EP1888600A2 - Verfahren zur herstellung von statinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von statinen

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Publication number
EP1888600A2
EP1888600A2 EP06742738A EP06742738A EP1888600A2 EP 1888600 A2 EP1888600 A2 EP 1888600A2 EP 06742738 A EP06742738 A EP 06742738A EP 06742738 A EP06742738 A EP 06742738A EP 1888600 A2 EP1888600 A2 EP 1888600A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
radical
group
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06742738A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Vitali Tararov
Armin BÖRNER
Gerd König
Andrei Korostylev
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP1888600A2 publication Critical patent/EP1888600A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Definitions

  • the present invention relates to a method for the production of statins known as HMG-CoA reductase inhibitors.
  • statins known as HMG-CoA reductase inhibitors.
  • Statins are a well-known class of drugs that inhibit the enzyme hydroxymethylglutaryl (HMG) coA reductase.
  • the active ingredients are widely used, especially as a cholesterol-lowering agent in the blood.
  • Known statins are, for example, cerivastatin, fluvastatin, itavastatin, BMY22089, rosuvastatin, glenvastatin and atorvastatin. Synthetic pathways for the statins are known and described in a variety of publications.
  • Statins are in principle composed of an aromatic, heterocyclic or an aromatic-heterocyclic, substituted or unsubstituted, mono-, di- or polycyclic ring system to which the so-called statin side chain hangs either in the open-chain form or in the lactone form
  • statin is the ring system described above, ie the rest of the statin.
  • statin as used in this description also includes the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters and ethers of the statins described in the prior art.
  • statins Of crucial importance to the efficacy of the statins is the spatial arrangement of the hydroxyl groups in the statin side chain as indicated in the above formula. Economically, it makes sense in the synthesis of statins to determine the stereochemistry already in a very early step and the next steps to obtain the stereochemistry, ie stereoselectively, to achieve the highest possible yields of the To obtain final product (products with a different stereochemistry must be separated).
  • Ts represents a tosyl protecting group
  • statins which are economical and by means of which the statins can be prepared simply, in high yield and using fewer process steps.
  • statin synthesis which is based on the early experiments, as described, for example, in the publication J. Org. Chem., Vol. 49, No. 21, 1984, 3994-4003, but there is little prospect which provides statins with the desired statin side chain in good yield and high optical purity when synthesized via a lactol intermediate.
  • Some of the intermediates are known from the literature, others of the intermediates are new compounds. According to the invention, a process has also been found with which these intermediates can be prepared simply and in high yield.
  • the invention thus relates to a method for producing a statin, comprising the following step: a) reduction of a compound of formula II
  • 5 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • S 5 2 and S 3 independently of one another represent hydroxyl-protecting groups, where S 2 and S 3 together may be a bridging hydroxyl-protecting group, and R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl-protecting group,
  • S 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
  • the reduction may be carried out, for example, with cooling (e.g., -78 ° C) in ethanol by means of DIBALH (diisobutylaluminum hydride).
  • DIBALH diisobutylaluminum hydride
  • Residual S 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
  • Hydroxyl protecting groups are known in the art and may be referred to, for example, the general reference Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons to get expelled. Suitable hydroxyl-protecting groups are also mentioned, for example, in WO 03/004450, to which reference is made in this respect.
  • Preference according to the invention is given to hydroxyl-protecting groups having 4 to 10 carbon atoms and optionally 1 to 3 heteroatoms. Particularly preferably, the hydroxyl-protecting group contains one silicon atom, 5 to 10 carbon atoms and no further heteroatoms.
  • the hydroxyl-protecting group S 1 is particularly preferably a trimethylsilyl, triisopropylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, di-tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl or tris (trimethylsilyl) protective group.
  • the hydroxyl protecting group S 1 is a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • protective groups of the general formula ROC (O) - and RC (O) - where R is an alkyl group, in particular a C 1 -C 6 -alkyl group, such as a tert-butyl group, or an aryl group, in particular a C 5 -C 10 -
  • Aryl group such as a phenyl group, or an alkyl-aryl group, in particular a C 1 -C 6 - alkyl-C 5 -C 10 -aryl group represents.
  • the radicals S 2 and S 3 may be conventional hydroxyl-protecting groups and the same hydroxyl-protecting groups as mentioned above in connection with the hydroxyl-protecting group S 1 may be used. Again, reference may be made to the standard work Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, 2nd edition, John Wiley & Sons. Preferably, S 2 and S 3 form but together a bridging hydroxyl protecting group as it is known in principle. Examples of suitable bridging hydroxyl-protecting groups are disclosed in WO 03/004450, to which reference is made. Particularly preferably, the protective groups S 2 and S 3 together form an isopropylidene protective group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group.
  • Carboxyl protecting groups are known to the person skilled in the art and are described, for example, in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, 2nd edition, John Wiley & Sons.
  • R 1 may be a hydrogen atom, a d.
  • alkyl or aryl Cs.i O which are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen atoms, C 1 -C 0 - - 3 alkyl, C 5 -C 10 alkoxy groups, heterocycles from 0 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, and 1 to 10 heteroatoms, preferably 1 to 5 heteroatoms selected from sulfur, nitrogen and oxygen atoms, and functional groups.
  • R 1 is a d. 8 alkyl or C 5 . 10 -aryl radical, which are optionally substituted by one or more radicals which are independently selected from halogen atoms, tetrazolyl, Ci. 8 alkoxy, nitro and cyano groups.
  • the radical R 1 is particularly preferably a Ci. 8 -alkyl, in particular a C ⁇ -Alkytrest, wherein an ethyl radical is most preferred, especially when the radical S 1 is a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • the compound of formula VI can be readily converted to the lactol I-a desired as an intermediate for statin synthesis:
  • S 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group as defined above for S 1 .
  • statins which are important intermediates in the production of statins.
  • the radical S 1 is as defined above.
  • W O or -OS 4 .
  • Formula I is a Wittig reagent or a Homer-Wittig reagent, which can later undergo a Wittig reaction or a Horner-Wittig reaction with the correspondingly functionalized ring system St of the statin.
  • the ring system St, with which the compound of the formula I is converted to the statin, should in this case preferably carry an aldehyde group at the coupling site.
  • the radicals R 3 , R 4 and R 5 are preferably the usual groups which complete a Wittig residue or a Horner-Wittig residue, so that the compounds can undergo a Wittig reaction or a Horner-Wittig reaction.
  • the radical R 3 thus usually denotes a C 5 - to Cio-aryl radical which is optionally substituted by one or two C 1 -C 4 - alkyl radicals and / or halogen atoms, a C 1 -C 4 -alkyl radical or a C 5 -C 10 -cycloalkyl radical , in particular a phenyl radical, an n-C 1 -C 4 -alkyl radical or a cyclohexyl radical.
  • the phenyl radical is preferably unsubstituted.
  • the phenyl radical is preferably also substituted by one or two nC r C 4 -alkyl radicals or chlorine atoms.
  • the radical R 4 is preferably a C 1 -C 4 -alkyl radical, in particular an n-C 1 -C 4 -alkyl radical, particularly preferably an ethyl group
  • the radical R 5 is preferably a C 5 -C 10 -aryl radical or a C 1 -C 6 -alkyl radical, in particular a C 5 -C 10 aryl radical or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a phenyl, methyl or ethyl group.
  • these radicals are not particularly limited, provided that the later required Wittig (or Horner-Wittig) reaction can be carried out with them.
  • the ring system St with which the compound of the formula I is converted to the corresponding statin, should have a corresponding functional group, so that a Wittig reaction or a Horner-Wittig Reaction can be carried out.
  • the Wittig reaction and the Horner-Wittig reaction are known implementations, and reference can be made to relevant organic chemistry textbooks, eg, March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, 1992, John Wiley and Sons.
  • the radical R 2 represents a halogen atom, in particular a chlorine, bromine or iodine atom, a cyanide group (-C ⁇ N), a -CH 2 NH 2 group, a group SO 2 -R 6 or a leaving group.
  • a halogen atom in particular a chlorine, bromine or iodine atom, a cyanide group (-C ⁇ N), a -CH 2 NH 2 group, a group SO 2 -R 6 or a leaving group.
  • the compound of the formula I is, in particular, an intermediate for preparing a compound of the formula I, in which R 2 represents a -CH 2 NH 2 group.
  • the compound of formula I in which R 2 represents a -CH 2 NH 2 group is a particularly preferred intermediate suitable for the preparation of atorvastatin.
  • a compound of the formula I in which the radical R 2 represents a cyanide group can be converted by hydrogenation into a compound of the formula I in which R 2 represents a -CH 2 NH 2 group.
  • the compounds of the formula I in which the radical R 2 is a radical -SO 2 R 6 may corresponding to the compounds in which the radical R is a Wittig radical or a Horner-Wittig radical, with a ring system St, the for example, carries an aldehyde group as a coupling group to be converted to a statin.
  • the corresponding sulphones can be obtained either directly from the alcohols of the formula Ia or from the tosylates of the formula I, for example by reaction with sulfides and subsequent oxidation with peroxides or H 2 O 2 , as described, for example, in Tetrahedron Letters, 1973, 49, 4833 -4836; Synlett 1988, 26-28 or J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10772-10773.
  • the radical R 6 represents a hydrogen atom, a C ⁇ -alkyl or C 5 .i 0 aryl, which are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen atoms, C ⁇ do-alkyl, d-Cio Alkoxy radicals, heterocycles composed of 0 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, and 1 to 10 heteroatoms, preferably 1 to 5 heteroatoms selected from sulfur, nitrogen and oxygen atoms, and functional groups.
  • the radical R 6 preferably denotes a hydrogen atom, a C 1-4 -alkyl or-C 5 . 10 -Arylrest, the optionally substituted with one or more radicals independently selected from halogen, tetrazolyl, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, nitro and cyano groups.
  • the radical R 2 may also be a customary leaving group which, in the context of a nucleophilic substitution reaction, enables coupling with a suitably substituted statin residue.
  • Suitable leaving groups are known in organic chemistry, preference being given here to halogen atoms, in particular chlorine, bromine and iodine atoms, and radicals -O-SO 2 -R, where R is an alkyl, aryl or alkylaryl radical, preferably not more than 20 carbon atoms, particularly preferably a Ci-C 6 - alkyl radical or a C 5 -C 0 aryl radical containing 6 alkyl is optionally substituted with 1 or 2 CrC, such as a phenyl group, a p-tolyl group or a p-chlorophenyl , More preferably, the radical -O-SO 2 -R is an -O-Tos group, wherein Tos represents a tosyl group, or a -O-SO
  • the radical R 2 is particularly preferably a cyanide group, a -CH 2 NH 2 group or a radical SO 2 R 6 .
  • the hydroxyl-protecting group S 1 is as defined above, in particular also with regard to their preferred meanings.
  • the compounds of the formula I in which the radical R 2 denotes a halogen atom can preferably be prepared directly from the compounds of the formula Ia.
  • Compounds of the formula I in which the radical R 2 denotes a halogen atom can also be prepared from compounds of the formula I in which the radical R 2 denotes another leaving group, in particular an O-tosyl group or p-chlorophenylsulfonyl group.
  • the preparation of compounds of the formula I 1 in which the radical R 2 represents an -O-tosyl group, from the compounds of the formula Ia is known in the prior art.
  • the oxidation of a primary OH group to an aldehyde group can be carried out, for example, via a Swern oxidation or by oxidation with Cr (VI): (PyH) 2 Cr 2 O 7 - Handbook of Reagents for Organic Synthesis "Oxidizing and Reducing Agents", Ed , SD Burke, RL Danheiser, John Wiley & Sons Ltd. 1999, pp. 330-334 or with Cr (VI): HPyCrCIO 3 - Handbook of Reagents for Organic Synthesis Oxidizing and Reducing Agents, Ed. SD Burke, RL Danheiser, John Wiley & Sons Ltd. 1999, pp. 323-330.
  • the conversion of the tosyl groups into a halide can be carried out, for example, as described in Weygand / Hilgetag, 4 Edition, 1970, pages 232-235.
  • the conversion of the tosyl groups into cyanide is described, for example, in Organikum, 16th edition, 1986, 211-216; P. Kurtz in: Houben-Weil, Vol. 8, 1952, pp. 290-311; DT Mowry, Chem. Rev. 1948, 42, 189-284.
  • S 1 represents a hydroxyl-protecting group
  • S 1 represents a hydroxyl-protecting group
  • the radical S 1 represents a hydrogen atom
  • A represents a common leaving group such as a halogen atom (eg chlorine, bromine or iodine) and S 1 represents the hydroxyl-protecting group.
  • the particularly preferred compound of the formula II in which the protective group S 1 is a t-butyldiphenylsilyl protective group can be advantageously carried out, for example, by reaction with CISiPh 2 tert-butyl in a mixture of DMF and imidazole.
  • a suitable solvent preferably a polar protic solvent, especially in one C 1 - to C 6 -alcohol, such as methanol or ethanol.
  • the hydrogenation is preferably carried out with a so-called Ru-BINAP catalyst, as described for example in Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4163 and in WO 95/18784, and these two documents are incorporated by reference for the definition and preparation of the preferred catalyst for carrying out the process according to the invention.
  • the catalysts which can be used according to the invention have, for example, the structure
  • Ar 4-MeC 6 H 4 (R) -ToIBINAP)
  • Ar 4-MeC 6 H 4 (S) -ToIBINAP)
  • the invention thus also relates to a process for the stereoselective hydrogenation of a compound of the formula III to give a compound of the formula II-a, in particular using an (R) -RuBINAP or (R) -RuTolBINAP catalyst, these catalysts being as defined above and for example in WO 95/18784 or in Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4163, wherein the hydrogenation has a molar ratio between the compound of formula II-a
  • the reaction of the compound IV to the compound III is advantageously carried out by first activating the carboxyl group of the compound IV with a suitable activating agent such as N.N'-carbonyldiimidazole. The activated compound is then reacted with a compound M 1 R 7 2 Xo-i.
  • M 1 is a divalent or trivalent metal cation, in particular a metal cation of the second or third main group or the second or third subgroup of the Periodic Table of the Elements, in particular a magnesium, calcium, zinc or aluminum ion, particularly preferably a magnesium, zinc , or aluminum ion (Mg 2+ , Zn 2+ or Al 3+ ions), and the radical R 7 is a suitable carboxylic acid radical, in particular a partially esterified dicarboxylic acid radical such as, for example, a C 1-4 -O 2 C (CH 2 ) I-4 CO 2 repeat, eg an EtO 2 CCH 2 CO 2 repeat.
  • R 7 is a C 1-6 COO ReSt such as a CH 3 COO ReSt.
  • the two radicals R 7 on the metal cation can be identical, but it can also be two different radicals R 7 may be present on the metal ion.
  • the radical X represents an optionally present monovalent counterion which serves for charge equalization if the metal cation M 1 is a trivalent ion.
  • the two radicals R 7 are different, for example, one of the radicals R 7 is a Ci -4 - O 2 C (CH 2 ) I-4 CO 2 -ReSt and the other radical is a C 1 -C 6 COO-ReSt.
  • the metal salts may preferably be prepared in situ, for example, by reacting the corresponding metal powder with the appropriate acid (eg, EtO 2 CCH 2 COOH) under reflux in a suitable solvent such as an ether, eg, THF.
  • the appropriate acid eg, EtO 2 CCH 2 COOH
  • a suitable solvent such as an ether, eg, THF.
  • dashed line represents an optional bond, or have the corresponding lactone.
  • statins may preferably be mentioned:
  • the hydrogenation takes place on a precursor of the statin where the hydroxyl group is protected, i. on a statin with the side chain
  • S 1 represents a hydroxyl-protecting group and is as defined above.
  • the removal of the protective group S 1 (if present) and the opening of the lactone ring by hydrolysis preferably take place as the last step of the statin synthesis according to the invention.
  • the coupling of the compound of the formula I with the ring system St 1, which represents the radical of the statin preferably takes place by means of a Wittig reaction or by a Homer-Wittig reaction.
  • the residue St of the statins is functionalized either with an aldehyde group, in particular if the compound of the formula I carries a Wittig or Horner-Wittig functionality, or the ring system of the residue St is provided with a Wittig or Horner-Wittig functionality, if the compound of formula I carries an aldehyde group.
  • S 1 is as defined above and P x represents a Wittig group or a Homer-Wittig group as defined above, in particular a -P + (phenyl) 3 OTos group, and St represents the remainder of the statin, eg
  • the group P x may also be a group -S (O) 2 -R 6 , where R 6 is as defined above.
  • the corresponding lactol in which W is -OS 4 , can be used.
  • a diketone of the following formula may also be used:
  • R 7 is selected from the group consisting of -OR 8 , -NR 9 R 10 , -NR 11 CONR 12 , -NR 13 OR 14 , -ONR 15 R 16 and halogen, and
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are independently selected from hydrogen or a straight, branched and / or or cyclic, saturated or unsaturated C ⁇ o-alkyl radical or aryl radical, where both radicals are optionally substituted by 1-3 optionally protected hydroxy or carboxy groups, 1-3 -OR 17 radicals, 1-3 -NR 18 R 19 radicals and / or 1 -3 halogen atoms may be substituted, wherein the C 1 - 0 - alkyl radical optionally contains 1-3 oxygen atoms, 1-3 nitrogen atoms and / or 1-3 -NR 20 - radicals and the Ci.i O alkyl radical optionally 1 or 2 aryl radicals contains or is substituted with it.
  • R 7 is preferably -OR 8 or halogen, especially -OR 8 .
  • R 8 is preferably
  • hydroxylactol of the formula I-a can also be used, for example, for the preparation of rosuvastatin (and similar statins) via a formyl lactol intermediate (see Scheme 3):
  • lactol 5 to aldehyde 11 can be carried out as described in Y.-L. Yang, J.R. Falk, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4305-8.
  • the aldehyde 11 can then be converted into the statin intermediate 12, as described, for example, in G. Beck, K. Kesseler, E. Baader, W. Bartmann, A. Bergemann in J. Med. Chem. 1990, 33, 52-60 ,
  • This compound is commercially available, for example from Aldrich, or it can be prepared in a simple manner starting from (S) -propionic acid dimethyl ester, wherein selectively one of the ester groups according to Chem. Letters 1984, 1389-1392 or Tetrahedron 1992, 48 , 4067-4086 is reduced.
  • the aldehyde 4 was dissolved in 8 ml MeOH and 4 ml HC (OMe) 3 was added, followed by 0.2 g TsOHxPy. The resulting solution was placed in a hot bath (70-80 0 C) and held for 1 hour under reflux. After cooling, water and a saturated solution of NaHCO 3 were added and the product was extracted with AcOEt. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The residue was triturated with hexane to effect crystallization. The mixture was stored in the refrigerator overnight. The solid product 5 was filtered off and dried. Yield 2.09 g (53.5%) (calculated on the starting ester 3). (Almost the same yield of crude compound 5 was obtained using TsOH as catalyst in the same mixture at room temperature overnight).
  • the analysis sample was prepared by recrystallization from hexane. M.p. 84-5 ° C ([Ut. (Y.-L. Yang, JR Falk, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 4305-4308);

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Statinen, die als HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren bekannt sind. Einige der Zwischenverbindungen zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind neue Verbindungen, und die Erfindung betrifft auch diese neuen Zwischenverbindungen.

Description

Verfahren zur Herstellung von Statinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Statinen, die als HMG- CoA-Reduktaseinhibitoren bekannt sind. Einige der Zwischenverbindungen zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind neue Verbindungen, und die Erfindung betrifft auch diese neuen Zwischenverbindungen.
Statine sind eine bekannte Klasse von Wirkstoffen, die das Enzym Hydroxymethylglutaryl(HMG)-CoA-Reduktase hemmen. Die Wirkstoffe sind weit verbreitet, insbesondere als Cholesterinsenker im Blut. Bekannte Statine sind beispielsweise Cerivastatin, Fluvastatin, Itavastatin, BMY22089, Rosuvastatin, Glenvastatin und Atorvastatin. Synthesewege für die Statine sind bekannt und in einer Vielzahl von Druckschriften beschrieben. Statine sind im Prinzip aufgebaut aus einem aromatischen, heterocyclischen oder einem aromatisch-heterocyclischen, substituierten oder unsubstituierten, mono-, di- oder polycyclischen Ringsystem, an dem die sogenannte Statinseitenkette entweder in der offenkettigen Form oder in der Lactonform hängt
wobei St das vorstehend beschriebene Ringsystem, also den Rest des Statins, darstellt. Unter den Begriff "Statin", wie er im Rahmen dieser Beschreibung verwendet wird, werden auch die pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate, Ester und Ether der im Stand der Technik beschriebenen Statine verstanden.
Von entscheidender Bedeutung für die Wirksamkeit der Statine ist die räumliche Anordnung der Hydroxylgruppen in der Statinseitenkette wie sie in der vorstehenden Formel angegeben ist. Ökonomisch ist es sinnvoll, bei der Synthese der Statine die Stereochemie bereits in einem sehr frühen Schritt festzulegen und die weiteren Schritte unter Erhalt der Stereochemie, also stereoselektiv, durchzuführen, um möglichst hohe Ausbeuten an dem Endprodukt zu erhalten (Produkte mit einer anderen Stereochemie müssen abgetrennt werden).
Verfahren zur Herstellung von Statinen sind seit langem bekannt und Gegenstand der chemischen Forschung. In einer frühen Veröffentlichung von 1984 (J. Org. Chem. Vol. 49, No. 21 , 1984, 3994-4003) wird unter anderem folgende Umsetzung beschrieben
in der Ts eine Tosylschutzgruppe darstellt. Die Verbindung
wird als mögliches Zwischenprodukt für die Herstellung des Lactonrestes des Compactins, eines der ersten Statine, angesehen, allerdings geht die Veröffentlichung davon aus, daß zur Isolierung dieser Verbindung eine Spaltung des Racemats
erforderlich ist, was das Gesamtverfahren ineffektiv mache. Der Stand der Technik ging dann auch zur Herstellung der modernen Statine andere Wege, die nicht über diese silylierte Zwischenverbindung liefen. Auch die Verwendung eines Alkohols, dessen Hydroxylgruppen in 5- und 6-Stellung durch eine verbrückende Schutzgruppe geschützt sind, wie die Ausgangsverbindung der vorstehenden Synthese, wurde nur noch vereinzelt mit mäßigem Erfolg bei der Statinsynthese verwendet, so z.B. in der EP-A 374 922, die die Herstellung der Verbindung 5,6-O-lsopropyliden-3,5,6- trihydroxyhexansäureethylester offenbart. Das Endprodukt dieser Synthese enthielt das gewünschte (3R,5S)-lsomer allerdings nur in einem Verhältnis von 78:22, was für kommerzielle Zwecke nicht befriedigend ist. Eine Umsetzung dieser Verbindung zu einem Lacton erfolgte nicht.
Neure Verfahren zur Verbesserung der Statinsynthese, wie sie beispielsweise in der EP-A 583 171 beschrieben sind, laufen demgegenüber über Zwischenverbindungen, bei denen die Hydroxylschutzgruppen in 3- und 5-Stellung des Trihydroxyhexanats durch eine verbrückende Schutzgruppe geschützt sind oder über Zwischenverbindungen, bei denen auf verbrückende Schutzgruppen vollständig verzichtet wird und die nicht über eine Lactonisierungsreaktion verlaufen.
Typische Beispiele für die Richtung, in die sich der Stand der Technik bei der Statinsynthese bewegt, sind beispielsweise in der WO 03/004450 und der WO 03/004456 beschrieben. Diese Druckschriften offenbaren sogenannte "Schlüsselzwischenprodukte"
die nach weiteren Umsetzungen mit dem Rest des Statins gekoppelt werden können. Diese "Schlüsselzwischenprodukte" werden durch Verseifung eines racemischen Gemisches der Verbindung
durch einen enantioselektiven Katalysator hergestellt.
Dieses Verfahren bietet den Vorteil, daß die Stereochemie der Statinseitenkette bereits in einem frühen Stadium festgelegt wird, allerdings ist die Verfahrensführung recht komplex, die stereoselektive Hydrolyse der Verbindung
ist mit einem Ausbeuteverlust verbunden, und es besteht das Risiko, daß bei der weiteren Verfahrensführung die Stereochemie der Seitenkette verlorengeht.
Es besteht ein erheblicher Bedarf nach weiteren Verfahren zur Herstellung von Statinen, die wirtschaftlich sind und mit deren Hilfe die Statine einfach, in hoher Ausbeute und unter Verwendung weniger Verfahrensstufen hergestellt werden können.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß eine Statinsynthese, die sich an den frühen Versuchen orientiert, wie sie beispielsweise in der Druckschrift J. Org. Chem., Vol. 49, Nr. 21 , 1984, 3994-4003 beschrieben sind, dort aber als wenig aussichtsreich angesehen wurden, die Statine mit der gewünschten Statinseitenkette in guter Ausbeute und hoher optischer Reinheit liefert, wenn die Synthese über eine Lactolzwischenstufe erfolgt. Einige der Zwischenprodukte sind literaturbekannt, andere der Zwischenprodukte sind neue Verbindungen. Erfindungsgemäß wurde auch ein Verfahren gefunden, mit dem diese Zwischenprodukte einfach und in hoher Ausbeute hergestellt werden können.
Die Erfindung betrifft damit ein Verfahren zur Herstellung eines Statins, umfassend den folgenden Schritt: a) Reduktion einer Verbindung der Formel Il
in der
51 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet,
52 und S3 unabhängig voneinander Hydroxylschutzgruppen bedeuten, wobei S2 und S3 zusammen eine verbrückende Hydroxylschutzgruppe sein können, und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt,
zu einer Verbindung der Formel VI
oder
b) Lactonisierung einer Verbindung der Formel Il
worin S1, S2, S3 und R1 wie vorstehend definiert sind, und anschließende Reduktion des Lactons zu einer Verbindung der Formel l-a
worin S4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet.
Die Reduktion kann beispielsweise unter Kühlung (z.B. -78°C) in Ethanol mittels DIBALH (Diisobutylaluminiumhydrid) erfolgen.
Der Rest S1 stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe dar. Hydroxylschutzgruppen sind im Stand der Technik bekannt, und es kann beispielsweise auf die allgemeine Literaturstelle Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, 2te Auflage, John Wiley & Sons verwiesen werden. Geeignete Hydroxylschutzgruppen sind auch beispielsweise in der WO 03/004450 genannt, auf die insoweit Bezug genommen wird. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Hydroxylschutzgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatomen. Besonders bevorzugt enthält die Hydroxylschutzgruppe ein Siliziumatom, 5 bis 10 Kohlenstoffatome und keine weiteren Heteroatome. Insbesondere bevorzugt ist die Hydroxylschutzgruppe S1 eine Trimethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Triethylsilyl-, tert-Butyldimethylsilyl-, Di-tert- Butylmethylsilyl-, tert-Butyldiphenylsilyl-, Triphenylsilyl-, Diphenylmethylsilyl- oder Tris(trimethylsilyl)schutzgruppe. Am meisten bevorzugt ist die Hydroxylschutzgruppe S1 eine tert-Butyldiphenylsilylgruppe. Bevorzugt sind auch Schutzgruppen der allgemeinen Formel R-O-C(O)- und R-C(O)-, wobei R eine Alkylgruppe, insbesondere eine Ci-C6- Alkylgruppe, wie eine tert.Butylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine C5-C10- Arylgruppe wie eine Phenylgruppe, oder eine Alkyl-Arylgruppe, insbesondere eine C1-C6- Alkyl-C5-C10-Arylgruppe, darstellt.
Bei den Resten S2 und S3 kann es sich um übliche Hydroxylschutzgruppen handeln, und es können die gleichen Hydroxylschutzgruppen verwendet werden, die vorstehend im Zusammenhang mit der Hydroxylschutzgruppe S1 genannt wurden. Es kann wiederum auf das Standardwerk Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, 2te Auflage, John Wiley & Sons verwiesen werden. Bevorzugt bilden S2 und S3 aber zusammen eine verbrückende Hydroxylschutzgruppe wie sie prinzipiell bekannt ist. Beispiele von geeigneten verbrückenden Hydroxylschutzgruppen sind in der WO 03/004450 offenbart, auf die insoweit Bezug genommen wird. Besonders bevorzugt bilden die Schutzgruppen S2 und S3 zusammen eine Isopropylidenschutzgruppe.
Der Rest R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. Carboxylschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, 2te Auflage, John Wiley & Sons beschrieben. R1 kann beispielsweise ein Wasserstoff atom, einen d.3- Alkyl- oder Cs.iO-Arylrest bedeuten, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatomen, C1-Ci0- Alkylresten, C5-C10-Alkoxyresten, Heterocyclen, die aus 0 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und 1 bis 10 Heteroatomen, bevorzugt 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoffatomen, aufgebaut sind, und funktionellen Gruppen. Bevorzugt bedeutet R1 einen d.8-Alkyl- oder C5.10-Arylrest, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatomen, Tetrazolyl-, Ci.8-Alkoxy-, Nitro- und Cyano-Gruppen.
Der Rest R1 ist besonders bevorzugt ein Ci.8-Alkylrest, insbesondere ein C^-Alkytrest, wobei ein Ethylrest am meisten bevorzugt ist, insbesondere wenn der Rest S1 eine tert- Butyldiphenylsilylgruppe darstellt.
Die Verbindung der Formel VI kann leicht in das als Zwischenprodukt für die Statinsynthese gewünschte Lactol l-a überführt werden:
(l-a).
Hierin steht S4 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe, die wie vorstehend für S1 definiert ist. Die Verbindung der Formel l-a
(l-a)
kann auf einfache Art und Weise in Verbindungen der Formel I
(I)
umgesetzt werden, die wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Statinen sind.
In den Verbindungen der Formel I
(I)
ist der Rest S1 wie vorstehend definiert. W ist =O oder -OS4. Der Rest R ist ein Rest, über den die Verbindung der Formel I an den Rest des Statins gekoppelt werden kann, insbesondere eine -CH2R2, -CHO, -CH=P(R3J3,
liegt im Gleichgewicht mit der Gruppe - CH-+P(R3)3 vor. Hiervon werden daher auch Gruppen -CH2-P^(R3J3M" umfaßt, wobei M' ein übliches Gegenion darstellt, z.B. HaI" (HaI = Cl, Br oder I) oder "O-Tos.
Ist der Rest R eine -CH=P(RJ)3
Gruppe, ist die Verbindung der
Formel I ein Wittig-Reagenz oder ein Homer-Wittig-Reagenz, das später mit dem entsprechend funktionalisierten Ringsystem St des Statins eine Wittig-Reaktion bzw. eine Horner-Wittig-Reaktion eingehen kann. Das Ringsystem St, mit dem die Verbindung der Formel I zu dem Statin umgesetzt wird, sollte in diesem Fall an der Kopplungsstelle bevorzugt eine Aldehydgruppe tragen.
Die Reste R3, R4 und R5 sind bevorzugt die üblichen Gruppen, die einen Wittig-Rest oder einen Horner-Wittig-Rest vervollständigen, so daß die Verbindungen eine Wittig-Reaktion bzw. eine Horner-Wittig-Reaktion eingehen können. Der Rest R3 bedeutet damit üblicherweise einen C5- bis Cio-Arylrest, der gegebenenfalls mit ein oder zwei C1-C4- Alkylresten und/oder Halogenatomen substituiert ist, einen d-C4-Alkylrest oder einen C5-C10-Cycloalkylrest, insbesondere einen Phenylrest, einen n-CrC4-Alkylrest oder einen Cyclohexylrest. Der Phenylrest ist bevorzugt unsubstituiert. Bevorzugt ist der Phenylrest auch mit ein oder zwei n-CrC4-Alkylresten oder Chloratomen substituiert. Der Rest R4 ist bevorzugt ein CrC4-Alkylrest, insbesondere ein n-Ci-C4-Alkylrest, besonders bevorzugt eine Ethylgruppe, der Rest R5 ist bevorzugt ein C5-C10-Arylrest oder ein CrC6-Alkylrest, insbesondere ein C5-C10-Arylrest oder eine C1-C4-Alkylgruppe, besonders bevorzugt eine Phenyl-, Methyl- oder Ethylgruppe. Diese Reste sind aber nicht besonders eingeschränkt, sofern mit ihnen die später erforderliche Wittig-(bzw. Horner-Wittig)-Reaktion durchführbar ist.
Falls der Rest R in der Verbindung der Formel I eine Aldehydgruppe darstellt, sollte das Ringsystem St, mit dem die Verbindung der Formel I zu dem entsprechenden Statin umgesetzt wird, eine entsprechende funktionelle Gruppe aufweisen, so daß eine Wittig- Reaktion oder eine Horner-Wittig-Reaktion durchgeführt werden kann. Die Wittig-Reaktion und die Horner-Wittig-Reaktion sind bekannte Umsetzungen, und es kann auf einschlägige Lehrbücher der organischen Chemie verwiesen werden, z.B. auf March, Advanced Organic Chemistry, 4te Auflage, 1992, John Wiley and Sons.
Wenn der Rest R einen Rest -CH2R2 darstellt, stellt der Rest R2 erfindungsgemäß ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cyanidgruppe (-CΞN), eine -CH2NH2-Gruppe, eine Gruppe SO2-R6 oder eine Abgangsgruppe dar.
Falls R2 eine Cyanidgruppe darstellt, ist die Verbindung der Formel I insbesondere ein Zwischenprodukt zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R2 eine -CH2NH2- Gruppe darstellt. Die Verbindung der Formel I, in der R2 eine -CH2NH2-Gruppe darstellt, ist ein besonders bevorzugtes Zwischenprodukt, das zur Herstellung des Atorvastatins geeignet ist.
Eine Verbindung der Formel I, in der der Rest R2 eine Cyanidgruppe darstellt, kann durch Hydrierung in eine Verbindung der Formel I überführt werden, in der R2 eine -CH2NH2- Gruppe darstellt.
Die Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R2 einen Rest -SO2R6 bedeutet, können entsprechend den Verbindungen, in denen der Rest R einen Wittig-Rest oder einen Horner- Wittig-Rest bedeutet, mit einem Ringsystem St, das beispielsweise eine Aldehydgruppe als Kopplungsgruppe trägt, zu einem Statin umgesetzt werden. Die entsprechenden Sulphone können entweder direkt von den Alkoholen der Formel l-a oder von den Tosylaten der Formel I erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Sulfiden und anschließender Oxidation mit Peroxiden oder H2O2, wie es beispielsweise in Tetrahedron Letters, 1973, 49, 4833-4836; Synlett 1988, 26-28 oder J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 10772-10773 beschrieben ist.
Der Rest R6 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkyl- oder C5.i0-Arylrest, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatomen, C^do-Alkylresten, d-Cio-Alkoxyresten, Heterocyclen, die aus 0 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und 1 bis 10 Heteroatomen, bevorzugt 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoffatomen, aufgebaut sind, und funktionellen Gruppen. Bevorzugt bedeutet der Rest R6 ein Wasserstoffatom, einen C^-Alky!- oder C5.10-Arylrest, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatomen, Tetrazolyl-, C1-8-Alkyl-, C1-8-Alkoxy-, Nitro- und Cyano-Gruppen.
Der Rest R2 kann erfindungsgemäß auch eine übliche Abgangsgruppe sein, die im Rahmen einer nucleophilen Substitutionsreaktion eine Kopplung mit einem geeignet substituierten Statinrest ermöglicht. Geeignete Abgangsgruppen sind in der organischen Chemie bekannt, bevorzugt kann hier auf Halogenatome, insbesondere Chlor-, Brom- und lodatome und Reste -0-SO2-R verwiesen werden, wobei R einen Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylrest darstellt, bevorzugt mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt einen Ci-C6- Alkylrest oder einen C5-Ci0-Arylrest, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 CrC6-Alkylresten substituiert ist, wie eine Phenylgruppe, eine p-Tolylgruppe oder eine p-Chlorphenylgruppe. Besonders bevorzugt ist der Rest -0-SO2-R eine -O-Tos-Gruppe, wobei Tos für eine Tosylgruppe steht, oder eine -0-SO2-C6H4-P-CI-GrUpPe.
Besonders bevorzugt ist der Rest R2 eine Cyanidgruppe, eine -CH2NH2-Gruppe oder ein Rest SO2R6. Für alle Bedeutungen von R2 ist die Hydroxylschutzgruppe S1 wie vorstehend definiert insbesondere auch in Bezug auf ihre bevorzugten Bedeutungen.
Die Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R2 ein Halogenatom bedeutet, können bevorzugt direkt aus den Verbindungen der Formel l-a herstellt werden. Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R2 ein Halogenatom bedeutet, können auch aus Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen der Rest R2 eine andere Abgangsgruppe bedeutet, insbesondere eine O-Tosylgruppe oder p-Chlorphenylsulfonylgruppe. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I1 in denen der Rest R2 eine -O-Tosylgruppe darstellt, aus den Verbindungen der Formel l-a ist im Stand der Technik bekannt. Die Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R2 ein Halogenatom bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung mit einer Verbindung P(R4)3 in eine Verbindung der Formel I überführt werden, in der der Rest R eine -CH=P(R3)3-Gruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel l-a können z.B. gemäß folgendem Schema zu bevorzugten Verbindungen der Formel I umgesetzt werden:
wobei HaI ein Halogenatom bedeutet. Gegebenenfalls kann der Rest -OS4 durch Oxidation an beliebiger, geeigneter Stelle der Reaktionsfolge in einen Rest =O überführt werden.
Die Oxidation einer primären OH-Gruppe zu einer Aldehydgruppe kann z.B. über eine Swern-Oxidation erfolgen oder durch Oxidation mit Cr(VI): (PyH)2Cr2O7 - Handbook of Reagents for Organic Synthesis "Oxidizing and Reducing Agents", Ed. S. D. Burke, R. L. Danheiser, John Wiley&Sons Ltd. 1999, S. 330-334 oder mit Cr(VI): HPyCrCIO3 - Handbook of Reagents for Organic Synthesis Oxidizing and Reducing Agents", Ed. S. D. Burke, R. L. Danheiser, John Wiley&Sons Ltd. 1999, S. 323-330. Die Überführung der Tosylgruppen in ein Halogenid kann z.B. erfolgen, wie es in Weygand/Hilgetag, 4 Auflage, 1970, S. 232-235 beschrieben ist. Die Überführung der Tosylgruppen in Cyanid ist z.B. im Organikum, 16. Auflage, 1986, 211-216; P. Kurtz in: Houben-Weil, Bd. 8, 1952, S. 290-311 ; D. T. Mowry, Chem. Rev. 1948, 42, 189-284 beschrieben.
Einzelheiten zu der Herstellung vorstehender Verbindungen können ebenfalls beispielsweise folgenden Druckschriften entnommen werden:
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bioorganic
Chemistry (1972-1999) (1988), (8), 2291-5; (für den Aldehyden)
Journal of Organic Chemistry (2001), 66 (20), 6803-6806; (für das Tosylat)
Tetrahedron (1995), 51 (48), 13217-38; (für das Tosylat)
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bioorganic
Chemistry (1995), (13), 1641-3; (für das Tosylat)
Journal of Organic Chemistry (1984), 49 (21), 3994-4003; (für das Tosylat)
Fujisawa, Kamotsu et al., JP 10087568 A2, 1998, 0407 Heisei; (für das Chlorid)
Chemistry Letters (1997), (8), 765-766; (für das Chlorid)
Tetrahedron Letters (1996), 37 (33), 6001-6004; (für das lodid)
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bioorganic
Chemistry (1972-1999) (1991), (1), 133-40 (für das lodid) und
Tetrahedron Letters (1988), 29 (38), 4865-8 (für das lodid).
Die Verbindung der Formel Ii
in der S1 eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, kann leicht aus Verbindungen der Formel II, in der der Rest S1 ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung S1-A, wobei A eine übliche Abgangsgruppe wie ein Halogenatom darstellt (z.B. Chlor, Brom oder lod) und S1 die Hydroxylschutzgruppe darstellt. Die besonders bevorzugte Verbindung der Formel II, in der die Schutzgruppe S1 eine t- Butyldiphenylsilylschutzgruppe darstellt, kann z.B. vorteilhaft durch Umsetzung mit CISiPh2tert-Butyl in einem Gemisch aus DMF und Imidazol erfolgen.
Die Verbindung der Formel ll-a
kann mit hoher Stereoselektivität aus der Verbindung der Formel III
hergestellt werden, z.B. durch Hydrierung mit Wasserstoff bei Raumtemperatur (25°C) unter erhöhtem Druck im Bereich von 20 bis 80 bar, insbesondere 30 bis 70 bar, z.B. etwa 50 bar in einem geeigneten Lösemittel, bevorzugt einem polar protischen Lösungsmittel, insbesondere in einem C1- bis C6-Alkohol, wie Methanol oder Ethanol. Die Hydrierung erfolgt bevorzugt mit einem sogenannten Ru-BINAP-Katalysator, wie er beispielsweise im Tetrahedron Lett. 1991 , 32, 4163 und in der WO 95/18784 beschrieben ist, und auf diese beiden Druckschriften wird für die Definition und die Herstellung des bevorzugten Katalysators zur Durchführung des erfindungsgemäßeπ Verfahrens vollinhaltlich Bezug genommen.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Katalysatoren haben beispielsweise die Struktur
(R)-Ru(BINAP)CI2 x NEt3 (Et = Ethyl) oder (R)-Ru(BINAP)CI2 x DMF x NEt3,
wobei BINAP die Formel
Ar = Ph (R)-BINAP Ar = Ph (S)-BINAP
Ar = 4-MeC6H4 (R)-ToIBINAP) Ar = 4-MeC6H4 (S)-ToIBINAP)
(Ph = Phenyl) aufweist und hergestellt werden kann, wie es z.B. in Tetrahedron Lett. 1991 , 32, 4163 beschrieben ist. Anstelle von (R)-BINAP kann vorteilhaft ebenfalls (R)-ToI BINAP verwendet werden. Mit dem Katalysator (R)-Ru(BINAP)CI2 x NEt3 kann bei der erfindungsgemäßen Umsetzung ein syn/anti-Verhältnis von > 80, insbesondere von > 90, bevorzugt ≥ 95, stärker bevorzugt > 99, erreicht werden, was einem molaren Verhältnis des gewünschten (3R,5S)-lsomers zu dem unerwünschten Isomer von 80:20 oder besser entspricht. Demgegenüber konnte im Stand der Technik, wie er z.B. in der EP-A 374 922 beschrieben ist, nur ein molares Verhältnis von 78:22 erreicht werden. Überraschend hat sich darüber hinaus gezeigt, dass bei Umsetzung in Gegenwart des Katalysators (R)- Ru(TolBINAP)CI2xAcONa die Verbindung der Formel ll-a sogar praktisch in stereoisomeren reiner Form erhalten wird. Auch mit dem entsprechenden (S)-BINAP Katalysator erhält man eine stereoselektive Umsetzung, allerdings überwiegt das ungünstige anti-Isomer. Die Erfindung betrifft damit auch ein Verfahren zur stereoselektiven Hydrierung einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel ll-a, insbesondere unter Verwendung eines (R)-RuBINAP- oder (R)-RuTolBINAP-Katalysators, wobei diese Katalysatoren wie vorstehend definiert sind und z.B. in der WO 95/18784 oder in Tetrahedron Lett. 1991 , 32, 4163 beschrieben werden, wobei die Hydrierung ein molares Verhältnis zwischen der Verbindung der Formel ll-a
und der entsprechenden anti-Verbindung
von 80:20 oder mehr, insbesondere von 90:10 oder mehr, insbesondere von 95:5 oder mehr und am stärksten bevorzugt von 99:1 oder mehr liefert. In der Regel ist es daher bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht mehr erforderlich, das unerwünschte anti-Isomer abzutrennen. Falls dies dennoch notwendig sein sollte, kann es auf bekannte Art und Weise erfolgen.
Die Verbindung der Formel III ist leicht z.B. entsprechend dem Verfahren von Angew. Chem. 1979, 91 , 76-77 aus der Verbindung der Formel IV
erhältlich, die z.B. auf bekannte Art und Weise aus der kommerziell erhältlichen und preiswerten S-Äpfelsäure erhalten werden kann.
Die Umsetzung der Verbindung IV zu der Verbindung III erfolgt vorteilhafterweise indem zunächst die Carboxylgruppe der Verbindung IV mit einem geeigneten Aktivierungsmittel wie N.N'-Carbonyldiimidazol aktiviert wird. Die aktivierte Verbindung wird anschließend mit einer Verbindung M1R7 2Xo-i umgesetzt wird. Hierbei ist M1 ein zwei- oder dreiwertiges Metallkation, insbesondere ein Metallkation der zweiten oder dritten Hauptgruppe oder der zweiten oder dritten Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, insbesondere ein Magnesium-, Calcium-, Zink- oder Aluminiumion, besonders bevorzugt ein Magnesium-, Zink-, oder Aluminiumion (Mg2+, Zn2+ oder AI3+-lonen), und der Rest R7 ist ein geeigneter Carbonsäurerest, insbesondere ein partiell veresterter Dicarbonsäurerest wie beispielsweise ein C1-4-O2C(CH2)I-4CO2-ReSt, z.B. ein EtO2CCH2CO2-ReSt. Ein weiteres Beispiel für einen geeigneten Rest R7 ist ein C1-6COO-ReSt wie ein CH3COO-ReSt. Die beiden Reste R7 an dem Metallkation können identisch sein, es können aber auch zwei verschiedene Reste R7 an dem Metallion vorhanden sein. Der Rest X stellt ein gegebenenfalls vorhandenes einwertiges Gegenion dar, das zum Ladungsausgleich dient falls es sich bei dem Metallkation M1 um ein dreiwertiges Ion handelt. Besonders bevorzugt sind die beiden Reste R7 unterschiedlich, beispielsweise ist einer der Reste R7 ein Ci-4- O2C(CH2)I-4CO2-ReSt und der andere Rest ein C1-C6COO-ReSt. Sehr gute Ergebnisse können beispielsweise mit den Verbindungen Mg(CH3COO )(EtO2CCH2CO2 ), Zn(EtO2CCH2CO2 )(EtO2CCH2COO-) oder AICI(EtO2CCH2CO2 )(EtO2CCH2COO ) erzielt werden. Andere Kombinationen der vorstehenden Reste sind selbstverständlich erfindungsgemäß ebenfalls möglich. Die Umsetzung kann beispielsweise bei Raumtemperatur in THF erfolgen, und es konnten Ausbeuten von über 60%, vorzugsweise von über 70% erreicht werden.
Die Metallsalze können bevorzugt in situ beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden Metallpulvers mit der entsprechenden Säure (z.B. EtO2CCH2COOH) unter Rückfluß in einem geeigneten Lösemittel wie einem Ether, z.B. THF, hergestellt werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können bevorzugt alle Statine hergestellt werden, die die Seitenkette
wobei die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt, oder das entsprechende Lacton aufweisen.
Bevorzugt können die folgenden Statine genannt werden:
Glenvastatin Atorvastatin,
aber auch z.B. Itavastatin und BMY22089.
Statine, die eine Seitengruppe
aufweisen, können durch Hydrierung der entsprechenden Statine erhalten werden, die die Seitengruppe
aufweisen. Bevorzugt findet die Hydrierung an einer Vorstufe des Statins statt, bei der die Hydroxylgruppe geschützt ist, d.h. an einem Statin mit der Seitenkette
wobei S1 eine Hydroxylschutzgruppe darstellt und wie vorstehend definiert ist.
Bevorzugt findet die Abspaltung der Schutzgruppe S1 (falls vorhanden) und die Öffnung des Lactonrings durch Hydrolyse als letzter Schritt der erfindungsgemäßen Statinsynthese statt.
Erfindungsgemäß bevorzugt findet die Kopplung der Verbindung der Formel I mit dem Ringsystem St1 das für den Rest des Statins steht, durch eine Wittig -Reaktion oder durch eine Homer-Wittig-Reaktion statt. Hierbei ist der Rest St des Statins entweder mit einer Aldehydgruppe funktionalisiert, insbesondere wenn die Verbindung der Formel I eine Wittig- oder Horner-Wittig-Funktionalität trägt oder das Ringsystem des Rests St ist mit einer Wittig- oder Horner-Wittig-Funktionalität versehen, falls die Verbindung der Formel I eine Aldehydgruppe trägt. Verfahren zur Herstellung entsprechend funktionalisierter Ringsysteme St sind z.B. in den Druckschriften WO 84/02131 , EP-A 244 364 und EP 521 471 beschrieben, auf die insoweit vollinhaltlich Bezug genommen wird. Funktionalisierte Ringsysteme St, die in diesen Druckschriften nicht ausdrücklich genannt sind, können auf entsprechende Art und Weise hergestellt werden. Hier kann beispielsweise auf die WO 01/04100 und die WO 03/006439 verwiesen werden. Ein allgemeines Verfahrensschema zur Herstellung der Statine ist wie folgt
Hydrolyse
wobei S1 wie vorstehend definiert ist und Px eine Wittig-Gruppe oder eine Homer-Wittig- Gruppe darstellt, wie vorstehend definiert, insbesondere eine -P+(Phenyl)3OTos-Gruppe, und St den Rest des Statins darstellt, z.B.
Glenvastatin
Cerivastatin
(X zeigt jeweils Bindungsstellen).
In vorstehendem Schema kann der Rest Px auch einen Rest -S(O)2-R6 darstellen, wobei R6 wie vorstehend definiert ist.
Ein beispielhaftes Syntheseschema zur Herstellung von Atorvastatin ist wie folgt
Alternativ kann in den Vorstufen statt des Lactons der Formel I das entsprechende Lactol, worin W für -OS4 steht, eingesetzt werden. In diesem Fall kann der -OS4 Rest an beliebiger, geeigneter Stelle der Reaktionsfolge zu =O oxidiert werden. Das Diketon
kann beispielsweise hergestellt werden, wie es in WO-A 03/344011 , WO-A 03/24959, WO- A 03/04457, WO-A 03/04450, WO-A 01/72706, WO-A 98/04543, US-A 5,298,627, WO 89/07598 oder in Tetrahedron Letters (1992), 33 (17), 2283-4 beschrieben wird.
Alternativ kann statt des vorstehenden Diketons auch ein Diketon der folgenden Formel eingesetzt werden:
worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -NR9R10, -NR11CONR12, -NR13OR14, -ONR15R16 und Halogen, und
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder einem geradkettigen, verzweigten und/oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C^o-Alkylrest oder Arylrest, wobei beide Reste gegebenenfalls mit 1-3 gegebenenfalls geschützten Hydroxy- oder Carboxygruppen, 1-3 -OR17 Resten, 1-3 -NR18R19 Resten und/oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein können, wobei der C1-I0- Alkylrest gegebenenfalls 1-3 Sauerstoffatome, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-3 -NR20- Reste enthält und der Ci.iO-Alkylrest gegebenenfalls 1 oder 2 Arylreste enthält oder damit substituiert ist. R7 ist vorzugsweise -OR8 oder Halogen, insbesondere -OR8. R8 ist vorzugsweise d.6- Alkyl, insbesondere Ethyl.
Das Hydroxylactol der Formel l-a kann beispielsweise auch für die Herstellung von Rosuvastatin (und ähnliche Statine) über eine Formyllactol-Zwischenstufe verwendet werden (vgl. Schema 3):
11 12
Schema 3
Die Oxidation des Lactols 5 zum Aldehyd 11 kann, wie in Y. -L. Yang, J. R. Falk, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4305-8 beschrieben, erfolgen. Das Aldehyd 11 kann dann, wie beispielsweise in G. Beck, K. Kesseler, E. Baader, W. Bartmann, A. Bergemann in J. Med. Chem. 1990, 33, 52-60 beschrieben, in das Statinzwischenprodukt 12 überführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiele
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf das folgende beispielhaft angegebene Syntheseschema:
-^ /
,/ Y °
VkA0 VkA^ 0NAJkA0T
Beispiel 1
(4S)-(2,2-Dimethyl-1 ,3-dioxolan-4-yl)essigsäuremethylester (Verbindung 1)
Diese Verbindung ist kommerziell erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich, oder sie kann ausgehend von (S)-Äpfelsäuredimethylester auf einfache Art und Weise hergestellt werden, wobei selektiv eine der Estergruppen entsprechend Chem. Letters 1984, 1389- 1392 bzw. Tetrahedron 1992, 48, 4067-4086 reduziert wird.
Zu einer Lösung von 1 13,4 g (0,70 mol) von (S)-Äpfelsäuredimethylester in 300 ml absolutem THF wurden 0,28 g (0,0074 mol) NaBH4 auf einmal zugegeben. Anschließend wurden langsam 68 ml (54,5 g, 0,72 mol) des BH3 x Me2S-Komplexes bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Während der Zugabe entwickelten sich gasförmige Produkte. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wurden 285 ml Methanol zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der viskose Rückstand wurde 6 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde mit 300 ml Aceton, 96,3 ml (81 ,6 g, 0,78 mol) Me2C(OMe)2 und 4 g (0,021 mol) p-TsOH x H2O gemischt. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 4 g Natriumcarbonat neutralisiert. Das Umsetzungsgemisch wurde 1 weitere Stunde gerührt, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck (74°C/6 mbar) destilliert, und man erhielt 90,6 g (74,4%) der Verbindung 1.
Beispiel 2
(4SH2.2-dimethyl-1 ,3-dioxolan-4-yl)essiqsäure (Verbindung 2)
50 g (0,287 mol) der Verbindung des Beispiels 1 wurden unter Rühren zu einer mit Eis gekühlten 2-molaren wäßrigen Natriumhydroxydlösung (287 ml, 0,574 mol) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert (3 x 50 ml), und die organischen Extrakte wurden abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Diethylether gemischt und mit Eis gekühlt. Zu dem Gemisch wurden 300 ml 2-normaler wäßriger Natriumhydrogensulfatlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten heftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, und man erhielt 36 g (78,3% eines flüssigen Produktes. Die mit NMR-Spektrum bestimmte Reinheit des Endproduktes war 95%. Das Produkt konnte ohne weitere Reinigung verwendet werden.
1H NMR (CDCI3), δ in ppm: 1 ,37 (3H, s), 1 ,43 (3H, s), 2,58 (1 H, dd, J = 16,2 und 6,7 Hz), 2,75 (1 H, dd, J = 16,2 und 6,7 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 8,5 und 6,1 Hz), 4,17 (dd, J = 8,5 und 6,0 Hz), 4,45-4,53 (1 H, m), 11 (1 H, br. s).
13C NMR (CDCI3), δ in ppm: 25,8 (CH3), 27,2, (CH3), 39,2 (CH2), 69,4 (CH2), 72,1 (CH), 109,9 (C), 176,7 (COO). Beispiel 3
(4S)-(2,2-Dιmethyl-1.3-dιoxolan-4-yl)-3-oxohexansaureethylester (Verbindung 3)
Ein Gemisch aus 49,0 g (0,371 mol) Malonsauremonoethylester und 6,0 g (0,248 g-Atom) Magnesium wurden in 200 ml absolutem THF vier Stunden unter Ruhren zum Ruckfluß erhitzt, wodurch eine erste Losung erhalten wurde Parallel hierzu wurde zu einer Losung von 25,8 g (0,161 mol) der Verbindung des Beispiels 2 in 100 ml absolutem THF 28,8 g (0,177 mol) wahrend 5 bis 10 Minuten festes N,N'-Carbonylbιsιmιdazol zugegeben, wobei eine Gasentwicklung auftrat Anschließend wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Zu dieser Losung wurde die erkaltete erste Losung zugegeben Das verbleibende Magnesium wurde mit 50 ml absolutem THF gewaschen, und die Waschlosung wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde abgedampft, der Ruckstand wurde in 200 ml Ethylacetat aufgelost und unter heftigem Ruhren mit 430 ml einer 2-normalen wäßrigen Natriumhydrogensulfatlosung angesäuert Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit 2-normaler wäßriger Natriumhydrogensulfatlosung (2 x 200 ml) und gesättigter wäßriger Natπumhydrogencarbonatlosung (3 x 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft Der Ruckstand wurde unter vermindertem Druck (90 bis 93°C, 0,07 mbar) destilliert, und man erhielt 26,9 g (72,4%) der Verbindung 3 Ausweislich der NMR-Spektren in CDCI3 enthielt das Produkt etwa 10% der Enolform Das folgende NMR-Spektrum bezieht sich ausschließlich auf die Ketoform
1H NMR (CDCI3), δ in ppm 1 ,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1 ,35 (1 H, s), 1 ,40 (1 H, s), 2,75 (1 H, dd, J = 17,1 und 6,8 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 17,1 und 6,1 Hz), 3,49 (2H, s), 3,57 (1 H, dd, J = 8,4 und 6,6 Hz), 4,15-4,24 (3H, m), 4,42-4,52 (1 H, m)
13C NMR (CDCI3), δ in ppm 14,3 (CH3), 25,7 (CH3), 27,1 (CH3), 47,4 (CH2), 49,9 (CH2), 61 ,7 (CH2), 69,5 (CH2), 71 ,7 (CH)1 109,2 (C), 167,1 (COO), 201 (C=O) Beispiel 4
(3R.4SH2.2-Dimethyl-1.3-dioxolan-4-yl)-3-hvdroxyhexansäureethylester (Verbindung 4)
a) - Herstellung des Katalysators
Ein Gemisch von 200 mg (0,295 mmol) (R)-ToIBINAP, 73,6 mg (0,147 mmol) [Ru(C6H6)Cb]2 und 2 ml DMF wurde bei 1000C 15 Minuten unter Argon gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck 1 Stunde bei 500C getrocknet. Dieses Verfahren zur Herstellung von BINAP-Katalysatoren beruht auf der Veröffentlichung in Tetrahedron Lett. 1991 , 32, 4163. Der Rückstand wurde in 3 ml Dichlormethan gelöst, und 0,2 ml Triethylamin wurden zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Produkt wurde ohne weitere Reinigung und Charakterisierung als Katalysator für die folgende Hydrierung verwendet.
b) Hydrierung des Ketons des Beispiels 3
Ein Gemisch von 0,58 g (2,5 mmol) der Verbindung des Beispiels 3, 4,3 mg (ca. 0,005 mmol) des in Schritt a) hergestellten Präkatalysators in 10 ml absolutem sauerstofffreien Methanol wurde unter Initial 50 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur unter Rühren unter anaeroben Bedingungen hydriert. Nach 150 Minuten war die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Autoclav wurde geöffnet, und das Gemisch wurde abgedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Umsetzung und die Ausbeute waren quantitativ. Nach den NMR-Spektren war die diastereomere Reinheit des Produkts größer als 99%. Die diastereomere Reinheit wurde anhand der NMR-Spektren durch Analogie zu den entsprechenden Methylestern gemäß Chem. Ber. 1998, 2035-2044 bestimmt.
1H NMR (CDCI3), δ in ppm: 1 ,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1 ,36 (3H, s), 1 ,42 (3H, s), 1 ,72-1 ,83 (2H, m), 2,45-2,59 (2H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 4,08-4,35 (5H, m).
13C NMR (CDCI3), δ in ppm: 14,4 (CH3), 25,9 (CH3), 27,1 (CH3), 39,9 (CH2), 41 ,8 (CH2), 60,8 (CH2), 67,0 (CH), 69,7 (CH2), 74,6 (CH), 109,4 (C), 172,3 (COO). Beispiel 5
(3R.4SH2.2-Dimethyl-1 ,3-dioxolan-4-yl)-3-(tert.-butyldimethylsilyloxy)hexanoat (Verbindung 51
Die Titelverbindung wurde mit einer Ausbeute von 88% aus der Verbindung des Beispiels 4 nach der Vorschrift in J. Org. Chem. 1984, 49, 3994-4003 erhalten.
Beispiel 6
(4R.6S)-4-(tert,-Butyldimethylsilyloxy)-6-hvdroxymethyltetrahvdropyran-2-on (Verbindung 6)
Die Titelverbindung wurde mit einer Ausbeute von 60% aus der Verbindung des Beispiels 5 nach dem Verfahren in J. Org. Chem. 1984, 49, 3994-4003 erhalten.
Beispiel 7
(4R,6S)-4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-6-(p-toluolsulfonyloxymethyl)tetrahvdropyran-2-on (Verbindung 8)
Die Titelverbindung wurde mit einer Ausbeute von 91% aus der Verbindung des Beispiels 6 entsprechend dem Verfahren nach J. Org. Chem. 1984, 49, 3994-4003 erhalten.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die folgenden Reaktionsschemata 1 und 2:
Schema 1
10
Schema 2
Beispiel 8
Ethyl (3R,5S)-3-hvdroxy-5,6-(isopropylidendioxy)hexanoat (2)
a) Katalysatorherstellung: Eine Mischung aus 200 mg (0,295 mmol) von (R)-ToIBINAP, 73,6 mg (0,147 mmol) [Ru(C6H6)Cy2, 24,2 mg AcONa und 2 ml DMF wurde bei 10O0C für 15 Minuten unter Argon gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft und der Rückstand wurde im Vakuum bei 500C für eine Stunde getrocknet. Das feste Material wurde als Katalysator für die Hydrierung ohne weitere Reinigung und Charakterisierung eingesetzt. b) Hydrierung des ß-keto Esters 1. Eine Mischung aus 3,5 g (15,2 mmol) des ß-keto Esters 1 und 9,4 mg (ca. 0.01 mmol) des vorstehenden Katalysators wurden in einen 50 ml Autoclav gegeben und durch drei Vakuum-Argonzyklen von Sauerstoff befreit. Dann wurden 8 ml absolutes, sauerstofffreies EtOH zugegeben und die Mischung wurde unter 100 bar anfänglichem H2 Druck bei 500C gerührt. Nach ca. 4 Stunden stoppte der H2 Verbrauch. Der Autoclav wurde geöffnet und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und getrocknet. Die Umsetzung und Ausbeute war quantitativ. Die erhaltene Verbindung 2 wurde ohne zusätzliche Aufreinigung weiter eingesetzt.
Beispiel 9
Ethyl (3R.5S)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxy-5,6-(isopropylidendioxy)hexanoat (3)
Eine Lösung von 4,0 g (0,0172 mol) des Alkohols 2 und 2,5 g (0,0367 mol) Imidazol in 8 ml DMF wurde mit Wasser (10-150C) gekühlt und 2,5 ml (5,5 g, 0,020 mol) t-BuPh2SiCI wurden unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit Wasser und AcOEt unter Rühren verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zusätzlich mit AcOEt extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an SiO2 chromatographiert (35x8 cm Säule, Elutionsmittel: Hexan-AcOEt 9:1). Die Ausbeute des Titelprodukts (sehr viskoses farbloses öl) betrug 7,63 g (94,1%).
1 H NMR, δ (ppm, C6D6): 0.92 (t, 3H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.15 (s, 9H, CMe3), 1.23 (s, 3H, Me), 1.24 (s, 3H, Me), 1.63-1.74 (m, 1H, 4-CHaHb), 1.77-1.87 (m, 1H, 4-CHaHb), 2.60 (dd, 1 H, J = 15.3 and 5.9 Hz, 2-CHaHb), 2.66 (dd, 1 H, J = 15.3 and 6.5 Hz, 2-CHaHb), 3.15 (dd, 1H, J = 7.7 and 7.7 Hz, 6-CHaHb), 3.60 (dd, 1 H, J = 7.7 and 6.1 Hz, 6-CHaHb), 3.84-3.96 (m, 2H1 OCH2CH3), 4.11-4.22 (m, 1H, 3-CH), 4.52-4.62 (m, 1H, 5-CH), 7.15-7.25 (m, 6H, ArH), 7.72-7.83 (m, 4H, ArH).
13C NMR, δ (ppm, C6D6): 14.78 (OCH2CH3), 20.12 (CMe3), 26.60 (Me), 27.70 (Me), 27.78 (CMe3), 41.28 (4-CH2), 42.50 (2-CH2), 60.75 (OCH2CH3), 69.31 (3-CH), 70.24 (6-CH2), 73.22 (5-CH), 109.50 (CMe2), 128.55 (CH), 128.60 (CH), 130.61 (CH), 130.64 (CH), 134.81 (C), 134.93 (C), 136.89 (CH), 171.53 (COO). Beispiel 10
(3R,5S)-3-te/t-Butyldiphenylsilyloxy-5.6-(isopropylidendioxy)hexanal (4) Eine Lösung von 4,31 g (0,00916 mol) des Esters 3 in 18 ml Et2O wurde auf -78°C gekühlt und 6,7 ml (0,0101 mol) einer 1 ,5M Lösung von DIBALH in Toluol wurden in 5 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 10 Minuten unter denselben Bedingungen gehalten. Danach wurden 10 ml MeOH zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung wurde für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Et2O gewaschen. Die zusammengegebenen Waschlösungen wurden eingedampft und das Produkt (dickes Öl) wurde im nächsten Schritt ohne zusätzliche Reinigung eingesetzt. Die Reinheit wurde durch TLC bestätigt (SiO2, Hexan-AcOEt 9:1).
13C NMR, δ (ppm, C6D6): 20.04 (CMe3), 26.57 (Me), 27.66 (Me), 27.75 (CMe3), 41.45 (4- CH2), 50.81 (2-CH2), 67.94 (3-CH), 70.22 (6-CH2), 72.98 (5-CH), 109.61 (CMe2), aromatische C wurden weggelassen, 200.60 (CHO).
Beispiel 11
(2S,4R.6S)-2-Hvdroxymethyl-4-terf,-butyldiphenylsilyloxy-6-methoxytetrahvdropyran (5)
Das Aldehyd 4 wurde in 8 ml MeOH gelöst und 4 ml HC(OMe)3 wurden zugegeben, gefolgt von 0,2 g TsOHxPy. Die erhaltene Lösung wurde in ein heißes Bad (70-800C) gestellt und für 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurden Wasser und eine gesättigte Lösung von NaHCO3 zugegeben und das Produkt wurde mit AcOEt extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, um eine Kristallisation zu bewirken. Die Mischung wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das feste Produkt 5 wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,09 g (53,5%) (berechnet auf den Ausgangsester 3). (Fast die gleiche Ausbeute an roher Verbindung 5 wurde unter Verwendung von TsOH als Katalysator in der gleichen Mischung bei Raumtemperatur über Nacht erhalten).
Die Analyseprobe wurde durch Umkristallisation aus Hexan hergestellt. Smp. 84-5°C ([Ut. (Y.-L. Yang, J. R. Falk, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4305-4308); Smp.
97°C-98°C].
[α]D 22 - 21.2 (c 4.03, CHCI3) [Lit: (Y.-L. Yang, J.R. Falk, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4305-
4308)
[α]D 24 - 11.2 (c 4.03, CHCI3); (A.P. Kozikowski, C -S. Li, J. Org. Chem., 1985, 50, 778-785)
[α]D 24 - 11.3 (c 0.195, CHCI3)].
1H NMR, δ (ppm, C6D6): 1.13 (s, 9H, CMe3), 1.15-1.25 (m, 1 H, H Of CH2), 1.29-1.38 (m, 1 H1 H of CH2), 1.39-1.48 (m, 1 H, H of CH2), 1.87-1.97 (m, 1 H, H of CH2), 2.18 (broad s, 1H, OH), 3.35 (s, 3H, OMe), 3.39 (m, 1 H1 OCHaHb), 3.52-3.62 (m, 1 H, OCHaHb), 4.11-4.22 (m, 2H, 2-CH+4-CH), 5.02 (dd, 1 H1 J = 9.5 and 2.2 Hz, 6-CH), 7.13-7.25 (m, 6H, ArH)1 7.62-7- 70 (m, 4H, ArH).
13C NMR, δ (ppm, C6D6): 20.01 (CMe3), 27.81 (CMe3), 35.02 (CH2), 39.75 (CH2), 56.52 (OMe)1 66.44 (OCH2), 68.00 (CH)1 72.26 (CH)1 100.6 (OCHO)1 aromatische C weggelassen.
Anal, berechnet für C23H32O4Si: C, 68.96; H, 8.05. Gefunden: C, 69.43; H1 8.10.
Beispiel 12
(2R,4R.6S)-2-Cyanomethyl-4-tert-.butyldiphenylsilyloxy-6-methoxytetrahvdropyran (7)
Eine Lösung von 2,26 g (0,0564 mol) des Lactols 5 in 6 ml Pyridin wurde mit Eiswasser gekühlt und 1 ,5 g (0,00711 mol) P-CIC6H4SO2CI wurden unter Rühren zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Bad entfernt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde für 1 weitere Stunde gerührt, um überschüssiges Sulfochlorid zu zerstören. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit AcOEt extrahiert. Das organische Extrakt wurde nacheinander mit Salzlösung, ca. 2N HCl (bis die Waschlösungen sauer blieben) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, um (2S,4R,6S)-2- (p-Chlorobenzolsulfonyloxy)methyl-4-tert.-butyldiphenylsilyloxy-6-methoxytetrahydropyran (6) als leicht gelbes dickes Öl zu ergeben. Dies wurde in 9 ml DMSO gelöst. Nach Zugabe von 1 ,1 g (0,0224 mol) NaCN wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und für eine weitere Stunde gerührt, um organische Materialien zu lösen. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das bräunliche feste Produkt wurde in Benzol- AcOEt (10:1) gelöst und durch einen Propfen aus SiO2 filtriert, um farbige Verunreinigungen zu entfernen. Das SiO2 wurde mit der gleichen Mischung gewaschen und die Waschlösungen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan-EtOH umkristallisiert. Nach Stehenlassen im Kühlschrank über Nacht wurden die Kristalle abfiltriert, mit Hexan gewaschen und an Luft getrocknet, um 1 ,71 g (74,0% berechnet auf das Ausgangslactol 5) farbloses kristallines Cyano-Lactol 7 zu ergeben.
Smp. 129-300C.
[α]D 22 - 23.0 (c 1 , EtOH).
1 H NMR, δ (ppm, C6D6): 0.80-0.90 (m, 1 H, H of CH2), 1.11 (s, 9H, CMe3), 1.24-1.38 (m, 2H1
H+H of CH2), 1.70 (dd, 1 H, J = 16.6 and 5.9 Hz, CHaHbCN), 1.77 (dd, 1 H, J = 16.6 and 6.5
Hz, CH3HbCN), 1.81-1.89 (m, 1 H, H Of CH2), 3.34 (s, 3H, OMe), 3.94-4.04 (m, 2H, 2-CH+4-
CH), 4.88 (dd, 1 H, J = 9.4 and 2.1 Hz, 6-CH), 7.12-7.27 (m, 6H, ArH), 7.58-7.67 (m, 4H,
ArH).
13C NMR, δ (ppm, C6D6): 19.96 (CMe3), 24.46 (CH2CN), 27.77 (CMe3), 38.02 (CH2), 39.12 (CH2), 56.56 (OMe), 67.15 (CH), 67.46 (CH), 100.59 (OCHO), 117.56 (CN), aromatische C weggelassen.
Anal, berechnet für C24H31NO3Si: C, 70.38; H, 7.63; N, 3.42. Gefunden: C, 70.79; H, 7.42; N, 3.36.
Beispiel 13
(2R,4R,6S)-2-Aminomethyl-4-tert.-butyldiphenylsilyloxy-6-methoxytetrahvdropyran (8)
Ein 30 ml Autoclav wurde mit 0,52 g (0,00127 mol) des Cyano-Lactols 7, Ni-Ra (0,25 g nasser Katalysator wurde vor der Hydrierung dreimal mit Ethanol gewaschen), 8 ml MeOH und 2 ml 7N Ammonikmethanollösung beschickt. Die Hydrierung wurde bei 50 bar anfänglichem H2 Druck und Raumtemperatur durchgeführt. Nach 5 Stunden stoppte der H2 Verbrauch. Der Katalysator wurde dekantiert und mit MeOH gewaschen. Das Methanol wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und die Lösung wurde durch einen kleinen Celitpropfen filtriert, um kleine Teilchen des Katalysators zu entfernen. Das CeNt wurde mit MeOH gewaschen. Die klare Lösung wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet, um das Amin-Lactol als farbloses dickes Ol zu erhalten. Die Ausbeute war quantitativ.
1H NMR, δ (ppm, CDCI3): 1.089 (s, 9H, CMe3), 1.2-1.9 (komplexe Multiplets, 8H, 4 CH2), 3.51 (s. 3H1 OMe), 4.01-4.15 (m, 1 H, CH9), 4.22-4.32 (m, 1 H, CH), 4.83 (dd, 1 H1 J = 9.6 und 1.9 Hz, OCHO), 7.33-7.47 (m, 6H, ArH), 7.59-7.68 (m, 4H, ArH).
13C NMR, δ (ppm, CDCI3): 19.52 (CMe3), 37.31 (CMe3), 38.89 (CH2), 38.96 (CH2) 56.44 (OMe), 67.35 (CH), 69.53 (CH), 99.94 (OCHO), aromatische C weggelassen.
Beispiel 14
Pyrrole 10
Eine Mischung von 0,48 g (0,0016 mol) des Amin-Lactols 8, 0,5 g (0,00120 mol) des Diketons 9, 0,1 g (0,000979 mol) Pivalsäure und 5 ml Lösungsmittel (Heptan-THF-MePh 100:50:60) wurden 30 Stunden unter einem langsamen Argonstrom unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit AcOEt verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten NaHCO3 Lösung und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Eine Chromatographie des festen Rückstands an SiO2 (Eluent: Hexan- AcOEt 5:1) ergab 0,66 g (71 ,6%) des Pyrrols 10 als gelblichen Feststoff.
1H NMR, δ (ppm, C6D6) nur für charakteristische Signale: 1.11 (s, 9H, CMe3), 1.74 (d, 3H1 J = 7.1 Hz, CHMe3), 1.75 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CHMeb), 3.33 (s, 3H, OMe)1 3.71 (7 Linien, 1 H, J = 7.1 , CHMe2), 3.83-3.98 (m, 2H, CH2N)1 4.91 (dd, 1 H, J = 9.6 und 1.9Hz1 OCHO).
13C NMR, δ (ppm, C6D6): 19.94 (CMe3), 22.53 (CHMe3), 22.69 (CHMe6), 27.36 (CHMe2), 27.77 (CMe3), 38.56 (CH2), 38.60 (CH2), 39.54 (CH2), 42.15 (CH2), 56.17 (OMe), 68.00 (CH)1 68.47 (CH)1 100.33 (OCHO), aromatische C weggelassen.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines Statins, umfassend den Schritt:
a) Reduktion einer Verbindung der Formel Il
in der
51 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet,
52 und S3 unabhängig voneinander Hydroxylschutzgruppen bedeuten und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt,
zu einer Verbindung der Formel VI
oder b) Lactonisierung einer Verbindung der Formel Il
(M), worin S1, S2, S3 und R1 wie vorstehend definiert sind, und anschließende Reduktion des Lactons zu einer Verbindung der Formel l-a
(l-a),
worin S4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , umfassend den weiteren Schritt:
c) Lactolisierung der Verbindung der Formel VI zu einer Verbindung der Formel l-a
*OH (l-a),
worin S4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, umfassend den weiteren Schritt
d) Überführung der Verbindung der Formel l-a
(l-a) in eine Verbindung der Formel I
wobei der Rest
S1 wie in Anspruch 1 definiert ist,
W =0 oder -OS4 bedeutet, wobei S4 wie in Anspruch 2 definiert ist,
R -CH2R2, -CHO, -CH=P(R3)3, -CH2-P+(R3)3l\/r,
bedeutet,
R2 ein Halogenatom, -CΞN, -CH2NH2, -SO2-R6 oder eine Abgangsgruppe bedeutet, R3, R4 und R5 einen Wittig-Rest oder einen Horner-Wittig-Rest vervollständigen,
R6 ein Wasserstoffatom, einen Cv3-AIkVl- oder C5.i0-Arylrest bedeutet, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatomen, Heterocyclen, die O bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 10 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoffatomen, enthalten und funktionellen Gruppen und
M" ein Gegenion darstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Verbindung der Formel Il
(H)- worin S1, S2, S3 und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, durch stereoselektive Hydrierung einer Verbindung der Formel III
zu einer Verbindung der Formel ll-a
und gegebenenfalls Einführung einer Hydroxylschutzgruppe hergestellt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Hydrierung in Gegenwart des Katalysators (R)-RU(ToIBINAP)CI2XAcONa durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, worin die Verbindung der Formel III
worin S2, S3 und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind,
durch Kettenverlängerung einer Verbindung der Formel IV
hergestellt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei die Verbindung der Formel I durch einen der folgenden Verfahrensschritte und anschließend gegebenenfalls durch Öffnung des Lactonringes und gegebenenfalls durch Entfernung von Schutzgruppen in das Statin überführt wird:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel I
(I), in der der Rest R eine CHO-Gruppe darstellt, der Rest S1 wie in Anspruch 1 definiert ist und der Rest W wie in Anspruch 3 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
in der
-CH=P(R^)3, -CH2-P+(FO3M",
bedeutet, wobei R 1 R 1 R und M wie in Anspruch 3 definiert sind,
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel I
(I),
in der der Rest R -CH=P(R3)3, -CH2-P+(R3J3M-,
bedeutet, der Rest S1 wie in
Anspruch 1 definiert ist und der Rest W wie in Anspruch 3 definiert ist,
mit einer Verbindung der Formel
in der
R8 -CHO bedeutet, wobei R , R , R und M wie in Anspruch 3 definiert sind,
c) Hydrieren einer Verbindung der Formel I
(I),
in der der Rest R eine Gruppe -CH2-CEN ist, der Rest S1 wie in Anspruch 1 definiert ist und der
Rest W wie in Anspruch 3 definiert ist,
zu einer Verbindung der Formel I, in der der Rest R eine Gruppe -CH2-CH2NH2 ist,
und Umsetzen der Verbindung der Formel I1 in der der Rest R eine Gruppe -CH2-CH2NH2 ist, mit einer Verbindung der Formel V
worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -NR9R10, -NR11CONR12, -NR13OR14, -ONR15R16 und Halogen, und
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder einem geradkettigen, verzweigten und/oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-10-Alkylrest oder Arylrest, wobei beide Reste gegebenenfalls mit 1-3 gegebenenfalls geschützten Hydroxy- oder Carboxygruppen, 1-3 -OR17 Resten, 1-3 -NR18R19 Resten und/oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein können, wobei der Ci-10- Alkylrest gegebenenfalls 1-3 Sauerstoffatome, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-3 -NR20- Reste enthält und der C1-10-Alkylrest gegebenenfalls 1 oder 2 Arylreste enthält oder damit substituiert ist,
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I)
in der der Rest R eine Gruppe -CH2-CH2NH2 ist, der Rest S1 wie in Anspruch 1 definiert ist und der Rest W wie in Anspruch 3 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel V
wobei R7 wie vorstehend definiert ist,
wobei der Rest W, wenn er für -OS4 steht, an beliebiger, geeigneter Stelle einer der Reaktionsfolgen a) bis d) zu =O oxidiert werden kann und der Rest R7 in den Reaktionsfolgen c) und d), wenn er kein Amin ist, an beliebiger, geeigneter Stelle der Reaktionsfolge durch Aminolyse in ein Amin, vorzugsweise zu -NH-Phenyl, umgewandelt werden kann.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
in der S1 wie in Anspruch 1 definiert ist, W wie in Anspruch 3 definiert ist und St für den Rest des Statins steht, durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung der Formel
überführt wird und gegebenenfalls die Schutzgruppe S1 entfernt, gegebenenfalls der Rest W, wenn er für -OS4 steht, in =O überführt und gegebenenfalls der Lactonring geöffnet wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Hydroxylschutzgruppe S1 aus einer Trimethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Trimethylsilylethyl-, tert.-Butyldimethylsilyl, tert.- Butylmethylsilyl-, Di-tert-butylmethylsilyl-, tert-Butyldiphenylsilyl-, Triphenylsilyl-, Diphenylmethylsilyl-, Tris(trimethylsilyl)- und para-Tosylschutzgruppe ausgewählt ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Schutzgruppen S2 und S3 verbrückt sind.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Schutzgruppen S2 und S3 gemeinsam eine Isopropylidenschutzgruppe darstellen.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 1 1 , wobei der Rest R ein Rest -CH2R2 und R2 eine Abgangsgruppe darstellt, wobei die Abgangsgruppe ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einem Rest -OSO2-C1-C6-A!!^ oder -OSO2-C5-Ci0-An/!.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 12, wobei der Rest R1 ein Wasserstoffatom, einen d.3-Alkyl- oder C4-i0-Arylrest bedeutet, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatomen, Heterocyclen, die O bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 10 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoffatomen, aufweisen, und funktionellen Gruppen.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 13, wobei
R3 einen C5- bis do-Arylrest, der gegebenenfalls mit ein oder zwei CrC^Alkylresten und/oder Halogenatomen substituiert ist, einen Ci-C4-Alkylrest oder einen C5-Ci0- Cycloalkylrest bedeutet,
R4 einen C1-C4-Alkylrest bedeutet,
R5 einen CrCβ-Alkyl- oder C5-C10-Arylrest bedeutet.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Statin Fluvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin, Glenvastatin oder Atorvastatin ist.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Il
in der
S1, S2, S3 und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Hydrieren einer Verbindung der
Formel III
in Gegenwart des Katalysators (R)-Ru(TolBINAP)CI2xAcONa und gegebenenfalls Einführen einer Hydroxylschutzgruppe.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel l-a
worin S1 wie in Anspruch 1 und S4 wie in Anspruch 2 definiert sind, durch Lactolisierung der Verbindung der Formel VI
worin S , S und S wie in Anspruch 1 definiert sind.
18. Verbindung der Formel
19. Verbindung der Formel
20. Verbindung der Formel
21. Verbindung der Formel
22. Verbindung der Formel
23. Verbindung der Formel
worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -NR9R10, -NR11CONR12, -NR13OR14, -ONR15R16 und Halogen, und
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder einem geradkettigen, verzweigten und/oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ci.io-Alkylrest oder Arylrest, wobei beide Reste gegebenenfalls mit 1-3 gegebenenfalls geschützten Hydroxy- oder Carboxygruppen, 1-3 -OR17 Resten, 1-3 -NR18R19 Resten und/oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein können, wobei der CM0- Alkylrest gegebenenfalls 1-3 Sauerstoffatome, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-3 -NR20- Reste enthält und der C1-10-Alkylrest gegebenenfalls 1 oder 2 Arylreste enthält oder damit substituiert ist.
24. Verbindung nach Anspruch 23, worin R7 -O-Ci.5-Alkyl, insbesonderer Ethoxy, oder -NH-Phenyl ist.
25. Verwendung einer der Verbindungen der Ansprüche 18-24 zur Herstellung eines Statins.
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