4H)，6．91(s，4H)，7．48(d，J=8．2Hz，4H)，7．54(d，J=7．8Hz，2H)，7．70(d，J=8．2Hz，4H)，7．92(t，J=7．8Hz，1H)。
实施例20：
2，6-双[[4-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯酰基]-1-哌嗪基]甲基]吡啶的制备
Figure 9980309400361
根据实施例7相同的方法，从(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯酸(87mg；0．44mmol)和用类似参考实施例1所述方法合成的2，6-双[(1-哌嗪基)甲基]吡啶四盐酸盐(92mg；0．22mmol)得到粗结晶。将如此得到的粗晶体用氯仿-正己烷重结晶，得到121mg(产率：95％)标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：200-202℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ：
2．50-2．55(m，8H)，3．56-3．66(m，12H)，7．20(d，J=15．6Hz，2H)，7．33(d，J=7．6Hz，2H)，7．46-7．52(m，4H)，7．60(d，J=15．6Hz，2H)，7．72(t，J=7．6Hz，1H)，7．75-7．90(m，8H)，8．06(s，2H)。
实施例21：
1，4-双[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]苯的制备
根据实施例1相同的方法，由4-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酸(70mg；0．24mmol)和用参考实施例2所述方法合成的1，4-双(1-哌嗪基)苯(15mg；0．061mmol)得到粗结晶(35mg；产率：72％)。将如此得到的粗晶体从氯仿-乙醚中重结晶，得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：218-219℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：
2．90-3．30(m，8H)，3．50-3．70(m，8H)，3．90(s，6H)，3．94(s，12H)，6．78(s，4H)，6．92(s，4H)，7．50(d，J=8．3Hz，4H)，7．61(d，J=8．3Hz，4H)。
实施例22：
1，1’-亚乙基二[4-[(E，E)-5-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]六氢-1，4-二氮杂]的制备
将碳酸钾(0．5g；3．6mmol)加到根据参考实施例1所述相同方法合成的1，1’-亚乙基二(六氢-1，4-二氮杂)四盐酸盐(385mg；1．0mmol)的水(1ml)溶液中。将上述混合物在室温搅拌15分钟，然后减压浓缩。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次。用硅胶柱色谱纯化所得浓缩的剩余物，由此得到236mg(产率：69％)1，1’-亚乙基二(六氢-1，4-二氮杂)，为无色油状物。
根据实施例1所述相同方法，从(E，E)-5-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(147mg；0．51mmol)和上述方法合成的1，1’-亚乙基二(六氢-1，4-二氮杂)(48mg；0．21mmol)得到标题化合物(115mg；产率：70％)，为无色无定形粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ：
1．20(d，J=6．2Hz，12H)，1．76(br dddd，J=5．9，5．9，5．9，5．9Hz，4H)，2．59(s，4H)，2．61-2．67(m，4H)，2．70-2．76(m，4H)，3．52-3．61(m，8H)，3．79(s，12H)，4．33(qq，J=6．2，6．2Hz，2H)，6．58(d，J=14．6Hz，2H)，6．80(s，4H)，6．81(d，J=15．4Hz，2H)，6．96(dd，J=15．4，10．7Hz，2H)，7．21(dd，J=14．6，10．7Hz，2H)。
实施例23：
1，1’-三亚甲基二[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]六氢-1，4-二氮杂]二盐酸盐的制备
将碳酸钾(0．5g；3．6mmol)加入到根据参考实施例1所述相同方法合成的1，1’-三亚甲基二(六氢-1，4-二氮杂)四盐酸盐(540mg；1．4mmol)的水(1ml)溶液中。将上述混合物在室温搅拌15分钟，然后减压浓缩。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次。用硅胶柱色谱纯化所得浓缩的剩余物，由此得到323mg(产率：96％)1，1’-三亚甲基二(六氢-1，4-二氮杂)，为无色油状物。
根据实施例1所述相同方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(118mg；0．41mmol)和上述方法合成的1，1’-三亚甲基二(六氢-1，4-二氮杂)(42mg；0．17mmol)得到1，1’-三亚甲基二[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]六氢-1，4-二氮杂](105mg；产率：78％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．025ml；0．30mmol)加到1，1’-三亚甲基二[4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]六氢-1，4-二氮杂](46mg；0．060mmol)的乙醇(5ml)溶液中并减压浓缩反应混合物。将浓缩的剩余物悬浮在乙醚中并过滤收集得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：259℃(分解)。
1H-NMR(标题化合物的游离碱的数据)(DMSO-d6，120℃)δ：
1．57(tt，J=6．8，6．8Hz，2H)，1．70-1．82(m，4H)，2．52(t，J=6．8Hz，4H)，2．61-2．75(m，8H)，3．48-3．61(m，8H)，3．76(s，6H)，3．87(s，12H)，6．92(s，4H)，7．40(d，J=8．3Hz，4H)，7．67(d，J=8．3Hz，4H)。
实施例24：
1，1’-八亚甲基二[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]六氢-1，4-二氮杂]二盐酸盐的制备
Figure 9980309400391
根据实施例7所述相同方法，从(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸(116mg；0．44mmol)和用类似参考实施例1方法合成的1，1’-八亚甲基二(六氢-1，4-二氮杂)(91mg；0．20mmol)得到1，1’-八亚甲基二[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]六氢-1，4-二氮杂](96mg；产率：60％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．030ml；0．36mmol)加入到1，1’-八亚甲基二[4-[(E，E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酰基]六氢-1，4-二氮杂](76mg；0．095mmol)的乙醇(5ml)溶液中并减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，从而得到标题化合物，为淡黄色无定形粉末。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)(没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．20-1．45(m，8H)，1．60-1．80(m，4H)，1．95-2．40(m，8H)，2．95-3．10(m，4H)，2．10-3．60(m，4H)，3．60-3．75(m，4H)，3．72(s，6H)，3．80-3．82(m，4H)，3．82(s，12H)，6．61(d，J=14．6Hz，2H)，6．81(s，4H)，6．86(d，J=15．6Hz，2H)，6．98(dd，J=15．6，10．4Hz，2H)，7．26(dd，J=14．6，10．4Hz，2H)。
实施例25：
1，1，-双[(E)-3-(3，4-二氢-6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酰基]-4，4’-联哌啶的制备
Figure 9980309400401
根据实施例7相同的方法，从(E)-3-(3，4-二氢-6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酸(160mg；0．55mmol)和4，4’-联哌啶二盐酸盐(60mg；0．25mmol)得到粗结晶。将这样得到的粗结晶用氯仿-乙醚重结晶得到99mg(产率：56％)标题化合物，为淡黄色结晶粉末。
熔点：253-256℃。
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ：
1．00-1．20(m，4H)，1．40-1．50(m，2H)，1．60-1．75(m，4H)，2．50-3．00(m，8H)，3．74(s，6H)，3．81(s，12H)，4．25-4．35(m，8H)，6．51(d，J=15．0Hz，2H)，6．63(s，2H)，6．86(s，2H)，7．24(d，J=15．0Hz，2H)。
实施例26：
1，1’-双[(E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯酰基]-4，4’-联哌啶的制备
Figure 9980309400411
根据实施例1相同的方法，从(E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸盐酸盐(194mg；0．82mmol)和4，4’-联哌啶二盐酸盐(91mg；0．38mmol)得到粗结晶(92mg；产率：46％)。将这样得到的粗结晶悬浮在氯仿-乙醚中并过滤收集得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：270℃或更高。
1H-NMR[CD3OD-CDCl3(1∶5)]δ：
1．22-1．41(m，4H)，1．44-1．58(m，2H)，1．83-2．00(m，4H)，2．73(br dd，J=12．5，12．5Hz，2H)，3．20(br dd，J=12．5，12．5Hz，2H)，4．30(br d，J=12．5Hz，2H)，4．77(br d，J=12．5Hz，2H)，7．24(d，J=15．6Hz，2H)，7．64(br dd，J=8．4，6．7Hz，2H)，7．77(d，J=15．6Hz，2H)，7．79(br dd，J=8．4，6．7Hz，2H)，7．92(br d，J=8．4Hz，2H)，8．08(br d，J=8．4Hz，2H)，8．36(s，2H)，9．08(s，2H)。
实施例27：
1，3-双[1-[(E)-3-(5，6-二甲氧基-1，1-二甲基-2-茚基)-2-丙烯酰基]-4-哌啶基]丙烷的制备
Figure 9980309400421
根据实施例7相同的方法，从(E)-3-(5，6-二甲氧基-1，1-二甲基-2-茚基)-2-丙烯酸(33mg；0．12mmol)和1，3-双(4-哌啶基)丙烷(11mg；0．053mmol)得到粗结晶。将这样得到的粗结晶从氯仿-乙醚中重结晶得到16mg(产率：42％)标题化合物，为淡黄色结晶粉末。
熔点：192-194℃。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃]δ：
1．05-1．15(m，4H)，1．20-1．30(m，6H)，1．31(s，12H)，1．45-1．60(m，2H)，1．70-1．80(m，4H)，2．80-3．00(m，4H)，3．76(s，6H)，3．82(s，6H)，4．15-4．25(m，4H)，6．67(d，J=15．9Hz，2H)，6．99(s，4H)，7．06(s，2H)，7．27(d，J=15．9Hz，2H)。
实施例28：
1，3-双[1-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-吡啶基羰基]-4-哌啶基]丙烷的制备
Figure 9980309400422
根据实施例7相同的方法，从5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-吡啶甲酸(34mg；0．12mmol)和1，3-双(4-哌啶基)丙烷(12mg；0．055mmol)得到标题化合物(28mg；产率：68％)。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃]δ：
1．10-1．40(m，10H)，1．49-1．64(m，2H)，1．65-1．75(m，4H)，2．93-3．02(m，4H)，3．76(s，6H)，3．88(s，12H)，3．92-4．08(m，4H)，6．97(s，4H)，7．97(dd，J=2．1，2．1Hz，2H)，8．49(d，J=2．1Hz，2H)，8．89(d，J=2．1Hz，2H)。
实施例29：
1，3-双[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷盐酸盐的制备
将4N氯化氢／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加入到用参考实施例4所述方法合成的1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷(132mg；0．29mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，得到1，3-双(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三盐酸盐粗晶体。
根据实施例7相同方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(167mg；0．58mmol)和上述方法合成的1，3-双(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三盐酸盐粗晶体，得到1，3-双[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(189mg；产率：82％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．060ml；0．72mmol)加入到1，3-双[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(189mg；0．24mmol)的乙醇(5ml)溶液中，减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，从而得到标题化合物，为浅黄色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．15-1．25(m，4H)，1．40-1．50(m，2H)，1．70-1．85(m，8H)，2．69(s，6H)，2．70-3．10(m，4H)，3．20(m，1H)，3．76(s，6H)，3．87(s，12H)，4．00-4．10(m，4H)，6．92(s，4H)，7．41(d，J=8．3Hz，4H)，7．68(d，J=8．3Hz，4H)。
实施例30：
1，3-双[1-[4-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷盐酸盐的制备
将4N氯化氢／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加入到用参考实施例4所述方法合成的1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷(84mg；0．19mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，得到1，3-双(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三盐酸盐粗晶体。
根据实施例7相同方法，从4-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(112mg；0．37mmol)和上述方法合成的1，3-双(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三盐酸盐粗晶体，得到1，3-双[1-[4-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(53mg；产率：35％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．020ml；0．24mmol)加入到1，3-双[1-[4-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(53mg；0．064mmol)的乙醇(5ml)溶液中并减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，得到标题化合物，为浅黄色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．10-1．25(m，4H)，1．41-1．45(m，2H)，1．65-1．80(m，8H)，2．28(s，6H)，2．67(br s，6H)，2．80-3．00(m，4H)，3．25(m，1H)，3．76(s，6H)，3．80(s，12H)，4．00-4．10(m，4H)，6．57(s，4H)，7．18(d，J=1．7Hz，2H)，7．23(dd，J=7．8，1．7Hz，2H)，7．31(d，J=7．8Hz，2H)。
实施例31：
1，3-双[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷盐酸盐的制备
Figure 9980309400451
将4N氯化氢／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加到用参考实施例4所述方法合成的1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷(135mg；0．30mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，得到1，3-双(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三盐酸盐粗晶体。
根据实施例7相同方法，从(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(157mg；0．60mmol)和上述方法合成的1，3-双(4-哌啶基)-2-(二甲氨基)丙烷三盐酸盐粗晶体，得到1，3-双[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(104mg；产率：47％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．035ml；0．42mmol)加到1，3-双[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-(二甲氨基)丙烷(104mg；0．14mmol)的乙醇(5ml)溶液中并减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，从而得到标题化合物，为浅黄色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．00-1．20(m，4H)，1．40-1．50(m，2H)，1．70-1．80(m，8H)，2．68(s，6H)，2．80-3．00(m，4H)，3．25(m，1H)，3．74(s，6H)，3．80(s，12H)，4．15-4．25(m，4H)，6．73(d，J=15．4Hz，2H)，6．77(s，4H)，6．99(d，J=15．4Hz，2H)。
实施例32：
1，3-双[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]一2-[(二甲氨基)甲基]丙烷盐酸盐的制备
将4N氯化氢／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加入到用参考实施例5所述方法合成的1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(67mg；0．14mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，得到1，3-双(4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷三盐酸盐粗晶体。
根据实施例7相同方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(157mg；0．60mmol)和上述方法合成的1，3-双(4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷三盐酸盐粗晶体，得到1，3-双[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(62mg；产率：54％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．020ml；0．24mmol)加入到1，3-双[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(62mg)的乙醇(5ml)溶液中并减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，从而得到标题化合物，为浅黄色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．00-1．45(m，8H)，1．65-1．75(m，7H)，2．74(s，6H)，2．80-3．00(m，6H)，3．75(s，6H)，3．87(s，12H)，4．00-4．10(m，4H)，6．92(s，4H)，7．41(d，J=8．3Hz，4H)，7．68(d，J=8．3Hz，4H)。
实施例33：
1，3-双[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷盐酸盐的制备
Figure 9980309400471
将4N氯化氢／乙酸乙酯(1ml；4mmol)加入到用参考实施例5所述方法合成的1，3-双(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(92mg；0．20mmol)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中，并将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，得到1，3-双(4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷三盐酸盐粗晶体。
根据实施例7相同方法，从(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(105mg；0．40mmol)和上述方法合成的1，3-双(4-哌啶基)-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷三盐酸盐粗晶体，得到1，3-双[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(46mg；产率：31％)，为浅黄色油状物。
将浓盐酸(0．020ml；0．24mmol)加入到1，3-双[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-[(二甲氨基)甲基]丙烷(46mg；0．061mmol)的乙醇(5ml)溶液中并减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，从而得到标题化合物，为浅黄色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．20-1．40(m，8H)，1．60-1．80(m，7H)，2．75(s，6H)，2．80-3．00(m，6H)，3．74(s，6H)，3．80(s，12H)，4．10-4．20(m，4H)，6．72(d，J=15．4Hz，2H)，6．77(s，4H)，6．98(d，J=15．4Hz，2H)。
实施例34：
1，3-双[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-丙烷甲酸的制备
Figure 9980309400481
根据实施例7相同方法，从(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酸(116mg；0．44mmol)和用参考实施例3所述方法合成的2，2-双[(4-哌啶基)甲基]乙酸甲酯二盐酸盐(70mg；0．21mmol)，得到1，3-双[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-丙烷甲酸甲酯(136mg；产率：88％)，为无色油状物。
将5N氢氧化钠水溶液(2ml；10mmol)加入到用上述方法合成的1，3-双[1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔酰基]-4-哌啶基]-2-丙烷甲酸甲酯(136mg；0．18mmol)的甲醇(2ml)溶液中，并将混合物在控制在65℃的浴中搅拌1小时。加入1N盐酸酸化反应混合物，然后用氯仿萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将所得油状粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(46mg；产率：35％)，为浅黄色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到羧基的OH质子)δ：
1．00-1．90(m，14H)，2．40-3．00(m，5H)，3．74(s，6H)，3．80(s，12H)，4．10-4．20(m，4H)，6．71(d，J=15．4Hz，2H)，6．78(s，4H)，6．97(d，J=15．4Hz，2H)。
实施例35：
N，N-双[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]甲胺盐酸盐的制备
根据实施例7相同方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(126mg；0．44mmol)和由参考实施例6所述方法合成的N，N-双[(4-哌啶基)甲基]甲胺三盐酸盐(67mg；0．21mmol)，得到N，N-双[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]甲胺(144mg；产率：94％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．045ml；0．54mmol)加入到N，N-双[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]甲胺(142mg；0．18mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，从而得到标题化合物，为无色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．35-1．40(m，4H)，1．80-2．00(m，4H)，2．10-2．20(m，2H)，2．70-3．30(m，11H)，3．75(s，6H)，3．86(s，12H)，4．00-4．15(m，4H)，6．91(s，4H)，7．41(d，J=8．2Hz，4H)，7．67(d，J=8．2Hz，4H)。
实施例36：
N，N-双[[1-[(E)-3-(6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酰基]-4-哌啶基]甲基]甲胺盐酸盐的制备
Figure 9980309400492
根据实施例7相同方法，从(E)-3-(6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酸(50mg；0．17mmol)和由参考实施例6所述方法合成的N，N-双[(4-哌啶基)甲基]甲胺三盐酸盐(29mg；0．086mmol)，得到N，N-双[[1-[(E)-3-(6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酰基]-4-哌啶基]甲基]甲胺(57mg；产率：87％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．020ml；0．24mmol)加入到N，N-双[[1-[(E)-3-(6，7，8-三甲氧基-2-萘基)-2-丙烯酰基]-4-哌啶基]甲基]甲胺(57mg；0．074mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并减压浓缩反应混合物。将乙醇(10ml)加到剩余物中并将混合物进行减压浓缩，重复该过程一次，从而得到标题化合物，为淡黄色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．20-1．32(m，4H)，1．80-2．15(m，6H)，2．70-3．10(m，8H)，2．78(br s，3H)，3．88(s，6H)，3．93(s，6H)，4．00(s，6H)，4．25-4．37(m，4H)，7．13(d，J=15．4Hz，2H)，7．14(s，2H)，7．58(d，J=15．4Hz，2H)，7．71(dd，J=8．5，1．5Hz，2H)，7．74(d，J=8．5Hz，2H)，8．04(br s，2H)。
实施例37：
N，N’-双[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-N，N’-二甲基乙二胺二盐酸盐的制备
Figure 9980309400501
根据实施例1相同方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(173mg；0．60mmol)和由参考实施例7所述方法合成的N，N’-双(4-哌啶基)-N，N’-二甲基乙二胺四盐酸盐(92mg；0．23mmol)，得到N，N’-双[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-N，N’-二甲基乙二胺(159mg；产率：87％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．030ml；0．36mmol)加到N，N’-双[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-N，N’-二甲基乙二胺(60mg；0．076mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并减压浓缩反应混合物。将浓缩的剩余物悬浮在乙醚中并过滤收集得到标题化合物，为无色结晶粉末。
熔点：263℃(分解)。
1H-NMR(标题化合物的游离碱的数据)[DMSO-d6，120℃]δ：
1．37-1．50(m，4H)，1．72-1．80(m，4H)，2．26(s，6H)，2．55(s，4H)，2．59-2．69(m，2H)，2．85-2．99(m，4H)，3．77(s，6H)，3．88(s，12H)，4．04-4．15(m，4H)，6．93(s，4H)，7．43(d，J=8．5Hz，4H)，7．68(d，J=8．5Hz，4H)。
实施例38：
N，N’-双[1-[4-氟-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-N，N’-二甲基乙二胺的制备
根据实施例1相同方法，从4-氟-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(59mg；0．18mmol)和由参考实施例7所述方法合成的N，N’-双(4-哌啶基)-N，N’-二甲基乙二胺四盐酸盐(29mg；0．072mmol)，得到标题化合物(49mg；产率：83％)，为无色非晶粉末。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃]δ：
1．36-1．49(m，4H)，1．69-1．78(m，4H)，2．31(s，6H)，2．52(s，4H)，2．57-2．66(m，2H)，2．86-2．99(m，4H)，3．76(s，6H)，3．83(s，12H)，4．00-4．13(m，4H)，6．82(s，4H)，7．27(dd，J=8．5，3JHF=10．9Hz，2H)，7．35(ddd，J=8．5，2．3，4JHF=4．9Hz，2H)，7．50(dd，J=2．3，4JHF=7．6Hz，2H)。
实施例39：
1，4-双[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪二盐酸盐的制备
根据实施例7相同方法，从4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(91mg；0．31mmol)和由参考实施例8所述方法合成的1，4-双[(4-哌啶基)甲基]哌嗪四盐酸盐(64mg；0．15mmol)，得到1，4-双[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪(101mg；产率：82％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．050ml；0．60mmol)加入到1，4-双[[1-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪(100mg；0．12mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并减压浓缩反应混合物。在剩余物中加入乙醇(10ml)后减压浓缩混合物，重复该过程一次，然后将所得浓缩物从甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物，为无色针状物。
熔点：261-263℃。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．15-1．35(m，4H)，1．80-1．90(m，4H)，1．97-2．10(m，2H)，2．70-2．80(m，4H)，2．80-3．40(m，12H)，3．75(s，6H)，3．86(s，12H)，3．95-4．10(m，4H)，6．92(s，4H)，7．41(d，J=8．2Hz，4H)，7．68(d，J=8．2Hz，4H)。
实施例40：
1，4-双[[1-[4-甲氧基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪二盐酸盐的制备
根据实施例7相同方法，从4-甲氧基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(100mg；0．35mmol)和由参考实施例8所述方法合成的1，4-双[(4-哌啶基)甲基]哌嗪四盐酸盐(63mg；0．15mmol)，得到1，4-双[[1-[4-甲氧基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪(81mg；产率：61％)，为无色油状物。
将浓盐酸(0．040ml；0．48mmol)加入到1，4-双[[1-[4-甲氧基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪(80mg；0．090mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并减压浓缩反应混合物。在剩余物中加入乙醇(10ml)后减压浓缩混合物，重复该过程一次，然后将所得浓缩物从甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物，为无色针状物。
熔点：25l-253℃。
1H-NMR[DMSO-d6，120℃](没有观察到铵盐的NH+质子)δ：
1．10-1．30(m，4H)，1．75-1．85(m，4H)，1．95-2．05(m，2H)，2．55-3．40(m，16H)，3．75(s，6H)，3．81(s，12H)，3．82(s，6H)，4．00-4．15(m，4H)，6．75(s，4H)，7．11(d，J=8．2Hz，2H)，7．30(d，J=2．1Hz，2H)，7．33(dd，J=8．2，2．1Hz，2H)。
根据本发明如此得到的化合物示于表1-10。
表1
Figure 9980309400541
表2
Figure 9980309400551
表3
表4
Figure 9980309400571
表5
表6
Figure 9980309400591
表7
Figure 9980309400601
表8
Figure 9980309400611
表9
Figure 9980309400621
表10
Figure 9980309400631
试验实施例1：
评价对产生IgE抗体的抑制作用
从小鼠(Balb／C，雄性，8周龄)身上摘出脾脏，在0．3％BSA／HBSS中弄碎，用200目的筛制备单细胞。接着，用0．75％氯化铵-17mM Tris溶液将单细胞溶解(hemolyze)，用RPMI 1640培养基／25mM HEPES／0．3％BSA制成脾细胞悬浮液(1×107／ml)。将该悬浮液与大鼠之抗小鼠Thy-1，2单克隆抗体(Cedarlane公司产品)在4℃反应1小时，之后将反应混合物离心，然后将沉降的细胞再次悬浮(1×107／ml，RPMI／HEPES／BSA)。将悬浮液与低细胞毒性兔子补体(Cedarlane公司产品)在37℃反应1小时，然后用lympholyte M(Cedarlane公司产品)对其进行比重离心，除去被杀死的细胞，得到B细胞级分作为活细胞。
用96孔板将B细胞(105／0．2ml／孔)与LPS(大肠杆菌(E．coli)026：B6，DIFCO公司产品)一起培养一天，之后加入小鼠IL-4(Genzyme公司产品)继续培养7天。
在培养的第一天加入各受试药剂，培养之后通过ELISA测量培养悬浮上清液中IgE的量，由此计算各药剂对产生IgE抗体的抑制作用。浓度在10-6M的受试药剂的抑制活性示于表11中。
表11
Figure 9980309400651
工业实用性
本发明环酰胺化合物(1)对产生IgE抗体有抑制作用，因此可用作预防和治疗有IgE参与的免疫学疾病，例如，各种变应性免疫学疾病如哮喘的药物。

Claims (15)

1．下面通式(1)所代表的化合物、其盐或其溶剂化物：
其中A是可以被取代的脂环族化合物、可以被取代的芳族化合物或可以被取代的杂环化合物的基团；
X是单键；可以被取代的低级亚烷基；可以被取代的脂环族化合物、可以被取代的芳族化合物或可以被取代的杂环化合物的二价基团；可以被取代的亚氨基；或者是硫原子或氧原子；
Y是单键，或低级亚烷基、亚氨基或低级烷基亚氨基；
Z是-CH=CH-，-C≡C-，-(CH=CH)2-，-C≡C-CH=CH-或-CH=CH-C≡C-，或者是可以被取代的苯、吡啶、嘧啶或吡嗪的二价基团；
B是氮原子或=CH-；以及
m和n彼此相同或不同并且独立地为1-4的整数。
2．根据权利要求1的化合物、其盐或其溶剂化物，其中A是可以被1-3个取代基取代的茚基、苯基、萘基、二氢萘基、吲哚基、异吲哚基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，所述取代基选自羟基，卤原子，可以被1-3个卤原子取代的低级烷基，低级烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基和低级烷硫基。
3．根据权利要求1的化合物、其盐或其溶剂化物，其中X是可以被一个或多个选自下列的取代基取代的低级亚烷基：卤原子，羟基，可以被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基和芳烷基；或者是可以被低级烷基取代的亚氨基。
4．根据权利要求1的化合物、其盐或其溶剂化物，其中X是具有5-8个碳原子的环烷的二价基团，它可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，可以被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基和芳烷基。
5．根据权利要求1的化合物、其盐或其溶剂化物，其中X是可以被一个或多个下列取代基取代的亚苯基：卤原子，羟基，可以被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基和芳烷基。
6．根据权利要求1的化合物、其盐或其溶剂化物，其中X是可以被一个或多个取代基取代的吡啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪或高哌嗪的二价基团，所述取代基选自卤原子，羟基，可以被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代的低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基和芳烷基。
7．含有根据权利要求1-6任一项的化合物、其盐或其溶剂化物作为活性成分的药物。
8．根据权利要求7的药物，所述药物为抑制IgE抗体产生的药剂。
9．根据权利要求7或8的药物，所述药物为预防和治疗变应性免疫学疾病的药剂。
10．根据权利要求7-9任一项的药物，所述药物为预防和治疗哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、炎症性肠病、接触性皮炎或变应性眼病的药剂。
11．含有根据权利要求1-6任一项的化合物、其盐或其溶剂化物并含有可药用载体的药物组合物。
12．权利要求1-6任一项的化合物、其盐或其溶剂化物的药物用途。
13．根据权利要求12的用途，其中所说药物是预防和治疗变应性免疫学疾病的药剂。
14．根据权利要求12的用途，其中所说药物是预防和治疗哮喘，特应性皮炎、变应性鼻炎、炎症性肠病、接触性皮炎或变应性眼病的药剂。
15．一种治疗变应性免疫学疾病的方法，包括用根据权利要求1-6任一项的化合物、其盐或其溶剂化物进行给药。
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