PT1789377E - Síntese alternativa de inibidores de renina e seus intermediários - Google Patents

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PT1789377E
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Stuart John Mickel
Gottfried Sedelmeier
Heinrich Rueeger
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1786377 1
DESCRIÇÃO "SÍNTESE ALTERNATIVA DE INIBIDORES DE RENINA E SEUS INTERMEDIÁRIOS" A presente invenção proporciona métodos para a preparação de certos derivados de 2 (S), 4 (S), 5 (S), 7 (S)-2, 7--dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil-amida, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção diz ainda respeito a novos intermediários úteis no fabrico dos mesmos.
Mais especificamente, os derivados de 2(S),4(S),-5 (S) , 7 (S) -2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil--amida aos quais os métodos da presente invenção se aplicam são quaisquer daqueles que têm actividade inibidora de renina e, por conseguinte, utilidade farmacêutica, e.g., aqueles revelados em Patente dos E.U.A. N° 5 559 111.
Surpreendentemente, foi agora encontrado que derivados de 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5--amino-8-aril-octanoil-amida são obteníveis com alta pureza diastereomérica e enantiomérica usando ácido piro-glutâmico, em particular, ácido L-piro-glutâmico, como material de partida. 2 ΡΕ1786377
Em particular, a presente invenção proporciona um método para a preparação de um composto da fórmula
em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6--(alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi C1-C6) -alquilo C1-C6; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 e R4 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado; e R5 é cicloalquilo, alquilo C1-C6, hidroxialquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-C6) -alquilo C1-C6, (alcanoil Ci-Cô) oxi-alquilo C1-C6, aminoalquilo CR-Cô, (alquil Ci-Cô) amino-alquilo C1-C6, di (alquil Ci-Cê) aminoalquilo Ci-C6, (alcanoil Ci-C6) amino-alquilo C1-C6, H0(0)C- alquilo C1-C6, (alquil Ci-Cô)-0-(0) C-alquilo C1-C6, H2N-C(0)-alquilo C1-C6, (alquil Ci-Cô) -HN-C(0)alquilo C1-C6 ou (alquil Ci-Cô) 2N-C (0)-alquilo Ci-C6; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; método esse que compreende partir do ácido L-piro-glutâmico e seguir os passos de reacção conforme delineado no Esquema la. 3 ΡΕ1786377
Esquema la
Um método para a preparação de um composto de fórmula (A) partindo de 5-hidroximetil-3-substituído-isopropil-pirrolidinona protegida em N e 0 (IV) %
JL «» m )XHí» H j— (XÍiftj. ¥= Hateto iXiici ϊ·> Τί^Γϊ μ im .-¾.' (xfia-ej --1 "OH R! ..... - ]t J MR„ Rj'" ' Ri NHRS {VI) ^Cr*nc> R (V) r3 nhrs
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Q <A) R.' T r i " R, «Hfij •R, 0 V re nÀ β NH 1 S B ' Re ÍÍXÍ || il R" ' t. ¥ 0° ΎΎΚ yOR' Xj 1, «4 R's H í.tl 'Λ. R,;-' Sa NHRS (X) \ <X0 •Í»HRS R ’ γY-·'·* vA 0 M R2:' (xítij H-3 {XH> 0 composto (IV) pode ser preparado a partir de ácido L-piro-glutâmico via a 5-hidroximetil-3-substituído- 4 ΡΕ1786377 -isopropil-pirrolidinona não protegida (III) conforme mostrado nos primeiros passos dos Esquemas lb e 1.
Assim, a presente invenção proporciona também um método para a preparação de um composto da fórmula
em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, (alcoxi C1-C6) (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Ce) -alquilo Ci-Cô,' R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 e R4 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado; e R5 é cicloalquilo, alquilo C1-C6, hidroxialquilo Ci-Cô, (alcoxi Ci-Cô) -alquilo C1-C6, (alcanoil Ci-Cô) oxi-alquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, (alquil Ci-Cô) amino-alquilo Ci-Cê, di (alquil Cq-C6) aminoalquilo Ci-Cô, (alcanoil Cq-Cg) amino-alquilo C1-C6, H0(0)C- alquilo C1-C6, (alquil Ci-Cô)-O-(0) C-alquilo C1-C6, H2N-C(0)-alquilo Ci-C6, (alquil Cq-Cg) -HN-C (0) alquilo Ci-C6 ou (alquil Cq-Cg) 2N-C (0)-alquilo Cq-Cg; ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável; método esse que compreende partir do ácido L-piro-glutamico e seguir os passos de reacção conforme delineado no Esquema lb. 5 ΡΕ1786377
Esquema lb
Um método para a preparação de um composto de fórmula (A) partindo de ácido L-piro-glutâmico H'
OH O to Λ W o-s u' H m
OFL o í»0
Ri ÒRi fV) 'í j— <x:í;i). Y» Haiei» <4 L_ ··<»»· >'- H: : V* Ha v- Metei v ····: n X.
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A presente invenção proporciona também um método para a preparação de um composto da fórmula 6 ΡΕ1786377
em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo CR-Cô, (alcoxi Ci-Cô) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cô)-alquilo Οι-Οε; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 e R4 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado; e R5 é cicloalquilo, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, (alcanoil Οι-Οε) oxi-alquilo Οχ-Οε, aminoalquilo C1-C6, (alquil Ci-Cô) amino-alquilo C1-C6, di (alquil Ci-C6)-amino-alquilo C1-C6, (alcanoil Οχ-Οε) amino-alquilo Cx-C6, HO (O) C-alquilo C1-C6, (alquil Οχ-Οβ)-O-(O) C-alquilo Οχ-Οε, H2N-C (O)-alquilo Ci-C6, (alquil Ci-C6) -HN-C (O) alquilo Οχ-Οβ ou (alquil Οχ-Οε) 2N-C (O)-alquilo Ci-C6; ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável; método esse que compreende partir do ácido L-piro-glutâmico e seguir os passos de reacção conforme delineado no Esquema 1. 7 ΡΕ1786377
Esquema 1
Um método para a preparação de um composto de fórmula (A) partindo de ácido L-piro-glutâmico OH í
•Q*'sr o H <0 fãçitíe i.*|iiíi»*®iutàTOKoj N H (li) OR, R,v R -~v ,Γ'^ν ,· \ rrrri 111 Jfr ^TV 0 0 m
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Or, R, NHRe (Vtn (Vi) (V;) “-irr τ'ϊ'?' Rr R, MHR8 {v»ta) j0v0R3 R* 70'~ΐΤΓΡ' f ^ R, NH E (IX) (A) h O Ri (Vifiãt; ε í .CiO)OR,
R· * H 0« R.. O,.. OR o -|· R' -V'-^v-·' ''Y .·,1 J í f R, R; ^ Rà RHRj (X)
Em cada um dos esquemas as variantes têm o mesmo significado conforme indicado para os compostos de fórmula (A) ou conforme explicado abaixo.
Os compostos de fórmula (III), em que R3 tem o significado conforme definido para a fórmula (A), são intermediários chave nos métodos da presente invenção tendo ΡΕ1786377 a estereoquímica desejada já no lugar dos carbonos correspondentes às posições 5 e 7 nos compostos de fórmula (A).
Conforme ilustrado nos Esquemas lb e 1, os compostos de fórmula (III) em que R3 tem o significado conforme aqui definido acima, podem ser obtidos partindo pela esterificação do ácido L-piro-glutâmico de acordo com métodos aqui ilustrados nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica, para produzir os compostos de fórmula (II) em que Rê é alquilo C1-C20; cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12)-alquilo Ci-Cô, arilo C6-Cio ou (aril Cê_Cio) -alquilo C1-C6, mais preferivelmente alquilo C1-C6, ainda mais preferivelmente alquilo C1-C4, sendo o mais preferível metilo ou etilo. Os compostos de fórmula (II) podem em seguida ser convertidos um compostos de fórmula (III) seguindo os passos de reacção conforme exemplificado abaixo no Esquema 2. 9 ΡΕ1786377
Esquema 2
Conversão de um composto de fórmula (1) a um composto de fórmula (III)
a) De acordo com o Esquema 2 o composto (II) , em que R6 tem os significados conforme aqui definidos, é reduzido para produzir o correspondente álcool (lia). A redução é tipicamente conduzida com um complexo de hidreto de boro do tipo LiBH4 ou NaBH4 na presença de LiCl num solvente apropriado como THF, etc. uma mistura de THF e um álcool como por exemplo EtOH, i-PrOH, etc. ao composto (lia) conforme conhecido da literatura. É feita referência a la) M. Moloney et al., Tetrahedron, 52(10) (1996) 3719. b) O composto (Ha) é acetalizado com um aldeido aromático para produzir o composto de fórmula (Ilb), em que o anel fenilo mostrado na estrutura pode ser 10 ΡΕ1786377 substituído por um ou mais, e.g. dois ou três, resíduos e.g. aqueles seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, (alcanoil C2-Cs)-oxi, halogéneo, nitro, ciano e CF3. A acetalização do composto de fórmula (Ha) é preferivelmente realizada com benzaldeído ou um outro aldeído aromático de acordo com procedimentos da literatura ao composto (Ilb). É feita referência a 2a) M. Moloney et al., Tetrahedron: Asymmetry, 6 (1995) 337; 2b) M. Moloney et al., Tetrahedron, 52(10) (1996) 3719. c) O composto (Ilb) é activado por uma carbo-alcoxilação seguido por alquilação com um electrófilo R3-X, em que X é um grupo separável, e.g. halogéneo ou sulfoniloxi e R3 é conforme aqui definido, para se obter o composto de fórmula (IIc) , em que o anel fenilo mostrado na estrutura pode ser substituído por um ou mais, e.g. dois ou três, resíduos e.g. aqueles seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, (alcanoil C2-C8)-oxi, halogéneo, nitro, ciano e CF3. Preferivelmente, a activação prossegue via uma carboalcoxilação, e.g. uma carbometoxilação ou carboetoxilação, mediada por tratamento de (Ilb) com e.g. NaH em THF ou mistura de THF/DMF seguido por um electrófilo como um carbonato ou um derivado de fosgénio como ORô Ci-Cõ. Rô é conforme aqui definido, preferivelmente alquilo Ci-Cô, mais preferivelmente alquilo Cq-Cq, sendo o mais preferível metilo ou etilo. Este intermediário é em seguida desprotonado e 11 ΡΕ1786377 depois disso alquilado com um electrófilo tipo R3-X, em que R3 é conforme aqui definido, conforme descrito em e.g. M. Moloney et al., Tetrahedron, 52(10) (1996) 3719, para se obter o composto (IIc). É especialmente preferida a alquilação de tais intermediários activados com carboalcoxi com agentes de alquilação secundários ramificados do tipo R-C-X-R'. Grupos separáveis X podem ser halogéneo, sulfo-niloxi, etc. d) Os compostos (IIc) são saponificados no grupo éster seguido por descarboxilação para produzir o composto de fórmula (Ild), em que o anel fenilo mostrado na estrutura pode ser substituído por um ou mais, e.g. dois ou três, resíduos e.g. aqueles seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, (alca-noil C2-Cs)-oxi, halogéneo, nitro, ciano e CF3, e R3 é conforme aqui definido. A saponificação do composto de fórmula (IIc) prossegue preferivelmente com base aquosa (NaOH) no grupo éster, e em seguida ele é acidificado e descarboxilado um compostos (Ild), os quais podem ser destilados em alguns casos. É feita referência aos métodos da literatura de 2b), acima. e) Os compostos (Ild) são desacetalizados ou transacetalizados para produzirem o composto de fórmula (III), em que e R3 é conforme aqui definido. A desaceta-lização ou transacetalização preferivelmente prossegue por tratamento com ácido anidro do tipo CF3COOH, HCl em tolueno 12 ΡΕ1786377 ou dioxano, ou por transacetalização catalizada por ácido na presença de um álcool para dar os compostos (III) . É feita referência aos métodos da literatura de 2b) acima.
Os compostos de fórmula (III) em que R3 tem o significado conforme aqui definido acima, podem em seguida ser convertidos um compostos de fórmula (IV) em que R7 é grupo de protecção de 0 tal como alquilo Ci-Cê, (alcoxi C1-C6) (alquil Ci-Cê) oxi, (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cê)-carbonilo, (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo ou (alquil Ci-Cs) 3SÍIÍI0; e Ro é grupo de protecção de N tal como (aril C6-Ci0) -alquilo Ci-Cg, (alquil Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio)-carbonilo, (alcoxi Ci-Cg) -carbonilo, (aril Cg-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) -carbonilo; por protecção simultânea ou sequencial do grupo hidroxilo e amino, dependendo da natureza de R7 e Rs. Isto é tipicamente realizado usando química de grupo de protecção padrão seguindo os procedimentos conforme descritos na literatura referenciada abaixo.
Como uma alternativa aos primeiros passos delineados no Esquema 1, o composto de fórmula (IV) pode ser preparado a partir do composto de fórmula (I) mostrado no Esquema 1 via caminho delineado no Esquema lc. 13 ΡΕ1786377
Esquema lc
Um método para a preparação de um composto de fórmula (IV) partindo de ácido L-piro-glutâmico
A esterificação do composto de fórmula (I) tipicamente prossegue de acordo com métodos aqui ilustrados nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica, para produzir os compostos de fórmula (II) em que FU é conforme acima definido. Os compostos de fórmula (II) são em seguida protegidos em N para produzirem os compostos de fórmula (lie) em que R8 é um grupo de protecção de N conforme acima descrito. Isto é tipicamente realizado usando química de grupo de protecção padrão seguindo os procedimentos conforme descritos na literatura referenciada abaixo. 14 ΡΕ1786377
Como passo seguinte, o composto (lie) é convertido ao composto (11f) de acordo com métodos aqui ilustrados nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica. De acordo com isto, a geração do anião na posição 4 do anel do éster de ácido piroglutâmico por tratamento de lie com uma base forte, e.g. uma base de litio forte seguido por extinção com acetona na presença de um ácido de Lewis proporciona um álcool terciário intermediário. 0 grupo álcool é em seguida convertido a um grupo separável por reacção com um electrófilo apropriado. A eliminação em seguida proporciona o desejado composto Ilf, em que R3, R6 e Re são conforme acima definido. É feita referência ao método descrito por S. Hanessian et ai., J. Org. Chem., 67 (2002) 4261.
Em seguida, o composto (Ilf) é convertido ao composto (11g) em que R3 e R8 são conforme acima definidos por redução da porção éster ao álcool de acordo com métodos aqui ilustrados nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica, tipicamente usando um hidreto tal como tetra-hidretoborato de litio.
Os compostos de fórmula (Ilg) são em seguida protegido em O para produzirem os compostos de fórmula (IV) em que R7 é um grupo de protecção de O conforme acima descrito e R3 e R8 são conforme acima definido, de acordo com métodos aqui ilustrados nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica. Isto é tipicamente realizado 15 ΡΕ1786377 usando química de grupo de protecção padrão seguindo os procedimentos conforme descritos na literatura referenciada abaixo.
Uma vez os compostos de fórmula (IV) estarem preparados, preferivelmente por um dos caminhos acima, eles são ainda convertidos ao compostos de fórmula (V) . A reacção com um composto organometálico de fórmula (XIIc) em que Ri e R2 têm os significados conforme definidos para a fórmula (A); e Y é, e.g. lítio; ou (XIIc) representa um reagente de Grignard; em seguida produz compostos de fórmula (V) em que Ri, R2, R3, R7 e Rs têm os significados conforme aqui definidos acima, também intermediários chave para a preparação de compostos de fórmula (A) . Isto é tipicamente realizado conforme aqui ilustrado nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica. É feita referência ao método descrito por Houben-Weyl: Volume 4/lc, páginas 379-386, Reduktion I. Reduction of the benzylic carbonyl group using conventional methods, e.g. those described in "Organikum, organisch-chemisches Grund-praktikum", 20a edição revista, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlim 1999, seguido por remoção selectiva do grupo de protecção de O produz compostos de fórmula (VI) em que Ri, R2, R3 e Rs têm os significados conforme aqui definidos acima. Isto é tipicamente realizado conforme aqui ilustrado nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica, ver e.g. Th. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 2a Ed., 1991. Ver também 16 ΡΕ1786377
Raney-Nickel-benzilic deoxygenation: Applied Catalysis A: General 219, páginas 281-289, 2001.
Os compostos de fórmula (VI) podem em seguida ser oxidados a ácidos carboxilicos de fórmula (VII) em que Ri, R2, R3 e Re têm os significados conforme aqui definidos acima, de acordo com métodos aqui ilustrados nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica, e.g., por tratamento com hipoclorito de sódio e TEMPO na presença de um catalisador de transferência de fase tal como Bu4NBr. É feita referência aos métodos descritos por a) F. Montanari et al., J.O.C., 54 (1989) 2970, e b) Revisto: H. van Bekkum et al., Synthesis, (1996) 1153.
Os ácidos carboxilicos de fórmula (VII) podem primeiro ser convertidos aos seus derivados activados de fórmula (Vllla) em que Ri, R2, R3 e Rs têm os significados conforme aqui definidos acima; e X representa e.g. halogéneo tal como flúor ou cloro; RioOC(0)0- na qual Rio é alquilo 0ι-02ο^ cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12)--alquilo Οι-Οε, arilo C6-C10 ou (aril Οε-Οιο) -alquilo Ci-C6; Me(MeO)N-; ou imidazolilo, também intermediários chave para a preparação de compostos de fórmula (A) . Isto é tipicamente realizado conforme aqui ilustrado nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica, ver e.g. para A) cloretos de ácido, ver referências a) R. W. Saalfrank et al., Angew. Chem., 102 (1990) 292, e H. Boehme et al., Chem. Ber., 99 (1966) 879; b) Chem. Pharm. Buli., 13 (1965) 1472, e Synth. Commun., 30 (2000) 3439, e Buli. Korean Chem. Soc., 24 (2003) 895; B) fluoretos de ácido, ver 17 ΡΕ1786377 referência Tetrahedron Lett., 32(10) (1991) 1303; C) via imidazolide: ver referências R. V. Hoffman et al., J.O.C., 62 (1997) 2292, ou R. V. Hoffman et ai., J.O.C., 62 (1997) 6240, ou R. V. Hoffman et ai., J.O.C., 67 (2002) 1045, ou R. V. Hoffman et ai., Tetrahedron, 53 (1997) 7119; ou ver J. Maibaum e D. Rich, J.O.C., 53 (1988) 869. O subsequente acoplamento com um derivado de malonato quiral de fórmula (VlIIb) em que R4 é conforme definido para a fórmula (A) ; e R9 é alquilo C1-C20; ciclo-alquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) -alquilo C1-C6, arilo C6-Cio, alcenilo C2-C20 ou (aril C6-Ci0) -alquilo C1-C6, preferivelmente alquilo C1-C6 ou (aril C6-C10) -alquilo C1-C4, mais preferivelmente alquilo C1-C4 ou benzilo, sendo o mais preferível metilo, etilo, t-butilo ou benzilo; em seguida produz compostos de fórmula (IX) em que Ri, R2, R3, R4, Rs e R9 têm os significados conforme aqui definidos acima. Isto é tipicamente realizado conforme aqui ilustrado nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica, ver e.g. Journ. Med. Chem., 41 (1998) 2461. A clivagem do éster e a descarboxilação do composto (IX) é conduzida para produzir o composto de fórmula (X) em que Ri, R2, R3, R4, R8 e Rg têm os significados conforme aqui definidos acima, também intermediários chave para a preparação de compostos de fórmula (A). A clivagem de éster é tipicamente uma hidrólise ou uma hidrogenação, no caso de um éster benzílico, de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. A descarboxilação é 18 ΡΕ1786377 tipicamente realizada conforme aqui ilustrado nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica, ver e.g. J. Med. Cheia., 41 (1998) 2461. 0 éster, isto é o composto de fórmula (X) em que R' é R9, pode ser usado como está para o passo seguinte ou ele pode ser hidrolisado ao ácido respectivo onde R' é H, se desejado, antes do passo seguinte. A hidrólise pode ser realizada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.
Como passo seguinte, o composto de fórmula (X) é sujeito a redução estereosselectiva do grupo carbonilo C4 e ciclização no tratamento com ácido, o que em seguida produz compostos de fórmula (XI) em que Ri, R2, R3, R4 e Rs têm os significados conforme aqui definidos acima. A redução estereosselectiva é tipicamente realizada conforme aqui ilustrado nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica. É feita referência a e.g. R. V. Hoffman et al., JOC, 67 (2002) 1045, e referências a literatura ai citadas e R. V. Hoffman et al., JOC, 62 (1997) 2292, e T. Ikariya et al., J.O.C., 69 (2004) 7391, e referências a literatura ai citadas. O derivado de malonato quiral de fórmula (VlIIb) em que R4 e R9 são conforme aqui definido o qual é usado na conversão do composto (VlIIa) conforme discutido acima é um importante bloco de construção da síntese para a preparação de inibidores de renina. O derivado de malonato quiral de fórmula (VlIIb) está disponível a partir de numerosas fontes, e.g. D-valina quando R4 é isopropilo conforme 19 ΡΕ1786377 mostrado no Esquema 3 abaixo. Neste caso R9 é preferivelmente metilo ou etilo. Este caminho é aplicável a qualquer alquilo C3-C6 ramificado para R4.
Esquema 3 Síntese de compostos (VIII'b) em que R4 é isopropilo usando D-valina como material de partida
Passo 1
Passo 2
Passo 3
Nv"'* Y 0 C-v«i:«a ν' R í f HO'' V « - O 0 || I 0 afcíiJo SY-ísisSroxMsBvaiSiísò ito ifciííOS^àOroaóisovsiaiwõ Ji ®- SíosSaw o m
Passei f
O NíM, Ji, THF.Rft, { G ou | R\ R* atsfái-s-iwopiícòt O O
SIÒSWS D-valina é convertida no ácido D-2-hidroxi--isovalérico via diazotização usando nitrito de sódio em ácido sulfúrico aquoso. Alternativamente, o ácido D-2--hidroxi-isovalérico pode ser comprado comercialmente e.g. em Fluka ou Aldrich. De acordo com procedimentos da literatura (Tetrahedron, 46 (1990) 6623, J. Chem. Soe.;
Perk. Trans. 1, (12) (1996) 1427, J. Org. Chem., 52 (1987) 4978) o ácido é esterificado usando e.g. carbonato de potássio e R9-X, e.g. Mel. Como passo seguinte o grupo 20 ΡΕ1786377 hidroxilo do éster do ácido D-2-hidroxi-isovalérico é esterificado com cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo. Esta reacção é preferivelmente conduzida na presença de tri-etilamina e uma quantidade catalítica de DMAP (dimetil-aminopiridina) obtendo-se o enantiómero R. O éster de ácido sulfónico ou nosilato é em seguida alquilado com um diéster adequado, e.g. éster de ácido malónico sob conversão da estereoquimica para produzir o triéster final.
Alternativamente aos esquemas acima, os compostos de fórmula (XI) podem ser obtidos via um caminho partindo dos compostos de fórmula (VI) ou (VII), pelo que os compostos de fórmula (VI) ou (VII) foram obtidos por qualquer das conversões descritas e.g. nos Esquemas 1, la, lb, lc ou 2 isolados ou em combinação. Este caminho é delineado no Esquema 4 abaixo. Neste Esquema, R4 foi mostrado de modo exemplar como i-propilo de maneira a melhor visualizar as conversões.
Contudo, o Esquema 4 não está limitado a R4 ser i-propilo mas os compostos mostrados podem ser qualquer alquilo C3-C6 ramificado conforme aqui indicado. Além disso, ainda que o Esquema 4 só ilustre o caminho usando o álcool (VI) para se obter no passo seguinte o respectivo aldeído (XIV), neste caminho alternativo pode-se empregar o ácido (VII) e preparar o respectivo aldeído (XIV) via esterificação do ácido e subsequente redução do éster usando DIBAL-H para produzir o aldeído (XIV). 21 ΡΕ1786377
Esquema 4
Aproximação alternativa para preparar compostos de fórmula (XI) a partir do álcool (VI) 1 T .A.
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Os passos conforme delineados no Esquema 4 serão descritos em detalhe abaixo bem como nos Exemplos.
Passo AO: O álcool protegido por N-Boc (VI) é selectivamente oxidado ao correspondente aldeído (XIV) em que Ri, R2, R3, e Rs têm os significados conforme aqui definidos. Tipicamente isto é realizado por tratamento com branqueador e quantidades catalíticas de Tempo. Preferivelmente, a reacção é conduzida sob agitação extensiva preferivelmente num sistema solvente bifásico como água-tolueno ou água-tolueno/EtOAc. É feita referência e.g. a a) F. Montanari et al., J.O.C., 54 (1989) 2970, e b) Revisto: H. van Bekkum et al., Synthesis, (1996) 1153.
Passo A: Um nucleófilo adequado, e.g. um pro-pioléster-sal de Li, é adicionado ao aldeído protegido por Boc (XIV) para produzir o aminoálcool acetilénico de fórmula (XV) em que Ri, R2, R3, Rs e Rg têm os significados conforme aqui definidos. A reacção é tipicamente realizada em THF a -78 °C. O aminoálcool acetilénico (XV) resultante é tipicamente obtido na forma de uma mistura de diastereó-meros (S,S) e (S,R). O aminoálcool acetilénico (XV) pode ser usado sem separação na forma de dos 2 epímeros.
Passo B: A ligação tripla do aminoálcool acetilénico (XV) é hidrogenada para dar o γ-hidroxiéster saturado (XVI) em que Ri, R2, R3, Rs e Rg têm os significados conforme aqui definidos. Esta conversão é tipicamente 23 ΡΕ1786377 realizada numa mistura de tolueno e ácido acético sobre óxido de platina. 0 γ-hidroxiéster (XVI) saturado pode ser usado sem purificação adicional.
Passo C: 0 γ-hidroxiéster (XVI) saturado é sujeito a lactonização para se obter a γ-lactona de fórmula (XVII) em que Ri, R2, R3 e Rs têm os significados conforme aqui definidos. Preferivelmente, este passo é realizado por tratamento com ácido, e.g. AcOH, preferivelmente num solvente a temperaturas elevadas de 50 a 150 °C , e.g. em tolueno quente durante 2 horas a 95-100 °C.
Passo D: A γ-lactona de fórmula (XVII) é des protegida no azoto para produzir a amino-lactona de fórmula (XVIII) em que Ri, R2 e R3 têm os significados conforme aqui definidos. Este passo é preferivelmente realizado por tratamento com um ácido anidro, e.g. gás cloreto de hidrogénio em acetato de etilo preferivelmente à temperatura ambiente para obter a ô-amino^-lactona não protegida na forma de e.g. hidrocloreto.
Passo E: A amino-lactona de fórmula (XVIII) é convertida na correspondente piperidinona de fórmula (XIX)) em que Ri, R2 e R3 têm os significados conforme aqui definidos. Este passo é preferivelmente realizado por tratamento num solvente tal como metanol à e.g. temperatura ambiente durante e.g. 24 horas na presença de uma base. A base pode ser uma base amina, e.g. trietilamina e é preferivelmente usada em excesso para dar a correspondente piperidona. 24 ΡΕ1786377
Passo F: O hidroxilo e as porções amina da piperidinona de fórmula (XIX) são protegidos com um grupo de protecção adequado por procedimentos bem conhecidos na técnica para dar a piperidinona bis-protegida de fórmula (XX) em que Ri, R2, R3, R7 e Rs têm os significados conforme aqui definidos. Preferivelmente a piperidona do Passo E é tratada num solvente tal como THF com uma base adequada, e.g. uma base amina tal como trietilamina, e um catalisador, e.g. N,N-dimetil-aminopiridina e um carbonato, e.g. dicarbonato de di-terc-butilo preferivelmente à temperatura ambiente para dar e.g. o bis-Boc-derivado.
Passo G: Um alquilo ramificado com uma porção hidroxilo terciária é introduzido no anel de piperidinona da piperidinona bis-protegida de fórmula (XX) para formar o derivado de piperidinona substituído por hidroxi-alquilo de fórmula (XXI) em que Ri, R2, R3, R7 e Rs têm os significados conforme aqui definidos. Tipicamente o bis-Boc-derivado de é tratado com uma base forte tal como LiHMDS para entregar o enolato, e.g. o enolato de Li. Esta reacção é realizada num solvente adequado, e.g., em THF, preferivelmente a temperaturas abaixo de 0 °C, preferivelmente -78 °C. 0 enolato pode em seguida ser tratado preferivelmente àquela temperatura com BF3-eterato de dietilo seguido por uma cetona adequada, e.g. acetona, para dar o aducto na forma de um resíduo cristalino depois de manipulação e cristalização em hexano. 25 ΡΕ1786377
Passo Η: 0 derivado de piperidinona substituído por hidroxi-alquilo de fórmula (XXI) é convertido no derivado de piperidinona com uma ligação dupla exocíclica de fórmula (XXII) em que Ri, R2, R3, R7 e Rs têm os significados conforme aqui definidos. Preferivelmente, o álcool terciário é tratado num solvente, e.g. diclorometano, com uma base, e.g. uma base amina tal como trietilamina, bem como cloreto de metanossulfonilo para dar uma mistura de e.g. produto "isopropilideno" e "propenilideno" (XXII) dependendo da natureza de R4. A reacção é realizada preferivelmente de -10 a 15 °C, mais preferivelmente -5 °C.
Passo I: A isomerização da ligação dupla do derivado de piperidinona de ligação dupla exocíclica de fórmula (XXII) produz a olefina de fórmula (XXIII) em que Ri, R2, R3, R7 e Rs têm os significados conforme aqui definidos. Preferivelmente, uma solução do composto de propenilideno (XXII) ou semelhante dependendo da natureza de R4, ou uma mistura de ambos os compostos conforme obtidos no Passo H é tratada com uma base (e.g. NEt3 ou DBU) em acetato de etilo à temperatura ambiente para realizar a isomerização da ligação dupla ao desejado composto de isopropilideno.
Passo J: A olefina de fórmula (XXIII) é hidro-genada para se obter o derivado de piperidinona substituída por alquilo de fórmula (XXIV) em que Ri, R2, R3, R7 e Rs têm os significados conforme aqui definidos. Preferivelmente, a olefina de fórmula (XXIII) é hidrogenada num solvente 26 ΡΕ1786377 adequado e.g. acetato de etilo, na presença de pequenas quantidades de uma base, e.g. uma base amina tal como trietilamina, sobre Pt-C. Esta reacção é preferivelmente conduzida a temperaturas e pressão elevadas ou até a conversão estar completa. Temperaturas de 30-70 °C, e.g. a 50 °C são preferidas. Uma pressão de 2-10 bar, e.g. 5 bar, é preferida.
Passo K: A abertura do anel do derivado de piperidinona de fórmula (XXIV) dá um intermediário γ-hidro-xiácido o qual é sujeito a lactonização para proporcionar o composto de fórmula (XI) em que Ri, R2, R3 e Rs têm os significados conforme aqui definidos. Preferivelmente, o composto da hidrogenação do passo acima é tratado primeiro com uma base, e.g. uma base inorgânica tal como NaOH para produzir o γ-hidroxiácido intermediário. Mais preferivelmente, uma solução aquosa, e.g. 2 N, de hidróxido de sódio é usada. Um co-solvente adequado tal como THF pode estar presente. Preferivelmente, um catalisador de transferência de fase (e.g. TEBA-C1) pode também estar presente. A reacção é preferivelmente conduzida a 20-60 °C, mais preferivelmente a 40 °C. O γ-hidroxiácido obtido, e.g. na forma do sal de sódio, é em seguida tratado com ácido, e.g. ácido acético glacial, para realizar a lactonização. O ácido é tipicamente usado em excesso.
Finalmente, os compostos de fórmula (XI) podem ser convertidos um compostos de fórmula (A) em que Ri, R2, R3, R4 e R5 são conforme aqui definido acima, realizando os 27 ΡΕ1786377 passos restantes usando condições de reacçâo conforme aqui descrito nos Exemplos, ou de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, ver e.g. EP-A-0 678 503. Especifica-mente, o tratamento com um amina H2NR5 em que R5 é conforme aqui definido acima leva à abertura do anel de lactona do composto de fórmula (XI) para produzir a amida de fórmula (XIII). Isto é tipicamente realizado conforme aqui ilustrado nos Exemplos, ou usando métodos bem conhecidos na técnica, ver e.g. EP-A-0 678 503. Finalmente, os compostos de fórmula (XIII) podem ser convertidos um compostos de fórmula (A) em que Ri, R2, R3, R4 e R5 são conforme aqui definidos acima, por remoção do grupo de protecção de N do composto de fórmula (XIII) para revelar a amina livre, usando quimica de grupo de protecção padrão seguindo os procedimentos conforme descritos na literatura referenciada abaixo, e facultativamente a formação de sal para se obter o composto de fórmula (A) usando condições de reacçâo conforme aqui descritas nos Exemplos. Os procedimentos de formação de sal típicos são e.g. descritos em US-A-5 559 111. Estes passos finais são ilustrados no Esquema 5.
Esquema 5
Passos finais para um método para a preparação de compostos de fórmula (A) partindo do composto de fórmula (XI) OH R4
28 ΡΕ1786377
Alternativamente, os compostos de fórmula (X) podem ser preparados pelos passos seguintes. 0 grupo ácido carboxílico do composto de fórmula (X) reage com uma amina H2NR5 em que R5 é conforme aqui definido acima, usando acoplamento peptídico para produzir a amida de fórmula (XII) de acordo com procedimentos da literatura e de manuais bem conhecidos, ver e.g. Houben-Weyl, "Synthese von Peptiden 1", in Methoden der Organische Chemie, 4a Ed.. A subsequente redução estereosselectiva do grupo carbonilo em C4 do composto de fórmula (XII) produz o composto de fórmula (XIII). É feita referência e.g. a R. V. Hoffman et ai. JOC, 67 (2002) 1045, e lit. ai citada e R. V. Hoffman et al., JOC, 62 (1997) 2292, Μ. T. Reetz et al., Chem. Commun., (1989) 1474. Finalmente, os compostos de fórmula (XIII) podem ser convertidos um compostos de fórmula (A) em que Ri, R2, R3, R4 e R5 são conforme aqui definidos acima, por remoção do grupo de protecção de N do composto (XIII) para revelar a amina livre, usando química de grupo de protecção padrão seguindo os procedimentos conforme descritos na literatura referenciada abaixo, e facultativamente a formação de sal para se obter o composto de fórmula (A) usando condições de reacção conforme aqui descritas nos Exemplos. Os procedimentos da formação de sal são e.g. descritos em US-A-5 559 111.
Outros objectivos, características, vantagens e aspectos da presente invenção tornar-se-ão evidentes aos 29 ΡΕ1786377 peritos na técnica das seguintes descrição, Exemplos apensos e reivindicações. Deverá ser entendido, contudo, que a descrição, reivindicações apensas, ainda que indicando formas de realização preferidas da invenção, são dadas apenas por via de ilustração. Várias trocas e modificações dentro do espirito, âmbito e alcance da invenção revelada tornar-se-ão evidentes aos peritos na técnica a partir da leitura do que se segue. São listadas abaixo definições de vários termos usados para descrever os compostos da presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos conforme eles são usados através de toda a descrição a menos que eles sejam de outra maneira limitados em casos específicos quer individualmente quer como parte de um grupo maior. Qualquer definição para um substituinte pode ser combinada com qualquer outra definição para um outro substituinte, incluindo em ambos os casos das definições preferidas.
Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6- (alquil Ci-Cõ) oxi ou (alcoxi Ci-Cô) -alquilo Ci-Cg. As formas de realização preferidas são descritas abaixo. R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4. As formas de realização preferidas são descritas abaixo. R3 e R4 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado. As formas de realização preferidas são descritas abaixo. 30 ΡΕ1786377 R5 é cicloalquilo, alquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cê)-alquilo Ci-C6, (alcanoil Ci-C6)oxi-alquilo Ci-Cê, aminoalquilo Ci-C6, (alquil Ci-C6)amino-alquilo Ci-Cê, di (alquil Ci-Cg) amino-alquilo Ci-Cê, (alcanoil Ci-Cê) amino-alquilo Ci-Cê, HO (O) C-alquilo Ci-Cê, (alquil
Ci-Cê) -O- (0) C-alquilo Ci-Cê, H2N-C (O) -alquilo Ci-Cê, (alquil
Ci-Cê)-HN-C (O) alquilo Ci-Cê ou (alquil Ci-Cê) 2N-C (O)-alquilo Ci-Cê . As formas de realização preferidas são descritas abaixo. R6 é alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C12, (ciclo-alquil C3-C12)-alquilo Ci-C6, arilo Cg-Cio ou (aril C6-Cio)--alquilo Ci-Cê. As formas de realização preferidas são descritas abaixo. R7 é um grupo de protecção adequado de 0 conforme conhecido na técnica. Os exemplos incluem alquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-Cê-(alquil Ci-Cê)oxí, (aril Cê-Cio)-alquilo Ci~Cê, (alcoxi Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-CÊ)carbo-nilo ou (alquil Ci-Cs) 3SÍIÍI0. As formas de realização preferidas são descritas abaixo.
Rs é um grupo de protecção adequado de N conforme conhecido na técnica. Um grupo de protecção de N é, por exemplo, um grupo de protecção de amino o qual é convencionalmente usado em química de péptidos (cf.: T. W.
Greene e P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic
Synthesis, 5a Ed.), especialmente em química de protecção de pirrolidinas. 31 ΡΕ1786377
Os grupos de protecção preferidos compreendem, por exemplo, (i) alquilo C1-C2 que é mono-, di- ou trissubstituido por fenilo, tal como benzilo, (ou) benzi-drilo ou tritilo, em que 0 anel fenilo é não substituído ou substituído por um ou mais, e.g. dois ou três, resíduos e.g. aqueles seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, (alcanoil C2-Cs)-oxi, halo-géneo, nitro, ciano e CF3; fenil-(alcoxi C1-C2)carbonilo; e alilo ou cinamilo. Especialmente são preferidos benzilo-xicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetil-oxicarbonilo (Fmoc), benziloximetilo (BOM), pivaloil-oxi-metilo (POM), tricloro-etoxicarbonilo (Troe), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), mas também pode ser benzilo, cumilo, benzidrilo, tritilo, alilo, aloe (aliloxicarbonilo). 0 grupo de protecção também pode ser sililo, como trialquilsililo, especialmente trime-tilsililo, terc-butil-dimetilsililo, trietilsililo, triiso-propilsililo, trimetilsililetoximetilo (SEM), e também pode ser sulfonilo substituído ou sulfenilo substituído.
Exemplos para Rs incluem (aril C6-C10) -alquilo C1-C6, e (alquil Ci-Cô) -carbonilo, (aril C6-C10) -carbonilo, (alcoxi Ci-C6) -carbonilo, e (aril C6-Ci0) (alcoxi Ci-C6) carbonilo. Outras formas de realização preferidas são descritas abaixo. R9 é alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C12, (ciclo-alquil C3-C12)-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcenilo C2-C20 ou (aril C6-Cio)-alquilo Ci-C6. Numa forma de realização Rg é 32 ΡΕ1786377 alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12)-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 ou (aril C6-C10) -alquilo C1-C6. As formas de realização preferidas são descritas abaixo.
Como alquilo, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados e preferivelmente compreendem 1 a 6 átomos C, especialmente 1 ou 4 átomos C. Exemplos são metilo, etilo, n- e í-propilo, n-, i- e t-butilo, pentilo e hexilo.
Como halogenoalquilo, Ri pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compreende 1 a 4 átomos C, especialmente 1 ou 2 átomos C. Exemplos são fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometi-lo, triclorometilo, 2-cloroetilo e 2,2,2-trifluoroetilo.
Como alcoxi, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados e preferivelmente compreendem 1 a 4 átomos C. Exemplos são metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi, n-, i- e t-butiloxi, pentiloxi e hexiloxi.
Como alcoxialquilo, Ri pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcoxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos C, e o grupo alquilo preferivelmente compreende 1 a 4 átomos C. Exemplos são metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxi-butilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxi-hexilo, etoximetilo, 2--etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxi-hexilo, propiloximetilo, butiloximetilo, 2-propi-loxietilo e 2-butiloxietilo. 33 ΡΕ1786377
Como alcoxi Ci-Cô- (alquil Ci-C6)oxi, Ri e R7 podem ser lineares ou ramificados. O grupo alcoxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos C, e o grupo alquiloxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos C. Exemplos são metoximetiloxi, 2-metoxietiloxi, 3-metoxi-propiloxi, 4-metoxibutiloxi, 5-metoxipentiloxi, 6-metoxi--hexiloxi, etoximetiloxi, 2-etoxietiloxi, 3-etoxipropiloxi, 4-etoxibutiloxi, 5-etoxipentiloxi, 6-etoxi-hexiloxi, pro-piloximetiloxi, butiloximetiloxi, 2-propiloxietiloxi e 2-butiloxietiloxi.
Como alquilo ramificado, R3 e R4 preferivelmente compreendem 3 a 6 átomos C. Exemplos são i-propilo, i- e t-butilo, e isómeros ramificados de pentilo e hexilo.
Como cicloalquilo, R5 pode preferivelmente compreender 3 a 8 átomos de carbono em anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferido. Alguns exemplos são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclooctilo. 0 cicloalquilo pode facultativamente ser substituído por um ou mais substituintes, tal como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclilo e semelhantes.
Como alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado na forma de alquilo e preferivelmente compreende 1 a 6 átomos de C. Exemplos de alquilo são aqui listados acima. Metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- e t-butilo são preferidos. 34 ΡΕ1786377
Como hidroxialquilo Ci~Ce, R5 pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3- hidroxipropilo, 2-, 3- ou 4-hidroxibutilo, hidroxipentilo e hidroxi-hexilo.
Como (alcoxi Ci-Cô)-alquilo C1-C6, R5 pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcoxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, 2-, 3- ou 4-metoxibutilo, 2-etoxietilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, e 2-, 3- ou 4- etoxibutilo.
Como (alcanoil Ci-C6) oxi-alquilo Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcanoiloxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são for-miloximetilo, formiloxietilo, acetiloxietilo, propionilo-xietilo e butiroiloxietilo.
Como aminoalquilo Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetilo, 2- ou 3-aminopropilo e 2-, 3- ou 4-aminobutilo.
Como (alquil Ci-Cô) aminoalquilo C1-C6 e di (alquil Ci-C6)amino-alquilo C1-C6, R5 pode ser linear ou ramificado. 35 ΡΕ1786377 0 grupo alquilamino preferivelmente compreende grupos alquilo C1-C4 e o grupo alquilo tem preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetilo, 2- dimetilaminoetilo, 2-etilaminoetilo, 2-etilaminoetilo, 3- metilaminopropilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-metilamino-butilo e 4-dimetilaminobutilo.
Como HO (0) C-alquilo C1-C6, R5 pode ser linear ou ramificado e o grupo alquilo preferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são carboximetilo, carboxi-etilo, carboxipropilo e carboxibutilo.
Como (alquil Ci-C6)-0-(0) C-alquilo Ci-Cê, R5 pode ser linear ou ramificado, e os grupos alquilo preferivelmente compreendem independentemente um do outro 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbonilmetilo, 2- metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxi-carbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 3- etoxicarbonilpropilo e 4-etoxicarbonilbutilo.
Como H2N-C (0) -alquilo C1-C6, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo alquilo preferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são carbamidometilo, 2- carbamidoetilo, 2-carbamido-2,2-dimetiletilo, 2- ou 3- -carbamidopropilo, 2-, 3- ou 4-carbamidobutilo, 3- -carbamido-2-metilpropilo, 3-carbamido-l,2-dimetilpropilo, 3- carbamido-3-etilpropilo, 3-carbamido-2,2-dimetilpropilo, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentilo, 4-carbamido-3,3- ou -2,2--dimetilbutilo. 36 ΡΕ1786377
Como (alquil Ci-Cô) -HN-C (O) alquilo C1-C6 ou (alquil Ci-Cê) 2N-C (O)-alquilo Ci-Cô, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo NH-alquilo preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e o grupo alquilo preferivelmente 2 a 6 átomos de C. Exemplos são os grupos carbamidoalquilo aqui definidos acima, cujo átomo N é substituído, com um ou dois metilo, etilo, propilo ou butilo.
Como alquilo, R6, R7, R9 e Rio podem ser lineares ou ramificados e compreendem preferivelmente 1 a 12 átomos de C, 1 a 8 átomos de C sendo especialmente preferido. Particularmente preferido é um alquilo C1-C4 linear. Alguns exemplos são metilo, etilo e os isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octacilo e eicosilo. Especialmente são preferidos metilo e etilo.
Como cicloalquilo, R6, R9 e Rio podem preferivelmente compreender 3 a 8 átomos de carbono em anel, 5 ou 6 sendo especialmente preferido. Alguns exemplos são ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-octilo e ciclododecilo.
Como cicloalquil-alquilo, R6, Rg e Rio podem compreender preferivelmente 4 a 8 átomos de carbono em anel, 5 ou 6 sendo especialmente preferido, e preferivelmente 1 a 4 átomos de C no grupo alquilo, 1 ou 2 átomos de C sendo especialmente preferido. Alguns exemplos são 37 ΡΕ1786377 ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo ou ciclopentiletilo, e ciclo-hexilmetilo ou 2-ciclo-hexil--etilo.
Como alcoxicarbonilo, R7 e Rs podem compreender um grupo alquilo linear ou ramificado o qual preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi, n-, i- e t-butiloxi, pentiloxi e hexiloxi.
Como arilalcoxicarbonilo, R7 e Rs podem compreender um grupo alquilo linear ou ramificado o qual preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e uma porção arilo, preferivelmente fenilo. Um exemplo inclui benziloxi-carbonilo.
Como alcenilo, Rg pode ser alquilo linear ou ramificado contendo uma ligação dupla e compreendendo preferivelmente 2 a 12 átomos de C, 2 a 8 átomos de C sendo especialmente preferido. Particularmente preferido é um alcenilo C2-C4 linear. Alguns exemplos de grupos alquilo são etilo e os isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dode-cilo, tetradecilo, hexadecilo, octacilo e eicosilo, cada um dos quais contendo uma ligação dupla. Especialmente preferido é alilo.
Como arilo, Rô, R9 e Rio são preferivelmente fenilo ou naftilo. 38 ΡΕ1786377
Como aralquilo, R6, R7, Rs, R9 e Rio são preferivelmente benzilo ou fenetilo.
Numa forma de realização preferida, Ri é (alco-xi C1-C6) (alquil Ci-C6)oxi conforme acima definido, mais preferivelmente metoxi- ou etoxi-alquiloxi C1-C4.
Numa forma de realização preferida, R2 é alco-xi conforme acima definido, mais preferivelmente metoxi ou etoxi.
Numa forma de realização preferida, Ri é metoxi-ou etoxi-alquiloxi C1-C4, e R2 é preferivelmente metoxi ou etoxi. Particularmente são preferidos os compostos de fórmula (A), em que Ri é 3-metoxipropiloxi e R2 é metoxi.
Numa forma de realização preferida, R3 e R4 são em cada caso i-propilo.
Numa forma de realização preferida, R5 é H2N-C(0)-alquilo Ci-C6, (alquil Ci-Cê)-HN-C (0) alquilo C1-C6 ou (alquil Ci-C6) 2N-C (0)-alquilo Ci-Cê, com os exemplos preferidos conforme acima descrito, mais preferivelmente é H2N-C(0)-alquilo Ci-C6, sendo o mais preferível carbamido-2,2--dimetiletilo.
Numa forma de realização preferida, R6 é alquilo Ci-Cê, mais preferivelmente alquilo C1-C4, sendo o mais preferível metilo ou etilo. 39 ΡΕ1786377
Numa forma de realização preferida, R7 e R8 são independentemente arilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ou aralquilo tal como benzilo, t-butoxicarbonilo ou benziloxi-carbonilo.
Numa forma de realização preferida, R7 e R8 são independentemente t-butoxi- ou benziloxicarbonilo.
Numa forma de realização preferida, R9 é alquilo C1-C6 ou (aril C6-C10) -alquilo C1-C4, mais preferivelmente alquilo C1-C4 ou benzilo, sendo o mais preferível metilo, etilo, t-butilo ou benzilo.
De acordo com isto, são preferidos os métodos da presente invenção, em que um composto de fórmula (A) tem a fórmula
em que Ri é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; e R3 e R4 são isopropilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São ainda preferidos os métodos da presente invenção, em que um composto de fórmula (B) é hemifumarato da (2-carbamoil-2-metil-propil)-amida do ácido (2S,4S,SS,-7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi- 40 ΡΕ1786377 -propoxi)-benzil]-8-metil-nonanóico, também conhecido como aliscireno. A presente invenção também diz respeito aos seguintes intermediários chave úteis aquando da preparação do composto de fórmula (A) . Cada um destes intermediários chave é um importante bloco de construção da síntese para a síntese do composto de fórmula (A) não só com respeito à funcionalidade mas também à estereoquímica. Cada um destes intermediários chave pode ser preparado pelos passos conforme delineados nos respectivos Esquemas 1, la, lb, lc, 2 e 4 ou tomados isolados ou numa combinação apropriada e ou seguindo o respectivo caminho completo conforme delineado nos esquemas. Alternativamente, estes intermediários chave podem ser preparados partindo de qualquer produto intermediário obtenível em qualquer dos estádios conforme delineados nos esquemas, incluindo o precedente produto intermediário e, desta maneira, realizando apenas uma conversão ao respectivo intermediário chave.
Deste modo, a presente invenção diz respeito aos seguintes intermediários: • Compostos da fórmula
41 ΡΕ1786377 em que R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente i-propilo, e Rô é alquilo Ci~C20f cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) -alquilo Ci~Ce, arilo C6-Cio ou (aril C6_Cio) -alquilo C1-C6, preferivelmente alquilo C1-C4, sendo o mais preferível metilo ou etilo. • Compostos da fórmula
O (lld) em que R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente i-propilo. • Compostos da fórmula ' R3
(Hg) em que R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente í-propilo, e R8 é um grupo de protecçâo de N, e.g. (aril Cê-Cio) -alquilo Ci-C6, (alquil Ci-C6)-carbonilo, (aril C6-Cio) -carbonilo, (alcoxi Ci~C6) -carbonilo ou (aril C6-Cio)--(alcoxi Ci-C6) carbonilo. ΡΕ1786377 42
Compostos da fórmula
H OH (III) em que R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente i-propilo.
Compostos da fórmula
7 «8 (IV) m que R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente í-propilo; R7 é um grupo de protecção de 0, e.g. alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6-(alquil Ci-C6)oxi, (aril C6-C10) -alquilo Ci-C6, (alcoxi Ci-C6) -carbonilo, (aril c6-Cio) - (alcoxi Ci-C6)-carbonilo ou (alquil Ci-Cs) 3SÍIÍI0; e R8 é um grupo de protecção de N, e.g. (aril C6-Ci0) -alquilo Ci-C6; (alquil Ci-Cô)-carbonilo, (aril C6-C10)-carbonilo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo ou (aril C6-Cio) - (alcoxi Ci-C6) carbonilo. • Compostos da fórmula 0
(V) 43 ΡΕ1786377 em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-(alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cô)-alquilo C1-C6; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; R7 é alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6- (alquil C1-C6)-oxi, (aril C6-C10) -alquilo C1-C6, (alcoxi Ci-Cô) -carbonilo, (aril C6-C10) - (alcoxi Ci-Cô) carbonilo ou (alquil Ci-CsH-sililo; e Rs é (aril C6-Ci0) -alquilo C1-C6, (alquil Ci-C6)-carbonilo, (aril C6-C10) -carbonilo, (alcoxi C1-C6) carbonilo, (aril C6-C10) - (alcoxi Ci-Cô) carbonilo; são intermediários úteis para a preparação de compostos de fórmula (A). São preferidos os compostos de fórmula (V) tendo a fórmula
em que Ri é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; R3 é isopropilo; e Rn e R12 são independentemente t-butilo ou benzilo. São preferidos os compostos de fórmula (V) em que Rn e R12 são t-butilo. A presente invenção diz também respeito um compostos da fórmula
(VII) 44 ΡΕ1786377 em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cê) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cê)-alquilo Ci-Cê; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; e Rs é (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cé, (alquil Ci-Cê)-carbonilo, (aril Cê-Cio)-carbonilo, (alcoxi Ci-Cê)--carbonilo, (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo; são também intermediários úteis para a preparação de compostos de fórmula (A). São preferidos os compostos de fórmula (VII) tendo a fórmula
O
O \ em que Ri é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; R3 é isopropilo; e R12 é t-butilo ou benzilo. São preferidos os compostos de fórmula (VII') em que R12 é t-butilo. A presente invenção diz ainda respeito um compostos da fórmula
45 ΡΕ1786377 em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, alcoxi C1-C6-(alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cê)-alquilo Ci-Cê; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C4-C4; R3 e R4 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado; R8 é (aril Cê-Cio) -alquilo Ci-C6, (alquil Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio) -carbo-nilo, (alcoxi Ci~Ce) -carbonilo, (aril C6-C10) - (alcoxi Ci~Ce)~ carbonilo; e R9 é alquilo C1-C20; cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) -alquilo Ci-Ce, arilo C6-C10, alcenilo C2-C20 ou (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cê, preferivelmente alquilo C4-C6 ou (aril C6-Ci0) -alquilo C1-C4, preferivelmente alquilo C1-C4 ou benzilo. A presente invenção diz ainda respeito aos compostos da fórmula
em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-Cê-(alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo Ci-Cê; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 e R4 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado; e Rs é (aril Cê-Cio) -alquilo Ci-Cê, (alquil Ci-Cê) -carbonilo, (aril C6-Ci0) -carbonilo, (alcoxi Ci-C6)-carbonilo, (aril C6-Cio) - (alcoxi Ci-Cê)-carbonilo; são também intermediários úteis para a preparação de compostos de fórmula (A). São preferidos os compostos de fórmula (X) tendo a fórmula (X') (X') 46 ΡΕ1786377 Ο^ΟΗ R R.
em que Ri é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; R3 é isopropilo; R4 é isopropilo; e Ri2 é t-butilo ou benzilo. São preferidos os compostos de fórmula (X') em que R12 é t-butilo. A presente invenção diz também respeito aos seguintes intermediários: • Compostos da fórmula .0
(XI) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-Cê-(alquil C4—Cê) oxi ou (alcoxi C4-Cê)-alquilo C4-Cê, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 e R4 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente cada um é isopropilo; e Rs é um grupo de protecção de N, e.g. (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cé, (alquil Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio)-carbonilo, (alcoxi C4-Cê) carbonilo ou (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo . ΡΕ1786377 47
Compostos da fórmula
OH
O R9 '2 O (XV) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-Cê-(alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cê)-alquilo Ci-Cê, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo; e Re é um grupo de protecção de N, e.g. (aril C6-C10) -alquilo Ci-Cê, (alquil Ci-C6)-carbonilo, (aril C6-Cio)-carbonilo, (alcoxi Ci-Cê) --carbonilo ou (aril C6-C10) -alcoxi-carbonilo Ci-Cê; R9 é alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12)- -alquilo Ci-C6, arilo Cê-Cio, alcenilo C2-C2o ou (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cê, preferivelmente alquilo Ci-Cê ou (aril Cê-Cio)-alquilo C1-C4, preferivelmente alquilo C1-C4 ou benzilo. • Compostos da fórmula
(XVI) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6-(alquil Ci-Cê) oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo Ci-C6, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo; e Rs é um grupo de 48 ΡΕ1786377 protecção de N, e.g. (aril Cõ-Cio)-alquilo C1-C6, (alquil Ci-Cô)-carbonilo, (aril C6-C10)-carbonilo, (alcoxi C1-C6)--carbonilo ou (aril C6-C10) - (alcoxi Ci-Cô) carbonilo; R9 é alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12)- -alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcenilo C2-C20 ou (aril C6-C10) -alquilo C1-C6, preferivelmente alquilo C1-C6 ou (aril C6-C10) -alquilo C1-C4, preferivelmente alquilo C1-C4 ou benzilo. • Compostos da fórmula
(XVII) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-(alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cô) -alquilo C1-C6, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo; e Rs é um grupo de protecção de N, e.g. (aril C6-C10) -alquilo C1-C6, (alquil Ci-C6)-carbonilo, (aril C6-Ci0)-carbonilo, (alcoxi Ci-C6)--carbonilo ou (aril C6-Cio) - (alcoxi Ci-C6) carbonilo . • Compostos da fórmula
em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6- 49 ΡΕ1786377 (alquil Ci—Οε)οχί ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo Ci-Cê, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo.
Compostos da fórmula
(XIX) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-C6-(alquil Ci~C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo C1-C6, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo.
em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cê) (alquil Ci-Cê) oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo Ci-Cê, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo; R7 é um grupo de protecção de 0, e.g. alquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-Cê-(alquil Ci-Cê)oxí, (aril Cê-Cio) -alquilo Ci~Cê, (alcoxi Ci-C6)-car- 50 ΡΕ1786377 bonilo, (aril C6-C10) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo ou (alquil Ci-Cs) 3S1IÍI0; e Rs é um grupo de protecção de N, e.g. (aril C6-C10) -alquilo Ci-Cê, (alquil Ci-Cê)-carbonilo, (aril C6-C10) -carbonilo, (alcoxi Ci-C6) -carbonilo ou (aril Cê-Cio) --(alcoxi Ci-Cô) carbonilo. • Os compostos da fórmula
R7 O
(XXI) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cê) - (alquil Ci-Cê)oxí ou (alcoxi C\-Ce) -alquilo C1-C6, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo; R7 é um grupo de protecção de O, e.g. alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6- (alquil Ci-C6)oxi, (aril C6-C10) -alquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo ou (alquil Ci-Cg) 3SÍIÍI0; e Rs é um grupo de protecção de N, e.g. (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cê, (alquil Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê_Cio)-carbonilo, (alcoxi Ci-Cê)-carbonilo, ou (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo . • Compostos da fórmula
R7 O
51 ΡΕ1786377 em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-Cê-(alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo Ci-Cê, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo; R7 é um grupo de protecção de 0, e.g. alquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-Cê-(alquil Ci_Cê) oxi, (aril Cê-Cio) -alquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-C6)-carbo-nilo, (aril C6-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo ou (alquil Ci-Cs) 3SÍIÍI0; e R8 é um grupo de protecção de N, e.g. (aril C6-C10)-alquilo Ci-Cê, (alquil Ci-Cê) -carbonilo, (aril C6-Cio) -carbonilo, (alcoxi Ci-C6)-carbonilo, ou (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo. • Compostos da fórmula
em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-C6, (alcoxi Ci-Cê) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-C6) -alquilo Ci-Cê, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo; R7 é um grupo de protecção de 0, e.g. alquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-Cê- (alquil Ci-Cê) oxi, (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo ou (alquil Ci-Cs) 3SÍIÍI0; e Rs é um grupo de protecção de N, e.g. (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cê, (alquil Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio)-carbonilo, (alcoxi Ci-Cê) -carbonilo, ou (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-C6) carbonilo . ΡΕ1786377 52
Os compostos da fórmula
R7 O R R
O (XXIV) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cô) (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo C1-C6, preferivelmente 3-metoxipropiloxi; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, preferivelmente metoxi; R3 é alquilo C3-C6 ramificado, preferivelmente isopropilo; R7 é um grupo de protecção de 0, e.g. alquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cé)--(alquil Ci-C6)oxi, (aril Cê-Cio) -alquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cê)-carbonilo, (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-C6) carbonilo ou (alquil Ci-Cs) 3SÍIÍI0; e R8 é um grupo de protecção de N, e.g. (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cê, (alquil Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio)-carbonilo, (alcoxi Ci-Cê) -carbonilo, ou (aril Cê“Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo .
Além disso, a presente invenção diz também res- peito ao derivado de malonato quiral de fórmula (VlIIb) 0 qual é um importante bloco de construção da sintese para a preparação de inibidores de renina: ,9
em que R9 é conforme aqui definido. 53 ΡΕ1786377
Preferivelmente, o substituinte R9 é metilo ou etilo, sendo o mais preferível metilo.
Conforme aqui indicado acima, os compostos da presente invenção podem ser convertidos em sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido podem ser formados com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos ou ácidos sulfónicos orgânicos, e.g., ácido clorídrico, ácido fumárico e ácido metanossulfónico, respectivamente.
Tendo em vista o estreito relacionamento entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, um sal correspondente é também pretendido, com a condição de que tal seja possível ou apropriado sob as circunstâncias.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização. A presente invenção inclui além disso qualquer variante do processo acima, na qual um produto intermediário obtenível em qualquer seu estádio, e.g. um composto de fórmula (lia), fórmula (Ilb), fórmula (Hc) , fórmula (Ild), fórmula (lie), fórmula (Ilf), fórmula (iig), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI) , fórmula (VII), fórmula (VIII), fórmula (IX) fórmula (X) , fórmula (XI), fórmula (XII), fórmula (XIII), fórmula (XIV) , fórmula 54 ΡΕ1786377 (XV), fórmula (XVI), fórmula (XVII), fórmula (XVIII), fórmula (XIX), fórmula (XX), fórmula (XXI), fórmula (XXII), fórmula (XXIII) ou fórmula (XXIV), é usado como material de partida, e os restantes passos são realizados, ou na qual os componentes de reacção são usados na forma dos seus sais. Além disso, qualquer dos caminhos alternativos pode ser combinado apropriadamente via intermediários comuns para produzir os compostos de fórmula (A).
Quando requerido, os qrupos de protecção podem ser introduzidos para proteqer os grupos funcionais presentes das reacções indesejadas com componentes de reacção sob as condições usadas para realizar uma transformação química particular da presente invenção. A necessidade e escolha de grupos de protecção para uma reacção particular é conhecida dos peritos na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (amino, hidroxilo, tiol etc.), da estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condições de reacção.
Grupos de protecção bem conhecidos que satisfazem estas condições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres, NY (1973); Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999) .
Nos processos aqui citados, derivados activados 55 ΡΕ1786377 dos ácidos carboxílicos de fórmula (VlIIa), incluem cloretos, brometos e fluoretos de ácido, anidridos mistos, ésteres de alquilo inferior e seus ésteres activados. Os anidridos mistos são preferivelmente aqueles de ácido piválico, ou hemiésteres de alquilo inferior de ácidos carbónicos, tal como análogos de etilo ou isobutilo. Os ésteres activados incluem, por exemplo, ésteres de succini-mido, ftalimido ou 4-nitrofenilo. Os ácidos carboxílicos de fórmula (VII) podem ser convertidos aos seus derivados activados usando métodos aqui descritos ou na técnica.
As reacções acima mencionadas são realizadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente tal como são inertes para os reagentes e são seus solventes, de catalisadores, condensação ou referidos outros agentes respectivamente e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas (preferivelmente do ou próximo do ponto de ebulição dos solventes usados), e à pressão atmosférica ou superatmosférica.
Solventes adequados são água e solventes orgânicos, especialmente solventes orgânicos polares, os quais também podem ser usados como misturas de pelo menos dois solventes. Exemplos de solventes são hidrocarbonetos (éter de petróleo, pentano, hexano, ciclo-hexano, metilci-clo-hexano, benzeno, tolueno, xileno), hidrocarboneto halo-genado (diclorometano, clorofórmio, tetracloroetano, cloro-benzeno); éter (éter dietílico, éter dibutílico, tetra- 56 ΡΕ1786377 hidrofurano, dioxano, etilenoglicol, éter dimetílico ou dietílico); ésteres carbónicos e lactonas (acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo, valero-lactona); carboxamidas e lactamas N,N-substituídas (dime-tilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona); ceto-nas (acetona, metilisobutilcetona, ciclo-hexanona); sulfó-xidos e sulfonas (dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetra-metilenossulfona); álcoois (metanol, etanol, n- ou i-propanol, n-, i- ou t-butanol, pentanol, hexanol, ciclo-hexanol, ciclo-hexanodiol, hidroximetil ou di-hidroximetil-ciclo-hexano, álcool benzílico, etilenoglicol, dietileno-glicol, propanodiol, butanodiol, etilenoglicol éter mono-metílico ou monoetilico, e dietilenoglicol éter mono-metílico ou monoetilico; nitrilos (acetonitrilo, propio-nitrilo); aminas terciárias (trimetilamina, trietilamina, tripropilamina e tributilamina, piridina, N-metilpirro-lidina, N-metilpiperazina, N-metilmorfolina) e ácidos orgânicos (ácido acético, ácido fórmico).
Os processos aqui descritos acima são preferivelmente conduzidos sob atmosfera inerte, mais preferivelmente sob atmosfera de azoto.
Os compostos da presente invenção podem ser isolados usando métodos convencionais conhecidos na técnica, e.g., extracção, cristalização e filtração, e suas combinações.
Os seguintes Exemplos têm a intenção de ilustrar 57 ΡΕ1786377 a invenção e não são para serem construídos como sendo suas limitações. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não mencionado de maneira diferente, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 5 e 50 mmHg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, e.g., micro-análise e características espectroscópicas, e.g., MS, IR e NMR. Em geral, as abreviaturas usadas são as convencionais na técnica.
Exemplo 1
Preparação de (S)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
(Ma)
Uma suspensão de 275 g de tetra-hidretoborato de lítio em 15 L de tetra-hidrofurano anidro é arrefecida até 10 °C e uma solução de 1,6 kg de éster de metilo do ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico em 8 L de tetra-hidrofurano é adicionado dentro de 2 horas. A suspensão resultante é aquecida até 40 °C e agitada durante mais 3 horas. Água (1,8 L) é em seguida adicionada e a mistura filtrada. O sólido é em seguida suspenso em 7 L de tetra--hidrofurano e aquecida em refluxo durante 75 minutos. Depois deste tempo a mistura é arrefecida até 25 °C e filtrada. O filtrado é tratado lentamente com 500 mL de uma solução 1,0 M de ácido oxálico em água à temperatura 58 ΡΕ1786377 ambiente. A suspensão resultante é filtrada e o sólido é lavado com 5 L de tetra-hidrofurano. 0 solvente é em seguida removido do filtrado para proporcionar um óleo. 0 óleo é redissolvido numa mistura de 6,3 L de acetato de etilo e 0,7 L de etanol a temperatura elevada e a solução ligeiramente turva é filtrada. A solução limpida é arrefecida até -25 °C e a suspensão resultante é agitada durante 2 horas. O sólido é recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo e seco para dar o composto mencionado em titulo. O material de partida pode ser preparado como segue.
Uma suspensão de 0,4 kg de resina de permuta iónica Dowex-H+ em 30 L de metanol contendo 2 kg de ácido D-piroglutâmico é agitada à temperatura de refluxo durante 72 horas. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e mais 0,17 kg de resina Dowex-H e 30 L de metanol são adicionados e a mistura aquecida até ao refluxo. O metanol é removido por destilação sob vácuo. A mistura reaccional é em seguida tratada com mais 30 L de metanol e a destilação é repetida. Isto é repetido mais duas vezes. Finalmente a mistura é concentrada em vácuo até um volume à volta de 10 L, filtrada e o sólido lavado com 10 L de metanol. O filtrado e as lavagens são combinadas e o metanol removido por destilação para dar um óleo. O éster de metilo puro é isolado por destilação fraccionada a 120-132 °C e 0,70 mbar para dar o éster requerido. 59 ΡΕ1786377
Exemplo 2
Preparação de (3S,5S)-5-hidroximetil-3-isopropil- -pirrolidona 0' (llla)
N H
OH
Uma solução de 16,5 g de (3R,6S,7aS)-6-isopropil--3-feniltetra-hidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona em 175 mL de diclorometano é tratada com 15,35 g de ácido trifluoro-acético à temperatura ambiente. A solução resultante é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e mais 14 g de ácido trifluoroacético foram adicionados. A agitação é continuada durante mais 24 horas e o solvente é removido em vácuo. 0 resíduo é tratado com 50 mL de água e 100 mL de diclorometano e o pH da mistura de duas fases ajustado para 12 com solução concentrada de hidróxido de sódio . Cloreto de sódio sólido é adicionado e a mistura é agitada. A camada orgânica é removida sob pressão reduzida para dar (3S,5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-pirrolidin-2-ona na forma de um semi-sólido. p.f. 55,9 °C, [a]D = + 47,9° (1% em MeOH) 0 material de partida pode ser preparado como segue: 60 ΡΕ1786377
Uma suspensão de 148,5 g de (S)-5-hidroximetil--pirrolidin-2-ona em 891 mL de tolueno é tratado com 172,1 mL de benzaldeído à temperatura ambiente. Ácido p-toluenossulfónico (2,94 g) é adicionado e a mistura reaccional agitada em refluxo durante 20 horas com remoção azeotrópica de água. A mistura reaccional é tratada com 500 mL de uma solução 5% de hidrogeno-carbonato de sódio em água. A camada orgânica é separada e lavada uma vez com 500 mL de uma solução 40% de bissulfito de sódio seguido por 2 x 250 mL de água. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido para dar um óleo. A destilação fraccionada em vácuo produz (3R,7aS)-3-fenil-tetra-hidro-pirrolo[1,2—c]oxazol-5-ona pura.
Uma suspensão de 450 g de uma dispersão 60% de hidreto de sódio em óleo mineral em 3,3 L de tetra-hidro-furano é aquecida até 50 °C e tratada com 1,8 kg de carbonato de dietilo. Uma solução de 800 g de (3R,7aS)-3--fenil-tetra-hidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona em 1,6 L de tetra-hidrofurano é adicionada dentro de 15 minutos e a mistura resultante é agitada a 55 °C durante 180 minutos. A 55-60 °C uma solução de 1,85 kg de brometo de isopropilo em 1,8 kg de dimetilformamida é adicionada mantendo a temperatura entre 55-60 °C. Finalmente a mistura reaccional foi aquecida até refluxar e foi agitada durante 20 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com 5 L de uma solução de ácido cítrico 10% em 61 ΡΕ1786377 água. A mistura reaccional é extraída duas vezes com 3 L de acetato de etilo e os extractos orgânicos são combinados. As camadas orgânicas são lavadas duas vezes com água salgada e secas. A remoção do solvente deu 1,84 kg de um óleo. 0 óleo é cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de hexano/acetato de etilo. As fracções contendo o produto são combinadas e o solvente é removido para dar o desejado composto na forma de um óleo. A cristalização a partir de uma mistura acetato de etilo/hexano entrega 730 g de éster de etilo do ácido (3R,6R,7aS)-6-isopropil-5-oxo-3-fenil-tetra-hidro-pirrolo[1,2-c]oxazole-6-carboxílico.
Uma solução de 960 g de éster de etilo do ácido (3R,6R,7aS)-6-isopropil-5-oxo-3-fenil-tetra-hidro-pirrolo-[1,2-c]oxazole-6-carboxílico em 8 L de tetra-hidrofurano é tratada com 3,33 L de uma solução 2,0 M de hidróxido de sódio à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada durante 24 horas, tolueno (5,15 L) é adicionado e o pH da reacção é ajustado para entre 2-4 com uma solução de ácido cítrico 10%. As camadas são separadas e a camada aquosa saturada com cloreto de sódio. A camada aquosa é lavada com 4 L de tolueno e as camadas orgânicas são combinadas e secas. A solução de tolueno é aquecida em refluxo durante 48 horas. Finalmente a solução é arrefecida até 70 °C e o tolueno é removido sob uma ligeira pressão negativa para dar (3R,6S,7aS)-6-isopropil-3-feniltetra-hidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona. ΡΕ1786377 62
Exemplo 3
Preparação de éster de terc-butilo do ácido (3S,5S)-5-terc--butoxicarboniloximetil-3-isopropil-2-oxo-pirrolidina-l- -carboxílico /
(IVa)
Caminho A:
Uma solução de 20,14 g de (3S,5S)-5-hidroximetil- -3-isopropil-pirrolidin-2-ona em 200 mL de tetra-hidro-furano é tratada com 39,36 g de dicarbonato de di-terc--butilo, 17,23 g de trietilamina e 1,04 g de dimetilamino-piridina. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e aquecida até 40 °C durante 6 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo tratado com 60 mL de uma solução a de ácido cítrico 10% e 200 mL de acetato de etilo. A camada orgânica é removida e a camada aquosa reextraída com 200 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são concentradas até um volume à volta de 40 mL e são adicionados 50 mL de hexano. A suspensão fina é arrefecida até 0 °C e agitada ao longo da noite. O sólido cristalino é recolhido por filtração, lavado e seco para dar o composto mencionado em título. A análise de cristal único de raios X do composto confirma a configuração absoluta em ambos os estereocentros. p.f.: 111 - 112 °C, [a] D = - 60,3 ° (1% CH2C12) . 63 ΡΕ1786377 1H-NMR: 4,27-4,22 (2H, brm), 4,11-4,15 (1H, dd), 2,59-2,65 (1H, m), 2,16-2,21 (1H, brm), 1,88-1, 93 (2H, brm), 1,50 (9H, s), 1,44 (9H, s) , 0,96 (3H, d), 0,82 (3H, d).
Caminho B: o
H OH
o^V^° 1 OCHpPh 0 0 ^ .
Uma solução de 12,8 g de éster de terc-butilo do ácido (3S,5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-2-oxo-pirrolidina--1-carboxílico em 100 mL de diclorometano é tratada com 0,5 g de dimetilaminopiridina é tratada com 7,8 g de dicarbonato de di-terc-butilo à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é em seguida lavada duas vezes com 400 mL de ácido sulfúrico 0,5 Μ. A fase orgânica é separada e o solvente é removido para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido semicristalino. 64 ΡΕ1786377 0 material de partida é preparado como segue:
Uma solução de 387 g do ácido L-piro-glutâ-mico em 300 mL de dimetilformamida é tratada com 103,6 g de carbonato de potássio à temperatura ambiente. Brometo de benzilo (35,6 mL) é adicionado e a suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A suspensão é filtrada e o sólido lavado com 300 mL de acetona. O filtrado é evaporado a 50 °C para dar um óleo. O óleo é dissolvido em 300 mL de acetato de etilo e lavado com 300 mL de água. A fase aquosa é reextraida com 150 mL de acetato de etilo e as camadas orgânicas são combinadas, secas e o solvente é removido para dar éster de benzilo do ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo. A uma solução de 78,9 g de éster de benzilo do ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxilico em 400 mL de diclorometano são adicionados 2,20 g de dimetilamino-piridina e 78,54 g de carbonato de di-terc-butilo à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é em seguida lavada duas vezes com 400 mL de ácido sulfúrico 0,5 Μ. A fase orgânica é separada e o solvente é removido para dar o éster de 2-benzilo éster de 1-terc-butilo do ácido (S)— 5— -oxo-pirrolidina-1,2-carboxílico na forma de um sólido semicristalino. 65 ΡΕ1786377
Uma solução de hexametildissililazoteto de lítio em tetra-hidrofurano é arrefecida até -78 °C e tratada com um solução de 15,95 g de éster de 2-benzilo éster de 1--terc-butilo do ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-l,2-carboxílico em 100 mL de tetra-hidrofurano mantendo a temperatura em -78 °C. A mistura resultante foi agitada durante 40 minutos e uma mistura de 4 0 mL de acetona e 7 mL de eterato de dietilo de trifluoreto de boro foi adicionada dentro de 20 minutos. A mistura reaccional é agitada durante 2,5 horas a -78 °C e 300mL de uma solução de ácido cítrico 10% é adicionada e a mistura reaccional aquecida até à temperatura ambiente. As camadas são separadas e a camada aquosa é reextraída com 300 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas e filtradas e o solvente é removido para dar éster de 2-benzilo éster de 1-terc-butilo do ácido (S)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico na forma de um óleo.
Uma solução de 75,8 g de éster de 2-benzilo éster de 1-terc-butilo do ácido (S)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5--oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico em 200 mL de tetra--hidrofurano é tratada com 41,8 g de trietilamina e 1,2 g de dimetilaminopiridina e arrefecida até 0 °C. Cloreto de éster de metilo do ácido oxálico (31,7mL) é adicionado gota a gota dentro de 60 minutos. A mistura reaccional é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e 200 mL de éter terc-butílico e metílico e 200 mL de água são adicionados. A camada orgânica é separada e lavada com 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio seguido por 100 mL de 66 ΡΕ1786377 água. A fase orgânica é seca e o solvente é removido para dar 87,9 g do intermediário éster de ácido oxálico na forma de um óleo. Este óleo é redissolvido em 350 mL de tolueno e tratado sequencialmente com 0,6 g de azobisisobutironitrilo e 100,7 mL de hidreto de tri-n-butil-estanho. A mistura é aquecida em refluxo durante 60 minutos e uma outra porção de 0,6 g de azobisisobutironitrilo é adicionada. Isto é continuado durante um total de 4 horas (5 adições). A mistura reaccional é concentrada em vácuo para dar um óleo. O óleo é redissolvido em 300 mL de acetonitrilo e lavado 4 vezes com 400 mL de hexano. A fase de acetonitrilo é concentrada em vácuo para dar um óleo. A cromatografia sobre gel de sílica com misturas de acetato de etilo/hexano, a combinação das fracções contendo o produto e a remoção do solvente dá o éster de 2-benzilo éster de 1-terc-butilo do ácido (2S,4S)-4-isopropil-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
Uma suspensão de 27 g de tetra-hidretoborato de lítio em 15 mL de tetra-hidrofurano anidro é arrefecida até 10 °C e uma solução de 15,4 g de éster de 2-benzilo éster de 1-terc-butilo do ácido (2S,4S)-4-isopropil-5-oxo--pirrolidina-1,2-dicarboxílico em 80 mL de tetra-hidrofurano é adicionado dentro de 2 horas. A suspensão resultante é aquecida até 40 °C e agitada durante mais 3 horas. Água (800 mL) é em seguida adicionada e a mistura filtrada. O sólido é em seguida suspenso em 700 mL de tetra-hidrofurano e aquecido em refluxo durante 75 minutos. Depois deste tempo a mistura é arrefecida até 25 °C e filtrada. O filtrado é tratado lentamente com 500 mL de uma 67 ΡΕ1786377 solução 1,0 M de ácido oxálico em água à temperatura ambiente. A suspensão resultante é filtrada e o sólido lavado com 500 mL de tetra-hidrofurano. O solvente é em seguida removido do filtrado para proporcionar um óleo. O óleo é redissolvido numa mistura de 630 mL de acetato de etilo e 0,07 L de etanol a temperatura elevada e a solução ligeiramente turva é filtrada. A solução límpida é arrefecida até -25 °C e a suspensão resultante agitada durante 2 horas. O sólido é recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo e seco para dar o éster de terc-butilo do ácido (3S,5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-2-oxo-pirro-ldina-l-carboxílico.
Exemplo 4
Preparação de éster de (2S, 4S)-2-terc-butilcarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-5-metil-hexilo éster de terc-butilo do ácido carbónico
Uma solução de 7,9 g de 4-bromo-l-metoxi-2-(3--metoxipropoxi)-benzeno em 125 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida até -78 °C. Uma solução de n-butil-lítio (14,219 g de uma solução 1,6 M em hexano) é adicionado dentro de 50 minutos. A mistura reaccional é agitada durante 90 minutos a -78 °C e tratada lentamente com 75 mL de uma solução em tetra-hidrofurano de 8,93 g de éster de 68 ΡΕ1786377 terc-butilo do ácido (3S,5S)-5-terc-butoxicarboniloximetil--3-isopropil-2-oxo-pirrolidina-l-carboxílico. A mistura reaccional resultante é agitada durante 3 horas a -78 °C. Finalmente a temperatura é aumentada até -40 °C e a mistura agitada durante 45 minutos. Ácido acético (4 mL) foi adicionado e o solvente é removido por evaporação. O residuo é dissolvido em 100 mL de acetato de etilo e lavado com duas porções de 75 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio seguido por uma porção de 150 mL de água. A fase orgânica foi seca e o solvente é removido para dar um óleo. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo dá, após combinação das fracções contendo o produto e remoção do solvente, produz o composto mencionado em título na forma de um óleo. 1H-NMR (CDCls) 7,50 (2H, m) , 6,81 (1H, m) , 4,60 (1H, d), 4,15 (2H, t), 4,05 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,40 (1H, m), 3,35 (3H, s) , 2,15 (2H, m) , 2,05 (1H, m) , 1,60 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,40-1,20 (9H, brs), 1,00 (3H, d) , 0, 90 (3H, d) .
Exemplo 5
Preparação de éster de (2S,4S)-2-terc-butilcarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-5-metil-hexilo éster de terc-butilo de ácido carbónico
ΡΕ1786377 69 Éster de (2S,4S)-2-terc-butilcarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-5-metil-hexilo éster de terc-butilo do ácido carbónico (2,67 g) é dissolvido em 25 mL de uma mistura de etanol/ácido acético 2/1 à temperatura ambiente. Metal de paládio, 10% sobre carvão vegetal (0,3 g) é adicionado e a suspensão colocada sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 5 bar. A hidrogenação é continuada durante 3 dias a 50 °C com adição periódica de mais catalisador. A mistura reaccional é filtrada e o solvente é removido para dar um óleo. O óleo é purificado por cromatografia sobre gel de silica eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo. As fracções do produto são combinadas e o solvente é removido para dar o composto mencionado em titulo na forma de um óleo.
Exemplo 6
Preparação de éster de terc-butilo do ácido {(IS,3S)—1— -hidroximetil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzil]-4--me t ilpentil}-carbâmico
A hidrólise regiosselectiva é realizada de acordo com um procedimento da literatura, e.g. conforme descrito em j. Amer. Chem. Soc., 122 (2000) 10708. ΡΕ1786377 70
Exemplo 7
Preparação de ácido (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4--[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-5-metil-hexanóico
(Vila) A uma solução de 4,39 g de éster de terc-butilo do ácido {(IS,3S)-l-hidroximetil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzil]-4-metilpentil}-carbâmico em 50 mL de diclorometano é arrefecida até 0 °C e tratada com TEMPO (0,2 g), 25 mL de uma solução 2,75 M de brometo de potássio e 15 mL de uma solução 1,6 M de solução de hidrogeno-carbonato de potássio. O sistema de duas fases rapidamente agitado é tratado com branqueador (15 mL de uma solução 11%) e a mistura é agitada durante 60 minutos a 0 °C. Uma solução 1,0 M de tiossulfato de sódio é adicionada e a mistura é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. A camada orgânica é em seguida separada e lavada duas vezes com 100 mL de água. O solvente é removido para proporcionar o álcool intermediário na forma de um óleo o qual é usado directamente para o passo seguinte. O óleo é dissolvido em 20 mL de terc-butanol e 5 mL de 2-metil-2--buteno são adicionados. Uma solução de clorito de sódio (1,2 g, de uma solução 80%) e di-hidrogenofosfato de sódio (10,03 g) em 20 mL de água é adicionada gota a gota ao 71 ΡΕ1786377 longo de 15 minutos. A mistura reaccional é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura é em seguida diluída com água salgada e extraída três vezes com 50 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas e o solvente é removido para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo.
Exemplo 8
Preparação de éster de etilo do ácido (2S,5S,7S)-5-terc--butoxicarbonilamino-3-etoxicarbonil-2-isopropil-7-[4--metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzil]-8-metil-4-oxo-3--propoxicarbonil-nonanóico
(IXa) R' = C02Et
Uma solução de 4,53 g de ácido (2S, 4S)-2-terc--butoxicarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzil] -5-metil-hexanóico em 25 mL de tolueno é aquecida até ao refluxo e cloreto de oxalilo (1,75 g) é adicionado. A mistura é em seguida agitada à temperatura ambiente. O solvente é em seguida removido em vácuo e mais 25 mL de tolueno são adicionados. A destilação é repetida e mais 25 mL de tolueno são adicionados. A destilação é repetida para dar o cloreto de ácido na forma de um óleo. Este óleo é redissolvido em tetra-hidrofurano e arrefecido até 0 °C e adicionado a uma solução de 11 mmol do sal de sódio do 72 ΡΕ1786377 éster de etilo do ácido (R)-2-(bis-etoxicarbonilmetil)-3--metilbutírico em tetra-hidrofurano (preparado por tratamento de éster de etilo do ácido (R)-2-(bis-etoxicarbonil-metil)-3-metilbutírico com hidreto de sódio). A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e 20 mL de uma solução de ácido cítrico 10% são adicionados. A camada orgânica é separada, seca e o solvente é removido em vácuo para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido semicristalino.
Exemplo 9
Preparação de ácido (2S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonilamino--2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzil]-8--metil-4-oxo-nonanóico
Uma solução de 10,0 g de éster de etilo do ácido (2 S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonilamino-3-etoxicarbonil-2--isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzil]-8-metil--4-oxo-3-propoxicarbonil-nonanóico em 20 mL de etanol é tratada com 25 mL de uma solução 37% de hidróxido de sódio à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e o etanol é removido por destilação em vácuo. O resíduo é extraído duas 73 ΡΕ1786377 vezes com 25 mL de diclorometano. 0 pH da camada aquosa é cuidadosamente ajustado para 2,5 com ácido clorídrico 2 N a 0 °C, a mistura reaccional é em seguida agitada durante 16 horas e extraída 4 vezes com 50 mL de diclorometano. A camada orgânica é seca e o solvente é removido para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo.
Exemplo 10
Preparação de éster de terc-butilo do ácido {(1S,3S)-1--((2S,4S)-4-isopropil-5-oxo-tetra-hidrofurano-2-il)—3—[4— -metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzil]-4-metil-pentil}- -carbâmico
Uma solução de 5,51 g de ácido (2S,5S,7S)-5-terc--butoxicarbonilamino-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) -benzil]-8-metil-4-oxo-nonanóico em 25 mL de tetra--hidrofurano é arrefecida até -30 °C e 10 mL de uma solução 1,0 M de K-selectride em tetra-hidrofurano são adicionados gota a gota dentro de 30 minutos. A mistura é agitada durante 2 horas a 30 °C e aquecida até 0 °C e agitada durante 16 horas. A mistura reaccional é extinta com 50 mL de ácido clorídrico 1 M e extraída três vezes com 100 mL de diclorometano. A camada orgânica é seca e o solvente é 74 ΡΕ1786377 removido para dar o composto mencionado em titulo na forma de um semi-sólido.
Exemplo 11
Preparação de aliscireno via éster de terc-butilo do ácido ((IS,2S,4S)-4-(2-carbamoil-2-metilpropil-carbamoil)-2--hidroxi-l-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzil]-3- -metilbutil}-5-metil-hexil)-carbâmico
Caminho A:
Uma solução do composto (Xla), 3-amino-2,2-di-metilpropionamida e 2-hidroxipiridina em éter terc-butil-metílico contendo trietilamina é agitada durante 18 horas a 83 °C. A mistura reaccional é em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com tolueno e lavada com solução aquosa 10% de hidrogenossulfato de sódio. A fase orgânica é separada e lavada com água, e o solvente é removido em vácuo para dar um óleo. Este óleo é suspenso em hexano e agitado. O sólido é removido por filtração e o hexano é removido em vácuo para dar o éster terc-butilo do ácido ((IS, 2S, 4S)-4-(2-carbamoil-2-metilpropilcarbamoil)-2--hidroxi-l-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzil]-3- 75 ΡΕ1786377 -metilbutil}-5-metil-hexil)-carbâmico, composto (Xlb), na forma de uma espuma. 0 composto de fórmula (Xlb) é dissolvido numa solução de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas e o pH ajustado para 10 com solução a 37% de hidróxido de sódio. A fase aquosa é extraída três vezes com 100 mL de diclorometano. (para caracterização ver e.g. EP 0 678 503, Exemplo 137). A partir do composto livre ou do sal hidrocloreto obtenível, por exemplo o sal hemifumarato do composto mencionado em título pode ser preparado, por exemplo conforme descrito em US 6 730 798, Exemplo J1 (compreendendo a mistura com ácido fumárico, dissolução em etanol, filtração, evaporação da solução obtida, redissoluçâo do resíduo em acetonitrilo, inoculação com uma pequena quantidade do sal hemifumarato do composto mencionado em título e isolamento do material precipitante), aqui incorporado por referência especialmente com respeito a esta reacção de formação de sal.
Caminho B: A partir do composto de fórmula (Xa) via éster de terc-butilo do ácido ((IS,2S)-4-(2-carbamoil-2-metilpropil-carbamoil)-1-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzi1-5--metil-2-oxo-hexil)-carbâmico 76 ΡΕ1786377
0 composto de fórmula (Xa) é convertido a uma amida (Xb) por métodos padrão de acoplamento peptídico. (Redução como acima). Os detalhes experimentais podem ser encontrados em Houben-Weyl, "Synthese von Peptiden 1" in Methoden der Organische Chemie, 4a Ed..
Caminho alternativo para compostos de fórmula (XI) conforme delineado no Esquema 4
Passo AO) Éster de terc-butilo do ácido {(IS, 3S)-1-formil--3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-4--metil-pentil}-carbâmico (XlVa) O álcool protegido por N-Boc (Via) é selectiva-mente oxidado ao correspondente aldeído (XlVa) usando os seguintes métodos da literatura: a) F. Montanari et al., J.O.C., 54 (1989) 2970, ou b) Revisto: H. van Bekkum et al., Synthesis (1996) 1153. 77 ΡΕ1786377
Passo A) Éster de etilo do ácido (4S,5S,7S)-5-terc-butoxi carbonilamino-4-hidroxi-7- [4-metoxi-3- (3-nietoxi" -propoxi)-benzil]-8-metil-non-2-inóico (XVa)
Éster de terc-butilo do ácido {(IS,3S)-l-formil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-4-metil--pentil}-carbâmico (XlVa) Éster de etilo do ácido (4S,5S,7S)-5- terc^butoxicarbonilamino-4-hidroxi-7- [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)--benzil]-8-metil-non-2-inóico (XVa)
A 110 mL de uma solução em tetra-hidrofurano do sal de lítio do éster de etilo do ácido propiólico (preparada por tratamento do propiolato de etilo [12,27 g] com um equivalente molar de LDA e agitada durante 30 minutos para assegurar conversão completa) a -78 °C é adicionada lentamente uma solução do aldeído (31 g, 70,8 mmol) em 60 mL de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional é agitada durante mais 60 minutos e extinta por adição lenta de ácido acético glacial. O solvente é removido e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno e a solução resultante foi lavada duas vezes com 200 mL de água. As fases aquosas são reextraídas com mais 200 mL de cloreto de metileno e as fases orgânicas são combinadas e o solvente é removido. O 78 ΡΕ1786377 resíduo é redissolvido em acetato de etilo e filtrado através de um leito de gel de sílica eluindo com acetato de etilo. As fracções contendo o produto são combinadas e o solvente é removido em vácuo para dar 31,4 g do álcool acetilénico na forma de um óleo vermelho. 1H-NMR (CDC13) : 6,8-6,65 (3H, m, Ph) , 4,71 (1H, Brd, OH), 4,42 (1H, Brd, CHNH), 4,30-4,05 (4H, m, 2 x CH2) , 3,81 (3H, s, MeO), 3,70 (1H, m, CHOH) , 3,57 (2H, m, CH20), 3,35 (3H, s, MeO), 2,50 (1,5H, m, CHPh e parte de um sinal de CH), 2,10 (2,5H, CH2 e parte de um sinal de CH), 1,80-1,20 (16H, m), 1,85 (6H, d, iPr).
Passo B) Éster de etilo do ácido (4S,5S,7S)-5-terc-butoxi-carbonilamino-4-hidroxi-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi--propoxi)-benzil]-8-metil-nonanóico (XVIa)
Éster de etilo do ácido (4S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-7[4-metoxi-3-(3-netoxi--propoxi)-benzil]-8-metil-nonanóico (XVIa) Éster de etilo do ácido (4S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-8-metil-non-2-inóico (XVa)
A uma solução do acetileno (14 g) em 350 mL de tetra-hidrofurano é adicionado óxido de platina (1,7 g). A 79 ΡΕ1786377 suspensão resultante é colocada sob uma atmosfera de hidrogénio e agitada durante 2 horas e 20 minutos à pressão normal. A suspensão é filtrada e o solvente é removido para dar 31 g de um óleo incolor o qual é usado sem purificação adicional no passo seguinte (abaixo).
Passo C) Éster de terc-butilo do ácido [ (IS,3S)-3-[4--metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-4-metil-l--((S)-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-pentil]--carbâmico (XVIIa)
Éster de etilo do ácido (4S,5S,7S)-5-t erc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-7- -[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-8-metil-nonanóico (XVIa) Éster de terc-butilo do ácido [(1S,3S) 3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)--benzil]-4-metil-l-((S)-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-pentil]-carbâmico (XVIIa) O produto de hidrogenação de cima (31 g) é dissolvido em 50 mL de tolueno e ácido acético glacial (16mL) é adicionado. A mistura é aquecida entre 95 e 100 °C durante 2 horas. A mistura reaccional é arrefecida e o solvente é removido em vácuo. O residuo é dissolvido em 200 mL de tolueno e diluído com 100 mL de água e 100 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura é extraída 80 ΡΕ1786377 e a fase orgânica separada. A fase orgânica é relavada com 100 mL de água. A fase aquosa é separada e combinada com as fases aquosa anteriores. As fases aquosas combinadas são reextraidas com mais 200 mL de tolueno e a fase orgânica separada e combinada com a fase orgânica anterior. O solvente é removido em vácuo para dar 27,4 g de um óleo amarelo. O resíduo é triturado com 100 mL de isopropanol depois do que o produto começa a cristalizar. Hexano (200 mL) é adicionado lentamente e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A suspensão é filtrada e o produto é lavado com hexano e seco em vácuo para dar 14 g da lactona na forma de um sólido cristalino, p.f. 110 °C, [a]D = -10,8 ° (1% em MeOH) 1H-NMR (DMSO, 120 °C) 6,85-6,79 (2H, m, Ph), 6,70 (1H, m, Ph) , 6,25 (1H, Brd, NH), 4,40 (1H, m, lactona CH), 4,02 (2H, t, CH20) , 3, 75 (3H, s, MeO) , 3,62 (1H, m, CHN) , 3,30 (2H, t, CH20) , 3,25 (3H, s, MeO), 2, 60-2,30 (4H, m, CH2CO- lactona e PhCH2), 2,15 (1H, m, CH lactona), 1, 95-1,80 (3H, m, CH2 + CH lactona), 1,65 (2H, m, 2 x CH) , 1,50 (1H, m, CH) , 1,40 (9H, s, tBu) , 1,20 (1H, m, CH) , 1,80 (6H, d, 2 x íPr).
Passo D): (S)-5-{(IS,3S)-l-Amino-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi- -propoxi)-benzil]-4-metil-pentil}-di-hidro-furan--2-ona (XVIIIa) 81 ΡΕ1786377
Éster de terc-butilo do ácido [ (IS,3S)—3— [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-4--metil-1-((S)-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-pentil]-carbâmico
(S) -5-{ (IS,3S) -l-Amino-3- [4-metoxi-3· (3-metoxi-propoxi)-benzil]-4-metil-pentil}-di-hidro-furan-2-ona (XVIIIa) (XVIIa)
Lactona como sal de HCl:
Uma solução de 2,96 g da lactona de cima é dissolvida em 10 mL de acetato de etilo e tratada com uma solução 1,55 M de gás cloreto de hidrogénio em acetato de etilo. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente é removido em vácuo e o resíduo redissolvido em 16 mL de uma solução 1,55 M de gás cloreto de hidrogénio em acetato de etilo e agitada à temperatura ambiente durante mais 16 horas. 0 solvente é removido em vácuo para dar 2,5 g do hidrocloreto de amina na forma de uma espuma amarela.
Passo E): (5S, 6S)-5-Hidroxi-6-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi--propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-piperidin-2-ona (XlXa) 82 ΡΕ1786377
(S) —5—{(lS,3S)-l-Amino-3-[4-metoxi-3-(3- (5S,6S)-5-Hidroxi-6-{ (S)-2-[4-metoxi-3- metoxi-propoxi)-benzil]-4-metil-pentil}- (3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil- di-hidro-furan-2-ona butil}-piperidin-2-ona (XVIIIa) (XIXa) A amina de cima (13,0 g) é dissolvida em 40 mL de metanol e 5,69 g de trietilamina são adicionados à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e o solvente é removido em vácuo. O residuo é redissolvido em 100 mL de cloreto de metileno e a solução é lavada com 100 mL de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido em vácuo para dar 12,08 g do piperidina-2-ona na forma de uma espuma amarela a qual é posteriormente processada sem purificação. 1H-NMR (CDC13) 7,29 (1H, brs, NH) , 6, 85-6, 65 (3H, m, Ph) , 5,45 (1H, brs, OH), 4,10 (2H, t, CH20) , 3, 83 (4H, m, MeO + CHOH), 3,58 (2H, t, CH20) , 3, 35 (3H, s, MeO) , 3,22 (1H, brm, CHNH), 2,71-1,25 (12H, m), 0,90 (6H, m, 2 x iPr) .
Passo F): Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc--butoxicarboniloxi-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3--metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-6-oxo--piperidina-l-carboxílico (XXa) 83 ΡΕ1786377
Éster de fcerc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (5S, 6S) -5-Hidroxi-6-{ (S) -2- [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-piperidin-2-ona (XXa) (XIXa) A piperidina-2-ona de cima (12,08 g) é dissolvida em 20 mL de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. N,N--Dimetilaminopiridina (0,63g), e trietilamina (5,98g) são adicionadas seguido pela adição de 12,89 g de dicarbonato de di-terc-butilo. A mistura reaccional é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em 150 mL de acetato de etilo e lavado com 100 mL de uma solução aquosa 5% de ácido cítrico. A fase aquosa é reextraída com 100 mL de acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas lavadas com 2 x 100 mL de água. O solvente é removido em vácuo para dar 16,95 g de um óleo amarelo. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de tolueno/acetato de etilo (1/1) proporcionou o derivado bis-boc que cristaliza em repouso à temperatura ambiente. P.F. 89-90 °C, após recris-aiação em EtOAc/c-hexano. [a]D = 13,0° (1% em MeOH). 1HNMR (CDC13) 6,85-6,70 (3H, m, Ph), 4,93 (1H, m, CHOBoc) , 4,70 (1H, m, CHNHBoc) , 4,11 (2H, t, CH20) , 3,83 84 ΡΕ1786377 (3Η, 2,30 (9Η, s, MeO), 3-58 (2H, t, ch2o), 3,37 (3H, s, MeO), 2,65- (3H, m), 2,18 -1,40 (6H, m), 1,52 (9H, s, tBu), 1,48 s, tBu), 0,82 (6H, m, 2 x iPr)
Passo G): Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc--butoxicarboniloxi-5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2--{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3--metil-butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (XXIa)
Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi-2-{(S)—2—[4— metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3--metil-butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (XXa) Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi-5-(1-hidroxi-l-metil-etil) -2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (XXIa)
Uma solução do derivado bis-Boc (2,46 g) em 10 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida até -78 °C e uma solução de hexametildissililazoteto de lítio (5,19 g) em 3 mL de tetra-hidrofurano é adicionada gota a gota dentro de 10 minutos. A solução resultante é agitada durante 2 horas a -78 °C. Trifluoreto de boro eterato de dietilo (0,705 g) é adicionado seguido por 1,93 g de acetona dissolvida em 3 mL de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada durante 1 hora a 85 ΡΕ1786377 -78 °C e mais 0,12 g de trifluoreto de boro eterato de dietilo são adicionados e a agitação é continuada durante 24 horas a -78 °C. Depois deste tempo, 100 mL de uma solução tampão de pH 7,0 foram adicionados rapidamente pelo que a temperatura subiu até 0 °C. A mistura é diluida com mais 60 mL da solução tampão de pH 7,0 e 200 mL de acetato de etilo. A fase aquosa é extraída e a fase orgânica separada. A fase aquosa é reextraída com 100 mL de acetato de etilo e a fase orgânica separada. As fases orgânicas são combinadas e o solvente é removido em vácuo. O resíduo cristalizou. O sólido é suspenso em 25 mL de hexano e agitado ao longo da noite a 0 °C. A filtração do sólido e lavagem com hexano proporcionaram 2,37 g do desejado composto. P.F. 118-119 °C, após recristalizaçâo em EtOAc/he-xano. [a]D = 34,8 ° (1% em MeOH). ^NMR (CDC13) 6, 80-6, 65 (3H, m, Ph) , 4,95-4,80 (2H, m, OH + CHOBoc) , 4,50 (1H, m, CHNHBoc) , 4,11 (2H, t, CH20) , 3,83 (3H, s, MeO), 3,56 (2H, t, CH20) , 3,35 (3H, s, MeO) , 2,70-2,38 (3H, m) , 2,20-1, 60 (6H, m) , 1,52 (9H, s, tBu) , 1,45 (9H, s, tBu), 1,25 (3H, s, Me), 1,18 (3H, s, Me), 0,85 (6H, m, 2 x iPr).
Passo H): Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc--butoxicarboniloxi-5-isopropenil-2-{(S)—2—[4— -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil--butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (XXIIa) 86 ΡΕ1786377
Ester de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi-5-(1-hidroxi-l-metil-etil) -2-{ (S) -2- [4-metoxi-3- (3--metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (XXIa)
Ester de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-t erc-butoxi carbon i1oxi-5-isopropeni1-2-{ (S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-1-carboxílico (XXI Ia)
Uma solução do álcool terciário de cima (2,786 g) em 30 mL de cloreto de metileno é arrefecida até -5 °C. A esta temperatura é adicionada trietilamina (4,33 g) seguida por adição gota a gota de uma solução de cloreto de metanossulfonilo (2,45 g) em 7 mL de cloreto de metileno dentro de 20 minutos. A mistura reaccional é agitada durante 60 minutos a -5 °C e extinta com 20 mL de solução tampão pH 3,0, 30 mL de ácido cítrico aquoso 10% e 50 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é separada e lavada duas vezes com 100 mL de água. AS lavagens aquosa combinadas são reextraída com 100 mL de cloreto de metileno e as fases orgânicas são combinadas. A remoção do solvente em vácuo produziu 3,41 g do produto cru na forma de um óleo. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de tolueno/acetato de etilo (9/1) deu 2,26 g do produto desejado puro. ^NMR (CDCls) 6, 85-6, 65 (3H, m, Ph) , 5,10-4,88 (2H, m, CH2=CCHOBoc) , 4,64 (1H, m, CHNHBoc) , 4,11 (2H, t, CH20) , 87 ΡΕ1786377 3,83 (3H, s, MeO), 3,58 (2H, t, CH20) , 3, 35 (3H, s, MeO), 3,2 (1H, t, CH) , 2,60-2,30 (2 H, m PhCH2) , 2,10 (2 H, m), 1,80 (3H, s, Me), 1,79-1,60 (3H , m) , 1,52 (9H, s, tBu), co I—1 (9H, s, tBu), 0,81 (6H, m, 2 x iPr) .
Passo I): Éster de terc-butilo do ácido (2S, 3S)-3-terc--butoxicarboniloxi-5-isopropilideno-2-{(S)—2—[4— -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil--butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (XXIIIa)
Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi-5-isopropenil-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)--benzil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (XXIIa) Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi-5-isopropilideno-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (XXIIIa)
Uma solução do composto com a ligação dupla exocíclica (1,95 g) em 25 mL de acetato de etilo é tratada com 1 g de carvão vegetal activo e 0,3 g de trietilamina. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e filtrada. O sólido é lavado com 10 mL de acetato de etilo e o solvente é removido em vácuo para produzir 1,90 g de um semi-sólido. Este foi cristalizado em hexano para dar 88 ΡΕ1786377 1,257 g de produto puro. 1HNMR (CDCls) 6,80-6,65 (3H, m, Ph), 4,95 (2H, m, CHOBoc), 4,75 (1H, m, CHNHBoc), 4,10 (2H, t, CH20) 3,83 (3H, s, MeO) , 3,58 (2H, t, CH20) 3,35 (3H, s, MeO), 2,85- 2,55 (2H, m PhCH2) , 2,45-2,30 (2 H, m) , 2,10 (5H, m) , 1,73- 1,40 (23H, m), 0,81 (3H, d, iPr), 0,71 (3H, d, iPr).
Passo J): Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S,5S)-3-terc--butoxicarboniloxi-5-isopropil-2-{(S)—2—[4— -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil--butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico (XXlVa)
Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi-5-isopropilideno-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-l-carboxílico Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S,5S) 3-terc-butoxicarboniloxi-5-isopropil-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)--benzil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina 1-carboxílico (XXIVa) (XXIIIa)
Uma solução da olefina acima (0,38 g) em 10 mL de acetato de etilo é tratada com 0,3 g de Pt 5%/C. Trietilamina (0,086 g) é adicionada e a suspensão colocada sob uma atmosfera de hidrogénio. A temperatura é aumentada para 50 °C e a pressão para 5 bar. A mistura reaccional é 89 ΡΕ1786377 agitada sob estas condições durante 24 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e o catalisador removido por filtração. 0 solvente é removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com tolueno/acetato de etilo (3:1). As fracções contendo o produto são combinadas e o solvente é removido para dar o desejado composto (0,3 g) na forma de um óleo. 1HNMR (CDC13) 6, 85-6, 70 (3H, m, Ph) , 5,00 (1H, m, CHOBoc) , 4,65 (1H, m, CHNHBoc) , 4,15 (2H, t, CH20) , 3,83 (3H, s, MeO) , 3,58 (2H, t, CH20) , 3,35 (3H, s, MeO), 2,60-2,40 (2H, m PhCH2) , 2,10 (2H, m, CH2) , 2, 00-1, 65 (4H, m) , 1,58-1,30 (20H, m), 0,85 (6H, m, 2xMe), 0,75 (6H, m, 2xMe).
Passo K): Éster de terc-butilo do ácido {(IS,3S)-1((2S,4S)--4-isopropil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)—3—[4— -metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-4-metil--pentilj-carbâmico (Xla)
Éster de terc-butilo do ácido (2S,3S,5S)-3-terc-butoxicarboniloxi-5-isopropil-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)--benzil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-1-carboxílico Éster de terc-butilo do ácido {(IS, 3S)-1((2S,4S)-4-isopropil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-pro-poxi)-benzil]-4-metil-pentil}-carbâmico (Xla) (XXIVa) 90 ΡΕ1786377
(2S,4S,5S,7S)-5-terc-Butoxicarbonil-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-8--metil-nonanoato de sódio (XXVa)
Uma solução da piperidinona (0,28 g) em 3 mL de tetra-hidrofurano é tratada, à temperatura ambiente, com 1 mL de uma solução 2,0 M de hidróxido de sódio em água. Cloreto de benziltrietilamónio (2 mg) é adicionado e a mistura agitada a 40 °C durante 5 horas. Etanol (1 mL) é adicionado e a agitação continuou a 40 °C durante 24 horas. A mistura é em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e ácido acético glacial (2 mL) é adicionado. A mistura ácida é extraída numa mistura de tolueno/água e a fase orgânica é separada. O solvente é removido em vácuo para dar um óleo. Este óleo é redissolvido em 5 mL de ácido acético glacial e agitado durante 24 horas a 100 °C. O ácido acético é em seguida removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de camada fina preparativa, eluindo com acetato de etilo/hexano, 1/1. Isto proporcionou 0,0476 g do produto desejado. [a]D = -6,1 ° (c=3 em CH2C12) . 91 ΡΕ1786377 1HNMR (CDC13) 6,81-6,70 (3H, m, Ph), 4,40 (1H, m, CHO-anel de lactona), 4,10 (2H, t, CH20), 3, 85-3, 79 (4H, m, MeO + CHNBoc), 3,58 (2H, t, CH20) 3,35 (3H, s, MeO), 2,85-2,55 (2H, mPhCH2) , 2,65 (1H, dd, PhCH), 2,55 (1H, m, CHCO--lactona), 2,40 (1H, dd, PhCH), 2,12-2,05 (5H, m), 1,70- 1,30(13H, m), 1,05 (3H, d, Me), 0,95 (3H, d, Me), 0,85 (6H, d, iPr) .
Exemplos para a preparação do composto (VlIIb)
Preparação de éster de metilo do ácido 2-(R)-(4-nosiloxi)--isovaleriânico (R4 = i-propilo, R9 = metilo)
HO
O
Éster de metilo do ácido 2-(R)- Éster de metilo do ácido 3-metil-2-(R)- hidroxi-3-metil-butírico (4-nitro-benzenossulfoniloxi)-butírico 43,6 g (330 mmol) de éster de metilo do ácido 2--(R)-hidroxi-isovaleriânico, o qual pode ser preparado de acordo com um procedimento da literatura (Lit.: la-lc) são dissolvidos em 50 mL de diclorometano. A uma solução são adicionados 38,4 g (379,4 mmol) de trietilamina e 4,0 g (33 mmol) de dimetilaminopiridina. Após arrefecimento até 0 °C, uma solução de 80,42 (362, 9 mmol) de cloreto de 4--nitrobenzeno-sulfonilo em 250 mL diclorometano é 92 ΡΕ1786377 adicionada lentamente sob agitação durante 45 minutos. Após agitação durante a noite a mistura reaccional é arrefecida até 0 °C e 25 mL ácido clorídrico 2 N são adicionados para ajustar o pH para 3,5. A fase aquosa é extraída com 2 x 10 mL de diclorometano e a fase orgânica combinada é lavada com 100 mL de água. A fase orgânica é evaporada em vácuo. O óleo laranja resultante é redissolvido em 200 mL de tolueno e extraído com 30 mL de ácido clorídrico 1 N, 50 mL de água salgada, 50 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e outra vez com água salgada. A fase orgânica é em seguida filtrada via uma almofada de gel de sílica e o produto é eluído com cerca de 2 litros de tolueno. As fracções de produto recolhidas são evaporadas em vácuo para darem um óleo laranja (91,5 g) que cristaliza após sementeira e arrefecimento no frigorífico. Os cristais resultantes são triturados com pentano e são filtrados e lavados com 2 x 50 mL de pentano para dar após secagem 84,3 g de produto cristalino, p.f.: 46-48 °C; [a]D = +6,5° (1% de CHC13) . 1H-NMR (CDCI3) : 8,34 (2H, d), 8,08 (2H. d), 4,77 (1H, d), 3,61 (3H, s), 2,17-2,24 (1H, m) , 0,91 (3H, d), 0,86 (3H, d) .
Literatura: la) Tetrahedron, 46 (1990) 6623 lb) J. Chem. Soc.; Perk. Trans. 1, 12 (1996) 1427 lc) J. Org. Chem., 52 (1987) 4978
Preparação de éster de dimetllo do ácido [R)-2-isopropil--3-metoxicarbonil-succínico (R4 = i-propilo, todos os R9 = metilo) 93 ΡΕ1786377
Éster de metilo do ácido 3-metil-2-(R)- Éster de dimetilo do ácido (R)-2-(4-nitro-benzenossulfoniloxi)-butirico isopropil-3-metoxicarbonil-succínico
Um balão de três tubuladuras de 500 mL é carregado com 16,8 g de hidreto de sódio (60% em óleo mineral), 420 mmol. O NaH é lavado 3 vezes com porções de 20 mL de hexano sob um fluxo de gás árgon. Em seguida 150 mL de éter di-n-propilico são adicionados. A mistura reaccional é arrefecida até 0 °C e 59, 45 g (450 mmol) de malonato de dimetilo, dissolvido em 50 mL de éter di-n--propílico são lentamente adicionados sob agitação. Evolução forte de hidrogénio e um aumento de temperatura são observados. A temperatura é mantida a 15 °C durante a adição. Forma-se uma suspensão espessa branca. Mais 50 mL de éter di-n-propilico são adicionados para diluir a mistura heterogénea. A temperatura de reacção é aumentada para 50 °C durante 2 horas para completar a desprotonação. A esta temperatura uma solução do "nosilato", 47,58 g (150 mmol) em 120 mL de éter di-n-propilico é adicionada à mistura heterogénea. A suspensão castanha muito espessa é aquecida a uma temperatura interna de 85 °C durante 24 horas. Depois deste tempo é observada (GC) a conversão completa do nosilato. A mistura reaccional é arrefecida até 94 ΡΕ1786377 à temperatura ambiente e extinta pela adição cuidadosa a uma mistura de 150 mL de tolueno e 150 mL de água. A fase aquosa é extraida duas vezes com 50 mL de tolueno. As fases orgânicas são combinadas e lavadas com 2 x 50 mL de bicarbonato de sódio, 2 x 50 mL de ácido clorídrico 2 N, e finalmente com 3 x 50 mL de água para dar, após evaporação dos solventes em vácuo, 48,2 g de um óleo amarelo. Este óleo é triturado com 150 mL de hexano sob agitação para dar, depois de evaporação, 28 g de um óleo ligeiramente amarelo. Este óleo é filtrado através de uma almofada de gel de sílica com um mistura de tolueno/acetato de etilo (9:1). As fracções da cromatografia que contêm o produto puro são combinadas e o solvente é evaporado em vácuo para dar um óleo quase incolor que cristaliza no frigorífico durante a noite. Os cristais são triturados com pentano frio, filtrados e lavados com pequenas quantidades de pentano para darem, após secagem em vácuo, 9,5 g de produto quase branco, p.f.: : 45-48 °c, [a] D = + 62, 5 0 (1% em MeOH). 1H-NMR (CDC13) : 3,87 (1H, d) , 3,74 ( 3H, s) , 3,70 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,12 ( 1H, dd) , 1,78-1 , 85 (1H, m), 1,01 (3H, d), 0,88 (3H, d) .
Lisboa, 18 de Janeiro de 2011

Claims (42)

  1. ΡΕ1786377 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método para a preparação de um composto da fórmula (A) H
    (A) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-C6, (alcoxi Οι-Οδ) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Οχ-Οε)-alquilo Οχ-Οε; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 e R4 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado; e R5 é cicloalquilo, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, (alcanoil Οχ-Οε) oxi-alquilo Ci-Cε, aminoalquilo C1-C6, (alquil 0χ-06) amino-alquilo C1-C6, di (alquil Ci-C6) aminoalquilo C1-C6, (alcanoil Οχ-Οε) amino-alquilo C1-C6, HO (0)0 alquilo C1-C6, (alquil Οχ-Οε)-0-(0) C-alquilo C1-C6, H2N-C(0)-alquilo Οχ-Οε, (alquil Οχ-Οε) -HN-C (0) alquilo Οχ-Οε ou (alquil Οχ-Οε) 2N-C (0) -alquilo Οχ-Οε; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; método esse que compreende os seguintes passos: • abertura do anel de lactama da 5-hidroximetil-3--substituída-pirrolidinona protegida em N e em 0 de fórmula (IV)
    7 2 ΡΕ1786377 em que R3 é conforme acima definido, R7 é um grupo de protecção de 0 e Re é um grupo de protecção de N; com um composto organometálico de fórmula (XIIc)
    (Xllc) em que Ri e R2 são conforme acima definidos; para produzir um composto substituído por benzoílo de fórmula (V)
    em que Ri, R2, R3, R7 e Rs são conforme acima definidos; • redução do grupo carbonilo benzílico do composto de fórmula (V) seguido por remoção selectiva do grupo de protecção de 0 para produzir o composto de fórmula (VI) com um grupo hidroxilo livre R1 R3 NHR8 Rí (VI) em que Ri, R2, R3 e R8 são conforme acima definidos; oxidação do grupo hidroxilo do composto de 3 ΡΕ1786377 fórmula (VI) a um grupo ácido carboxílico para produzir o composto de fórmula (VII)
    em que Ri, R2, R3 e Rg são conforme acima definidos; • activação do ácido carboxílico de fórmula (VII) para se obter o correspondente derivado activado de fórmula (VlIIa)
    em que Ri, R2, R3 e Rs são conforme acima definidos e X é halogéneo, RioOC(0)0- no qual Rio é alquilo Ci-C20f ciclo-alquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) -alquilo Ci-Cê, arilo Cô-Cio ou (aril C6-C10) -alquilo Ci-Cô; Me(MeO)N-; ou imidazolilo; • acoplamento do derivado activado de fórmula (VlIIa) com um derivado de malonato quiral (VlIIb) Η O R. (VlIIb) 4 ΡΕ1786377 em que R4 é conforme acima definido, E é C(0)0R9 e Rg é alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12)- -alquilo C1-C6, arilo Cê-Cio, alcenilo C2-C20 ou (aril C6_Cio) -alquilo Ci-Cô, preferivelmente alquilo C1-C6 ou (aril C6-C10) -alquilo C1-C4, para se obter o composto de fórmula (IX) O 0 Λ o R1N j *2 U r3 l ΓΕ R4 NH E 4 I (IX) r8 em que Ri, R2, R3, R4, Rg e E são conforme acima definidos; • descarboxilaçâo dos grupos ésteres carboxilicos E e simultânea hidrólise de éster do éster carboxilico para produzir o ácido carboxilico de fórmula (X)
    em que Ri, R2, R3, R4, Re, são conforme acima definidos e R' é hidrogénio ou R9; e • conversão do ácido carboxilico de fórmula (X) ao composto de fórmula (A). ΡΕ1786377 5
  2. 2. Um método de acordo com a reivindicação 1, método esse que compreende iniciar a partir de uma 5-hidroximetil-3-substituída-pirrolidinona protegida em N e em 0 (IV) e seguir os passos de reacção conforme delineados no Esquema la: 0^'H 1 R. OR, ífc} c. v* H SXI&V >··.· Hsietíí íxiir: Ys.isitefer {Xtfó-e} 'vr'Vv·' t O % nhr9 O Rj NHR*. fi r r Rd ......... (Vli) {VíV m 9 R . J._'7 Ύ í T x Rj WHRg ívma) O,..0Ro ε OR. f ~ 'jTTttV^«4 ν '-8 p NM ε 3 '* j ;!X; K (?’= H«tR, {VtafcJ; s * -eíOJORs ϋ·Α) R, V. Sí-.v* 'i·· V X j i í í ' N"·*» D /;· 0Ô ÔR' p-y qj. ·-·,/ ·», “ 1 .,j 1 i R, I O Η.; ' Rj nhr8 Pd \ íXf) OH l íf NHSs R2
    {JiB) (Xilí) Esquema la em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R7 são conforme definidos na reivindicação 1. 6 ΡΕ1786377
  3. 3. Um método de acordo com a reivindicação 2, método esse que compreende iniciar a partir de ácido L-piroglutâmico (I) e seguir os passos de reacção conforme delineados no Esquema lb: H OH O r-y 0Rí R. X Oi M {!)) O O N H (Ííf} OH / \ X. ,-- k OR, (IV) (&(&> t-piVfr-gluiàfríitii} ’ 1 V V tj 1 Ύ'οη .. '‘sU'' p Ϊ K j NHRS λ X Rr- iVii)
    |X!ia) r- h i— Vs H3]Uo l™*· vx ftfíiísi (Xíts.çj 13 Π ‘ '·*' R, NHR íVt) OH ftjU Kj HH.R, (V) OR; 0 1 " } í í x - Rj NHR,. M (Viifa) Λ-'ΐ'Ν: t£ 0 Ο-γ-ORjj Êí Λ·. Λ Íi J X .1 i $ Ue " .Rj «/ν' r, nh; ε ííx; *9 {Ai 0-4t x,,.£ . v .-‘-'x ...,p v / Nv / r‘ ! j í í ’ O R' - H wftj, °w OR’ i I R, NHRe (ΧΪ) Rr-X:^ í Ϊ R. NHR (35 > \ Rs -...--¾ R2 xrx pH ,94 > I RI K2' (XtHj * o «|4 ^'V 0 m) Esquema lb 7 ΡΕ1786377 em que Ri, R2, R3, R4 R5, R7, Rs e R9 são conforme definidos na reivindicação 2; e R6 é alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) -alquilo Ci~Cç, arilo C6-C10 ou (aril C6-Cio)-alquilo Ci-C6.
  4. 4. Um método de acordo com a reivindicação 2 ou 3, método esse que compreende iniciar a partir de ácido L-piroglutâmico (I) e seguir os passos de reacção conforme delineados no Esquema 1: OH /.....\J O N Q H (0 Jáeiste L piro ghiíadiKo) 0'~H H t»í PR, m
    {Xlsa}. Vr H (— (XífbV Ύ-- HsíWo t—«. (Xitcy it Kmí çxiia-c- OR, *’ΥΎΎ~Ύ O 'OH R, NHR. (VI*) χτ'γ'Τ'0·* (VI) R» nhr, R,· ΤΠΤ'« RR’ R;, NHRS |V) O R ^ Aή η * R/' ^ R? NHR0 tvtttaj W O °vO%Ji ;i T £ '•f·· nh e Rj {í;<> S = -CíOjClR,: í (A) 0 A^·· r3 nh% "’R« :¾ ·· K os:!·;,, CRv-OR' R. ο ύ A Rs NHR« (XI) Esquema 1 ΡΕ1786377 em que Ri, R2, R3, R4 R5, R6, R7, Re e Rg são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3, respectivamente.
  5. 5. Um método de acordo com qualquer das reivindicações 2 ou 3, método esse que compreende iniciar a partir de ácido L-piroglutâmico (I) e seguir os passos de reacção conforme delineados no Esquema lc:
    Esquema lc em que R3, R6 e Rg são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3, respectivamente.
  6. 6. Um método de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4 , em que um composto de fórmula (II) é convertido a um composto de fórmula (III) seguindo os passos de reacção conforme delineados no Esquema 2: 9 ΡΕ1786377
    Esquema 2 em que R3 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3, respectivamente.
  7. 7. Um método de preparação do composto da fórmula (A) de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, no qual a preparação da 5-hidroximetil-3--substituída-pirrolidinona protegida em N e em 0 de fórmula (IV) compreende os passos seguintes: • Esterificação do ácido L-piroglutâmico de fórmula (I) para se obter o correspondente éster de fórmula (II); • Conversão do composto de fórmula (II) para produzir a 5-hidroximetil-3-substituída-pirrolidinona de fórmula (III) ; e • Protecção do grupo hidroxilo com um grupo de protecção de 0 R7 e protecção da amina com um grupo de protecção de N Rs para se obter a 5-hidroximetil-3-substi- 10 ΡΕ1786377 tuída-pirrolidinona protegida em N e em O de fórmula (IV); em que os compostos (I)-(IV) são conforme definidos nas reivindicações 3 a 6.
  8. 8. Um método de preparação do composto da fórmula (A) de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, na qual a preparação da 5-hidroximetil-3--substituída-pirrolidinona protegida em N e em O de fórmula (IV) compreende os passos seguintes: • Esterificação do ácido L-piroglutâmico de fórmula (I) para se obter o correspondente éster de fórmula (II); • Protecção da amina do composto de fórmula (II) com um grupo de protecção de N Rs para se obter a pirrolidinona protegida em N de fórmula (Ile); • Conversão do composto de fórmula (Ile) ao composto de fórmula (Ilf) via formação de um substituinte hidroxi-alquilo na pirrolidinona, conversão da porção hidroxilo a um grupo separável e subsequente eliminação; • Conversão do composto de fórmula (Ilf) ao composto de fórmula (Ilg); via redução da porção éster a uma porção álcool; e • Protecção do grupo hidroxilo do composto de fórmula (Hg) com um grupo de protecção de O R7 para produzir a 5-hidroximetil-3-substituída-pirrolidinona protegida em N e em O de fórmula (IV); em que os compostos (I), (II), (Ile), (Ilf) e (Ilg) são conforme definidos na reivindicação 5. 11 ΡΕ1786377
  9. 9. Um método de acordo com a reivindicação 7, em que o passo de conversão do composto de fórmula (II) para produzir a 5-hidroximetil-3-substituida-pirrolidinona de fórmula (III) prossegue de acordo com o Esquema 2:
    Esquema 2 em que R3 e 3¾ são conforme definidos na reivindicação 1 ou 2, respectivamente.
  10. 10. Um método de acordo com a reivindicação 7, em que o passo de conversão do composto de fórmula (II) para produzir a 5-hidroximetil-3-substituída-pirrolidinona de fórmula (III) compreende os passos seguintes: • redução do grupo éster do composto (II) para produzir o correspondente álcool (lia); • acetalização do composto de fórmula (lia) com um aldeído aromático para produzir o composto de fórmula (Hb); 12 ΡΕ1786377 • activação por uma carboalcoxilaçâo seguido por alquilação com um electrófilo R3-X, em que X é halogéneo ou sulfoniloxi, para se obter o composto de fórmula (IIc); • saponificação do composto de fórmula (IIc) no grupo éster seguido por descarboxilação para produzir o composto de fórmula (Ild); e • desacetalização ou transacetalização do composto de fórmula (Ild) para produzir o composto de fórmula (III); em que os compostos (II), (lia), (Ilb), (IIc) (Ild) e (III) são conforme definidos na reivindicação 9.
  11. 11. Um método de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o passo de conversão do ácido carboxilico de fórmula (X) ao composto de fórmula (A) compreende os passos seguintes: • redução estereosselectiva do grupo carbonilo em C4 do composto de fórmula (X) e subsequente ciclização para produzir a lactona de fórmula (XI); • abertura do anel de lactama do composto de fórmula (XI) por tratamento com um amina H2NR5 para produzir a amida de fórmula (XIII); e • remoção do grupo de protecção de N do composto de fórmula (XIII) para revelar a amina livre e facultativamente a formação de sal para se obter 0 composto de fórmula (A) ; em que os compostos (XI) e (XIII) são conforme definidos nas reivindicações 2 ou 3. 13 ΡΕ1786377
  12. 12. Um método de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o passo de conversão do ácido carboxílico de fórmula (X) ao composto de fórmula (A) compreende os passos seguintes: • formação da amida no grupo ácido carboxílico do composto de fórmula (X) usando acoplamento peptídico para produzir o composto de fórmula (XII) ; • redução estereosselectiva do grupo carbonilo em C4 do composto de fórmula (XII) para produzir o composto de fórmula (XIII); e • remoção do grupo de protecção de N do composto de fórmula (XIII) para revelar a amina livre e facultativamente a formação de sal para se obter o composto de fórmula (A) ; em que compostos (XI), (XII) e (XIII) são conforme definido nas reivindicações 2 ou 3.
  13. 13. Um método para a preparação de um composto da fórmula (A) de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de fórmula (VI) conforme obtido de acordo com qualquer das reivindicações precedentes é convertido ao composto de fórmula (XI) pelo método conforme delineado no Esquema 4: 14 ΡΕ1786377 R ··,- A, OH pâSSO AO (VI) d"YTirr11·’· „ m MHRS fXlV) i»S«5 Â RR OH /\Λ , ψ WP1 T 1 T ^ 1 rvn,,v·,. o, ,0¾ R3 NHR, N\ ,-Q Ni OfN 'J WfcJ 83 HN pas.» C (XV)
    passo O RB (XVI)
    posso £ ,RT (XVB) Ϊ 1 Γ T ,-A. ;:·>· R3 H. h' OH I passo Γ passo 0 1 R8 0 (XX) fXIX) ,87 0 A--,, .—a,,--,,--, ,-·',. íí X l t i aA^> R3 NvÀ/«HRi V r a Λ M7 *ν%χν/νν ^ 'ν’ ! i Γ 1 . XatA* R3 posso t ' γ γ (XX!) ,H7 O * R, XJ Rf YY") Râ ^YT RB li 0 * (XXIif) .0 passo j fX.Ktií
    .passo K H , ÍHÍ) ,—, .-Á /*'( 1 1 í í \ R3 H%s Esquema 4 em que Ri, R2, R3, R7, Rs, e Rg são conforme definidos na reivindicação 2. 15 ΡΕ1786377
  14. 14. Um método para a preparação de um composto da fórmula (A) de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de fórmula (VI) conforme obtido de acordo com qualquer das reivindicações precedentes é convertido ao composto de fórmula (XI) pelo método compreendendo os passos seguintes: • oxidação selectiva do álcool protegido por N-Boc de fórmula (VI) ao correspondente aldeido de fórmula (XIV); • adição nucleofilica ao aldeido protegido por Boc de fórmula (XIV) para produzir o aminoálcool acetilénico de fórmula (XV); • hidrogenação do aminoálcool acetilénico de fórmula (XV) para dar o γ-hidroxiéster saturado de fórmula (XVI) ; • lactonização do γ-hidroxiéster saturado de fórmula (XVI) para se obter a γ-lactona de fórmula (XVII); • desprotecção do azoto na γ-lactona de fórmula (XVII) para produzir a amino-lactona de fórmula (XVIII); • conversão da amino-lactona de fórmula (XVIII) à correspondente piperidinona de fórmula (XIX); • dupla protecção do hidroxilo e das porções amina da piperidinona de fórmula (XIX) para dar a piperidinona biprotegida de fórmula (XX); • introdução de um alquilo ramificado com uma porção hidroxilo terciária no anel de piperidinona da piperidinona biprotegida de fórmula (XX) para formar o 16 ΡΕ1786377 derivado de piperidinona substituído por hidroxi-alquilo de fórmula (XXI); • conversão do derivado de piperidinona substituído por hidroxialquilo de fórmula (XXI) no derivado de piperidinona com uma ligação dupla exocíclica de fórmula (XXII); • isomerização da ligação dupla da ligação dupla exocíclica do derivado de piperidinona de fórmula (XXII) para produzir a olefina de fórmula (XXIII); • hidrogenação da olefina de fórmula (XXIII) para se obter o derivado de piperidinona substituído por alquilo de fórmula (XXIV); e • abertura do anel do derivado de piperidinona de fórmula (XXIV) para dar um intermediário γ-hidroxiácido que é sujeito a lactonização para proporcionar o composto de fórmula (XI); em que os compostos (XIV) a (XXIV) são conforme definidos na reivindicação 13.
  15. 15. Um método de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que um composto de fórmula (A) tem a fórmula
    em que Ri é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; e R3 e R4 são isopropilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 17 ΡΕ1786377
  16. 16. Um método de acordo com a reivindicação 15, em que um composto de fórmula (B) é hemifumarato da (2--carbamoil-2-metil-propil)-amida do ácido (2S,4S,5S,7S)-5--amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo-xi)-benzil]-8-metil-nonanóico.
  17. 17. Um composto da fórmula R,
    W (llc) em que R3 é alquilo C3-C6 ramificado, e Rí é alquilo Ci-C20f cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) -alquilo C1-C6, arilo C6-Cio ou (aril C6-Cio) -alquilo C1-C6; e em que o anel fenilo mostrado na estrutura pode ser substituído por um ou mais resíduos.
  18. 18. Um composto da fórmula
    O* (lld) em que R3 é alquilo C3-C6 ramificado. ΡΕ1786377 18
  19. 19. Um composto da fórmula R3 0
    (Hg) em que R3 é alquilo C3-C6 ramificado, e Rs é um grupo de protecção de N.
  20. 20. Um composto da fórmula
    H OH (III) em que R3 é alquilo C3-C6 ramificado.
  21. 21. Um composto da fórmula R O
    7 em que R3 é alquilo C3-C6 ramificado; R7 é um grupo de protecção de O; e R8 é um grupo de protecção de N. ΡΕ1786377 19
  22. 22. Um composto da fórmula O
    em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cô, (alcoxi Ci-Cô) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cô) -alquilo Ci-C6; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; R7 é alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6- (alquil C1-C6)-oxi, (aril C6-C10) -alquilo C1-C6, (alcoxi Ci-C6) -carbonilo, (aril C6-C10) - (alcoxi (η-Οε) carbonilo ou (alquil Ci-C8)3-sililo; e Rs é (aril C6-C10) -alquilo C1-C6, (alquil Ci-Cõ) --carbonilo, (aril C6-Ci0) -carbonilo, (alcoxi Ci-Cê)- carbonilo, (aril Cô-Ciq) - (alcoxi Ci-C6) carbonilo.
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 22 tendo a fórmula
    em que Ri é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; R3 é isopropilo; e Rn e R12 são independentemente t-butilo ou benzilo.
  24. 24. Um composto de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que Rn e R12 são t-butilo. ΡΕ1786377 20
  25. 25. Um composto da fórmula O
    em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cô) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo Ci-Cê; R2 é halogéneo, alquilo Ci-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; e R8 é (aril C6-C10) -alquilo Ci-C6, (alquil Ci-Cê)-carbonilo, (aril C6-C10)-carbonilo, (alcoxi Ci-Cê) --carbonilo, (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-C6) carbonilo .
  26. 26. Um composto de acordo com a reivindicação 25 tendo a fórmula
    em que Ri é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; R3 é isopropilo; e R12 é t-butilo ou benzilo.
  27. 27. Um composto de acordo com a reivindicação 25 ou 26, em que R12 é t-butilo.
  28. 28. Um composto da fórmula ΡΕ1786377 21
    R’ - H ou R3 em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Ce, (alcoxi Ci-Cê) (alquil Ci-Cê) oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo Ci-Cê; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 e R4 são independentemente ramificado alquilo C3-C6; Re é (aril Cê-Cio) -alquilo Ci-Cê, (alquil Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio)-car-bonilo, (alcoxi Ci-Cê) -carbonilo, (aril Cê-Cio) - (alcoxi Ci-Cê) carbonilo; e Rg é alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) -alquilo Ci-Cê, arilo Cê-Cio, alcenilo C2-C20 ou (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-Cê.
  29. 29. Um composto de acordo com a reivindicação 28 tendo a fórmula
    (X1) em que R4 é 3-metoxipropiloxi; R2 é metoxi; R3 é isopropilo; R4 é isopropilo; e R12 é t-butilo ou benzilo.
  30. 30. Um composto de acordo com a reivindicação 28 ou 29, em que R12 é t-butilo.
  31. 31. Um composto da fórmula 22 ΡΕ1786377 OH
    Ο R9 Ο (XV) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cé, (alcoxi Ci-C6) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-C6) -alquilo Ci-C6, R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; e Rs é um grupo de protecção de N; R9 é alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12)- -alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcenilo C2-C20 ou (aril Cê-Cio) -alquilo Ci-C6.
  32. 32. Um composto da fórmula
    (XVI) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-Cê) - (alquil Ci-Ce)oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo Ci-Cê; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; e Rs é um grupo de protecção de N; R9 é alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-Ci2, (cicloalquil C3-Ci2)- -alquilo Ci-Cê, arilo Cê-Cio, alcenilo C2-C2o ou (aril Cê-Cio)-alquilo Ci-C6.
  33. 33. Um composto da fórmula 23 ΡΕ1786377
    (XVII) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, (alcoxi Ci-Cô) - (alquil Ci-C6) oxi ou (alcoxi Ci-Cô) -alquilo Ci-Cô; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; e Re é um grupo de protecção de N.
  34. 34. Um composto da fórmula
    em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, (alcoxi Ci-Cô) - (alquil Ci_C6) oxi ou (alcoxi Ci-Ce) -alquilo Ci~Ce; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado.
  35. 35. Um composto da fórmula OH
    R R (XIX) 0 24 ΡΕ1786377 em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, (alcoxi Ci-Cô) - (alquil Ci_C6) oxi ou (alcoxi Ci-Ce) -alquilo C1-C6,; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado.
  36. 36. Um composto da fórmula
    em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, (alcoxi Ci-C6) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-C6) -alquilo Ci-C6; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; R7 é um grupo de protecção de 0; e Rs é um grupo de protecção de N.
  37. 37. Um composto da fórmula
    (XXI) o'R7 R R em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, (alcoxi Ci-C6) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-C6) -alquilo Ci-C6; R2 é 25 ΡΕ1786377 halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; R7 é um grupo de protecção de 0; e Rs é um grupo de protecção de N.
  38. 38. Um composto da fórmula
    em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, (alcoxi Ci-C6) - (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-C6) -alquilo Ci-C6; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; R7 é um grupo de protecção de 0; e R3 é um grupo de protecção de N.
  39. 40. Um composto da fórmula
    (XXIII) 0'Rr R R em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6) - (alquil Ci-C6) oxi ou (alcoxi C4-C6) -alquilo C4-C6; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; R7 é um grupo de protecção de 0; e R3 é um grupo de protecção de N. ΡΕ1786377 26
  40. 40. Um composto da fórmula R7 O R R
    O (XXIV) em que Ri é halogéneo, halogenoalquilo Ci-Cê, (alcoxi Ci-C6)- (alquil Ci-C6)oxi ou (alcoxi Ci-Cê) -alquilo Ci-Cê; R2 é halogéneo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; R3 é alquilo C3-C6 ramificado; R7 é um grupo de protecção de O; e R8 é um grupo de protecção de N.
  41. 41. Um derivado de malonato tendo a fórmula (VIII'b)
    (vnrb) em que R9 é alquilo Ci-C20r cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) -alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcenilo C2-C20 ou (aril Cê-Cio) -alquilo Ci-C6.
  42. 42. Um método para a preparação de um composto da fórmula (VlIIb) 27 ΡΕ1786377
    (Vlllb) em que R4 é alquilo C3-C6 ramificado e R9 é cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) arilo C6-C10, alcenilo C2-C20 ou (aril C6-C10) método esse que compreende iniciar a partir um seu derivado em que R4 é alquilo C3-C6 seguindo os passos de reacção conforme Esquema 3: alquilo C1-C20, -alquilo Ci-C6, -alquilo C1-C6, de D-valina ou ramificado, e delineados no i Passo 2 Passi '•w' Λ l. ,CW ' V —— A ·,ΟΗ KC jf *N>W 4 ò ------->- HO’' !) 0 íí 0 6 % ?nr 5.¾ I ^ { o fteiíata Psssu <S fíaH, TÍ5>\ Rfi. O •su >:«? -S··): . O Q
    táâsísr <vts-fQí Esquema 3 28 ΡΕ1786377 43. 0 método de acordo com a reivindicação 42, em que o referido método compreende os passos seguintes: • conversão de D-valina ou um seu derivado ao ácido D-2-hidroxi-isovalérico via diazotização; • esterificação do ácido D-2-hidroxi-isovalérico usando Rg-X, em que e R9 é alquilo Ci-C20r cicloalquilo C3-C12, (cicloalquil C3-C12) -alquilo Ci-Cô, arilo C6-C10, alcenilo C2-C20 ou (aril C6-C10) -alquilo C1-C6, e X é um grupo separável; • esterificação do grupo hidroxi do éster do ácido D-2-hidroxi-isovalérico com cloreto de 4-nitrobenzenossul-fonilo para se obter o nosilato; • alquilação do nosilato com um éster de ácido malónico para se obter o composto de fórmula (VlIIb). Lisboa, 18 de Janeiro de 2011 1 ΡΕ1786377 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ' LSS5SSS1IHà * U8 «738788 8 * EP mjssm A Literatura que não é de patentes citada na Descrição - m. mmm st » K Mctonsy st ai. Té&sfcàsfcafc 1895; ¥£8.6.337' >; Ketftmi m et À i- Ogí $58¾ ^; S?, 4351 '♦ iFteOt&Soí?!, Sèçfcjcfeft »f fe cartxjny i grxsp lasfeg . tfetttofvWeyi, Oígas}- iteiii ¥£B ÍBeatsd*srV«iag 59*5, yotAffe. 37S-3®» * m, W. <sísen»; P. G. »9.. Wuts. Pjotsc®» «rcMj» is Gfganfc Synfn&sis, 1S91 » Rsr»y4«cfc«t- ísemlic de-ísxv^fiíássr··. Appikta Ga-ísksisÂ: Generaí. 2KH. «c!l.2tS,281-2S8 * ac., 1SS9,toI..54,29?8 * Rseiew; H, v®n: Ssk&usí et át. ΐδδδ; r.53 232 * HL âeeiwMi :«fc & $78 *.· pjsH. Rmim. Ssííí,. 1965. vsl 53.1472 » :.8ptt8f.. -CssOTSJan.. £030, vsi. 30.55433 * Bi-íS -fúairesin Ctosm· é-ixr 285$. v»i. 24, .895 7síTíS3iaí»»n i.8®., 1SÔ1 w>í.32;10í, *383 * R.V. Hoíftmfí et ai 20,Ç., W. vcl 62. 2292 ·». Rtt, Hofcan ei :sí, J.Q.G.. IS97, ¥OÍ.g2;.:6240 * R v. Hsffep * R. ¥„ Wáttm&n *ísL Te fefsa&iafr 1 897,;'¥£& 53,:711$ > J mmàm i D. Rfefc..M&·, 5333. v:i £3. S6S * J. Med. Cheei. tm, vol. 41,2451 * RV.He#RW8>st»υα:. 2002.ϊθί δ?. 5C4S * : » T. I&sriys ai àt ,Í.G. ¢,, 2Q34,¥®, SS, 7331 * TeMJ«teJS, * Jt&sm sso.; Perk Ttsm > 13É> «si'. 1 14®7 * J. Qrg. €hem. 5957. vol 52,497S * Rvseí 18SS, 1153 * HaotistvWsjt:- 4fethSsferi 6sr OfgssisEhs €hss?fe * Μ, T. Rsstz ®í ai, Chs&. Qjtvw.. 598S.: 1474 * ’fM< Gras-BS; ft &. *9:. Wirfs, Rotecisve §®υρ& fe Ofgsnso S^f^ssis * MeCen» Fía-çctve Q;«{ps8> Cíí»«iísÉ#. •Pt«fB8H-.P?e#R 1973 * tkwww: Wute. P»«9í«ve t^x-pe i? Org®^c Sypí tnem: :Mm WSey Ser*; te. 1939 * 1 'Sç»4:|SKM5> «â. 122,10738
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