CN101274910B - 一种制备(3r,5r)-3,5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法，这种(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯可作为制备降血脂药物Atorvastain的中间体。先以1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯和3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛为原料，在手性催化剂的作用下缩合得到手性化合物(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯；再经过羰基的手性还原剂还原，得到目标化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯。本发明工艺简单，原料来源广泛，价格低，合成路线短，所用的手性催化剂和还原剂的价格便宜，容易得到，因此生产成本较低，具有较高的工业化生产价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法，这种(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯可作为制备降血脂药物Atorvastain的中间体。
背景技术
(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯可用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，后者是降血脂药物Atorvastain的关键前体。Atorvastain是一种非常有效的羟甲戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它是一种脂溶性物质，以开放酸形式进入人体，在肝脏组织内含量较高，通过抑制HMG-CoA还原酶的作用，从而抑制体内胆固醇的合成，同时增加肝细胞表面的低密度脂蛋白受体数量，以增强对低密度脂肪蛋白的摄取及分解代谢。它能有效地促进低密度脂肪蛋白、极低密度脂蛋白及其它乳糜微粒的降解代谢，达到降低血浆中胆固醇及脂肪蛋白水平的目的，同时升高高密度脂肪蛋白水平，从而有效的较低体内血脂浓度全面调节血脂水平，并且副作用少，该药物很快在血脂调节药物市场赢得了主导地位。专利US 5155251，US 5003080等公布了Atorvastain的合成方法，即以(4R-cis)-6-(2-胺乙基)-2，2-e二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为合成前体，其与1，4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰基苯胺进行成环反应，然后脱羟基保护，水解酯基得到Atorvastain。中国专利CN 1305994公布了一种(3R，5R)-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的合成方法，即以(R)-2-(3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基)-乙酸为原料，经异噁唑氢化开环，羰基的手性还原得目标产物；然后(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯经过双羟基保护，脱胺基得(4R-cis)-6-(2-胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，它是降血脂药物Atorvastain的关键前体，但所用原料(R)-2-〔3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基〕-乙酸的合成路线复杂，这就增加了生产成本，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于公开一种原料价廉易得，制备路线短，操作简单，易于生产的(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备方法。
为了达到上述目的，本发明以1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯和3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛为原料，在手性催化剂的作用下缩合得到手性化合物(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯，再经过羰基的手性还原得到目标化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯。
其化学反应式如下：
式中a是Na，EtOH；
B是Et3N，hexane；
C是LDA(二异丙基氨基锂)，THF；
d是手性催化剂；
e是羰基的手性还原剂：有机硼化物和硼氢化钠
具体工艺如下：
第一步，(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备，先计量3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛∶1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯∶手性催化剂＝1∶(2～2.5)∶(0.1～0.2)倍摩尔量；然后在手性催化剂中加入3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛，再滴加1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯，室温反应过夜，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物用对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)或三氟醋酸处理，柱层析纯化得到(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯。
第二步，(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备，
先计量(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯∶手性控制剂∶还原剂＝1∶(1.0～2.5)∶(1.0～2.5)倍摩尔量；然后在N2保护下，将(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯溶于四氢呋喃中，加入手性控制剂，室温反应一个小时，冷却至-78℃，加入还原剂，还原剂是硼氢化钠；再慢慢滴加相当于手性控制剂25～35倍质量的甲醇，保持-78℃搅拌3～5h；再慢慢滴加相当于手性控制剂35～55倍质量的醋酸-甲醇(体积比1∶1)溶液，有气体放出，滴完搅拌10～15分钟，将反应液倾入到1～3倍原溶液体积的饱和氯化铵溶液中，冰浴冷却，慢慢加入相当于手性控制剂40～50倍质量的过氧化氢溶液(质量百分浓度为30％)，恢复至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用饱和NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩，残留物用柱层析纯化，得到目标化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯；上述手性控制剂是三乙基硼或甲氧基二乙基硼烷。
上述手性催化剂的制备是，先计量钛酸异丙酯Ti(OPr-i)4∶S-联萘酚(S)-BINOL∶LiCl＝1.0∶1.1∶(0.5～1.0)倍摩尔量，再在氮气氛下，将Ti(OPr-i)4逐滴加入到(S)-BINOL的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌20-30分钟，再加入LiCl，室温下搅拌20-30分钟，得到有效的手性催化剂。
本发明的优点如下：
1.本发明首先合成的3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛(3)和1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯(7)所用的原料邻苯二甲酰亚胺(1)和丙烯醛(2)，以及乙酰乙酸叔丁酯(4)和三甲基氯硅烷(5)是市场购买的，来源较为广泛，价格较低，使本发明的生产成本比现有方法低。
2.与现有的方法相比，本发明的原料的合成路线短，方法简单，操作方便，因此，进一步降低了生产成本，具有较高的工业化生产的实用价值。
3.本发明所用的手性催化剂和还原剂的原料的价格便宜，容易得到，因此生产成本更有了较大降低。
具体实施方式
实施例1
第一步，(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备，
A，制备3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛(3)
将钠(0.18g，7.83mmol)分批加入到100ml乙醇中，钠溶解完全后，加入邻苯二甲酰亚胺(1)(11.0g，74.8mmol)，室温搅拌30分钟，慢慢滴加丙烯醛(2)(5.29g，93.54mmol)，室温反应过夜，加1ml醋酸淬灭反应，减压浓缩，用100ml二氯甲烷溶解残留物，加入硅胶减压蒸去溶剂，干法上样柱层析得目标产物3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛(3)(参考文献Owen A.Moe，Donald T.Warner J.Am.Chem.Soc.1949，71，1251-1253)
1H NMR(500MHz，CDCl3)9.85(s，1H)7.90(dd，J＝2.5Hz，2H)，7.78(dd，J＝2.5Hz，2H)，4.10(t，2H)，2.90(t，2H)
B，制备3-三甲基硅氧基-丁-2烯酸叔丁酯(6)
在氮气保护下，将乙酰乙酸叔丁酯(4)(25.0g，158.03mol)和三乙胺(19.2g，189.64mol)溶解于正己烷(220ml)，然后滴加三甲基氯硅烷(5)(18.9g，173.83mol)，温度控制在20-45℃之间，滴加结束后，在室温下继续搅拌约3小时。将反应液用冰浴冷却，加水250ml淬灭反应，分离有机相，再用水(2×250ml)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，将有机相减压浓缩，得到粗产品经减压蒸馏得目标产物3-三甲基硅氧基-丁-2烯酸叔丁酯(6)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)4.98(s)and 4.93(s，1H total)，2.14(s)and 1.78(s，3H total)，1.39(s)and 1.38(s，9H total)，0.18(s，9H)
C，制备1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯(7)
在氮气保护下，将二异丙基氨(16.6g，164.0mmol)溶解于四氢呋喃150ml，降低温度至-20℃，然后滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，62.5ml，156.2mol)，控制温度在-30～-20℃之间，搅拌30分钟。再将反应液冷却到-78℃，滴加B步制备的3-三甲基硅氧基-丁-2烯酸叔丁酯(6)(30.0g，130.2mol)的四氢呋喃溶液，搅拌1小时后，滴加三甲基氯硅烷(5)(21.2g，195.3mol)，继续搅拌30分钟，然后将反应液在2小时内升温至室温，并在室温下继续搅拌3小时。然后在室温减压蒸干溶剂，残留液用正己烷(600ml)溶解，将溶液在冰浴下搅拌1小时，静置14小时后，在氮气保护下过滤除去析出的白色固体，将滤液减压浓缩。再用减压蒸馏纯化得到产物1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯(7)(参考文献Gary A.Molander and Kimberly O.Cameron J.Am.Chem.Soc.1993，115，831-846)
1H NMR(300MHz，CDCl3)4.47(s，1H)，4.19(d，J＝1.4Hz，1H)，4.13(d，J＝1.4Hz，1H)，1.40(s)and 1.29(s，9H total)，0.18(s)，0.15(s)，0.13(s)，and 0.10(s，18 H total)
D，制备(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(8)
在氮气保护下，将(S)-BINOL(0.155g，0.54mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(20ml)，然后滴加Ti(OPr-i)4(139.8mg，0.49mmol)的四氢呋喃溶液，在室温搅20分钟后，加入LiCl(20.9mg，0.492mol)，继续搅拌30分钟，加入3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛(3)(1.0g，4.92mmol)，搅拌20分钟后滴加1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯(7)(3.7g，12.3mmol)，在室温反应过夜。用饱和NaHCO溶液10ml淬灭反应，加入乙酸乙酯100ml萃取，有机相用饱和食盐水30ml洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩，残留物用无水甲醇50ml溶解，再加入对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)(1.0g，4.0mmol)，在室温反应3小时后，减压浓缩溶剂，残留液用乙酸乙酯100ml溶解，分别用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析纯化，得到目标化合物(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(8)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.90(m，2H)，7.78(m，2H)，4.10(m，1H)，3.85(m，2H)，3.40(m，2H)，2.75(m，1H)，2.68(m，1H)，1.80(m，2H)，1.40(s，9H)
第二步，(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(9)的制备，
N2保护下将(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(8)(250mg，0.693mmol)溶于5ml四氢呋喃中，加入手性控制剂三乙基硼(700ul0.70mmol)的1M己烷溶液，室温反应一个小时，冷却至-78℃，加入手性还原剂硼氢化钠(32mg 0.86mmol)，慢慢滴加2.7ml甲醇，保持-78℃搅拌5h，慢慢滴加5ml醋酸-甲醇(1∶1)溶液，有气体放出，滴完搅拌10分钟，将反应液倾入10ml饱和氯化铵溶液中，冰浴冷却，慢慢加入3ml过氧化氢溶液(30％)，恢复至室温，用乙酸乙酯50ml萃取两次，合并有机相，有机相依次用饱和NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析纯化，得到目标化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(9)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.01(m，2H)，7.90(m，1H)，3.94(m，1H)，3.59(t，2H)，3.50(m，3H)，2.80(dd，1H)，2.60(dd，1H)，2.53(m，1H)，2.33(m，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，1.49(s，9H)
实施例2
除第一步中的D步(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(8)按照如下方法制备外，其余各步的制备与实施例1相同。
D步(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(8)：在氮气保护下，将(S)-BINOL(0.31g，1.08mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(20ml)，然后滴加Ti(OPr-i)4(279.6mg，0.98mmol)的四氢呋喃溶液，在室温搅20分钟后，加入LiCl(20.9mg，0.492mol)，继续搅拌30分钟，加入3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛(3)(1.0g，4.92mmol)，搅拌20分钟后滴加1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯(7)(3.7g，12.3mmol)，在室湿反应12小时。用饱和NaHCO3溶液15ml淬灭反应，加入乙酸乙酯100ml萃取，有机相用饱和食盐水30ml洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩，残留物用四氢呋喃50ml溶解，冷却至0℃滴加三氟醋酸2.0ml，恢复至室温，在室温反应3小时后，减压浓缩溶剂，残留液用乙酸乙酯100ml溶解，分别用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析纯化，得到目标化合物(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(8)。
实施例3
除第二步的(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(9)的制备方法按照如下方法制备外，其余各步的制备与实施例1相同。
(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(9)的制备方法如下：N2保护下将(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(8)(250mg，0.693mmol)溶于5ml四氢呋喃中，加入手性控制剂甲氧基二乙基硼烷(0.17ml，0.70mmol)的50％的四氢呋喃溶液，室温反应一个小时，冷却至-78℃，加入硼氢化钠(32mg 0.86mmol)，慢慢滴加2.5ml甲醇，保持-78℃搅拌3h，慢慢滴加5ml醋酸-甲醇(1∶1)溶液，有气体放出，滴完搅拌10分钟，将反应液倾入10ml饱和氯化铵溶液中，冰浴冷却，慢慢加入3ml过氧化氢溶液(30％)，恢复至室温，用乙酸乙酯50ml萃取两次，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析纯化，得到目标化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(9)。
实施例4
除第二步的(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(9)的制备方法按照实施例3方法制备，第一步的D步(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯(8)制备同实施例2相同外，其余各步的制备与实施例1相同。
Claims (2)
1.一种制备(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法，其特征是：
第一步，(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备，先计量3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛∶1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯∶手性催化剂＝1∶(2～2.5)∶(0.1～0.2)倍摩尔量；然后在手性催化剂中加入3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛，再滴加1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯，室温反应过夜，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物用对甲苯磺酸吡啶盐或三氟醋酸处理，柱层析纯化得到(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯；
第二步，(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备，
先计量(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯∶手性控制剂∶还原剂＝1∶(1.0～2.5)∶(1.0～2.5)倍摩尔量；然后在N2保护下，将(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯溶于四氢呋喃中，加入手性控制剂，室温反应一个小时，冷却至-78℃，加入还原剂硼氢化钠；再慢慢滴加相当于手性控制剂25～35倍质量的甲醇，保持-78℃搅拌3～5h；再慢慢滴加相当于手性控制剂35～55倍质量的醋酸-甲醇溶液，有气体放出，滴完搅拌10～15分钟，将反应液倾入到1～3倍原溶液体积的饱和氯化铵溶液中，冰浴冷却，慢慢加入相当于手性控制剂40～50倍质量的质量百分浓度为30％的过氧化氢溶液，恢复至室温，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相依次用饱和NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩，残留物用柱层析纯化，得到目标化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯；上述手性控制剂是三乙基硼或甲氧基二乙基硼烷；上述醋酸-甲醇溶液是醋酸∶甲醇＝1∶1体积比混合的溶液。
2.根据权利要求1所述的一种制备(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法，其特征是：手性催化剂的制备是先计量Ti(OPr-i)4∶(S)-BINOL∶LiCl＝1.0∶1.1∶(0.5～1.0)倍摩尔量，在氮气氛下，将Ti(OPr-i)4逐滴加入到(S)-BINOL的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌20-30分钟，再加入LiCl，室温下搅拌20～30分钟，得到手性催化剂。
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