ES2354986T3 - Síntesis alternativa de inhibiodores de renina e intermedios de los mismos. - Google Patents

Síntesis alternativa de inhibiodores de renina e intermedios de los mismos. Download PDF

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Abstract

Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) **Fórmula** en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1- 6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N- C(O)-alquilo C1-6; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende las siguientes etapas: - Abertura de anillo lactama de la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV) **Fórmula** en donde R3 es como se definió anteriormente, R7 es un grupo protector O y R8 es el grupo protector N; con un compuesto organometálico de la Fórmula (Xllc) **Fórmula** en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente; para proporcionar un compuesto benzoilo sustituido de la Fórmula (V) **Fórmula** en donde R1, R2, R3, R7 y R8 son como se definió anteriormente; - Reducción del grupo carbonilo bencílico del compuesto de la Fórmula (V) seguido por la renovación selectiva del grupo O protector para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VI) con un grupo hidroxilo libre **Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente; - Oxidación del grupo hidroxilo del compuesto de la Fórmula (VI) en un grupo de ácido carboxílico para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VII) **Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente; - Activación del ácido carboxílico de la Fórmula (VII) para obtener el derivado activado correspondiente de la Fórmula (VIIIa) **Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente y X es halógeno, R10OC(O)O-en el que R10 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12- alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6; Me(MeO)N-; o imidazolilo; - Acoplar el derivado activado de la Fórmula (VIIIa) con un derivado de malonato quiral (VIIIb) **Fórmula** en donde R4 es como se definió anteriormente, E es C(O)OR9 y R9 es alquilo C1- 20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6 o arilo C6-10-alquilo C1-4, para obtener el compuesto de la Fórmula (IX) **Fórmula** en donde R1, R2, R3, R4, R8, R9 y E son como se definió anteriormente; - Descarboxilación de los grupos de éster carboxílico E y la hidrólisis de éster simultánea del éster carboxílico para proporcionar el ácido carboxílico de la Fórmula (X) en donde R1, R2, R3, R4, R8, son como se definió anteriormente y R' es hidrógeno o R9; y - Conversión del ácido carboxílico de la Fórmula (X) al compuesto de la Fórmula (A).

Description

La presente invención proporciona métodos para preparar ciertos derivados 5 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil amida, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se relaciona adicionalmente con intermedios novedosos útiles en la fabricación de los mismos.
Más específicamente, los derivados 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil amida a los que se aplican los métodos de la presente invención son cualquiera de 10 aquellos que tienen actividad inhibidora renina y, por lo tanto, utilidad farmacéutica, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente Estadounidense No. 5,559,111.
De forma sorprendente, ahora se ha encontrado que los derivados 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil amida se pueden obtener en alta pureza diastereomérica o enantiomérica utilizando ácido piro-glutámico, en particular, ácido L-piro-glutámico, como el material 15 de partida.
En particular, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo 20 C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C (O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6; o un sal 25 farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende partir de ácido L-piro-glutámico y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1a.
Esquema 1a: Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) partiendo de 5-hidroximetil-3-isopropil pirrolidinona sustituida protegida por N y O (IV).
El compuesto (IV) se puede preparar a partir de ácido L-piro-glutámico a través de la 5-hidroximetil-3- isopropil pirrolidinona sustituida no protegida (III) como se muestra en las primeras etapas de los Esquemas 1 b y 1.
Así, la presente invención también proporciona un método para la preparación de un 5 compuesto de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi 10 C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C (O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende partir de ácido L-piro-glutámico y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1b. 15
Esquema 1b: Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) partiendo de ácido L-piro-glutámico.
La presente invención también proporciona un método para la preparación de un compuesto de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo 5 C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C (O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6; o un sal 10 farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende partir de ácido L-piro-glutámico y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1.
Esquema 1: Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) partiendo de ácido L-piro-glutámico.
En cada uno de los Esquemas las variantes tienen el mismo significado como se establece para los compuestos de la Fórmula (A) o como se explica adelante. 5
Los compuestos de la Fórmula (III), en donde R3 tiene el significado como se define para la Fórmula (A), son intermedios claves en los métodos de la presente invención que tienen ya la estereoquímica deseada en el lugar de los carbonos que corresponden a la posición 5 y 7 en los compuestos de la Fórmula (A).
Como se ilustra en los Esquemas 1b y 1, los compuestos de la Fórmula (III) en donde R3 10 tiene el significado como se definió aquí anteriormente, se pueden obtener partiendo de la esterificación de ácido L-piro-glutámico de acuerdo con los métodos ilustrados aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (II) en donde R6 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6, más preferiblemente alquilo C1-6, todavía más preferiblemente alquilo C1-4, 15 más preferiblemente metilo o etilo. Los compuestos de la Fórmula (II) se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula (III) luego de las etapas de reacción como se ejemplifica adelante en el Esquema 2.
Esquema 2: Conversión de un compuesto de la Fórmula (II) a un compuesto de la Fórmula (III) 20
a) De acuerdo con el Esquema 2 el compuesto (II), en donde R6 tiene los significados como se define aquí, se reduce para proporcionar el alcohol correspondiente (IIa). La reducción se conduce típicamente con un borohidruro complejo similar a LiBH4 o NaBH4 en la presencia de LiCl en un disolvente apropiado como THF, etc. una mezcla de THF y un alcohol como por ejemplo EtOH, i-5 PrOH, etc. con el compuesto (IIa) como se conoce de la bibliografía. Se hace referencia a 1a) M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) 3719 (1996)
b) El compuesto (IIa) se acetaliza con un aldehído aromático para producir el compuesto de la Fórmula (IIb), en donde el anillo fenilo que se muestra en la estructura se puede sustituir por uno o más, por ejemplo dos o tres, residuos por ejemplo aquellos seleccionados del grupo que consiste de 10 alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C2-C8, halógeno, nitro, ciano, y CF3. La acetalización del compuesto de la Fórmula (IIa) se desarrolla preferiblemente con benzaldehído u otro aldehído aromático de acuerdo con los procedimientos de la literatura para el compuesto (IIb). Se hace referencia a 2a) M. Moloney et al., Tetrahedron: Asymmetry, 6, 337 (1995); 2b) M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) 3719 (1996). 15
c) El compuesto (IIb) se activa mediante una carboxilación seguido por alquilación con un electrófilo R3-X, en donde X es un grupo saliente, por ejemplo halógeno o sulfoniloxi y R3 es como se define aquí, para obtener el compuesto de la Fórmula (IIc), en donde el anillo fenilo que se muestra en la estructura se puede sustituir por uno o más, por ejemplo dos o tres, residuos por ejemplo aquellos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C2-C8, 20 halógeno, nitro, ciano, y CF3. Preferiblemente, la activación procede a través de una carboxilación, por ejemplo una carbometoxilación o carboetoxilación, mediada por el tratamiento de (IIb) con por ejemplo NaH en THF o mezcla de THF/DMF seguido por un electrófilo como un carbonato o un derivado fosgen similar a Cl-CO-OR6. R6 es como se define aquí, preferiblemente alquilo C1-6, más preferiblemente alquilo C1-4, más preferiblemente metilo o etilo. Este intermedio luego se desprotona 25 y después de esto se alquilata con un electrófilo como R3-X, en donde R3 es como se define aquí, como se describe en por ejemplo M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) (1996) para obtener el compuesto (IIc), se prefiere especialmente alquilar tales intermedios carboalcoxi activados con agentes alquilatantes secundarios, ramificados como R-C-X-R’. Los grupos salientes X pueden ser halógeno, sulfoniloxi, etc. 30
d) Los compuestos (IIc) se saponifican en el grupo éster seguido por descarboxilación para producir el compuesto de la Fórmula (IId), en donde el anillo fenilo mostrado en la estructura se puede sustituir por uno o más, por ejemplo dos o tres, residuos por ejemplo aquellos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C2-C8, halógeno, nitro, ciano, y CF3, y R3 es como se define aquí. La saponificación del compuesto de la Fórmula (IIc) procede 35 preferiblemente con base acuosa (NaOH) en el grupo éster, y luego se acidifica y se descarboxilata
con los compuestos (IId), que se pueden destilar en algunos casos. Se hace referencia a los métodos de la literatura de 2b), anteriores.
e) Los compuestos (IId) se desacetalizan o transacetalizan para producir el compuesto de la Fórmula (III), en donde y R3 es como se define aquí. La desacetalización o transacetalización preferiblemente procede mediante el tratamiento con ácido anhidro como CF3COOH, HCl en tolueno 5 o dioxano, o mediante transacetalización catalizada por ácido en la presencia de un alcohol para dar los compuestos (III). Se hace referencia a los métodos de la literatura de 2b) anterior.
Los compuestos de la Fórmula (III) en donde R3 tiene el significado como se definió aquí anteriormente, se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula (IV) en donde R7 es el grupo O protector tal como alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, 10 arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3sililo; y R8 es el grupo protector N tal como arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; mediante protección secuencial o simultánea del hidroxilo y el grupo amino dependiendo de la naturaleza de R7 y R8. Esto se desarrolla típicamente utilizando la química del grupo protector estándar luego de los procedimientos como se describe en la literatura referenciada 15 adelante.
Como una alternativa a las primeras etapas bosquejadas en el Esquema 1, el compuesto de la Fórmula (IV) se puede preparar a partir del compuesto de la Fórmula (I) mostrado en el Esquema 1 a través de la ruta bosquejada en el Esquema 1 c.
Esquema 1c: Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (IV) partiendo de ácido 20 L-piro-glutámico
La esterificación del compuesto de la Fórmula (I) típicamente procede de acuerdo con los métodos ilustrados aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (II) en donde R6 es como se definió anteriormente. Los 25 compuestos de la Fórmula (II) entonces son N protegidos para proporcionar los compuestos de la Fórmula (Ile) en donde R8 es un grupo protector N como se describió anteriormente. Esto se desarrolla típicamente utilizando la química del grupo protector estándar siguiendo los procedimientos como se describe en la bibliografía referenciada adelante.
Como la siguiente etapa, el compuesto (IIe) se convierte en el compuesto (IIf) de acuerdo con 30 los métodos ilustrados aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica. De
acuerdo con lo anterior, la generación del anión en la posición 4 del anillo de éster de ácido piroglutámico mediante el tratamiento de Ile con una base fuerte, por ejemplo una base de litio fuerte seguido por apagado con acetona en la presencia de un ácido Lewis proporciona un alcohol terciario intermedio. El grupo de alcohol luego se convierte en un grupo saliente mediante reacción con un electrófilo apropiado. La eliminación luego proporciona el compuesto deseado IIf, en donde R3, R6 y 5 R8 son como se definió anteriormente. Se hace referencia al método descrito por Hanessian S. et al, J. Org. Chem. 2002, 67, 4261.
Luego, el compuesto (IIf) se convierte en el compuesto (IIg) en donde R3 y R8 son como se definió anteriormente al reducir el grupo funcional éster al alcohol de acuerdo con los métodos ilustrados aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, típicamente al 10 utilizar un hidruro tal como borohidruro de litio.
Los compuestos de la Fórmula (IIg) luego son O protegidos para proporcionar los compuestos de la Fórmula (IV) en donde R7 es un grupo O protector como se describió anteriormente y R3 y R8 son como se definió anteriormente, de acuerdo con los métodos ilustrados aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica. Esto se desarrolla típicamente 15 utilizando la química del grupo protector estándar siguiendo los procedimientos como se describe en la bibliografía referenciada adelante.
Una vez se preparan los compuestos de la Fórmula (IV), preferiblemente mediante una de las rutas anteriores, ellos se convierten adicionalmente en los compuestos de la Fórmula (V). La reacción con un compuesto organometálico de la Fórmula (Xllc) en donde R1 y R2 tiene los significados como 20 se define para la Fórmula (A); y Y es, por ejemplo litio; o (XIIc) representa un reactivo Grignard; luego proporciona compuestos de la Fórmula (V) en donde R1, R2, R3, R7 y R8 tienen los significados como se definió aquí anteriormente, también los intermedios clave para la preparación de los compuestos de la Fórmula (A) Esto se desarrolla típicamente como se ilustra aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, se hace referencia al método descrito por 25 Houben-Weyl: Volumen 4/1c, página 379-386, Reduktion I. La reducción del grupo carbonilo bencílico utilizando métodos convencionales, por ejemplo aquellos que se describen en "Organikum, organisch-chemisches Grundpraktikum", 20 edición revisada, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1999, seguido por la renovación selectiva del grupo protector O proporciona los compuestos de la Fórmula (VI) en donde R1, R2, R3 y R8 tienen los significados como se definió 30 aquí anteriormente. Esto se desarrolla típicamente como se ilustra aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo Th. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 2da Ed. (1991). Ver también Raney-Nickel-bencilic deoxigenation: Applied Catalysis A: General 219, página 281-289 (2001).
Los compuestos de la Fórmula (VI) luego se pueden oxidar en ácidos carboxílicos de la 35 Fórmula (VII) en donde R1, R2, R3 y R8 tienen los significados como se definió aquí anteriormente, de acuerdo con los métodos ilustrados aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante el tratamiento con hipoclorito de sodio y TEMPO en la presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como Bu4NBr. Se hace referencia a los métodos descrito por a) F. Montanari et al., J.O.C., 54, 2970 (1989) y b) Review: H. van Bekkum et al., Synthesis 1153 40 (1996).
Los ácidos carboxílicos de la Fórmula (VII) se pueden convertir primero en sus derivados activados de la Fórmula (VIIIa) en donde R1, R2, R3 y R8 tienen los significados como se definió aquí anteriormente; y X representa por ejemplo halógeno tal como flúor o cloro; R10OC(O)O-en el que R10 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6; 45
Me (MeO)N-; o imidazolilo, también los intermedios clave para la preparación de los compuestos de la Fórmula (A). Esto se desarrolla típicamente como se ilustra aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo A) cloruros ácidos, ver referencias a) R. W. Saalfrank et al., Angew. Chem., 102, 292 (1990) & H. Boehme et al., Chem. Ber. 99, 879 (1966) b) Chem. Pharm. Bull., 13, 1472 (1965) & Synth. Commun., 30, 3439 (2000) & Bull. Korean Chem. 5 Soc., Vol. 24, 895 (2003); B) fluoruros ácidos, ver referencia Tetrahedron Lett., 32, (10) 1303 (1991) C) a través de imidazolida: ver referencias R.V. Hoffman et al., J.O.C., 62, 2292 (1997) o R.V. Hoffman et al., J.O.C., 62, 6240 (1997) o R. V. Hoffman et al., J.O.C., 67, 1045 (2002), o R. V. Hoffman et al., Tetrahedron, 53, 7119 (1997); o ver J. Maibaum & D. Rich, J.O.C., 53, 869 (1988).
El acoplamiento posterior con un derivado de malonato quiral de la Fórmula (Vlllb) en donde 10 R4 es como se define para la Fórmula (A); y R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6 o arilo C6-10-alquilo C1-4, más preferiblemente alquilo C1-4 o bencilo, más preferiblemente metilo, etilo, t-butilo o bencilo; luego proporciona los compuestos de la Fórmula (IX) en donde R1, R2, R3, R4, R8 y R9 tienen los significados como se definió aquí anteriormente. Esto se desarrolla típicamente como se 15 ilustra aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo Journ. Med. Chem., 41, 2461 (1998).
La división del éster y la descarboxilación del compuesto (IX) se conducen para proporcionar el compuesto de la Fórmula (X) en donde R1, R2, R3, R4, R8 y R9 tienen los significados como se definió aquí anteriormente, también los intermedios clave para la preparación de los compuestos de la 20 Fórmula (A). La división del éster es típicamente una hidrólisis o una hidrogenación, en el caso de un éster bencílico, de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. La descarboxilación típicamente se desarrolla como se ilustra aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo J. Med. Chem., 41, 2461 (1998). El éster, es decir el compuesto de la Fórmula (X) en donde R’ es R9, se puede utilizar como es para la siguiente etapa o 25 este se puede hidrolizar con el ácido respectivo en donde R’ es H, si se desea, antes de la siguiente etapa. La hidrólisis se puede efectuar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica.
Como la siguiente etapa el compuesto de la Fórmula (X) se somete a reducción estereoselectiva del grupo carbonilo C-4 y la ciclización luego del tratamiento con ácido, luego proporciona los compuestos de la Fórmula (XI) en donde R1, R2, R3, R4 y R8 tienen los significados 30 como se definió aquí anteriormente. La reducción estereoselectiva típicamente se desarrolla como se ilustra aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, Se hace referencia a por ejemplo R. V. Hoffman et al. JOC, 67, 1045 (2002) y las referencias de la literatura citadas aquí y R. V. Hoffman et al., JOC, 62, 2292 (1997), y T. Ikariya et al., J.O.C., 69, 7391 (2004) y las referencias de la literatura citadas aquí. 35
El derivado de malonato quiral de la Fórmula (VIIIb) en donde R4 y R9 son como se define aquí que se utiliza en la conversión del compuesto (VIIIa), como de discutió anteriormente es un elemento fundamental de síntesis para la preparación de inhibidores renina. El derivado de malonato quiral de la Fórmula (Vlllb) está disponible de un número de fuentes, por ejemplo D-valina cuando el R4 es isopropilo como se muestra en el Esquema 3 adelante. En este caso R9 es preferiblemente metilo 40 o etilo. Esta ruta es aplicable a cualquier alquilo C3-6 ramificado para R4.
Esquema 3: Síntesis del compuesto (VIII’b) en donde R4 es isopropilo utilizando D-valina como el material de partida:
La D-valina se convierte en ácido D-2-hidroxi isovalérico a través de diazotización utilizando el nitrito Na en ácido sulfúrico acuoso. Alternativamente, el ácido D-2-hidroxi isovalérico se puede comprar comercialmente por ejemplo de Fluka o Aldrich. De acuerdo con los procedimientos de la literatura (Tetrahedron, 46, 6623 (1990), J. Chem. Soc.; Perk. Trans. 1, (12), 1427 (1996), J. Org. 5 Chem., 52, 4978 (1987)) el ácido se esterifica utilizando por ejemplo carbonato de potasio y R9-X, por ejemplo Mel. Como una siguiente etapa el grupo hidroxilo del éster de ácido D-2-hidroxi isovalérico se esterifica con cloruro 4-nitrobenceno sulfonilo. Esta reacción preferiblemente se conduce en la presencia de trietilamina y una cantidad catalítica de DMAP(dimetilaminopiridina) que obtiene el enantiómero R. El éster de ácido sulfónico o el nosilato luego se alquilata con un diéster adecuado, 10 por ejemplo éster de ácido malónico bajo la conversión de la estreoquímica para producir el triéster final.
Alternativamente a los esquemas anteriores, los compuestos de la Fórmula (XI) se pueden obtener a través de una ruta que parte de los compuestos de la Fórmula (VI) o (VII), por lo que los compuestos de la Fórmula (VI) o (VII) se han obtenido mediante cualquiera de las conversiones 15 descritas por ejemplo en los Esquemas 1, 1a, 1b, 1c o 2 solas o en combinación. Esta ruta se bosqueja en el Esquema 4 adelante. En este Esquema R4 se ha mostrado como se visualiza el i-propilo de ejemplo con el fin de mejorar las conversiones.
Sin embargo, el Esquema 4 no se limita a R4 que es i-propilo pero los compuestos mostrados pueden ser cualquier alquilo C3-6 ramificado como se establece aquí. Más aún, aunque el Esquema 4 20 solo ilustra la ruta utilizando el alcohol (VI) para obtener en la siguiente etapa el aldehído respectivo (XIV), en esta ruta alternativa uno también puede emplear el ácido (VII) y preparar el aldehído respectivo (XIV) a través de esterificación del ácido y reducción posterior del éster utilizando DIBAL-H para producir el aldehído (XIV).
Esquema 4. Método alternativo para preparar los compuestos de la Fórmula (XI) del alcohol 25 (VI):
Las etapas como se bosquejan en el Esquema 4 se describirán en detalle adelante así como también en los Ejemplos.
Etapa A0: El alcohol N-Boc protegido (VI) se oxida selectivamente con el aldehído correspondiente (XIV) en donde R1, R2, R3, y R8 tienen los significados como se define aquí. 5 Típicamente esto se desarrolla mediante el tratamiento con blanqueador y cantidades catalíticas de Tempo. Preferiblemente, la reacción se conduce bajo agitación extensiva preferiblemente en un sistema de disolvente bifásico como agua-tolueno o agua-tolueno/EtOAc. Se hace referencia por ejemplo a a) F. Montanari et al., J.O.C., 54, 2970 (1989) y b) Review: H. van Bekkum et al., Synthesis 1153 (1996). 10
Etapa A: Un nucleófilo adecuado, por ejemplo una sal propioléster-Li, se agrega al aldehído Boc protegido (XIV) para producir el alcohol amino acetilénico de la Fórmula (XV) en donde R1, R2, R3, R8 y R9 tiene los significados como se define aquí. La reacción típicamente se desarrolla en THF a
-78 °C. El alcohol amino acetilénico resultante (XV) se obtiene típicamente como una mezcla de diastereómeros (S,S) y (S,R). El alcohol amino acetilénico (XV) se puede utilizar sin separación como los 2 epímeros.
Etapa B: El enlace triple del alcohol amino acetilénico (XV) se hidrogena para dar el γ-hidroxi éster saturado (XVI) en donde R1, R2, R3, R8 y R9 tienen los significados como se define aquí. 5 Esta conversión típicamente se desarrolla en una mezcla de tolueno y ácido acético sobre óxido de platino. El γ-hidroxi éster saturado (XVI) se puede utilizar sin purificación adicional.
Etapa C: El γ-hidroxi éster saturado (XVI) se somete a lactonización para obtener la γ-lactona de la Fórmula (XVII) en donde R1, R2, R3, y R8 tiene los significados como se define aquí. Preferiblemente, esta etapa se desarrolla mediante el tratamiento con ácido, por ejemplo AcOH, 10 preferiblemente en un disolvente en temperaturas elevadas de 50 a 150°C , por ejemplo en tolueno caliente durante 2 horas a 95-100 °C.
Etapa D: La γ-lactona de la Fórmula (XVII) se desprotege en el nitrógeno para producir la lactona amino de la Fórmula (XVIII) en donde R1, R2 y R3 tienen los significados como se define aquí. Esta etapa se desarrolla preferiblemente mediante el tratamiento con un ácido anhidro, por 15 ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo preferiblemente a temperatura ambiente para obtener la δ-amino-γ-lactona desprotegida como por ejemplo el clorhidrato.
Etapa E: La lactona amino de la Fórmula (XVIII) se convierte en la piperidinona correspondiente de la Fórmula (XIX)) en donde R1, R2 y R3 tiene los significados como se define aquí. Esta etapa se desarrolla preferiblemente mediante tratamiento en un disolvente tal como metanol en 20 por ejemplo temperatura ambiente durante por ejemplo 24 horas en la presencia de una base. La base puede ser una base de amina, por ejemplo trietilamina y se utiliza preferiblemente en exceso para dar la piperidona correspondiente.
Etapa F: El hidroxilo y los grupos funcionales amina de la piperidinona de la Fórmula (XIX) se protegen con un grupo protector adecuado mediante los procedimientos bien conocidos en la 25 técnica para dar la piperidinona bis protegida de la Fórmula (XX) en donde R1, R2, R3, R7 y R8 tiene los significados como se define aquí. Preferiblemente la piperidona de la etapa E se trata en un disolvente tal como THF con una base adecuada, por ejemplo una amina base tal como trietilamina, y un catalizador, por ejemplo N,N-dimetil-aminopiridina y un carbonato, por ejemplo di-terc. butildicarbonato preferiblemente a temperatura ambiente para dar por ejemplo el derivado bis-Boc. 30
Etapa G: Un alquilo ramificado con un grupo funcional hidroxilo terciario se introduce en el anillo piperidinona de la piperidinona bis protegida de la Fórmula (XX) para formar el derivado piperidinona sustituido por alquil hidroxilo de la Fórmula (XXI) en donde R1, R2, R3, R7 y R8 tiene los significados como se define aquí. Típicamente el derivado bis-Boc se trata con una base fuerte tal como LiHMDS para suministrar el enolato, por ejemplo el Li-enolato. Esta reacción se desarrolla en 35 un disolvente adecuado, por ejemplo, en THF, preferiblemente a temperaturas por debajo de 0°C, preferiblemente -78 °C. El enolato luego se puede tratar preferiblemente en esta temperatura con BF3-dietileterato seguido por una cetona adecuada, por ejemplo acetona, para dar el aducto como un residuo cristalino después de trabajo y cristalización del hexano.
Etapa H: El derivado piperidinona sustituido por alquil hidroxilo de la Fórmula (XXI) se 40 convierte en el derivado piperidinona con un enlace exocíclico doble de la Fórmula (XXII) en donde R1, R2, R3, R7 y R8 tiene los significados como se define aquí. Preferiblemente, el alcohol terciario se trata en un disolvente, por ejemplo diclorometano, con una base, por ejemplo una amina base tal como trietilamina, así como también cloruro metanosulfonilo para dar una mezcla de por ejemplo el
producto "iso propilideno" y "propenilideno" (XXII) depende de la naturaleza de R4. La reacción se lleva a cabo mediante preferiblemente -10 a 15 °C, más preferiblemente -5°C.
Etapa I: Isomerización de doble enlace del enlace exocíclico doble del derivado piperidinona de la Fórmula (XXII) produce la olefina de la Fórmula (XXIII) en donde R1, R2, R3, R7 y R8 tiene los significados como se define aquí. Preferiblemente, una solución del compuesto propenilideno (XXII) 5 o similares depende de la naturaleza de R4, o una mezcla de ambos compuestos como se obtiene en la etapa H se trata con una base (por ejemplo NEt3 o DBU) en acetato de etilo a temperatura ambiente para desarrollar la isomerización de doble enlace al compuesto isopropilideno deseado.
Etapa J: La olefina de la Fórmula (XXIII) se hidrogena para obtener el derivado piperidinona sustituida por alquilo de la Fórmula (XXIV) en donde R1, R2, R3, R7 y R8 tiene los significados como 10 se define aquí. Preferiblemente, la olefina de la Fórmula (XXIII) se hidrogena en un disolvente adecuado por ejemplo acetato de etilo, en la presencia de cantidades pequeñas de una base, por ejemplo una amina base tal como trietilamina, sobre Pt-C. Esta reacción se conduce preferiblemente en temperaturas elevadas y presión o hasta que se completa la conversión. Se prefieren las temperaturas de 30-70°C, por ejemplo a 50 °C. Se prefiere una presión de 2-10 bar, por ejemplo 5 bar. 15
Etapa K: La apertura del anillo del derivado piperidinona de la Fórmula (XXIV) da un intermedio de ácido γ-hidroxi que se somete a lactonización para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XI) en donde R1, R2, R3 y R8 tiene los significados como se define aquí. Preferiblemente, el compuesto de la etapa de hidrogenación anterior se trata primero con una base, por ejemplo una base inorgánica tal como NaOH para producir el intermedio de ácido γ-hidroxi. Más preferiblemente, se 20 utiliza una solución acuosa, por ejemplo 2N, de hidróxido de sodio. Puede estar presente un codisolvente adecuado tal como THF. Preferiblemente, también puede estar presente un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo TEBA-Cl). La reacción se conduce preferiblemente a 20-60°C, más preferiblemente a 40 °C. El ácido γ-hidroxi obtenido, por ejemplo en la forma de la sal de sodio, luego se trata con ácido, por ejemplo ácido acético glacial, para desarrollar la lactonización. El ácido se 25 utiliza típicamente en exceso.
Finalmente, los compuestos de la Fórmula (XI) se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula (A) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió aquí anteriormente, al llevar a cabo las etapas restantes utilizando las condiciones de reacción como se describe aquí en los Ejemplos, o de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo EP-A-0678 503. 30 Específicamente, el tratamiento con una amina H2NR5 en donde R5 es como se definió aquí anteriormente conduce a la abertura del anillo lactona del compuesto de la Fórmula (XI) para proporcionar la amida de la Fórmula (XIII). Esto se desarrolla típicamente como se ilustra aquí en los Ejemplos, o utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo EP-A-0678 503. Finalmente, los compuestos de la Fórmula (XIII) se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 35 (A) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió aquí anteriormente, mediante la remoción del grupo protector N del compuesto de la Fórmula (XIII) para revelar la amina libre, utilizando la química del grupo protector estándar siguiendo los procedimientos como se describe en la bibliografía referenciada adelante, y opcionalmente la formación de sal para obtener el compuesto de la Fórmula (A) utilizando las condiciones de reacción como se describe aquí en los Ejemplos. La formación típica 40 de los procedimientos de sal por ejemplo se describen en US-A-5,559,111. Estas etapas finales se ilustran en el Esquema 5.
Esquema 5: Etapas finales para un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) partiendo del compuesto de la Fórmula (XI)
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (X) se pueden preparar por las siguientes etapas. El grupo de ácido carboxílico del compuesto de la Fórmula (X) se hace reaccionar con una amina H2NR5 en donde R5 es como se definió aquí anteriormente, utilizando el acople de péptido para proporcionar la amida de la Fórmula (XII) de acuerdo con los procedimientos del textos y literatura 5 bien conocidos, ver por ejemplo Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, 4th Ed, Synthese von Peptiden 1.
La reducción estereoselectiva posterior del grupo carbonilo C4 del compuesto de la Fórmula (XII) proporciona el compuesto de la Fórmula (XIII). Se hace referencia por ejemplo a R. V. Hoffman et al. JOC, 67, 1045 (2002) y lit. citado aquí & R. V. Hoffman et al., JOC, 62, 2292 (1997), M. T. 10 Reetz et al, Chem. Commun. (1989), 1474. Finalmente, los compuestos de la Fórmula (XIII) se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula (A) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió aquí anteriormente, mediante la remoción del grupo protector N del compuesto (XIII) para revelar la amina libre, utilizando la química del grupo protector estándar siguiendo los procedimientos como se describe en la bibliografía referenciada adelante, y opcionalmente la formación de sal para 15 obtener el compuesto de la Fórmula (A) utilizando las condiciones de reacción como se describe aquí en los Ejemplos. La formación típica de los procedimientos de sal son como se describen por ejemplo en US-A-5,559,111.
Otros objetos, características, ventajas y aspectos de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica de la siguiente descripción, Ejemplos y reivindicaciones adjuntas. 20 Se debe entender, sin embargo, que la descripción, las reivindicaciones adjuntas, aunque se indica las realizaciones preferidas de la invención, se dan solo por vía de ilustración. Varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención descrita serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente lectura.
Se enumeran adelante definiciones de varios términos utilizados para describir los 25 compuestos de la actual invención. Estas definiciones aplican a los términos como ellos se utilizan a través de la especificación a menos que se limiten de otra forma en casos específicos individualmente o como una parte de un grupo más grande. Cualquier definición de un sustituyente se puede combinar con cualquier otra definición para otro sustituyente, que incluye en ambos casos las definiciones preferidas. 30
R1 es halógeno, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6. Las realizaciones preferidas se describen adelante. R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4. Las realizaciones preferidas se describen adelante.
R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado. Las realizaciones preferidas se describen adelante. 35
R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O) C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6. Las realizaciones preferidas se describen adelante. 40
R6 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6. Las realizaciones preferidas se describen adelante.
R7 es un grupo protector O adecuado como se conoce en la técnica. Los ejemplos incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3sililo. Las realizaciones preferidas se describen adelante. 5
R8 es un grupo protector N adecuado como se conoce en la técnica. Un grupo protector N es, por ejemplo, un grupo protector amino que se utiliza convencionalmente en la química del péptido (compare: "Protective groups in Organic Synthesis", 5th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts), especialmente en la química de las pirrolidinas protectoras.
Los grupos protectores preferidos comprenden, por ejemplo, (i) alquilo C1-C2 que es mono-, 10 di-o trisustituido por fenilo, tal como bencilo, (o) bencihidrilo o tritilo, en donde el anillo fenilo no es sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo dos o tres, residuos por ejemplo aquellos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C2-C8, halógeno, nitro, ciano, y CF3; fenilo-alcoxicarbonilo C1-C2; y alilo o cinamilo . Especialmente se prefieren benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloximetilo (BOM), 15 pivaloil-oxi-metilo (POM), tricloroetoxicarbonilo (Troc), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), sino también puede ser bencilo, cumilo, bencihidrilo, tritilo, alilo, alloc (aliloxicarbonilo). El grupo protector también puede ser sililo, como trialquilsililo, especialmente trimetilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, trimetilsilietoximetilo (SEM), y también puede ser sulfonilo sustituido o sulfenilo sustituido. 20
Ejemplos para R8 incluyen arilo C6-10-alquilo C1-6, y alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, y arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6. Las realizaciones preferidas adicionales se describen adelante.
R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6. En una realización R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-25 alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6. Las realizaciones preferidas se describen adelante.
Como un alquilo, R1 y R2 pueden ser lineales o ramificados y preferiblemente comprenden 1 a 6 C átomos, especialmente 1 o 4 C átomos. Ejemplos son metilo, etilo, n-y i-propilo, n-, i-y t-butilo, pentilo y hexilo.
Como un halogenalquilo, R1 puede ser lineal o ramificado y preferiblemente comprende 1 a 4 30 C átomos, especialmente 1 o 2 C átomos. Ejemplos sin fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2-cloroetil y 2,2,2-trifluoroetilo.
Como un alcoxi, R1 y R2 pueden ser lineales o ramificados y preferiblemente comprenden 1 a 4 átomos de C. Ejemplos son metoxi, etoxi, n-y i-propiloxi, n-, i-y t-butilooxi, pentiloxi y hexiloxi.
Como un alcoxialquilo, R1 puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxi preferiblemente 35 comprende 1 a 4 y especialmente 1 o 2 átomos de C, y el grupo alquilo preferiblemente comprende 1 a 4 átomos de C. Ejemplos son metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxihexilo, propiloximetilo, butiloximetilo, 2-propiloxietilo y 2-butiloxietilo.
Como un alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, R1 y R7 pueden ser lineales o ramificados. El grupo 40 alcoxi preferiblemente comprende 1 a 4 y especialmente 1 o 2 átomos de C, y el grupo alquiloxi preferiblemente comprende 1 a 4 átomos de C. Ejemplos son metoximetiloxi, 2-metoxietiloxi, 3-metoxipropiloxi, 4-metoxibutiloxi, 5-metoxipentiloxi, 6-metoxihexiloxi, etoximetiloxi, 2-etoxietiloxi, 3-etoxipropiloxi, 4-etoxibutiloxi, 5-etoxipentiloxi, 6-etoxihexiloxi, propiloximetiloxi, butiloximetiloxi, 2-propiloxietiloxi y 2-butiloxietiloxi. 45
Como un alquilo ramificado, R3 y R4 preferiblemente comprenden 3 a 6 átomos de C. Ejemplos son i-propilo, i-y t-butilo, y los isómeros ramificados de pentilo y hexilo.
Como un cicloalquilo, R5 puede comprender preferiblemente 3 a 8 átomos de carbono del anillo, 3 o 5 se prefieren especialmente. Algunos Ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes, 5 tal como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclilo y similares.
Como un alquilo, R5 pueden ser lineales o ramificados en la forma de alquilo y preferiblemente comprenden 1 a 6 átomos de C. Los ejemplos de alquilo se listaron aquí anteriormente. Se prefieren metilo, etilo, n-y i-propilo, n-, i-y t-butilo. 10
Como un hidroxialquilo C1-6, R5 pueden ser lineales o ramificados y preferiblemente comprenden 2 a 6 átomos de C. Algunos Ejemplos son 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-, 3-o 4-hidroxibutilo, hidroxipentilo y hidroxihexilo.
Como un alcoxi C1-6-alquilo C1-6, R5 pueden ser lineales o ramificados. El grupo alcoxi preferiblemente comprende 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo preferiblemente 2 a 4 átomos de C. 15 Algunos ejemplos son 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, 2-, 3-o 4-metoxibutilo, 2-etoxietilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, y 2-, 3-o 4-etoxibutilo.
Como un alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoiloxi preferiblemente comprende 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo preferiblemente 2 a 4 átomos de C. Algunos Ejemplos son formiloximetilo, formiloxietilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo y 20 butiroiloxietilo.
Como un aminoalquilo C1-6, R5 pueden ser lineales o ramificados y preferiblemente comprenden 2 a 4 átomos de C. Algunos Ejemplos son 2-aminoetilo, 2-o 3-aminopropilo y 2-, 3-o 4-aminobutilo.
Como alquilamino C1-6-alquilo C1-6 y dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, R5 puede ser lineal o 25 ramificado. El grupo alquilamino preferiblemente comprende grupos alquilo C1-4 y el grupo alquilo tiene preferiblemente 2 a 4 átomos de C. Algunos Ejemplos son 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-etilaminoetilo, 2-etilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-metilaminobutilo y 4-dimetilaminobutilo.
Como un HO(O)C-alquilo C1-6, R5 puede ser lineal o ramificado y el grupo alquilo 30 preferiblemente comprende 2 a 4 átomos de C. Algunos Ejemplos son carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y carboxibutilo.
Como un alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, R5 puede ser lineal o ramificado, y los grupos alquilo preferiblemente comprenden independientemente uno del otro 1 a 4 átomos de C. Algunos Ejemplos son metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-35 metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo, y 4-etoxicarbonilbutilo.
Como un H2N-C(O)-alquilo C1-6, R5 puede ser lineal o ramificado, y el grupo alquilo preferiblemente comprende 2 a 6 átomos de C. Algunos Ejemplos son carbamidometilo, 2-carbamidoetilo, 2-carbamido-2,2-dimetiletilo, 2-o 3-carbamidopropilo, 2-, 3-o 4-carbamidobutilo, 3-40 carbamido-2-metilpropilo, 3-carbamido-1,2-dimetilpropilo, 3-carbamido-3-etilpropilo, 3-carbamido-2,2-dimetilpropilo, 2-, 3-, 4-o 5-carbamidopentilo, 4-carbamido-3,3-o -2,2-dimetilbutilo.
Como un alquilo C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6, R5 puede ser lineal o ramificado, y el grupo alquilo NH preferiblemente comprende 1 a 4 átomos de C y el
grupo alquilo preferiblemente 2 a 6 átomos de C. Ejemplos son los grupos carbamidoalquilo definidos aquí anteriormente, cuyo átomo N se sustituye, con uno o dos de metilo, etilo, propilo o butilo.
Como un alquilo, R6, R7, R9 y R10 pueden ser lineales o ramificados y comprenden preferiblemente 1 a 12 átomos de C, 1 a 8 átomos de C se prefieren especialmente. Se prefiere particularmente un alquilo C1-4 lineal. Algunos Ejemplos son metilo, etilo y los isómeros de propilo, 5 butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octacilo y eicosilo. Especialmente se prefieren metilo y etilo.
Como un cicloalquilo, R6, R9 y R10 puede comprender preferiblemente 3 a 8 átomos de carbono del anillo, 5 o 6 se prefieren especialmente. Algunos Ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y ciclododecilo. 10
Como un cicloalquil-alquilo, R6, R9 y R10 pueden comprender preferiblemente 4 a 8 átomos de carbono del anillo, 5 o 6 se prefieren especialmente, y preferiblemente 1 a 4 átomos de C en el grupo alquilo, 1 o 2 átomos de C se prefieren especialmente. Algunos Ejemplos son ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclopentiletilo, y ciclohexilmetilo o 2-ciclohexiletilo.
Como un alcoxicarbonilo, R7 y R8 pueden comprender un grupo alquilo lineal o ramificado 15 que comprende preferiblemente 1 a 4 átomos de C. Ejemplos son metoxi, etoxi, n-y i-propiloxi, n-, i-y t-butilooxi, pentiloxi y hexiloxi.
Como un arilalcoxicarbonilo, R7 y R8 pueden comprender un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende preferiblemente 1 a 4 átomos de C y un grupo funcional arilo, preferiblemente fenilo. Un ejemplo incluye benciloxicarbonilo. 20
Como un alquenilo, R9 puede ser alquilo lineal o ramificado que contiene un enlace doble y que comprende preferiblemente 2 a 12 átomos de C, 2 a 8 átomos de C se prefieren especialmente. Se prefiere particularmente un alquenilo C2-4 lineal. Algunos ejemplos de los grupos alquilo son etilo y los isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octacilo y eicosilo, cada uno de los cuales contiene un enlace doble. 25 Especialmente se prefiere alilo.
Como un arilo, R6, R9 y R10 se prefieren fenilo o naftilo.
Como un aralquilo, R6, R7, R8, R9 y R10 se prefieren bencilo o fenetilo.
En una realización preferida, R1 es alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 como se definió anteriormente, más preferiblemente metoxi-o etoxi-alquiloxi C1-4. 30
En una realización preferida, R2 es alcoxi como se definió anteriormente, más preferiblemente metoxi o etoxi.
En una realización preferida, R1 es metoxi-o etoxi-alquilo C1-4oxi, y R2 es preferiblemente metoxi o etoxi. Particularmente se prefieren los compuestos de la Fórmula (A), en donde R1 es 3-metoxipropiloxi y R2 es metoxi. 35
En una realización preferida, R3 y R4 son en cada caso i-propilo.
En una realización preferida, R5 es H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-C (O)-alquilo C1-6, con los ejemplos preferidos como de describió anteriormente, más preferiblemente es H2N-C(O)-alquilo C1-6, más preferiblemente carbamido-2,2-dimetiletilo.
En una realización preferida, R6 es alquilo C1-6, más preferiblemente alquilo C1-4, más 40 preferiblemente metilo o etilo.
En una realización preferida, R7 y R8 son independientemente arilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, o aralquilo tal como bencilo, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
En una realización preferida, R7 y R8 son independientemente t-butoxi-o benciloxicarbonilo.
En una realización preferida, R9 es alquilo C1-6 o arilo C6-10-alquilo C1-4, más preferiblemente alquilo C1-4 o bencilo, más preferiblemente metilo, etilo, t-butilo o bencilo.
De acuerdo con lo anterior, se prefieren los métodos de la presente invención, en donde un compuesto de la Fórmula (A) tiene la Fórmula
5
en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; y R3 y R4 son isopropilo; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se prefieren adicionalmente los métodos de la presente invención, en donde un compuesto de la Fórmula (B) es (2-carbamoil-2-metil-propil)-amida hemifumarato de ácido (2S,4S,SS, 7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico, también 10 conocido como aliskiren.
La presente invención también se relaciona con los siguientes intermedios clave útiles cuando se prepara el compuesto de la Fórmula (A). Cada uno de estos intermedios clave es un bloque de construcción sintética importante para la síntesis del compuesto de la Fórmula (A) con respecto a la funcionalidad y la estreoquímica. Cada uno de estos intermedios clave se puede preparar mediante las 15 etapas como se bosqueja en los Esquemas 1, 1a, 1b, 1c, 2 y 4 respectivos se toman solas o en una combinación apropiada y mediante la siguiente ruta completa respectiva como se bosqueja en los Esquemas. Alternativamente, estos intermedios clave se pueden preparar al partir de cualquier producto intermedio que se puede obtener en cualquiera de las cómo se bosqueja en los Esquemas, incluyendo el producto intermedio precedente y, así, desarrolla solo una conversión para el intermedio 20 clave respectivo.
Así, la presente invención se dirige a los siguientes intermedios:
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente i-propilo, y R6 es alquilo C1-20, 25 cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-4, más preferiblemente metilo o etilo.
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente i-propilo. 30
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente i-propilo, y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6. 5
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente i-propilo.
• Los compuestos de la Fórmula
10
en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente i-propilo; R7 es un grupo protector O, por ejemplo alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3sililo; y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6. 15
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halógenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6 o 20 (alquilo C1-8)3sililo; y R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; son intermedios útiles para la preparación de los compuestos de la Fórmula (A).
Se prefieren los compuestos de la Fórmula (V) que tiene la Fórmula
en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; R3 es isopropilo; y R11 y R12 son independientemente t-butilo o bencilo.
Se prefieren los compuestos de la Fórmula (V’) en donde R11 y R12 son t-butilo.
La presente invención también se relaciona con los compuestos de la Fórmula
5
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; y R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; también son útiles los intermedios para la preparación de los compuestos de la Fórmula (A).
Se prefieren los compuestos de la Fórmula (VII) que tienen la Fórmula 10
en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; R3 es isopropilo; y R12 es t-butilo o bencilo.
Se prefieren los compuestos de la Fórmula (VII’) en donde R12 es t-butilo.
La presente invención se relaciona adicionalmente con los compuestos de la Fórmula
15
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilocarbonilo C6-10, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; y R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6 o arilo 20 C6-10-alquilo C1-4, preferiblemente alquilo C1-4 o bencilo.
La presente invención se relaciona adicionalmente con los compuestos de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 25 ramificado; y R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilocarbonilo C6-10, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; también son útiles los intermedios para la preparación de los compuestos de la Fórmula (A).
Se prefieren los compuestos de la Fórmula (X) que tienen la Fórmula
en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; R3 es isopropilo; R4 es isopropilo; y R12 es t-butilo o bencilo.
Se prefieren los compuestos de la Fórmula (X’) en donde R12 es t-butilo.
La presente invención también se relaciona con los siguientes intermedios: 5
• los compuestos de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente cada isopropilo; y 10 R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilocarbonilo C6-10, alcoxicarbonilo C1-6, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo 15 C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropilo; y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-C1. 6alquilo, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6 o arilo C6-10-alquilo 20 C1-4, preferiblemente alquilo C1-4 o bencilo.
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente 25 metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropilo; y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6,
arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6 o arilo C6-10-alquilo C1-4, preferiblemente alquilo C1-4 o bencilo.
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo 5 C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropilo; y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.
• Los compuestos de la Fórmula 10
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropilo.
• Los compuestos de la Fórmula 15
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropil.
• Los compuestos de la Fórmula 20
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropilo; R7 es un grupo protector O, por ejemplo alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-25 10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3sililo; y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropilo; R7 es un grupo protector O, por ejemplo alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-5 10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3 sililo; y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.
• Los compuestos de la Fórmula
10
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropilo; R7 es un grupo protector O, por ejemplo alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3sililo; y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-15 alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo 20 C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropilo; R7 es un grupo protector O, por ejemplo alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3sililo; y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-25 alcoxicarbonilo C1-6.
• Los compuestos de la Fórmula
en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, preferiblemente 3-metoxipropiloxi; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, preferiblemente metoxi; R3 es alquilo C3-6 ramificado, preferiblemente isopropilo; R7 es un grupo protector O, por ejemplo alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3sililo; y R8 es un grupo protector N, por ejemplo arilo C6-10-5 alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.
Más aún, la presente invención también se dirige al derivado de malonato quiral de la Fórmula (VIIIb) que es un bloque de construcción de síntesis importante para la preparación de inhibidores renina: 10
en donde R9 es como se define aquí.
Preferiblemente, el sustituyente R9 es metilo o etilo, más preferiblemente metilo.
como se indicó aquí anteriormente, los compuestos de la presente invención se pueden convertir en sales de adición ácida. Las sales de adición ácida se pueden formar con ácidos minerales, 15 ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fumárico y ácido metanosulfónico, respectivamente.
En vista de la relación cercana entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, cuando un compuesto se refiere en este contexto, una sal correspondiente también está destinada, dado que es posible o apropiado bajo las circunstancias. 20
Los compuestos, que incluyen sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluyen otros disolventes utilizados para su cristalización.
La presente invención incluye adicionalmente cualquier variante del proceso anterior, en el que un producto intermedio que se puede obtener en cualquier etapa de los mismos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula (IIa), Fórmula (IIb), Fórmula (IIc), Fórmula (IId), Fórmula (IIe), Fórmula 25 (IIf), Fórmula (IIg), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX) Fórmula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII), Fórmula (XIX), Fórmula (XX), Fórmula (XXI), Fórmula (XXII), Fórmula (XXIII) o Fórmula (XXIV) se utiliza como el material de partida, y las etapas restantes se llevan a cabo, o en las que los componentes de la reacción se utilizan 30 en la forma de sus sales. Más aún, se pueden combinar cualesquier rutas alternativas apropiadamente a través de los intermedios comunes para producir los compuestos de la Fórmula (A).
Cuando se requiere, los grupos protectores se pueden introducir para proteger los grupos funcionales de reacciones indeseadas con componentes de reacción bajo las condiciones utilizadas para llevar a cabo una transformación química particular de la presente invención. La necesidad y 35 selección de los grupos protectores para una reacción particular se conoce por aquellos expertos en la técnica y depende de la naturaleza del grupo funcional a ser protegido (amino, hidroxilo, tiol, etc.), la estructura y estabilidad de la molécula de las cuales el sustituyente es una parte y las condiciones de reacción.
Se describen los grupos protectores bien conocidos que cumplen estas condiciones y su introducción y remoción, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
En el proceso citado aquí, los derivados activos de los ácidos carboxílicos de la Fórmula 5 (VIIIa), incluyen cloruros ácidos, bromuros y fluoruros, anhídridos mezclados, ésteres de alquilo inferior y ésteres activados de los mismos. Los anhídridos mezclados se prefieren como tal de ácido piválico, o hemiésteres de alquilo inferior de ácidos carbónicos, tal como análogos etilo o isobutilo. Los ésteres activados incluyen, por ejemplo, ésteres de succinimido, ftalimido o 4-nitrofenilo. Los ácidos carboxílicos de la Fórmula (VII) se pueden convertir a sus derivados activados utilizando los 10 métodos descritos aquí o en la técnica.
Las reacciones mencionadas anteriormente se llevan a cabo de acuerdo con los métodos estándar, en la presencia o ausencia del diluyente, preferiblemente tal como son inertes a los reactivos y son los disolventes de los mismos, de los catalizadores, los agentes condensados o dichos otros agentes respectivamente y/o las atmósferas inertes, a temperaturas bajas, temperatura ambiente o 15 temperaturas elevadas (preferiblemente en o cerca al punto de ebullición de los disolventes utilizados), y en presión atmosférica o super-atmosférica.
Los disolventes adecuados son agua y disolventes orgánicos, especialmente disolventes orgánicos polares, que también se pueden utilizar como mezclas de por lo menos dos disolventes. Ejemplos de disolventes son hidrocarburos (éter petróleo, pentano, hexano, ciclohexano, 20 metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburo halogenado (diclorometano, cloroformo, tetracloroetano, clorobenceno); éter (dietil éter, dibutil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetil etilenglicol o dietil éter); ésteres carbónicos y lactonas (acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo, valerolactona); carboxamidas N,N sustituidas y lactamas (dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona); cetonas (acetona, metilisobutilcetona, ciclohexanona); 25 sulfóxidos y sulfonas (dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetrametileno sulfona); alcoholes (metanol, etanol, n-o i-propanol, n-, i-o t-butanol, pentanol, hexanol, ciclohexanol, ciclohexanediol, hidroximetilo o dihidroximetil ciclohexano, alcohol bencílico, etilenglicol, dietilenglicol, propanodiol, butanodiol, monometilo etilenglicol o monoetil éter, y monometilo dietilenglicol o monoetil éter; nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo); aminas terciarias (trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y 30 tributilamina, piridina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperazina, N-metilmorfolinilo) y ácidos orgánicos (ácido acético, ácido fórmico).
Se prefieren los procesos descritos aquí anteriormente que conduce bajo atmósfera inerte, más preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de la presente invención se pueden aislar utilizando métodos convencionales 35 conocidos en la técnica, por ejemplo, extracción, cristalización y filtración, y combinaciones de los mismos.
Los siguientes Ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no se construyen como limitantes de esta. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona otra cosa, se desarrollan todas las evaporaciones bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 5 y 40 50 mmHg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se conforma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR y RMN. En general, se utilizan abreviaturas como aquellas convencionales en la técnica.
Ejemplo 1
Preparación de (S)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
5
Una suspensión de 275 g de borohidruro de litio en 15 L de tetrahidrofurano anhidro se enfría a 10°C y una solución de 1.6 kg de metil éster de ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico en 8L de tetrahidrofurano se agrega dentro de 2 horas. La suspensión resultante se calienta a 40°C y se agita durante un adicional de 3 horas. Luego se agrega agua (1.8 L) y la mezcla se filtra. El sólido luego se suspende en 7L de tetrahidrofurano y se calienta hasta reflujo durante 75 minutos. Después de este 10 tiempo la mezcla se enfría a 25°C y se filtra. El filtrado se trata lentamente con 500 mL de una solución al 1.0 M de ácido oxálico en agua a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con 5 L de tetrahidrofurano. El disolvente luego se remueve del filtrado para proporcionar un aceite. El aceite se redisuelve en una mezcla de 6.3 L de acetato de etilo y 0.7 L de etanol a temperatura elevada y la solución ligeramente nubosa se filtra. La solución clara se enfría a -15 25°C y la suspensión resultante se agita durante 2 horas. El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para dar el compuesto del título.
El material de partida se puede preparar como sigue.
Una suspensión de 0.4 kg de la resina de intercambio de ión Dowex-H+ en 30 L de metanol que contiene 2 kg de ácido D-piroglutámico se agita en temperatura de reflujo durante 72 horas. La 20 mezcla se enfría a temperatura ambiente y un adicional de 0.17 kg de la resina Dowex-H y 30 L de metanol se agrega y la mezcla se calienta a reflujo. El metanol se remueve mediante destilación bajo vacío. La mezcla de reacción luego se trata con un adicional de 30 L de metanol y se repite la destilación. Esto se repite dos veces adicionales. Finalmente la mezcla se concentra en vacío en un volumen de alrededor de 10 L se filtra y el sólido se lava con 10 L de metanol. El filtrado y los 25 lavados se combinan y el metanol se remueve mediante destilación para dar un aceite. El metil éster puro se aísla mediante destilación fraccional a 120-132°C y 0.70 mBar para dar el éster requerido.
Ejemplo 2
Preparación de (3S,5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-pirrolidona
30
Una solución de 16.5g de (3R,6S,7aS)-6-isopropil-3-fenilotetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona en 175 mL de diclorometano se trata con 15.35 g de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. La solución resultante se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y se agrega un adicional de 14 g de ácido trifluoroacético. La agitación se continúa durante un adicional de 24 horas 35 y el disolvente se remueve en vacío. El residuo se trata con 50 mL de agua y 100 mL de diclorometano y el pH de la mezcla de dos fases se ajusta a 12 con solución de hidróxido de sodio concentrada. Se agrega cloruro de sodio sólido y la mezcla se agita. La capa orgánica se remueve bajo
presión reducida para dar (3S, 5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-pirrolidin-2-ona como un semisólido. pf. 55.9° C, [α]D = + 47. 9 º (1% en MeOH)
El material de partida se puede preparar como sigue:
Una suspensión de 148.5 g de (S)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-ona en 891 mL de tolueno se trata con 172.1 mL de benzaldehído a temperatura ambiente. Se agrega ácido p-5 Toluenosulfónico (2.94 g) y la mezcla de reacción se agita en reflujo durante 20 horas con la remoción azeotrópica del agua. La mezcla de reacción se trata con 500 mL de una solución al 5% de hidrogen carbonato de sodio en agua. La capa orgánica se separa y se lava una vez con 500 mL de una solución al 40% de la solución de bisulfito de sodio seguido por 2 x 250 mL de agua. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se remueve 10 para dar un aceite. La destilación fraccional en vacío produce (3R,7aS)-3-fenilotetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona pura.
Una suspensión de 450 g de una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral en 3.3 L de tetrahidrofurano se calienta a 50°C y se trata con 1.8 kg de carbonato dietilo. Una solución de 800 g (3R,7aS)-3-fenilo-tetrahidro-pirrolo[1,2-c] oxazol-5-ona en 1.6 L de tetrahidrofurano se agrega 15 dentro de 15 minutos y la mezcla resultante se agita a 55°C durante 180 minutos. A 55-60°C una solución de 1.85 kg de bromuro isopropilo en 1,8 kg de dimetil formamida se agrega manteniendo la temperatura entre 55-60°C. Finalmente la mezcla de reacción se calienta en reflujo y se agita durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con 5 L de una solución al 10% de ácido cítrico en agua. La mezcla de reacción se extrae dos veces con 3 L de acetato de etilo y 20 los extractos orgánicos se combinan. Las capas orgánicas se lavan dos veces con solución salina y se secan. La remoción del disolvente da 1.84 kg de un aceite. El aceite se cromatografía sobre de gel de sílice utilizando mezclas de hexano/ acetato de etilo. El producto que contiene las fracciones se combina y el disolvente se remueve para dar el compuesto deseado como un aceite. La cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo/hexano suministra 730 g de etil éster de ácido (3R,6R,7aS)-6-25 isopropil-5-oxo-3-fenilo-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-6-carboxílico.
Una solución de 960 g de etil éster de ácido (3R,6R,7aS)-6-isopropil-5-oxo-3-fenilo-tetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-6-carboxílico en 8 L de tetrahidrofurano se trata con 3.33 L de una solución al 2.0 M de hidróxido de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas se agrega tolueno (5.15 L) y el pH de la reacción se ajusta a entre 2-4 con una 30 solución al 10% de ácido cítrico. Las capas se separan y la capa acuosa se satura con cloruro de sodio. La capa acuosa se lava con 4 L de tolueno y las capas orgánicas se combinan y se secan. La solución de tolueno se calienta hasta reflujo durante 48 horas. Finalmente la solución se enfría a 70°C y el tolueno se remueve bajo una presión ligeramente negativa para dar (3R,65,7aS)-6-isopropil-3-fenilotetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona. 35
Ejemplo 3
Preparación de terc-butil éster de ácido (3S,5S)-5-terc-butoxicarboniloximetil-3-isopropil-2-oxo-pirrolidina-1-carboxílico
Ruta A:
Una solución de 20.14 g de (3S,5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-pirrolidin-2-ona en 200 mL de tetrahidrofurano se trata con 39.36 g de di-terc-butilo dicarbonato, 17.23 g de trietilamina y 1.04 g de dimetilamino piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se calienta a 40°C durante 6 horas. El disolvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se trata con 60 mL 5 de una solución al 10% de ácido cítrico y 200 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se remueve y la capa acuosa se vuelve a extraer con 200 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentran en un volumen de alrededor de 40 mL y se agrega 50 mL de hexano. La suspensión delgada se enfría a 0°C y se agita durante la noche. El sólido cristalino se recolecta mediante filtración, se lava y se seca para dar el compuesto del título. El análisis de cristal único de rayos X del 10 compuesto confirma la configuración absoluta en ambos centros estéreo. pf.: 111 -112 º C, [α]D = -60.3 º (1 % CH2Cl2).
1H-RMN: 4.27-4.22 (2H, brm), 4.11-4.15 (1H, dd), 2.59-2.65 (1H, m), 2.16-2.21 (1H, brm), 1.88-1.93 (2H, brm), 1.50 (9H, s), 1.44 (9H, s), 0.96 (3H, d), 0.82 (3H, d).
Ruta B: 15
Una solución de 12.8 g de terc-butil éster de ácido (3S,5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-2-oxo-pirrolidina-1-carboxílico en 100 mL de diclorometano se trata con 0.5 g de dimetilamino piridina se trata con 7.8 g di-terc-butil dicarbonato a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 4 horas a 20 temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se lava dos veces con 400 mL de 0.5 M de ácido sulfúrico. La fase orgánica se separa y el disolvente se remueve para dar el compuesto del título como un sólido semicristalino.
El material de partida se prepara como sigue:
Una solución de 387 g de ácido L-piro-glutámico en 300 mL de dimetilformamida 25 se trata con 103.6 g de carbonato de potasio a temperatura ambiente. Se agrega bromuro bencilo (35.6 mL) y la suspensión se agita temperatura ambiente durante 4 horas. La suspensión se filtra y el sólido se lava con 300 mL de acetona. El filtrado se evapora a 50°C para dar un aceite. El aceite de disuelve en 300 mL de acetato de etilo y se lava con 300 mL
de agua. La fase acuosa se vuelve a extraer con 150mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinan, se secan y el disolvente se remueve para dar bencil éster de ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico como un aceite.
A una solución de bencil éster de ácido 78.9 g de (S)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico en 400 mL de diclorometano se agrega 2.20 g de dimetilaminopiridina y 78.54 g de di-terc-butilo carbonato a 5 temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se lava dos veces con 400 mL de 0.5 M ácido sulfúrico. La fase orgánica se separa y el disolvente se remueve para dar 1-terc-butil éster de éster 2-bencilo de ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico como un sólido semicristalino.
Una solución de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano se enfría a -78°C y se trata 10 con una solución de 15.95 g de 1-terc-butil éster de éster 2-bencilo de ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico en 100 mL de tetrahidrofurano manteniendo la temperatura a -78°C. La mezcla resultante se agita durante 40 minutos y una mezcla de 40 mL de acetona y 7 mL de dietil eterato de trifluoruro de boro se agrega dentro de 20 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 2.5 horas a -78°C y 300mL de una solución al 10% de ácido cítrico se agrega y la mezcla de reacción se calienta a 15 temperatura ambiente. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 300 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran y el disolvente se remueve para dar 1-terc-butil éster de 2-benciléster de ácido (S)-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico como un aceite.
Una solución de 75.8 g de 1-terc-butil éster de 2-benciléster de ácido (S)-4-(1-hidroxi-1-20 metil-etil)-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico en 200 mL de tetrahidrofurano se trata con 41.8 g de trietilamina y 1.2 g de dimetilamino piridina y se enfría a 0°C. El cloruro de metil éster de ácido oxálico (31.7mL) se agrega en forma de gotas dentro de 60 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y 200 mL de tert-butilo metil éter y se agrega 200 mL de agua. La capa orgánica se separa y se lava con 100 mL de solución de bicarbonato de sodio saturada 25 seguido por 100 mL de agua. La fase orgánica se seca y el disolvente se remueve para dar 87.9 g del intermedio de éster de ácido oxálico como un aceite. Este aceite se redisuelve en 350 mL de tolueno y se trata secuencialmente con 0.6 g de azobisisobutironitrilo y 100.7 mL de hidruro de estaño tri-n-butilo. La mezcla se calienta hasta reflujo durante 60 minutos y se agrega un adicional de 0.6 g de la porción de azobisisobutironitrilo. Esto se continúa durante un total de 4 horas (5 adiciones). La mezcla 30 de reacción se concentra en vacío para dar un aceite. El aceite se redisuelve en 300 mL de acetonitrilo y se lava 4 veces con 400 mL de hexano. La fase de acetonitrilo se concentra en vacío para dar un aceite. La cromatografía sobre de gel de sílice con mezclas de acetato de etilo/hexano, la combinación del producto que contiene las fracciones y la remoción del disolvente da 1-terc-butil éster de 2-benciléster de ácido (2S, 4S)-4-isopropil-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. 35
Una suspensión de 27 g de borohidruro de litio en 15 mL de tetrahidrofurano anhidro se enfría a 10°C y una solución de 15.4 g de 1-terc-butil éster de 2-benciléster de ácido (2S, 4S)-4-isopropil-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico en 80 mL de tetrahidrofurano se agrega dentro de 2 horas. La suspensión resultante se calienta a 40°C y se agita durante un adicional de 3 horas. Luego se agrega agua (800 mL) y la mezcla se filtra. El sólido luego se suspende en 700 mL de tetrahidrofurano 40 y se calienta hasta reflujo durante 75 minutos. Después de este tiempo la mezcla se enfría a 25°C y se filtra. El filtrado se trata lentamente con 500 mL de una solución al 1.0 M de ácido oxálico en agua a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con 500 mL de tetrahidrofurano. El disolvente luego se remueve del filtrado para proporcionar un aceite. El aceite se redisuelve en una mezcla de 630 mL de acetato de etilo y 0.07 L de etanol a temperatura elevada y la 45
solución ligeramente nubosa se filtra. La solución clara se enfría a -25°C y la suspensión resultante se agita durante 2 horas. El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para dar terc-butil éster de ácido (3S, 5S)-5-hidroximetil-3-isopropil-2-oxo-pirrolidina-1-carboxílico.
Ejemplo 4 Preparación terc-butil éster (2S,4S)-2-terc-butilocarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-5-metil-hexiléster de ácido carbónico 5
Una solución de 7.9 g de 4-bromo-1-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)-benceno en 125 mL de tetrahidrofurano se enfría a -78°C. Una solución de n-butillitio (14.219 g de una solución al 1.6 M en hexano) se agrega dentro de 50 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 90 minutos a -78°C y 10 se trata lentamente con 75 mL de una solución de tetrahidrofurano de 8.93 g de terc-butil éster de ácido (3S, 5S)-5-terc-butoxicarboniloximetil-3-isopropil-2-oxo-pirrolidina-1-carboxílico. La mezcla de reacción resultante se agita durante 3 horas a -78°C. Finalmente la temperatura se eleva a -40°C y la mezcla se agita durante 45 minutos. Se agrega ácido acético (4 mL) y el disolvente se remueve mediante evaporación. El residuo de disuelve en 100 mL de acetato de etilo y se lava con dos 15 porciones de 75 mL de solución de bicarbonato de sodio saturada seguido por una de la porción de 150 mL de agua. La fase orgánica se seca y el disolvente se remueve para dar un aceite. La cromatografía sobre de gel de sílice, que se eluye con hexano/acetato de etilo da, después de la combinación del producto que contiene las fracciones y la remoción del disolvente, proporciona el compuesto del título como un aceite. 20
1H-RMN (CDCl3) 7.50(2H, m), 6.81(1H, m), 4.60(1H, d), 4.15(2H, t), 4.05(2H, m), 3.90(3H, s), 3.55(2H, t), 3.40(1H, m), 3.35(3H, s), 2.15(2H, m), 2.05(1H, m), 1.60(1H, m), 1.45(9H, s), 1.40-1.20(9H, Brs), 1.00(3H, d), 0.90(3H, d).
Ejemplo 5
Preparación de terc-butil éster (2S,4S)-2-terc-butilocarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-25 propoxi)-bencil]-5-metil-hexiléster de ácido carbónico
Terc-butil éster (2S,4S)-2-terc-butilocarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-5-metilhexiléster de ácido carbónico (2.67 g) de disuelve en 25 mL de una mezcla de 30 etanol/ácido acético, 2/1 a temperatura ambiente. Se agrega 10% de metal de paladio sobre carbono (0.3 g) y la suspensión se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno en una presión de 5bar. La hidrogenación se continúa durante 3 días a 50°C con la adición periódica de más catalizador. La mezcla de reacción se filtra y el disolvente se remueve para dar un aceite. El aceite se purifica mediante cromatografía sobre de gel de sílice que se eluye con mezclas de hexano/acetato de etilo. 35
Las fracciones del producto se combinan y el disolvente se remueve para dar el compuesto del título como un aceite.
Ejemplo 6
Preparación de terc-butil éster de ácido {(1S,3S)-1-hidroximetil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-4-metilpentil}-carbámico 5
La hidrólisis radioselectiva se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento de la bibliografía, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 10708.
Ejemplo 7 10
Preparación de ácido (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metilhexanoico
A una solución de 4.39 g de terc-butil éster de ácido {(1S,3S)-1-hidroximetil-3-[4-metoxi-3-15 (3-metoxipropoxi)-bencil]-4-metilpentil}-carbámico en 50 mL de diclorometano se enfría a 0°C y se trata con TEMPO (0.2 g), 25 mL de una solución al 2.75 M de bromuro de potasio y 15 mL de una solución al 1.6 M de solución de hidrogen carbonato de potasio. El sistema de dos fases agitado rápidamente se trata con blanqueador (15 mL de una solución al 11%) y la mezcla se agita durante 60 minutos a 0°C. Se agrega una solución al 1.0 M de tiosulfato de sodio y la mezcla se agita durante 15 20 minutos a temperatura ambiente. La capa orgánica luego se separa y se lava dos veces con 100 mL de agua. El disolvente se remueve para proporcionar el alcohol intermedio como un aceite que se utiliza directamente para la siguiente etapa. El aceite de disuelve en 20 mL de terc-butanol y se agrega 5 mL de 2-metil-2-buteno. Una solución de clorito de sodio (1.2 g, de una solución al 80%) y dihidrogen fosfato de sodio (10.03 g) en 20 mL de agua se agrega en forma de gotas durante 15 minutos. La 25 mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluye con solución salina y se extrae tres veces con 50 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan y el disolvente se remueve para dar el compuesto del título como un aceite.
Ejemplo 8
Preparación de etil éster de ácido (2S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonilamino-3-etoxicarbonil-2-30 isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-8-metil-4-oxo-3-propoxicarbonil-nonanoico
Una solución de 4.53 g de ácido (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-5-metilhexanoico en 25 mL de tolueno se calienta a reflujo y se agrega cloruro oxalilo (1.75 g). La mezcla luego se agita a temperatura ambiente. El disolvente luego se remueve en vacío y se agrega un adicional de 25 mL de tolueno. La destilación se repite y se agrega 5 un adicional de 25 mL de tolueno. La destilación se repite para dar el cloruro ácido como un aceite. Este aceite se redisuelve en tetrahidrofurano y se enfría a 0°C y se agrega a una solución de 11 mmoL de la sal de sodio de etil éster de ácido (R)-2-(bisetoxicarbonilmetil)-3-metilbutírico en tetrahidrofurano (preparado mediante el tratamiento de etil éster de ácido (R)-2-(bis-etoxicarbonilmetil)-3-metilbutírico con hidruro de sodio). La mezcla se agita durante 2 horas a 10 temperatura ambiente y se agrega 20mL de una solución al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separa, se seca y el disolvente se remueve en vacío para producir el compuesto del título como un sólido semicristalino.
Ejemplo 9
Preparación de ácido (2S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-15 metoxipropoxi)-bencil]-8-metil-4-oxo-nonanoico
Una solución de 10.0 g de etil éster de ácido (2S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonilamino-3-etoxicarbonil-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-8-metil-4-oxo-3-propoxicarbonil-20 nonanoico en 20 mL de etanol se trata con 25 mL de una solución al 37% de hidróxido de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y el etanol se remueve mediante destilación en vacío. El residuo se extrae dos veces con 25 mL de diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajusta cuidadosamente a 2.5 con 2 N de ácido clorhídrico a 0°C, la mezcla de reacción luego se agita durante 16 horas y se extrae 4 veces con 50 mL de 25 diclorometano. La capa orgánica se seca y el disolvente se remueve para dar el compuesto del título como un aceite.
Ejemplo 10
Preparación de terc-butil éster de ácido {(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-isopropi)-5-oxo-tetrahidrofuran-2-i)-3-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-4-metil-pentil}-carbámico 30
Una solución de 5.51 g de ácido (2S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-8-metil-4-oxo-nonanoico en 25 mL de tetrahidrofurano se enfría a -30°C y 10 mL de una solución al 1.0 M de K-selectivo en tetrahidrofurano se agrega en forma de gotas dentro de 30 minutos. La mezcla se agita durante 2 horas a 30°C y se calienta a 0°C y se agita 5 durante 16 horas. La mezcla de reacción se apaga con 50 mL de 1.0 M ácido clorhídrico y se extrae tres veces con 100 mL de diclorometano. La capa orgánica se seca y el disolvente se remueve para dar el compuesto del título como un semisólido.
Ejemplo 11
Preparación de aliskiren a través de terc-butil éster de ácido ((1S,2S,4S)-4-(2-carbamoil-2-10 metilpropil-carbamoil)-2-hidroxi-1-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-3-metilbutil}-5-metilhexil)-carbámico
Ruta A: 15
una solución del compuesto (XIa), 3-amino-2,2-dimetilpropionamida y 2-hidroxipiridina en terc-butilmetil éter que contiene trietilamina se agita durante 18 horas a 83°C. La mezcla de reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con tolueno y se lava con 10% de solución acuosa de hidrogen sulfato de sodio . La fase orgánica se separa y se lava con agua, y el disolvente se remueve en vacío para dar un aceite. Este aceite se suspende en hexano y se agita. El sólido se 20 remueve mediante filtración y el hexano se remueve en vacío para dar terc-butil éster de ácido ((1S, 2S, 4S)-4-(2-carbamoil-2-metilpropilcarbamoil)-2-hidroxi-1-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-3-metilbutil}-5-metilhexil)-carbámico, el compuesto (XIb), como una espuma.
El compuesto de la Fórmula (XIb) de disuelve en una solución de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y el pH se 25 ajusta a 10 con 37% de solución de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrae tres veces con 100mL de diclorometano. (Para caracterización ver por ejemplo EP 0 678 503, Ejemplo 137).
A partir del compuesto libre o la sal de clorhidrato que se puede obtener, por ejemplo la sal hemifumarato del compuesto del título se puede preparar, por ejemplo como se describe en US 6,730,798, ejemplo J1 (que comprende mezclar con ácido fumárico, disolución en etanol, filtración, 30 evaporación de la solución obtenida, redisolver el residuo en acetonitrilo, inoculación con una cantidad pequeña de la sal de hemifumarato del compuesto del título y el aislamiento del material precipitante), incorporado como referencia aquí especialmente con respecto a esta reacción de formación de sal.
Ruta B: A partir del compuesto de la Fórmula (Xa) a través de terc-butil éster de ácido ((1S,2S)-4-(2-carbamoil-2-metilpropilcarbamoil)-1-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil-5-metil-2-oxohexil)-carbámico
El compuesto de la Fórmula (Xa) se convierte en la amida (Xb) mediante métodos de acople 5 de péptido estándar. Reducción como anteriormente.). Los detalles experimentales se pueden encontrar en Houben-Weilo, Methoden der Organische Chemie, 4th Ed, Synthese von Peptiden 1.
Ruta alternativa para los compuestos de la Fórmula (XI) como se bosqueja en el Esquema 4
Etapa A0) terc-butil éster de ácido {(1S,3S)-1-Formil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-4-metil-pentil}-carbámico (XIVa) 10
El alcohol N-Boc protegido (VIa) se oxida selectivamente al aldehído correspondiente (XIVa) utilizando los siguientes métodos de la bibliografía: a) F. Montanari et al., J.O.C., 54, 2970 (1989) o b) Review: H. van Bekkum et al., Synthesis 1153 (1996).
Etapa A) etil éster de ácido 4S,5S,7S)-5-terc-Butoxicarbonilamino-4-hidroxi-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-non-2-inoico (XVa) 15
Terc butil éster de ácido etil éster de ácido
{(1S,3S)-t-formil-3-[4-metoxi- (4S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonil
-propoxi)-bencil]-4-metil-pentil amino-4-hidroxi-7-[4-metoxi-3-(3- 20
}-carbámico metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-non-
(XIVa) 2-inoico
(Xva)
A 110 mL de una solución de tetrahidrofurano de la sal de litio del etil éster de ácido propiolítico (preparado al tratar propiolato de etilo [12.27g] con un equivalente molar de LDA y se 25 agita durante 30 minutos para asegurar la conversión completa) a -78°C se agrega lentamente una solución del aldehído (31g, 70.8mmol) en 60 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante un adicional de 60 minutos y se apaga mediante la adición lenta de ácido acético glacial. El disolvente se remueve y el residuo se disuelve en cloruro de metileno y la solución resultante se lava
dos veces con 200 mL de agua. La fases acuosas se vuelven a extraer con un adicional de 200 mL de cloruro de metileno y las fases orgánicas se combinan y el disolvente se remueve. El residuo se redisuelve en acetato de etilo y se filtra a través de un lecho de gel de sílice que se eluye con acetato de etilo. El producto que contiene las fracciones se combinan y el disolvente se remueve en vacío para dar 31.4g del alcohol acetilénico como un aceite rojo. 5
1H-RMN (CDCl3): 6.8 -6.65 (3H, m, Ph), 4.71(1H, Brd, OH), 4.42(1H, Brd, CHNH), 4.30-4.05(4H, m, 2 x CH2), 3.81 (3H, s, MeO), 3.70(1H,m, CHOH), 3.57(2H, m, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.50(1.5H, m, CHPh y parte de una señal CH), 2.10(2.5H, CH2 y parte de una señal CH), 1.80-1.20(16H, m), 1.85(6H, d, iPr).
B) etil éster de ácido (4S,5S,7S)-5-terc-Butoxicarbonilamino-4-hidroxi-7-[4-metoxi-3-(3-10 metoxi-propoxi)-bencil]-8-metilnonanoico (XVIa)
etil éster de ácido etil éster de ácido
{(4S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonil {(4S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonil 15
amino-4-hidroxi-7-[4-metoxi- amino-4-hidroxi-7-[4-metoxi-
propoxi)-bencil]-8-metil-non-2- 3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-
inoico metil-nonanoico
(XVa) (XVIa)
A una solución del acetileno (14g) en 350 mL de tetrahidrofurano se agrega óxido de platino 20 (1.7g). La suspensión resultante se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno y se agita durante 2 horas 20 minutos a presión normal. La suspensión se filtra y el disolvente se remueve para dar 31g de un aceite incoloro que se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa (adelante).
C) terc-butil éster de ácido [(1S,3S)-3-[4-Metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-4-metil-1-((S)-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-pentil]-carbámico (XVIIa) 25
Etil éster de ácido terc-butil éster de ácido
(4S,5S,7S)-5-terc-butoxicarbonil [(1S,3S)-3-[4-metoxi-3-(3-
amino-4-hidroxi-7-[4-metoxi-3-(3- metoxi-propoxi)-bencil]-4- 30
metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil- metil-1-((S)-5-oxo-tetrahidro-
nonanoico furan-2-il)-pentil]-carbámico
(XVIa) (XVIIa)
El producto de hidrogenación anterior (31 g) de disuelve en 50 mL de tolueno y se agrega ácido acético glacial (16mL). La mezcla se calienta entre 95 -100°C durante 2 horas. La mezcla de 35
reacción se enfría y el disolvente se remueve en vacío. El residuo de disuelve en 200 mL de tolueno y se diluye con 100 mL de agua y 100 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrae y la fase orgánica se separa. La fase orgánica se vuelve a lavar con 100 mL de agua. La fase acuosa se separa y se combina con las fases acuosas previas. Las fases acuosas combinadas se vuelven a extraer con un adicional de 200 mL de tolueno y la fase orgánica se separa y se combina con las fases 5 orgánicas previas. El disolvente se remueve en vacío para dar 27.4 g de un aceite amarillo. El residuo se tritura con 100 mL de isopropanol luego de lo cual el producto se empieza a cristalizar. Se agrega hexano (200 mL) lentamente y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtra y el producto se lava con hexano y se seca en vacío para dar 14 g de la lactona como un sólido blanco cristalino. pf. 110 °C, [α]D = -10.8 º (1% en MeOH) 10
1H-RMN (DMSO, 120°C) 6.85-6.79(2H, m, Ph), 6.70(1H, m, Ph), 6.25(1H, Brd, NH), 4.40(1H, m, CH lactona ), 4.02(2H, EP 1 789 377 B1 35 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 t, CH2O), 3.75(3H, s, MeO), 3.62(1H, m, CHN), 3.30(2H, t, CH2O), 3.25(3H, s, MeO), 2.60-2.30(4H, m, CH2CO -lactona y PhCH2), 2.15(1H, m, lactona CH), 1.95-1.80(3H, m, CH2 + CH lactona), 1.65(2H, m, 2 x CH), 1.50(1H, m, CH), 1.40(9H, s, tBu), 1.20(1H, m, CH), 1.80(6H, d, 2 x iPr). 15
D) (S)-5-{(1S,3S)-1-Amino-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-4-metil-pentil}-dihidro-furan-2-ona (XVIIIa)
Terc-butil éster de ácido (S)-5-{(1S,3S)-1-amino-3-[4- 20
[(1S,3S)-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-
Propoxi-bencil]-4-metil-1-((S)-5- bencil]-4-metil-pentil}-dihidro-
Oxo-tetrahidro-furan-2-il)-pentil]- furan-2-ona
Carbámico
(XVIIa) (XVIIIa) 25
Lactona como sal HCl:
Una solución de 2.96 g de la lactona anterior de disuelve en 10 mL de acetato de etilo y se trata con una solución al 1.55 M de gas de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se remueve en vacío y el residuo se redisuelve en 16 mL de una solución al 1.55 M de gas de cloruro de 30 hidrógeno en acetato de etilo y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. El disolvente se remueve en vacío para dar 2.5 g del clorhidrato de amina como una espuma amarilla.
E) (5S,6S)-5-Hidroxi-6-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-piperidin-2-ona (XIXa) 35
(S)-5-{(1S,3S)-1-amino-3-[4- (5S,6S)-5-hidroxi-6-{(S)-2-[4-
Metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)- metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-
Bencil]-4-metil-pentil}-dihidro- bencil]-3-metil-butil}-piperidin- 5
Furan-2-ona 2-ona
(XVIIIa) (XIXa)
La amina anterior (13.0 g) de disuelve en 40 mL de metanol y 5.69 g de trietilamina se agrega a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y el disolvente se remueve en vacío. El residuo se redisuelve en 100 mL de cloruro de 10 metileno y la solución se lava con 100 mL de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se remueve en vacío para dar 12.08 g de la piperidin-2-ona como una espuma amarilla que se procesa sin purificación adicional.
1H-RMN (CDCl3) 7.29(1H, Brs, NH), 6.85-6.65(3H, m, Ph), 5.45(1H, Brs, OH), 4.10(2H, t, CH2O), 3.83(4H, m, MeO + CHOH), 3.58(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 3.22(1H, Brm, CHNH), 15 2.71-1.25(12H, m), 0.90(6H, m, 2 x iPr).
F) terc-butil éster de ácido (2S,3S)-3-terc-Butoxicarboniloxi-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-1-carboxílico (XXa)
20
Terc-butil éster de ácido
(5S,6S)-5-hidroxi-6-{(S)-2- (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi-
[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) 2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-
-bencil]-3-metil-butil}-piperidin- propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-6-
2-ona oxo-piperidina-1-carboxílico 25
(XIXa) (XXa)
La piperidin-2-ona anterior (12.08g) de disuelve en 20 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se agregan N,N-dimetilaminopiridina (0.63g), y trietilamina (5.98g) seguido por la adición de 12.89g de di-terc. butildicarbonato. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y el disolvente se remueve en vacío. El residuo de disuelve en 150 mL de acetato de etilo y 30 se lava con 100mL de una solución acuosa al 5% de ácido cítrico. La fase acuosa se vuelve a extraer con 100 mL de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con 2 x 100mL de agua. El disolvente se remueve en vacío para dar 16.95g de un aceite amarillo. La cromatografía sobre de gel de sílice se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (1/1) que proporciona el derivado bis-boc puro que se cristaliza en reposo a temperatura ambiente. Pf. 89-90 °C, después de la recristalización a 35 partir de EtOAc/c-hexano. [α]D = 13.0 º (1 % en MeOH).
1HRMN (CDCl3) 6.85-6.70(3H, m, Ph), 4.93(1H, m, CHOBoc), 4.70(1H, m, CHNHBoc), 4.11(2H, t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3-58(2H, t, CH2O), 3.37(3H, s, MeO), 2.65-2.30(3H, m), 2.18-1.40(6H, m), 1.52(9H, s, tBu), 1.48(9H, s, tBu), 0.82 (6H, m, 2 x iPr).
G) terc-butil éster de ácido (2S,3S)-3-terc-Butoxicarboniloxi-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-1-carboxílico (XXIa) 5
Terc-butil éster de ácido terc-butil éster de ácido
(2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi- (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi
2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi- -5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-{(S)-2 10
propoxi)-bencil}-3-metil-butil]-6- -[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-
oxo-piperidina-1-carboxílico bencil]-3-metil-butil}-6-oxo-
(XXa) piperidina-1-carboxílico
(XXIa)
Una solución del derivado bis-boc (2.46g) en 10 mL de tetrahidrofurano se enfría a -78°C y 15 una solución de hexametildisilazida de litio (5.19g) en 3 mL de tetrahidrofurano se agrega en forma de gotas dentro de 10 minutos. La solución resultante se agita durante 2 horas a -78°C. Se agrega trifluoruro dietileterato de boro (0.705g) seguido por 1.93g de acetona disuelta en 3 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 1 hora a -78°C y se agrega un adicional de 0.12g de trifluoruro dietileterato de boro y se continúa agitando durante 24 horas a -78°C. Después de este 20 tiempo 100 mL de una solución amortiguador en pH7.0 rápidamente por lo cual la temperatura roza a 0°C. La mezcla se diluye con un adicional de 60 mL de la solución amortiguadora a pH 7.0 y 200mL de acetato de etilo. La fase acuosa se extrae y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se vuelve a extraer con 100mL de acetato de etilo y la fase orgánica se separa. Las fases orgánicas se combinan y el disolvente se remueve en vacío. El residuo se cristaliza. El sólido se suspende en 25mL de hexano y 25 se agita durante la noche a 0°C. La filtración del sólido y el lavado con hexano proporciona 2.37 g del compuesto deseado. Pf. 118-119 º C, después de la recristalización a partir de EtOAc/hexano. [α]D = 34.8 º (1 % en MeOH).
1HRMN (CDCl3) 6.80-6.65(3H, m, Ph), 4.95-4.80(2H, m, OH + CHOBoc), 4.50(1H, m, CHNHBoc), 4.11(2H. t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3.56(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.70-30 2.38(3H, m), 2.20-1.60(6H, m), 1.52(9H, s, tBu), 1.45(9H, s, tBu), 1.25(3H, s, Me), 1.18(3H, s, Me), 0.85(6H, m, 2 x iPr).
H) terc-butil éster de ácido (2S,3S)-3-terc-Butoxicarboniloxi-5-isopropenil-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-1-carboxílico (XXIIa)
Terc-butil éster de ácido terc-butil éster de ácido
(2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi- (2S,3S)-3-terc-butoxicarbonilo-5-
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-{(S)-2 isopropenilo-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-
-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)- propoxi)-bencil]-3-metil-butil)6-oxo- 5
bencil]-3-metil-butil}-6-oxo- piperidinia-1-carboxílico
piperidina-1-carboxílico
(XXIa) (XXIIa)
Una solución del alcohol anterior terciario (2.786g) en 30 mL de cloruro de metileno se enfría a -5°C. A esta temperatura se agrega trietilamina (4.33g) seguido por en forma de gotas la 10 adición de una solución de cloruro metanosulfonilo (2.45g) en 7 mL de cloruro de metileno dentro de 20 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 60 minutos a -5°C y se apaga con 20 mL de solución amortiguadora a pH 3.0, 30 mL de 10% de ácido cítrico acuoso y 50 mL de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se separa y se lava dos veces con 100 mL de agua. Los lavados acuosos combinados se vuelven a extraer con 100 mL de cloruro de metileno y las 15 fases orgánicas se combinan. La remoción del disolvente en vacío se produce 3.41 g del producto crudo como un aceite. La cromatografía sobre de gel de sílice, se eluye con una mezcla tolueno/acetato de etilo (9/1) da 2.26 g del producto deseado.
1HRMN (CDCl3) 6.85-6.65(3H, m, Ph), 5.10-4.88(2H, m, CH2=C CHOBoc), 4.64(1H, m, CHNHBoc), 4.11(2H, t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 3.2(1H, t, 20 CH), 2.60-2.30(2H, m PhCH2), 2.10(2H, m), 1.80(3H, s, Me), 1.79-1.60(3H, m), 1.52(9H, s, tBu), 1.48(9H, s, tBu), 0.81 (6H, m, 2 x iPr).
I) terc-butil éster de ácido (2S,3S)-3-terc-Butoxicarboniloxi-5-isopropilideno-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-1-carboxílico (XXIIIa)
25
Terc butil éster de ácido terc-butil éster de ácido
(2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi (2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi
-5-isopropenil-2-{(S)-2-[4-metoxi -5-isopropilideno-2-{(S)-2-[4-metoxi-
-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3- 3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil 30
metil-butil)-6-oxo-piperidina-1- butil}-6-oxo-piperidina-1-carboxílico
carboxílico
(XXIIa) (XXIIIa)
Una solución del compuesto con el enlace doble exocíclico (1.95g) en 25mL de acetato de etilo se trata con 1g de carbón activo y 0.3g de trietilamina. La mezcla se agita durante 2 horas a 35 temperatura ambiente y se filtra. El sólido se lava con 10mL de acetato de etilo y el disolvente se
remueve en vacío para producir 1.90g de un semisólido. Este se cristaliza a partir del hexano para dar 1.257g del producto puro.
1HRMN (CDCl3) 6.80-6.65(3H, m, Ph), 4.95(2H, m, CHOBoc), 4.75(1H, m, CHNHBoc), 4.10(2H, t, CH2O) 3.83(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O) 3.35(3H, s, MeO), 2.85-2.55(2H, m PhCH2), 2.45-2.30(2H, m), 2.10(5H, m), 1.73-1.40(23H, m), 0.81 (3H, d, iPr), 0.71 (3H, d, iPr). 5
J) terc-butil éster de ácido (2S,3S,5S)-3-terc-Butoxicarboniloxi-5-isopropil-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil}-6-oxo-piperidina-1-carboxílico (XXIVa)
Terc-butil éster de ácido terc-butil éster de ácido 10
(2S,3S)-3-terc-butoxicarboniloxi (2S,3S,5S)-3-terc-butoxicarboniloxi
-5-isopropilideno-2-{(S)-2-[4-metoxi -5-isopropil-2-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-
-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil metoxi-propoxi)-bencil]-3-metil-butil)
-butil}-6-oxo-piperidina-1-carboxílico -6-oxo-piperidina-1-carboxílico
(XXIIIa) (XXIVa) 15
Una solución de la olefina anterior (0.38 g) en 10 mL de acetato de etilo se trata con 0.3 g de Pt/C-5%. Se agrega trietilamina (0.086 g) y la suspensión se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno. La temperatura se incrementa a 50°C y la presión a 5 bar. La mezcla de reacción se agita bajo estas condiciones durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente y el catalizador se remueve mediante filtración. El disolvente se remueve en vacío y el residuo se purifica mediante la cromatografía sobre 20 gel de sílice, se eluye con tolueno/acetato de etilo /3:1). El producto que contiene las fracciones se combina y el disolvente se remueve para dar el compuesto deseado (0.3g) como un aceite.
1HRMN (CDCl3) 6.85-6.70(3H, m, Ph), 5.00(1H, m, CHOBoc), 4.65(1H, m, CHNHBoc), 4.15(2H, t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.60-2.40(2H, m PhCH2), 2.10(2H, m, CH2), 2.00-1.65(4H, m), 1.58-1.30 (20H, m), 0.85(6H, m, 2 x Me), 0.75(6H, m, 25 2 x Me).
K) terc-butil éster de ácido {(1S,3S)-1((2S,4S)-4-Isopropil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-4-metil-pentil}-carbámico (XIa)
30
Terc butil éster de ácido terc-butil éster de ácido
(2S,3S,5S)-3-terc-butoxicarbo {(1S,3S)-1((2S,4S)-4-isopropil-
Niloxi-5-isopropil-2-{(S)-2-[4- 5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-3-[4-
Metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)- metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]
bencil]-3-metil-butil}-6-oxo- -4-metil-pentil}-carbámico 35
piperidina-1-carboxílico
(XXIVa) (XIa)
a través de
Sodio; (2S,4S,5S,7S)-5-terc-butoxi- 5
carbonilamino-4-hidroxi-2-isopropil-
7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil}
-8-metil-nonanoato
(XXVa)
Una solución de la piperidinona (0.28 g) en 3 mL de tetrahidrofurano se trata, a temperatura 10 ambiente, con 1mL de una solución al 2.0M de hidróxido de sodio en agua. Se agrega cloruro benciltrietilamonio (2 mg) y la mezcla se agita a 40° C durante 5 horas. Se agrega etanol (1 mL) y se continúa agitando a 40° C durante 24 horas. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente y se agrega ácido acético glacial (2 mL). La mezcla de ácido se extrae en una mezcla de tolueno/agua y la fase orgánica se separa. El disolvente se remueve en vacío para dar un aceite. Este aceite se redisuelve 15 en 5 mL de ácido acético glacial y se agita durante 24 horas a 100°C. El ácido acético luego se remueve en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de capa delgada preparativa, se eluye con acetato de etilo/hexano, 1/1. Esto proporciona 0,0476 g del producto deseado.
1HRMN (CDCl3) 6.81-6.70(3H, m, Ph), 4.40(1H, m, anillo CHO-Lactona), 4.10(2H, t, CH2O), 3.85-3.79(4H, m, MeO + CHNBoc), 3.58(2H, t, CH2O) 3.35(3H, s, MeO), 2.85-2.55(2H, m 20 PhCH2), 2.65(1H, dd, PhCH), 2.55(1H, m, CHCO lactona), 2.40(1H, dd, PhCH), 2.12-2.05(5H, m), 1.70-1.30(13H, m), 1.05(3H, d, Me), 0.95(3H, d, Me), 0.85(6H, d, iPr). [α]D = -6.1 º (c=3 en CH2Cl2).
Ejemplos para la preparación del compuesto (VIIIb)
Preparación de metiléster de ácido 2-(R)-(4-Nosiloxi)-isovaleriánico (R4 = i-propilo, R9 = metilo) 25
Metil éster de ácido metil éster de ácido
2-(R)-hidroxi-3-metil-butírico 3-metil-2-(R)-(4-nitro-
bencenosulfoniloxi)-butírico 30
Se disuelven 43.6 g (330 mmol) de metiléster de ácido 2-(R)-hidroxi-isovaleriánico, que se puede preparar de acuerdo con un procedimiento de la bibliografía (Lit.: 1a-1c) en 50 mL de diclorometano. A la solución se agrega 38.4 g (379.4 mmol) de trietilamina y 4.0 g (33 mmol) de dimetilamino piridina. Después de enfriar a 0 °C una solución de 80.42 (362.9 mmol) de cloruro 4-nitrobenceno-sulfonilo en 250 ml di-clorometano se agrega lentamente bajo agitación durante 45 35 minutos. Después de agitación durante la noche la mezcla de reacción se enfría a 0 °C y se agrega 25
ml de 2N de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 3.5. La fase acuosa se extrae con 2 x 10 mL de diclorometano y la fase orgánica combinada se lava con 100 mL de agua. La fase orgánica se evapora en vacío. El aceite naranja resultante se redisuelve en 200 mL de tolueno y se extrae con 30 ml de 1N de ácido clorhídrico, 50 mL de solución salina, 50 mL de solución de bicarbonato sodio saturada y de nuevo con solución salina. La fase orgánica luego se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice 5 y el producto se eluye con alrededor 2 litros de tolueno. Las fracciones de producto recolectadas se evaporan en vacío para dar un aceite naranja (91.5 g) que se cristaliza después de siembra y enfriamiento en el refrigerador. Los cristales resultantes se trituran con pentano y se filtran y se lavan con 2 x 50 mL de pentano para dar después de secado 84.3 g del producto cristalino. P.f.: 46 -48 °C; [α]D = + 6.5 º (1 % CHCl3) 10
1H-RMN (CDCl3): 8.34 (2H, d), 8.08 (2H. d), 4.77 (1H, d), 3.61 (3H, s), 2.17-2.24(1H, m), 0.91 (3H, d), 0.86 (3H, d). Literatura:
1a) Tetrahedron, 46, 6623 (1990)
1b) J. Chem. Soc.; Perk. Trans. 1, (12), 1427 (1996)
1c) J. Org. Chem., 52, 4978 (1987) 15
Preparación de dimetil éster de ácido [R)-2-Isopropil-3-metoxicarbonil-succínico (R4 = i-propilo, todos los R9 = metilo)
Metil éster de ácido dimetil éster de ácido 20
3-metil-2(R)-(4-nitro-benceno (R)-2-isopropil-3-metoxicarbonil- sulfoniloxi)-butírico succínico
Un frasco de tres cuellos de 500 ml se carga con 16.8 g de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral), 420 mmol. El NaH se lava 3 veces con porción de 20 ml de hexano bajo un flujo de gas de argón. Luego se agrega 150 mL de n-dipropil éter. La mezcla de reacción se enfría a 0 °C y 59.45 g 25 (450 mmol) de dimetil malonato, de disuelve en 50 mL de n-dipropil éter se agrega lentamente bajo agitación. Se observa la evolución fuerte de hidrógeno y un incremento en la temperatura. La temperatura se mantiene a 15 °C durante la adición. Se forma una suspensión espesa, blanca. Se agrega 50 mL de n-dipropil éter adicionales para diluir la mezcla heterogénea. La temperatura de la reacción se incrementa a 50 º C durante 2 horas para completar la desprotonación. A esta temperatura 30 una solución del "nosilato", 47.58 g (150 mmol) en 120 ml n-dipropil éter se agrega a la mezcla heterogénea. La suspensión café muy espesa se calienta en una temperatura interna de 85 °C durante 24 horas. Después de este tiempo se observa la conversión completa del nosilato (GC). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se apaga mediante adición cuidadosa a una mezcla de 150 ml de tolueno y 150 ml de agua. La fase acuosa se extrae dos veces con 50 mL de tolueno. Las fases 35 orgánicas se combinan y se lavan con 2 x 50 ml de bicarbonato de sodio, 2 x 50 ml al 2N de ácido clorhídrico, y finalmente con 3 x 50 ml de agua para dar después de evaporación de los disolventes en vacío 48.2 g de un aceite amarillo. Este aceite se tritura con 150 ml de hexano bajo agitación para dar después de evaporación 28 g de un aceite ligeramente amarillo. Este aceite se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9 : 1). Las fracciones 40
cromatografíadas que contienen el producto puro se combinan, y el disolvente se evapora en vacío para dar un aceite casi incoloro en el refrigerador durante la noche. Los cristales se trituran con pentano frío, se filtran y se lavan con cantidades pequeñas de pentano para dar después de secado en vacío 9.5 g del producto casi blanco. pf.: 45 -48 º X, [α]D = + 62.5 º (1% en MeOH)
1H-RMN (CDCl3): 3.87 (1H, d), 3.74 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.12 (1H, dd), 1.78-5 1.85 (1H, m), 1.01 (3H, d), 0.88 (3H, d).

Claims (43)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A)
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son 5 independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N-10 C(O)-alquilo C1-6; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende las siguientes etapas:
    • Abertura de anillo lactama de la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV)
    15
    en donde R3 es como se definió anteriormente, R7 es un grupo protector O y R8 es el grupo protector N; con un compuesto organometálico de la Fórmula (Xllc)
    en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente; para proporcionar un compuesto benzoilo sustituido de la Fórmula (V) 20
    en donde R1, R2, R3, R7 y R8 son como se definió anteriormente;
    • Reducción del grupo carbonilo bencílico del compuesto de la Fórmula (V) seguido por la renovación selectiva del grupo O protector para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VI) con un grupo hidroxilo libre 25
    en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente;
    • Oxidación del grupo hidroxilo del compuesto de la Fórmula (VI) en un grupo de ácido carboxílico para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VII)
    en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente; 5
    • Activación del ácido carboxílico de la Fórmula (VII) para obtener el derivado activado correspondiente de la Fórmula (VIIIa)
    en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente y X es halógeno, R10OC(O)O-en el que R10 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-10 alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6; Me(MeO)N-; o imidazolilo;
    • Acoplar el derivado activado de la Fórmula (VIIIa) con un derivado de malonato quiral (VIIIb)
    en donde R4 es como se definió anteriormente, E es C(O)OR9 y R9 es alquilo C1-15 20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6 o arilo C6-10-alquilo C1-4, para obtener el compuesto de la Fórmula (IX)
    en donde R1, R2, R3, R4, R8, R9 y E son como se definió anteriormente; 20
    • Descarboxilación de los grupos de éster carboxílico E y la hidrólisis de éster simultánea del éster carboxílico para proporcionar el ácido carboxílico de la Fórmula (X)
    en donde R1, R2, R3, R4, R8, son como se definió anteriormente y R’ es hidrógeno o 25 R9; y
    • Conversión del ácido carboxílico de la Fórmula (X) al compuesto de la Fórmula (A).
  2. 2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1; cuyo método comprende partir de una 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O (IV) y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1a:
    Esquema 1a 5
    en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se define en la reivindicación 1.
  3. 3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2, cuyo método comprende partir de ácido L-piroglutámico (I) y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1b:
    Esquema 1b
    en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, y R9 son como se define en la reivindicación 2; y R6 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6. 5
  4. 4. Un método de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, cuyo método comprende partir de ácido L-piroglutámico (I) y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1:
    Esquema 1
    en donde R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, y R9 son como se define en la reivindicación 2 o 3, respectivamente.
  5. 5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, cuyo método 5 comprende partir de ácido L-piroglutámico (I) y las siguientes etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 1c:
    Esquema 1C
    en donde R3, R6 y R8 son como se define en la reivindicación 2 o 3, respectivamente. 10
  6. 6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde un compuesto de la Fórmula (II) se convierte en un compuesto de la Fórmula (III) luego de las etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 2:
    Esquema 2 5
    en donde R3 y R6 son como se define en la reivindicación 2 o 3, respectivamente.
  7. 7. Un método para preparar el compuesto de la Fórmula (A) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la preparación de la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV) comprende las siguientes etapas: 10
    • Esterificación del ácido L-piroglutámico de la Fórmula (I) para obtener el éster correspondiente de la Fórmula (II);
    • Conversión del compuesto de la Fórmula (II) para proporcionar la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida de la Fórmula (III); y
    • Protección del grupo hidroxilo con un grupo protector O R7 y protección de la 15 amina con un grupo protector N R8 para obtener la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV);
    en donde los compuestos (I)-(IV) son como se define en reivindicaciones 3 a 6.
  8. 8. Un método para preparar el compuesto de la Fórmula (A) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la preparación de la 5-hidroximetil-3-20 pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV) comprende las siguientes etapas:
    • Esterificación del ácido L-piroglutámico de la Fórmula (I) para obtener el éster correspondiente de la Fórmula (II);
    • Protección de la amina del compuesto de la Fórmula (II) con un grupo 25 protector N R8 para obtener la pirrolidinona N protegida de la Fórmula (IIe);
    • Conversión del compuesto de la Fórmula (IIe) al compuesto de la Fórmula (IIf) a través de la formación de un sustituyente alquil hidroxilo en la pirrolidinona, la conversión del grupo funcional hidroxilo en un grupo saliente y eliminación posterior; 30
    • Conversión del compuesto de la Fórmula (IIf) al compuesto de la Fórmula (IIg); a través de la reducción del grupo funcional éster a un grupo funcional de alcohol; y
    • Protección del grupo hidroxilo del compuesto de la Fórmula (IIg) con un grupo protector O R7 para proporcionar la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona 35 sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV);
    en donde los compuestos (I), (II), (IIe), (IIf) y (IIg) son como se define en la reivindicación 5.
  9. 9. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la etapa de convertir el compuesto de la Fórmula (II) para proporcionar la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida de la Fórmula (III) procede de acuerdo con el Esquema 2: 5
    Esquema 2
    en donde R3 y R6 son como se define en la reivindicación 1 o 2, respectivamente.
  10. 10. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la etapa de convertir el compuesto de la Fórmula (II) para proporcionar la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona 10 sustituida de la Fórmula (III) comprende las siguientes etapas:
    • Reducción del grupo éster del compuesto (II) para proporcionar el alcohol correspondiente (IIa);
    • Acetalización del compuesto de la Fórmula (IIa) con un aldehído aromático para producir el compuesto de la Fórmula (IIb); 15
    • Activación mediante una carboxilación seguido por alquilación con un electrófilo R3-X, en donde X es halógeno o sulfoniloxi, para obtener el compuesto de la Fórmula (IIc);
    • Saponificación del compuesto de la Fórmula (IIc) al grupo éster seguido por descarboxilación para producir el compuesto de la Fórmula (IId); y 20
    • Desacetalización o transacetalización del compuesto de la Fórmula (IId) para producir el compuesto de la Fórmula (III);
    en donde los compuestos (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId) y (III) son como se define en la reivindicación 9.
  11. 11. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la 25 etapa de convertir el ácido carboxílico de la Fórmula (X) al compuesto de la Fórmula (A) comprende las siguientes etapas:
    • Reducción estereoselectiva del grupo carbonilo C4 del compuesto de la Fórmula (X) y ciclización posterior para proporcionar la lactona de la Fórmula (XI); 30
    • Abertura del anillo lactona del compuesto de la Fórmula (XI) mediante el tratamiento con una amina H2NR5 para proporcionar la amida de la Fórmula (XIII); y
    • Remoción del grupo protector N del compuesto de la Fórmula (XIII) para revelar la amina libre y opcionalmente la formación de sal para obtener el 35 compuesto de la Fórmula (A);
    en donde los compuestos (XI), y (XIII) son como se define en reivindicaciones 2 o 3.
  12. 12. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la etapa de convertir el ácido carboxílico de la Fórmula (X) al compuesto de la Fórmula (A) comprende las siguientes etapas: 5
    • Formación de amida en el grupo de ácido carboxílico del compuesto de la Fórmula (X) utilizando el acople de péptido para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XII);
    • Reducción estereoselectiva del grupo carbonilo C4 del compuesto de la Fórmula (XII) para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XIII); y 10
    • Remoción del grupo protector N del compuesto de la Fórmula (XIII) para revelar la amina libre y opcionalmente la formación de sal para obtener el compuesto de la Fórmula (A);
    en donde los compuestos (XI), (XII) y (XIII) son como se define en reivindicaciones 2 o 3. 15
  13. 13. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la Fórmula (VI) como se obtiene de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes se convierte en el compuesto de la Fórmula (XI) mediante el método como se bosqueja en el Esquema 4: 20
    Esquema 4
    en donde R1, R2, R3, R7, R8, y R9 son como se define en la reivindicación 2.
  14. 14. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la Fórmula (VI) como se obtiene de 5 acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes se convierte al compuesto de la Fórmula (XI) mediante el método que comprende las siguientes etapas:
    • Oxidación selectiva del alcohol N-Boc protegido de la Fórmula (VI) al aldehído correspondiente de la Fórmula (XIV); 10
    • Adición nucleofílica al aldehído Boc protegido de la Fórmula (XIV) para producir el alcohol amino acetilénico de la Fórmula (XV);
    • Hidrogenación del alcohol amino acetilénico de la Fórmula (XV) es para dar el γ-hidroxi éster saturado de la Fórmula (XVI);
    • Lactonización del γ-hidroxi éster saturado de la Fórmula (XVI) para obtener 15 la γ-lactona de la Fórmula (XVII);
    • Desprotección del nitrógeno en la γ-lactona de la Fórmula (XVII) para producir la lactona amino de la Fórmula (XVIII);
    • Conversión de la lactona amino de la Fórmula (XVIII) a la piperidinona correspondiente de la Fórmula (XIX);
    • Protección doble del hidroxilo y los grupos funcionales amina de la 5 piperidinona de la Fórmula (XIX) para dar la piperidinona bis protegida de la Fórmula (XX);
    • Introducción de un alquilo ramificado con un grupo funcional hidroxilo terciario en el anillo piperidinona de la piperidinona bis protegida de la Fórmula (XX) para formar el derivado piperidinona sustituido por alquil 10 hidroxilo de la Fórmula (XXI);
    • Conversión del derivado piperidinona sustituido por alquil hidroxilo de la Fórmula (XXI) en el derivado piperidinona con un enlace exocíclico doble de la Fórmula (XXII);
    • Isomerización de doble enlace del enlace exocíclico doble del derivado 15 piperidinona de la Fórmula (XXII) para producir la olefina de la Fórmula (XXIII);
    • Hidrogenación de la olefina de la Fórmula (XXIII) para obtener el derivado piperidinona sustituida por alquilo de la Fórmula (XXIV); y
    • Apertura del anillo del derivado piperidinona de la Fórmula (XXIV) para 20 dar un intermedio de ácido γ-hidroxi que se somete a lactonización para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XI);
    en donde los compuestos (XIV) a (XXIV) son como se define en la reivindicación 13.
  15. 15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde 25 un compuesto de la Fórmula (A) tiene la Fórmula
    en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; y R3 y R4 son isopropilo; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  16. 16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde un compuesto de la 30 Fórmula (B) es (2-carbamoil-2-metil-propil)-amida hemifumarato de ácido (2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico.
  17. 17. Un compuesto de la Fórmula
    35
    en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado, y R6 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6; y en donde el
    anillo fenilo que se muestra en la estructura se puede sustituir por uno o más residuos.
  18. 18. Un compuesto de la Fórmula
    en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado. 5
  19. 19. Un compuesto de la Fórmula
    en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado, y R8 es un grupo protector N.
  20. 20. Un compuesto de la Fórmula
    10
    en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado.
  21. 21. Un compuesto de la Fórmula
    en donde R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N. 15
  22. 22. Un compuesto de la Fórmula
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6, arilo C6-10-alquilo C1-6, 20 alcoxicarbonilo C1-6, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6 o (alquilo C1-8)3sililo; y R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.
  23. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la Fórmula
    en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; R3 es isopropilo; y R11 y R12 son independientemente t-butilo o bencilo.
  24. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en donde R11 y R12 son t-butilo. 5
  25. 25. Un compuesto de la Fórmula
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; y R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, 10 alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6.
  26. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 que tiene la Fórmula
    en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; R3 es isopropilo; y R12 es t-butilo o bencilo. 15
  27. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde R12 es t-butilo.
  28. 28. Un compuesto de la Fórmula
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son 20 independientemente alquilo C3-6 ramificado; R8 es arilo C6-10-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo C6-10-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10-alcoxicarbonilo C1-6; y R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6.
  29. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 que tiene la Fórmula 25
    en donde R1 es 3-metoxipropiloxi; R2 es metoxi; R3 es isopropilo; R4 es isopropilo; y R12 es t-butilo o bencilo.
  30. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 o 29, en donde R12 es t-butilo.
  31. 31. Un compuesto de la Fórmula
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 5 ramificado; y R8 es un grupo protector N; R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6.
  32. 32. Un compuesto de la Fórmula
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-10 6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; y R8 es un grupo protector N; R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6.
  33. 33. Un compuesto de la Fórmula
    15
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; y R8 es un grupo protector N.
  34. 34. Un compuesto de la Fórmula
    20
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado.
  35. 35. Un compuesto de la Fórmula
    25
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6,; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado.
  36. 36. Un compuesto de la Fórmula
    5
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.
  37. 37. Un compuesto de la Fórmula
    10
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.
  38. 38. Un compuesto de la Fórmula
    15
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.
  39. 39. Un compuesto de la Fórmula
    20
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.
  40. 40. Un compuesto de la Fórmula
    en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es alquilo C3-6 ramificado; R7 es un grupo protector O; y R8 es un grupo protector N.
  41. 41. Un derivado malonato que tiene la Fórmula (VIII’b)
    5
    en donde R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6.
  42. 42. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (VIIIb)
    en donde R4 es alquilo C3-6 ramificado y R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, 10 cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, cuyo método comprende partir de valina D o un derivado del mismo en donde R4 es alquilo C3-6 ramificado, y luego las etapas de reacción como se bosqueja en el Esquema 3:
    15
    Esquema 3
  43. 43. El método de la reivindicación 42, en donde dicho método comprende las siguientes etapas:
    • Conversión de D-valina o un derivado de los mismos en ácido D-2-hidroxi isovalérico a través de diazotización; 20
    • Esterificación del ácido D-2-hidroxi isovalérico utilizando R9-X, en donde y R9 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, y X es un grupo saliente;
    • Esterificación del grupo hidroxi del éster de ácido D-2-hidroxi isovalérico con cloruro 4-nitrobenceno sulfonilo para obtener el nosilato; 5
    • Alquilación del nosilato con un éster de ácido malónico para obtener el compuesto de la Fórmula (VIIIb).
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