JP2004504345A - 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 - Google Patents
閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004504345A JP2004504345A JP2002513454A JP2002513454A JP2004504345A JP 2004504345 A JP2004504345 A JP 2004504345A JP 2002513454 A JP2002513454 A JP 2002513454A JP 2002513454 A JP2002513454 A JP 2002513454A JP 2004504345 A JP2004504345 A JP 2004504345A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ester
- salt
- menopausal
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000009245 menopause Effects 0.000 title description 9
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 description 36
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 15
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 14
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 13
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 11
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 9
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 9
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 8
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 6
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 4
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- 235000003197 Byrsonima crassifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000001546 Byrsonima crassifolia Species 0.000 description 1
- 241001036135 Canga Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 241000287227 Fringillidae Species 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は、閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の治療方法であって、該女性に有効量の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルまたはそれらの代謝物を投与することからなる方法に関する。
Description
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、更年期障害、すなわち閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の治療方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
本明細書において本発明の背景を説明するために使用される刊行物およびそのほかの文献は、とりわけ実施に関するさらなる詳細を提供する場合、参考文献によって組み込まれる。
【０００３】
閉経期または閉経後、初老の女性は共通してエストロゲンの欠乏に起因する症状を患う。これらの症状としては、のぼせ、発汗、不眠、鬱、膣の乾燥、尿失禁、悪心、疼痛、骨粗鬆症、冠状動脈性心臓病、胸部圧痛（ｂｒｅａｓｔ ｔｅｎｄｅｒｎｅｓｓ）、浮腫、疲労、性的活性の減少、ならびにその結果生じる心理社会的問題などがあげられる（Ｐａｙｅｒ， １９９０； Ｒｅｋｅｒｓ， １９９０）。また、エストロゲンは神経保護効果を有すると示唆されている。したがって、エストロゲン濃度の低下が、老齢女性の精神活動に否定的に影響し得る（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＆ Ｆｉｎｃｈ， １９９７； Ｗｉｃｋｅｌｇｒｅｎ， １９９７）。エストラジオールは、更年期症状の治療において優れていることが知られており、そしてそれらの症状の治療におけるその使用が急速に増加している。しかしながら、エストロゲンは子宮内膜癌および乳癌の危険を増加させる原因となる。連続的なプロゲスチン投与により子宮内膜癌の発癌性を減少させることが可能であるが、しかし乳癌の危険性はプロゲスチンにより減少されない。エストロゲン代償療法は、骨、心臓血管系、中枢神経系における症状、および泌尿器系の症状（ｕｒｉｎａｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）に対するエストロゲンの保護効果に起因して、長期間治療を継続することが非常に有用であるけれども、発癌の危険性は、エストロゲン代償療法の期間を制限する。
【０００４】
現在、しばしば「ＳＥＲＭ」（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）と呼ばれる抗エストロゲン類は、エストロゲン様の特性および抗エストロゲン様の特性の双方を有する（Ｋａｕｆｆｍａｎ ＆ Ｂｒｙａｎｔ， １９９５）。その効果は、骨においてエストロゲン様効果を有し、子宮および肝臓において部分的にエストロゲン様の効果を有し、そして乳癌において純然たる抗エストロゲン様効果を有するタモキシフェンおよびトレミフェンの場合のように、組織特異的であり得る。ラロキシフェンおよびドロロキシフェンは、それらの抗エストロゲン特性が優勢であることを除いてタモキシフェンおよびトレミフェンと同様である。公開された情報に基づくと、すべてのＳＥＲＭｓは、更年期の症状を抑えるよりもそれを引き起こす可能性が高い。しかしながら、それらは、初老の女性においてほかの重要な利益を有する。つまり、それらは総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを減少させ、したがって心臓血管系疾患の危険性を縮小し、さらにそれらは閉経後の女性において、骨粗鬆症を予防し、乳癌の成長を阻害し得る。また、ほとんど純粋な抗エストロゲン類も開発中である。それらは主に乳癌の治療を目的としている（Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＆ Ｂｏｗｌｅｒ， １９８８）。
【０００５】
コードＦＣ−１２７１ａとしても既知の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンは、古典的なホルモン試験において、比較的弱いエストロゲンおよび抗エストロゲン作用を有する（Ｋａｎｇａｓ， １９９０）。それは実験的モデルおよびヒトのボランティアの双方において、抗骨粗鬆症作用を有し、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロール濃度を減少させる（国際公開第９６／０７４０２号パンフレットおよび同第９７／３２５７４号パンフレット）。それはまた、動物乳癌モデルの乳癌発病の初期段階において抗腫瘍活性を有する。更年期症状に対する抗エストロゲン類の効果は、今まで研究されていない。ＦＣ−１２７１ａは、健康な女性における加齢にともなう症状に有益な効果を有すると示される最初のＳＥＲＭである。
【０００６】
［発明の概要］
本発明は、閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥および性的機能不全の治療方法であって、該女性に有効量の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルまたはそれらの代謝物を投与することからなる方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の、治療用の医薬組成物の製造のための化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩またはエステルまたは代謝物の使用に関する。
【０００８】
［発明の詳細な説明］
本発明は、膣の乾燥または性的機能不全を患っている初老の女性におけるエストロゲン受容体モジュレーターＦＣ−１２７１ａ、（デアミノヒドロキシ）トレミフェンの使用に関する。トレミフェンの主要な代謝物の１つであるＦＣ−１２７１ａは、エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニストであることが知られている（Ｋａｎｇａｓ， １９９０；国際公開第９６／０７４０２号パンフレットおよび同第９７／３２５７４号パンフレット）。
【０００９】
ＦＣ−１２７１ａ（または（デアミノヒドロキシ）トレミフェン）の式は、
【００１０】
【化１】
【００１１】
である。該化合物は、その幾何異性体および立体異性体も包含するものと理解されるべきである。
【００１２】
用語「代謝物」は、すでに見つかっている、または今後見出されるあらゆる（デアミノヒドロキシ）トレミフェン代謝物を包含するものと理解されるべきである。このような代謝物の例としては、カンガス（１９９０）の９頁に記載されている酸化代謝物（ＴＯＲＥ ＶＩ、ＴＯＲＥ ＶＩＩ、ＴＯＲＥ ＸＶＩＩＩ、ＴＯＲＥ ＶＩＩＩ、ＴＯＲＥ ＸＩＩＩ）、とくにＴＯＲＥ ＶＩおよびＴＯＲＥ ＸＶＩＩＩ、ならびにその化合物のほかの代謝物があげられる。
【００１３】
この化合物の新規で驚くべき効果が、臨床試験において見出された。この試験において、ラロキシフェン（６０ｍｇ／日）またはさまざまな用量でのＦＣ−１２７１ａが初老の女性ボランティアに３ヵ月間投与された。３０、６０および９０ｍｇの日用投与レベルで、膣の乾燥の有意な減少が観察された。性的活性の改善も報告された。これらの特性は、既知の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）のなかでも新しく、極めて特有なものであり、ＦＣ−１２７１ａが１日２５ｍｇから１００ｍｇより僅かに低い用量で、とくに１日３０から９０ｍｇの用量で、初老の女性の膣の乾燥および性的機能不全を緩和するために継続的に使用され得る。さらに、ＦＣ−１２７１ａは、あらゆる既知の抗エストロゲン類またはＳＥＲＭ化合物と比較して、エストロゲン様および抗エストロゲン様効果の優れた特徴を有する。
【００１４】
化合物ＦＣ−１２７１ａは、性的機能不全を緩和し、また性的活性を増加させることが見出された。女性の性的機能不全の形式および原因は、１）欲望障害、２）興奮障害（ａｒｏｕｓａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、３）オルガズム障害および４）苦痛をともなう性交（ｐａｉｎｆｕｌ ｉｎｔｅｒｃｏｕｒｓｅ）（性交疼痛症）である。これらのほとんどは、ホルモン的理由、とくにエストロゲンおよびテストステロン濃度の減少による。膣の乾燥は、女性の性的機能不全の主要な原因の１つであり、エストロゲン濃度の減少する閉経後に一般的に発症する。通常、これは結果として苦痛をともなう性交を導き、心理的原因を含むあらゆるタイプの性的機能不全に間接的に影響し得る。初老の女性において、膣の乾燥はしばしば、性的活性を減少させるの主な理由となる。（Ｓｐｅｃｔｏｒ ＩＰ， Ｃａｒｅｙ ＭＰ： Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ： ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ １９： ３８９−４０８， １９９０）。
【００１５】
エストロゲンおよびテストステロンは膣の乾燥の有用な医薬的治療であり、ラロキシフェンのような純粋な抗エストロゲン剤が膣の乾燥を引き起こすということは驚くべきことではない。そののち、患者は苦痛をともなう性交を引き起こす治療には満足せず、治療を中止するであろう。
【００１６】
化合物は、さまざまな経路で投与され、経口または経皮投与経路が最も好ましい。
【００１７】
好適な剤形としては、たとえば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、懸濁液、シロップおよび経皮用軟膏またはゲルなどがあげられる。
【００１８】
実験
第Ｉ〜ＩＩ相臨床試験（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｓｅ Ｉ−ＩＩ ｓｔｕｄｙ）を、年齢範囲５５から６９才の健康な閉経後の女性ボランティアにおけるＦＣ−１２７１ａの子宮内膜厚、子宮内膜病理学、（ヴォパラ（Ｖｏｕｐａｌａ）らによって１９８２年に記載されたような掻爬術によって行なう生検（ｂｉｏｐｓｙ ｔａｋｅｎ ｂｙ ｃｕｒｅｔｔａｇｅ））および子宮頸管スミアに対する効果を調べるために実施した。寛容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）および薬物動態も評価した。ラロキシフェン（６０ｍｇ日用量）を参考として使用した。ＦＣ−１２７１ａは、３０、６０および９０ｍｇの日用量で経口投与した。各投与レベルならびにラロキシフェン群においてボランティアは２９人であった。ＦＣ−１２７１ａは、ＦＣ−１２７１ａを３０、６０または９０ｍｇのいずれかで含有するゼラチンカプセルで投与した。子宮内膜の厚さはＨｉｔａｃｈｉ ＥＵＢ−４０５装置を用いて、超音波検査により評価した。膣上皮は、当業者のあいだでよく知られた評価方法である核凝縮指数（ｋａｒｙｏｐｙｋｎｏｓｉｓ ｉｎｄｅｘ）により評価した。この方法では、子宮頸管スミアの膣の部分を、傍基底細胞層；中層細胞層；および上層細胞層というさまざまな層から細胞数の百分率として評価した。エストロゲン原性が上層細胞部分への転換によって見られた。閉経後の女性において、この部分は通常ゼロに近く、エストラジオールの治療によってほぼ１００までこの部分が増加する。試料は治療前および治療後（３ヵ月時）で採取した。
【００１９】
膣の乾燥症状は、ボランティア自身が彼女たちの主観的な評価を記録した、視覚類似尺度（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）を用いることによっても評価された。その尺度の基準は、紙上の１００ｍｍの線である。左の端は症状がない状態を表わし、右の端は考えられる最も悪い症状を表わしている。治療前から３ヵ月までの評価の変化を算定し、治療の有効性の指標とみなした。
【００２０】
あらゆる治療前計測値において治療群間の人口統計データに差はなかった。
【００２１】
ＦＣ−１２７１ａの膣エストロゲン効果の評価
以下の表１は、３ヵ月さまざまな用量のＦＣ−１２７１ａまたはラロキシフェンを投与したのちの傍基底細胞（ＭＩ１）の成熟指数および上層細胞（ＭＩ３）の成熟指数の変化を示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
図１のＡからＤには、３０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ａ）、６０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｂ）、９０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｃ）および６０ｍｇラロキシフェン（Ｄ）で毎日治療した個体に関する、膣上皮の上層細胞の核凝縮指数の変化（開始から治療１２週まで）が示されている。
【００２４】
子宮頸管スミア評価は、ラロキシフェン群（図１のＤ）では、上層細胞の核凝縮指数が基準から治療後まで有意な変化を有するものはなかった。ＦＣ−１２７１ａ群のほとんどの個体では、指数がわずかに増加したが、ほかの被験者においては、多少なりとも測定できる場合、エストロゲン効果は非常に弱かった。すべてのケースにおいて、実質的に１００近くまで指数を増加することが知られているエストラジオールと比較した場合、増加は小さかった（９０ｍｇ群で４５であった以外は＜４０）。したがって、子宮頸管スミアにおいて弱いけれども統計的に有意なエストロゲン効果が証明された。病理学的な変化はいずれの試料においても見られなかった。
【００２５】
図２は、ラロキシフェンは個人の主観的評価によって評価された膣の乾燥のわずかな減少を引き起こすのみであるが、一方、すべてのＦＣ−１２７１ａ用量レベルで明らかな減少効果が示されたということを示している。用量レベル日用量６０ｍｇのＦＣ−１２７１ａが最もよい結果を示した。
【００２６】
ＦＣ−１２７１ａの子宮内膜エストロゲン効果の評価
ＦＣ−１２７１ａは、子宮内膜組織に対し弱いエストロゲン様効果を有する。この効果は、エストロゲン代償療法で見られるものよりも明らかに弱い。子宮内膜に悪性所見は見られなかった。超音波検査によって評価された子宮内膜の厚さは、３０、６０および９０ｍｇの用量レベルでそれぞれ厚さ（平均０．２ｍｍ、０．５ｍｍおよび０．５ｍｍ）の、わずかな、統計的に有意でない増加しか示さなかった。測定値は、常に、タモキシフェンのような抗エストロゲン薬の生理的に顕著なエストロゲン原性に対する指標となる厚さであるとみなされている８ｍｍよりも小さかった（Ｈａｎｎ ｅｔ ａｌ， １９９７； Ｌａｈｔｉ ｅｔ ａｌ， １９９３）。
【００２７】
性的活性に対する効果
生活の質および心臓血管パラメーター（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）に対するＦＣ−１２７１ａの効果が調べられた臨床試験において、患者に性的活性について尋ねた。質問書には、性的活性の「悪化」または「効果なし」が含まれていた。性的活性の改善は尋ねられなかった。７０人の患者が６週間治療を続けた場合、彼女らのうち２７人が、調査員に自発的に性的活性の増加を報告した。同様な報告が、この調査のさまざまなセンターから独立して得られた。これは、ＦＣ−１２７１ａが、性的活性および生活の質に対して正の効果を有するということを強く示唆している。
【００２８】
この結果は、ＦＣ−１２７１ａが、膣の乾燥に対するエストロゲン様効果および些細な子宮内膜効果に関しては極めて特有な薬理的特徴を有するということを示唆している。臨床試験において、ＦＣ−１２７１ａは、膣および子宮において弱いエストロゲン様活性を有する。これらの組織では、エストロゲン原性は既知の抗エストロゲン類であるタモキシフェンおよびトレミフェンのそれより目に見えて低いが、ラロキシフェンのそれより高い。ほかの抗エストロゲン類と対照的に、それは更年期症状を引き起こさない。実際のところ、ＦＣ−１２７１ａは、２５ｍｇ以上、およびとくに３０〜９０ｍｇの日用量でそのような症状を緩和する。ＦＣ−１２７１ａは、それが膣の乾燥および性的機能不全を減少させるという点において、とくに有益な効果を有する。本データに基づけば、最適な臨床用量は日用量で２５ｍｇより高く、１００ｍｇ未満であると予測される。とくに好ましい日用量は、３０〜９０ｍｇの範囲であると思われる。高用量（１００および２００ｍｇ日用量）では、ＦＣ−１２７１ａは、より抗エストロゲン様の特性を示し、ほとんどタモキシフェンおよびトレミフェンのように振舞う。ＦＣ−１２７１ａは、優れた寛容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を有するためとくに有益な薬物である。さらに、ＦＣ−１２７１ａは、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを減少させ、ＨＤＬコレステロールを増加させ、骨粗鬆症および初期乳癌を予防する。本発明は、ＦＣ−１２７１ａがまた、乳癌および子宮内膜癌の危険性を増加させることが知られているエストロゲンの代わりに、ホルモン代償療法として閉経期に使用され得る、ということを示唆している。
【００２９】
本発明の方法は、さまざまな実施の態様のかたちに包含され得、そのうちの多少の実施の態様のみが本明細書に記載されているということは理解されるであろう。ほかの実施の態様が存在し、そして本発明の精神から逸脱していないことは、当該技術分野の専門家にとっては明らかであろう。したがって、記載された実施の態様は例示となるものであり、限定的なものとして解釈されるべきではない。
【００３０】
［参考文献］
Ｄｅｌｍａｓ ＰＤ， Ｂｊａｒｎａｓｏｎ ＮＨ， Ｍｉｔｌａｋ ＢＨ， Ｒａｖｏｕｘ ＡＣ， Ｓｈａｈ ＡＳ， Ｈｕｓｔｅｒ ＷＪ， Ｄｒａｐｅｒ Ｍ， Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ Ｃ： Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ， ｓｅｒｕｍ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ， ａｎｄ ｕｔｅｒｉｎｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３７： １６４１−１６４７， １９９７
Ｅｔｔｉｎｇｅｒ Ｂ， Ｇｅｎａｎｔ ＨＫ， Ｃａｎｎ ＣＥ： Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ． Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １０２： ３１９−３２４， １９８５
Ｈａｎｎ ＬＥ， Ｇｉｅｓｓ ＣＳ， Ｂａｃｈ ＡＭ， Ｔａｏ Ｙ， Ｂａｕｍ ＨＪ， Ｂａｒａｋａｔ ＲＲ： Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｉｎ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ−ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｆｉｎｄｉｎｇｓ． Ａｍ Ｊ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ １６８： ６５７−６６１， １９９７
Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ Ｊ−Å： Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ β−ｇｅｔｔｉｎｇ ｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ？ Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３： ４９３−４９４， １９９７
Ｋａｎｇａｓ Ｌ： Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２７： ８−１２， １９９０
Ｋａｕｆｆｍａｎ ＲＦ， Ｂｒｙａｎｔ ＨＵ： Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ． Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ ８： ５３１−５３９， １９９５
Ｌａｈｔｉ Ｅ， Ｂｌａｎｃｏ Ｇ， Ｋａｕｐｐｉｌａ Ａ， Ａｐａｊａ−Ｓａｒｋｋｉｎｅｎ Ｍ， Ｔａｓｋｉｎｅｎ ＰＪ， Ｌａａｔｉｋａｉｎｅｎ Ｔ： Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ． Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ ８１： ６６０−６６４， １９９３
Ｐａｌｋｏｗｉｔｚ ＡＤ， Ｇｌａｓｅｂｒｏｏｋ ＡＬ， Ｔｈｒａｓｅｒ ＫＪ， Ｈａｕｓｅｒ ＫＬ， Ｓｈｏｒｔ ＬＬ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＤＬ， Ｍｕｃｈｉ ＢＳ， Ｓａｔｏ Ｍ， Ｓｈｅｔｌｅｒ ＰＫ， Ｃｕｌｌｉｎａｎ ＧＪ， Ｐｅｌｌ ＴＲ， Ｂｒｙａｎｔ ＨＵ： Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ［６−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−［４−［２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ］ｐｈｅｎｏｘｙ］−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）］ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ： ａ ｎｏｖｅｌ， ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ， ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４０： １４０７−１４１６， １９９７
Ｐａｙｅｒ Ｌ： Ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ． Ｉｎ： Ａ ｐｏｒｔｒａｉｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ ｒｅｐｏｒｔｓ ｏｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ １９９０ｓ． Ｅｄ． Ｂｕｒｇｅｒ Ｈ ＆ Ｂｏｕｌｅｔ Ｍ， Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ， ＮＪ， ＵＳＡ， １９９１． ｐｐ ３−２２
Ｒｅｋｅｒｓ Ｈ： Ｍａｔｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ． Ｉｎ： Ａ ｐｏｒｔｒａｉｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ ｒｅｐｏｒｔｓ ｏｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ １９９０ｓ． Ｅｄ． Ｂｕｒｇｅｒ Ｈ ＆ Ｂｏｕｌｅｔ Ｍ， Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ， ＮＪ， ＵＳＡ， １９９１． ｐｐ ２３−４３
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＬＳ， Ｆｉｎｃｈ ＣＥ： Ｃａｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ １１： ８７−９５， １９９７
Ｓｐｅｃｔｏｒ ＩＰ， Ｃａｒｅｙ ＭＰ： Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ： ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ １９： ３８９−４０８， １９９０．
Ｖｕｏｐａｌａ Ｓ， Ｋａｕｐｐｉｌａ Ａ， Ｍｉｋｋｏｎｅｎ Ｍ， Ｓｔｅｎｂａｅｃｋ Ｆ： Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｆｏｒ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ， ｗｉｔｈ ｓｐｅｃｉａｌ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｓａｍｐｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ． Ａｒｃｈ Ｇｙｎｃｏｌ ２３１： １１９−１２７， １９８２
Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ， Ｂｏｗｌｅｒ Ｊ： Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎｓ． Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３０： １−６， １９８８
Ｗｉｃｋｅｌｇｒｅｎ Ｉ： Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｓｔａｋｅｓ ｃｌａｉｍ ｔｏ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６： ６７５−６７８， １９９７
【図面の簡単な説明】
【図１】Ａ〜Ｄは、３０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ａ）、６０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｂ）、９０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｃ）、および６０ｍｇラロキシフェン（Ｄ）で毎日治療した個体の膣上皮の上層細胞に関する核凝縮指数の変化（開始から１２週治療まで）を示す。
【図２】個々の主観的評価として算定された、３０ｍｇ、６０ｍｇおよび９０ｍｇの日用量のＦＣ−１２７１ａ、ならびにラロキシフェン（日用量６０ｍｇ）の膣乾燥に対する効果を示す。
［発明の分野］
本発明は、更年期障害、すなわち閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の治療方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
本明細書において本発明の背景を説明するために使用される刊行物およびそのほかの文献は、とりわけ実施に関するさらなる詳細を提供する場合、参考文献によって組み込まれる。
【０００３】
閉経期または閉経後、初老の女性は共通してエストロゲンの欠乏に起因する症状を患う。これらの症状としては、のぼせ、発汗、不眠、鬱、膣の乾燥、尿失禁、悪心、疼痛、骨粗鬆症、冠状動脈性心臓病、胸部圧痛（ｂｒｅａｓｔ ｔｅｎｄｅｒｎｅｓｓ）、浮腫、疲労、性的活性の減少、ならびにその結果生じる心理社会的問題などがあげられる（Ｐａｙｅｒ， １９９０； Ｒｅｋｅｒｓ， １９９０）。また、エストロゲンは神経保護効果を有すると示唆されている。したがって、エストロゲン濃度の低下が、老齢女性の精神活動に否定的に影響し得る（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＆ Ｆｉｎｃｈ， １９９７； Ｗｉｃｋｅｌｇｒｅｎ， １９９７）。エストラジオールは、更年期症状の治療において優れていることが知られており、そしてそれらの症状の治療におけるその使用が急速に増加している。しかしながら、エストロゲンは子宮内膜癌および乳癌の危険を増加させる原因となる。連続的なプロゲスチン投与により子宮内膜癌の発癌性を減少させることが可能であるが、しかし乳癌の危険性はプロゲスチンにより減少されない。エストロゲン代償療法は、骨、心臓血管系、中枢神経系における症状、および泌尿器系の症状（ｕｒｉｎａｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）に対するエストロゲンの保護効果に起因して、長期間治療を継続することが非常に有用であるけれども、発癌の危険性は、エストロゲン代償療法の期間を制限する。
【０００４】
現在、しばしば「ＳＥＲＭ」（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）と呼ばれる抗エストロゲン類は、エストロゲン様の特性および抗エストロゲン様の特性の双方を有する（Ｋａｕｆｆｍａｎ ＆ Ｂｒｙａｎｔ， １９９５）。その効果は、骨においてエストロゲン様効果を有し、子宮および肝臓において部分的にエストロゲン様の効果を有し、そして乳癌において純然たる抗エストロゲン様効果を有するタモキシフェンおよびトレミフェンの場合のように、組織特異的であり得る。ラロキシフェンおよびドロロキシフェンは、それらの抗エストロゲン特性が優勢であることを除いてタモキシフェンおよびトレミフェンと同様である。公開された情報に基づくと、すべてのＳＥＲＭｓは、更年期の症状を抑えるよりもそれを引き起こす可能性が高い。しかしながら、それらは、初老の女性においてほかの重要な利益を有する。つまり、それらは総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを減少させ、したがって心臓血管系疾患の危険性を縮小し、さらにそれらは閉経後の女性において、骨粗鬆症を予防し、乳癌の成長を阻害し得る。また、ほとんど純粋な抗エストロゲン類も開発中である。それらは主に乳癌の治療を目的としている（Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＆ Ｂｏｗｌｅｒ， １９８８）。
【０００５】
コードＦＣ−１２７１ａとしても既知の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンは、古典的なホルモン試験において、比較的弱いエストロゲンおよび抗エストロゲン作用を有する（Ｋａｎｇａｓ， １９９０）。それは実験的モデルおよびヒトのボランティアの双方において、抗骨粗鬆症作用を有し、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロール濃度を減少させる（国際公開第９６／０７４０２号パンフレットおよび同第９７／３２５７４号パンフレット）。それはまた、動物乳癌モデルの乳癌発病の初期段階において抗腫瘍活性を有する。更年期症状に対する抗エストロゲン類の効果は、今まで研究されていない。ＦＣ−１２７１ａは、健康な女性における加齢にともなう症状に有益な効果を有すると示される最初のＳＥＲＭである。
【０００６】
［発明の概要］
本発明は、閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥および性的機能不全の治療方法であって、該女性に有効量の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルまたはそれらの代謝物を投与することからなる方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の、治療用の医薬組成物の製造のための化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩またはエステルまたは代謝物の使用に関する。
【０００８】
［発明の詳細な説明］
本発明は、膣の乾燥または性的機能不全を患っている初老の女性におけるエストロゲン受容体モジュレーターＦＣ−１２７１ａ、（デアミノヒドロキシ）トレミフェンの使用に関する。トレミフェンの主要な代謝物の１つであるＦＣ−１２７１ａは、エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニストであることが知られている（Ｋａｎｇａｓ， １９９０；国際公開第９６／０７４０２号パンフレットおよび同第９７／３２５７４号パンフレット）。
【０００９】
ＦＣ−１２７１ａ（または（デアミノヒドロキシ）トレミフェン）の式は、
【００１０】
【化１】
である。該化合物は、その幾何異性体および立体異性体も包含するものと理解されるべきである。
【００１２】
用語「代謝物」は、すでに見つかっている、または今後見出されるあらゆる（デアミノヒドロキシ）トレミフェン代謝物を包含するものと理解されるべきである。このような代謝物の例としては、カンガス（１９９０）の９頁に記載されている酸化代謝物（ＴＯＲＥ ＶＩ、ＴＯＲＥ ＶＩＩ、ＴＯＲＥ ＸＶＩＩＩ、ＴＯＲＥ ＶＩＩＩ、ＴＯＲＥ ＸＩＩＩ）、とくにＴＯＲＥ ＶＩおよびＴＯＲＥ ＸＶＩＩＩ、ならびにその化合物のほかの代謝物があげられる。
【００１３】
この化合物の新規で驚くべき効果が、臨床試験において見出された。この試験において、ラロキシフェン（６０ｍｇ／日）またはさまざまな用量でのＦＣ−１２７１ａが初老の女性ボランティアに３ヵ月間投与された。３０、６０および９０ｍｇの日用投与レベルで、膣の乾燥の有意な減少が観察された。性的活性の改善も報告された。これらの特性は、既知の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）のなかでも新しく、極めて特有なものであり、ＦＣ−１２７１ａが１日２５ｍｇから１００ｍｇより僅かに低い用量で、とくに１日３０から９０ｍｇの用量で、初老の女性の膣の乾燥および性的機能不全を緩和するために継続的に使用され得る。さらに、ＦＣ−１２７１ａは、あらゆる既知の抗エストロゲン類またはＳＥＲＭ化合物と比較して、エストロゲン様および抗エストロゲン様効果の優れた特徴を有する。
【００１４】
化合物ＦＣ−１２７１ａは、性的機能不全を緩和し、また性的活性を増加させることが見出された。女性の性的機能不全の形式および原因は、１）欲望障害、２）興奮障害（ａｒｏｕｓａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、３）オルガズム障害および４）苦痛をともなう性交（ｐａｉｎｆｕｌ ｉｎｔｅｒｃｏｕｒｓｅ）（性交疼痛症）である。これらのほとんどは、ホルモン的理由、とくにエストロゲンおよびテストステロン濃度の減少による。膣の乾燥は、女性の性的機能不全の主要な原因の１つであり、エストロゲン濃度の減少する閉経後に一般的に発症する。通常、これは結果として苦痛をともなう性交を導き、心理的原因を含むあらゆるタイプの性的機能不全に間接的に影響し得る。初老の女性において、膣の乾燥はしばしば、性的活性を減少させるの主な理由となる。（Ｓｐｅｃｔｏｒ ＩＰ， Ｃａｒｅｙ ＭＰ： Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ： ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ １９： ３８９−４０８， １９９０）。
【００１５】
エストロゲンおよびテストステロンは膣の乾燥の有用な医薬的治療であり、ラロキシフェンのような純粋な抗エストロゲン剤が膣の乾燥を引き起こすということは驚くべきことではない。そののち、患者は苦痛をともなう性交を引き起こす治療には満足せず、治療を中止するであろう。
【００１６】
化合物は、さまざまな経路で投与され、経口または経皮投与経路が最も好ましい。
【００１７】
好適な剤形としては、たとえば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、懸濁液、シロップおよび経皮用軟膏またはゲルなどがあげられる。
【００１８】
実験
第Ｉ〜ＩＩ相臨床試験（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｓｅ Ｉ−ＩＩ ｓｔｕｄｙ）を、年齢範囲５５から６９才の健康な閉経後の女性ボランティアにおけるＦＣ−１２７１ａの子宮内膜厚、子宮内膜病理学、（ヴォパラ（Ｖｏｕｐａｌａ）らによって１９８２年に記載されたような掻爬術によって行なう生検（ｂｉｏｐｓｙ ｔａｋｅｎ ｂｙ ｃｕｒｅｔｔａｇｅ））および子宮頸管スミアに対する効果を調べるために実施した。寛容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）および薬物動態も評価した。ラロキシフェン（６０ｍｇ日用量）を参考として使用した。ＦＣ−１２７１ａは、３０、６０および９０ｍｇの日用量で経口投与した。各投与レベルならびにラロキシフェン群においてボランティアは２９人であった。ＦＣ−１２７１ａは、ＦＣ−１２７１ａを３０、６０または９０ｍｇのいずれかで含有するゼラチンカプセルで投与した。子宮内膜の厚さはＨｉｔａｃｈｉ ＥＵＢ−４０５装置を用いて、超音波検査により評価した。膣上皮は、当業者のあいだでよく知られた評価方法である核凝縮指数（ｋａｒｙｏｐｙｋｎｏｓｉｓ ｉｎｄｅｘ）により評価した。この方法では、子宮頸管スミアの膣の部分を、傍基底細胞層；中層細胞層；および上層細胞層というさまざまな層から細胞数の百分率として評価した。エストロゲン原性が上層細胞部分への転換によって見られた。閉経後の女性において、この部分は通常ゼロに近く、エストラジオールの治療によってほぼ１００までこの部分が増加する。試料は治療前および治療後（３ヵ月時）で採取した。
【００１９】
膣の乾燥症状は、ボランティア自身が彼女たちの主観的な評価を記録した、視覚類似尺度（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）を用いることによっても評価された。その尺度の基準は、紙上の１００ｍｍの線である。左の端は症状がない状態を表わし、右の端は考えられる最も悪い症状を表わしている。治療前から３ヵ月までの評価の変化を算定し、治療の有効性の指標とみなした。
【００２０】
あらゆる治療前計測値において治療群間の人口統計データに差はなかった。
【００２１】
ＦＣ−１２７１ａの膣エストロゲン効果の評価
以下の表１は、３ヵ月さまざまな用量のＦＣ−１２７１ａまたはラロキシフェンを投与したのちの傍基底細胞（ＭＩ１）の成熟指数および上層細胞（ＭＩ３）の成熟指数の変化を示す。
【００２２】
【表１】
図１のＡからＤには、３０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ａ）、６０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｂ）、９０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｃ）および６０ｍｇラロキシフェン（Ｄ）で毎日治療した個体に関する、膣上皮の上層細胞の核凝縮指数の変化（開始から治療１２週まで）が示されている。
【００２４】
子宮頸管スミア評価は、ラロキシフェン群（図１のＤ）では、上層細胞の核凝縮指数が基準から治療後まで有意な変化を有するものはなかった。ＦＣ−１２７１ａ群のほとんどの個体では、指数がわずかに増加したが、ほかの被験者においては、多少なりとも測定できる場合、エストロゲン効果は非常に弱かった。すべてのケースにおいて、実質的に１００近くまで指数を増加することが知られているエストラジオールと比較した場合、増加は小さかった（９０ｍｇ群で４５であった以外は＜４０）。したがって、子宮頸管スミアにおいて弱いけれども統計的に有意なエストロゲン効果が証明された。病理学的な変化はいずれの試料においても見られなかった。
【００２５】
図２は、ラロキシフェンは個人の主観的評価によって評価された膣の乾燥のわずかな減少を引き起こすのみであるが、一方、すべてのＦＣ−１２７１ａ用量レベルで明らかな減少効果が示されたということを示している。用量レベル日用量６０ｍｇのＦＣ−１２７１ａが最もよい結果を示した。
【００２６】
ＦＣ−１２７１ａの子宮内膜エストロゲン効果の評価
ＦＣ−１２７１ａは、子宮内膜組織に対し弱いエストロゲン様効果を有する。この効果は、エストロゲン代償療法で見られるものよりも明らかに弱い。子宮内膜に悪性所見は見られなかった。超音波検査によって評価された子宮内膜の厚さは、３０、６０および９０ｍｇの用量レベルでそれぞれ厚さ（平均０．２ｍｍ、０．５ｍｍおよび０．５ｍｍ）の、わずかな、統計的に有意でない増加しか示さなかった。測定値は、常に、タモキシフェンのような抗エストロゲン薬の生理的に顕著なエストロゲン原性に対する指標となる厚さであるとみなされている８ｍｍよりも小さかった（Ｈａｎｎ ｅｔ ａｌ， １９９７； Ｌａｈｔｉ ｅｔ ａｌ， １９９３）。
【００２７】
性的活性に対する効果
生活の質および心臓血管パラメーター（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）に対するＦＣ−１２７１ａの効果が調べられた臨床試験において、患者に性的活性について尋ねた。質問書には、性的活性の「悪化」または「効果なし」が含まれていた。性的活性の改善は尋ねられなかった。７０人の患者が６週間治療を続けた場合、彼女らのうち２７人が、調査員に自発的に性的活性の増加を報告した。同様な報告が、この調査のさまざまなセンターから独立して得られた。これは、ＦＣ−１２７１ａが、性的活性および生活の質に対して正の効果を有するということを強く示唆している。
【００２８】
この結果は、ＦＣ−１２７１ａが、膣の乾燥に対するエストロゲン様効果および些細な子宮内膜効果に関しては極めて特有な薬理的特徴を有するということを示唆している。臨床試験において、ＦＣ−１２７１ａは、膣および子宮において弱いエストロゲン様活性を有する。これらの組織では、エストロゲン原性は既知の抗エストロゲン類であるタモキシフェンおよびトレミフェンのそれより目に見えて低いが、ラロキシフェンのそれより高い。ほかの抗エストロゲン類と対照的に、それは更年期症状を引き起こさない。実際のところ、ＦＣ−１２７１ａは、２５ｍｇ以上、およびとくに３０〜９０ｍｇの日用量でそのような症状を緩和する。ＦＣ−１２７１ａは、それが膣の乾燥および性的機能不全を減少させるという点において、とくに有益な効果を有する。本データに基づけば、最適な臨床用量は日用量で２５ｍｇより高く、１００ｍｇ未満であると予測される。とくに好ましい日用量は、３０〜９０ｍｇの範囲であると思われる。高用量（１００および２００ｍｇ日用量）では、ＦＣ−１２７１ａは、より抗エストロゲン様の特性を示し、ほとんどタモキシフェンおよびトレミフェンのように振舞う。ＦＣ−１２７１ａは、優れた寛容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を有するためとくに有益な薬物である。さらに、ＦＣ−１２７１ａは、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを減少させ、ＨＤＬコレステロールを増加させ、骨粗鬆症および初期乳癌を予防する。本発明は、ＦＣ−１２７１ａがまた、乳癌および子宮内膜癌の危険性を増加させることが知られているエストロゲンの代わりに、ホルモン代償療法として閉経期に使用され得る、ということを示唆している。
【００２９】
本発明の方法は、さまざまな実施の態様のかたちに包含され得、そのうちの多少の実施の態様のみが本明細書に記載されているということは理解されるであろう。ほかの実施の態様が存在し、そして本発明の精神から逸脱していないことは、当該技術分野の専門家にとっては明らかであろう。したがって、記載された実施の態様は例示となるものであり、限定的なものとして解釈されるべきではない。
【００３０】
［参考文献］
Ｄｅｌｍａｓ ＰＤ， Ｂｊａｒｎａｓｏｎ ＮＨ， Ｍｉｔｌａｋ ＢＨ， Ｒａｖｏｕｘ ＡＣ， Ｓｈａｈ ＡＳ， Ｈｕｓｔｅｒ ＷＪ， Ｄｒａｐｅｒ Ｍ， Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ Ｃ： Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ， ｓｅｒｕｍ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ， ａｎｄ ｕｔｅｒｉｎｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３７： １６４１−１６４７， １９９７
Ｅｔｔｉｎｇｅｒ Ｂ， Ｇｅｎａｎｔ ＨＫ， Ｃａｎｎ ＣＥ： Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ． Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １０２： ３１９−３２４， １９８５
Ｈａｎｎ ＬＥ， Ｇｉｅｓｓ ＣＳ， Ｂａｃｈ ＡＭ， Ｔａｏ Ｙ， Ｂａｕｍ ＨＪ， Ｂａｒａｋａｔ ＲＲ： Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｉｎ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ−ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｆｉｎｄｉｎｇｓ． Ａｍ Ｊ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ １６８： ６５７−６６１， １９９７
Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ Ｊ−Å： Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ β−ｇｅｔｔｉｎｇ ｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ？ Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３： ４９３−４９４， １９９７
Ｋａｎｇａｓ Ｌ： Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２７： ８−１２， １９９０
Ｋａｕｆｆｍａｎ ＲＦ， Ｂｒｙａｎｔ ＨＵ： Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ． Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ ８： ５３１−５３９， １９９５
Ｌａｈｔｉ Ｅ， Ｂｌａｎｃｏ Ｇ， Ｋａｕｐｐｉｌａ Ａ， Ａｐａｊａ−Ｓａｒｋｋｉｎｅｎ Ｍ， Ｔａｓｋｉｎｅｎ ＰＪ， Ｌａａｔｉｋａｉｎｅｎ Ｔ： Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ． Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ ８１： ６６０−６６４， １９９３
Ｐａｌｋｏｗｉｔｚ ＡＤ， Ｇｌａｓｅｂｒｏｏｋ ＡＬ， Ｔｈｒａｓｅｒ ＫＪ， Ｈａｕｓｅｒ ＫＬ， Ｓｈｏｒｔ ＬＬ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＤＬ， Ｍｕｃｈｉ ＢＳ， Ｓａｔｏ Ｍ， Ｓｈｅｔｌｅｒ ＰＫ， Ｃｕｌｌｉｎａｎ ＧＪ， Ｐｅｌｌ ＴＲ， Ｂｒｙａｎｔ ＨＵ： Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ［６−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−［４−［２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ］ｐｈｅｎｏｘｙ］−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）］ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ： ａ ｎｏｖｅｌ， ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ， ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４０： １４０７−１４１６， １９９７
Ｐａｙｅｒ Ｌ： Ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ． Ｉｎ： Ａ ｐｏｒｔｒａｉｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ ｒｅｐｏｒｔｓ ｏｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ １９９０ｓ． Ｅｄ． Ｂｕｒｇｅｒ Ｈ ＆ Ｂｏｕｌｅｔ Ｍ， Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ， ＮＪ， ＵＳＡ， １９９１． ｐｐ ３−２２
Ｒｅｋｅｒｓ Ｈ： Ｍａｔｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ． Ｉｎ： Ａ ｐｏｒｔｒａｉｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ ｒｅｐｏｒｔｓ ｏｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ １９９０ｓ． Ｅｄ． Ｂｕｒｇｅｒ Ｈ ＆ Ｂｏｕｌｅｔ Ｍ， Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ， ＮＪ， ＵＳＡ， １９９１． ｐｐ ２３−４３
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＬＳ， Ｆｉｎｃｈ ＣＥ： Ｃａｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ １１： ８７−９５， １９９７
Ｓｐｅｃｔｏｒ ＩＰ， Ｃａｒｅｙ ＭＰ： Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ： ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ １９： ３８９−４０８， １９９０．
Ｖｕｏｐａｌａ Ｓ， Ｋａｕｐｐｉｌａ Ａ， Ｍｉｋｋｏｎｅｎ Ｍ， Ｓｔｅｎｂａｅｃｋ Ｆ： Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｆｏｒ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ， ｗｉｔｈ ｓｐｅｃｉａｌ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｓａｍｐｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ． Ａｒｃｈ Ｇｙｎｃｏｌ ２３１： １１９−１２７， １９８２
Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ， Ｂｏｗｌｅｒ Ｊ： Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎｓ． Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３０： １−６， １９８８
Ｗｉｃｋｅｌｇｒｅｎ Ｉ： Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｓｔａｋｅｓ ｃｌａｉｍ ｔｏ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６： ６７５−６７８， １９９７
【図面の簡単な説明】
【図１】Ａ〜Ｄは、３０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ａ）、６０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｂ）、９０ｍｇＦＣ−１２７１ａ（Ｃ）、および６０ｍｇラロキシフェン（Ｄ）で毎日治療した個体の膣上皮の上層細胞に関する核凝縮指数の変化（開始から１２週治療まで）を示す。
【図２】個々の主観的評価として算定された、３０ｍｇ、６０ｍｇおよび９０ｍｇの日用量のＦＣ−１２７１ａ、ならびにラロキシフェン（日用量６０ｍｇ）の膣乾燥に対する効果を示す。
Claims (8)
- 閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥および性的機能不全の治療方法であって、該女性に有効量の化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルまたはそれらの代謝物を投与することからなる方法。
- 前記化合物またはその塩もしくはエステルが２５から１００ｍｇの範囲で変化する日用量で投与される請求項１記載の方法。
- 前記化合物またはその塩もしくはエステルが３０から９０ｍｇの範囲で変化する日用量で投与される請求項２記載の方法。
- 前記化合物またはその塩もしくはエステルが経口的または経皮的に投与される請求項１、２または３記載の方法。
- 閉経期または閉経後の女性における膣の乾燥または性的機能不全の治療用の医薬組成物の製造のための化合物（デアミノヒドロキシ）トレミフェンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルまたは代謝物の使用。
- 前記化合物またはその塩もしくはエステルが２５から１００ｍｇの範囲で変化する日用量で投与される請求項５記載の使用。
- 前記化合物またはその塩もしくはエステルが３０から９０ｍｇの範囲で変化する日用量で投与される請求項６記載の使用。
- 前記化合物またはその塩もしくはエステルが経口的または経皮的に投与される請求項５、６または７記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/625,199 | 2000-07-21 | ||
| US09/625,199 US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| PCT/FI2001/000414 WO2002007718A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-05-02 | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012235543A Division JP5629746B2 (ja) | 2000-07-21 | 2012-10-25 | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004504345A true JP2004504345A (ja) | 2004-02-12 |
| JP5575351B2 JP5575351B2 (ja) | 2014-08-20 |
Family
ID=24504996
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002513454A Expired - Lifetime JP5575351B2 (ja) | 2000-07-21 | 2001-05-02 | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 |
| JP2012235543A Expired - Lifetime JP5629746B2 (ja) | 2000-07-21 | 2012-10-25 | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012235543A Expired - Lifetime JP5629746B2 (ja) | 2000-07-21 | 2012-10-25 | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6245819B1 (ja) |
| EP (1) | EP1305014B1 (ja) |
| JP (2) | JP5575351B2 (ja) |
| KR (1) | KR100880564B1 (ja) |
| CN (1) | CN1287775C (ja) |
| AT (1) | ATE300289T1 (ja) |
| AU (2) | AU2001258449B2 (ja) |
| BG (1) | BG65943B1 (ja) |
| BR (1) | BR0112659A (ja) |
| CA (1) | CA2416480C (ja) |
| CY (1) | CY1105370T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ299439B6 (ja) |
| DE (1) | DE60112301T2 (ja) |
| DK (1) | DK1305014T3 (ja) |
| EE (1) | EE05344B1 (ja) |
| ES (1) | ES2241819T3 (ja) |
| HK (1) | HK1056694A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20030024A2 (ja) |
| HU (1) | HU229361B1 (ja) |
| IL (1) | IL153823A (ja) |
| MX (1) | MXPA03000378A (ja) |
| NO (1) | NO329954B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ524181A (ja) |
| PL (1) | PL202654B1 (ja) |
| PT (1) | PT1305014E (ja) |
| RU (1) | RU2268035C2 (ja) |
| SI (1) | SI1305014T1 (ja) |
| SK (1) | SK287096B6 (ja) |
| UA (1) | UA74386C2 (ja) |
| WO (1) | WO2002007718A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200300342B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007523210A (ja) * | 2004-02-23 | 2007-08-16 | ホルモス メディカル リミテッド | オスペミフェンの固体配合物 |
| JP2007536351A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | ホルモス メディカル リミテッド | オスペミフェンの新しい経口薬剤 |
| JP2013060445A (ja) * | 2000-07-21 | 2013-04-04 | Hormos Medical Ltd | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 |
| US8758821B2 (en) | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| DE60131644T2 (de) | 2000-05-09 | 2008-10-30 | Nitromed, Inc., Lexington | Infrarotthermographie und behandlung von sexuellen dysfunktionen |
| EP1509215B1 (en) * | 2002-06-06 | 2006-11-02 | Hormos Medical Ltd. | Treatment or prevention of urogenital atrophy and its symptoms in women |
| US20060004088A1 (en) * | 2002-10-22 | 2006-01-05 | Oct Inc. | Furan derivatives for preventing and curing osteoporosis and pharmaceutical compositions containing the same |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US20050187302A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
| KR100734942B1 (ko) | 2007-01-02 | 2007-07-03 | 김재현 | 여성 갱년기 증후군에 유효한 건강기능식품 조성물 |
| US7504530B2 (en) * | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| EP2121553B1 (en) * | 2007-02-14 | 2012-06-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| RU2535112C2 (ru) * | 2012-09-19 | 2014-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дагестанская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития" | Способ лечения климактерических и урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе на фоне гипотириоза |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| RU2694832C2 (ru) | 2015-03-10 | 2019-07-17 | Шионоги Инк. | Твёрдые дисперсии |
| US9750716B2 (en) | 2015-03-19 | 2017-09-05 | Wendy Anne Epstein | Compounds and forms of treatment for female sexual disorders |
| RU2636619C1 (ru) * | 2017-02-20 | 2017-11-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе с учетом состояния эпителия и микробиоценоза влагалища |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10505079A (ja) * | 1994-09-07 | 1998-05-19 | オリオン−ユヒチュメ オユ | 骨粗鬆症の予防および治療のためのトリフェニルエチレン類 |
| JP2000506155A (ja) * | 1996-03-04 | 2000-05-23 | オリオン コーポレーション | 血清コレステロール低下薬 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352699A (en) | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
| US5461064A (en) * | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| US5747059A (en) | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
| CO5271697A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| KR20020073566A (ko) | 2000-01-28 | 2002-09-27 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐과 배합된 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 |
| US20010034340A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
| US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
-
2000
- 2000-07-21 US US09/625,199 patent/US6245819B1/en active Active
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2003021522A patent/UA74386C2/uk unknown
- 2001-05-02 AU AU2001258449A patent/AU2001258449B2/en not_active Expired
- 2001-05-02 SK SK1607-2002A patent/SK287096B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 NZ NZ524181A patent/NZ524181A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 PT PT01931746T patent/PT1305014E/pt unknown
- 2001-05-02 EP EP01931746A patent/EP1305014B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 EE EEP200300031A patent/EE05344B1/xx unknown
- 2001-05-02 ES ES01931746T patent/ES2241819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 WO PCT/FI2001/000414 patent/WO2002007718A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 JP JP2002513454A patent/JP5575351B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CZ CZ20030026A patent/CZ299439B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 IL IL153823A patent/IL153823A/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 HU HU0301791A patent/HU229361B1/hu unknown
- 2001-05-02 AU AU5844901A patent/AU5844901A/xx active Pending
- 2001-05-02 BR BR0112659-8A patent/BR0112659A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 DE DE60112301T patent/DE60112301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CA CA002416480A patent/CA2416480C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 AT AT01931746T patent/ATE300289T1/de active
- 2001-05-02 SI SI200130410T patent/SI1305014T1/sl unknown
- 2001-05-02 DK DK01931746T patent/DK1305014T3/da active
- 2001-05-02 PL PL359506A patent/PL202654B1/pl unknown
- 2001-05-02 KR KR1020027015576A patent/KR100880564B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-02 MX MXPA03000378A patent/MXPA03000378A/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 CN CNB018130194A patent/CN1287775C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 RU RU2003105159/14A patent/RU2268035C2/ru active
-
2002
- 2002-06-06 US US10/162,708 patent/US6984665B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-13 ZA ZA200300342A patent/ZA200300342B/en unknown
- 2003-01-17 HR HR20030024A patent/HRP20030024A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-17 BG BG107472A patent/BG65943B1/bg unknown
- 2003-01-20 NO NO20030273A patent/NO329954B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 HK HK03109192A patent/HK1056694A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-11 US US11/201,098 patent/US20050272825A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-26 CY CY20051101313T patent/CY1105370T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-15 US US12/837,292 patent/US9566252B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-25 JP JP2012235543A patent/JP5629746B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-01-24 US US14/163,757 patent/US20140142195A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10505079A (ja) * | 1994-09-07 | 1998-05-19 | オリオン−ユヒチュメ オユ | 骨粗鬆症の予防および治療のためのトリフェニルエチレン類 |
| JP2000506155A (ja) * | 1996-03-04 | 2000-05-23 | オリオン コーポレーション | 血清コレステロール低下薬 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013060445A (ja) * | 2000-07-21 | 2013-04-04 | Hormos Medical Ltd | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 |
| JP2007523210A (ja) * | 2004-02-23 | 2007-08-16 | ホルモス メディカル リミテッド | オスペミフェンの固体配合物 |
| JP2007536351A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | ホルモス メディカル リミテッド | オスペミフェンの新しい経口薬剤 |
| JP2012149094A (ja) * | 2004-05-04 | 2012-08-09 | Hormos Medical Ltd | オスペミフェンの新しい経口薬剤 |
| US8758821B2 (en) | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| JP2014156495A (ja) * | 2004-05-04 | 2014-08-28 | Hormos Medical Ltd | オスペミフェンの新しい経口薬剤 |
| USRE47316E1 (en) | 2004-05-04 | 2019-03-26 | Quatrx Pharmaceuticals Company | Oral formulations of ospemifene |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5629746B2 (ja) | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 | |
| AU2001258449A1 (en) | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause | |
| NO339194B1 (no) | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon hos en kvinne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080403 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100730 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100811 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110607 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110905 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110912 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111006 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120626 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140529 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140702 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5575351 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |