JP2015048324A - 光学活性カルビノール化合物の製法 - Google Patents

Abstract

【課題】肝臓Ｘ受容体〔ＬＸＲ〕β活性化作用を有する光学活性カルビノール化合物の高収率且つ高光学純度で得る製造法の提供。【解決手段】次式（１）で表される光学活性化合物の製造方法。［Ｒ１〜Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１−３アルキル基、＊は不斉炭素原子]アニリン誘導体を出発原料としヘキサフルオロアセトンを反応させ、アミノ基を保護し、更に水酸基を保護した後アミノ基の保護基を脱保護する工程を含む製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ＬＸＲβ活性化作用を有する光学活性カルビノール化合物の製造法に関する。

肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、２２−Ｒ−ヒドロキシコレステロールをはじめとするオキシステロール類の一部がリガンドとして作用する核内受容体である（非特許文献１〜３）。哺乳類では二種のＬＸＲ遺伝子（α及びβ）の存在が知られている。ＬＸＲαは肝臓、小腸、脂肪組織などのコレステロール代謝に関わる組織に特異的に発現し、ＬＸＲβは調べられたほぼ全ての組織で普遍的に発現しているが、この受容体は共に、ＤＮＡ上の同様の配列を認識し、付近の標的遺伝子の転写を活性化する（非特許文献４、５）。ＬＸＲの標的遺伝子として同定された遺伝子群のうちの多くは、ＡＢＣトランスポーター（ＡＢＣＡ１，ＡＢＣＧ１，ＡＢＣＧ５，ＡＢＣＧ８）をはじめとするコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）に関わる遺伝子（ＡｐｏＥ，ＣＥＴＰ，及びＬＰＬ）である。このため、ＬＸＲの活性化はこれらの遺伝子発現上昇およびコレステロール逆輸送系経路を活性化して末梢からのコレステロール流出を増加させ、ＨＤＬコレステロールを増加させることにより、動脈硬化病変部位のコレステロール含量を減少させるものと期待されている（非特許文献６）。

斯かる状況の下、本発明者らはＬＸＲβ選択的活性化作用を有する化合物として、下記式：

で示される化学構造を有する化合物（Ａ）〜（Ｊ）を見出し、特許出願している(特許文献１)。これらの化合物は、全て光学活性な２−（４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル)−３−プロピルフェニル）−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール構造を持つという点で共通している。

上記化合物（Ａ）〜（Ｊ）の製造方法は、特許文献１において、例えば、以下の反応工程図に示すようなピペラジン誘導体（ａ１３）の製造を経由した方法が報告されている。すなわち、Ｌ−アラニンメチルエステル（ａ１）を出発原料として６工程１３％で化合物（ａ３）を又はトランス−２，５−ジメチルピペラジン(ｂ１)を出発原料として４工程２１％で化合物（ａ３）を製造し、別途製造した安息香酸エステル体（ａ４）とカップリング反応を行うことによって、化合物（ａ５）を製造する。その後、８工程をかけて側鎖の構築や保護・脱保護反応を行い、共通中間体となるピペラジン誘導物（ａ１３）を製造している。

しかしながら、当該文献の方法では出発原料（ａ１）から中間体（ａ３）を製造する段階で総収率が１３％に低下してしまうこと、ジケトピペラジン体（ａ２）のアミドの還元反応にてエピメリ化が生じることが知られており、再現性において問題を抱えていた。また、Ｌ−アラニンメチルエステルからの（ａ１３）の製造には、全１５工程と長いこと、さらに出発原料（ａ１）が不斉中心を有していることから、全反応工程において不斉の管理が必要であるなどの問題点を有していた。またトランス−２，５−ジメチルピペラジン（ｂ１）から適宜保護し、化合物（ｂ２）を（Ｌ）又は（Ｄ）−酒石酸を用いて優先晶析法による光学分割法では、中間体（ａ３）を製造する段階で総収率が２１％に低下してしまうこと、理論的に収率は５０％以下となること、さらにトランス−２，５−ジメチルピペラジン（ｂ１）は市場利用性にしても非常に高価であり、大量製造には適していないなどの問題点を有していた。

また、フェニルピペラジン誘導体の製造方法として、下式に示される方法が報告されている。

しかしながら、１）及び２）の方法は、ピペラジン環上の置換基を有さない１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−(ピペラジン−１−イル)フェニル)プロパン−２−オール化合物の構築には適しているが、ピペラジン環上の置換基を有する例はなく、ピペラジン環上の置換基の立体制御には適応できない(非特許文献７、特許文献２)。

３）の方法は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子存在下、ブロモベンゼン体と置換基を有するピペラジン体によりピペラジン環上の置換基を有する１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−(ピペラジン−１−イル)フェニル)プロパン−２−オール化合物を構築することができるが、低収率且つ高価なパラジウム触媒且つホスフィン配位子を用いるため、工業的にも利用可能な製造法とは言い難い(特許文献３)。

ＷＯ２０１０／１２５８１１号 ＷＯ２００６／０９４８４２号 ＷＯ２０１２／０２７２６１号

Janowskiら、Nature ,383, pp.728-731, 1996 Lehmannら、J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997 Fuら、J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001 Auboeufら、Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997 Luら、J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001 Zelcerら、J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006 Rongら、J. Org. Chem., 75, pp.7451-7453, 2010

本発明は、光学活性２−（４−（２，５−ジアルキルピペラジン−１−イル)−３−アルキルフェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール誘導体を経由して、ＬＸＲβ選択的活性化作用を有する光学活性カルビノール化合物を高収率且つ高光学純度で得る方法を提供することを目的とする。

前記の通り、光学活性なカルビノール化合物を効率的且つ光学純度よく製造することは、医薬品、特にＬＸＲβ選択的活性化剤の製造において非常に有用であると考えられる。そこで本発明者らは、前記化合物（Ｂ) で示される光学活性カルビノール体の有用な製造法について鋭意研究を行った結果、下図に示すように、アニリン誘導体(ｃ１)とヘキサフルオロアセトン水和物とを反応することにより化合物(ｃ２)にした後、適宜保護・脱保護して化合物(ｃ５)にし、これと光学活性アミノ酸体(ｃ６)とを縮合反応することによりアミド体(ｃ７)とし、脱保護して化合物(ｃ８)とし、還元剤を用いて化合物(ｃ９)とし、これを保護して化合物(ｃ１０)とし、塩基の存在下にてエポキシド体(ｃ１１)を用いてアミノアルコール体(ｃ１２)とし、塩基の存在下にてスルホン酸無水物を用いて環状化合物(ｃ１３)とし、脱保護を行うことで光学活性な２−（４−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル)−３−プロピルフェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール体（ｃ１４）とし、ＷＯ２０１０／１２５８１１号に記載の方法に従って、化合物（ｃ１４）を用いて光学活性カルビノール体（Ｂ）を全１４工程、収率８．３％で得ることができることを見出した。本発明は、この知見に基づいて完成されたものである。

すなわち本発明は、以下の発明に関する。
［１］ 式（１）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一又は異なってもよく、Ｃ_１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ^４は、

から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物の製造方法であって、
i） 式（２）：

［式中、Ｐ^１は、水酸基の保護基を示し、Ｒ^１は、前記と同じ定義である］で表される化合物と、式（３）：

［式中、Ｒ^３、＊は前記と同じ定義であり、Ｐ^２はアミノ基の保護基を示す］で表される化合物を反応して、式（４）：

［式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ii） 式（４）で表される化合物の保護基Ｐ^２の脱保護を行い、式（５）：

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
iii） 式（５）で表される化合物の還元反応を行い、式（６）：

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
iv） 式（６）で表される化合物のアミノ基を保護して、式（７）：

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義であり、Ｐ^３はアミノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次いで、
v） 式（７）で表される化合物と式（８）：

［式中、Ｒ^２、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を反応して、式（９）：

［式中、Ｐ^１、Ｐ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
vi） 式（９）で表される化合物の環化反応を行い、式（１０）：

［式中、Ｐ^１、Ｐ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
vii） 式（１０）で表される化合物の保護基Ｐ^３を脱保護することにより、式（１１）：

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造することを含むことを特徴とする方法。

［２］i） 式（１２）：

［式中、Ｒ^１はＣ_１−３アルキル基を示す］で表されるアニリン誘導体と、ヘキサフルオロアセトンを反応して式（１３）：

［式中、Ｒ^１は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
ii） 式（１３）で表される化合物のアミノ基を保護することで式（１４）：

［式中、Ｐ^４はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
iii） 式（１４）で表される化合物の水酸基を保護した後、アミノ基の保護基を脱保護することにより式（２）で表される化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、前記［１］に記載の製造方法。

［３］式（１）で表される化合物が3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンである前記［１］又は［２］に記載の製造方法。

また本発明は、
［４］一般式（１１）：

［式中、Ｐ^１は、水酸基の保護基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一又は異なってもよく、Ｃ_１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す］で表される光学活性化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。

本発明の方法は、後記実施例に示すとおり、従来の方法に比べて短工程で目的の化合物（１）を製造することができる。また、不斉炭素の導入は反応工程の途中からとなるので、従来法に比べて不斉を管理する反応工程が少なくて済む。さらに、不斉中心として導入するアミノ酸の立体構造を適宜選択することにより、不斉部分の立体を自由に構築することもできる。さらに導入した不斉炭素は、本方法に従う事によりエピメリ化が起こる事なく構築することができる。従って本発明の方法を用いることにより、ＬＸＲβ受容体アゴニストとして有用な化合物（１）を高収率且つ高光学純度で製造できる。

本発明の用語の定義は以下の通りである。

本発明において、Ｃ_１−３アルキル基とは、炭素数が１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が上げられる。

一般式（１）〜（１４）中、Ｒ^１のＣ_１−３アルキル基としては、プロピル基が好ましい。

一般式（１）〜（１４）中、Ｒ^２のＣ_１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。

一般式（１）〜（１４）中、Ｒ^３のＣ_１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。

一般式（１）中、Ｒ^４としては、

が好ましい。

本発明において、水酸基の保護基としては、メチル基（Ｍｅ）、ベンジル基（Ｂｎ） 、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｕ）、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、２−テトラヒドロピラニル基 (ＴＨＰ)、エトキシエチル基 (ＥＥ)、アセチル基（Ａｃ）、ピバロイル基（Ｐｉｖ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、トリメチルシリル(ＴＭＳ)、トリエチルシリル(ＴＥＳ)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル(ＴＢＤＰＳ)などが挙げられる。

一般式（１）〜（１４）中、水酸基の保護基Ｐ^１としては、エーテル系の保護基であるメチル基、ベンジル基 、ｐ−メトキシベンジル基等が好ましく、ベンジル基がより好ましい。

本発明において、アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリフルオロアセチル基（ＣＦ_３ＣＯ−）、フタロイル基（Ｐｈｔ）、ｐ−トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トリチル基（Ｔｒ）等が挙げられる。

一般式（１）〜（１４）中、アミノ基の保護基Ｐ^２としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリフルオロアセチル基（ＣＦ_３ＣＯ−）、フタロイル基（Ｐｈｔ）、ｐ−トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トリチル基（Ｔｒ）が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。

一般式（１）〜（１４）中、アミノ基の保護基Ｐ^３としては、２−ニトロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基等が好ましい。

一般式（１）〜（１４）中、アミノ基の保護基Ｐ^４としては、トリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリフルオロアセチル基（ＣＦ_３ＣＯ−）、フタロイル基（Ｐｈｔ）、ｐ−トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２− ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）等が好ましく、トリチル基がより好ましい。

本発明において、＊は不斉炭素原子を示す。本発明の一般式（１１）は、下記（１１ａ）〜（１１ｄ）：

に示す４つの構造を包含している。

一般式（１１）の４つの立体構造（１１ａ）〜（１１ｄ）を構築するための原料として、具体的にはアミノ酸誘導体（３ａ）、（３ｂ）およびエポキシド（８ａ）、（８ｂ）：

を用いることができる。（１１ａ）の立体構造を構築するための原料としては（３ｂ）と（８ｂ）；（１１ｂ）の立体構造を構築するための原料としては（３ａ）と（８ａ）；（１１ｃ）の立体を構築するための原料としては（３ａ）と（８ｂ）；（１１ｄ）の立体構造を構築するための原料としては（３ｂ）と（８ａ）を用いればよい。具体例として、Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン、Ｄ−Ｂｏｃ−アラニン、（Ｓ）−２−アミノブタン酸、（Ｒ）−２−アミノブタン酸、（Ｓ）−２−アミノペンタン酸、（Ｒ）−２−アミノペンタン酸、(Ｓ)−プロピレンオキシド、(Ｒ)−プロピレンオキシド、(Ｓ)−ブチレンオキシド、(Ｒ)−ブチレンオキシド、(Ｓ)−１,２−エポキシペンタン、(Ｒ)−１,２−エポキシペンタンなどが、Ａｌｄｒｉｃｈ社、東京化成、渡辺化学工業、和光純薬、関東化学、ＡｌｆａＡｅｓａｒ等から販売されている。

本発明の一般式（１１）の立体構造としては、（１１ａ）又は（１１ｂ）が好ましく、（１１ｂ）が特に好ましい。

本発明の一般式（１１）の特に好ましい構造として、立体構造は（１１ａ）又は（１１ｂ）であり、Ｐ^１がベンジル基であり、Ｒ^１がプロピル基であり、Ｒ^２およびＲ^３がメチル基である化合物を挙げることができ、より好ましくは立体構造が（１１ｂ）である化合物が挙げられる。

本発明の一般式（１）は、下記（１ａ）〜（１ｈ）：

に示す８つの構造を含んでいる。

本発明の一般式（１）の８つの立体構造を構築するための原料として、（１１ａ）〜（１１ｄ）を用いることができる。（１ａ）および（１ｅ）の立体構造を構築するための原料としては、（１１ａ）；（１ｂ）および（１ｆ）の立体構造を構築するための原料としては、（１１ｂ）；（１ｃ）および（１ｇ）の立体構造を構築するための原料としては、（１１ｃ）；（１ｄ）および（１ｈ）の立体構造を構築するための原料としては、（１１ｄ）を用いればよい。

本発明の一般式（１）の立体構造としては、（１ａ）、（１ｂ）、（１ｅ）、又は（１ｆ）が好ましく、より好ましくは、（１ｂ）又は（１ｆ）であり、本発明の一般式（１）の好ましい構造としては、Ｒ^１がプロピル基であり、Ｒ^２およびＲ^３がメチル基、Ｒ^４が４−（１−メチルエトキシ）フェニル基である化合物が好ましい。

以下、本発明の製造法について、反応工程図を示し、各工程の反応について詳細に説明する。

工程１：本工程は、アニリン誘導体（１２）とヘキサフルオロアセトン又はヘキサフルオロアセトン水和物とを、溶媒中又は無溶媒で、酸の存在下又は非存在下で反応させることにより、化合物（１３）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸は、特に制限は無いが、トルエンスルホン酸やベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等を使用することが出来る。反応条件は、０〜２５０℃、好ましくは１００〜２００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。

工程２：本工程は、化合物（１３）のアミノ基を保護して化合物（１４）を製造する工程である。Ｐ^４で示される保護基は、一般式（１３）から一般式（１５）への保護、脱保護を行えるものであれば特に制限はなく、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。

Ｐ^４がトリチル基の場合は、化合物（１３）とトリチルハライドとを、溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下又は非存在下に反応することにより（１４）を製造することができる。トリチルハライドは、特に制限はないが、例えばトリチルクロライド、トリチルブロマイド、トリチルヨーダイド等を用いることができる。溶媒は特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも塩化メチレンが好ましい。塩基は特に制限はないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等の有機塩基を用いることができ、中でも、トリエチルアミンが好ましい。反応条件は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で、３０分〜２日間、好ましくは１時間〜２４時間である。

工程３：本工程は、化合物（１４）の水酸基を保護して化合物（１５）を製造する工程である。Ｐ^１で示される保護基は、一般式（１５）から一般式（２）への各工程を通して水酸基を保護し続けられるものであれば特に制限はなく、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。

Ｐ^１がベンジル基の場合は、化合物（１４）とベンジルハライドとを、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下又は非存在下で反応することにより、化合物（１５）を製造することができる。ベンジルハライドは、特に制限はないが、例えば塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等を用いることができる。溶媒は特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも塩化メチレンが好ましい。塩基は特に制限はないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、中でも、炭酸カリウムが好ましい。反応条件は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で、３０分〜２日間、好ましくは１時間〜２４時間である。

工程４：本工程は、化合物（１５）のアミノ基を脱保護して化合物（２）を製造する工程である。Ｐ^４で示される保護基は、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護を行うことができる。

Ｐ^４がトリチル基の場合は、化合物（１５）を溶媒中又は無溶媒で、酸と反応することにより化合物（２）を製造することができる。溶媒は特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも酢酸エチルが好まし。酸は特に制限はないが、塩酸、塩酸／酢酸エチル溶液、塩酸／ジオキサン溶液、塩酸／メタノール溶液、臭化水素酸、硫酸、硝酸等を使用することができ、中でも塩酸／酢酸エチル溶液が好ましい、反応条件は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは５分〜２４時間である。

工程５：本工程は、化合物（２）とアミノ酸誘導体（３）とを、溶媒中又は非溶媒で、縮合剤の存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下に反応して、化合物（４）を製造する工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンが好ましく、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンが特に好ましい。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ−ＨＣｌ)、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）等のカルボジイミド系試薬、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ(４，５−ｂ)ピリジウム−３−オキソドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）等のホスホニウム塩型あるいはグアニジウム塩型試薬が挙げられ、このうちジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が好ましい。反応促進剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられ、中でも１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。反応条件は、０℃〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で、２時間〜１週間である。反応を円滑に進行させるため、窒素気流下又はアルゴン気流下で反応を行ってもよい。

工程６：本工程は、化合物（４）のアミノ基を脱保護して化合物（５）を製造する工程である。Ｐ^２で示される保護基は、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護を行うことができる。

Ｐ^２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、化合物（４）を溶媒中又は無溶媒で、酸と反応することにより化合物（５）を製造することができる。溶媒は特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも酢酸エチルが好まし。酸は特に制限はないが、塩酸、塩酸／酢酸エチル溶液、塩酸／ジオキサン溶液、塩酸／メタノール溶液、臭化水素酸、硫酸、硝酸等を使用することができ、中でも塩酸／酢酸エチル溶液が好ましい、反応条件は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは５分〜１２時間である。

工程７：本工程は、化合物（５）を溶媒中、還元剤の存在下、添加剤の存在下または非存在下に還元反応を行い、化合物（６）を製造する工程である。本反応で用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンが好ましい。還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム(ＬｉＡｌＨ_４)、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム(Ｒｅｄ−Ａｌ)、ジボランのテトラヒドロフラン錯体(ＢＨ_３−ＴＨＦ)又はもしくはジメチルスルフィド錯体(ＢＨ_３−ＳＭｅ_２)、Ｎ,Ｎ−(ジメチルアミノ)水素化ホウ素リチウム(ＬｉＢＨ_３(ＮＭｅ_２)、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン(９−ＢＢＮ)、ジフェニルジヒドロシラン(Ｐｈ_２ＳｉＨ_２)、トリエチルシラン(Ｅｔ_３ＳｉＨ)等のヒドロシランを用いた触媒的アミド還元剤が挙げられ、このうち水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましい。添加剤としては、例えば塩化アルミニウム、塩化ホウ素等が挙げられる。反応条件は、−１００℃〜１００℃、好ましくは、−２０〜８０℃で、３０分〜１日間、好ましくは２時間から６時間である。反応を円滑に進行させるため、窒素気流下又はアルゴン気流下で反応を行ってもよい。

工程８：本工程は、化合物（６）のアミノ基を保護して、化合物（７）を製造する工程である。Ｐ^１で示される保護基は、一般式（７）から一般式（１０）への各工程を通してアミノ基を保護し続けられるものであれば特に制限はなく、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。

Ｐ^３が２−ニトロベンゼンスルホニル基の場合は、化合物（６）と２−ニトロベンゼンスルホニルハライドとを、溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下又は非存在下に反応することにより化合物（７）を製造することができる。２−ニトロベンゼンスルホニルハライドは、特に制限はないが、例えば２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、２−ニトロベンゼンスルホニルブロマイド、２−ニトロベンゼンスルホニルヨーダイド等を用いることができる。溶媒は特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも塩化メチレンが好まし。塩基は特に制限はないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等の有機塩基を用いることができ、中でも、トリエチルアミンが好ましい。反応条件は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で、３０分〜２日間、好ましくは１時間〜１２時間である。

工程９：本工程は、化合物（７）とエチレンオキシド誘導体（８）とを、溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下又は非存在下で反応させることにより化合物（９）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水やメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができ、中でも、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアミン類、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、等のハロゲン化アルカリ金属類等の無機塩基類を使用することができ、中でも臭化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。触媒としては、例えば、過塩素酸マグネシウム、テトライソプロピルオキシチタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(ＢＦ_３-ＯＥｔ_２)、等のルイス酸を使用することができ、中でもテトライソプロピルオキシチタンが好ましい。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて、１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。また、反応を促進することを目的に、封管条件で反応を行うこともできる。

工程１０： 本工程は、化合物（９）の分子内閉環反応を行い、ピペラジン誘導体（１０）を製造する工程である。化合物（９）を溶媒中、塩基の存在下、スルホン酸ハライド試薬又は、アルキル又はアラルキルスルホン酸無水物試薬を加えてスルホニルオキシ基等の脱離基へ誘導し、環化反応を進行させることで化合物（１０）を製造することができる。本反応で用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンが好ましく、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンが特に好ましい。塩基は、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアミン類、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、３，４−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン等の有機アミン類、中でもトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、が好ましく、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンが特に好ましい。スルホン酸クロライド試薬は、特に制限はないが、例えば、メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド、２−ニトロベンゼンスルホン酸クロライド等が好ましい。アルキル又はアラルキルスルホン酸無水物試薬は、特に制限はないが、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が好ましい。反応条件は−７８℃〜１００℃、好ましくは、−２０℃〜０℃で、５分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間反応である。

また本工程は、化合物（９）をホスフィン試薬とアゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を溶媒中反応することによっても化合物（１０）を製造することができる、本反応で用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが特に好ましい。ホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のトリアリールホスフィンが挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ系試薬としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、特にアゾジカルボン酸ジエチルが好ましい。反応条件は０℃〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で、２時間〜１日間である。

工程１１：本工程は、化合物（１０）のアミノ基を脱保護して目的とする化合物（１１）を製造する工程である。Ｐ^３で示される保護基は、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護を行うことができる。

Ｐ^３が２−ニトロベンゼンスルホニル基の場合は、化合物（１０）を溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下、チオール化合物と反応することにより化合物（１１）を製造することができる。溶媒は特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好まし。塩基は特に制限はないが、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基を使用することができ、中でも炭酸カリウムが好ましい。チオール化合物としては、チオフェノール、１−ドデカンチオール等が挙げられ、チオフェノールが好ましい。反応条件は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは５分〜２４時間である。

工程１２：本工程は、化合物（１１）を原料とし、化合物（１）を製造する工程である。特に制限は無いが、例えば、ＷＯ２０１０／１２５８１１号に記載の方法を参考にすることができる。

本発明の一般式（１１）で表される光学活性化合物において許容される塩としては、具体的には、無機酸や有機酸との酸付加塩等が挙げられる。

本発明の一般式（１１）で表される光学活性化合物、及びその許容される塩の溶媒和物としては、具体的には水和物や各種の溶媒和物が挙げられる。

以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する

実施例：(S)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（(S)-Ｂ）の製造

工程Ｉ：2-(4-アミノ-3-プロピルフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール（ｃ２）の製造：
2-プロピルアニリン（ｃ１）(３０．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ)、ヘキサフルオロアセトン水和物 (９７．７ｇ)を加えて、１３０℃にて１３時間攪拌した。反応の終結を確認後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサンにて洗浄し、減圧下乾燥し、表題化合物を６４．６ｇ（収率９７％）の淡紫色固体として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65 (2H, qt, J = 7.4, 7.6 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.39 (1H, s), 5.10 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 2.3, 7.3 Hz), 7.30-7.51 (2H, m). Mp. 138-140℃

工程ＩＩ：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-[3-プロピル-4-(トリチルアミノ)フェニル]-プロパン-2-オール（ｃ３）の製造：
2-(4-アミノ-3-プロピルフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール（２．０ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６６ｍＬ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（１．６１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、トリチルクロライド（２．２２ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を順に加えた。その後、室温にて終夜攪拌した。反応完結を確認後、反応溶液に水を加えた。その後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物を４．８０ｇ（収率＞９９％）を淡黄色固体として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75 (2H, qt, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (1H, brs), 5.22 (1H, brs), 6.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.21-7.33 (16H, m). Mp. 156℃

工程ＩＩＩ：4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピル-N-トリチルアニリン（ｃ４）の製造：
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-[3-プロピル-4-(トリチルアミノ)フェニル]-プロパン-2-オール（４．８ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（２．２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．０４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて終夜攪拌した。反応完結を確認後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物を３．４９ｇ（収率８３％）の白色固体として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 (2H, qt, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.52 (2H, t J = 7.6 Hz), 4.48 (1H, s), 5.23 (1H, s), 6.08 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.38 (20H, m), 8.01 (1H, s).

工程ＩＶ：4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルアニリン（ｃ５）の製造：
4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピル-N-トリチルアニリン（３．４９ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に、０℃にて４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（６．９ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて５分間攪拌後、さらに室温にて４時間攪拌した。反応完結を確認後、反応溶液を０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した（ｐＨ＝７）。この反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を１．９８ｇ（収率９２％）の淡黄色固体として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.94 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.58-1.68 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.01 (2H, s), 4.62 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.88 (7H, m). Mp. 45.5℃

工程Ｖ： [1-({4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸 (S)-tert-ブチルの（ｃ７）製造：
4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルアニリン(１．０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ、室温下Boc-L-アラニン（ｃ６）（９６７ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ−ＨＣｌ）（９８０ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を順に加え均一になった事を確認後、減圧濃縮した。得られた残渣を室温下にて３時間静置した。その後、残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物１．２０ｇ（収率８３％）を無色油状物として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.26-1.39 ( 11H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 2.42-2.56 (2H, m), 4.25 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, s), 4.82 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.24-7.40 (7H, m),8.14 (1H, m), 8.20 (1H, s).

工程ＶＩ： (S)-2-アミノ-N-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}プロパンアミド（ｃ８）の製造：
[1-({4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸 (S)-tert-ブチル（８９１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３．１ｍＬ）に溶解させ、０℃にて４Ｎ−塩酸−酢酸エチル溶液（４．０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて２時間攪拌した。反応完結を確認後、０℃にて反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した（ｐＨ＝７）。この反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物８２５ｍｇ（収率＞９９％）を黄色油状物して得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.56-1.62 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 4.62-4.63 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.38 (7H, m).

工程ＶＩＩ： (S)-N¹-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}-プロパン-1,2-ジアミン（ｃ９）の製造：
(S)-2-アミノ-N-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}プロパンアミド（８２４ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）に溶解させ、０℃にて水素化リチウムアルミニウム（２７１ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）溶液を加え、０℃にて１０分間攪拌後、室温にて３時間３０分撹拌した。その後、０℃にてテトラヒドロフランを加えた後、水、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、室温下にて１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、テトラヒドロフランにて洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物４４２ｍｇ（収率５５％）を黄色油状物して得た。

工程ＶＩＩＩ： (S)-N-[1-({4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}-アミノ)プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（ｃ１０）の製造：
(S)-N¹-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}-プロパン-1,2-ジアミン（１．５ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３３ｍＬ）に溶解させ、０℃にてトリエチルアミン（５０８ｍｇ，５．０２ｍｍｏｌ）、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（７４１ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃にて１０分間攪拌後、室温下にて２時間撹拌した。反応完結を確認後、反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物１．４５ｇ（収率６８％）を赤褐色固体として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 2.40-2.45 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 9.6 and 16.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 4.0, 12.4Hz), 3.37 (1H, t, J= 12Hz), 3.53 (1H, dd, J = 2.0, 15.6Hz), 4.18-4.24 (2H, m) 4.06 (2H, s) 6.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.30-7.41 (6H, m), 7.57-7.69 (3H, m), 8.01-8.04 (1H, m).

工程ＩＸ：N-[(S)-1-({4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}アミノ)プロパン-2-イル]-N-[ (S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（ｃ１２）の製造：
(S)-N-[1-({4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}-アミノ)プロパン-2-イル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（４９３ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．９ｍＬ）に溶解させ、室温下臭化リチウム（３３．８ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−プロピレンオキサイド（ｃ１１）（２２６ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を順に加え、７０℃にて終夜撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物４０４ｍｇ（収率７５％）を黄色油状物として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91-0.94 (3H, m), 1.18-1.20 (6H, m), 1.54-1.59 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 8Hz), 3.14-3.18 (1H, m), 3.25-3.31 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.86-3.89 (1H, m), 4.27-4.32 (1H, m), 4.62 (2H, s) 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.39 (6H, m), 7.63-7.72 (3H, m), 8.08-8.10 (1H, m).

工程Ｘ： (2R,5S)-1-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピル-フェニル}-2,5-ジメチル-4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン（ｃ１３）の製造：
N-[(S)-1-({4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}アミノ)プロパン-2-イル]-N-[(S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（１．５１ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．４ｍＬ）に溶解させた。次いで反応溶液に−１０℃にて２，６−ルチジン（１．１７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２３ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、−１０℃下にて１時間撹拌した。その後、０℃にて反応液にクロロホルム、１Ｎ−塩酸水溶液を順に加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を１Ｎ−塩酸水溶液、飽和炭酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物１．３１ｇ（収率８９％）を淡黄色油状物として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.86-0.92 (6H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.54-1.59 (2H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 2.32-2.34 (1H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.68-2.82 (2H, m), 4.23-4.25 (1H, m), 4.62 (2H, s) 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.41 (7H, m), 7.67-7.71 (3H, m), 8.08-8.10 (1H, m).

工程ＸＩ： (2R,5S)-1-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピル-フェニル}-2,5-ジメチルピペラジン（ｃ１４）の製造：
(2R,5S)-1-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピル-フェニル}-2,5-ジメチル-4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン（５．６０ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２ｍＬ）に溶解させ、室温下炭酸カリウム（３．４５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（１．４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を順に加え、５０℃下にて３時間撹拌した。その後、反応液を室温にし、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水、水、飽和食塩水を用いて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物２．６４ｇ（収率６５％）を黄色油状物として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.78 (3H, d, J = 6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51-1.60 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J = 11.0, 11.6 Hz), 2.55-2.84 (4H, m), 3.01-3.11 (3H, m), 4.63 (2H, s) 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.42 (7H, m).

工程ＸＩＩ：1-[(2S,5R)-4-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-ブロモエタノン（ｃ１５）の製造：
(2R, 5S)-1-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピル-フェニル}-2,5-ジメチルピペラジン（５０．４ｇ，１０３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０３０ｍＬ）に溶解させた。−１０℃にて、ブロモ酢酸（１５．８ｇ，１１３．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ−ＨＣｌ）（２９．３ｇ，１５４．７ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃から０℃下２時間撹拌した。その後、反応液を０℃にて、水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物６４．７ｇ（収率＞９９％）を黄色油状物として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91-1.02 (6H, m), 1.30-1.54 (3H, m), 1.60 (3H, qt, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.50 (1H, td, J = 7.6, 14.0 Hz), 2.63 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.81 (1H, td, J = 7.6, 14.0 Hz), 3.38-3.44 (2H, m), 3.60-3.78 (1H, m), 3.84-3.94 (1H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.80-4.86 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.43 (7H, m).

工程ＸＩＩＩ： (S)-3-{2-[(2S,5R)-4-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（(S)−ｃ１６）の製造：
ＷＯ２００９／１４４９６１号に従い製造される5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル-4-イル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンを下述した光学カラムにて光学分割して得た(S)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル-4-イル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（２２．９ｇ，９２．０４ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド（９２０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下炭酸カリウム（１９．１ｇ，１３８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。その後、−１０℃にて1-[(2S,5R)-4-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-ブロモエタノン（５６．１ｇ，９２．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４６０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、−１０℃にて３０分間攪拌し、その後室温にて３６時間攪拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物６２．８ｇ（収率８８％）を無色油状物として得た。

1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (3H, t, J = 8.0 Hz), 0.96-1.02 (3H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.35-1.45 (3H, m), 1.68 (2H, qt, J = 7.0, 8.0 Hz), 1.90 (3H, s), 2.45-2.52 (1H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.76-2.84 (1H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.27-4.33 (2H, m), 4.54 (1H, sept, J = 5.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 5.59 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.43 (7H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz).

上記の(S)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル-4-イル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンは、以下の光学分割条件に従って得ることができる。
カラム名：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ
溶媒：ｎＨｅｘａｎｅ：ＥｔＯＨ＝４０：６０
流速：０．１ｍＬ/ｍｉｎ
保持時間：(Ｓ)−ｉｓｏｍｅｒ：９．５１ｍｉｎ((Ｒ)−ｉｓｏｍｅｒ：４．５１ｍｉｎ)

工程ＸＩＶ：(S)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（(S)-Ｂ）の製造：
(S)-3-{2-[(2S,5R)-4-{4-[2-(ベンジルオキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル]-2-プロピルフェニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（６２．８ｇ，８０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（６．３ｇ）を加え、水素添加し室温にて２４時間撹拌した。その後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物５２．９ｇ（収率９５％）を黄色油状物として得た。

1H-NMR (CDCl₃)δ：0.96-0.99 (6H, m), 1.32-1.33 (9H, m), 1.68 (2H, qt, J = 7.0, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.48-2.63 (2H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.39-3.66 (4H, m), 4.29-4.33 (2H, m), 4.54 (1H, sept, J= 5.9 Hz), 4.84 (1H, s), 5.63 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz).

光学純度：９９％ ｅｅ
測定条件：ＨＰＬＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ-Ｈ
溶媒：ヘキサン/イソプロピルアルコール＝２５/７５
流速：０．６ ｍＬ/ｍｉｎ
保持時間：化合物１９；２３．４ ｍｉｎ
(異性体１；９．７ ｍｉｎ、異性体２；１３．３ ｍｉｎ、異性体３；１４．１ ｍｉｎ、異性体４；１５．０ｍｉｎ、異性体５；１７．９ ｍｉｎ、異性体６；２０．５ ｍｉｎ、異性体７；５４．９ ｍｉｎ)

比較例１

ＷＯ２０１０／１２５８１１号における上記合成法では６工程１３％，９８％eeでピペラジン体(ａ３)を合成することでできる。

比較例２

比較例１で得られたピペラジン体(ａ３)を用いて、次いでＷＯ２０１０／１２５８１１号における上記合成法により光学活性カルビノール化合物を合成することができるが、ピペラジン体(ａ３)から１２工程(５．３％)を要し、光学活性アラニンメチルエステル体（ａ１）から１８工程０．７％である。一方で、本発明の製造方法では、アニリン誘導体（ｃ１）から１４工程８．３％（９９．０％ee）で最終生成物（Ｂ）を製造することが可能である。以上より、本発明がＷＯ２０１０／１２５８１１号に記載の方法と比較して高収率且つ高光学純度の光学活性カルビノール化合物（１）の製造方法であることが実験的に確認された。

本発明は、前記一般式（１）で表される光学活性カルビノール化合物（１）の高収率且つ高光学純度製造法を提供するものである。化合物（１）は、ＬＸＲβアゴニスト作用を有し、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症；脂質異常症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；炎症性サイトカインにより引き起こされる炎症性疾患；アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患；糖尿病；又は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療剤等として有用なため、その高収率且つ高光学純度製造法は、産業上の利用可能性を有している。

Claims (3)

1. 次式（１）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一又は異なってもよく、Ｃ_１−３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ^４は、
   

   

   から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物の製造方法であって、
   i） 式（２）：
   

   

   ［式中、Ｐ^１は、水酸基の保護基を示し、Ｒ^１は、前記と同じ定義である］で表される化合物と、式（３）：
   

   

   ［式中、Ｒ^３、＊は前記と同じ定義であり、Ｐ^２はアミノ基の保護基を示す］で表される化合物を反応して、式（４）：
   

   

   ［式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
   ii）式（４）で表される化合物の保護基Ｐ^２の脱保護を行い、式（５）：
   

   

   ［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
   iii） 式（５）で表される化合物の還元反応を行い、式（６）：
   

   

   ［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
   iv） 式（６）で表される化合物のアミノ基を保護して、式（７）：
   

   

   ［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義であり、Ｐ^３はアミノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次いで、
   v） 式（７）で表される化合物と式（８）：
   

   

   ［式中、Ｒ^２、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を反応して、式（９）：
   

   

   ［式中、Ｐ^１、Ｐ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
   vi） 式（９）で表される化合物の環化反応を行い、式（１０）：
   

   

   ［式中、Ｐ^１、Ｐ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
   vii） 式（１０）で表される化合物の保護基Ｐ^３を脱保護することにより、式（１１）：
   

   

   ［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊は、前記と同じ定義である］で表される化合物
   を製造することを含むことを特徴とする方法。
2. i） 式（１２）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１はＣ_１−３アルキル基を示す］で表されるアニリン誘導体と、ヘキサフルオロアセトンを反応して式（１３）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
   ii） 式（１３）で表される化合物のアミノ基を保護することで式（１４）：
   

   

   ［式中、Ｐ^４はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、次いで、
   iii） 式（１４）で表される化合物の水酸基を保護した後、アミノ基の保護基を脱保護することにより式（２）で表される化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
3. 式（１）で表される化合物が3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンである請求項１又は２に記載の製造方法。