KR20070045300A - 레닌 억제제의 대안적 합성 및 그의 중간체 - Google Patents

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스튜아트 존 믹켈
하인리히 뤼게르
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 합성 경로, 이러한 경로에 따라 수득되는 주요 중간체 및 그의 제법에 관한 것이다.
<화학식 A>
Figure 112007016947389-PCT00106
식 중, R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1-6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1-6알킬-O-(O)C-C1-6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
레닌 억제제, L-피로글루탐산, N- 및 O-보호된 5-히드록시메틸-3-치환된 피 롤리디논, D-발린

Description

레닌 억제제의 대안적 합성 및 그의 중간체{ALTERNATIVE SYNTHESIS OF RENIN INHIBITORS AND INTERMEDIATES THEREOF}
본 발명은 특정한 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴-옥타노일 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 그의 제조에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명의 방법이 적용되는 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴-옥타노일 아미드 유도체는 레닌 억제 활성을 갖고, 이에 따라 제약적 유용성을 갖는 임의의 화합물, 예를 들어 미국 특허 제5,559,111호에 개시된 화합물이다.
놀랍게도, 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴-옥타노일 아미드 유도체는 출발 물질로서 피로글루탐산, 특히 L-피로글루탐산을 사용하여 높은 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 순도로 얻을 수 있다는 것이 본 발명을 통해 밝혀졌다.
특히, 본 발명은 L-피로글루탐산으로부터 출발하고, 하기 반응식 1a에 약술된 바와 같은 반응 단계에 따른 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007016947389-PCT00001
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3-6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1-6알카노일옥시-C1-6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1-6디알킬아미노-C1-6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
N- 및 O-보호된 5-히드록시메틸-3-치환 이소프로필 피롤리디논 (IV)으로부터 출발한 화학식 A의 화합물의 제조 방법.
Figure 112007016947389-PCT00002
하기 반응식 1b 및 1의 제1 단계에 나타낸 바와 같이, L-피로글루탐산으로부터 비보호된 5-히드록시메틸-3-치환 이소프로필 피롤리디논 (III)을 통해 화합물 (IV)를 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 L-피로글루탐산으로부터 출발하고, 하기 반응식 1b에 약술된 바와 같은 반응 단계에 따른, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 A>
Figure 112007016947389-PCT00003
식 중,
R1은 할로겐, C1-6할로겐알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬이고; R2는 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3-6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알카노일옥시-C1-6알킬, C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, C1-6디알킬아미노-C1-6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
L-피로글루탐산으로부터 출발한 화학식 A의 화합물의 제조 방법.
Figure 112007016947389-PCT00004
본 발명은 또한 L-피로글루탐산으로부터 출발하고, 하기 반응식 1에 약술된 바와 같은 반응 단계에 따른, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 A>
Figure 112007016947389-PCT00005
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1-6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1-6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1-6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
L-피로글루탐산으로부터 출발한 화학식 A의 화합물의 제조 방법.
Figure 112007016947389-PCT00006
각 반응식에서, 변수는 화학식 A의 화합물에서 설명된 바와 같은 또는 하기에 설명된 바와 동일한 의미를 갖는다.
R3이 화학식 A에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 III의 화합물은 화학식 A의 화합물에서 5 및 7 위치의 탄소 위치에 이미 목적하는 입체 화학을 갖는 본 발명의 방법의 주요 중간체이다.
반응식 1b 및 1에 예시된 바와 같이, R3이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 III의 화합물은, 본원 실시예에 예시된 방법에 따라 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 L-피로글루탐산의 에스테르화로 출발하여 화학식 II (식 중, R6은 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 또는 C6-10아릴-C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1 - 6알킬이고, 보다 더 바람직하게는 C1 - 4알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)의 화합물을 수득하여 얻을 수 있다. 이어서, 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 2에 예시된 바와 같은 반응 단계에 따라 화학식 III의 화합물로 전환할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환
Figure 112007016947389-PCT00007
a) 상기 반응식 2에 따라, 화학식 II (R6은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 환원하여 상응하는 알코올 (IIa)을 수득한다. 화학식 IIa의 화합물로의 환원은 일반적으로, 문헌에 공지된 바와 같이 THF 등과 같은 적합한 용매, 예컨대 THF와 알코올, 예컨대 EtOH, i-PrOH 등의 혼합물에서 LiCl의 존재하에 수소화붕소복합체, 예컨대 LiBH4 또는 NaBH4를 사용하여 수행된다 (문헌 1a. [M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) 3719 (1996)] 참고).
b) 화학식 IIa의 화합물을 방향족 알데히드로 아세탈화하여 화학식 IIb (식 중, 구조식에 나타난 페닐 고리는 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기, 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기로 치환될 수 있음)의 화합물을 수득한다. 화학식 IIa의 화합물의 화학식 IIb의 화합물로의 아세탈화는 바람직하게는 문헌의 방법에 따라 벤즈알데히드 또는 또다른 방향족 알데히드를 사용하여 수행된다 (문헌 2a. [M. Moloney et al., Tetrahedron: Asymmetry, 6, 337 (1995); 2b) M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) 3719 (1996)] 참고).
c) 화학식 IIb의 화합물을 카르보알콕실화로 활성화, 및 이어서 친전자체 R3-X (식 중, X는 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 술포닐옥시이고, R3은 본원에서 정의된 바와 같음)를 사용하여 알킬화하여 화학식 IIc (식 중, 구조식에 나타난 페닐 고리는 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기, 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기로 치환될 수 있음)의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 활성화는, 예를 들어 화학식 IIb의 화합물을 THF 또는 THF/DMF의 혼합물 중 NaH, 및 이어서 카르보네이트와 같은 친전자체 또는 Cl-CO-OR6 (R6은 본원에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 C1 - 6알킬, 보다 바람직하게는 C1 - 4알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)과 같은 포스겐 유도체로 화학식 IIb의 화합물을 처리하여 매개 된 카르보알콕실화, 예를 들어 카르보메톡실화 또는 카르보에톡실화를 통해 수행된다. 이어서, 상기 중간체를, 예를 들어 문헌 [M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) 3719 (1996)]에 기재된 바와 같이 탈보호한 후, R3-X (식 중, R3은 본원에 정의된 바와 같음)와 같은 친전자체로 알킬화하여 화학식 IIc의 화합물을 수득한다. 특히, 상기 카르보알콕시 활성화 중간체를 R-C-X-R'과 같은 분지형 제2 알킬화제로 알킬화하는 것이 바람직하다. 이탈기 X는 할로겐, 술포닐옥시 등일 수 있다.
d) 화학식 IIc의 화합물을 에스테르기에서 비누화한 후, 탈카르복실화하여 화학식 IId (식 중, 구조식에 나타난 페닐 고리는 하나 이상, 바람직하게는 2 또는 3개의 잔기, 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기로 치환될 수 있고, R3은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득한다. 화학식 IIc의 화합물의 비누화는 바람직하게는 에스테르기에서 수성 염기 (NaOH)를 사용하여 수행되고, 이어서 산성화 및 탈카르복실화하여 화학식 IId의 화합물을 수득하며, 일부 경우에는 이를 증류할 수 있다 (상기 2b.의 문헌의 방법 참고).
e) 화학식 IId의 화합물을 탈아세탈화 또는 트랜스아세탈화하여 화학식 III (식 중, R3은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득한다. 탈아세탈화 또는 트랜스아세탈화는 바람직하게는 톨루엔 또는 디옥산 중 무수산, 예컨대 CF3COOH, HCl 로 처리하거나, 또는 알코올의 존재하에 산 촉매화 트랜스아세탈화로 수행하여 화학식 III의 화합물을 수득한다 (상기 2b.의 문헌의 방법 참고).
이어서, 화학식 III (식 중, R3은 상기 본원에서 정의한 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 R7 및 R8의 성질에 따라 히드록실기 및 아미노기를 동시에 또는 순차적으로 보호하여 화학식 IV (식 중, R7은 O-보호기, 예컨대 C1 - 6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1-8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예컨대 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐임)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이는 일반적으로 하기 참고 문헌에 기재된 방법에 따라 표준 보호기 화학을 이용하여 수행된다.
반응식 1에 약술된 제1 단계와는 별법으로, 하기 반응식 1c에 약술된 경로를 통해 화학식 IV의 화합물을 반응식 1에 나타낸 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
L-피로글루탐산으로부터 출발한 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
Figure 112007016947389-PCT00008
화학식 I의 화합물의 에스테르화를 일반적으로 본원 실시예에 예시된 방법에 따라 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행하여, 화학식 II (식 중, R6은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 II의 화합물을 N-보호하여 화학식 IIe (식 중, R8은 상기에 기재된 바와 같은 N-보호기임)의 화합물을 수득한다. 이는 일반적으로 하기 참고 문헌에 기재된 방법에 따라 표준 보호기 화학을 이용하여 수행된다.
다음 단계로서, 화학식 IIe의 화합물을 본원 실시예에 예시된 방법에 따라 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 화학식 IIf의 화합물로 전환한다. 이에 따라, 강염기, 예를 들어 강한 리튬 염기로 화학식 IIe의 화합물을 처리한 후, 루이스산의 존재하에 아세톤으로 켄칭함으로써 피로글루탐산 에스테르 고리의 4 위치에 음이온이 발생하여 중간체 3차 알코올을 제공한다. 이어서, 알코올기를 적합한 친 전자체와 반응시켜 이탈기로 전환시킨다. 이어서, 이를 제거하여 목적하는 화학식 IIf (식 중, R3, R6 및 R8은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공한다 (문헌 [Hanessian S. et al, J. Org. Chem. 2002, 67, 4261] 참고).
이어서, 본원 실시예에 예시된 방법에 따라 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 일반적으로 히드리드, 예컨대 수소화붕소리튬을 사용하여 에스테르 잔기를 알코올로 환원시킴으로써 화학식 IIf의 화합물이 화학식 IIg (식 중, R3, 및 R6은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물로 전환된다.
이어서, 화학식 IIg의 화합물을 본원 실시예에 예시된 방법에 따라 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 O-보호하여 화학식 IV (식 중, R7은 상기에 기재된 바와 같은 O-보호기이고, R3 및 R8은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득한다. 이는 일반적으로 하기 참고 문헌에 기재된 방법에 따라 표준 보호기 화학을 이용하여 수행된다.
화학식 IV의 화합물이 바람직하게는 상기 경로 중 하나에 의해 제조되면, 이를 화학식 V의 화합물로 추가 전환한다. 화학식 XIIc (식 중, R1 및 R2는 화학식 A에서 정의한 바와 같은 의미를 갖고; Y는, 예를 들어 리튬이거나; 또는 화학식 XIIc는 그리냐르 시약을 나타냄)의 유기금속 화합물과의 반응으로 화학식 V (식 중, R1, R2, R3, R7 및 R8은 상기 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물이 수득되며, 이는 화학식 A의 화합물의 제조를 위한 주요 중간체이다. 이는 일반적 으로 본원 실시예에 예시된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행된다 (문헌 [Houben-Weyl: Volume 4/1c, page 379-386, Reduktion I]에 기재된 방법 참고). 통상적인 방법, 예를 들어 문헌 ["Organikum, organisch-chemisches Grundpraktikum", 20th revised edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1999]에 기재된 방법을 이용하여 벤질 카르보닐기를 환원하고, 이어서 O-보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 VI (식 중, R1, R2, R3 및 R8은 상기 본원에서 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 수득한다. 이는 일반적으로 본원 실시예에 예시된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 문헌 [Th. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd Ed. (1991)] 및 [Raney-Nickel-Benzylic deoxygenation: Applied Catalysis A: General 219, page 281-289 (2001)] 참고)을 이용하여 수행된다.
이어서, 화학식 VI의 화합물을 본원 실시예에 예시된 방법에 따라 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 상 이동 촉매, 예컨대 Bu4NBr의 존재하에 차아염소산나트륨 및 TEMPO로 처리하여 화학식 VII (식 중, R1, R2, R3 및 R8은 상기 본원에서 정의된 의미를 가짐)의 카르복실산으로 산화할 수 있다 (문헌 a. [F. Montanari et al., J.O.C., 54, 2970 (1989)] 및 b. [Review: H. van Bekkum et al., Synthesis 1153 (1996)]에 기재된 방법 참고).
화학식 VII의 카르복실산을 먼저 화학식 VIIIa (식 중, R1, R2, R3 및 R8은 상 기 본원에서 정의된 의미를 가지며; X는 예를 들어 할로겐, 예컨대 불소 또는 염소; R10이 C1 - 20알킬, C3-12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬인 R10OC(O)O-; Me(MeO)N-; 또는 이미다졸릴임)의 활성화 유도체로 전환시킬 수 있으며, 이는 화학식 A의 화합물을 제조하기 위한 주요 중간체이다. 이는 일반적으로 본원 실시예에 예시된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행된다 (예를 들어, A) 산염화물에 대해서는 문헌 a) [R. W. Saalfrank et al., Angew. Chem., 102, 292 (1990) & H. Boehme et al., Chem. Ber. 99, 879 (1966)], b) [Chem. Pharm. Bull., 13, 1472 (1965) & Synth. Commun., 30, 3439 (2000) & Bull. Korean Chem. Soc., Vol. 24, 895 (2003)]; B) 산불화물에 대해서는 문헌 [Tetrahedron Lett., 32, (10) 1303 (1991)]; C) 이미다졸에 대해서는 문헌 [R.V. Hoffman et al., J.O.C., 62, 2292 (1997)] 또는 [R.V. Hoffman et al., J.O.C., 62, 6240 (1997)] 또는 [R. V. Hoffman et al., J.O.C., 67, 1045 (2002)] 또는 [R. V. Hoffman et al., Tetrahedron, 53, 7119 (1997)]; 또는 [J. Maibaum & D. Rich, J.O.C., 53, 869 (1988)] 참고)
이어서, 화학식 VIIIb (식 중, R4는 화학식 A에서 정의된 바와 같고; R9는 C1-20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6-10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 보다 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, t-부틸 또는 벤질임)의 키랄 말로 네이트 유도체와의 후속적인 커플링으로 화학식 IX (식 중, R1, R2, R3, R4, R8 및 R9는 상기 본원에서 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 수득한다. 이는 일반적으로 본원 실시예에 예시된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행된다 (예를 들어, 문헌 [Journ. Med. Chem., 41, 2461 (1998)] 참고).
화학식 IX의 화합물의 에스테르 분해 및 탈카르복실화를 수행하여 화학식 X (식 중, R1, R2, R3, R4, R8 및 R9는 상기 본원에서 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 수득하고, 이는 화학식 A의 화합물의 제조를 위한 주요 중간체이다. 에스테르 분해는 벤질 에스테르의 경우, 일반적으로 당업계에 공지된 방법에 따른 가수분해 또는 수소화이다. 상기 탈카르복실화는 일반적으로 본원 실시예에 예시된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행된다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 41, 2461 (1998)] 참고). 에스테르, 즉, 화학식 X (식 중, R'은 R9임)의 화합물을 다음 단계를 위한 화합물로서 사용할 수 있으며, 또는 원한다면 다음 단계 이전에 R'이 H인 개별 산으로 가수분해할 수 있다. 가수분해는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
다음 단계로서, 화학식 X의 화합물을 산으로 처리하면서 C-4 카르보닐기의 입체선택적 환원 및 고리화를 수행하여 화학식 XI (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R8은 상기 본원에서 정의된 의미를 가짐)의 화합물을 수득한다. 입체선택적 환원은 일반적으로 본원 실시예에 예시된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행된다 (예를 들어, 문헌 [R. V. Hoffman et al. JOC, 67, 1045 (2002) 및 이 문헌 에서 언급된 참고 문헌] 및 문헌 [R. V. Hoffman et al., JOC, 62, 2292 (1997), 및 T. Ikariya et al., J.O.C., 69, 7391 (2004) 및 이 문헌에서 언급된 참고 문헌] 참고).
상기에 개시된 바와 같이 화학식 VIIIa의 화합물의 전환에 사용되는 화학식 VIIIb (식 중, R4 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같음)의 키랄 말로네이트 유도체는 레닌 억제제의 제조를 위한 주요 합성 구성 단위이다. 화학식 VIIIb의 키랄 말로네이트 유도체는 많은 공급원, 예를 들어 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 R4가 이소프로필인 경우 D-발린으로부터 이용가능하다. 이 경우, R9는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 이 경로는 R4가 임의 분지형 C3 - 6알킬인 경우 적합하다.
출발 물질로서 D-발린을 사용하여 R4가 이소프로필인 화학식 VIII'b의 화합물의 합성
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D-발린을 수성 황산 중 아질산나트륨을 사용한 디아조화반응을 통해 D-2-히드록시 이소발레르산으로 전환한다. 별법으로, D-2-히드록시 이소발레르산을, 예를 들어 플루카(Fluka) 또는 알드리치(Aldrich)로부터 구입할 수 있다. 문헌 [Tetrahedron, 46, 6623 (1990), J. Chem. Soc.; Perk. Trans. 1, (12), 1427 (1996), J. Org. Chem., 52, 4978 (1987)])의 절차에 따라, 예를 들어 탄산칼륨 및 R9-X, 예컨대 MeI를 사용하여 산을 에스테르화한다. 다음 단계로서, D-2-히드록시 이소발레르산 에스테르의 히드록실기를 4-니트로벤젠 술포닐 클로라이드로 에스테르화한다. 상기 반응은 바람직하게는 트리에틸아민 및 DMAP(디메틸아미노피리딘)의 촉매량의 존재하에 수행되어 R-거울상이성질체를 수득한다. 이어서, 술폰산 에스테르 또는 노실레이트를 입체 화학의 전환하에 적합한 디에스테르, 예를 들어 말론산 에스테르로 알킬화하여 최종 트리에스테르를 수득한다.
상기 반응식과는 별법으로, 화학식 XI의 화합물을 화학식 VI 또는 VII의 화 합물로부터 출발한 경로를 통해 얻을 수 있으며, 상기 화학식 VI 또는 VII의 화합물은 예를 들어 반응식 1, 1a, 1b, 1c 또는 2에 기재된 임의의 전환을 단독으로 또는 조합함으로써 얻어진다. 이 경로는 하기 반응식 4에 약술된다. 이 반응식에서, 전환을 보다 양호하게 나타내기 위해 R4를 i-프로필로 예시하여 나타낸다.
그러나, 반응식 4는 R4를 i-프로필로만 제한하는 것이 아니며, 나타낸 화합물은 본원에 설명된 바와 같은 임의의 분지형 C3 - 6알킬일 수 있다. 또한, 반응식 4에는 알코올 (VI)을 사용하여 다음 단계에서 각각의 알데히드 (XIV)를 얻는 경로만이 예시되어 있지만, 이와는 다른 경로 중 하나에서는 산 (VII)을 사용하고, 상기 산의 에스테르화, 및 DIBAL-H를 사용한 상기 에스테르의 후속적인 환원을 통해 각각의 알데히드 (XIV)를 수득할 수 있다.
알코올 (VI)로부터 화학식 XI의 화합물을 제조하는 별법
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반응식 4에 약술된 바와 같은 단계는 하기 및 실시예에서 보다 자세히 기재될 것이다.
단계 A0: N-Boc-보호된 알코올 (VI)을 상응하는 알데히드 (XIV) (식 중, R1, R2, R3 및 R8은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)로 선택적 산화한다. 일반적으로, 이는 표백제 및 촉매량의 TEMPO로 처리하여 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 바람직하게는 2상 용매계, 예컨대 물-톨루엔 또는 물-톨루엔/EtOAc에서 격렬히 교반하면서 수행된다 (예를 들어, 문헌 a. [F. Montanari et al., J.O.C., 54, 2970 (1989)] 및 b. [Review: H. van Bekkum et al., Synthesis 1153 (1996)] 참고).
단계 A: 적합한 친핵체, 예를 들어 프로피올에스테르-Li-염을 Boc-보호된 알데히드 (XIV)에 첨가하여 화학식 XV (식 중, R1, R2, R3, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 아세틸렌 아미노 알코올을 수득한다. 상기 반응은 일반적으로 -78 ℃의 THF에서 수행된다. 얻어진 아세틸렌 아미노 알코올 (XV)은 일반적으로 부분입체이성질체 (S,S) 및 (S,R)의 혼합물로서 수득된다. 아세틸렌 아미노 알코올 (XV)을 2종의 에피머로 분리하지 않고 사용할 수 있다.
단계 B: 아세틸렌 아미노 알코올 (XV)의 삼중 결합을 수소화하여 포화 γ-히드록시 에스테르 (XVI) (식 중, R1, R2, R3, R8 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)를 수득한다. 상기 전환은 일반적으로 산화백금 상의 톨루엔과 아세트산의 혼합물에서 수행된다. 포화 γ-히드록시 에스테르 (XVI)를 더이상 정제하지 않고 사용할 수 있다.
단계 C: 포화 γ-히드록시 에스테르 (XVI)를 락톤화하여 화학식 XVII (식 중, R1, R2, R3 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 γ-락톤을 수득 한다. 바람직하게는, 상기 단계는 바람직하게는 50 내지 150 ℃의 승온의 용매, 예를 들어 95 내지 100 ℃의 고온의 톨루엔에서 2 시간 동안 산, 예컨대 AcOH로 처리하여 수행된다.
단계 D: 화학식 XVII의 γ-락톤을 질소 상에서 탈보호하여 화학식 XVIII (식 중, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 아미노 락톤을 수득한다. 이 단계는 바람직하게는 실온의 에틸 아세테이트에서 무수산, 예를 들어 염화수소 기체의 처리로 수행되어, 예를 들어 히드로클로라이드로서 비보호된 δ-아미노-γ-락톤을 수득한다.
단계 E: 화학식 XVIII의 아미노 락톤을 화학식 XIX (식 중, R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 상응하는 페페리디논으로 전환한다. 이 단계는 바람직하게는 염기의 존재하에, 예를 들어 실온에서 24 시간 동안 용매, 예컨대 메탄올에서 처리하여 수행된다. 상기 염기는 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민일 수 있고, 바람직하게는 과량 사용하여 상응하는 피페리돈을 수득한다.
단계 F: 화학식 XIX의 피페리디논의 히드록실 및 아민 잔기를 당업계에 공지된 방법에 따라 적합한 보호기로 보호하여 화학식 XX (식 중, R1, R2, R3, R7 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 비스-보호된 피페리디논을 수득한다. 바람직하게는, 단계 E의 피페리돈을 바람직하게는 실온에서 적합한 염기, 예를 들어 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 및 촉매, 예를 들어 N,N-디메틸-아미노피리딘 및 카르보네이트, 예를 들어 디-tert-부틸디카르보네이트를 갖는 용매, 예 컨대 THF에서 처리하여 비스-Boc-유도체를 수득한다.
단계 G: 3차 히드록실 잔기를 갖는 분지형 알킬을 화학식 XX의 비스-보호된 피페리디논의 피페리디논 고리 상에 도입하여 화학식 XXI (식 중, R1, R2, R3, R7 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 히드록실 알킬 치환된 피페리디논 유도체를 형성한다. 일반적으로, 비스-Boc-유도체를 강염기, 예컨대 LiHMDS로 처리하여 에놀레이트, 예를 들어 Li-에놀레이트를 수득한다. 이 반응은 바람직하게는 0 ℃ 미만, 보다 바람직하게는 -78 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 수행된다. 이어서, 상기 에놀레이트를 바람직하게는 상기 온도에서 BF3-디에틸에테르에이트, 및 이어서 적합한 게톤, 예를 들어 아세톤으로 처리하고, 후처리 및 헥산으로부터의 결정화 후에 결정 잔류물로서 첨가생성물을 수득할 수 있다.
단계 H: 화학식 XXI의 히드록실 알킬 치환된 피페리디논 유도체를 화학식 XXII (식 중, R1, R2, R3, R7 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 외향 고리 이중 결합을 갖는 피페리디논 유도체로 전환한다. 바람직하게는, 3차 알코올을 염기, 예를 들어 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드를 갖는 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 처리하여 R4의 특성에 따라 "이소 프로필리덴" 및 "프로페닐리덴"의 혼합 생성물 (XXII)을 수득한다. 상기 반응은 바람직하게는 -10 내지 15 ℃, 보다 바람직하게는 -5 ℃에서 수행된다.
단계 I: 화학식 XXII의 피페리디논 유도체의 외향 고리 이중 결합의 이중 결 합 이성질화로 화학식 XXIII (식 중, R1, R2, R3, R7 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 올레핀을 수득한다. 바람직하게는, R4의 특성에 좌우되는 프로페닐리덴 화합물 (XXII) 등의 용액, 또는 상기 단계 H에서 수득한 두 화합물의 혼합물을 실온에서 에틸 아세테이트 중 염기 (예를 들어, NEt3 또는 DBU)로 처리하여 목적 이소프로필리덴 화합물로의 이중 결합 이성질화를 수행한다.
단계 J: 화학식 XXIII의 올레핀을 수소화하여 화학식 XXIV (식 중, R1, R2, R3, R7 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 알킬 치환된 피페리디논 유도체를 수득한다. 바람직하게는, 화학식 XXIII의 올레핀을 Pt-C 상의 소량의 염기, 예를 들어 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트에서 수소화한다. 상기 반응은 바람직하게는 승온 및 승압에서, 또는 전환이 완료될 때까지 수행된다. 30 내지 70 ℃, 예를 들어 50 ℃의 온도가 바람직하다. 2 내지 10 bar, 예를 들어 5 bar의 압력이 바람직하다.
단계 K:
화학식 XXIV의 피페리디논 유도체의 고리를 열어 γ-히드록시산 중간체를 얻고, 이를 락톤화하여 화학식 XI (식 중, R1, R2, R3 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 수소화 단계로부터의 화합물을 먼저 염기, 예를 들어 무기 염기, 예컨대 NaOH로 처리하여 γ-히드록시산 중간체를 수득한다. 보다 바람직하게는, 수용액, 예를 들어 2 N 수산화나트 륨 수용액을 사용한다. 적합한 공용매, 예컨대 THF가 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상 이동 촉매 (예를 들어, TEBA-Cl)이 또한 존재할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 20 내지 60 ℃, 보다 바람직하게는 40 ℃에서 수행된다. 이어서, 예를 들어 나트륨 염 형태로 얻어진 γ-히드록시산을 산, 예를 들어 빙초산으로 처리하여 락톤화를 수행한다. 일반적으로 산은 과량으로 사용된다.
마지막으로, 본원 실시예에 기재된 바와 같은 반응 조건을 이용하거나 또는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, EP-A-0678 503호 참고)에 따라 남은 단계들을 수행함으로써 화학식 XI의 화합물을 화학식 A (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)의 화합물로 전환할 수 있다. 특히, 아민 H2NR5 (식 중, R5는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)으로 처리하여 화합물 XI의 화합물의 락톤 고리를 열어 화학식 XIII의 아미드를 수득한다. 이는 일반적으로 본원 실시예에 예시된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, EP-A-0678 503호 참고)을 이용하여 수행된다. 마지막으로, 하기 참고 문헌에 기재된 방법에 따른 표준 보호기 화학을 이용하여 화학식 XIII의 화합물의 N-보호기를 제거함으로써 자유 아민을 드러내고, 본원 실시예에 기재된 반응 조건을 이용하여 임의로 염을 형성하여 화학식 A (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻음으로써 화학식 XIII의 화합물을 화학식 A의 화합물로 전환할 수 있다. 일반적인 염 형성 방법은, 예를 들어 US-A-5,559,111호에 기재되어 있다. 이들 마지막 단계는 하기 반응식 5에서 설명된다.
화학식 XI의 화합물로부터 출발한 화학식 A의 화합물의 제조 방법에 대한 마지막 단계.
Figure 112007016947389-PCT00011
별법으로, 화학식 X의 화합물을 하기 단계로 제조할 수 있다. 화학식 X의 화합물의 카르복실산기를 공지된 문헌 및 교본 (예를 들어, 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, 4th Ed, Synthese von Peptiden 1] 참고)의 방법에 따라 펩티드 커플링을 이용하여 아민 H2NR5 (식 중, R5는 상기 본원에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 XII의 아미드를 수득한다.
후속적으로, 화학식 XII의 화합물의 C4-카르보닐기를 입체선택적 환원하여 화학식 XIII의 화합물을 수득한다 (예를 들어, 문헌 [R. V. Hoffman et al. JOC, 67, 1045 (2002) 및 이 문헌에서 언급된 문헌] 및 [R. V. Hoffman et al., JOC, 62, 2292 (1997)] 및 [M. T. Reetz et al, Chem. Commun. (1989), 1474] 참고). 마지막으로, 하기 참고 문헌에 기재된 방법에 따른 표준 보호기 화학을 이용하여 화학식 XIII의 화합물의 N-보호기를 제거하여 자유 아민이 나타나게 하고, 본원 실시예에 기재된 반응 조건을 이용하여 임의로 염을 형성하여 화학식 A (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻음으로써 화학식 XIII의 화합물을 화학식 A의 화합물로 전환할 수 있다. 일반적인 염 형성 방법은, 예를 들어 US-A-5,559,111호에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징, 이점 및 양상은 하기 발명의 상세한 설명, 추가 실시예 및 청구항으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러나, 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항은 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 것으로서 단지 실례로서 제공된다는 것을 이해해야 한다. 개시된 발명의 취지 및 범주 내에서 다양한 변경 및 변형은 하기 기재로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
본 발명의 화합물을 기재하는 데 사용되는 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이러한 정의는, 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 특정한 예에서 달리 제한되지 않는 한, 명세서 전반에서 사용되는 용어에 적용된다. 한 치환체에 대한 임의의 정의는 또다른 치환체에 대한 임의의 다른 정의와 조합할 수 있으며, 두 예에서 모두 바람직한 정의를 포함한다.
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다. 바람직한 실시양태는 하기에 기재되어 있다.
R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이다. 바람직한 실시양태는 하기에 기재되어 있다.
R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬이다. 바람직한 실시양태는 하기에 기재되어 있다.
R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노 일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬, C1-6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1 -6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다. 바람직한 실시양태는 하기에 기재되어 있다.
R6은 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬이다. 바람직한 실시양태는 하기에 기재되어 있다.
R7은 당업계에 공지된 적합한 O-보호기이다. 예로는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 -6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴을 들 수 있다. 바람직한 실시양태는 하기에 기재되어 있다.
R8은 당업계에 공지된 적합한 N-보호기이다. N-보호기는, 예를 들어 펩티드 화학 (문헌 ["Protective groups in Organic Synthesis", 5th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts] 참고), 특히 보호 피롤리딘의 화학에서 통상적으로 사용되는 아미노 보호기이다.
바람직한 보호기는, 예를 들어 (i) 비치환되거나, 또는 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 예컨대 2 또는 3개의 잔기로 치환 되는 페닐, 예컨대 벤질, (또는) 벤즈히드릴 또는 트리틸로 일-, 이- 또는 삼치환된 C1-C2-알킬; 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐; 및 알릴 또는 신나밀을 포함한다. 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc)이 특히 바람직하지만, 또한 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 알릴, 알록 (알릴옥시카르보닐)일 수 있다. 보호기는 또한 실릴, 예컨대 트리알킬실릴, 특히 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM)일 수 있고, 또한 치환된 술포닐 또는 치환된 술페닐일 수 있다.
R8의 예로는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 및 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐을 들 수 있다. 추가의 바람직한 실시양태는 하기에 기재되어 있다.
R9는 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬이다. 한 실시양태에서, R9는 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 -12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬이다. 바람직한 실시양태는 하기에 기재되어 있다.
알킬로서, R1 및 R2는 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 예로는 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다.
할로겐알킬로서, R1은 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.
알콕시로서, R1 및 R2는 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 예로는 메톡시, 에톡시, n- 및 i-프로필옥시, n-, i- 및 t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다.
알콕시알킬로서, R1은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이 있다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시로서, R1 및 R7은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬옥시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 예로는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 4-메톡시부틸옥시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 에톡시메틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-에톡시프 로필옥시, 4-에톡시부틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 2-프로필옥시에틸옥시 및 2-부틸옥시에틸옥시이다.
분지형 알킬로서, R3 및 R4는 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 예로는 i-프로필, i- 및 t-부틸, 및 펜틸 및 헥실의 분지형 이성질체가 있다.
시클로알킬로서, R5는 바람직하게는 3 내지 8개의 고리-탄소 원자, 특히 바람직하게는 3 또는 5개의 고리-탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이 있다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 히테로시클릴 등으로 임으로 치환될 수 있다.
알킬로서, R5는 알킬 형태에서 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬의 예는 상기 본원에 열거되어 있다. 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸이 바람직하다.
C1 - 6히드록시알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 예로는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실이 있다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 2-, 3- 또는 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 2-에톡시프로필, 3-에톡시프로필, 및 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸이 있다.
C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알카노일옥시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 포르밀옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸 및 부티로일옥시에틸이 있다.
C1 - 6아미노알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 예로는 2-아미노에틸, 2- 또는 3-아미노프로필, 및 2-, 3- 또는 4-아미노부틸이 있다.
C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬 및 C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬아미노기는 바람직하게는 C1 - 4알킬기를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸 및 4-디메틸아미노부틸이 있다.
HO(O)C-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수 있고, 알킬기는 바람직하 게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸이 있다.
C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수 있고, 알킬기는 바람직하게는 서로 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 및 4-에톡시카르보닐부틸이 있다.
H2N-C(O)-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수 있고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 카르브아미도메틸, 2-카르브아미도에틸, 2-카르브아미도-2,2-디메틸에틸, 2- 또는 3-카르브아미도프로필, 2-, 3- 또는 4-카르브아미도부틸, 3-카르브아미도-2-메틸프로필, 3-카르브아미도-1,2-디메틸프로필, 3-카르브아미도-3-에틸프로필, 3-카르브아미도-2,2-디메틸프로필, 2-, 3-, 4- 또는 5-카르브아미도펜틸, 4-카르브아미도-3,3- 또는 -2,2-디메틸부틸이 있다.
C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬로서, R5는 선형 또는 분지형일 수 있고, NH-알킬기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 예로는, N 원자가 1 또는 2개의 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로 치환된, 상기 본원에 정의된 카르브아미도알킬기가 있다.
알킬로서, R6, R7, R9 및 R10은 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 선형 C1 - 4알킬이 특히 바람직하다. 일부 예로는 메틸, 에틸, 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 에이코실의 이성질체가 있다. 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다.
시클로알킬로서, R6, R9 및 R10은 바람직하게는 3 내지 8개, 특히 바람직하게는 5 또는 6개의 고리-탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 및 시클로도데실이 있다.
시클로알킬-알킬로서, R6, R9 및 R10은 바람직하게는 4 내지 8개의 고리-탄소 원자, 특히 바람직하게는 5 또는 6개의 고리-탄소 원자, 및 알킬기에는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로펜틸에틸, 및 시클로헥실메틸 또는 2-시클로헥실에틸이 있다.
알콕시카르보닐로서, R7 및 R8은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 포함할 수 있다. 예로는 메톡시, 에톡시, n- 및 i-프로필옥시, n-, i- 및 t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다.
아릴알콕시카르보닐로서, R7 및 R8은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 아릴 잔기, 바람직하게는 페닐을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 포함할 수 있다. 예로는 벤질옥시카르보닐을 들 수 있다.
알케닐로서, R9는 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 선형 C2 - 4알케닐이 특히 바람직하다. 알킬기의 일부 예로는 에틸, 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 에이코실의 이성질체가 있고, 이들 각각은 이중 결합을 함유한다. 알릴이 특히 바람직하다.
아릴로서, R6, R9 및 R10은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
아르알킬로서, R6, R7, R8, R9 및 R10은 바람직하게는 벤질 또는 페네틸이다.
바람직한 실시양태에서, R1은 상기에 정의된 바와 같은 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, 보다 바람직하게는 메톡시- 또는 에톡시-C1 - 4알킬옥시이다.
바람직한 실시양태에서, R2는 상기에 정의된 바와 같은 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.
바람직한 실시양태에서, R1은 메톡시- 또는 에톡시-C1 - 4알킬옥시이고, R2는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. R1이 3-메톡시프로필옥시이고, R2가 메톡시인 화학식 A의 화합물이 특히 바람직하다
바람직한 실시양태에서, R3 및 R4는 각 경우에 i-프로필이다.
바람직한 실시양태에서, R5는 상기에 기재된 바람직한 예와 함께 H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이고, 보다 바람직하게는 H2N-C(O)-C1 - 6알킬, 가장 바람직하게는 카르브아미도-2,2-디메틸에틸이다.
바람직한 실시양태에서, R6은 C1 - 6알킬, 보다 바람직하게는 C1 - 4알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
바람직한 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 아릴알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 아르알킬, 예컨대 벤질, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.
바람직한 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 t-부톡시- 또는 벤질옥시카르보닐이다.
바람직한 실시양태에서, R9는 C1 - 6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 보다 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, t-부틸 또는 벤질이다.
이에 따라, 화학식 A의 화합물이 하기 화학식 B를 갖거나 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 본 발명의 방법이 바람직하다.
Figure 112007016947389-PCT00012
식 중, R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
화학식 B의 화합물이 또한 알리스키렌으로도 공지된 (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-8-메틸-노난산 (2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드 헤미푸마레이트인 본 발명의 방법이 추가로 바람직하다
본 발명은 또한 화학식 A의 화합물의 제조시 유용한 하기 주요 중간체에 관한 것이다. 이들 주요 중간체 각각은 관능성 및 입체 화학과 관련하여 화학식 A의 화합물의 합성에 대한 주요 합성 구성 단위이다. 이들 주요 중간체 각각은 반응식 1, 1a, 1b, 1c, 2 및 4에 약술된 단계를 단독으로 또는 적절히 조합하여 및 반응식에 약술된 바와 같은 각각의 완전한 경로에 따라 제조될 수 있다. 다르게는, 이들 주요 중간체는 상술한 중간체 생성물을 비롯한 반응식에 약술된 임의의 단계에서 수득가능한 임의의 중간체 생성물로부터 출발하고, 이에 따라 각각의 주요 중간체로의 단 한 번의 전환을 수행함으로써 제조될 수 있다.
하기 화학식 IIc, IId, IIg, III, IV, V의 화합물이 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
Figure 112007016947389-PCT00013
식 중,
R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이고, R6은 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
Figure 112007016947389-PCT00014
식 중, R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이다.
Figure 112007016947389-PCT00015
식 중,
R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이고, R8은 N-보호기, 예를 들어 C6-10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6-10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
Figure 112007016947389-PCT00016
식 중, R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이다.
Figure 112007016947389-PCT00017
식 중,
R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1-6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1-6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6-10아릴-C1-6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
Figure 112007016947389-PCT00018
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬이고; R7은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 -6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C6 -10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
하기 화학식 V'를 갖는 화학식 V의 화합물이 바람직하다.
Figure 112007016947389-PCT00019
식 중,
R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3은 이소프로필이고; R11 및 R12는 독립적으로 t-부틸 또는 벤질이다.
R11 및 R12가 t-부틸인 화학식 V'의 화합물이 바람직하다.
하기 화학식 VII의 화합물이 또한 화학식 A의 화합물의 제조에서 유용한 중간체이다.
Figure 112007016947389-PCT00020
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬이고; R8은 C6 -10아릴-C1-6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6-10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
하기 화학식 VII'을 갖는 화학식 VII의 화합물이 바람직하다.
Figure 112007016947389-PCT00021
식 중,
R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3은 이소프로필이고; R12는 t-부틸 또는 벤질이다.
R12가 t-부틸인 화학식 VII'의 화합물이 바람직하다.
하기 화학식 X의 화합물이 또한 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
Figure 112007016947389-PCT00022
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬이고; R8은 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이고; R9는 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질이다.
하기 화학식 X의 화합물이 또한 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
<화학식 X>
Figure 112007016947389-PCT00023
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬이고; R8은 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
하기 화학식 X'을 갖는 화학식 X의 화합물이 바람직하다.
Figure 112007016947389-PCT00024
식 중,
R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3은 이소프로필이고; R4는 이소프로필이고; R12는 t-부틸 또는 벤질이다.
R12가 t-부틸인 화학식 X'의 화합물이 바람직하다.
하기 화학식 XI, XV 내지 XXIV의 화합물이 또한 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
Figure 112007016947389-PCT00025
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 각각 이소프로필이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
Figure 112007016947389-PCT00026
식 중, R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1-6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6-10아릴-카르 보닐, C1-6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이고; R9는 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질이다.
Figure 112007016947389-PCT00027
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이고; R9는 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1-6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질이다.
Figure 112007016947389-PCT00028
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
Figure 112007016947389-PCT00029
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이다.
Figure 112007016947389-PCT00030
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이다.
Figure 112007016947389-PCT00031
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호 기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
Figure 112007016947389-PCT00032
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
Figure 112007016947389-PCT00033
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
Figure 112007016947389-PCT00034
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알 콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
Figure 112007016947389-PCT00035
식 중,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
또한, 본 발명은 레닌 억제제의 제조를 위한 주요 합성 구성 단위인 하기 화학식 VIIIb의 키랄 말로네이트 유도체에 관한 것이다.
Figure 112007016947389-PCT00036
식 중, R4 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
하기 화학식 VIII'b의 키랄 말로네이트 유도체가 특히 바람직하다.
Figure 112007016947389-PCT00037
바람직하게는, 치환체 R9는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
상기 본원에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 무기산, 유기 카르복실산 또는 유기 술폰산, 예를 들어 각각 염화수소산, 푸마르산 및 메탄술폰산을 사용하여 형성될 수 있다.
자유 화합물 및 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관련성을 고려하여, 본원에서 화합물을 언급하는 경우에는 가능하거나 적합하는 한 상응하는 염이 또한 의도된 것이다.
염을 비롯한 화합물은 또한 수화물의 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 결정화 에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 방법의 임의의 별법을 포함하며, 여기서 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물, 예를 들어 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII 또는 XXIV의 화합물이 출발 물질로서 사용되어 나머지 단계가 수행되거나, 또는 반응 성분들이 그의 염의 형태로 사용된다. 또한, 임의의 다른 경로를 통상적인 중간체를 통해 적절히 합하여 화학식 A의 혼합물을 수득할 수 있다.
필요한 경우, 보호기를 도입하여, 본 발명의 특정 화학 치환을 수행하는 데 이용되는 조건하에 반응 성분들과의 바람직하지 않은 반응으로부터 존재하는 관능기를 보호할 수 있다. 특정 반응에 대한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 공지되어 있으며, 보호할 관능기 (아미노, 히드록실, 티올 등)의 특성, 치환기가 그 일부인 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 의해 좌우된다.
이들 조건을 충족시키는 공지된 보호기, 및 그의 도입 및 제거는, 예를 들어 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
본원에 언급된 방법에서, 화학식 VIIIa의 카르복실산의 활성화 유도체는 산염화물, 산브롬화물 및 산불화물, 혼합 무수물, 저급 알킬 에스테르 및 그의 활성화 에스테르를 포함한다. 혼합 무수물은 바람직하게는 피발산, 또는 탄산의 저급 알킬 헤미에스테르, 예컨대 에틸 또는 이소부틸 유사체로부터 유도된다. 활성화 에스테르로는, 예를 들어 숙신이미도, 프탈이미도 또는 4-니트로페닐 에스테르를 들 수 있다. 화학식 VII의 카르복실산을 본원에 기재된 방법 또는 당업계의 방법을 이용하여 그의 활성화 유도체로 전환할 수 있다.
상기에서 언급된 반응은 희석제, 바람직하게는 예컨대 시약 및 용매에 대해 불활성인 것, 촉매, 축합제 또는 상기 기타 제제 각각 및/또는 불활성 분위기의 존재 또는 부재하에 저온, 실온 또는 승온 (바람직하게는 사용된 용매의 비점 또는 그 근처의 온도) 및 대기압 또는 초대기압에서 표준 방법에 따라 수행된다.
적합한 용매는 물 및 유기 용매, 특히 극성 유기 용매이며, 이는 또한 2 종 이상의 용매의 혼합물로서 사용될 수 있다. 용매의 예로는 탄화수소 (석유 에테르, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소 (디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠); 에테르 (디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 또는 디에틸 에테르); 탄산에스테르 및 락톤 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 발레로락톤); N,N-치환된 카르복스아미드 및 락탐 (디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈); 케톤 (아세톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논); 술폭시드 및 술폰 (디메틸술폭시드, 디메틸술폰, 테트라메틸렌 술폰); 알코올 (메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i- 또는 t-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 시클로헥산올, 시클로헥산디올, 히드록시메틸 또는 디히드록시메틸 시클로헥산, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로판디올, 부탄디올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르; 니트릴 (아세토니트릴, 피로피오니트릴); 3차 아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리부틸아민, 피리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페라진, N-메틸모르폴린) 및 유기산 (아세트산, 포름산)이 있다.
상기 본원에 기재된 방법은 바람직하게는 불활성 분위기, 보다 바람직하게는 질소 분위기 하에 수행된다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 추출, 결정화 및 여과 및 이들의 조합을 이용하여 단리될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 이에 제한적으로 수행되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감암하, 바람직하게는 약 5 내지 50 mmHg (= 20 내지 133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석법, 예를 들어 미량 분석 및 분광 특성, 예를 들어 MS, IR 및 NMR로 확인된다. 일반적으로, 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
실시예 1
(S)-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112007016947389-PCT00038
무수 테트라히드로푸란 15 L 중 수소화붕소리튬 275 g의 현탁액을 10 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 8 L 중 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 1.6 kg의 용액을 2 시간 이내에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 40 ℃로 가온하고, 3 시간 더 교반하였다. 이어서, 물 (1.8 L)을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 이어서, 고체를 테트라히드로푸란 7L에 현탁시키고, 75 분 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 후, 상기 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 실온에서 물 중 옥살산 1.0 M 용액 500 mL로 서서히 처리하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 고체를 테트라히드로푸란 5 L로 세척하였다. 이어서, 용매를 상기 여액으로부터 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 승온에서 에틸 아세테이트 6.3 L와 에탄올 0.7 L의 혼합물에 재용해하고, 약간 흐린 용액을 여과하였다. 흐린 용액을 -25 ℃로 냉각하고, 얻어진 현탁액을 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있었다.
D-피로글루탐산 2 kg을 함유하는 메탄올 30 L 중 도웩스(Dowex)-H+ 이온 교환 수지 0.4 kg의 현탁액을 환류 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 도웩스-H 수지 0.17 kg 및 메탄올 30 L를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 메탄올을 진공하 증류 제거하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 추가의 메탄올 30 L로 처리하고, 증류를 반복하였다. 이를 2회 반복하였다. 마지막으로, 상기 혼합물을 진공에서 약 10 L의 부피로 농축 하고, 여과하고, 고체를 메탄올 10 L로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 메탄올을 증류 제거하여 오일을 수득하였다. 순수한 메틸 에스테르를 120 내지 132 ℃ 및 0.70 mBar에서 분별 증류로 단리하여 원하는 에스테르를 수득하였다.
실시예 2
(3S,5S)-5-히드록시메틸-3-이소프로필-피롤리돈의 제조
Figure 112007016947389-PCT00039
디클로로메탄 175 mL 중 (3R,6S,7aS)-6-이소프로필-3-페닐테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온 16.5 g의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 15.35 g으로 처리하였다. 얻어진 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 트리플루오로아세트산 14 g을 더 첨가하였다. 24 시간 더 교반을 계속하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 50 mL 및 디클로로메탄 100 mL로 처리하고, 2-상 혼합물을 pH를 진한 수산화나트륨 용액으로 12로 조정하였다. 고체 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 감압하 제거하여 (3S,5S)-5-히드록시메틸-3-이소프로필-피롤리딘-2-온을 반-고체로서 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00040
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있었다.
톨루엔 891 mL 중 (S)-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-온 148.5 g의 현탁액을 실온에서 벤즈알데히드 172.1 mL로 처리하였다. p-톨루엔술폰산 (2.94 g)을 첨가하고, 물을 공비 제거하면서 상기 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류 온도에서 교반하 였다. 반응 혼합물을 물 중 중탄산나트륨의 5％ 용액 500 mL로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 나트륨 비술파이트 용액의 40％ 용액 500 mL로 1회 및 이어서 물 250 mL로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 진공에서 분별 증류하여 순수한 (3R,7aS)-3-페닐-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온을 생성하였다.
테트라히드로푸란 3.3 L 중 광유 내 수소화나트륨 60％ 분산액 450 g의 현탁액을 50 ℃로 가온하고, 디에틸 카르보네이트 1.8 kg으로 처리하였다. 테트라히드로푸란 1.6 L 중 (3R,7aS)-3-페닐-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온 800 g의 용액을 15 분 이내에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 55 ℃ 180 분 동안 교반하였다. 55 내지 60 ℃에서, 디메틸 포름아미드 1,8 kg 중 이소프로필 브로마이드 1.85 kg의 용액을 55 내지 60 ℃를 유지하면서 첨가하였다. 마지막으로, 상기 반응 혼합물을 환류 온도로 가온하고, 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 중 시트르산 10％ 용액 5 L로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 3 L로 2 회 추출하고, 유기 추출물을 합하였다. 유기층을 염수로 2 회 세척하고, 건조하였다. 용매를 제거하여 오일 1.84 kg을 수득하였다. 상기 오일을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카-겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 용매를 제거하여 목적 화합물을 오일로서 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 결정화하여 (3R,6R,7aS)-6-이소프로필-5-옥소-3-페닐-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 730 g을 수득하였다.
테트라히드로푸란 8 L 중 (3R,6R,7aS)-6-이소프로필-5-옥소-3-페닐-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 960 g의 용액을 실온에서 수산화나트륨 2.0 M 용액 3.33 L로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 톨루엔 (5.15 L)를 첨가하고, 상기 반응물의 pH를 시트르산 10％ 용액을 사용하여 2 내지 4로 조정하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 염화나트륨으로 포화시켰다. 수성층을 톨루엔 4 L로 세척하고, 유기층을 합하고, 건조하였다. 상기 톨루엔 용액을 48 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 마지막으로, 상기 용액을 70 ℃로 가열하고, 약한 음압하에 톨루엔을 제거하여 (3R,6S,7aS)-6-이소프로필-3-페닐테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온을 수득하였다.
실시예 3
(3S,5S)-5-tert-부톡시카르보닐옥시메틸-3-이소프로필-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016947389-PCT00041
경로 A:
테트라히드로푸란 200 mL 중 (3S,5S)-5-히드록시메틸-3-이소프로필-피롤리딘-2-온 20.14 g의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 39.36 g, 트리에틸아민 17.23 g 및 디메틸아미노 피리딘 1.04 g으로 처리하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 6 시간 동안 40 ℃로 가온하였다. 용매를 감압하 제거하고, 잔류물을 시트르산 10％ 용액 60 mL 및 에틸 아세테이트 200 mL로 처리하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 에틸 아세테이트 200 mL로 재추출하였다. 합한 유기층을 약 40 mL의 부피로 농축하고, 헥산 50 mL를 첨가하였다. 묽은 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 결정 고체를 여과로 수집하고, 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물의 X-선 단일 결정 분석으로 양쪽 입체 중심에 대해 우세한 배열을 확인하였다.
Figure 112007016947389-PCT00042
경로 B:
Figure 112007016947389-PCT00043
디클로로메탄 100 mL 중 (3S,5S)-5-히드록시메틸-3-이소프로필-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 12.8 g의 용액을 실온에서 디메틸아미노 피리딘 0.5 g 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 7.8 g으로 처리하였다. 상기 혼합물 을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0.5 M 황산 400 mL로 2 회 세척하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 반-결정 고체로서 수득하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
디메틸포름아미드 300 mL 중 L-피로글루탐산 387 g의 용액을 실온에서 탄산칼륨 103.6 g으로 처리하였다. 브롬화벤질 (35.6 mL)을 첨가하고, 상기 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 고체를 아세톤 300 mL로 세척하였다. 여액을 50 ℃에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 300 mL에 용해하고, 물 300 mL로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 150 mL로 재추출하고, 유기층을 합하고, 건조하고, 용매를 제거하여 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르를 오일로서 수득하였다.
디클로로메탄 400 mL 중 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 78.9 g, 디메틸아미노피리딘 2.20 g 및 디-tert-부틸 카르보네이트 78.54 g을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0.5 M 황산 400 mL로 2 회 세척하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 제거하여 (S)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르를 반-결정 고체로서 수득하였다.
테트라히드로푸란 중 리튬 헥사메틸디실라지드 용액을 -78 ℃로 냉각하고, -78 ℃의 온도를 유지하면서 테트라히드로푸란 100 mL 중 (S)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 15.95 g의 용액으로 처리 하였다. 얻어진 혼합물을 40 분 동안 교반하고, 아세톤 40 mL 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트 7 mL의 혼합물을 20 분 이내에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 시트르산 10％ 용액 300 mL를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 300 mL로 재추출하였다. 합한 유기층을 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하여 (S)-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질에스테르 1-tert-부틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
테트라히드로푸란 200 mL 중 (S)-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질에스테르 1-tert-부틸 에스테르 75.8 g의 용액을 트리에틸아민 41.8 g 및 디메틸아미노 피리딘 1.2 g으로 처리하고, 0 ℃로 냉각하였다. 옥살산 메틸 에스테르 클로라이드 (31.7 mL)를 60 분 이내에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, tert-부틸 메틸 에테르 200 mL 및 물 200 mL을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 용액 100 mL 및 이어서 물 100 mL으로 세척하였다. 유기상을 건조하고, 용매를 제거하여 중간체 옥살산 에스테르 87.9 g을 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 톨루엔 350 mL에 재용해하고, 이어서 아조비스이소부티로니트릴 0.6 g 및 트리-n-부틸 주석 히드리드 100.7 mL로 처리하였다. 상기 혼합물을 60 분 동안 환류 온도로 가열하고, 아조비스이소부티로니트릴 0.6 g을 더 첨가하였다. 이를 총 4 시간 동안 계속하였다 (5 회 첨가). 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 아세토니트릴 300 mL에 재용해하고, 헥산 400 mL로 4 회 세척하였다. 상기 아 세토니트릴상을 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용한 실리카-겔 상에서 크로마토그래피하고, 생성물을 함유한 분획을 합하고, 용매를 제거하여 (2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산-2-벤질 에스테르-1-tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
무수 테트라히드로푸란 15 mL 중 수소화붕소리튬 27 g의 현탁액을 10 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 80 mL 중 (2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산-2-벤질 에스테르-1-tert-부틸 에스테르 15.4 g의 용액을 2 시간 이내에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 40 ℃로 가온하고, 3 시간 더 교반하였다. 이어서, 물 (800mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 이어서, 고체를 테트라히드로푸란 700 mL에 현탁하고, 75 분 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 후, 상기 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 실온에서 물 중 옥살산 1.0 M 용액 500 mL로 서서히 처리하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 고체를 테트라히드로푸란 500 mL로 세척하였다. 이어서, 여액으로부터 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 승온에서 에틸 아세테이트 630 mL 및 에탄올 0.07 L의 혼합물에 재용해하고, 약간 흐린 용액을 여과하였다. 투명한 용액을 -25 ℃로 냉각하고, 얻어진 현탁액을 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 (3S,5S)-5-히드록시메틸-3-이소프로필-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 4
탄산 (2S,4S)-2-tert-부틸카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭 시)-벤조일]-5-메틸-헥실에스테르 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016947389-PCT00044
테트라히드로푸란 125 mL 중 4-브로모-1-메톡시-2-(3-메톡시프로폭시)-벤젠 7.9 g의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 1.6 M 용액 14.219 g)을 50 분 이내에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 90 분 동안 교반하고, (3S,5S)-5-tert-부톡시카르보닐옥시메틸-3-이소프로필-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8.93 g의 테트라히드로푸란 용액 75 mL로 서서히 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 온도를 -40 ℃로 상승시키고, 상기 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 아세트산 (4 mL)을 첨가하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 용액 75 mL로 2 회 및 이어서 물 150 mL로 1 회 세척하였다. 유기상을 건조하고, 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카-겔 상에서 크로마토그래피하고, 생성물을 함유한 분획을 합하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00045
실시예 5
탄산 (2S,4S)-2-tert-부틸카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭 시)-벤질]-5-메틸-헥실에스테르 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016947389-PCT00046
탄산 (2S,4S)-2-tert-부틸카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤조일]-5-메틸-헥실에스테르 tert-부틸 에스테르 (2.67 g)를 실온에서 에탄올/아세트산 2/1 혼합물 25 mL에 용해하였다. 목탄 상의 10％ 팔라듐 금속 (0.3 g)을 첨가하고, 상기 현탁액을 5 bar의 압력에서 수소 분위기하에 두었다. 추가 촉매를 주기적으로 첨가하면서 50 ℃에서 3 일 동안 수소화를 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카-겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 6
{(1S,3S)-1-히드록시메틸-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-4-메틸펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016947389-PCT00047
위치선택적 가수분해를 문헌의 방법, 예를 들어 문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 10708]에 기재된 방법에 따라 수행하였다.
실시예 7
(2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-5-메틸헥산산의 제조
Figure 112007016947389-PCT00048
디클로로메탄 50 mL 중 {(1S,3S)-1-히드록시메틸-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-4-메틸펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.39 g의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEMPO (0.2 g), 브롬화칼륨 2.75 M 용액 25 mL 및 중탄산칼륨 1.6 M 용액 15 mL로 처리하였다. 급격히 교반한 2-상 시스템을 표백제 (11％ 용액 15 mL)로 처리하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트 1.0 M 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 물 100 mL로 2 회 세척하였다. 용매를 제거하여 중간체 알코올을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 상기 오일을 tert-부탄올 20 mL에 용해하고, 2-메틸-2-부텐 5 mL를 첨가하였다. 물 20 mL 중 아염소산나트륨 (1.2 g, 80％ 용액) 및 인산이수소나트륨 (10.03 g)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수로 희석하고, 디클로로메탄 50 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유 기층을 건조하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 8
(2S,5S,7S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-에톡시카르보닐-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-8-메틸-4-옥소-3-프로폭시카르보닐-노난산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112007016947389-PCT00049
톨루엔 25 mL 중 (2S,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-5-메틸헥산산 4.53 g의 용액을 환류 온도로 가열하고, 옥살릴 클로라이드 (1.75 g)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 톨루엔 25 mL를 더 첨가하였다. 증류를 반복하고, 톨루엔 25 mL를 더 첨가하였다. 증류를 반복하여 산염화물을 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 테트라히드로푸란에 재용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 중 (R)-2-(비스-에톡시카르보닐메틸)-3-메틸부티르산 에틸 에스테르의 나트륨염 ((R)-2-(비스-에톡시카르보닐-메틸)-3-메틸부티르산 에틸 에스테르를 수소화나트륨으로 처리하여 제조) 11 mmol의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 시트르산 10％ 용액 20 mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 반-결정 고체로서 생성하였다.
실시예 9
(2S,5S,7S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-8-메틸-4-옥소-노난산의 제조
Figure 112007016947389-PCT00050
에탄올 20 mL 중 (2S,5S,7S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-에톡시카르보닐-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-8-메틸-4-옥소-3-프로폭시카르보닐-노난산 에틸 에스테르 10.0 g의 용액을 실온에서 수산화나트륨 37％ 용액 25 mL로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 에탄올을 진공에서 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 25 mL로 2 회 추출하였다. 0 ℃에서 2 N 염화수소산을 사용하여 수성층의 pH를 2.5로 조심스럽게 조정한 후, 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 50 mL로 4 회 추출하였다. 유기층을 건조하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 10
{(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일)-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-4-메틸-펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112007016947389-PCT00051
테트라히드로푸란 25 mL 중 (2S,5S,7S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-8-메틸-4-옥소-노난산 5.51 g의 용액을 -30 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 중 K-셀렉트리드 1.0 M 용액 10 mL를 30 분 이내에 적가하였다. 상기 혼합물을 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1.0 M 염화수소산 50 mL로 켄칭하고, 디클로로메탄 100 mL로 3 회 추출하였다. 유기층을 건조하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 반-고체로서 수득하였다.
실시예 11
((1S,2S,4S)-4-(2-카르바모일-2-메틸프로필-카르바모일)-2-히드록시-1-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-3-메틸부틸}-5-메틸헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 통한 알리스키렌의 제조
Figure 112007016947389-PCT00052
경로 A:
트리에틸아민을 함유하는 tert-부틸메틸 에테르 중 화학식 XIa의 화합물, 3- 아미노-2,2-디메틸프로피온아미드 및 2-히드록시피리딘의 용액을 83 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔으로 희석하고, 10％ 황산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헥산에 현탁시키고, 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 헥산을 진공에서 제거하여 ((1S,2S,4S)-4-(2-카르바모일-2-메틸프로필카르바모일)-2-히드록시-1-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-3-메틸부틸}-5-메틸헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르인 화학식 XIb의 화합물을 포움으로서 수득하였다.
화학식 XIb의 화합물을 실온에서 메틸렌 클로라이드 중 트리플루오로아세트산 용액에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 37％ 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 수성상을 디클로로메탄 100 mL로 3 회 추출하였다 (특성에 대해서는, 예를 들어 EP 0 678 503, 실시예 137 참고).
자유 화합물 또는 수득가능한 히드로클로라이드 염으로부터, 예를 들어 표제 화합물의 헤미푸마레이트 염을, 예를 들어 US 6,730,798호, 실시예 J1에 기재된 바 (푸마르산과 혼합, 에탄올에 용해, 여과, 얻어진 용액의 증발, 아세토니트릴에 잔류물의 재용해, 표제 화합물의 헤미푸마레이트 염의 소량 주입 및 침전 물질의 단리 포함)와 같이 제조할 수 있으며, 특히 이 염 형성 반응과 관련하여 상기 특허 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
경로 B: 화학식 Xa의 화합물로부터 ((1S,2S)-4-(2-카르바모일-2-메틸프로필카르바모일)-1-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-벤질]-5-메틸-2-옥소-헥실) -카르밤산 tert-부틸 에스테르를 통한 경로
Figure 112007016947389-PCT00053
화학식 Xa의 화합물을 표준 펩티드 결합 방법으로 화학식 Xb의 아미드로 전환하였다 (상기에 기재된 바와 같은 환원). 실험의 상세한 설명은 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, 4th Ed, Synthese von Peptiden 1]에서 찾을 수 있다.
반응식 4에 약술된 바와 같은, 화학식 XI의 화합물로의 다른 경로
단계 A0) {(1S,3S)-1-포르밀-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-4-메틸-펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (XIVa)
N-Boc-보호된 알코올 (VIa)을 하기 문헌의 방법을 이용하여 상응하는 알데히드 (XIVa)로 선택적 산화하였다: 문헌 a) [F. Montanari et al., J.O.C., 54, 2970 (1989)] 또는 b) [Review: H. van Bekkum et al., Synthesis 1153 (1996)].
단계 A) (4S,5S,7S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-8-메틸-논-2-인산 에틸 에스테르 (XVa)
Figure 112007016947389-PCT00054
-78 ℃의 프로피올산 에틸 에스테르의 리튬 염 중 테트라히드로푸란 용액 110 mL (LDA 몰 당량으로 에틸 프로피올레이트 [12.27 g]를 처리하고, 완전한 전환이 이루어지도록 30 분간 교반하여 제조)에 테트라히드로푸란 60 mL 중 알데히드 (31 g, 70.8 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 분 더 교반하고, 빙초산을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 얻어진 용액을 물 200 mL로 2 회 세척하였다. 수성상을 추가의 메틸렌 클로라이드 200 mL로 재추출하고, 유기상을 합하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해하고, 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 배드를 통해 여과하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 아세틸렌 알코올 31.4 g을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00055
B) (4S,5S,7S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-8-메틸-노난산 에틸 에스테르 (XVIa)
Figure 112007016947389-PCT00056
테트라히드로푸란 350 mL 중 아세틸렌 (14 g)의 용액에 산화백금 (1.7 g)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 수소 분위기하에 두고, 상압에서 2 시간 20 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 용매를 제거하여 무색 오일 31 g을 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계 (하기)에서 사용하였다.
C) [(1S,3S)-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-4-메틸-1-((S)-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (XVIIa)
Figure 112007016947389-PCT00057
상기 수소화 생성물 (31 g)을 톨루엔 50 mL에 용해하고, 빙초산 (16 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 95 내지 100 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 200 mL에 용해하고, 물 50 mL 및 포화 수성 중탄산나트륨 100 mL로 희석하였다. 상기 혼합 물을 추출하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 물 100 mL로 재세척하였다. 수성상을 분리하고, 이전의 수상과 합하였다. 합한 수성상을 추가의 톨루엔 200 mL로 재추출하고, 유기상을 분리하고, 이전의 유기상과 합하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일 27.4 g을 수득하였다. 잔류물을 이소프로판올 100 mL로 처리하였고, 생성물이 결정화되기 시작하였다. 헥산 (200 mL)을 서서히 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성물을 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조하여 락톤 14 g을 백색 결정 고체로서 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00058
D) (S)-5-{(1S,3S)-1-아미노-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-4-메틸-펜틸}-디히드로-푸란-2-온 (XVIIIa)
Figure 112007016947389-PCT00059
HCl 염으로서 락톤:
상기로부터 락톤 2.96 g의 용액을 에틸 아세테이트 10 mL에 용해하고, 에틸 아세테이트 중 염화수소 기체 1.55 M 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중 염화수소 기체 1.55 M 용액 16 mL에 재용해하고, 실온에서 16 시간 더 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 아민 히드로클로라이드 2.5 g을 황색 포움으로서 수득하였다.
E) (5S,6S)-5-히드록시-6-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸-부틸}-피페리딘-2-온 (XIXa)
Figure 112007016947389-PCT00060
상기로부터의 아민 (13.0 g)을 메탄올 40 mL에 용해하고, 트리에틸아민 5.69 g을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100 mL에 재용해하고, 상기 용액을 물 100 mL로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공에서 제거하여 피페리딘-2-온 12.08 g을 황색 포움으로서 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112007016947389-PCT00061
F) (2S,3S)-3-tert-부톡시카르보닐옥시-2-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸-부틸}-6-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XXa)
Figure 112007016947389-PCT00062
상기로부터의 피페리딘-2-온 (12.08 g)을 실온에서 테트라히드로푸란 20 mL 에 용해하였다. N,N-디메틸아미노피리딘 (0.63 g) 및 트리에틸아민 (5.98 g)을 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 12.89 g을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 150 mL에 용해하고, 시트르산 5％ 수용액 100 mL로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 100 mL로 재추출하고, 합한 유기상을 물 100 mL로 2 회 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일 16.95 g을 수득하였다. 톨루엔/에틸 아세테이트 (1/1) 혼합물로 용리하는 실리카-겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 비스-boc 유도체를 수득하였고, 이를 실온에서 방치시 결정화되었다. EtOAc/c-헥산으로부터 재결정화 후 Mp. 89-90 ℃. [a]D = 13.0 °(MeOH 중 1％).
Figure 112007016947389-PCT00063
G) (2S,3S)-3-tert-부톡시카르보닐옥시-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸-부틸}-6-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XXIa)
Figure 112007016947389-PCT00064
테트라히드로푸란 10 mL 중 비스-Boc 유도체 (2.46 g)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 3 mL 중 리튬 헥사메틸디실라지드 (5.19 g)의 용액을 10 분 이이내에 적가하였다. 얻어진 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르에이트 (0.705 g)를 첨가한 후, 이어서 테트라히드로푸란 3 mL 중에 용해된 아세톤 1.93 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르에이트 0.12 g을 추가로 첨가하고, -78 ℃에서 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 후, pH 7.0의 완충액 100 mL를 급격히 첨가하였고, 이로 인해 온도는 0 ℃로 상승하였다. 상기 혼합물을 추가의 pH 7.0의 완충액 60 mL 및 에틸 아세테이트 200 mL로 희석하였다. 수성상을 추출하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 100 mL로 재추출하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 합하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 결정화하였다. 상기 고체를 헥산 25 mL에 현탁시키고, 0 ℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하여 목적 화합물 2.37 g을 수득하였다.
EtOAc/헥산으로부터 재결정화 후 Mp. 118-119 ℃. [a]D = 34.8 ° (MeOH 중 1％).
Figure 112007016947389-PCT00065
H) (2S,3S)-3-tert-부톡시카르보닐옥시-5-이소프로페닐-2-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸-부틸}-6-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XXIIa)
Figure 112007016947389-PCT00066
메틸렌 클로라이드 30 mL 중 상기로부터의 3차 알코올 (2.786 g)의 용액을 -5 ℃로 냉각하였다. 이 온도에서 트리에틸아민 (4.33 g)을 첨가하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 7 mL 중 메탄술포닐 클로라이드 (2.45 g)의 용액을 20 분 이내에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -5 ℃에서 60 분 동안 교반하고, pH 3.0의 완충액 20 mL, 10％ 수성 시트르산 30 mL 및 중탄산나트륨 포화 수용액 50 mL로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 물 100 mL로 2 회 세척하였다. 합한 수성 세척액을 메틸렌 클로라이드 100 mL로 재추출하고, 유기상을 합하였다. 진공에서 용매를 제거하여 조 생성물 3.41 g을 오일로서 수득하였다. 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물 (9/1)로 용리하는 실리카-겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 목적 생성물 2.26 g을 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00067
I) (2S,3S)-3-tert-부톡시카르보닐옥시-5-이소프로필리덴-2-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸-부틸}-6-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XXIIIa)
Figure 112007016947389-PCT00068
에틸 아세테이트 25 mL 중 외향 고리 이중 결합을 갖는 화합물 (1.95 g)의 용액을 활성탄 1 g 및 트리에틸아민 0.3 g으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에 서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 10 mL로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하여 반-고체 1.90 g을 생성하였다. 이를 헥산으로부터 결정화하여 순수한 생성물 1.257 g을 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00069
J) (2S,3S,5S)-3-tert-부톡시카르보닐옥시-5-이소프로필-2-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸-부틸}-6-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (XXIVa)
Figure 112007016947389-PCT00070
에틸 아세테이트 10 mL 중 상기로부터의 올레핀 (0.38 g)의 용액을 Pt/C-5％ 0.3 g으로 처리하였다. 트리에틸아민 (0.086 g)을 첨가하고, 현탁액을 수소 분위기하에 두었다. 온도를 50 ℃로, 압력을 5 bar로 증가시켰다. 반응 생성물을 상기 조건하 24 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 촉매를 여과 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리하는 실리카-겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 용매를 제거하여 목적 화합물 (0.3 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00071
K) {(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-4-메틸-펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (XIa)
Figure 112007016947389-PCT00072
를 통해
Figure 112007016947389-PCT00073
테트라히드로푸란 3 mL 중 피페리디논 (0.28 g)의 용액을 실온에서 물 중 수산화나트륨 2.0 M 용액 1 mL로 처리하였다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (2 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (1 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 상기 혼합 물을 실온으로 냉각하고, 빙초산 (2 mL)을 첨가하였다. 산 혼합물을 톨루엔/물 혼합물로 추출하고, 유기상을 분리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 빙초산 5 mL에 재용해하고, 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리하는 분취 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물 0.0476 g을 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00074
화합물 ( VIIIb )의 제조에 대한 실시예
2-(R)-(4-노실옥시)-이소발레리안산 메틸에스테르 (R4 = i-프로필, R9 = 메틸)의 제조
Figure 112007016947389-PCT00075
문헌의 방법 (문헌 1a-1c)에 따라 제조할 수 있는 2-(R)-히드록시-이소발레리안산 메틸에스테르 43.6 g (330 mmol)을 디클로로메탄 50 ml에 용해하였다. 상기 용액에 트리에틸아민 38.4 g (379.4 mmol) 및 디메틸아미노 피리딘 4.0 g (33 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 디클로로메탄 250 ml 중 4-니트로벤젠술 포닐클로라이드 80.42 (362.9 mmol)의 용액을 45 분 동안 교반하면서 서서히 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 2 N 염화수소산 25 ml를 첨가하여 pH를 3.5로 조정하였다. 수성상을 디클로로메탄 10 ml로 2 회 추출하고, 합한 유기상을 물 100 ml로 세척하였다. 유기상을 진공에서 증발시켰다. 얻어진 오렌지색 오일을 톨루엔 200 ml에 재용해하고, 1 N 염화수소산 30 mL, 염수 50 ml 및 중탄산나트륨 포화 용액 50 ml 및 다시 염수로 추출하였다. 이어서, 유기상을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 생성물을 톨루엔 약 2 L로 용리하였다. 수집한 생성물 분획을 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일 (91.5 g)을 수득하고, 이를 시딩 후 냉장고에서 냉각하여 결정화하였다. 얻어진 결정을 펜탄으로 처리하고, 여과하고, 펜탄 50 ml로 2 회 세척하고, 건조한 후 결정 생성물 84.3 g을 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00076
(R)-2-이소프로필-3-메톡시카르보닐-숙신산 디메틸 에스테르 (R4 = i-프로필, 모든 R9 = 메틸)의 제조
Figure 112007016947389-PCT00077
500 ml 3 구 플라스크에 수소화나트륨 (광유 중 60％) 16.8 g (420 mmol)을 충전하였다. NaH를 아르곤 기체 흐름하 헥산 20 ml로 3 회 세척하였다. 이어서, n-디프로필 에테르 150 ml를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, n-디프로필 에테르 50 ml에 용해된 디메틸 말로네이트 59.45 g (450 mmol)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 강한 수소 방출 및 온도 상승이 관찰되었다. 첨가하는 동안 온도를 15 ℃로 유지하였다. 백색의 진한 현탁액이 형성되었다. n-디프로필 에테르 50 ml를 추가로 첨가하여 불균질 혼합물을 희석하였다. 반응 온도를 2 시간 동안 50 ℃로 상승시켜 탈보호를 완료하였다. 상기 온도에서, n-디프로필 에테르 120 ml 중 "노실레이트" 47.58 g (150 mmol) 용액을 상기 불균질 혼합물에 첨가하였다. 매우 진한 갈색 현탁액을 24 시간 동안 85 ℃의 내부 온도로 가열하였다. 이 후, 노실레이트의 완전한 전환이 관찰되었다 (GC). 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔 150 ml 및 물 150 ml의 혼합물에 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 수성상을 톨루엔 50 ml로 2 회 추출하였다. 유기상을 합하고, 중탄산나트륨 50 ml로 2 회, 2 N 염화수소산 50 ml로 2 회 및 마지막으로 물 50 ml로 3 회 세척하고, 용매를 진공에서 증발시킨 후 황색 오일 48.2 g을 수득하였다. 상기 오일을 교반하면서 헥산 150 ml로 처리하고, 증발시킨 후 담황색 오일 28 g을 수득 하였다. 상기 오일을 톨루엔/에틸 아세테이트 (9:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 순수한 생성물을 함유하는 크로마토그래피 분획을 합하고, 용매를 진공에서 증발시켜 거의 무색의 오일을 수득하고, 이를 냉장고에서 밤새 결정화하였다. 상기 결정을 차가운 펜탄으로 처리하고, 여과하고, 소량의 펜탄으로 세척하고, 진공에서 건조한 후, 거의 백색의 생성물 9.5 g을 수득하였다.
Figure 112007016947389-PCT00078

Claims (43)

  1. N- 및 O-보호된 5-히드록시메틸-3-치환된 피롤리디논 (IV)으로부터 출발하고, 반응식 1a에 약술된 반응 단계에 따른, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 A>
    Figure 112007016947389-PCT00079
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1-6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, L-피로글루탐산 (I)으로부터 출발하고, 반응식 1b에 약술된 반응 단계에 따른 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L-피로글루탐산 (I)으로부터 출발하고, 반응식 1에 약술된 반응 단계에 따른 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, L-피로글루탐산 (I)으로부터 출발하고, 반응식 1c에 약술된 반응 단계에 따른 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 반응식 2에 약술된 반응 단계에 따라 화학식 III의 화합물로 전환하는 방법.
  6. - 화학식 IV의 N- 및 O-보호된 5-히드록시메틸-3-치환된 피롤리디논의 락탐 고리를 화학식 XIIc의 유기금속 화합물로 열어 화학식 V의 치환된 벤조일 화합물을 수득하는 단계,
    - 화학식 V의 화합물의 벤질 카르보닐기를 환원한 후, O-보호기를 선택적으로 제거하여 자유 히드록실기를 갖는 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
    - 화학식 VI의 화합물의 히드록실기를 카르복실산기로 산화하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계,
    - 화학식 VII의 카르복실산을 활성화하여 상응하는 화학식 VIIIa의 활성화 유도체를 수득하는 단계,
    - 화학식 VIIIa의 활성화 유도체를 키랄 말로네이트 유도체 (VIIIb)와 커플링하여 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계,
    - 카르복실산 에스테르 기 E의 탈카르복실화 및 이와 동시에 카르복실산 에스테르의 에스테르 가수분해로 화학식 X의 카르복실산을 수득하는 단계, 및
    - 화학식 X의 카르복실산을 화학식 A의 화합물로 전환하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 A>
    Figure 112007016947389-PCT00080
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3-6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1-6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1-6디알킬아미노-C1-6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
  7. - 화학식 I의 L-피로글루탐산을 에스테르화하여 상응하는 화학식 II의 에스테르를 수득하는 단계,
    - 화학식 II의 화합물을 전환하여 화학식 III의 5-히드록시메틸-3-치환된 피롤리디논을 수득하는 단계, 및
    - 히드록실기를 O-보호기 R7로 보호하고, 아민을 N-보호기 R8로 보호하여 화학식 IV의 N- 및 O-보호된 5-히드록시메틸-3-치환된 피롤리디논을 수득하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 N- 및 O-보호된 5-히드록시메틸-3-치환된 피롤리디논 (IV)의 제조 방법.
  8. - 화학식 I의 L-피로글루탐산을 에스테르화하여 상응하는 화학식 II의 에스테르를 수득하는 단계,
    - 화학식 II의 화합물의 아민을 N-보호기 R8로 보호하여 화학식 IIe의 N-보호된 피롤리디논을 수득하는 단계,
    - 피롤리디논 상에 히드록실 알킬 치환기를 형성하고, 히드록실 잔기를 이탈기로 전환하고, 이어서 이를 제거하여 화학식 IIe의 화합물을 화학식 IIf의 화합물로 전환하는 단계,
    - 에스테르 잔기를 알코올 잔기로 환원하여 화학식 IIf의 화합물을 화학식 IIg의 화합물로 전환하는 단계, 및
    - 화학식 IIg의 화합물의 히드록실기를 O-보호기 R7로 보호하여 화학식 IV의 N- 및 O-보호된 5-히드록시메틸-3-치환된 피롤리디논을 수득하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 N- 및 O-보호된 5-히드록시메틸-3-치환된 피롤리디논 (IV)의 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 전환하여 화학식 III의 5-히드록시메틸-3-치환된 피롤리디논을 수득하는 단계가 반응식 2에 따라 진행되는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 전환하여 화학식 III의 5-히드록시메틸-3-치환된 피롤리디논을 수득하는 단계가
    - 화학식 II의 화합물의 에스테르기를 환원하여 상응하는 알코올 (IIa)을 수득하는 단계,
    - 화학식 IIa의 화합물을 방향족 알데히드로 아세탈화하여 화학식 IIb의 화합물을 수득하는 단계,
    - 카르보알콕실화로 활성화하고, 이어서 친전자체 R3-X (식 중, X는, 예를 들어 할로겐 또는 술포닐옥시임)로 알킬화하여 화학식 IIc의 화합물을 수득하는 단계,
    - 화학식 IIc의 화합물을 에스테르기에서 비누화하고, 이어서 탈카르복실화하여 화학식 IId의 화합물을 수득하는 단계, 및
    - 화학식 IId의 화합물의 탈아세탈화 또는 트랜스아세탈화로 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 X의 카르복실산을 화학식 A의 화합물로 전환하는 단계가
    - 화학식 X의 화합물의 C4-카르보닐기를 입체선택적 환원하고, 이어서 고리화하여 화학식 XI의 락톤을 수득하는 단계,
    - 아민 H2NR5로 처리하여 화학식 XI의 화합물의 락톤 고리를 열어 화학식 XIII의 아미드를 수득하는 단계, 및
    - 화학식 XIII의 화합물의 N-보호기를 제거하여 자유 아민을 드러내고, 임의로 염을 형성하여 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 X의 카르복실산을 화학식 A의 화합물로 전환하는 단계가
    - 펩티드 커플링을 이용하여 화학식 X의 화합물의 카르복실산기 상에 아미드를 형성하여 화학식 XII의 화합물을 수득하는 단계,
    - 화학식 XII의 화합물의 C4-카르보닐기를 입체선택적 환원하여 화학식 XIII 의 화합물을 수득하는 단계, 및
    - 화학식 XIII의 화합물의 N-보호기를 제거하여 자유 아민을 드러내고, 임의로 염을 형성하여 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따라 수득된 화학식 VI의 화합물을 반응식 4에 약술된 방법으로 화학식 XI의 화합물로 전환하는, 화학식 A의 화합물의 제조 방법.
  14. 제1항에 있어서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따라 수득된 화학식 VI의 화합물을,
    - 화학식 VI의 N-Boc-보호된 알코올을 상응하는 화학식 XIV의 알데히드로 선택적 산화하는 단계,
    - 화학식 XIV의 Boc-보호된 알데히드에 친핵체를 첨가하여 화학식 XV의 아세틸렌 아미노 알코올을 수득하는 단계,
    - 화학식 XV의 아세틸렌 아미노 알코올을 수소화하여 화학식 XVI의 포화 γ-히드록시 에스테르를 수득하는 단계,
    - 화학식 XVI의 포화 γ-히드록시 에스테르를 락톤화하여 화학식 XVII의 γ-락톤을 수득하는 단계,
    - 화학식 XVII의 γ-락톤 상의 질소를 탈보호하여 화학식 XVIII의 아미노 락 톤을 수득하는 단계,
    - 화학식 XVIII의 아미노 락톤을 상응하는 화학식 XIX의 피페리디논으로 전환하는 단계,
    - 화학식 XIX의 피페리디논의 히드록실 및 아민 잔기를 이중 보호하여 화학식 XX의 비스-보호된 피페리디논을 수득하는 단계,
    - 3차 히드록실 잔기를 갖는 분지형 알킬을 화학식 XX의 비스-보호된 피페리디논의 피페리디논 고리 상에 도입하여 화학식 XXI의 히드록실 알킬 치환된 피페리디논 유도체를 형성하는 단계
    - 화학식 XXI의 히드록실 알킬 치환된 피페리디논 유도체를 화학식 XXII의 외향 고리 이중 결합을 갖는 피페리디논 유도체로 전환하는 단계,
    - 화학식 XXII의 피페리디논 유도체의 외향 고리 이중 결합을 이중 결합 이성질화하여 화학식 XXIII의 올레핀을 수득하는 단계,
    - 화학식 XXIII의 올레핀을 수소화하여 화학식 XXIV의 알킬 치환된 피페리디논 유도체를 수득하는 단계, 및
    - 화학식 XXIV의 피페피디논 유도체의 고리를 열어 γ-히드록시 산 중간체를 수득하고, 이를 락톤화하여 화학식 XI의 화합물을 제공하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는 방법으로 화학식 XI의 화합물로 전환하는, 화학식 A의 화합물의 제조 방법.
    <청구항 15>
    제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 하기 화학 식 B를 갖거나 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
    <화학식 B>
    Figure 112007016947389-PCT00081
    식 중, R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
    <청구항 16>
    제15항에 있어서, 화학식 B의 화합물이 (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-인 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 하기 화학식 B를 갖거나 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 방법.
    <화학식 B>
    Figure 112007016947389-PCT00082
    식 중, R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 B의 화합물이 (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-8-메틸-노난산 (2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드 헤미푸마레이트인 것인 방법.
  17. 하기 화학식 IIc의 화합물.
    <화학식 IIc>
    Figure 112007016947389-PCT00083
    식 중,
    R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이고, R6은 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1-6알킬, C6 - 10아릴 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 구조식에 나타난 페닐 고리는 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기, 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기로 치환될 수 있다.
  18. 하기 화학식 IId의 화합물.
    <화학식 IId>
    Figure 112007016947389-PCT00084
    식 중, R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이다.
  19. 하기 화학식 IIg의 화합물.
    <화학식 IIg>
    Figure 112007016947389-PCT00085
    식 중,
    R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이고, R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  20. 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112007016947389-PCT00086
    식 중, R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이다.
  21. 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112007016947389-PCT00087
    식 중,
    R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 i-프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1-6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6-10아릴-C1-6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 -6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  22. 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112007016947389-PCT00088
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬이고; R7은 C1-6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 -6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식 V'를 갖는 화합물.
    <화학식 V'>
    Figure 112007016947389-PCT00089
    식 중,
    R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3은 이소프로필이고; R11 및 R12는 독립적으로 t-부틸 또는 벤질이다.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, R11 및 R12가 t-부틸인 화합물.
  25. 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112007016947389-PCT00090
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬이고; R8은 C6 -10아릴-C1-6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  26. 제25항에 있어서, 하기 화학식 VII'을 갖는 화합물.
    <화학식 VII'>
    Figure 112007016947389-PCT00091
    식 중,
    R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3은 이소프로필이고; R12는 t-부틸 또는 벤질이다.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, R12가 t-부틸인 화합물.
  28. 하기 화학식 X의 화합물.
    <화학식 X>
    Figure 112007016947389-PCT00092
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬이고; R8은 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이고; R9는 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1-6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질이다.
  29. 제28항에 있어서, 하기 화학식 X'을 갖는 화합물.
    <화학식 X'>
    Figure 112007016947389-PCT00093
    식 중,
    R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3은 이소프로필이고; R4는 이소프로필이고; R12는 t-부틸 또는 벤질이다.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, R12가 t-부틸인 화합물.
  31. 하기 화학식 XV의 화합물.
    <화학식 XV>
    Figure 112007016947389-PCT00094
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R8 은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6-10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이고; R9는 C1 - 20알킬, C3 -12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질이다.
  32. 하기 화학식 XVI의 화합물.
    <화학식 XVI>
    Figure 112007016947389-PCT00095
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이고; R9는 C1 - 20알킬, C3-12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람 직하게는 C1 - 6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질이다.
  33. 하기 화학식 XVII의 화합물.
    <화학식 XVII>
    Figure 112007016947389-PCT00096
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  34. 하기 화학식 XVIII의 화합물.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112007016947389-PCT00097
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이다.
  35. 하기 화학식 XIX의 화합물.
    <화학식 XIX>
    Figure 112007016947389-PCT00098
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이다.
  36. 하기 화학식 XX의 화합물.
    <화학식 XX>
    Figure 112007016947389-PCT00099
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  37. 하기 화학식 XXI의 화합물.
    <화학식 XXI>
    Figure 112007016947389-PCT00100
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  38. 하기 화학식 XXII의 화합물.
    <화학식 XXII>
    Figure 112007016947389-PCT00101
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7 은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  39. 하기 화학식 XXIII의 화합물.
    <화학식 XXIII>
    Figure 112007016947389-PCT00102
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시- 카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  40. 하기 화학식 XXIV의 화합물.
    <화학식 XXIV>
    Figure 112007016947389-PCT00103
    식 중,
    R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 바람직하게는 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시, 바람직하게는 메톡시이고; R3은 분지형 C3 - 6알킬, 바람직하게는 이소프로필이고; R7은 O-보호기, 예를 들어 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐 또는 (C1 - 8알킬)3실릴이고; R8은 N-보호기, 예를 들어 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐이다.
  41. 하기 화학식 VIII'b의 말로네이트 유도체.
    <화학식 VIII'b>
    Figure 112007016947389-PCT00104
    식 중,
    R9는 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 보다 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
  42. R4가 분지형 C3 - 6알킬인 D-발린 또는 그의 유도체로부터 출발하고, 반응식 3에 약술된 반응 단계에 따른, 하기 화학식 VIIIb의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VIIIb>
    Figure 112007016947389-PCT00105
    식 중,
    R4는 분지형 C3 - 6알킬이고; R9는 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3-12시클로알킬-C1-6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 6알킬 또는 C6 -10아릴-C1-4알킬, 보다 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질이다.
  43. 제42항에 있어서,
    - D-발린 또는 그의 유도체를 디아조화를 통해 D-2-히드록시 이소발레르산으로 전환하는 단계,
    - R9-X (식 중, R9는 C1 - 20알킬, C3 - 12시클로알킬, C3 - 12시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C2 - 20알케닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 6알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, 보다 바람직하게는 C1 - 4알킬 또는 벤질이고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐임)를 사용하여 D-2-히드록시 이소발레르산를 에스테르화하는 단계,
    - D-2-히드록시 이소발레르산 에스테르의 히드록시기를 4-니트로벤젠 술포닐 클로라이드로 에스테르화하여 노실레이트를 수득하는 단계, 및
    - 노실레이트를 말론산 에스테르로 알킬화하여 화학식 VIIIb의 화합물을 수득하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는 방법.
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