CN101010281B - 肾素抑制剂的替代合成方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(A)化合物或其可药用盐的合成路线；其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基；R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基；以及按照这些路线所得到的关键中间体及其制备。

Description

肾素抑制剂的替代合成方法及其中间体
本发明提供了制备某些2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物或其可药用盐的方法。本发明进一步涉及用于其生产的新中间体。
更具体地说，本发明方法所适用的2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物是具有肾素抑制活性并且因此具有药物用途的化合物中的任何一种，例如公开于US 5,559,111的那些化合物。
令人惊奇地是，已发现2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物可利用焦谷氨酸、特别是L-焦谷氨酸作为原料以高非对映体和对映体纯度来得到。
具体地讲，本发明提供了一种制备下式化合物或其可药用盐的方法：
Figure G200580029263420070302D000011
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基；R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基；该方法包括用L-焦谷氨酸作为原料并且遵循方案1a所述的反应步骤。
方案1a：用N-和O-保护的5-羟基甲基-3-取代的异丙基吡咯烷酮(IV)作为原料制备式(A)化合物的方法。
Figure G200580029263420070302D000021
化合物(IV)可以从L-焦谷氨酸通过未保护的5-羟基甲基-3-取代的异丙基吡咯烷酮(III)按照方案1b和1的第一步骤所示的方法制得。
因此，本发明还提供了制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基；R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基；该方法包括用L-焦谷氨酸作为原料并且遵循方案1b所述的反应步骤。
方案1b：用L-焦谷氨酸作为原料制备式(A)化合物的方法。
Figure G200580029263420070302D000041
本发明还提供了制备下式化合物或其可药用盐的方法
Figure G200580029263420070302D000042
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基；R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基；该方法包括用L-焦谷氨酸作为原料并且遵循方案1所述的反应步骤。
方案1：用L-焦谷氨酸作为原料制备式(A)化合物的方法。
Figure G200580029263420070302D000061
在各方案中，各变体的含义与式(A)化合物所述的或以下所解释的含义相同。
式(III)化合物(其中R3的含义如式(A)所定义)是本发明方法的关键中间体，它在相当于式(A)化合物位置5和7的碳上已经具有所需的立体化学结构。
正如方案1b和1所示的那样，式(III)化合物(其中R3的含义如上文所述)可通过如下方法制得：首先将L-焦谷氨酸按照本文的实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法酯化以得到式(II)化合物，其中R6是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，更优选C1-6烷基，仍然更优选C1-4烷基，最优选甲基或乙基。然后按照以下方案2所述的反应步骤将式(II)化合物转化成式(III)化合物。
方案2：将式(II)化合物转化成式(III)化合物。
Figure G200580029263420070302D000071
a)根据方案2，将化合物(II)(其中R6的含义如本文所定义)还原以得到相应的醇(IIa)。还原通常用复合硼氢化物如LiBH4或NaBH4在LiCl的存在下在适当的溶剂如THF等、THF和醇例如EtOH、i-PrOH等的混合物中进行以得到化合物(IIa)，这文献中已知的。参考1a)M.Moloney等人，Tetrahedron，52，(10)3719(1996)。
b)将化合物(IIa)用芳香醛缩醛化以得到式(IIb)化合物，其中结构式中所示的苯环可以被一个或多个，例如两个或三个例如选自下列的残基所取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3。式(IIa)化合物的缩醛化优选用苯甲醛或另一种芳香醛按照文献中的方法进行以得到化合物(IIb)。参考2a)M.Moloney等人，Tetrahedron：Asymmetry，6，337(1995)；2b)M.Moloney等人，Tetrahedron，52，(10)3719(1996)。
c)将化合物(IIb)通过烷氧羰基化活化，随后用亲电试剂R3-X(其中X是离去基团，例如卤素或磺酰基氧基且R3如本文所定义)烷基化得到式(IIc)化合物，其中结构中所示的苯环可以被一个或多个，例如两个或三个例如选自下列的残基所取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3。优选活化通过烷氧羰基化，例如甲氧羰基化或乙氧羰基化、通过依次用例如NaH的THF或THF/DMF混合物溶液和亲电试剂如碳酸酯或光气衍生物如Cl-CO-OR6处理(IIb)来进行。R6如本文所定义，优选C1-6烷基、更优选C1-4烷基、最优选甲基或乙基。然后将该中间体脱质子化，随后用亲电试剂R3-X(其中R3如本文所定义)按照例如M.Moloney等人，Tetrahedron，52，(10)3719(1996)所述的方法烷基化以得到化合物(IIc)。特别优选用支链仲烷基化剂如R-C-X-R’烷基化所述的烷氧羰基活化的中间体。离去基团X可以是卤素、磺酰基氧基等。
d)将化合物(IIc)在酯基团上皂化，然后脱羧基化以得到式(IId)化合物，其中结构式中所示的苯环可以被一个或多个，例如两个或三个选自下列的残基所取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3，R3如本文所定义。式(IIc)化合物的皂化优选用含水碱(NaOH)在酯基团上进行，然后酸化并脱羧基化得到化合物(IId)，在某些情况下将其蒸馏。参考以上2b)的文献方法。
e)将化合物(IId)脱缩醛化或进行缩醛交换以得到式(III)化合物，其中R3如本文所定义。脱缩醛化或缩醛交换优选通过用无水酸如CF3COOH、HCl的甲苯或二噁烷溶液处理、或者通过酸催化的缩醛交换在醇的存在下来进行以得到化合物(III)。参考以上2b)的文献方法。
然后将式(III)化合物(其中R3的含义如上文所定义)转化成式(IV)化合物，其中R7是O-保护基，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基或(C1-8烷基)3甲硅烷基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基；根据R7和R8的性质同时或依次保护羟基和氨基。这通常利用标准保护基化学按照以下所提到的文献所述的方法进行。
作为方案1所述的第一步骤的另一种方式，式(IV)化合物可以从方案1所示的式(I)化合物通过方案1c所述的路线来制得。
方案1c：用L-焦谷氨酸作为原料制备式(IV)化合物的方法
Figure G200580029263420070302D000091
式(I)化合物的酯化通常按照本文实施例中所述的方法或者利用本领域众所周知的方法进行，以得到式(II)化合物，其中R6如上所述。然后将式(II)化合物进行N-保护以得到式(IIe)化合物，其中R8是以上所述的N-保护基。这通常利用标准保护基化学按照以下所提到的文献所述的方法进行。
作为下一步骤，按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法将化合物(IIe)转化成化合物(IIf)。因此，通过用强碱，例如强锂碱处理IIe在焦谷氨酸酯环的4位上产生阴离子，随后用丙酮在路易斯酸的存在下终止反应提供了中间体叔醇。然后将该醇基团通过与适当的亲电试剂反应而转化成离去基团。然后进行消除反应提供了所需的化合物IIf，其中R3、R6和R8如以上所定义。参考Hanessian S.等人，J.Org.Chem.2002，67，4261所述的方法。
然后按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法、通常利用氢化物诸如硼氢化锂通过将酯部分还原成醇将化合物(IIf)转化成化合物(IIg)，其中R3和R8如以上所定义。
然后按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法将式(IIg)化合物进行O-保护以得到式(IV)化合物，其中R7是以上所述的O-保护基，R3和R8如以上所定义。这通常利用标准保护基化学按照以下所提到的文献所述的方法进行。
一旦制得了式(IV)化合物(优选通过上述路线中的一种制得)，就将它们进一步转化成式(V)化合物。与式(XIIc)的有机金属化合物反应，其中R1和R2的含义如关于式(A)的定义；Y是例如锂；或(XIIc)代表格利雅试剂；然后得到式(V)化合物，其中R1、R2、R3、R7和R8具有上文所定义的含义，它也是用于制备式(A)化合物的关键中间体。这通常按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法进行，参考Houben-Weyl；第4/1c卷，第379-386页，Reduktion I。利用常规方法还原苄基型羰基，例如记载于″Organikum，organisch-chemisches Grundpraktikum″，20th修订版，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1999中的方法，然后选择性除去O-保护基得到式(VI)化合物，其中R1、R2、R3和R8具有上文所定义的含义。这通常按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法进行，参见例如Th.W.Greene & P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”、2nd Ed.(1991)。还可参见阮内镍-苄基型脱氧：Applied Catalysis A：General 219，第281-289页(2001)。
然后按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法，例如通过用次氯酸钠和TEMPO在相转移催化剂诸如Bu4NBr的存在下进行处理以将式(VI)化合物氧化成式(VII)的羧酸，其中R1、R2、R3和R8具有上文所定义的含义。参考a)F.Montanari等人，J.O.C.，54，2970(1989)和b)Review：H.van Bekkum等人，Synthesis 1153(1996)所述的方法。
可以将式(VII)的羧酸首先转化成式(VIIIa)的活化衍生物，其中R1、R2、R3和R8具有上文所定义的含义；X代表例如卤素诸如氟或氯；R10OC(O)O-，其中R10是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基；Me(MeO)N-；或咪唑基，该衍生物也是用于制备式(A)化合物的关键中间体。这通常按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法进行，例如，对于A)酰氯，参见参考文献a)R.W.Saalfrank等人，Angew.Chem.，102，292(1990)& H.Boehme等人，Chem.Ber.99，879(1966)b)Chem.Pharm.Bull.，13，1472(1965)& Synth.Commun.，30，3439(2000)&Bull.Korean Chem.Soc.，Vol.24，895(2003)；对于B)酰氟，参见参考文献Tetrahedron Lett.，32，(10)1303(1991)C)对于通过咪唑酰胺(imidazolide)：参见参考文献R.V.Hoffman等人，J.O.C.，62，2292(1997)或R.V.Hoffman等人，J.O.C.，62，6240(1997)或R.V.Hoffman等人，J.O.C.，67，1045(2002)或R.V.Hoffman等人，Tetrahedron，53，7119(1997)；或参见J.Maibaum & D.Rich，J.O.C.，53，869(1988)，
随后与式(VIIIb)的手性丙二酸酯衍生物偶联，其中R4如关于式(A)的定义；R9是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C2-20链烯基或C6-10芳基-C1-6烷基，优选C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基，更优选C1-4烷基或苄基，最优选甲基、乙基、叔丁基或苄基；然后得到式(IX)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R8和R9具有上文所定义的含义。这通常按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法进行，参见例如Journ.Med.Chem.，41，2461(1998)。
进行化合物(IX)的酯裂解和脱羧基作用以得到式(X)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R8和R9具有上文所定义的含义，它们也是用于制备式(A)化合物的关键中间体。酯裂解通常是水解或氢化(在苄酯的情况下)，按照本领域众所周知的方法进行。脱羧基作用通常按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法进行，参见例如J.Med.Chem.，41，2461(1998)。酯、即式(X)化合物(其中R’是R9)可直接用于下一步骤，或者，如果需要的话，在用于下一步骤之前将其水解成相应的酸(其中R’是H)。水解可按照本领域已知的方法进行。
作为下一步骤，将式(X)化合物进行C-4羰基的立体选择性还原并用酸处理而环化，得到式(XI)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R8具有上文所定义的含义。立体选择性还原通常按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法进行。参考例如R.V.Hoffman等人JOC，67，1045(2002)和其中引用的参考文献和R.V.Hoffman等人，JOC，62，-2292(1997)，和T.Ikariya等人，J.O.C.，69，7391(2004)和其中引用的参考文献。
以上所述的用于转化化合物(VIIIa)的式(VIIIb)的手性丙二酸酯衍生物(其中R4和R9如本文所定义)是用于制备肾素抑制剂的重要合成构件。式(VIIIb)的手性丙二酸酯衍生物可来自许多来源，例如D-缬氨酸，此时R4是异丙基，如以下方案3所示。在这种情况下，R9优选是甲基或乙基。该路线可应用于R4的任何支链C3-6烷基。
方案3：利用D-缬氨酸作为原料合成化合物(VIII’b)，其中R4是异丙基：
通过重氮化作用利用亚硝酸钠的硫酸水溶液将D-缬氨酸转化成D-2-羟基异缬氨酸。或者，D-2-羟基异缬氨酸可购买自例如Fluka或Aldrich。按照文献的方法(Tetrahedron，46，6623(1990)，J.Chem.Soc.；Perk.Trans.1，(12)，1427(1996)，J.Org.Chem.，52，4978(1987))，将酸用例如碳酸钾和R9-X例如MeI酯化。作为下一步骤，将D-2-羟基异缬氨酸的羟基用4-硝基苯磺酰氯酯化。该反应优选在三乙基胺和催化量的DMAP(二甲基氨基吡啶)的存在下进行，得到R-对映体。然后将磺酸酯或对硝基苯磺酸酯用适当的二酯例如丙二酸酯在立体化学的反转的条件下烷基化以得到最终的三酯。
作为上述方案的另一种方式，式(XI)化合物可通过起始于式(VI)或(VII)化合物的路线得到，其中式(VI)或(VII)化合物通过例如方案1、1a、1b、1c或2单独或其组合所述的转化方法中的任何一种来得到。该路线概括在以下方案4中。在该方案中，R4所示的例子是异丙基，以更好地演示转化方法。然而，方案4不仅限于R4是异丙基的情况，所示的化合物可以是本文所述的任何支链C3-6烷基。此外，尽管方案4仅仅解释说明了利用醇(VI)以在下一步骤中得到相应的醛(XIV)的路线，然而在另一种路线中还可使用酸(VII)并通过将酸酯化然后用DIBAL-H还原酯以得到醛(XIV)来制备相应的醛(XIV)。
方案4：从醇(VI)制备式(XI)化合物的另一种方法：
Figure G200580029263420070302D000141
下面以及实施例中将详细地描述方案4所述的步骤。
步骤A0：将N-Boc-保护的醇(VI)选择性氧化成相应的醛(XIV)，其中R1、R2、R3和R8的含义如本文所定义。这通常通过用漂白剂和催化量的Tempo处理来进行。优选反应在强烈搅拌下在两相溶剂体系如水-甲苯或水-甲苯/EtOAc中进行。参考例如a)F.Montanari等人，J.O.C.，54，2970(1989)和b)Review：H.van Bekkum等人，Synthesis 1153(1996)。
步骤A：将适当的亲核试剂例如propiolester-Li-盐加入到Boc-保护的醛(XIV)中以得到式(XV)的炔氨基醇，其中R1、R2、R3、R8和R9的含义如本文所定义。反应通常在THF中于-78℃下进行。形成的炔氨基醇(XV)通常以非对映体(S，S)和(S，R)的混合物的形式得到。炔氨基醇(XV)以2种差向异构体的形式不经分离直接使用。
步骤B：将炔氨基醇(XV)氢化以得到饱和的γ-羟基酯(XVI)，其中R1、R2、R3、R8和R9的含义如本文所定义。该转化通常在甲苯和乙酸的混合物中在氧化铂上进行。饱和的γ-羟基酯(XVI)不经进一步纯化即可使用。
步骤C：将饱和的γ-羟基酯(XVI)进行内酯化以得到式(XVII)的γ-内酯，其中R1、R2、R3和R8的含义如本文所定义。优选该步骤通过用酸例如AcOH，优选在溶剂中在升高的温度50-150℃下处理来进行，例如在热甲苯中在95-100℃下进行2小时。
步骤D：将式(XVII)的γ-内酯在氮上脱保护以得到式(XVIII)的氨基内酯，其中R1、R2和R3的含义如本文所定义。该步骤优选通过用无水酸，例如氯化氢气体的乙酸乙酯溶液，优选在室温下处理来进行，以得到未保护的例如盐酸盐形式的δ-氨基-γ-内酯。
步骤E：将式(XVIII)的氨基内酯转化成相应的式(XIX)的哌啶酮，其中R1、R2和R3的含义如本文所定义。该步骤优选通过在溶剂诸如甲醇中在例如室温下在碱的存在下处理例如24小时来进行。所述的碱可以是胺碱，例如三乙基胺，并且优选以过量的形式使用以得到相应的哌啶酮。
步骤F：将式(XIX)的哌啶酮的羟基和胺部分用适当的保护基通过本领域已知的方法进行保护以得到式(XX)的双重保护的哌啶酮，其中R1、R2、R3、R7和R8的含义如本文所定义。优选将步骤E的哌啶酮在溶剂诸如THF中用适当的碱例如胺碱诸如三乙基胺和催化剂例如N，N-二甲基-氨基吡啶和碳酸酯例如二碳酸二叔丁酯，优选在室温下处理以得到例如二-Boc-衍生物。
步骤G：将带有叔羟基部分的支链烷基引入到式(XX)的双重保护的哌啶酮的哌啶环上以形成式(XXI)的羟基烷基取代的哌啶酮衍生物，其中R1、R2、R3、R7和R8的含义如本文所定义。通常将二-Boc-衍生物用强碱诸如LiHMDS处理以释放烯醇盐，例如Li-烯醇。该反应在适当的溶剂例如THF中，优选在0℃以下，优选在-78℃下进行。然后将烯醇盐优选在该温度下用BF3-二乙醚合物和适当的酮例如丙酮处理，然后进行后处理并用己烷结晶以得到结晶残余物形式的加合物。
步骤H：将式(XXI)的羟基烷基取代的哌啶酮衍生物转化成式(XXII)的带有环外双键的哌啶酮衍生物，其中R1、R2、R3、R7和R8的含义如本文所定义。优选将叔醇在溶剂例如二氯甲烷中用碱例如胺碱诸如三乙基胺以及甲磺酰氯处理以得到例如“亚异丙基”和“亚丙烯基”产物(XXII)的混合物，这取决于R4的性质。反应优选在-10-15℃下、更优选在-5℃下进行。
步骤I：式(XXII)的哌啶酮衍生物的环外双键的双键异构化得到式(XXIII)的烯烃，其中R1、R2、R3、R7和R8的含义如本文所定义。优选将步骤H得到的亚丙烯基化合物(XXII)等(取决于R4的性质)或两种化合物的混合物的溶液用碱(例如NEt3或DBU)的乙酸乙酯溶液在室温下处理以进行双键异构化得到所需的异亚丙基化合物。
步骤J：将式(XXIII)的烯烃氢化以得到式(XXIV)的烷基取代的哌啶酮衍生物，其中R1、R2、R3、R7和R8的含义如本文所定义。优选将式(XXIII)的烯烃在适当的溶剂例如乙酸乙酯中在少量碱例如胺碱诸如三乙基胺的存在下在Pt-C上进行氢化。该反应优选在升高的温度和压力下进行，或者直至转化完成。优选温度为30-70℃，例如50℃。优选压力为2-10巴，例如5巴。
步骤K：式(XXIV)的哌啶酮衍生物开环得到γ-羟基酸中间体，将该中间体进行内酯化以得到式(XI)化合物，其中R1、R2、R3和R8的含义如本文所定义。优选将以上氢化步骤得到的化合物首先用碱例如无机碱诸如NaOH处理以得到γ-羟基酸中间体。更优选使用氢氧化钠水溶液，例如2N的氢氧化钠水溶液。可存在适当的共溶剂诸如THF。优选还可存在相转移催化剂(例如TEBA-Cl)。该反应优选在20-60℃下、更优选在40℃下进行。然后将得到的γ-羟基酸(例如钠盐形式)用酸例如冰乙酸处理以进行内酯化。所述的酸通常以过量的形式使用。
最后，通过利用本文实施例所述的反应条件进行剩余步骤或按照本领域已知的方法、参见例如EP-A-0678 503将式(XI)化合物转化成式(A)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。具体地讲，用胺H2NR5(其中R5如上文所定义)进行处理导致式(XI)化合物的内酯环打开以得到式(XIII)的酰胺。这通常按照本文实施例所述的方法或者利用本领域众所周知的方法、参见例如EP-A-0678 503进行。最后，将式(XIII)化合物转化成式(A)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义，即，通过利用标准保护基化学按照以下提到的文献所述的方法除去式(XIII)化合物的N-保护基以得到游离胺，然后利用本文实施例所述的反应条件任选地成盐以得到式(A)化合物。常用的成盐方法是例如US-A-5,559,111所述的方法。所述的最终步骤如方案5所示。
方案5：用式(XI)化合物作为原料制备式(A)化合物的最终步骤
另外，式(X)化合物还可通过以下步骤制得。按照已知文献和教科书的方法利用肽偶联将式(X)化合物的羧酸基与胺H2NR5反应以得到式(XII)的酰胺，其中R5如上文所定义，参见例如Houben-Weyl，Methoden derOrganische Chemie，4th Ed，Synthese von Peptiden 1。
随后立体选择性还原式(XII)化合物的C4-羰基以得到式(XIII)化合物。参考例如R.V.Hoffman等人，JOC，67，1045(2002)和其中引用的文献以及R.V.Hoffman等人，JOC，62，2292(1997)，M.T.Reetz等人，Chem.Commun.(1989)，1474。最后，将式(XIII)化合物转化成式(A)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义，即，通过利用标准保护基化学按照以下提到的文献所述的方法除去式(XIII)化合物的N-保护基以得到游离胺，然后利用本文实施例所述的反应条件任选地成盐以得到式(A)化合物。常用的成盐方法是例如US-A-5,559,111所述的方法。
从以下说明书、所附实施例和权利要求来看，本发明的其它目的、特征、优点和方面对本领域技术人员来说是显而易见的。然而，应该理解，表示本发明的优选实施方案的说明书、所附权利要求仅仅以解释说明的方式给出。通过阅读以下内容，在本发明公开的精神实质和范围内的各种变化和改进对本领域技术人员来说是显而易见的。
以下列出的是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于通篇说明书所用的术语，无论是单独地还是作为更大基团的一部分，除非在具体的情况下有另外的限制。对一个取代基的任何定义都可以与另一个取代基的任何其它定义相组合，在两种情况下均包括优选的定义。
R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基。优选的实施方案如下所述。
R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选的实施方案如下所述。
R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基。优选的实施方案如下所述。
R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基。优选的实施方案如下所述。
R6是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基。优选的实施方案如下所述。
R7是本领域已知的适当的O-保护基。实例包括C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基或(C1-8烷基)3甲硅烷基。优选的实施方案如下所述。
R8是本领域已知的适当的N-保护基。N-保护基是例如通常用于肽化学的氨基保护基(cf.：“Protective groups in Organic Synthesis”，5th.Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)、特别是用于保护吡咯烷类化合物的保护基。
优选的保护基包括例如(i)C1-C2-烷基，其被苯基单-、二-或三-取代，诸如苄基、二苯甲基或三苯甲基，其中苯环是未取代的或者被一个或多个，例如两个或三个例如选自下列的残基所取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；苯基-C1-C2-烷氧基羰基；烯丙基或肉桂基。特别优选的是苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基-甲基(POM)、三氯乙氧羰基(Troc)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)，但也可以是苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基、烯丙氧基羰基(alloc)。保护基还可以是甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基，特别是三甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，并且还可以是取代的磺酰基或取代的亚磺酰基。
R8的实例包括C6-10芳基-C1-6烷基和C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。进一步优选的实施方案如下所述。
R9是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C2-20链烯基或C6-10芳基-C1-6烷基。在一种实施方案中，R9是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基。优选的实施方案如下所述。
作为烷基，R1和R2可以是直链或支链的并且优选包含1-6个C原子、特别是1或4个C原子。实例是甲基、乙基、正和异丙基、正-、异-和叔丁基、戊基和己基。
作为卤代烷基，R1可以是直链或支链的并且优选包含1-4个C原子、特别是1或2个C原子。实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
作为烷氧基，R1和R2可以是直链或支链的并且优选包含1-4个C原子。实例是甲氧基、乙氧基、正-和异-丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
作为烷氧基烷基，R1可以是直链或支链的。烷氧基优选包含1-4个、特别是1或2个C原子，烷基优选包含1-4个C原子。实例是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，R1和R7可以是直链或支链的。烷氧基优选包含1-4个、特别是1或2个C原子，烷氧基优选包含1-4个C原子。实例是甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、6-乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。
作为支链烷基，R3和R4优选包含3-6个C原子。实例是异丙基、异-和叔丁基以及戊基和己基的支链异构体。
作为环烷基，R5优选包含3-8个环碳原子，3或5个是特别优选的。某些实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。环烷基可任选地被一个或多个取代基例如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等所取代。
作为烷基，R5可以是直链或支链形式的烷基并且优选包含1-6个C原子。烷基的实例如上文所述。甲基、乙基、正和异丙基、正-、异-和叔丁基是优选的。
作为C1-6羟基烷基，R5可以是直链或支链的并且优选包含2-6个C原子。某些实例是2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-、3-或4-羟基丁基、羟基戊基和羟基己基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的。烷氧基优选包含1-4个C原子，烷基优选包含2-4个C原子。某些实例是2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基和2-、3-或4-乙氧基丁基。
作为C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的。烷酰基氧基优选包含1-4个C原子并且烷基优选包含2-4个C原子。某些实例是甲酰基氧基甲基、甲酰基氧基乙基、乙酰基氧基乙基、丙酰基氧基乙基和丁酰基氧基乙基。
作为C1-6氨基烷基，R5可以是直链或支链的并且优选包含2-4个C原子。某些实例是2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。
作为C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的。烷基氨基优选包含C1-4烷基并且烷基优选具有2-4个C原子。某些实例是2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。
作为HO(O)C-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的并且烷基优选包含2-4个C原子。某些实例是羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
作为C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的并且烷基优选彼此独立地包含1-4个C原子。某些实例是甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。
作为H2N-C(O)-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的并且烷基优选包含2-6个C原子。某些实例是脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。
作为C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的，NH-烷基优选包含1-4个C原子并且烷基优选包含2-6个C原子。实例是上文所定义的脲基烷基，它的N原子被一或两个甲基、乙基、丙基或丁基所取代。
作为烷基，R6、R7、R9和R10可以是直链或支链的并且优选包含1-12个C原子，1-8个C原子是特别优选的。特别优选的是直链C1-4烷基。某些实例是甲基、乙基和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异构体。特别优选的是甲基和乙基。
作为环烷基，R6、R9和R10优选包含3-8个环碳原子，5或6个是特别优选的。某些实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基和环十二烷基。
作为环烷基-烷基，R6、R9和R10优选包含4-8个环碳原子，5或6个是特别优选的，烷基中优选含有1-4个C原子，1或2个C原子是特别优选的。某些实例是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环戊基乙基和环己基甲基或2-环己基乙基。
作为烷氧基羰基，R7和R8可包含优选含有1-4个C原子的直链或支链烷基。实例是甲氧基、乙氧基、正-和异-丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
作为芳基烷氧基羰基，R7和R8可包含优选含有1-4个C原子的直链或支链烷基和芳基部分，优选苯基。实例包括苄氧基羰基。
作为链烯基，R9可以是含有双键并且优选包含2-12个C原子、特别优选2-8个C原子的直链或支链烷基。特别优选的是直链C2-4链烯基。烷基的某些实例是乙基和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异构体，它们都含有双键。特别优选的是烯丙基。
作为芳基，R6、R9和R10优选是苯基或萘基。
作为芳烷基，R6、R7、R8、R9和R10优选是苄基或苯乙基。
在一个优选的实施方案中，R1是以上所定义的C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，更优选甲氧基-或乙氧基-C1-4烷氧基。
在一个优选的实施方案中，R2是以上所定义的烷氧基，更优选甲氧基或乙氧基。
在一个优选的实施方案中，R1是甲氧基-或乙氧基-C1-4烷氧基，R2优选是甲氧基或乙氧基。特别优选的是式(A)化合物，其中R1是3-甲氧基丙氧基且R2是甲氧基。
在一个优选的实施方案中，R3和R4均为异丙基。
在一个优选的实施方案中，R5是H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基，优选的实例如以上所定义，更优选的是H2N-C(O)-C1-6烷基，最优选脲基-2，2-二甲基乙基。
在一个优选的实施方案中，R6是C1-6烷基，更优选C1-4烷基，最优选甲基或乙基。
在一个优选的实施方案中，R7和R8独立地是芳基烷氧基羰基、烷氧基羰基或芳烷基例如苄基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
在一个优选的实施方案中，R7和R8独立地是叔丁氧基-或苄氧基羰基。
在一个优选的实施方案中，R9是C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基，更优选C1-4烷基或苄基，最优选甲基、乙基、叔丁基或苄基。
因此，优选的是如下本发明的方法，其中式(A)化合物具有下式
Figure G200580029263420070302D000231
其中R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；R3和R4是异丙基；或其可药用盐。
进一步优选的是如下本发明的方法，其中式(B)化合物是(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺半富马酸盐，也被称作阿利克仑(aliskiren)。
本发明还涉及制备式(A)化合物时所用的以下关键中间体。所有这些关键中间体就官能性和立体化学而言都是用于合成式(A)化合物的重要合成构件。所有这些关键中间体都可通过单独或适当组合的各种方案1、1a、1b、1c、2和4中所述的步骤以及通过按照方案中所述的完整路线来制得。另外，这些关键中间体可以用方案中所述的任何阶段得到的任何中间体产物作为原料，包括前一步的中间体产物，从而仅进行一步转化就可以得到相应的关键中间体。
下式化合物
其中R3是支链C3-6烷基，优选异丙基，R6是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，优选C1-4烷基，最优选甲基或乙基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000242
其中R3是支链C3-6烷基，优选异丙基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000243
其中R3是支链C3-6烷基，优选异丙基，和R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000251
其中R3是支链C3-6烷基，优选异丙基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000252
其中R3是支链C3-6烷基，优选异丙基；R7是O-保护基，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基或(C1-8烷基)3甲硅烷基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000253
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是支链C3-6烷基；R7是C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基或(C1-8烷基)3甲硅烷基；R8是C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基；其是制备式(A)化合物的有用中间体。
优选的是具有下式的式(V)化合物
其中R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；R3是异丙基；R11和R12独立地是叔丁基或苄基。
优选的是式(V’)化合物，其中R11和R12是叔丁基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000262
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是支链C3-6烷基；R8是C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基；也是制备式(A)化合物的有用中间体。
优选的是具有下式的式(VII)化合物：
Figure G200580029263420070302D000263
其中R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；R3是异丙基；R12是叔丁基或苄基。
优选的是式(VII’)化合物，其中R12是叔丁基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000264
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基；R8是C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基；R9是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C2-20链烯基或C6-10芳基-C1-6烷基，优选C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基，优选C1-4烷基或苄基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000271
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基；R8是C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基；也是用于制备式(A)化合物的有用中间体。
优选的是具有下式的式(X)化合物
Figure G200580029263420070302D000272
其中R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；R3是异丙基；R4是异丙基；R12是叔丁基或苄基。
优选的是式(X’)化合物，其中R12是叔丁基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000273
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基，优选均是异丙基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000281
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基；R9是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C2-20链烯基或C6-10芳基-C1-6烷基，优选C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基，优选C1-4烷基或苄基。
下式化合物
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基；R9是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C2-20链烯基或C6-10芳基-C1-6烷基，优选C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基，优选C1-4烷基或苄基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000291
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000292
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000293
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000301
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基；R7是O-保护基，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基或(C1-8烷基)3甲硅烷基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000302
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基；R7是O-保护基，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基或(C1-8烷基)3甲硅烷基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000303
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基；R7是O-保护基，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基或(C1-8烷基)3甲硅烷基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000311
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基；R7是O-保护基，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基或(C1-8烷基)3甲硅烷基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
下式化合物
Figure G200580029263420070302D000312
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，优选3-甲氧基丙氧基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选甲氧基；R3是支链C3-6烷基，优选异丙基；R7是O-保护基，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基或(C1-8烷基)3甲硅烷基；R8是N-保护基，例如C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基或C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
此外，本发明还涉及式(VIIIb)的手性丙二酸酯衍生物，它是用于制备肾素抑制剂的重要合成构件：
Figure G200580029263420070302D000321
其中R4和R9如本文所定义。特别优选的是式(VIII’b)的手性丙二酸酯衍生物。
Figure G200580029263420070302D000322
优选取代基R9是甲基或乙基，最优选甲基。
如上所述，本发明化合物可转化成酸加成盐。酸加成盐可分别与无机酸、有机羧酸或有机磺酸，例如盐酸、富马酸和甲磺酸来形成。
由于游离化合物与其盐形式的化合物之间的关系密切，所以在该上下文中所指的化合物也包括相应的盐，只要在所述的条件下是可能的或者适当的即可。
化合物、包括其盐还可以其水合物的形式得到，或包含用于它们的结晶的其它溶剂。
本发明还包括以上方法的任何变体，其中，将在其任何阶段得到的中间体产物，例如式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)或式(XXIV)的化合物用作原料，然后进行剩余的步骤，或其中将反应组分以其盐的形式使用。此外，通过共同的中间体，可将任何替代合成路线进行适当的组合以得到式(A)化合物。
需要时，可引入保护基以防止在进行本发明的特定化学转化所用的条件下所存在的官能团与反应组分发生不需要的反应。对于特定反应，保护基的需要和选择对本领域技术人员来说是已知的，并且取决于待保护的官能团(氨基、羟基、硫醇等)的性质、取代基是其一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的已知保护基及其引入和除去在例如McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London，NY(1973)；Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley和Sons，Inc.，NY(1999)中有所描述。
在本文所引用的方法中，式(VIIIa)的羧酸的活性衍生物包括酰氯、酰溴和酰氟、混合型酸酐、低级烷基酯及其活性酯。混合型酸酐优选是与新戊酸或与羧酸的低级烷基半酯，例如乙基或异丁基类似物形成的酸酐。活性酯包括例如琥珀酰亚氨基、邻苯二甲酰亚氨基或4-硝基苯酯。利用本文或本领域所述的方法将式(VII)的羧酸转化成其活性衍生物。
上述反应按照标准方法、在存在或不存在稀释剂(优选稀释剂对所述的试剂呈惰性并且是它们的溶剂)、催化剂、缩合剂或所述的其它试剂和/或在惰性气氛下、在低温、室温或升高的温度下(优选在或接近所用溶剂的沸点)、在常压或常压以上进行。
适当的溶剂是水和有机溶剂，特别是极性有机溶剂，它们还可以至少两种溶剂的混合物的形式使用。溶剂的实例是烃(石油醚、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷、氯苯)；醚(二乙醚、二丁醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚或二乙醚)；碳酸酯和内酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、戊内酯)；N，N-取代的甲酰胺和内酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)；酮(丙酮、甲基异基酮、环己酮)；亚砜和砜(二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜)；醇(甲醇、乙醇、正-或异-丙醇、正-、异-或叔丁醇、戊醇、己醇、环己醇、环己烷二醇、羟基甲基或二羟基甲基环己烷、苄醇、乙二醇、二乙二醇、戊二醇、丁二醇、乙二醇单甲醚或单乙醚和二乙二醇单甲醚或单乙醚；腈(乙腈、丙腈)；叔胺(三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺和三丁基胺、吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌嗪、N-甲基吗啉)和有机酸(乙酸、甲酸)。
上文所述的方法优选在惰性气氛下、更优选在氮气氛下进行。
本发明化合物可利用本领域已知的常规方法例如萃取、结晶和过滤或其组合进行分离。
以下实例是用于解释本发明，而不应当解释为是对本发明的限制。温度以摄氏度的形式给出。如果没有另外地指出，所有的蒸发都是在减压下，优选在约5-50mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法，例如微量分析和光谱特性，例如MS、IR和NMR进行确认。一般地，所用的缩写词是本领域的常规缩写词。
实施例1
(S)-5-羟基甲基-吡咯烷-2-酮的制备
Figure G200580029263420070302D000341
将275g硼氢化锂的15L无水四氢呋喃悬浮液冷却至10℃，然后在2小时内加入1.6kg(S)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯的8L四氢呋喃溶液。将形成的悬浮液加热至40℃并继续搅拌3小时。然后加入水(1.8L)并将混合物过滤。然后将固体悬浮在7L四氢呋喃中并加热回流75分钟。此后将该混合物冷却至25℃并过滤。将滤液用500mL 1.0M草酸水溶液在室温下缓慢处理。将形成的悬浮液过滤并将固体用5L四氢呋喃洗涤。然后从滤液中除去溶剂得到油状物。将该油状物在升高的温度下重新溶于6.3L乙酸乙酯和0.7L乙醇的混合物，然后将稍微浑浊的溶液过滤。将该澄清溶液冷却至-25℃并将形成的悬浮液搅拌2小时。将固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥得到标题化合物。
原料可按照以下方法制得。
将0.4kg Dowex-H+离子交换树脂在含有2kg D-焦谷氨酸的30L甲醇中的悬浮液在回流温度下搅拌72小时。将混合物冷却至室温，然后补加0.17kg Dowex-H树脂和30L甲醇并将混合物加热回流。通过真空蒸馏除去甲醇。然后将反应混合物再次用30L甲醇处理并再次蒸馏。将其继续重复两次。最后将混合物真空浓缩至约10L的体积，过滤并将固体用10L甲醇洗涤。将滤液和洗涤液合并，通过蒸馏除去甲醇得到油状物。将纯甲酯在120-132℃和0.70mBar下通过分馏分离以得到所需的酯。
实施例2
(3S，5S)-5-羟基甲基-3-异丙基-吡咯烷酮的制备
Figure G200580029263420070302D000351
将16.5g(3R，6S，7aS)-6-异丙基-3-苯基四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-5-酮的175mL二氯甲烷溶液用15.35g三氟乙酸在室温下处理。将形成的溶液在室温下搅拌24小时并补加14g三氟乙酸。继续搅拌24小时并真空除去溶剂。将残余物用50mL水和100mL二氯甲烷处理，将两相混合物的pH用浓氢氧化钠溶液调节至12。加入固体氯化钠并将混合物搅拌。将有机层减压浓缩以得到半固体状的(3S，5S)-5-羟基甲基-3-异丙基-吡咯烷-2-酮。mp.55.9℃、[α]D＝+47.9°(1％的MeOH溶液)。
原料可按照以下方法制得：
将148.5g(S)-5-羟基甲基-吡咯烷-2-酮的891mL甲苯悬浮液用172.1mL苯甲醛在室温下处理。加入对甲苯磺酸(2.94g)并将反应混合物搅拌回流20小时，同时共沸除去水。将反应混合物用500mL 5％碳酸氢钠水溶液处理。分离出有机层，用500mL 40％亚硫酸氢钠溶液洗涤1次，然后用2×250mL水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂得到油状物。真空分馏得到纯的(3R，7aS)-3-苯基-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-5-酮。
将450g 60％氢化钠的矿物油分散液在3.3L四氢呋喃中的悬浮液加热至50℃并用1.8kg碳酸二乙酯处理。在15分钟内加入800g(3R，7aS)-3-苯基-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-5-酮的1.6L四氢呋喃的溶液，然后将形成的混合物在55℃下搅拌180分钟。在55-60℃下加入1.85kg异丙基溴在1.8kg二甲基甲酰胺中的溶液并将温度保持在55-60℃。最后将反应混合物加热回流并搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并用5L 10％柠檬酸水溶液处理。将反应混合物用3L乙酸乙酯萃取2次，然后将有机萃取液合并。将有机层用盐水洗涤2次并干燥。除去溶剂得到1.84kg油状物。将该油状物进行硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯的混合物洗脱。将含有产物的级分合并，除去溶剂得到油状的所需化合物。用乙酸乙酯/己烷的混合物结晶得到730g(3R，6R，7aS)-6-异丙基-5-氧代-3-苯基-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-甲酸乙酯。
将960g(3R，6R，7aS)-6-异丙基-5-氧代-3-苯基-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-甲酸乙酯的8L四氢呋喃溶液用3.33L 2.0M氢氧化钠溶液在室温下处理。将反应混合物搅拌24小时，加入甲苯(5.15L)，将反应液的pH用10％柠檬酸溶液调节至2-4。各层分离，将水层用氯化钠饱和。将水层用4L甲苯洗涤，将有机层合并，然后干燥。将甲苯溶液加热回流48小时。最后将溶液冷却至70℃，在微小负压下除去甲苯得到(3R，6S，7aS)-6-异丙基-3-苯基四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-5-酮。
实施例3
(3S，5S)-5-叔丁氧基羰基氧基甲基-3-异丙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
路线A：
将20.14g(3S，5S)-5-羟基甲基-3-异丙基-吡咯烷-2-酮的200mL四氢呋喃溶液用39.36g二碳酸二叔丁酯、17.23g三乙基胺和1.04g二甲基氨基吡啶处理。将混合物在室温下搅拌24小时，然后在40℃下加热6小时。减压除去溶剂，将残余物用60mL 10％柠檬酸溶液和200mL乙酸乙酯处理。除去有机层，将水层用200mL乙酸乙酯重新萃取。将合并的有机层浓缩至约40mL的体积，然后加入50mL己烷。将稀悬浮液冷却至0℃并搅拌过夜。将结晶固体通过过滤收集，然后干燥得到标题化合物。化合物的X-射线单晶分析证实了在两个立体中心上的绝对构型。mp.：111-112℃，[α]D＝-60.3°(1％CH2Cl2)。
1H-NMR：4.27-4.22(2H，brm)，4.11-4.15(1H，dd)，2.59-2.65(1H，m)，2.16-2.21(1H，brm)，1.88-1.93(2H，brm)，1.50(9H，s)，1.44(9H，s)，0.96(3H，d)，0.82(3H，d)。
路线B：
Figure G200580029263420070302D000381
将12.8g(3S，5S)-5-羟基甲基-3-异丙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的100mL二氯甲烷溶液在室温下用0.5g二甲基氨基吡啶和7.8g二碳酸二叔丁酯处理。将混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物用400mL0.5M硫酸洗涤2次。分离出有机相，除去溶剂得到半结晶固体状标题化合物。
原料按照以下方法制得：
将387g L-焦谷氨酸的300mL二甲基甲酰胺溶液用103.6g碳酸钾在室温下处理。加入苄基溴(35.6mL)并将悬浮液在室温下搅拌4小时。将悬浮液过滤，将固体用300mL丙酮洗涤。将滤液在50℃下蒸发得到油状物。将该油状物溶于300mL乙酸乙酯并用300mL水洗涤。将水相用150mL乙酸乙酯重新萃取，然后将有机层合并，干燥，除去溶剂得到油状的(S)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸苄酯。
向78.9g(S)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸苄酯的400mL二氯甲烷溶液中于室温下加入2.20g二甲基氨基吡啶和78.54g碳酸二叔丁酯。将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用400mL 0.5M硫酸洗涤2次。分离出有机相，然后除去溶剂得到半结晶固体状的(S)-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯。
将六甲基二硅胺烷基锂的四氢呋喃溶液冷却至-78℃并用15.95g(S)-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯的100mL四氢呋喃溶液处理，同时将温度保持在-78℃。将形成的混合物搅拌40分钟并在20分钟内加入40mL丙酮和7mL三氟化硼乙醚合物的混合物。将反应混合物在-78℃下搅拌2.5小时，加入300mL 10％柠檬酸溶液并将反应混合物加热至室温。将各层分离，将水层用300mL二氯甲烷重新萃取。将合并的有机层干燥，过滤，然后除去溶剂得到油状的(S)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯。
将75.8g(S)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯的200mL四氢呋喃溶液用41.8g三乙基胺和1.2g二甲基氨基吡啶处理，然后冷却至0℃。在60分钟内滴加草酸甲酯氯化物(31.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时并加入200mL叔丁基甲基醚和200mL水。分离出有机层，用100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL水洗涤。将有机相干燥，除去溶剂得到油状的87.9g中间体草酸酯。将该油状物重新溶于350mL甲苯，然后依次用0.6g偶氮二异丁腈和100.7mL三正丁基氢化锡处理。将混合物加热回流60分钟并补加0.6g偶氮二异丁腈。持续总共4小时(5次添加)。将反应混合物真空浓缩得到油状物。将该油状物重新溶于300mL乙腈并用400mL己烷洗涤4次。将乙腈相真空浓缩得到油状物。用乙酸乙酯/己烷混合物进行硅胶色谱，合并含有产物的级分，然后除去溶剂得到(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-苄酯-1-叔丁酯。
将27g硼氢化锂的15mL无水四氢呋喃悬浮液冷却至10℃，然后在2小时内加入15.4g(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-苄酯-1-叔丁酯的80mL四氢呋喃溶液。将形成的悬浮液加热至40℃并继续搅拌3小时。然后加入水(800mL)并将混合物过滤。然后将固体悬浮在700mL四氢呋喃中并加热回流75分钟。此后将混合物冷却至25℃并过滤。将滤液用500mL 1.0M草酸水溶液在室温下缓慢处理。将形成的悬浮液过滤并将固体用500mL四氢呋喃洗涤。然后从滤液中除去溶剂得到油状物。将该油状物在升高的温度下重新溶于630mL乙酸乙酯和0.07L乙醇的混合物，然后将稍有浑浊的溶液过滤。将澄清溶液冷却至-25℃并将形成的悬浮液搅拌2小时。将固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥得到(3S，5S)-5-羟基甲基-3-异丙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
实施例4
碳酸(2S，4S)-2-叔丁基羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-5-甲基-己酯叔丁酯的制备
Figure G200580029263420070302D000401
将7.9g 4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯的125mL四氢呋喃溶液冷却至-78℃。在50分钟内加入正丁基锂的溶液(14.219g 1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌90分钟，然后用8.93g(3S，5S)-5-叔丁氧基羰基氧基甲基-3-异丙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的75mL四氢呋喃溶液缓慢处理。将形成的反应混合物在-78℃下搅拌3小时。最后将温度升至-40℃并将混合物搅拌45分钟。加入乙酸(4mL)并蒸出溶剂。将残余物溶于100mL乙酸乙酯，然后用两份75mL饱和碳酸氢钠溶液和1份150mL水洗涤。将有机相干燥，然后除去溶剂得到油状物。进行硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱，合并含有产物的级分，除去溶剂后得到油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)7.50(2H，m)，6.81(1H，m)，4.60(1H，d)，4.15(2H，t)，4.05(2H，m)，3.90(3H，s)，3.55(2H，t)，3.40(1H，m)，3.35(3H，s)，2.15(2H，m)，2.05(1H，m)，1.60(1H，m)，1.45(9H，s)，1.40-1.20(9H，Brs)，1.00(3H，d)，0.90(3H，d)。
实施例5
碳酸(2S，4S)-2-叔丁基羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基-己酯叔丁酯的制备
Figure G200580029263420070302D000411
将碳酸(2S，4S)-2-叔丁基羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-5-甲基-己酯叔丁酯(2.67g)在室温下溶于25mL乙醇/乙酸，2/1混合物。加入10％钯碳(0.3g)并将该悬浮液置于5巴压力的氢气氛下。在50℃下继续氢化3天，周期性加入更多的催化剂。将反应混合物过滤，除去溶剂得到油状物。将该油状物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙混合物洗脱。将产物级分合并，然后除去溶剂得到油状标题化合物。
实施例6
{(1S，3S)-1-羟基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-4-甲基戊基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure G200580029263420070302D000412
区域选择性水解按照文献的方法，例如按照J.Amer.Chem.Soc.，2000，122，10708所述的方法进行。
实施例7
(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-5-甲基己酸的制备
Figure G200580029263420070302D000421
将4.39g{(1S，3S)-1-羟基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-4-甲基戊基}-氨基甲酸叔丁酯的50mL二氯甲烷溶液冷却至0℃，然后用TEMPO(0.2g)、25mL 2.75M溴化钾溶液和15mL 1.6M碳酸氢钾溶液处理。将快速搅拌的两相体系用漂白剂(15mL 11％溶液)处理并将该混合物在0℃下搅拌60分钟。加入1.0M硫代硫酸钠溶液并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后分离出有机层并用100mL水洗涤2次。除去溶剂得到油状的中间体醇，将其直接用于下一步骤。将该油状物溶于20mL叔丁醇并加入5mL 2-甲基-2-丁烯。在15分钟内滴加亚氯酸钠溶液(1.2g，80％溶液)和磷酸二氢钠(10.03g)的20mL水溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用盐水稀释并用50mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层干燥，然后除去溶剂得到油状标题化合物。
实施例8
(2S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-乙氧基羰基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-8-甲基-4-氧代-3-丙氧基羰基-壬酸乙酯的制备
Figure G200580029263420070302D000422
将4.53g(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-5-甲基己酸的25mL甲苯溶液加热回流，然后加入草酰氯(1.75g)。然后将混合物在室温下搅拌。真空除去溶剂并补加25mL甲苯。再次蒸馏并补加25mL甲苯。再次蒸馏得到油状酰氯。将该油状物重新溶于四氢呋喃，冷却至0℃，然后将其加入到11mmol(R)-2-(二-乙氧基羰基甲基)-3-甲基丁酸乙酯的钠盐(通过用氢化钠处理(R)-2-(二-乙氧基羰基-甲基)-3-甲基丁酸乙酯来制得)的四氢呋喃溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时并加入20mL 10％柠檬酸溶液。分离出有机层，干燥，真空除去溶剂得到半结晶固体状标题化合物。
实施例9
(2S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-8-甲基-4-氧代-壬酸的制备
Figure G200580029263420070302D000431
将10.0g(2S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-乙氧基羰基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-8-甲基-4-氧代-3-丙氧基羰基-壬酸乙酯的20mL乙醇溶液在室温下用25mL 37％氢氧化钠溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后通过真空蒸馏除去乙醇。将残余物用25mL二氯甲烷萃取2次。将水层的pH用2N盐酸在0℃下小心地调节至2.5，然后将反应混合物搅拌16小时并用50mL二氯甲烷萃取4次。将有机层干燥，然后除去溶剂得到油状标题化合物。
实施例10
{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure G200580029263420070302D000441
将5.51g(2S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-8-甲基-4-氧代-壬酸的25mL四氢呋喃溶液冷却至-30℃，然后在30分钟内滴加10mL 1.0M K-selectride的四氢呋喃溶液。将混合物在-30℃下搅拌2小时，然后升温至0℃并搅拌16小时。将反应混合物用50mL 1.0M盐酸终止反应并用100mL二氯甲烷萃取3次。将有机层干燥，然后除去溶剂得到半固体状标题化合物。
实施例11
经由((1S，2S，4S)-4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)-氨基甲酸叔丁酯制备
Figure G200580029263420070302D000442
路线A：
将化合物(XIa)、3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和2-羟基吡啶在含有三乙基胺的叔丁基甲基醚中的溶液在83℃下搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温，用甲苯稀释并用10％硫酸氢钠水溶液洗涤。分离出有机相并用水洗涤，然后真空除去溶剂得到油状物。将该油状物悬浮在己烷中然后搅拌。将固体通过过滤除去，然后真空除去己烷得到泡沫状的((1S，2S，4S)-4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)-氨基甲酸叔丁酯，化合物(XIb)。
将式(XIb)化合物在室温下溶于三氟乙酸的二氯甲烷溶液。将反应混合物搅拌2小时并将pH用37％氢氧化钠溶液调节至10。将水相用100mL二氯甲烷萃取3次(表征可参见例如EP 0 678 503，实施例137)。
从制得的游离化合物或盐酸盐，可以例如按照US 6,730,798，实施例J1所述的方法制备标题化合物的半富马酸盐(包括与富马酸相混合，溶于乙醇，过滤，将所得到的溶液蒸发，将残余物重新溶于乙腈，用少量标题化合物的半富马酸盐接种，然后分离出析出的沉淀物)，在本文将该专利引入作为参考，特别是关于该盐的形成反应。
路线B：从式(Xa)化合物开始，经由((1S，2S)-4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-5-甲基-2-氧代-己基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure G200580029263420070302D000451
将式(Xa)化合物通过标准的肽偶联方法转化成酰胺(Xb)。还原反应如上。实验细节可参见Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，4thEd，Synthese von Peptiden 1。
方案4中所述的合成式(XI)化合物的另一种路线
步骤A0){(1S，3S)-1-甲酰基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(XIVa)
将N-Boc-保护的醇(VIa)利用下列文献的方法选择性地氧化成相应的醛(XIVa)：a)F.Montanari等人，J.O.C.，54，2970(1989)或b)Review：H.van Bekkum等人，Synthesis 1153(1996)。
步骤A)(4S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬-2-炔酸乙酯(XVa)
Figure G200580029263420070302D000461
{(1S，3S)-1-甲酰基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲    (4S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基
氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基      -7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄
甲酸叔丁酯                                基]-8-甲基-壬-2-炔酸乙酯
(XIVa)                                    (XVa)
向110mL丙炔酸乙酯的锂盐(通过用1摩尔当量的LDA处理丙炔酸乙酯[12.27g]来制得，搅拌30分钟以确保完全转化)的四氢呋喃溶液中于-78℃下缓慢加入醛(31g，70.8mmol)的60mL四氢呋喃溶液。将反应混合物继续搅拌60分钟并通过缓慢加入冰乙酸来终止反应。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并将形成的溶液用200mL水洗涤2次。将水相进一步用200mL二氯甲烷重新萃取，将有机相合并，然后除去溶剂。将残余物重新溶于乙酸乙酯，通过硅胶床过滤，用乙酸乙酯洗脱。将含有产物的级分合并，然后真空除去溶剂得到31.4g红色油状的炔醇。
1H-NMR(CDCl3)：6.8-6.65(3H，m，Ph)，4.71(1H，Brd，OH)，4.42(1H，Brd，CHNH)，4.30-4.05(4H，m，2x CH2)，3.81(3H，s，MeO)，3.70(1H，m，CHOH)，3.57(2H，m，CH2O)，3.35(3H，s，MeO)，2.50(1.5H，m，CHPh和部分CH信号)，2.10(2.5H，CH2和部分CH信号)，1.80-1.20(16H，m)，1.85(6H，d，iPr)。
B)(4S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸乙酯(XVIa)
Figure G200580029263420070302D000471
(4S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基    (4S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基
-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄       -7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄
基]-8-甲基-壬-2-炔酸乙酯                  基]-8-甲基-壬酸乙酯
(XVa)                                     (XVIa)
向炔(14g)的350mL四氢呋喃溶液中加入氧化铂(1.7g)。将形成的悬浮液置于氢气氛下，然后在常压下搅拌2小时20分钟。将悬浮液过滤，除去溶剂得到31g无色油状物，该油状物不经进一步纯化即可用于下一步骤(见下)。
C)[(1S，3S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-1-((S)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(XVIIa)
Figure G200580029263420070302D000472
(4S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基     [(1S，3S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧
-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄        基)-苄基]-4-甲基-1-((S)-5-氧代-四氢-呋
基]-8-甲基-壬酸乙酯                        喃-2-基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯
(XVIa)                                     (XVIIa)
将上述氢化产物(31g)溶于50mL甲苯并加入冰乙酸(16mL)。将混合物在95-100℃下加热2小时。将反应混合物冷却并真空除去溶剂。将残余物溶于200mL甲苯并用100mL水和100mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物萃取并分离出有机相。将有机相再次用100mL水洗涤。分离出水相并与前面的水相合并。将合并的水相再次用200mL甲苯萃取，分离出有机相并与前面的有机相合并。真空除去溶剂得到27.4g黄色油。将残余物用100mL异丙醇研制，该产物开始结晶。缓慢加入己烷(200mL)并将形成的悬浮液在室温下搅拌1小时。将悬浮液过滤，将产物用己烷洗涤，然后真空干燥得到白色结晶固体状的14g内酯。
mp.110℃，[α]D＝-10.8°(1％的MeOH溶液)
1HNMR(DMSO，120℃)6.85-6.79(2H，m，Ph)，6.70(1H，m，Ph)，6.25(1H，Brd，NH)，4.40(1H，m，内酯CH)，4.02(2H，t，CH2O)，3.75(3H，s，MeO)，3.62(1H，m，CHN)，3.30(2H，t，CH2O)，3.25(3H，s，MeO)，2.60-2.30(4H，m，CH2CO-内酯和PhCH2)，2.15(1H，m，CH内酯)，1.95-1.80(3H，m，CH2+CH内酯)，1.65(2H，m，2x CH)，1.50(1H，m，CH)，1.40(9H，s，tBu)，1.20(1H，m，CH)，1.80(6H，d，2xiPr)。
D)(S)-5-{(1S，3S)-1-氨基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-二氢-呋喃-2-酮(XVIIIa)
[(1S，3S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧    (S)-5-{(1S，3S)-1-氨基-3-[4-甲氧基-3-(3-
基)-苄基]-4-甲基-1-((S)-5-氧代-四氢-呋    甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-二
喃-2-基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯             氢-呋喃-2-酮
(XVIIa)                                   (XVIIIa)
HCl盐形式的内酯：
将以上得到的2.96g内酯溶于10mL乙酸乙酯并用1.55M氯化氢气体的乙酸乙酯溶液处理。将混合物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物重新溶于16mL 1.55M氯化氢气体的乙酸乙酯溶液，然后在室温下继续搅拌16小时。真空除去溶剂得到黄色泡沫状的2.5g胺盐酸盐。
E)(5S，6S)-5-羟基-6-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-哌啶-2-酮(XIXa)
Figure G200580029263420070302D000491
(S)-5-{(1S，3S)-1-氨基-3-[4-甲氧基-3-(3-    (5S，6S)-5-羟基-6-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-
甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-二        甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-哌
氢-呋喃-2-酮                                啶-2-酮
(XVIIIa)                                    (XIXa)
将以上得到的胺(13.0g)溶于40mL甲醇并在室温下加入5.69g三乙基胺。将反应混合物在室温下搅拌24小时并真空除去溶剂。将残余物重新溶于100mL二氯甲烷并将溶液用100mL水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到黄色泡沫状的12.08g哌啶-2-酮，其不经进一步纯化即可使用。1HNMR(CDCl3)7.29(1H，Brs，NH)，6.85-6.65(3H，m，Ph)，5.45(1H，Brs，OH)，4.10(2H，t，CH2O)，3.83(4H，m，MeO+CHOH)，3.58(2H，t，CH2O)，3.35(3H，s，MeO)，3.22(1H，Brm，CHNH)，2.71-1.25(12H，m)，0.90(6H，m，2xiPr)。
F)(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(XXa)
(5S，6S)-5-羟基-6-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-    (2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-2-{(S)-2-[4-
甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-哌        甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-
啶-2-酮                                     丁基}-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯
(XIXa)                                      (XXa)
将以上得到的哌啶-2-酮(12.08g)在室温下溶于20mL四氢呋喃。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.63g)和三乙基胺(5.98g)，然后加入12.89g二碳酸二叔丁酯。将反应混合物在室温下搅拌24小时并真空除去溶剂。将残余物溶于150mL乙酸乙酯并用100mL5％柠檬酸水溶液洗涤。将水相再次用100mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用2×100mL水洗涤。真空除去溶剂得到16.95g黄色油。进行硅胶色谱，用甲苯/乙酸乙酯(1/1)混合物洗脱得到纯净的二-boc衍生物，其在室温下静置时结晶。Mp.89-90℃，用EtOAc/环己烷重结晶。[α]D＝13.0°(1％的MeOH溶液)。
1HNMR(CDCl3)6.85-6.70(3H，m，Ph)，4.93(1H，m，CHOBoc)，4.70(1H，m，CHNHBoc)，4.11(2H，t，CH2O)，3.83(3H，s，MeO)，3.58(2H，t，CH2O)，3.37(3H，s，MeO)，2.65-2.30(3H，m)，2.18-1.40(6H，m)，1.52(9H，s，tBu)，1.48(9H，s，tBu)，0.82(6H，m，2xiPr)。
G)(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(XXIa)
(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-2-{(S)-2-[4-    (2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-(1-羟
甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-    基-1-甲基-乙基)-2-{(S)-2-[4-甲氧基
丁基}-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯              -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-
                                            丁基}-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯
(XXa)                                       (XXIa)
将二-Boc衍生物(2.46g)的10mL四氢呋喃溶液冷却至-78℃，然后在10分钟内滴加六甲基二硅胺烷基锂(5.19g)的3mL四氢呋喃溶液。将形成的溶液在-78℃下搅拌2小时。加入三氟化硼乙醚合物(0.705g)，然后加入溶于3mL四氢呋喃的1.93g丙酮。将混合物在-78℃下搅拌1小时，补加0.12g三氟化硼乙醚合物，然后在-78℃下继续搅拌24小时。此后快速加入100mL pH 7.0缓冲溶液，由此使温度升至0℃。将混合物再次用60mLpH 7.0缓冲溶液和200mL乙酸乙酯稀释。对水相进行萃取并分离出有机相。将水相用100mL乙酸乙酯重新萃取并分离出有机相。将有机相合并，然后真空除去溶剂。将残余物结晶。将固体悬浮在25mL己烷中并在0℃下搅拌过夜。将固体过滤，用己烷洗涤得到2.37g所需的化合物。
Mp.118-119℃，用EtOAc/己烷重结晶。[α]D＝34.8°(1％的MeOH溶液)。1HNMR(CDCl3)6.80-6.65(3H，m，Ph)，4.95-4.80(2H，m，OH+CHOBoc)，4.50(1H，m，CHNHBoc)，4.11(2H，t，CH2O)，3.83(3H，s，MeO)，3.56(2H，t，CH2O)，3.35(3H，s，MeO)，2.70-2.38(3H，m)，2.20-1.60(6H，m)，1.52(9H，s，tBu)，1.45(9H，s，tBu)，1.25(3H，s，Me)，1.18(3H，s，Me)，0.85(6H，m，2xiPr)。
H)(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-异丙烯基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(XXIIa)
Figure G200580029263420070302D000521
(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-(1-羟    (2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-异丙
基-1-甲基-乙基)-2-{(S)-2-[4-甲氧基     烯基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-
-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-     丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-
丁基}-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯         哌啶-1-甲酸叔丁酯
(XXIa)                                 (XXIIa)
将以上得到的叔醇(2.786g)的30mL二氯甲烷溶液冷却至-5℃。在该温度下加入三乙基胺(4.33g)，随后在20分钟内滴加甲磺酰氯(2.45g)的7mL二氯甲烷溶液。将反应混合物在-5℃下搅拌60分钟并用20mL pH 3.0缓冲溶液、30mL 10％柠檬酸水溶液和50mL饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。分离出有机相并用100mL水洗涤2次。将合并的洗涤液再次用100mL二氯甲烷萃取并将有机相合并。真空除去溶剂得到3.41g油状粗产物。进行硅胶色谱，用甲苯/乙酸乙酯混合物(9/1)洗脱得到2.26g所需的纯产物。
1HNMR(CDCl3)6.85-6.65(3H，m，Ph)，5.10-4.88(2H，m，CH2＝C CHOBoc)，4.64(1H，m，CHNHBoc)，4.11(2H，t，CH2O)，3.83(3H，s，MeO)，3.58(2H，t，CH2O)，3.35(3H，s，MeO)，3.2(1H，t，CH)，2.60-2.30(2H，m PhCH2)，2.10(2H，m)，1.80(3H，s，Me)，1.79-1.60(3H，m)，1.52(9H，s，tBu)，1.48(9H，s，tBu)，0.81(6H，m，2xiPr)。
I)(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-异亚丙基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(XXIIIa)
(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-异丙      (2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-异亚
烯基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-    丙基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-
丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-      丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-
哌啶-1-甲酸叔丁酯                       哌啶-1-甲酸叔丁酯
(XXIIa)                                 (XXIIIa)
将具有环外双键的化合物(1.95g)的25mL乙酸乙酯溶液用1g活性炭和0.3g三乙基胺处理。将混合物在室温下搅拌2小时并过滤。将固体用10mL乙酸乙酯洗涤，真空除去溶剂得到1.90g半固体。将其用己烷结晶得到1.257g纯产物。
1HNMR(CDCl3)6.80-6.65(3H，m，Ph)，4.95(2H，m，CHOBoc)，4.75(1H，m，CHNHBoc)，4.10(2H，t，CH2O)，3.83(3H，s，MeO)，3.58(2H，t，CH2O)，3.35(3H，s，MeO)，2.85-2.55(2H，m PhCH2)，2.45-2.30(2H，m)，2.10(5H，m)，1.73-1.40(23H，m)，0.81(3H，d，iPr)，0.71(3H，d，iPr)。
J)(2S，3S，5S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-异丙基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(XXIVa)
Figure G200580029263420070302D000532
(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-异亚      (2S，3S，5S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-异
丙基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-    丙基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-
丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-      丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-
哌啶-1-甲酸叔丁酯                       哌啶-1-甲酸叔丁酯
(XXIIIa)                                (XXIVa)
将以上得到的烯烃(0.38g)的10mL乙酸乙酯溶液用0.3g Pt/C-5％处理。加入三乙基胺(0.086g)并将该悬浮液置于氢气氛下。使温度升至50℃，压力达到5巴。将反应混合物在这些条件下搅拌24小时，冷却至室温并通过过滤除去催化剂。真空除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。将含有产物的级分合并，然后除去溶剂得到所需的油状化合物(0.3g)。
1HNMR(CDCl3)6.85-6.70(3H，m，Ph)，5.00(1H，m，CHOBoc)，4.65(1H，m，CHNHBoc)，4.15(2H，t，CH2O)，3.83(3H，s，MeO)，3.58(2H，t，CH2O)，3.35(3H，s，MeO)，2.60-2.40(2H，m PhCH2)，2.10(2H，m，CH2)，2.00-1.65(4H，m)，1.58-1.30(20H，m)，0.85(6H，m，2x Me)，0.75(6H，m，2xMe)。
K){(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(XIa)
(2S，3S，5S)-3-叔丁氧基羰基氧基-5-异     {(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-
丙基-2-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-     四氢-呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲
丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-6-氧代-       氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨
哌啶-1-甲酸叔丁酯                        基甲酸叔丁酯
(XXIVa)                                  (XIa)
经由
Figure G200580029263420070302D000551
(2S，4S，5S，7S)-5-叔丁氧基羰基氨基
-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-
甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸钠
(XXVa)
将哌啶酮(0.28g)的3mL四氢呋喃溶液在室温下用1mL 2.0M氢氧化钠水溶液处理。加入苄基三乙基氯化铵(2mg)并将混合物在40℃下搅拌5小时。加入乙醇(1mL)并在40℃下继续搅拌24小时。然后将混合物冷却至室温并加入冰乙酸(2mL)。将酸性混合物用甲苯/水混合物萃取，然后分离出有机相。真空除去溶剂得到油状物。将该油状物重新溶于5mL冰乙酸并在100℃下搅拌24小时。然后真空除去乙酸，将残余物通过制备型薄层色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷，1/1洗脱。得到0.0476g所需产物。
1HNMR(CDCl3)6.81-6.70(3H，m，Ph)，4.40(1H，m，CHO-内酯环)，4.10(2H，t，CH2O)，3.85-3.79(4H，m，MeO+CHNBoc)，3.58(2H，t，CH2O)，3.35(3H，s，MeO)，2.85-2.55(2H，m PhCH2)，2.65(1H，dd，PhCH)，2.55(1H，m，CHCO-内酯)，2.40(1H，dd，PhCH)，2.12-2.05(5H，m)，1.70-1.30(13H，m)，1.05(3H，d，Me)，0.95(3H，d，Me)，0.85(6H，d，iPr)。
[α]D＝-6.1°(c＝3，CH2Cl2溶液)。
制备化合物(VIIIb)的实施例
2-(R)-(4-对硝基苯磺酰氧基)-异戊酸甲酯(R4＝异丙基，R9＝甲基)的制备
Figure G200580029263420070302D000561
2-(R)-羟基-3-甲基-丁酸甲酯            3-甲基-2-(R)-(4-硝基-苯磺酰氧
                                      基)-丁酸甲酯
将43.6g(330mmol)2-(R)-羟基-异戊酸甲酯(其可按照文献(Lit.：1a-1c)所述的方法制得)溶于50mL二氯甲烷。向该溶液中加入38.4g(379.4mmol)三乙基胺和4.0g(33mmol)二甲基氨基吡啶。冷却至0℃后，在搅拌下于45分钟内缓慢加入80.42(362.9mmol)4-硝基苯磺酰氯的250mL二氯甲烷溶液。搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃，加入25mL 2N盐酸以调节pH至3.5。将水相用2×10mL二氯甲烷萃取，将合并的有机相用100mL水洗涤。将有机相真空蒸发。将形成的橙色油重新溶于200mL甲苯并用30mL 1N盐酸、50mL盐水、50mL饱和碳酸氢钠溶液和盐水萃取。然后将有机相通过硅胶垫过滤，将产物用约2升甲苯洗脱。将收集的产物级分真空蒸发得到橙色油状物(91.5g)，其接种后即可结晶，然后在冰箱中冷却。将形成的结晶用戊烷研制，过滤，用2×50mL戊烷洗涤，干燥后得到84.3g结晶产物。m.p.：46-48℃；[α]D＝+6.5°(1％CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：8.34(2H，d)，8.08(2H，d)，4.77(1H，d)，3.61(3H，s)，2.17-2.24(1H，m)，0.91(3H，d)，0.86(3H，d)。
文献：1a)Tetrahedron，46，6623(1990)
1b)J.Chem.Soc.；Perk.Trans.1，(12)，1427(1996)
1c)J.Org.Chem.，52，4978(1987)
(R)-2-异丙基-3-甲氧基羰基-琥珀酸二甲酯的制备
(R4＝异丙基，所有的R9＝甲基)
Figure G200580029263420070302D000571
3-甲基-2-(R)-(4-硝基-苯磺酰氧    (R)-2-并丙基-3-甲氧基羰基-琥珀
基)-丁酸甲酯                     酸二甲酯
向500mL的三颈烧瓶中加入16.8g氢化钠(60％的矿物油溶液)，420mmol。将NaH在氩气流下用20mL己烷洗涤3次。然后加入150mL二丙醚。将反应混合物冷却至0℃，然后在搅拌下缓慢加入溶于50mL二丙醚的59.45g(450mmol)丙二酸二甲酯。观察到较强的氢气放出以及温度升高。在加入过程中温度保持在15℃。形成白色粘稠的悬浮液。加入50mL二丙醚以稀释多相混合物。反应温度在50℃下保持2小时以完成脱质子化。在该温度下将“对硝基苯磺酸酯”，47.58g(150mmol)的120mL二丙醚溶液加入到该多相混合物中。将非常粘稠的棕色悬浮液在内部温度为85℃下加热24小时。之后观察到对硝基苯磺酸酯完全转化(GC)。将反应混合物冷却至室温并小心加入150mL甲苯和150mL水的混合物终止反应。将水相用50mL甲苯萃取2次。将有机相合并，用2×50mL碳酸氢钠、2×50mL2N盐酸和3×50mL水洗涤，真空蒸发溶剂后得到48.2g黄色油。将该油在搅拌下用150mL己烷研制，蒸发后得到28g浅黄色油。将该油通过硅胶垫用甲苯/乙酸乙酯混合物(9∶1)过滤。将含有纯产物的色谱级分合并，真空蒸发溶剂得到接近无色的油状物，将该油状物在冰箱中结晶过夜。将结晶用冷的戊烷研制，过滤，用少量戊烷洗涤，真空干燥后得到9.5g接近白色的产物。
mp.：45-48℃，[α]D＝+62.5°(1％的MeOH溶液)
1H-NMR(CDCl3)：3.87(1H，d)，3.74(3H，s)，3.70(3H，s)，3.68(3H，s)，3.12(1H，dd)，1.78-1.85(1H，m)，1.01(3H，d)，0.88(3H，d)。

Claims (17)

1.制备式(A)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FSB00000586500900011
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基；R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基；
该方法包括如下步骤：
●将式(IV)的N-和O-保护的5-羟基甲基-3-取代的吡咯烷酮的内酰胺环
Figure FSB00000586500900012
其中R3如本权利要求中所定义，R7是O-保护基，R8是N-保护基；
用式(XIIc)的有机金属化合物打开，
Figure FSB00000586500900013
其中R1和R2如本权利要求中所定义，
以得到式(V)的取代的苯甲酰基化合物：
Figure FSB00000586500900021
其中R1、R2、R3、R7和R8如本权利要求中所定义；
●将式(V)化合物的苄基型羰基还原，然后选择性地除去O-保护基以得到含有游离羟基的式(VI)化合物：
其中R1、R2、R3和R8如本权利要求中所定义；
●将式(VI)化合物的羟基氧化成羧酸基以得到式(VII)化合物：
Figure FSB00000586500900023
其中R1、R2、R3和R8如本权利要求中所定义；
●将式(VII)的羧酸活化以得到相应的式(VIIIa)的活化衍生物：
Figure FSB00000586500900024
其中R1、R2、R3和R8如本权利要求中所定义；X代表卤素、R10OC(O)O-，其中R10是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基；Me(MeO)N-；或咪唑基；
●将式(VIIIa)的活化衍生物与手性丙二酸酯衍生物(VIIIb)偶联，
Figure FSB00000586500900025
其中R4如本权利要求中所定义，E是C(O)OR9且R9是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C2-20链烯基或C6-10芳基-C1-6烷基；
以得到式(IX)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R8、R9和E如本权利要求中所定义；
●将羧酸酯基团E进行脱羧基作用并且同时将羧酸酯进行酯水解以得到式(X)的羧酸；
Figure FSB00000586500900032
其中R1、R2、R3、R4、R8如本权利要求中所定义且R’是氢或R9；和
●将式(X)的羧酸转化成式(A)化合物。
2.权利要求1所述的方法，该方法包括用N-和O-保护的5-羟基甲基-3-取代的吡咯烷酮(IV)作为原料并且遵循方案1a所述的反应步骤：
Figure FSB00000586500900041
方案1a
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9如权利要求1中所定义。
3.权利要求2所述的方法，该方法包括用L-焦谷氨酸(I)作为原料并且遵循方案1b所述的反应步骤：
方案1b
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9如权利要求2中所定义且R6是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基。
4.权利要求2或3所述的方法，该方法包括用L-焦谷氨酸(I)作为原料并且遵循方案1所述的反应步骤：
Figure FSB00000586500900061
方案1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9如权利要求2中所定义且R6如权利要求3中所定义。
5.权利要求2所述的方法，该方法包括用L-焦谷氨酸(I)作为原料并且遵循方案1c所述的反应步骤：
Figure FSB00000586500900071
方案1c
其中R3、R7和R8如权利要求2中所定义且R6如权利要求3中所定义。
6.权利要求3所述的方法，其中按照方案2所述的反应步骤将式(II)化合物转化成式(III)化合物：
Figure FSB00000586500900072
方案2
其中R3如权利要求2中所定义且R6如权利要求3中所定义。
7.权利要求3所述的制备式(A)化合物的方法，其中N-和O-保护的5-羟基甲基-3-取代的吡咯烷酮(IV)的制备包括以下步骤：
●酯化式(I)的L-焦谷氨酸以得到相应的式(II)的酯；
●转化式(II)化合物以得到式(III)的5-羟基甲基-3-取代的吡咯烷酮；和
●用O-保护基R7保护羟基并且用N-保护基R8保护胺以得到式(IV)的N-和O-保护的5-羟基甲基-3-取代的吡咯烷酮。
8.权利要求2所述的制备式(A)化合物的方法，其中N-和O-保护的5-羟基甲基-3-取代的吡咯烷酮(IV)的制备包括以下步骤：
●酯化式(I)的L-焦谷氨酸以得到相应的式(II)的酯；
●用N-保护基R8保护式(II)化合物的胺以得到式(IIe)的N-保护的吡咯烷酮；
●通过在吡咯烷酮上形成羟基烷基取代基、将羟基部分转化成离去基团然后消除，将式(IIe)化合物转化成式(IIf)化合物；
●通过将酯部分还原成醇部分，将式(IIf)化合物转化成式(IIg)化合物；和
●用O-保护基R7保护式(IIg)化合物的羟基以得到式(IV)的N-和O-保护的5-羟基甲基-3-取代的吡咯烷酮。
9.权利要求7所述的方法，其中将式(II)化合物转化以得到式(III)的5-羟基甲基-3-取代的吡咯烷酮的步骤按照方案2进行：
Figure FSB00000586500900081
方案2
其中R3如权利要求2中所定义且R6如权利要求3中所定义。
10.权利要求7所述的方法，其中将式(II)化合物转化以得到式(III)的5-羟基甲基-3-取代的吡咯烷酮的步骤包括以下步骤：
●还原化合物(II)的酯基团以得到相应的醇(IIa)；
●用芳香醛缩醛化式(IIa)化合物以得到式(IIb)化合物；
●通过烷氧羰基化活化，然后用亲电试剂R3-X烷基化以得到式(IIc)化合物，其中X是卤素或磺酰基氧基；
●在酯基团上皂化式(IIc)化合物，然后进行脱羧基作用以得到式(IId)化合物；和
●将式(IId)化合物进行脱缩醛化或进行缩醛交换以得到式(III)化合物。
11.权利要求1所述的方法，其中将式(X)的羧酸转化成式(A)化合物的步骤包括以下步骤：
●立体选择性还原式(X)化合物的C4-羰基，随后环化以得到式(XI)的内酯；
●通过用胺H2NR5处理将式(XI)化合物的内酯环打开以得到式(XIII)的酰胺；和
●除去式(XIII)化合物的N-保护基以得到游离胺，然后任选地形成盐以得到式(A)化合物。
12.权利要求1所述的方法，其中将式(X)的羧酸转化成式(A)化合物的步骤包括以下步骤：
●利用肽偶联在式(X)化合物的羧酸基团上形成酰胺以得到式(XII)化合物；
●立体选择性还原式(XII)化合物的C4-羰基以得到式(XIII)化合物；和
●除去式(XIII)化合物的N-保护基以得到游离胺，然后任选地形成盐以得到式(A)化合物。
13.下式化合物
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4彼此独立地是支链C3-6烷基；R8是C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基；R9是C1-20烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C2-20链烯基或C6-10芳基-C1-6烷基。
14.权利要求13所述的化合物，其中R9是C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R9是C1-4烷基或苄基。
16.权利要求13所述的化合物，其具有下式：
Figure FSB00000586500900102
其中R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；R3是异丙基；R4是异丙基；R12是叔丁基或苄基。
17.权利要求16所述的化合物，其中R12是叔丁基。
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