WO2014124594A1 - 一种克里唑替尼的制备方法 - Google Patents

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WO2014124594A1
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李原强
钱建强
车大庆
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浙江九洲药业股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical synthesis, and in particular to a method for preparing crizotinib. Background technique
  • Crizotinib is a new drug for the treatment of lung cancer by Pfizer Inc., the first drug to target anaplastic lymphoma kinase (ALK), which can be used to treat ALK-positive locally advanced or metastatic non- Small Cell Lung Cancer.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Its chemical name is: 3-[(R)-l-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyridyl Zin-4-yl]pyridin-2-amine.
  • the preparation method of crizotinib is mainly: for example, the patent application of Pfizer Inc.
  • the method has a long reaction route and protects the amino group in the intermediate compound 5-bromo-3(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-2-amino-pyridine during the reaction. , need two upper Boc, waste raw materials; then coupled with boric acid ester, de Boc protecting group to get 3- ( 1-( 2, 6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy-5- ( 4 , 4, 5 , 5-tetradecyl-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-yl)-2-amino-pyridine, with 4-(4-bromo-1H-pyrazole-1- Suzuki coupling of -1-tert-butoxycarbonyl-piperidine to give 3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(1-tert Butoxybutyryl-piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2
  • the sodium hydride is required in the reaction process of the method, and the sodium hydride reaction operation is not easy to control. Prone to explosions,
  • the present invention provides a novel method for preparing crizotinib
  • R is a protecting group, specifically Boc or Cbz;
  • R 2 is hydrogen or a thiol group, or can be cyclically synthesized into the following structural group of formula M
  • the reagent used in the Suzuki coupling reaction is preferably a palladium catalyst and a base
  • the palladium catalyst may specifically be Pd(OAc) 2 , Ph(Ph 3 P) 4 , Pd(Ph 3 P) 2 Cl 2 .
  • the base may be specifically selected from sodium carbonate, potassium carbonate or carbonic acid, for example, when the reaction solvent is dimethyl hydrazide, the reaction temperature is 40-100 °C.
  • the structural compound of the formula a is subjected to a de- Boc protecting group reaction to obtain (s) crizotinib.
  • the deprotecting reagent used in the reaction is an aqueous hydrochloric acid solution, and specifically may be a sterol hydrochloride solution or hydrochloric acid ethanol.
  • the compound and the structural compound of the formula f are subjected to a Mitsunobu reaction to obtain the structural compound of the formula b.
  • R is a protecting group, and specifically may be Boc or Cbz.
  • the reagent used in the reaction is diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) or dibenzylidene azodicarboxylate (ADDP) and triphenyl.
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • ADDP dibenzylidene azodicarboxylate
  • triphenyl triphenyl.
  • the phosphine or tributylphosphine, the reaction temperature can be selected according to the solvent used in the reaction, for example, when the reaction solvent is tetrahydrofuran, the reaction temperature is 0-40 °C.
  • the structural compound of the formula c described therein is prepared by the following method: A compound having the structure of the following formula d is subjected to an amino-protection reaction to obtain the structural compound of the formula c,
  • the protecting group reagent used in the reaction is preferably di-tert-butyl dicarbonate (Boc 2 0) or benzyloxycarbonyl chloride (CbzCl), and the reaction temperature can be selected by those skilled in the art according to the reaction solvent used, for example, when When the reaction solvent is dichloromethane, the reaction can be carried out at room temperature.
  • the compound of formula a is preferably a compound having the structure of formula a':
  • the compound of the formula a' is subjected to a deprotection reaction to give crizotinib.
  • the compound of the formula a' is prepared from the following compound having the formula:
  • the preparation method of crizotinib according to the invention has the beneficial effects that: the reaction route is short, and when the free amino group of the compound of formula d is protected, only the first protecting group is needed, and the reaction reagent is saved, which is beneficial to environmental protection;
  • the reaction route is short, and when the free amino group of the compound of formula d is protected, only the first protecting group is needed, and the reaction reagent is saved, which is beneficial to environmental protection;
  • purification by column chromatography is not required, and only recrystallization by ethanol is carried out to obtain a product of a desired purity; after completion of the Suzuki coupling reaction in the present invention, column chromatography is not required.
  • the yield is above 90%, which is 25% higher than the 65% yield of the literature; only the deprotection reaction is required in the last step in the whole reaction process to shorten the reaction cycle; and the deprotection is carried out by using the hydrochloric acid alcohol solution. , can increase the purity of the product crizotinib.
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • Cbz benzyloxycarbonyl
  • Mitsimobu reaction The light delay reaction is a bimolecular nucleophilic substitution reaction (S N 2 reaction).
  • Suzuki coupling reaction The Suzuki reaction is a cross-coupling of an aryl or alkenyl boronic acid or boronic ester with a chlorine, bromine, iodoarene or olefin under the catalysis of a palladium complex.
  • Figure 1 is a HPLC chart of the reaction liquid of Comparative Example 1.
  • Example 8 Preparation of 5-bromo-3-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-2-tert-butoxycarbonylamino-pyridine 1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethanol (1.0 g, 4.78 mmol), 5-bromo-3-hydroxy-2-tert-butoxy-aminopyridine (1.4) under nitrogen atmosphere g, 4.78 mmol) and triphenylphosphine (1.6 g, 6.2 mmol) were dissolved in 20 mL anhydrous THF and cooled to below 0 °C.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体为一种克里唑替尼的制备方法。该方法为：一种具有下列式（a）结构的化合物的制备方法：式（b）结构化合物与式（e）结构化合物进行Suzuki偶联反应，得到所述的式（a）结构化合物。进一步的，所述的式（a）结构化合物进行脱保护基反应得到（±）克里唑替尼。

Description

一种克里唑替尼的制备方法
本申请要求于 2013 年 2 月 16 日提交中国专利局、 申请号为 201310051483.3、 发明名称为"一种克里唑替尼的制备方法 "的中国专 利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及医药合成领域， 具体涉及一种克里唑替尼的制备方 法。 背景技术
克里唑替尼 ( Crizotinib )是美国辉瑞公司治疗肺癌的新药， 这是 第一个对间变性淋巴瘤激酶 (ALK)进行靶向治疗的药品， 可用于治疗 ALK 阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。 其化学名称为： 3-[(R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 ]-5-[1- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基] 吡啶 -2-胺。
Figure imgf000002_0001
目前克里唑替尼的制备方法主要为：例如美国辉瑞公司专利申请
US20060128724公布的：
方法一：
Figure imgf000003_0001
该方法反应路线长， 反应过程中对中间体化合物 5-溴 -3 ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-氨基-吡啶中的氨基进行保护， 需要上 两个 Boc, 浪费原料； 继而与硼酸酯偶联， 脱 Boc保护基得到 3- ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基 -5- ( 4, 4, 5 , 5-四曱基 -1 , 3 , 2-二氧 杂戊硼烷 -2-基） -2-氨基-吡啶， 与 4- ( 4-溴 -1H-吡唑 -1-基） -1-叔丁氧 羰基-哌啶发生 Suzuki 偶联得到 3-[1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧 基] -5-[1-(1-叔丁氧欺基 -哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基]吡啶 -2-胺， 再经脱 Boc反应得到克里唑替尼。 该反应路线需要经过两次脱 Boc反应， 使 反应复杂化。 本路线中的两次偶联反应都需要通过柱层析进行纯化， 反应 不利于工业化生产。
Figure imgf000003_0002
该方法反应过程中需要用到氢化钠， 氢化钠反应操作控制不易 , 容易发生爆炸,
方法三：
Figure imgf000004_0001
该方法反应中间体化合物 5-溴 -3 ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙 氧基） -2-氨基-吡啶的游离氨基未进行保护， 反应副产物较多， 反应 完成后需要柱层析进行纯化， 反应收率低， 纯化后仅有 61%。 发明内容
为了解决上述现有技术中， 反应路线长， 产品收率低等问题， 本 发明提供了一种新的用于制备克里唑替尼的方法， 具
一种具有下列式 a结构的化合物的制备方法： 式 b结构化合物与 式 e 合物，
Figure imgf000004_0002
其中 R为保护基团， 具体可以为 Boc或 Cbz;
与 R2同时为氢或曱基， 或可环合成下列式 M结构基团
P、B 其中所述 Suzuki偶联反应所使用的反应试剂优选为钯催化剂和 碱， 所述的钯催化剂具体可以为 Pd(OAc)2, Ph(Ph3P)4, Pd(Ph3P)2Cl2 , Pd(dppf)Cl2或者 Pd/C; 所述碱具体可以为碳酸钠， 碳酸钾或者碳酸 选择， 例如当反应溶剂为二曱基曱酰胺时， 反应温度为 40-100 °C。
进一步的，所述的式 a结构化合物进行脱 Boc保护基反应得到（士） 克里唑替尼。 该反应所使用的脱保护试剂为盐酸醇溶液， 具体可以为 盐酸曱醇溶液或盐酸乙醇。 合物与式 f结构化合物进行 Mitsunobu反应， 得到所述的式 b结构化 合物
Figure imgf000005_0001
其中， R为保护基团， 具体可以为 Boc或 Cbz。
该反应中所使用的反应试剂为偶氮二曱酸二乙酯 （DEAD ), 偶 氮二曱酸二异丙酯 （ DIAD ) 或者偶氮二羧酸二哌啶酯 （ ADDP )和 三苯基膦或者三丁基膦，反应温度本领域的技术人员可以根据反应所 使用的溶剂进行选择， 例如当反应溶剂为四氢呋喃时， 反应温度为 0-40 °C。
其中所述的式 c结构化合物由下述方法制备得到： 具有下列式 d 结构的化合物进行氨基保护反应得到所述的式 c结构化合物，
Figure imgf000005_0002
d 该反应所使用的保护基试剂优选为二碳酸二叔丁酯 (Boc20)或苄 氧羰基氯 ( CbzCl ),反应温度本领域的技术人员可以根据所示使用的 反应溶剂进行选择， 例如当反应溶剂为二氯曱烷时， 该反应在室温条 件下即可发生。
一步地，所述的式 a化合物优选为具有下列式 a'结构的化合物：
Figure imgf000006_0001
进一步地， 所述式 a'化合物进行脱保护基反应得到克里唑替尼。 该所述式 a'化合物由下述具有式 Γ结构的化合物制备得到：
Figure imgf000006_0002
本发明给出的克里唑替尼的制备方法， 具有的有益效果为： 反应 路线短，对式 d化合物的游离氨基进行保护时，只需要上一个保护基， 节约反应试剂， 利于环保； 本发明中 Mitsunobu反应完成后， 不需要 进行柱层析进行纯化， 只需要用乙醇进行重结晶， 就可以得到所需纯 度的产物； 本发明中的 Suzuki偶联反应完成后， 也不需要柱层析纯 化， 收率为 90%以上， 较文献的 65%的收率提高了 25%; 整个反应 过程中只需要在最后一步进行一次脱保护基反应， 缩短反应周期； 并 且利用盐酸醇溶液进行脱保护， 可以增加产物克里唑替尼的纯度。
本发明中的缩写词具体意义如下：
Boc: 叔丁氧羰基； Cbz: 苄氧羰基；
DEAD: 偶氮二曱酸二乙酯；
DMAP: 4-二曱氨基吡啶；
Mitsimobu反应： 光延反应， 是一种双分子亲核取代反应 ( SN2 反应）。
Suzuki偶联反应： 铃木反应， 是在钯配合物催化下， 芳基或烯基 的硼酸或硼酸酯与氯、 溴、 碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。 附图说明：
图 1为对比实施例 1反应液的 HPLC图谱；
图 2为实施例 3反应液 HPLC图谱； 具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步 的说明， 但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。 对比实施例 1: 3-[1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基】-5-[1-(1-叔丁氧羰基- 哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基】 吡啶的制备
按照 US20060128724实施例中给出的方法实施下列合成步骤（ 70 页 [0433 ) ：
Figure imgf000007_0001
反应完成后， 反应液经 HPLC检测产物浓度 ( 3-[1-(2,6-二氯 -3- 氟苯基)乙氧基 ]-5-[1-(1-叔丁氧羰基 -哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基] -2-氨 基-吡啶） 为 79.36%。 HPLC检测结果见表 1。 表 1 HPLC检测结果
Figure imgf000008_0001
实施例 1: 5-溴 -3-羟基 -2-叔丁氧羰基氨基吡啶的制备
于 2-氨基 -3-羟基 -5-溴吡啶（ 10.0 g, 53.0 mmol )及 Et3N( 10 mL, 71.8mmol )的二氯曱烷 ( 100 mL )溶液中， 添加 Boc20 ( 12.7 g, 58.4 mmol)。 将反应于室温条件下搅拌 18 h。 于混合物中， 加入 150 mL 水， 继续搅拌 30min,硅藻土滤除不溶物， 分离有机相，再以 150 mL 二氯曱烷萃取。将合并的有机相以饱和 NaCl溶液（ 2x100 mL )洗涤， 然后以无水 Na2S04干燥。 减压除去溶剂， 于剩余物中加 EtOAc (200 mL)至溶解， 再加入活性炭（2.0 g), 室温搅拌 30min。 硅藻土过滤， 滤液减压除去溶剂， 剩余物中加入己烷（ 100 mL )打浆， 过滤， 真空 干燥， 得白色固体 5-溴 -3-羟基 -2-叔丁氧欺基氨基吡啶 15.0 g, 收率 为 98.0%。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (brs, 2H), 1.56 (s, 9H); lC NMR (100 MHz, CDC13): δ 150.4, 150.1, 145.3, 133.5, 131.5, 106.5, 85.0, 27.6. 实施例 2: 5-溴 -3 ( 1- ( 2， 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-叔丁氧羰基 吡啶的制备
于氮气氛围下，将 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙醇（ 1.0 g, 4.78 mmol )、
5-溴 -3-羟基 -2-叔丁氧羰基氨基吡啶（ 1.4 g, 4.78 mmol )及三苯基膦 ( 1.6g, 6.2 mmol )溶于 20 mL无水 THF中， 冷却至 0 °C以下。 然后， 滴加偶氮二曱酸二异丙酯（ 1.25g, 6.2 mmol ), 控制温度< 5 °〇。 将混 合物置于室温条件下搅拌 6 小时。 过滤， 减压除去溶剂， 得油状物， 用乙醇进行重结晶， 得白色固体 5-溴 -3 ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基 ) -2-叔丁氧羰基氨基-吡啶 2.13 g, 收率 93.0 %。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.05 (ά, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.32 (dd, ·/ = 4.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.05 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.85 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H); 实施例 3: 3-[l-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基】-5-[l-(l-叔丁氧 哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基】 -2-叔丁氧羰基氨基 -吡啶的制备
将 5-溴 -3 ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-叔丁氧羰基氨 基-吡啶（0.24 g, 0.5 mmol )和 4-[4- ( 4, 4, 5 , 5-四曱基 -1 , 3 , 2- 二氧杂戊硼烷 -2-基） -1H-吡唑 -1-基] -1-叔丁氧欺基 -哌啶（0.19 g, 0.5 mmol )溶于 5 mL DMF中， 加入含 Na2C03 ( 0.16 g, 1.5 mmol )的 1 mL水溶液， 加入 Pd(Ph3P)2Cl2 ( 8.8 mg, 0.0125 mmol ), 在氮气氛围 下反应混合物升温至 60 °C搅拌 6小时， 降至室温， 过滤除不溶物， 曱基叔丁基醚（3x5 mL )萃取。 将合并的有机相以饱和 NaCl 溶液 ( 2x5mL ) 洗涤， 再以无水 Na2S04干燥。 减压除去溶夜， 得白色固 体 3-[1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基] -5-[1-(1-叔丁氧羰基 -哌啶 -4- 基) -1H-吡唑 -4-基] -2-叔丁氧欺基氨基-吡啶 0.30 g, 收率为 92.3 %。
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H):
7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) 实施例 4: (士）克里峻替尼的制备
将 3-[1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 ]-5-[1-(1-叔丁氧羰基 -哌啶 -4- 基) -1H-吡唑 -4-基] -2-叔丁氧欺基氨基-吡啶（ 162.6 mg, 0.25 mmol ) 溶于 2 mL二氯曱烷中， 冷却至 0 °C以下。 加入 0.4 mL盐酸乙醇溶 液， 然后于室温下搅拌 12小时， 加 1 mL水淬灭。 以 2N NaOH水溶 液调节 pH > 9, 再以二氯曱烷（2x l0 mL )萃取。 将合并的有机相以 10 mL饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 NaS04干燥。 浓缩， 得类白色固体 克里唑替尼 O. l lg, 收率为 97.8 %。 实施例 5: -5-溴 -3 ( 1- ( 2， 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-叔丁 氧羰基氨基 -吡啶的制备
于氮气氛围下， 将 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙醇（1.0 g, 4.78 mmol, ee≥99.9 % )、 5-溴 -3-羟基 -2-叔丁氧欺基氨基吡啶（ 1.4 g, 4.78 mmol )及三苯基膦（ 1.6g, 6.2 mmol )溶于 20 mL无水 THF中， 冷却 至 0 °C以下。 然后， 滴加偶氮二曱 S炱二异丙酯 （ 1.25g , 6.2 mmol ) , 控制温度< 5 。 将混合物置于室温条件下搅拌 6 小时。 过滤， 减压 除去溶剂， 得油状物， 用乙醇进行重结晶， 得白色固体 (R)-5-溴 -3 ( 1- (2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-叔丁氧羰基氨基-吡啶 2.16 g, 收 率 94.3 %, ee>99.9%„ 实施例 6: ( ?)-3-[1-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基】-5-[1-(1-叔丁氧羰基- 哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基】 -2-叔丁氧羰基氨基 -吡啶的制备
将 (R)-5-溴 -3 ( 1- (2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-叔丁氧欺基 氨基-吡啶（0.24g, 0.5 mmol )和 4- [4- (4, 4, 5, 5-四曱基 -1, 3, 2-二氧杂戊硼烷 -2-基） -111-吡唑-1-基]-1-叔丁氧欺基-哌啶（0.19 g, 0.5 mmol )溶于 5 mL DMF中， 加入含 Na2C03 ( 0.16 g, 1.5 mmol ) 的 1 mL水溶液， 加入 Pd(Ph3P)2Cl2 ( 8.8 mg, 0.0125 mmol ), 在氮气 氛围下反应混合物升温至 60 °C搅拌 6小时， 降至室温， 过滤除不溶 物， 曱基叔丁基醚（3x5 mL)萃取。 将合并的有机相以饱和 NaCl溶 液（2x5mL) 洗涤， 再以无水 Na2S04干燥。 减压除去溶夜， 得白色 固体 (R)-3-[l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 ]-5-[1-(1-叔丁氧欺基 -哌啶 -4- 基) -1H-吡唑 -4-基] -2-叔丁氧欺基氨基-吡啶 0.31 g, 收率为 95.4 %, ee≥99.9%。 实施例 7: 克里唑替尼的制备
将 (R)-3-[l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 ]-5-[1-(1-叔丁氧羰基 -哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基] -2-叔丁氧羰基氨基-吡啶（ 162.6 mg, 0.25 mmol ) 溶于 2 mL二氯曱烷中， 冷却至 0 °C以下。 加入 0.4 mL盐酸乙醇溶 液， 然后于室温下搅拌 12小时， 加 1 mL水淬灭。 以 2NNaOH水溶 液调节 pH>9, 再以二氯曱烷（2xl0mL)萃取。 将合并的有机相以 10 mL饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥。 浓缩， 得类白色固体 克里唑替尼 0.112g, 收率为 99.6%, ee≥99.9%。 实施例 8: 5-溴 -3- (1- (2， 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-叔丁氧羰 基氨基 -吡啶的制备 于氮气氛围下，将 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙醇 ( 1.0 g, 4.78 mmol )、 5-溴 -3-羟基 -2-叔丁氧欺基氨基吡啶（ 1.4 g, 4.78 mmol )及三苯基膦 ( 1.6g, 6.2 mmol )溶于 20 mL无水 THF中， 冷却至 0 °C以下。 然后， 滴加偶氮二曱酸二乙酯（ 1.08g, 6.2 mmol ), 控制温度< 5 °。。 将混合 物置于室温条件下搅拌 6 小时。 过滤， 减压除去溶剂， 得油状物， 用乙醇进行重结晶， 得白色固体 5-溴 -3 ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基 ) -2-叔丁氧羰基氨基-吡啶 2.14 g, 收率 93.3 %。 实施例 9： 5-溴 -3 ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-苄氧 氨 基 -吡1 的制备
于氮气氛围下，将 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙醇 ( 1.0 g, 4.78 mmol )、 5-溴 -3-羟基 -2-苄氧欺基氨基吡啶（1.54 g, 4.78 mmol )及三苯基膦 ( 1.6g, 6.2 mmol )溶于 20 mL无水 THF中， 冷却至 0 °C以下。 然后， 滴加偶氮二曱酸二异丙酯（ 1.25g, 6.2 mmol ), 控制温度< 5 °〇。 将混 合物置于室温条件下搅拌 6 小时。 过滤， 减压除去溶剂， 得油状物， 用乙醇进行重结晶， 得白色固体 5-溴 -3 ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基 ) -2-苄氧欺基氨基 -吡啶 2.25 g, 收率 91.5 %。 实施例 10: 3-[1-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基】-5-[1-(1-叔丁氧 哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基】 -2-叔丁氧羰基氨基 -吡啶的制备
将 5-溴 -3 ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-叔丁氧欺基氨 基-吡啶（ 0.24 g, 0.5 mmol )和 1- ( 1 -叔丁氧羰基哌啶 -4-基 ) -1H-吡 唑 -4-基硼酸（ 0.15 g, 0.5 mmol )溶于 5 mL DMF中， 加入含 Na2C03 ( 0.16 g, 1.5 mmol )的 1 mL水溶液，力口入 Ph(Ph3P)4 ( 14.4 mg, 0.0125 mmol ), 在氮气氛围下反应混合物升温至 60 °C搅拌 6小时， 降至室 温， 过滤除不溶物， 曱基叔丁基醚（3x5 mL )萃取。 将合并的有机 相以饱和 NaCl溶液（ 2x5mL )洗涤， 再以无水 Na2S04干燥。 减压除 去溶夜， 得白色固体 3-[1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 ]-5-[1-(1-叔丁氧 羰基 -哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基] -2-叔丁氧羰基氨基-吡啶 0.30 g, 收率 为 90.1 %。 实施例 11: 3-[1-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基】-5-[1-(1-叔丁氧 哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基】 -2-苄氧羰基^^ -吡啶的制备
将 5-溴 -3 ( 1- ( 2, 6-二氯 -3-氟苯基） 乙氧基） -2-苄氧羰基氨基- 吡啶（0.26 g, 0.5 mmol )和 4-[4- ( 4, 4, 5 , 5-四曱基 -1 , 3 , 2-二氧 杂戊硼烷 -2-基）-1Η-吡唑 -1-基] -1-叔丁氧欺基 -哌啶（ 0.19 g, 0.5 mmol ) 溶于 5 mL DMF中， 加入含 Na2C03 ( 0.16 g, 1.5 mmol ) 的 1 mL水 溶液， 加入 Pd(Ph3P)2Cl2 ( 8.8 mg, 0.0125 mmol ), 在氮气氛围下反应 混合物升温至 60 °C搅拌 6小时， 降至室温， 过滤除不溶物， 曱基叔 丁基醚 ( 3x5 mL )萃取。 将合并的有机相以饱和 NaCl溶液 ( 2x5mL ) 洗涤， 再以无水 Na2S04干燥。 减压除去溶夜， 得白色固体 3-[1-(2,6- 二氯 -3-氟苯基）乙氧基 ]-5-[1-(1-叔丁氧羰基 -哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基] -2-苄氧欺基氨基-吡啶 0.29 g, 收率为 91.8 %。 实施例 12: ( ± )克里峻替尼的制备
将 3-[1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 ]-5-[1-(1-叔丁氧羰基 -哌啶 -4- 基) -1H-吡唑 -4-基] -2-苄氧欺基氨基-吡啶（ 171 mg, 0.25 mmol )溶于 2 mL 乙醇中， 于氢气环境下加入 0.1 g钯碳， 然后于室温下搅拌 3 小时， 反应完毕后硅藻土过滤。 滤液浓缩， 再以二氯曱烷（2x 10 mL ) 萃取。 将合并的有机相以 10 mL饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 NaS04 干燥。 浓缩， 得类白色固体克里唑替尼 0.112g, 收率为 99.6 %。
+

Claims

权 利 要 求
1. 一种具有下列式 （a ) 结构的化合物的制备方法： 式（b ) 结构化 合物与式（ e )结构化合物进行 Suzuki偶联反应，得到所述的式（ a ) 结构
Figure imgf000014_0001
其中 R为保护基团， 具体可以为 Boc或 Cbz;
同时为氢或曱基， 或可环合成下列式 (M)结构基团:
Figure imgf000014_0002
2. 根据权利要求 1所述的制备方法， 其中所述 Suzuki偶联反应所使 用的反应试剂为钯催化剂和碱。
3. 根据权利要求 2所述的制备方法， 其中所述的钯催化剂具体可以 为 Pd(OAc)2, Ph(Ph3P)4, Pd(Ph3P)2Cl2 , Pd(dppf)Cl2或者 Pd/C, 所 述的碱为碳酸钠， 碳酸钾或者碳酸铯。
4. 根据权利要求 1所述的制备方法， 进一步地包括， 将所述的式（a ) 结构化合物进行脱保护基反应得到 （士）克里唑替尼的步骤。
5. 根据权利要求 4所述的制备方法， 其中所述的脱保护基反应所使 用的试剂： 当保护基为 Boc时为盐酸醇溶液； 当保护基为 Cbz时 为钯碳。
6. 根据权利要求 1所述的制备方法， 进一步地包括， 将式（c)结构 的化合物与式（f) 结构化合物进行 Mitsunobu反应， 得到所述的 式（b) 结构化合物的
Figure imgf000015_0001
7. 根据权利要求 6所述的制备方法， 进一步地包括， 将具有下列式 (d) 结构的化合物进行氨基保护反应得到所述的式（c) 结构化 合物的步骤，
Figure imgf000015_0002
d
8. 根据权利要求 7所述的制备方法， 其中所述的保护基试剂为二碳 酸二叔丁酯或苄氧羰基氯。
9. 根据权利要求 1所述的制备方法， 其中所述的式（a)化合物为具 有下列式（a') 结
Figure imgf000015_0003
其中 R的定义与权利要求 1相同。 根据权利要求 9所述的制备方法， 进一步地包括， 将具有式（Γ) 结构的化合物转化为所述的式（a')结构化合物的步骤，
Figure imgf000016_0001
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