CN107529758B

CN107529758B - 固体分散体

Info

Publication number: CN107529758B
Application number: CN201680014749.9A
Authority: CN
Inventors: 陈正明; 陈小明; K.哈罗兰
Original assignee: Yoshino Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Yoshino Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2015-03-10
Filing date: 2016-03-10
Publication date: 2021-01-26
Anticipated expiration: 2036-03-10
Also published as: ES2960344T3; EP3270696A1; CA2976811A1; JP6453482B2; KR20170125944A; AU2016229086B2; RU2694832C2; EP3270696A4; BR112017018533A2; US10596118B2; AU2016229086A1; RU2017128887A3; JP2018507896A; CN107529758A; EP3270696C0; KR102055542B1; WO2016145138A1; EP3270696B1; MX2017011469A; RU2017128887A

Abstract

本申请公开了一种用于提高溶解度和生物利用度的奥培米芬固体分散体，及其制备方法。所述固体分散体包含活性药物成分，如奥培米芬，和亲水性载体，如共聚维酮、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、Eudragit®化合物、羟丙基纤维素、聚乙烯己内酰胺‑聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，及其混合物，和任选的表面活性剂。所述奥培米芬固体分散体可被用于治疗与绝经有关的症状，如阴道干涩或性功能障碍的方法，或用于治疗骨质疏松症的方法中。

Description

固体分散体

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月10日提交的美国临时专利申请号62/131,060的权益，并依赖于该申请的申请日期，其全部公开的内容通过引用结合到本文中。

领域

本申请一般涉及固体分散体，其包含活性药物成分，如奥培米芬(ospemifene)，和亲水性载体，和任选的一种或多种赋形剂，包括，但不限于表面活性剂，以及制备和使用固体分散体的方法。

背景

在医药领域中，出于各种原因，药物的口服剂型是一种优选的递药方法。一般来说，口服剂型中供给的活性药物成分(APIs)是更容易生产、分配和给予的。由于以在化学上可能是极其稳定的形式生产一致剂量的完善技术的存在，使得生产更加简单和更加一致。由于口服剂量通常可以自给予，分配和给药是更简单的，这与其它形式如静脉内供应药物(其更难以给予，或其可需要训练有素的专业人员以正确地给予需要治疗部分的患者)相反。

最近，化学和药物设计方法的进展已导致许多新的候选药物的发现。例如，高通量筛选和组合化学在基于对感兴趣的靶标的特异性结合选择候选药物方面是非常有效的。治疗剂的靶标特异性是高度合乎需要的，只要它一般还与治疗指数的增加，特定化合物的LD₅₀之间的比率和为实现所需治疗效果所需的水平相关。然而，这些开发策略的缺点之一是，它们倾向于选择在药物递送特性方面不是最佳的化合物，导致阻碍候选化合物向开发的后续阶段移动。

因此，在开发新的药物的更新途径的一个限制是，新化学实体可能不总是具有将使得它们为用于口服给予的卓越候选者所需的特性，尽管事实是活性成分可具有重要的治疗潜力。

最近的经历显示许多新APIs是水溶性差的且在给予后不能被很好地吸收(见例如：Charman & Charman, 2003; van Drooge et al., 2006)。溶解和吸收率的限制将对任何化合物的生物利用度和药代动力学性能具有直接的影响。因此，在许多情况下，迫切需要的是改进API的溶解度特性，以减少在患者中达到治疗有效的水平之前的时间，以及改进体循环中药物的整体吸收，或打算使药物到达无论什么腔室以发挥其治疗效果。

固体药物分散体的产生是一种可用来改进水溶性差的药物的溶解度和溶解的方法(Vasconcelos et al., 2007)。溶解度和溶解的增强可导致生物利用度的增加和/或允许对水溶性差的药物的减少剂量的使用。然而，固体分散体技术的限制包括(但不受限于)费力和昂贵的制备方法、物理化学特性的再现性、掺入剂型的制剂的难度、生产方法的放大，和药物和媒介的稳定性。

概述

本公开内容提供固体分散体和包含固体分散体的组合物。固体分散体包含水溶性差的药物，如奥培米芬，和亲水性载体，包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮或PVP) (如，PVP K30)、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(也称为共聚维酮或PVPVA) (如，PVPVA64，也称为Kollidon® VA64)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、Eudragit®化合物(一种甲基丙烯酸共聚物，如，Eudragit® L100-55)、羟丙基纤维素(HPC) (如，HPC-SL)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物(如，Soluplus®)，和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP) (如，HP-55)，或其混合物的至少一种。在一些实施方案中，奥培米芬与亲水性载体的比率是在约1:1-约1:20 (w/w)的范围内。在一些实施方案中，奥培米芬与亲水性载体的比率是约1:4 (w/w)。

除了亲水性载体外，固体分散体还可包含一种或多种表面活性剂，包括，例如，聚山梨醇酯(如，Tween® 20、Tween® 80、Span® 20、Span® 80)、多库酯钠(如，AOT)，和泊洛沙姆(如，泊洛沙姆407)。

另一方面涉及一种水性溶液，其包含溶于溶剂中的固体分散体，所述溶剂选自水、0.1N HCl，或具有pH在范围从约6.5-约7.5的缓冲溶液，其中所述固体分散体包含奥培米芬和如本文所述的亲水性载体。

又一方面涉及制备水溶性差的药物(如奥培米芬)的固体分散体的方法，包括熔化和溶剂蒸发方法。在一个实施方案中，制备奥培米芬的固体分散体的方法包括：使奥培米芬溶于第一溶剂，以产生奥培米芬溶液；使亲水性载体溶于第二溶剂，以产生亲水性载体溶液；合并奥培米芬溶液和亲水性载体溶液以产生一种混合物；使该混合物经受干燥条件以从该混合物除去第一溶剂和第二溶剂，以致剩余的材料形成奥培米芬和亲水性载体的固体分散体。

在这些方法的某些实施方案中，亲水性载体选自共聚维酮、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙甲基纤维素、Eudragit®化合物(一种甲基丙烯酸共聚物)、羟丙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，及其混合物。

在这些方法的某些实施方案中，第一溶剂包含选自甲醇或乙醇的溶剂。在这些方法的某些实施方案中，第二溶剂包含选自水、甲醇，或乙醇的溶剂。在这些方法的某些实施方案中，第一和第二溶剂是相同的。

在这些方法的某些实施方案中，奥培米芬与亲水性载体在该混合物中的比率范围是从1:1至1:20 (w/w)。在这些方法的某些实施方案中，奥培米芬与亲水性载体在该混合物中的比率是在1:2-1:4 (w/w)之间。

在某些实施方案中，所述方法还包括使表面活性剂溶于第三溶剂以产生表面活性剂溶液和合并表面活性剂溶液与奥培米芬溶液和亲水性溶液以产生一种混合物的步骤。在某些实施方案中，第三溶剂包含选自水、甲醇，或乙醇的溶剂。

在某些实施方案中，干燥条件包括在环境温度和环境大气压下持续至多约90小时的时段的条件。在其它实施方案中，干燥条件包括减少大气压力并持续少于90小时的时间段的条件。

另一方面涉及药用组合物，其包含水溶性差的药物(如奥培米芬)、亲水性载体(包括，但不限于，聚维酮、共聚维酮、HPMC、HPMCAS、Eudragit®化合物(甲基丙烯酸共聚物)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物，和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP))、药学上可接受的赋形剂，和任选的表面活性剂的固体分散体。在某些实施方案中，组合物以剂型提供。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含助流剂、分散剂、肠溶包衣、润滑剂、粘合剂，或缓冲剂的至少一种。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自胶体二氧化硅、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、二氧化钛、三醋精，和丙糖，及其混合物的至少一种。在某些实施方案中，亲水性载体和表面活性剂以范围从1:1至1:6的比率合并。在一些实施方案中，药用组合物以选自片剂、胶囊，或粉末的剂型提供。在某些实施方案中,在单次给予人类受试者药用组合物后有很大的生物利用度，或者当组合物以空腹对比进食状态给予受试者时，奥培米芬的生物利用度没有显著的差别。

本公开内容还提供一种治疗与绝经有关的症状的方法，该方法包括以足以治疗与绝经有关的症状的量给予患者一种包含固体分散体剂型的药用组合物，所述剂型包含奥培米芬和亲水性载体(包括，但不限于，聚维酮、共聚维酮、HPMC、HPMCAS、Eudragit®化合物(甲基丙烯酸共聚物)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物，和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)或其混合物，和任选的表面活性剂。在一些实施方案中，与绝经有关的症状是阴道干涩或性功能障碍。

另一方面涉及治疗的方法，包括治疗与绝经有关的症状的方法，该方法包括以足以治疗与绝经有关的症状的量给予患者如在此描述的药用组合物。在某些实施方案中，与绝经有关的症状是性功能障碍。在某些实施方案中，性功能障碍选自性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交困难。其它实施方案涉及治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括以足以治疗骨质疏松症的量给予患者如在此描述的药用组合物。

在某些实施方案中，药用组合物以少于60 mg奥培米芬每天的剂量给予。在某些实施方案中，药用组合物在无食物时给予。

附图简述

附图，其被结合到本说明书中并构成本说明书的一部分，举例说明某些实施方案，并与书面描述一起，用来解释在此公开的组合物和方法的某些原理。

图1描述了奥培米芬单独(0.24 mg/mL的目标浓度)在FeSSIF和FaSSIF中的溶解动力学。

图2描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含共聚维酮(Kollidon® V64)的固体分散体的溶解动力学。

图3描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含Soluplus®的固体分散体的溶解动力学。

图4描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含HPMCAS的固体分散体的释放动力学。

图5描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含聚维酮(PVPK30)的固体分散体的释放动力学。

图6描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含HPC的固体分散体的释放动力学。

图7描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含HP-55的固体分散体的释放动力学。

图8描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含Eudragit®L100-55的固体分散体的释放动力学。

图9描述了奥培米芬(目标浓度0.024 mg/mL)从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH6.8)中的包含共聚维酮(PVPVA64)和Span 20的固体分散体的释放动力学。

图10描述了奥培米芬(目标浓度0.024 mg/mL) 从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH6.8)中的包含共聚维酮(PVPVA 64)和Tween 80的固体分散体的释放动力学。

图11描述了奥培米芬(目标浓度0.024 mg/mL)从在EL FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH6.8)中的包含共聚维酮(PVPVA 64)和Kolliphor的固体分散体的溶解动力学。

图12描述了奥培米芬(目标浓度0.24 mg/mL)从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH6.8)中的包含共聚维酮(PVPVA 64)和Span 20的固体分散体的溶解动力学。

图13描述了奥培米芬(目标浓度0.24 mg/mL)从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH6.8)中的包含共聚维酮(PVPVA 64)和Span 80的固体分散体的溶解动力学。

图14描述了奥培米芬(目标浓度0.24 mg/mL)从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH6.8)中的包含共聚维酮(PVPVA 64)和Tween 80的固体分散体的溶解动力学。

图15描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含共聚维酮(PVPVA 64) 64和泊洛沙姆407的固体分散体的溶解动力学。

图16描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含共聚维酮(PVPVA 64)和Span 20的固体分散体(药物:载体:表面活性剂1:2:2)的溶解动力学。

图17描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含共聚维酮(PVPVA 64)和多库酯钠(AOT)的固体分散体的溶解动力学。

图18描述了奥培米芬(目标浓度0.24 mg/mL)从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH6.8)中的包含聚维酮(PVP K30)的固体分散体的溶解动力学。

图19描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含聚维酮(PVPK30)和Span 80的固体分散体(药物:载体:表面活性剂1:3.4:0.6)的溶解动力学。

图20描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含聚维酮(PVPK30)和Span 20的固体分散体(药物:载体:表面活性剂1:3.4:0.6)的溶解动力学。

图21描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含聚维酮(PVPK30)和Tween 80的固体分散体(药物:载体:表面活性剂1:3.4:0.6)的溶解动力学。

图22描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含聚维酮(PVPK30)和泊洛沙姆407的固体分散体(药物:载体:表面活性剂1:2:2)的溶解动力学。

图23描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含聚维酮(PVPK30)和Span 20的固体分散体(药物:载体:表面活性剂1:2:2)的溶解动力学。

图24描述了奥培米芬从在FeSSIF、FaSSIF，和PBS (pH 6.8)中的包含聚维酮(PVPK30)和多库酯钠(AOT)的固体分散体(药物:载体:表面活性剂1:2:2)的溶解动力学。

图25描述了Osphena®颗粒在FeSSIF和FaSSIF中的溶解动力学。

图26描述了奥培米芬从在FeSSIF和FaSSIF中的包含共聚维酮(PVPVA 64)和泊洛沙姆407的固体分散体的溶解动力学，其中固体分散体通过喷雾干燥或热熔融挤出技术制得。

图27描述了奥培米芬从在FeSSIF和FaSSIF中的包含HP-55的固体分散体的溶解动力学，其中固体分散体通过喷雾干燥或热熔融挤出技术制得。

图28描述了奥培米芬从在FeSSIF和FaSSIF中的包含聚维酮(PVP K30)和Span 80的固体分散体的溶解动力学，其中固体分散体通过喷雾干燥或热熔融挤出技术制得。

图29描述了奥培米芬从在FeSSIF和FaSSIF中的包含共聚维酮(PVPVA 64)的固体分散体的溶解动力学，其中固体分散体通过喷雾干燥或热熔融挤出技术制得。

详述

现在将详细参考各个示例性实施方案，其实例在附图中举例说明并在以下的详细说明书中讨论。要理解提供以下的详细说明书以给予读者对本发明的各方面的某些实施方案、特征，和细节的全面理解，且不应视为限制本发明的范围。

1.定义

为可更容易地理解本发明，首先定义某些术语。其它定义在整个详细的说明书中提出。

术语“受试者”、“宿主”、“患者”和“个体”在此可互换使用，指任何需要诊断或治疗的哺乳动物受试者，特别是人。

术语“活性药物成分”或“API”指打算用作药物组分的物质，并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗，或预防中提供药理活性或其它直接的作用，或影响它给予的生物体的结构或任何功能。它包括任何打算用于最后的结晶、纯化或盐形成的物质，或成为用来在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗，或预防中提供药理学活性或其它直接作用的这些活性的任何组合，或影响它给予的生物体的结构或任何功能的物质或混合物。

术语“Eudragit®化合物”指甲基丙烯酸共聚物，如氨基烷基甲基丙烯酸共聚物(立即释放)、甲基丙烯酸共聚物(延迟释放)、甲基丙烯酸酯共聚物(时间控制释放)，或氨溶烷基(ammonioalkyl)甲基丙烯酸酯共聚物(时间控制释放)，其可被用于药物配制以影响药物或API的释放特性。Eudragit® L100-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)的共聚物。基于SEC方法，EUDRAGIT® L 100-55的重均摩尔质量(Mw)是约320,000 g/mol。Eudragit®L100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)的共聚物。Eudragit® S100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)的共聚物。Eudragit® L30 D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物的水性分散体(30%的干燥产物)。Eudragit® FS 30D是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯，和甲基丙烯酸的共聚物的水性分散体(30%的干燥产物)。

术语“奥培米芬”指式(I)化合物的Z-异构体：

及其药学上可接受的盐。

如在此使用的，术语“非晶”意指，例如，当应用于固体分散体的API时，API的结晶部分少于基于固体分散体的总重量的约5%重量。

如在此使用的，“固体分散体”被定义为API和一种或多种亲水性载体的分子混合物，其中亲水性载体起增加API的溶解度的功能。API可被分散作为在基质中的非晶簇或晶粒或API可以分子水平分散在整个基质中。固体分散体通过将流体药物-载体组合转化为固态，一般通过如本领域已知的熔化或溶剂蒸发工艺，或通过抗溶剂共沉淀来制备。不同类型的固体分散体可根据它们的分子排列来区别。这些不同类型的固体分散体包括，但不限于，(1) 低共熔混合物；(2) 在结晶基质中的非晶沉淀；(3) 固溶体，包括连续固溶体、非连续固溶体、取代型固溶体，和空隙固溶体；(4) 玻璃悬浮液，其中基质呈现非晶态和API作为晶粒分散于基质中；(5) 玻璃悬浮液，其中基质呈现非晶态和API作为非晶簇分散于基质中；和 (6) 玻璃溶液，其中基质呈现非晶态和API以分子水平分散在整个基质中。通过机械混合使API分散于亲水性载体中不被这个定义涵盖。

2.水溶性差的药物

与渗透率一道，药物的溶解度和特性是在测定口服剂型的生物利用度的一个因素。许多熟知的化合物具有对口服给药提出挑战的溶解度特性。这些包括这样的化合物如灰黄霉素(griseofulvin)、地高辛、苯妥英，和氯霉素。最近，高通量筛选方法的发展，虽然提供了候选化合物和它们的预定靶标之间的增加的特异性，但产生了成本问题，即一般来说这些化合物是水溶性差的。已用来改进溶解度的一种技术是微粉化，其中粒度减少以增加API的表观表面积。然而，极细颗粒产生了其它问题包括难以处理，并降低湿润度。克服这些限制的企图如使用有机溶剂或表面活性剂可导致减少的耐受性和其它与生产机械学或生产药物的经济性有关的问题。

显示出相对低的溶解度的一种药物是奥培米芬，一种选择性雌激素受体调节剂(SERM) (Kangas, 1990)。奥培米芬是式(I)化合物的Z-异构体：

它是托瑞米芬的主要代谢产物之一，并已显示具有雌激素激动剂和拮抗剂活性(Kangas, 1990和美国专利号6,245,819，其二者通过引用以其整体结合到本文中)。

奥培米芬已显示具有抗骨质疏松活性，并在实验模型系统和人类志愿者二者中降低总和LDL胆固醇(美国专利号5,750,576和6,037,379；其全文通过引用结合到本文中)。这种化合物也已显示在实验动物模型系统中，在乳腺癌发展的早期阶段具有抗肿瘤活性。

奥培米芬也是在健康女性中显示具有治疗更年期综合征(绝经)的有益作用的第一个SERM。在绝经期间和绝经后，女性往往发生一般涉及雌激素缺乏的症状。这些可包括热潮红、出汗、失眠、抑郁、阴道干涩、尿失禁、恶心、疼痛、骨质疏松症、冠心病、乳房胀痛、浮肿、疲劳、性活动减少，以及后来的心理问题(Payer, 1990; Rekers, 1991)。给予雌二醇已经是一种对这些症状的传统治疗，并且它在缓解绝经的作用方面是有效的。然而，考虑到雌激素的正常功能是类固醇激素受体激动剂的功能，它的治疗给药可导致不合需要的副作用如增加发生子宫内膜癌和乳腺癌的风险。在一些情况下，这些风险可通过连续的孕酮给予来缓和，但乳腺癌的风险即使用孕酮也不能减少。

采用奥培米芬的先前研究显示所述化合物可用于治疗多种症状包括，例如，阴道干涩和性功能障碍(国际专利公布WO 02/07718；美国专利号6,245,819；其全部公开内容通过引用结合到本文中)。在人类中的试验表明在范围从约25 mg至约100 mg，和特别是约60mg的日剂量对减轻阴道干涩和改进性活动是有效的。当与其它抗雌激素或SERMs比较时，奥培米芬也显示出具有雌激素和抗雌激素作用的卓越特性。此外，由于其与雌激素受体相互作用的能力，预期奥培米芬可有效治疗骨质疏松症。

然而，使用奥培米芬面临的限制之一是它是高度亲脂性，因而不是特别水溶性的。这种低固有的水溶性意味着更大量的化合物必须给予，以在患者中达到治疗有效的水平。类似地，低溶解度将预期减少总生物利用度，这归因于从药物被给予直至它到达其靶组织的时间延迟。因此，目前可获得的口服剂型的当前推荐的日剂量是60 mg。即使在这样的剂量下，药代动力学研究已显示，大部分的奥培米芬经由粪便途径消除，提示只有一小部分的吸收剂量实际上成为可生物利用的(Koskimies et al., 2013)。因此，提供一种具有提高的溶解度特性的形式的奥培米芬以改进其生物利用度特性将是非常有利的。

3. 固体分散体

还熟知亲脂性化合物，像奥培米芬，通常表现出在水性溶液中的低溶解度。至于使用作为潜在的治疗剂的亲脂性化合物，在水性溶液中的低溶解度可导致差的生物利用度。通常，一种方法是使用较大的剂量，以在患者中达到API的治疗有效的水平，一种可导致提供比可达到所需治疗结果实际必需的更多的API的增加成本的方法。

药物化合领域中用于克服由水溶性差的化合物造成的限制的一个策略是药物的固体分散体形式的合成(见例如：Vasconcelos et al., 2007; Leuner & Dressman,2000; Jansenns & Mooter, 2009；和 Serajuddin, 1999)。

然后，一般来说，固体分散体起着提高亲脂性药物的溶解度和溶解的功能。继而，期望是通过提高溶解度和溶解，可使得通常表现出的差水溶性的药物实现生物利用度的增加和/或剂量需要的减少。除了提高溶解度外，亲水性载体的存在可改进湿润度，其也有益于溶解。正常地，药物的溶解导致其中API处于超高饱和浓度的局部环境，其有利于沉淀和/或结晶，如此改进的溶解单独不能完全解决有效地递送亲脂性化合物的问题。方便地，通常用于固体分散体形式的亲水性载体也通过维持其非晶态提高化合物的动力学溶解度，因此防止在溶解期间的药物结晶化。

适合于制备奥培米芬的药物固体分散体的亲水性载体包括，但不限于，聚乙二醇(PEG)，优选具有从约1.5至20 kDa的MW；聚维酮，也称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，优选具有从约2.5至3,000 kDa的MW；聚乙烯醇(PVA)；交聚维酮；聚乙烯吡咯烷酮聚醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)；羟丙甲基纤维素(HPMC，Hypromellose)，优选具有从约10至1,500 kDa的MW；甲基纤维素；环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(PEO/PPO)；羟丙基纤维素(HPC)；羧甲基乙基纤维素；羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)；羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；Eudragit®化合物；Kollidon® VA64；环糊精；表面活性剂(如，菊粉、inutec SP1、山嵛酸甘油酯(compritol 888)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14)、泊洛沙姆407)；超级崩解剂 (如Explotab、交联羧甲基纤维素钠)；多元醇；糖；脲。也参见例如：Leuner & Dressman, 2000; 美国专利公布号2013/0123353，其全部内容通过引用结合到本文中。亲水性载体的MW，其中适宜时(如，PEG、聚维酮)，使用本领域普通技术人员已知的方法测定，因为这样的方法通常应用于正被讨论的分子。

在各个示例性实施方案中，亲水性载体选自聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮或PVP) (如，PVP K30)、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(也称为共聚维酮或PVPVA) (如，PVPVA64；Kollidon® VA64)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、Eudragit®化合物(如，Eudragit® L100-55、Eudragit® S100、Eudragit®L30 D-55、Eudragit® FS 30D)、羟丙基纤维素(HPC) (如，HPC-SL)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物(如，Soluplus®)，和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP) (如，HP-55)的至少一种。

在一些情况下，改变药物与亲水性载体的比率，以最佳地影响药物的性能将是有利的。例如，在奥培米芬的情况下，奥培米芬可与如在此描述的亲水性载体(例如，包括，但不限于，聚维酮、共聚维酮、HPMC、HPMCAS、Eudragit®化合物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物，和HPMCP或其混合物)，以范围从约2:1至约1:50 (w/w)、约1:1-约1:20 (w/w)、从约1:1至约1:15 (w/w)、从约1:1至约1:10 (w/w)、从约1:1至约1:5 (w/w)、从约1:2至约1:5，或从约1:2至约1:4 (w/w)的比率合并。在一个实施方案中，奥培米芬与亲水性载体的比率是约1:4 (w/w)。

在某些实施方案中，固体分散体还可包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以是非离子、阴离子、阳离子、两性或两性离子的。

合适的非离子表面活性剂的实例包括乙氧基化甘油三酯；脂肪醇乙氧基化物；烷基酚乙氧基化物；脂肪酸乙氧基化物；脂肪酰胺乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；脱水山梨醇烷酸酯；乙基化脱水山梨醇烷酸酯；烷基乙氧基化物；Pluronics™；烷基聚葡萄糖苷(alkyl polyglucosides)；stearol乙氧基化物；烷基多糖苷(alkyl polyglycosides)。

合适的阴离子表面活性剂的实例包括烷基醚硫酸盐；烷基醚羧酸盐；烷基苯磺酸盐；烷基醚磷酸盐；二烷基磺基琥珀酸盐；肌氨酸盐；烷基磺酸盐；皂；烷基硫酸盐；烷基羧酸盐；烷基磷酸盐；石蜡磺酸盐；仲正烷烃磺酸盐；α-烯烃磺酸盐；羟乙基磺酸磺酸盐。

合适的阳离子表面活性剂的实例包括脂肪胺盐；脂肪二胺盐；季铵化合物；鏻表面活性剂；锍表面活性剂；氧化锍表面活性剂。

合适的两性离子表面活性剂的实例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜碱、氨基丙酸)的N-烷基衍生物；咪唑啉表面活性剂；胺氧化物；酰氨基甜菜碱。

可被用于奥培米芬固体分散体的表面活性剂的非限制性实例，包括，例如，Tween20、Tween 80、Span 20、Span 80、多库酯钠(如，AOT)、十二烷基硫酸钠，和泊洛沙姆(如，泊洛沙姆407、Kolliphor® EL、 Pluronic F68)。泊洛沙姆也已知为商标名Synperonics®、Pluronics®，和Kolliphor®/Cremophor®。

在一些情况下，改变亲水性载体和表面活性剂的比率以最佳地影响药物的性能将是有利的。例如，在奥培米芬的固体分散体的情况下，如在此描述的亲水性载体，可与如在此描述的表面活性剂，以范围从约1:1至约10:1 (w/w)，从约1:1至约6:1 (w/w)，从约1:1至约5:1 (w/w)，从约1:1至约4:1 (w/w)，从约1:1至约3:1，或从约1:1至约2:1 (w/w)的比率合并。在一个实施方案中，亲水性载体与表面活性剂的比率是约6:1 (w/w)。在另一个实施方案中，亲水性载体与表面活性剂的比率是约1:1 (w/w)。

在一些情况下，改变药物、亲水性载体，和表面活性剂的比率以最佳地影响药物的性能将是有利的。例如，在奥培米芬的固体分散体的情况下，奥培米芬可与如在此描述的亲水性载体，和如在此描述的表面活性剂以范围从约1:2-4:0.5-4 (w/w)的比率合并。在一个实施方案中，奥培米芬:亲水性载体:表面活性剂的比率是约1:3.4:0.6 (w/w/w)。在另一个实施方案中，奥培米芬:亲水性载体:表面活性剂的比率是约1:2:2 (w/w/w)。

4. 药用组合物

奥培米芬和亲水性载体的固体分散体可被制备为药用组合物。本文公开的用于药用组合物的合适制剂形式包括，例如，片剂、胶囊、软胶囊、颗粒、粉末、混悬剂、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、单位剂型、环形物、薄膜、栓剂、溶液、霜剂、糖浆剂、透皮贴剂、软膏剂和凝胶剂。

在某些实施方案中，在此公开的药用组合物可经由湿法或干法造粒制备。造粒是使其中初级粉末颗粒粘附以形成称为颗粒的较大的、多颗粒实体的过程。药物颗粒通常具有范围从约0.2 mm-约4.0 mm的尺寸，取决于它们的随后的用途。例如，在片剂或胶囊的生产中，颗粒可被制备为中间产物并可在某些实施方案中，具有范围从约0.2-约0.5 mm的尺寸。

造粒方法可分为两种类型：湿法造粒和干法造粒。在此公开的某些药用组合物中，可加入至少一种另外的赋形剂，如稀释剂(以产生合适的尺寸的单位剂量重量)，和崩解剂(其被加入以在它到达液体介质时，例如由患者摄取时，帮助分解颗粒)。此外，粘合剂如干燥粉末形式的那些粘合剂也可加入，例如如果采用干法造粒的话。另外的赋形剂可在造粒之前被混合。在某些实施方案中，至少一种另外的赋形剂是非天然存在的成分。

在此公开的干法造粒方法中，初级粉末颗粒可在高压下团聚。有两个主要的方法：大的片剂(称为小块)以重负荷压片机(heavy-duty tabulating press)生产，或粉末可在两个辊子之间压榨以产生材料片(称为碾压成型)。这些中间产物可通过任何合适的碾磨技术破碎。干法造粒过程可适用于对湿气敏感的药物。

湿法造粒过程包括使用造粒流体使干燥初级粉末颗粒的混合物团聚。流体可含有挥发性的非毒性溶剂，以致它可通过干燥除去。典型的液体可包括，例如，水、乙醇，和异丙醇的至少一种。造粒液体可单独或作为含有溶解的粘附剂(粘合剂)的溶剂使用，所述粘合剂可被用来在颗粒一旦干燥时确保颗粒粘附。然后迫使湿块通过筛子以产生湿的颗粒，然后使其干燥。后续的筛选阶段破碎团聚块并移去细小的材料。

体外溶解试验可用作一种表征产品在其生命周期的不同阶段的生物药物质量的工具。在药物开发的早期，为了进一步开发和为了评价活性成分/药物物质，体外溶解特性对于不同的备选制剂候选者之间的选择是有帮助的。此外，当评价生产场所，制备过程或制剂的变化时，体外溶解数据可具有重要性并协助有关需要生物利用度研究的决策。

口服给予后从固体剂型吸收药物取决于药物物质从药物产品的释放，药物在生理条件下的溶解或增溶，和穿过胃肠道的渗透性。体外溶解可与体内性能的预测相关。基于这种总体考虑，对于固体分散体口服剂型，如片剂和胶囊的体外溶解试验，可被用来a) 评价药物产品的批次间的质量；b) 指导新制剂的开发；和 c) 确保连续的产品质量和在某些变化，如在制剂、制备过程、制造场所，和制备工艺的放大中的变化后的性能。

在药用组合物的某些实施方案中，在单次给予人类受试者奥培米芬固体分散体剂型后，有很大的生物利用度，或当制剂以空腹对比进食状态给予受试者时，奥培米芬的生物利用度没有显著的差别。换言之，在某些实施方案中，食物不增加奥培米芬固体分散体剂型的生物利用度，而用其它奥培米芬制剂，如Osphena®进行时则增加生物利用度，其中生物利用度在进食状态下显著更好。

在根据在此公开的某些实施方案的药用组合物中，颗粒内赋形剂可包含至少一种可属于相同的或不同种类的赋形剂的成分。例如，颗粒内赋形剂可包含至少一种崩解剂、至少一种稀释剂，和/或至少一种粘合剂。因此，颗粒内赋形剂可以是至少一种稀释剂和至少一种粘合剂的组合；至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的组合；至少一种崩解剂和至少一种粘合剂的组合；或至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种粘合剂的组合。

作为可加入到根据在此公开的实施方案的药用组合物的至少一种崩解剂的典型的非限制性实例，可以提及的是聚维酮、交聚维酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉(如，玉米淀粉、马铃薯淀粉)、甲醛-酪蛋白、藻酸、二氧化硅、瓜尔胶及其组合。在某些实施方案中，至少一种崩解剂是非天然存在的成分。

作为可加入到根据在此公开的实施方案的药用组合物的至少一种稀释剂的典型的非限制性实例，可以提及的是糖(如，麦芽糖、乳糖、果糖、蔗糖)、纤维素材料(如，微晶纤维素、硅化微晶纤维素、粉末纤维素)、淀粉(如，预胶化玉米淀粉、麦芽糖糊精、糊精)、糖醇(如，甘露醇、山梨醇)、dextrate、磷酸钙、树胶、丙烯酸酯(如，聚甲基丙烯酸)、碳酸钙、氧化镁、滑石粉，及其组合。在某些实施方案中，至少一种稀释剂是非天然存在的成分。

作为可加入到根据在此公开的实施方案的药用组合物的至少一种粘合剂的典型的非限制性实例，可以提及的是阿拉伯胶、明胶、卡波姆、糊精、淀粉(如，玉米淀粉)、聚维酮、共聚维酮、羧甲基纤维素、瓜尔胶、葡萄糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、羟乙基纤维素，及其组合。在某些实施方案中，至少一种粘合剂是非天然存在的成分。

颗粒可根据已知的技术或通过干法造粒或通过湿法造粒制得。湿法造粒中的合适的溶剂可包括，例如，水或乙醇。

最终药用组合物可以是任何合适的制剂如片剂、胶囊、颗粒，或这样的包装成合适的剂量单位、囊形片、糖锭剂等的颗粒。术语"片剂"应被理解为覆盖任何种类的片剂，如未包衣片、包衣片、薄膜包衣片、泡腾片、口服冻干片、口服可分散片(orodispersabletablets)、抗胃片、延长释放片、缓释片、咀嚼片、香口胶和小丸药。颗粒应被理解为也覆盖泡腾、抗胃、延长释放和缓释颗粒。胶囊也应被理解为覆盖抗胃、延长释放和缓释胶囊。

在此公开的药用组合物可例如是胶囊，其包含包封在明胶或类似物制得的壳中的颗粒。除了颗粒外，药用组合物还可包含至少一种颗粒外润滑剂。至少一种润滑剂可选自例如聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、植物油、泊洛沙姆、矿物油、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠，和硬脂酸锌。在某些实施方案中，至少一种润滑剂是非天然存在的成分。药用组合物也可包含其它颗粒外赋形剂，如稀释剂。

或者，在此公开的药用组合物可以是包含与至少一种颗粒外赋形剂组合的颗粒的片剂。至少一种颗粒外赋形剂可选自例如崩解剂、稀释剂、粘合剂，和润滑剂。至少一种颗粒外崩解剂也可以是以上提及的崩解剂之一或其组合。类似地，颗粒外稀释剂、粘合剂，和润滑剂可选自以上提及的那些。

在此公开的药用组合物的某些实施方案中，活性药物成分，如奥培米芬，可被包衣以确保更好的化学稳定性，减少不相容性，或帮助持续释放。例如，在此公开的药用组合物可被配制为立即释放剂型片剂或控制释放剂型片剂。至少一种控制释放聚合物如羟丙甲基纤维素、聚环氧乙烷、乙基纤维素、氨溶甲基丙烯酸酯共聚物等可被用于片剂以实现持续释放。在某些实施方案中，至少一种控制释放聚合物是非天然存在的成分。

在此公开的某些实施方案中，药用组合物也可包含其它颗粒外成分如调味剂、着色剂、防腐剂、助悬剂，和填充剂。在某些实施方案中，颗粒外成分是非天然存在的成分。

在此公开的某些实施方案中，颗粒可任选地包含至少一种范围从颗粒的约0.1%至约10%，如约0.1%-约4%重量的崩解剂和/或至少一种范围从颗粒的约20 wt%至约80 wt%的稀释剂。

如果颗粒被加工成片剂，这样的片剂可含有至少一种范围从片剂的约0.1%至约25%重量的颗粒外崩解剂，至少一种范围从片剂的约0.1%至约2%重量的润滑剂，和至少一种含有范围从片剂的约20%至约80%重量的颗粒的药物。剩余的部分可包含任选地与其它成分如粘合剂、调味剂、着色剂、防腐剂、助悬剂、填充剂等组合的稀释剂。

可认为颗粒中的奥培米芬的粒度是为了得到很好的溶解。例如，在某些实施方案中，至少约90%的奥培米芬药物物质可具有少于约250微米，如少于约150微米，或少于约50微米的粒度。在某些实施方案中，约50%的奥培米芬药物物质可具有少于约25微米，如少于约15微米的粒度。如在此使用的，术语"粒度"指颗粒直径，或在颗粒不是球形的情况下，指颗粒在一个方向上的最大延伸。

根据某些示例性实施方案，在此公开的药用组合物可呈现片剂形式，其包含芯和至少一种包衣，其中芯和任选包衣包含奥培米芬。

根据某些示例性实施方案，片剂的包衣可包含(a) 至少一种以范围从药用组合物的约5%至约30%重量的量存在的填充剂；(b) 至少一种以范围从药用组合物的约1%至约10%重量的量存在的粘合剂；(c) 至少一种以范围从药用组合物的约0.01%至约2%重量的量存在的湿润剂；(d) 至少一种以范围从药用组合物的约0%至约2%重量的量存在的任选的抗氧化剂；(e) 以范围从药用组合物的约0.1%至约30%，如约0.1%-约20%重量的量存在的奥培米芬；和 (f) 至少一种以范围从药用组合物的约0%至约0.1%重量的任选的螯合剂。

在某些实施方案中，包衣可包含至少一种填充剂如蔗糖、至少一种粘合剂如羟丙甲基纤维素、至少一种湿润剂如棕榈酸蔗糖、任选地至少一种抗氧化剂如抗坏血酸或其盐，和任选地至少一种螯合剂如EDTA。

任选地，在此公开的药用组合物可包含一种彩色包衣。在某些实施方案中，彩色包衣可包含(a) 任选的至少一种以范围从药用组合物的约0.01%至约8%重量的量存在的填充剂；(b) 任选地至少一种以范围从药用组合物的约0.01%至约2%重量的量存在的粘合剂；和(c) 至少一种以范围从药用组合物的约0.01%至约6%重量的量存在的着色剂。在一些实施方案中，至少一种着色剂是二氧化钛。

在此公开的某些实施方案中，药用组合物可包含一种透明包衣。透明包衣可，例如，以范围从药用组合物.的约0.01%至约2%重量的量存在。

如在此公开的，在某些实施方案中，药用组合物可呈现薄膜的形式。给予奥培米芬和至少一种治疗热潮红的化合物的药物薄膜片可例如，经口服、局部、透皮，或阴道内给予。

一种药物薄膜片可包含(a) 至少一种包含亲水性聚合物的成膜粘合剂；(b) 至少一种溶解聚合物材料；和 (c) 有效量的至少一种活性药物成分，如奥培米芬，其中至少一种成膜粘合剂和至少一种溶解聚合物材料在应用薄膜片于身体表面，如湿润的身体表面后约30分钟内有效促进薄膜片的溶解。另外地，药物薄膜片还可包含(a) 至少一种增塑剂以改进薄膜片的机械特性，如拉伸强度和延长；(b) 至少一种表面活性剂作为增溶剂、湿润剂或分散剂；(c) 至少一种着色剂；和/或(d) 至少一种调味剂。

根据在此公开的某些实施方案，药用组合物可呈现环形物的形式。环形物可以是由药学上可接受的成分(如包含奥培米芬)制得的球形设计。环形物可包含有机硅弹性体与例如在需要时加入的二甲基聚硅氧烷硅烷醇、二氧化硅，和/或原硅酸丙酯。环形物结构可以是多层并可包含含有活性成分的芯，以及围绕芯的外部弹性体层。活性成分可作为固溶体，以非晶形式，作为纳米晶体、晶体，或其组合存在于环形物中。释放模式可通过扩散控制并可通过环形物设计、药物荷载、活性成分的形式，和活性成分在环形物中的分布来定制。在某些实施方案中，成分可以是药学上可接受的、生物可降解的聚合物如聚丙交酯、聚乙醇酸，和聚乳酸乙醇酸共聚物。活性成分可存在于聚合物基质中和释放可通过聚合物分解和降解的速率控制。阴道环形物形式中的药用组合物可，例如，通过熔体挤出来制造。阴道环形物技术可在单次应用中，在一个延长的时间段(如每一个月，例如至多3个月)，以相对恒定的速率提供奥培米芬的方便的递送。

在此公开的另外的实施方案中，包含奥培米芬的药用组合物可呈现用于阴道内递送的凝胶剂形式并可包含水和药学上可接受的成分。药学上可接受的成分如能够形成水凝胶的粘膜粘着剂聚合物的实例可包括，例如，合成聚丙烯酸酯、聚卡波菲(polycarbophil)、壳聚糖、纤维素衍生物(如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，和羟丙甲基纤维素)、透明质酸衍生物、果胶、黄蓍胶、角叉菜胶，和藻酸钠。

凝胶剂可能容易制造，舒适，并具有扩散到粘膜的表面上和实现与阴道粘膜的紧密接触的能力。此外，由于凝胶剂的相对高的含水量和它们的流变特性，凝胶剂可存在保湿和润滑作用的进一步的优点，其可用于以阴道粘膜干涩为特征的病理状态。粘膜粘着剂聚合物的使用可改进与阴道粘膜接触的时间，从而延迟制剂的损失并延长所需的作用。在可用来形成凝胶剂的胶凝剂中，可以提及的是例如，黄蓍胶、阿拉伯胶、聚卡波菲、Carbopol®974P；羧甲基纤维素钠；羟乙基纤维素、胶体二氧化硅，和角叉菜胶PDR98-15。

当治疗绝经期间或绝经后的女性时，在此公开的药用组合物可能是有用的。然而，在此公开的方法和组合物不限于在这个年龄组的女性，但可应用于需要治疗的任何人。

药用组合物可包括其它药学上可接受的赋形剂，如各种pH和离子强度的缓冲剂(如，Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)；添加剂如白蛋白或明胶以防止表面吸收；蛋白酶抑制剂；渗透促进剂；增溶剂(如，甘油、聚乙烯甘油)；抗氧化剂(如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁羟回醚)；稳定剂(如，羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素)；粘度增加剂(如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)；甜味剂(例如阿斯巴甜、柠檬酸)；防腐剂(如，硫柳汞、苄醇、对羟基苯甲酸酯)；助流剂(如，胶体二氧化硅)、增塑剂(如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)；乳化剂(如，卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)；聚合物包衣(如，泊洛沙姆或泊洛沙胺衍生物(poloxamines)、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)；包衣和成膜剂(如，乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)；辅助剂；用于液体制剂的药学上可接受的载体，如水性(水、含醇/水性溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质)或非水性(如，丙二醇、聚乙二醇，和注射用有机酯如油酸乙酯)溶液、悬浮液、乳液或油；和胃肠外介质(用于皮下、静脉内、动脉内，或肌内注射)，包括但不限于，氯化钠溶液、林格氏葡萄糖(Ringer's dextrose)、右旋糖和氯化钠、乳酸化林格氏油和固定油。

静脉内介质可包括流体和营养素补充剂、电解质补充剂如基于林格氏葡萄糖等的那些。实例是无菌液体如水和油，加入或不加入表面活性剂和其它药学上可接受的辅助剂。一般来说，水、盐水、水性右旋糖和相关的糖溶液，和二醇类如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是用于可注射溶液。油的实例是动物、植物，或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、橄榄油、葵花油、鱼肝油、另一种海产油，或来自牛乳或蛋的脂质。

在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是非天然存在的赋形剂。

在一个实施方案中，包含奥培米芬和亲水性载体的固体分散体还包含一种或多种以下的药学上可接受的赋形剂：胶体二氧化硅、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、二氧化钛、三醋精，和丙糖。在另一个实施方案中，包含奥培米芬和亲水性载体的固体分散体还包含以下药学上可接受的赋形剂：胶体二氧化硅、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、二氧化钛、三醋精，和丙糖。

这些赋形剂通过举例说明提供，并且它将是本领域技术人员已知的，其将存在可提供与如在此所列的那些相同的化学特征的其它的或不同赋形剂。

5.制备固体分散体的方法

固体分散体可使用任何有用的方法制得。熔化和溶剂蒸发方法是制备固体分散体的两种主要过程。在熔化过程中，一般来说，一种或多种亲水性载体，包括但不限于，聚维酮、共聚维酮、HPMC、HPMCAS、Eudragit®化合物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物，和HPMCP或其混合物，和API，如奥培米芬，与或不与溶剂(如，一种或多种水或低级烷基醇)合并，以形成混合物(例如、液体混合物)或溶液。任选地，亲水性载体和API，具有或不具有另外的药学上可接受的赋形剂，可被加热至接近或超过玻璃化转变温度T_g或熔化温度T_m以形成液体混合物或溶液。然后，生成的溶液可被喷雾干燥以形成固体分散体。或者，该方法包括热熔体挤出过程，其中混合物被加热至形成同质熔化块，挤出，并冷却以形成固体分散体。挤出物可任选地被粒化或研磨以形成适合于在合适的单位剂型中进一步加工的固体分散体。

另一个制备固体分散体的常用方法是溶剂蒸发过程，其中API和载体被溶于普通有机溶剂(如，一种或多种水或低级烷基醇)，以通过在升高的温度和/或在真空下蒸发除去溶剂后形成混合物(例如，液体混合物)或溶液。

在制备固体分散体中，有可能改变药物与亲水性载体的比率，以最佳地影响药物的性能。例如，在奥培米芬的情况下，有可能以范围从约2:1至1:50，约1:1-约1:20 (w/w)，从约1:1至约1:15 (w/w)，从约1:1至约1:10 (w/w)，从约1:1至约1:5 (w/w)，从约1:2至约1:5，或从约1:2至约1:4 (w/w)的比率混合奥培米芬与亲水性载体(包括，但不限于，聚维酮、共聚维酮、HPMC、HPMCAS、Eudragit®化合物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物，和HPMCP或其混合物)。在一些实施方案中，奥培米芬与亲水性载体的比率是约1:4 (w/w)。在一些实施方案中，奥培米芬与亲水性载体在固体分散体中的比率选自约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19，和约1:20 (w/w)。在一些实施方案中，奥培米芬与亲水性载体在固体分散体中的比率是约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19，或约1:20 (w/w)。

在一些制备固体分散体的实施方案中，亲水性载体与API，如奥培米芬，和如在此描述的表面活性剂合并。在这些情况下，表面活性剂的量可在从约1:1至约1:10 (表面活性剂:亲水性载体)的范围内。在一些实施方案中，表面活性剂与亲水性载体在固体分散体中的比率选自约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9，和约1:10。

一般来说，使API，如奥培米芬经受一种或多种微粉化方法，以产生混合成固体分散体剂型的合适尺寸的颗粒也将是有利的。适合用于生产固体分散体的加工奥培米芬的本领域熟知的方法包括，但不限于：溶剂蒸发如薄膜铸造、旋转蒸发、喷雾干燥、喷雾包衣、冷冻干燥、真空干燥、超临界流体沉淀、抗溶剂沉淀、控制微晶化、热熔体挤出、注射成型、融化(熔化)方法、熔化聚集，和共研磨技术。

例如，熔融挤出过程可包括制备包含活性成分、载体和任选的另外赋形剂的熔体，并冷却熔体直至它固化的步骤。在许多情况下，亲水性载体将熔融，而其它成分包括API，如奥培米芬，和其它加入的赋形剂将溶于熔体中，从而形成一种基本上均匀的分散体。熔体的制备可以多种方式发生。组分的混合可在熔体形成之前、期间或之后发生。例如，首先可混合组分，然后熔融或同时混合和熔融。熔体也可被匀化以有效地分散API，如奥培米芬。此外，首先熔融载体，然后混合并匀化活性成分可能是方便的。

喷雾干燥包括将液体混合物破裂成小液滴并从容器(喷雾干燥设备)中的混合物中快速除去溶剂，所述喷雾干燥设备提供诱导从小液滴蒸发溶剂的强大驱动力。这通常通过在远低于溶剂的蒸汽压的喷雾干燥设备中，在干燥小液滴的温度下，和/或提供热维持溶剂的分压来提供。这可通过或者(1) 在部分真空的喷雾干燥设备中维持压力；(2) 使液体小液滴与温热的干燥气体，例如加热的氮气混合；或者(3) 以上二者同时进行来完成。适合于本发明的喷雾干燥设备可以是各种商业上可获得的任何设备。特殊喷雾干燥装置的非限制性实例包括由Niro Inc., Buchi Labortechnik AG，和Spray Drying Systems, Inc制造的那些。

除了熔体挤出和喷雾干燥和其它的固体分散体技术外，预制片材料也可使用其它的方法，如湿法造粒、干法造粒或流化床造粒来制备。预制片材料中的所有成分优选被良好地制粒并混合，以致从这些材料形成的片剂包含基本均匀分布的API，如奥培米芬，而API在每个片剂中的量是大致相等的。

在一些实施方案中，奥培米芬和亲水性载体的固体分散体可通过首先将奥培米芬和载体分别溶解于合适的溶剂中制得。在某些实施方案中，奥培米芬和载体(和任选的表面活性剂)被溶于相同的溶剂中。在一些情况下，溶剂可以是水。在其它情况下，可使用低级烷基醇，例如甲醇或乙醇。奥培米芬和亲水性载体(和任选的表面活性剂)溶液然后可混合在一起以产生药物/载体混合物。然后，将这种混合物倾入合适的容器中并使溶剂蒸发，这种方法通常被称为溶剂流延法。虽然除去尽可能多的溶剂是合乎需要的，某些少量的残留溶剂通常保留在由这些方法形成的固体分散体中。在一些情况下，蒸发可在温度和大气压的环境条件下，例如在通风柜中执行。在其它情况下，通过加热，降低大气压，或加热和减少压力的组合，加速溶剂蒸发可能是合乎需要的。

溶剂蒸发留下固体分散体，其在一些情况下，将在其中执行蒸发的容器中形成薄膜。然后，这种薄膜可例如通过微粉化进一步加工，以产生细粉形式的固体分散体。然后，这种粉末适合于进一步的药学或化学试验，或被混合成固体剂型。在一些情况下，固体剂型可包含另外的药学上可接受的赋形剂，以改进固体分散体剂型中的奥培米芬的生理学性能。

固体分散体可与如在此描述的一种或多种药学上可接受的赋形剂共混，然后研磨、共混、制粒和/或压实以产生最终的供封囊或压片的共混物。在特定的实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、助流剂，和润滑剂。

6. 剂量和给药

一种如在此公开的药用组合物被配制为与其预定的给药途径相容。完成这种给药的方法是本领域普通技术人员已知的。这包括，例如，通过胃肠外途径如静脉内、血管内、动脉内、皮下、肌内、腹膜内、心室内、硬脑膜内，或其它途径注射，以及口腔、鼻腔、眼内、直肠，或局部给予。持续释放给予也通过这样的方法如贮库注射或易受侵蚀的植入物而被特别地期望。局部递送也通过这样的方法如经由导管递送至一或多个动脉，如肾动脉或供应感兴趣的局部部位的脉管被期望。在一个实施方案中，固体分散体形式被配制为经口服给予。

目前推荐的用于治疗绝经相关的症状的奥培米芬日剂量是每日口服给予60 mg。药代动力学研究已检查了口服给予60 mg剂量后奥培米芬在体内的分布，以及消除途径(Koskimies et al., 2013)。这些研究的结果证实给予的总剂量中，75%经由粪便途径消除。这意味着口服给予其它以前的剂型的奥培米芬后，大多数药物从未变成可溶性的和/或被吸收，因此从未达到其生物学目标。因此，对于某些以前形式的口服奥培米芬，大多数该药物简单地通过身体，而没有发挥任何治疗效益。

由于通过所述的固体分散体提供的显著提高的溶解度，它现在将有可能提供较低的日剂量的奥培米芬，并且仍实现药理学上有效水平的药物。如此，例如，代替需要60 mg每日，治疗有效剂量可由显著较少的奥培米芬组成，但仍然达到该药物的可比较的循环水平。

在一些实施方案中，奥培米芬固体分散体的有效剂量包含60 mg奥培米芬每天。在另一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于50 mg每日。在另一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于40 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于30 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于25 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于20 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于17.5 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于15 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于12.5 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于10 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于7.5 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于5 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于2.5 mg每日。在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含少于1 mg每日。

在某些实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含约5-50 mg每日、5-45 mg每日、5-40mg每日、5-35 mg每日、5-30 mg每日、5-25 mg每日、5-20 mg每日、5-15 mg每日、5-10 mg每日、10-50 mg每日、10-45 mg每日、10-40 mg每日、10-35 mg每日、10-30 mg每日、10-25 mg每日、10-20 mg每日、10-15 mg每日、15-50 mg每日、15-45 mg每日、15-40 mg每日、15-35mg每日、15-30 mg每日、15-25 mg每日、15-20 mg每日、20-50 mg每日、20-45 mg每日、20-40mg每日、20-35 mg每日、20-30 mg每日、20-25 mg每日、25-50 mg每日、25-45 mg每日、25-40mg每日、25-35 mg每日、25-30 mg每日、30-50 mg每日、30-45 mg每日、30-40 mg每日、30-35mg每日、35-50 mg每日、35-45 mg每日、35-40 mg每日、40-50 mg每日、45-50 mg per day，或约50 mg每日。

在又一个实施方案中，奥培米芬的有效剂量包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50，或约55 mg每日。

奥培米芬对总胆固醇以及HDL和LDL胆固醇水平具有有益的作用，以及预防骨质疏松症和早期乳腺癌。奥培米芬也可用于在绝经后妇女中治疗性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍和性交困难。性交困难是一种以在性交期间的疼痛为特征的病症，并且通常是伴随绝经发生的外阴和阴道萎缩的症状。通过提供具有显著改进的溶解度的固体剂型，有可能使用比得上或少于目前推荐的日剂量的剂量，并且还在对奥培米芬有效的患者中实现类似的或更好的生理结果。

7. 治疗方法

如所讨论的奥培米芬在缓解与绝经有关的症状方面具有许多有益的作用，所述症状包括，但不限于，各种女性性功能障碍的症状，包括，但不限于，性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。大多数这些症状是伴有绝经的激素状态改变，特别是减少水平的雌激素和睾酮的结果。因此，奥培米芬和亲水性载体的固体分散体形式可用于治疗这样的症状的方法中。

除了各种与绝经有关的性功能障碍外，女性中减少水平的雌激素与导致骨质疏松症的骨损失有联系。几乎80%的患有骨质疏松症的美国人是女性，且50岁以上的一半女性将罹患与骨质疏松症有关的骨折。骨质疏松症在老年男性中也是普通的。奥培米芬，作为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，能够结合雌激素受体(E_R)并赋予E_R激动剂或拮抗剂作用(取决于靶组织)。因此，鉴于其缓解在绝经后产生的雌激素的损失的能力，奥培米芬可被用于治疗骨质疏松症。确实，奥培米芬已显示在用促性腺激素-释放激动剂治疗的患有前列腺癌的男性中增加骨矿物质密度。Smith, Matthew, Rev. Urol. 7 (Suppl 3): S30-S35(2005)。因此，奥培米芬和亲水性载体的固体分散体形式也可用于治疗骨质疏松症的方法。

固体分散体剂型将以有效提供缓解这些症状和/或病症的量提供奥培米芬。此外，固体分散体剂型将能够提供比得上用包含60 mg奥培米芬的以前剂型获得的那些的循环奥培米芬水平，而且还将使用少于目前推荐的60 mg奥培米芬的日剂量。因此，在一个实施方案中，奥培米芬以少于60 mg每日的剂量给予。在另一个实施方案中，奥培米芬以少于50 mg每日的剂量给予。在另一个实施方案中，奥培米芬以少于40 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于30 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于25 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于20 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于17.5 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于15 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于12.5 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于10 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于7.5 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于5 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于2.5 mg每日的剂量给予。在又一个实施方案中，奥培米芬以少于1 mg每日的剂量给予。在某些实施方案中，奥培米芬以约5-50mg每日、5-45 mg每日、5-40 mg每日、5-35 mg每日、5-30 mg每日、5-25 mg每日、5-20 mg每日、5-15 mg每日、5-10 mg每日、10-50 mg每日、10-45 mg每日、10-40 mg每日、10-35 mg每日、10-30 mg每日、10-25 mg每日、10-20 mg每日、10-15 mg每日、15-50 mg每日、15-45 mg每日、15-40 mg每日、15-35 mg每日、15-30 mg每日、15-25 mg每日、15-20 mg每日、20-50mg每日、20-45 mg每日、20-40 mg每日、20-35 mg每日、20-30 mg每日、20-25 mg每日、25-50mg每日、25-45 mg每日、25-40 mg每日、25-35 mg每日、25-30 mg每日、30-50 mg每日、30-45mg每日、30-40 mg每日、30-35 mg每日、35-50 mg每日、35-45 mg每日、35-40 mg每日、40-50mg每日、45-50 mg每日，或约50 mg每日的剂量给予。

一个方面涉及治疗与绝经有关的症状的方法，所述方法包括以足以治疗绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩和性交疼痛(性交困难)的量给予患者奥培米芬和亲水性载体(包括，但不限于，聚维酮、共聚维酮、HPMC、HPMCAS、Eudragit®化合物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物，和HPMCP或其混合物，和任选的表面活性剂)的固体分散体剂型。

另一方面涉及一种治疗骨质疏松症的方法，该方法包括以足以治疗骨质疏松症的量给予患者奥培米芬和亲水性载体(包括，但不限于，聚维酮、共聚维酮、HPMC、HPMCAS、Eudragit®化合物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物，和HPMCP或其混合物)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型。

另一方面涉及包含奥培米芬和亲水性载体(包括，但不限于，聚维酮、共聚维酮、HPMC、HPMCAS、Eudragit®化合物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物，和HPMCP或其混合物)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，所述剂型用于治疗与绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。另一方面涉及用于治疗骨质疏松症的包含奥培米芬和亲水性载体(包括，但不限于，聚维酮、共聚维酮、HPMC、HPMCAS、Eudragit®化合物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物，和HPMCP或其混合物)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型。

一个实施方案涉及包含奥培米芬和HPMCAS，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗与绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。另一个实施方案涉及包含奥培米芬和HPMCAS，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗骨质疏松症。

另一个实施方案涉及包含奥培米芬和HPMC，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗与绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。另一个实施方案涉及包含奥培米芬和HPMC，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗骨质疏松症。

另一个实施方案涉及包含奥培米芬和共聚维酮，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗与绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。又一个实施方案涉及包含奥培米芬和共聚维酮，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗骨质疏松症。

另一个实施方案涉及包含奥培米芬和聚维酮，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，用于治疗与绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。又一个实施方案涉及包含奥培米芬和聚维酮，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗骨质疏松症。

又一个实施方案涉及包含奥培米芬和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物(如，Soluplus®)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗与绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。又一个实施方案涉及包含奥培米芬和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物(如，Soluplus®)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗骨质疏松症。

又一个实施方案涉及包含奥培米芬和羟丙基纤维素(如，HPC-SSL)和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗与绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。又一个实施方案涉及包含奥培米芬和羟丙基纤维素(如，HPC-SSL)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗骨质疏松症。

又一个实施方案涉及包含奥培米芬和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(如，HP-55)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗与绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。又一个实施方案涉及包含奥培米芬和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP) (如，HP-55)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗骨质疏松症。

又一个实施方案涉及包含奥培米芬和Eudragit®化合物(如，Eudragit® L100-55)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗与绝经相关的症状，包括，但不限于，女性性功能障碍的各种症状，如性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交疼痛(性交困难)。又一个实施方案涉及包含奥培米芬和Eudragit®化合物(如，Eudragit®L100-55)，和任选的表面活性剂的固体分散体剂型，其用于治疗骨质疏松症。

在某些实施方案中，奥培米芬固体分散体剂型在空腹状态或无食物下给予。在某些实施方案中，在单次给予人类受试者奥培米芬固体分散体剂型后有很大的生物利用度，或者当制剂以空腹对比进食状态给予受试者时，奥培米芬的生物利用度没有显著的差别。换言之，在某些实施方案中，食物不增加奥培米芬固体分散体剂型的生物利用度，如同用其它奥培米芬制剂，如Osphena®获得的，其中溶解度在进食状态中是明显更好的。

鉴于如在此描述的某些固体分散体的改进的溶解度，期望一种剂型可包含其中粉末被加入到个体可随后像一种普通饮料消费的缓冲溶液中的剂型。鉴于改进的溶解度，现在可能的是可以单份给予的体积的治疗有效剂量口服递送奥培米芬。这对于服用药物的丸剂、片剂和其它正常口服剂型有困难的人群可提供另外的优点。

实施例

以上提供的实施例仅用于说明的目的。本领域技术人员将能够容易地确定适宜的方法和设备，以产生合适的如在此描述的固体分散体形式。

实施例1：奥培米芬固体分散体与HMPCAS、HMPC、聚维酮，和共聚维酮的溶解度研究

奥培米芬是具有差的水溶性和高渗透性的BCS II型化合物。奥培米芬具有在水或pH范围从约1.2至约8.0的缓冲溶液中的少于约0.3 µg/mL的溶解度。奥培米芬通常以具有在约115℃-约127℃范围内的熔点的高度结晶形态生产。通常认识到非晶形式保留比其结晶对应体更高的能量状态并依次显示提高的溶解度。然而，生产非晶奥培米芬是具有挑战性的。

在此公开的研究中，与包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、共聚维酮，和羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)的亲水性载体组合的奥培米芬的固体分散体被制备，且它们的与奥培米芬单独比较的相对溶解度被测定。

材料

用于在此公开的研究的材料，包括API、亲水性载体和溶剂在表I中列出。

表I：所用材料的列表

项目号	材料	供应商
			1	奥培米芬	Fermion
2	Kollidon® 30 (PVP)	BASF
			3	Kollidon® VA64 (共聚维酮)	BASF
4	Pharmacoat® 615 (HPMC)	Shin-Etsu
			5	HPMCAS AQOAT LF	Shin-Etsu
6	乙醇	Acros
			7	甲醇	Fisher Scientific

制备包含奥培米芬的固体分散体的方法

奥培米芬与亲水性载体(包括PVP、共聚维酮、HPMC，或HPMCAS)的固体分散体使用溶剂流延方法制备。

在各个制备中，将1 g奥培米芬和亲水性载体溶于范围从约1:1 w/w至约1:20 w/w的比率，和特别是在约1:4 w/w的比率的普通溶剂。然后，将被评价的奥培米芬和特定亲水性载体的溶液混合物倾入皮氏培养皿中，然后通过在通风柜中蒸发大约48小时干燥。然后从皮氏培养皿回收生成的薄膜固体分散体并使用研钵及研杵细粉化。

在开发评价这些研究中产生的各种组合物的溶解度的方法中，选择能够溶解两种奥培米芬的普通溶剂并评价每一种亲水性载体。基于以前的研究，已知奥培米芬不溶于水中，但可溶于乙醇、丙醇，和乙腈。因此，渐增式溶剂添加方法被用来估算在甲醇和乙醇增溶剂混合物中的溶解度。

奥培米芬的溶解度在甲醇中是约67 mg/mL，而在乙醇中是约57 mg/mL。基于奥培米芬和亲水性载体的溶解度数据，选择乙醇用于制备API分别与PVP或共聚维酮的溶液。如在表II中概述的，使用乙醇/水混合物来制备API和HPMC混合物。甲醇单独被用作制备API和HPMCAS的溶液的溶剂。在一些情况下，使0.2 g奥培米芬和0.8 g载体分别溶于合适的溶剂中，然后混合在一起以形成混合溶液。为生产各个奥培米芬/载体制剂的干燥流延薄膜片，将混合溶液倾入皮氏培养皿中并允许通过于室温下，在通风柜中蒸发约48小时的时段来干燥。

表II：奥培米芬API和载体溶液的制备

样品	奥培米芬(g)	载体(g)	API的溶剂	载体的溶剂	总溶剂
						OSP/PVP	0.20	0.80	3.5 mL乙醇	6.5 mL乙醇	10.0 mL乙醇
OSP/共聚维酮	0.20	0.80	3.5 mL乙醇	6.5 mL乙醇	10.0 mL乙醇
						OSP/HPMC	0.20	0.80	3.5 mL乙醇	3.0 mL 水、13.5 mL乙醇	20.0 mL乙醇/水(85:15 (v/v))
OSP/HPMCAS	0.20	0.80	3.0 mL甲醇	17.0 mL甲醇	20.0 mL甲醇

也期望可对这些方法进行改变，同时还提供具有提高溶解度的奥培米芬的固体分散体形式。例如，期待不是在通风柜中被动干燥，当制备用于最终加工成粉末或其它形式的薄膜时，在减压下干燥以更快速地除去溶剂将是有效的。类似地，生产适合于混合成最终剂型；例如，口服剂型如片剂、胶囊，或粉末的足够精细颗粒的方法可涉及并非使固体分散体薄膜在研钵及研杵中微粉化的技术。诸如喷射研磨、球磨研磨或其它类型的微粉化方法的技术将被应用于加工所述的固体分散体形式。

蒸发后，使用抹刀回收各薄膜并转移至供研磨用的研钵及研杵中。方便地，已发现包含奥培米芬和PVP、共聚维酮或HPMCAS的固体分散体可被研磨成精细粉末。然而，观察到包含HPMC的固体分散体牢固地粘附于表面，因而难以微粉化成精细粉末。各制剂获得的产率显示于表III中。

表III：奥培米芬固体分散体的产率

固体分散体	比率	起始重量(g)	最终重量(g)	产率
					OSP/PVP	1:4 (w/w)	1.0	0.65	65%
OSP/共聚维酮	1:4 (w/w)	1.0	0.28	28%
					OSP/HPMC	1:4 (w/w)	1.0	0.94	94%
OSP/HPMCAS	1:4 (w/w)	1.0	0.33	33%

前述是一种制备在溶液中合并奥培米芬与亲水性载体的方法的实施例，然后生产奥培米芬和载体的干燥固体分散体。本领域技术人员将认识到，在一些情况下步骤的次序将基于优先选择并且没有严格的限制。此外，制备的规模可取决于优先选择而变化而不意味着暗示固体分散体仅仅可以在该实施例中提供的量制备。类似地，其它并非用于本文提供的具体实施例的那些的溶剂可与生产奥培米芬的固体分散体的方法相容。因此，制备这些固体分散体的示例性方法仅仅是为了说明的目的，而不是意味着限制本发明概念的范围。

制备包含奥培米芬的物理混合物的方法

作为对照，奥培米芬和亲水性载体(PVP、共聚维酮、HPMC，或HPMCAS)在范围从约1:1至约1:20 (w/w)，和特别是比率约1:4 (w/w)的简单物理混合物通过手动反复翻转奥培米芬与感兴趣的亲水性载体制备。

溶解度测定

固体分散体和物理混合物的溶解度测定使用摇瓶方法执行。包含约5 mg奥培米芬、30 mg各物理混合物，或30 mg各固体分散体的各个试验样品与20 mL水性介质(或者单独的水、0.1N HCl，或包含50 mM磷酸盐的缓冲水溶液，pH 6.8)混合。样品用手动搅拌3小时。混合后，将1.5 mL样品撤回到微量离心管中并以12,000 rpm离心10 min。然后约1 mL上清液被转移至HPLC小瓶中供HPLC分析。

HPLC分析

用于HPLC方法的条件在表IV中列出。

表IV：测定奥培米芬的HPLC方法

柱	Waters Symmetry C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 µm
		柱温度	30C
波长	235 nm
		流速	1.4 mL/min
注射体积	20 µL
		流动相A	乙腈
流动相B	THF/乙腈/水40/200/800 v/v/v
		等度	47% A, 53% B
运行时间	15 min

结果

奥培米芬固体分散体制剂的溶解度

奥培米芬固体分散体、对照物理混合物，和奥培米芬单独的溶解度通过HPLC在水、0.1 N HCl，或50 mM pH 6.8缓冲液中使用如上所述的摇瓶方法测定。溶解度数据呈现于表V中。

表V：溶解度结果

在试验的3种水性介质的每一种中观察到奥培米芬/亲水性载体固体分散体的溶解度的不同程度的提高。一般来说，如与在相同的水性介质中试验的各个物理混合物比较的，对于固体分散体形式观察到的溶解度增加范围在从约2至约70倍。溶于50 mM PO₄ (pH6.8)中的奥培米芬和HPMCAS的固体分散体表现出如与对应的物理混合物比较的溶解度的意外的776倍增加。对奥培米芬和共聚维酮的物理混合物测定的溶解度值比得上奥培米芬单独的溶解度值，提示良好的物理稳定性。

包含奥培米芬+HPMCAS的固体分散体的溶解度表现出一种pH依赖性。在水和0.1 NHCl中的溶解度分别是0.24 µg/mL和0.10 µg/mL，而在缓冲的磷酸盐溶液中的溶解度是23.28 µg/mL，与奥培米芬单独比较，令人惊奇地增加近800倍。奥培米芬甚至于室温下3小时后维持这些高的超饱和水平的观察也是令人惊奇的。

此外，如于表V中所示，包含奥培米芬和共聚维酮的固体分散体在所有3种试验的溶剂中出人意料地显示显著提高的溶解度。更特别地，使用包含奥培米芬和共聚维酮的固体分散体，溶解度在水中提高超过80倍，在50 mM磷酸盐(pH 6.8)中为70倍，和在0.1N HCl中超过100倍。

包含奥培米芬和聚维酮的固体分散体在水中的溶解度出人意料地增加69倍，而包含奥培米芬和HPMC的固体分散体在水中的溶解度出人意料地增加67倍和在50 mM PO₄缓冲液(pH 6.8)中增加53倍。

虽然先前已经报道，亲水性载体存在于固体分散体中可提高药物的溶解度，预测溶解度提高可达到的程度是困难的，很可能是由于每种制剂的比率将独特地取决于所用的API和载体，以产生任何特定的固体分散体形式。即便如此，先前公布的数据已提示溶解度提高10倍的量级为常见的，而50-100倍是很少报道的。

例如，美国专利公布号2013/012335 (其全文通过引用结合到本文中)公开了决奈达隆(dronedarone)的固体分散体形式，其中2-13倍的提高在pH 6.8的缓冲溶液中实现。类似地，其它报道了作为在硝苯地平的固体分散体形式中的载体的各个载体的评价(Tannoet al., 2012)。在那些研究中实现的溶解度的最大提高在pH 6.8的缓冲液溶液中是4倍。

其它研究已比较了在固体分散体中的各个载体关于溶解度提高的影响。例如，比较HPMCAS或PVP对吲哚美辛溶解度的影响的研究表明HPMCAS的性能好于PVP，虽然观察到的最大提高仅为9倍(Sun et al., 2012)。在检查41种可溶性差的化合物的其它研究中，HPMCAS被发现在维持药物超饱和方面是最有效的。然而，如与API单独比较的，关于溶解度提高的最佳性能最好是50-80倍，对于大多数化合物溶解度提高范围是从约2至20倍(Curatolo et al., 2009)。

因此，使用共聚维酮、HPMCAS、聚维酮，或HPMC制得的奥培米芬固体分散体显示令人吃惊的溶解度和稳定性特性，并且同样提供超过目前的奥培米芬剂型的显著优点。

实施例2：具有其它亲水性载体的奥培米芬固体分散体的溶解度研究

包含奥培米芬和亲水性载体的固体分散体使用如在以上实施例1中所述的溶剂蒸发方法合成，所述亲水性载体选自Eudragit L100、羟丙基纤维素(HPC), 泊洛沙姆407、Soluplus®，和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。这些奥培米芬固体分散体的溶解度在以上实施例1中所述的3种水性介质(水、0.1N HCl，或包含50 mM磷酸盐的缓冲水溶液，pH 6.8)中进行分析。

溶解度测定的结果在下表VI中提供。用这些其它亲水性载体合成的奥培米芬固体分散体显示在试验的每一种水性介质中的提高的溶解度。包含奥培米芬和Eudragit® L10的固体分散体的溶解度在50 mM PO₄缓冲液(pH 6.8)中出人意料地增加83倍，而包含奥培米芬和HPC的固体分散体的溶解度出人意料地在水中增加了160倍和在0.1N HCl中增加了240倍。包含奥培米芬和泊洛沙姆407的固体分散体的溶解度显示在所有3种水性溶液中显著提高，包括在50 mM PO₄缓冲液(pH 6.8)中的显著的353倍的增加。包含奥培米芬和Soluplus®的固体分散体的溶解度显示出意外的在水中110倍的增加和在50 mM PO₄缓冲液(pH 6.8)中的367倍的增加。对于包含奥培米芬和HPMCP的固体分散体，在50 mM PO₄缓冲液(pH 6.8)中的溶解度增加了450倍。

表VI：具有其它载体的固体分散体的溶解度结果

在表VI中，“ND”意指“未测定”。

因此，如同使用其它亲水性载体，使用Soluplus®, Eudragit® L 100-55、泊洛沙姆407、HPMCP，和HPC制得的奥培米芬固体分散体也显示出令人惊奇的溶解度和稳定性特性，并且同样提供超过目前的奥培米芬剂型的显著优点。

实施例3：具有亲水性载体和表面活性剂的奥培米芬固体分散体的溶解度研究

为研究表面活性剂如何影响奥培米芬固体分散体的溶解度，使用在以上实施例1中所述的溶剂蒸发方法合成包含奥培米芬、亲水性载体(共聚维酮或聚维酮)，和表面活性剂的固体分散体。这些奥培米芬固体分散体的溶解度在以上实施例1中所述的3种水性介质(水、0.1N HCl，或包含50 mM磷酸盐的缓冲水溶液, pH 6.8)中分析。

溶解度测定的结果在下表VII中提供。表面活性剂，如泊洛沙姆407、多库酯钠、Span® 20、Span® 80、Tween® 80，和Cremophor® EL，不同程度地增加奥培米芬的溶解度，并在几个例子中，当与无表面活性剂的固体分散体比较时，增加溶解度至最多数百倍。例如，包含奥培米芬、共聚维酮，和Tween 80的固体分散体具有在水、0.1 N HCl，和50 mMPO₄ (pH 6.8)中的分别为773x、610x，和460x的增加的溶解度，而包含奥培米芬、共聚维酮，和Cremophor® EL的固体分散体具有在水、0.1 N HCl，和50 mM PO₄(pH 6.8)中的分别为1995x、2077x，和117x的增加的溶解度。

表VII：具有表面活性剂的固体分散体的溶解度结果

实施例4：在模拟进食和空腹条件下的药代动力学行为

为研究奥培米芬在GI道的体内吸收过程，开发了使用模拟的GI流体(FaSSIF和FeSSIF)的溶解方法以模拟药物的体内溶解。缩略词“FaSSIF”代表模拟的肠内流体的空腹状态，而缩略词“FeSSIF”代表模拟的肠内流体的进食状态。微粉化奥培米芬在水性(pH6.8)磷酸盐缓冲液介质中的溶解度是<0.01 mg/mL。FaSSIF和FeSSIF介质是可从Biorelevant经市售获得的并根据制造商的指示使用。

微溶解于室温下在含有1.5 mL溶解介质(FaSSIF或FeSSIF)的离心小瓶中执行。目标浓度对于漏槽条件是0.024 mg/ml，而对于超饱和条件是0.24 mg/mL，后者是等同于60mg剂量在250 mL液体中。见例如Kostwicz et al., 2002。小瓶在30 min、1、2和3小时时以14,000 rpm离心1分钟，并将50 μL上清液转移至HPLC小瓶，用50 μL乙腈稀释并通过HPLC测定。

使用于30℃平衡的装配有Waters Symmetry Shield C18 150 x 4.6mm 3.5 µm柱的Agilent 1100系列HPLC。检测器被设置在235 nm。使用两个流动相，流动相A和流动相B。流动相A是800/200/40 (v/v/v)去离子水/乙腈/四氢呋喃和流动相B是100%乙腈。

对于杂质分析，流动相的流速是0.85 mL/min，注射体积是10 µl和梯度程序如下：

时间(mins)	%A	%B
			0	53	47
17	30	70
			18	30	70
32	53	47
			35	53	47

对于药物含量分析，采用相同的HPLC柱和流动相，但流动相的流速是1 ml/min，注射体积是7 µl，和梯度程序如下：

时间(mins)	%A	%B
			0	30	70
4	30	70
			4.01	10	90
5	10	90
			5.01	30	70
8	30	70

对于单独的奥培米芬，在FeSSIF中的溶解度是在FaSSIF中的约2-3倍，且药物在溶液中的量保持相对稳定至少2-3小时。图1. 对于微粉化奥培米芬，在FeSSIF (0.045 mg/mL)中的溶解度是在FaSSIF (0.01 mg/mL于2 hr)中的约4倍。这些结果与文献(Koskimieset al.)，以及对于Osphena®片剂(供口服使用的奥培米芬片剂)的包装插页一致，其声称食物增加奥培米芬的生物利用度至约2-3倍。

A. 溶剂流延

已执行评价用于制备奥培米芬固体分散体的合适的亲水性载体的筛选研究。最初，奥培米芬固体分散体用以下亲水性载体：HPMC 603、PVP K30、PVPVA (PVPVA64)、HPCSSL、Eudragit® L100-55、HPMCAS LF、泊洛沙姆407、HP-55，和Soluplus®，使用制备的喷雾干燥和热熔体挤出方法制得。

使用药物-聚合物乙醇溶液(1:4 w/w的药物:亲水性载体)和在室温条件下干燥来流延薄膜。将干燥薄膜置于40℃和环境湿度，40℃和75%相对湿度(RH)的室内至多90小时以稳定薄膜。贮存后，使用偏振光显微镜检查薄膜的视觉透明性和结晶度。

B. 喷雾干燥

基于生产的流延薄膜的评价，奥培米芬和以下亲水性载体Soluplus®、PVPVA、HPCSL、Eudragit® L100-55、HPMCAS LF、PVP K30，和HP-55的固体分散体通过溶剂蒸发方法制备。对于喷雾干燥技术，使2:8 w/w比率的奥培米芬和亲水性载体(约5%固体含量)溶于乙醇或乙醇/水(8:2) (对于纤维素载体)并使用Büchi B-290系统，在以下条件下喷雾干燥：进口温度设置在50-80℃，抽吸器于70-100%， 10-30%的泵速和喷嘴清洗设置在4。喷雾干燥固体在转移至覆盖有铝箔的宽体皮氏培养皿后于40℃在压力空气炉中干燥。所有的样品于室温下保存于琥珀瓶中直至进一步使用。批量是约5-10 g。

C. 热熔体挤出

热熔体挤出方法使用药物/亲水性载体(2:8 (w/w))的物理共混物，使用ThermoHaake Minilab微型混合器，在以下条件下进行：温度设置：120-180℃，发动机转速设置在100-200 L/min。热熔体挤出的固体在固化后使用研磨机研磨。所有的样品于室温下保存于琥珀瓶中直至进一步的使用。批量为约10 g。

然后，将由溶剂流延、喷雾干燥和热熔体挤出制得的样品于40℃和75% RH (开放和密闭条件下)贮存78小时并通过HPLC分析。HPLC结果显示，奥培米芬通常是与所有试验的赋形剂(HP-55除外)在化学上相容的，其中观察到接近5%总样品的杂质。对于所有试验的其它组合，杂质是少于或等于0.4%。

D. 奥培米芬/共聚维酮固体分散体

奥培米芬和共聚维酮(PVPVA64)的固体分散体使用如在实施例1中所述的溶剂蒸发方法制备，而其溶解在FaSSIF和FeSSIF中分析。药物以类似的速率和程度在FaSSIF或FeSSIF中释放，其中约60-70%的剂量在10分钟内(以0.024 mg/mL的理论浓度)释放，且当奥培米芬悬浮于pH 6.8的磷酸盐缓冲液中时，释放比观察到的更快。图2。对比之下，已知食物增加其它制剂(如，Osphena®)中的奥培米芬的生物利用度至2-3倍。

E. 奥培米芬/Soluplus®固体分散体

奥培米芬和Soluplus®的固体分散体使用如在实施例1中所述的溶剂蒸发方法制备，而其溶解在FaSSIF和FeSSIF中分析。对于这种固体分散体，与60%释放进入FaSSIF，和约45%释放进入pH 6.8磷酸盐缓冲液中比较，接近100%的剂量被释放进入FeSSIF中。图3。

F. 奥培米芬/HPMCAS固体分散体

奥培米芬和HPMCAS的固体分散体使用如在实施例1中所述的溶剂蒸发方法制备，而其溶解在FaSSIF和FeSSIF中分析。在奥培米芬和HPMCAS的固体分散体中，释放动力学显著减慢，其花费近2小时达到在FaSSIF或者FeSSIF中的最大释放。图4。此外，仅仅约50-60%的理论剂量被释放，虽然令人惊奇地，在FaSSIF中观察到比在FeSSIF中更快的释放。图4。这与其它使用奥培米芬的研究形成对比，其中溶解度在FeSSIF中一般显著更好。

G. 奥培米芬/聚维酮固体分散体

奥培米芬和聚维酮(PVP K30)的固体分散体使用如在实施例1中所述的溶剂蒸发方法制备，而其溶解在FaSSIF和FeSSIF中分析。对于这种固体分散体，最初观察到对于FaSSIF和FeSSIF二者的药物释放的高速率。然而，药物浓度随时间推移的稍微减少在FaSSIF条件下观察到，可能是由于药物从溶解介质中沉淀所致。类似地，药物在开始的大约30分钟内，在pH 6.8的缓冲剂中快速释放。然而，当与在FeSSIF和FaSSIF中的固体分散体比较时，释放速率在30分钟后减慢，可能是由于药物随时间推移的快速沉淀所致。图5。

H. 奥培米芬/羟丙基纤维素固体分散体

奥培米芬和羟丙基纤维素(HPC-SSL)的固体分散体使用如在实施例1中所述的溶剂蒸发方法制造，而其溶解在FaSSIF和FeSSIF中分析。对于用羟丙基纤维素制得的固体分散体，奥培米芬溶解速率和释放的程度在FaSSIF、FeSSIF，和pH 6.8的缓冲液条件之间是广泛不同的。药物释放程度的排序是FeSSIF>FaSSIF>pH 6.8缓冲液。溶解速率在FeSSIF中是最快的，在30分钟内达到一个高的平台，而在pH 6.8缓冲液中释放最慢。图6。

I. 奥培米芬/羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯固体分散体

奥培米芬和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)的固体分散体使用如在实施例1中所述的溶剂蒸发方法制造，而其溶解在FaSSIF和FeSSIF中分析。类似于用HPMCAS制得的奥培米芬固体分散体，从用HP-55制得的固体分散体的药物溶解在FeSSIF和FaSSIF两种条件下是相对缓慢的，在120分钟内在FeSSIF中达到约90%的目标浓度。药物在FaSSIF中的释放比在FeSSIF中更慢。药物在pH 6.8的缓冲液中的溶解是适度的，落在FeSSIF和FaSSIF的溶解度之间，其行为不同于HPMCAS和Eudragit® L100-55在pH 6.8缓冲液中的行为。图7。

J. 奥培米芬/Eudragit®固体分散体

奥培米芬和Eudragit® L100-55的固体分散体使用如在实施例1中所述的溶剂蒸发方法制造，而其溶解在FaSSIF和FeSSIF中分析。类似于用HPMCAS制得的固体分散体，从用Eudragit® L100-55聚合物制得的固体分散体的药物溶解在FeSSIF和FaSSIF二者中是缓慢的，在180分钟内，在FeSSIF中达到约40%的目标浓度。药物在FaSSIF中的释放比在FeSSIF中更慢。药物在pH 6.8的缓冲液中的溶解类似于HPMCAS的溶解，其中在最初观察到快速溶解，但药物不能维持其超饱和状态。作为结果，在10分钟内达到50%的药物释放后，药物浓度快速地降到20%以下。图8。

实施例5：表面活性剂对奥培米芬固体分散体的溶解特性的影响

在初步亲水性载体筛选后，将各种表面活性剂，包括Span® 20、Span® 80、Tween® 80、Kolliphor® EL，和泊洛沙姆407，加入到奥培米芬固体分散体中，以评价它们对奥培米芬在或者FaSSIF或者FeSSIF中的释放的影响。特别地，不同类型和不同量的表面活性剂对包含共聚维酮(PVPVA)，和聚维酮(PVP)的奥培米芬固体分散体的溶解特性的影响被评价。

此外，对于固体分散体形成，也评价了奥培米芬和表面活性剂与共聚维酮(PVPVA64)、聚维酮(PVP K30)，和羟丙基纤维素(HPC-SSL)的组合。

包含奥培米芬、表面活性剂，和亲水性载体的三元混合物的固体分散体使用在实施例1中描述的溶剂蒸发方法制得。薄膜使用固体分散体/乙醇溶液(对于药物:亲水性载体:表面活性剂的1:3.4:0.6 w/w/w)铸造。使用偏振光显微镜。于40℃贮存72小时后未观察到结晶。于40℃/75% RH开放条件下贮存后，PVPVA当与PVP和HPC薄膜比较时，似乎具有如在表VIII中概述的最佳物理稳定性。排序是PVPVA>HPC>PVP。

表VIII：在应变条件下72小时，在载玻片上制备的薄膜的观察

在0.024 mg/mL的目标浓度，将表面活性剂添加至包含奥培米芬和共聚维酮(PVPVA64)的固体分散体(药物:载体:表面活性剂1:3.4:0.6)中，当与在所有3种试验的介质中(FeSSIF、FaSSIF，和磷酸盐缓冲液, pH 6.8)，特别是具有表面活性剂Tween® 80和Kolliphor® EL的结晶药物比较时，显著改进药物释放的程度。图9-11。出人意料地，包含奥培米芬、共聚维酮(PVPVA64)，和Span® 20 (和较少程度的Tween® 80)的固体分散体在FeSSIF和FaSSIF二者中显示出几乎相同的释放动力学。图9-10。这与对无表面活性剂的奥培米芬/共聚维酮固体分散体观察到的作用一致。见图2。在包含奥培米芬、共聚维酮，和Tween® 80的固体分散体中见到类似的作用，虽然随着时间的推移，有奥培米芬从溶解介质损失的迹象，或许由于沉淀的缘故。

包含奥培米芬、PVPVA64和Kolliphor® EL (一种非离子乳化剂)的固体分散体也惊人地显示如与FeSSIF比较的进入FaSSIF的药物的更大释放(80%对比50%)。

另外的研究以超饱和的目标浓度执行，相当于60 mg的奥培米芬(osmepifene)在250 mL介质中(0.24 mg/mL)。与微粉化奥培米芬在相同的超饱和浓度下的溶解比较(0.24mg/mL)，含有奥培米芬、共聚维酮(PVPVA64)，和表面活性剂(Span® 20, Span® 80，和Tween® 80) (共聚维酮:表面活性剂=6:1) (药物:载体:表面活性剂=1:3.4:0.6)的固体分散体显示出药物溶解程度特别是在FeSSIF介质中的显著的改进。然而，药物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的释放程度未显示出改进。图12-14。

体外分解研究用包括泊洛沙姆407和多库酯钠的其它表面活性剂(药物:载体:表面活性剂=1:2:2)制得的奥培米芬固体分散体执行。使用共聚维酮(PVPVA64)/泊洛沙姆407作为基质制得的固体分散体在所有3种介质中溶解的显著改进被观察到。图15。对于包含奥培米芬、共聚维酮，和多库酯钠的固体分散体，在FeSSIF介质中观察到溶解的显著改进，但在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和FaSSIF介质中未有改进。图17。对于包含奥培米芬、共聚维酮，和Span 20的固体分散体，其中表面活性剂的水平增加(药物:聚合物:表面活性剂=1:2:2)，在FeSSIF介质中观察到溶解的显著改进，但当与包含较低浓度的奥培米芬、共聚维酮，和Span® 20 (药物:聚合物:表面活性剂=1:3.4:0.6)的固体分散体比较时，在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和FaSSIF介质中未有改进。图16。

类似的研究用包含奥培米芬、聚维酮(PVP K30)，和表面活性剂的固体分散体执行。在0.24 mg/mL的目标浓度，用奥培米芬和聚维酮制得的固体分散体在所有3种溶解介质中显示快速的初始溶解速率。图18。然而，浓度随时间推移的快速减少被观察到。图18。将表面活性剂(Span® 20、Span® 80、Tween® 80)加入到固体分散体(药物:聚合物:表面活性剂=1:3.4:0.6)中，显著地延长药物的超饱和状态(溶于介质的药物比结晶药物的热力学溶解度更高)，特别是使用表面活性剂Span® 80和Span® 20时。图19-21。

为评价表面活性剂水平对奥培米芬固体分散体的溶解曲线的影响，包含奥培米芬、聚维酮(PVP K30)，和表面活性剂(泊洛沙姆407、Span 20，和多库酯钠)的固体分散体，其中表面活性剂的水平增加(药物:载体:表面活性剂1:2:2)，被制备和试验。在0.24 mg/mL的目标浓度，对于包含聚维酮和较高水平的表面活性剂的固体分散体，未观察到溶解程度的显著改进。图22-24。

在包含亲水性载体或亲水性载体和表面活性剂的奥培米芬固体分散体的初始筛选研究后，选择几种制剂以供进一步的特征鉴定。

含有非离子亲水性载体(如，奥培米芬、聚维酮、Span® 80 (1:3.4:0.6)；奥培米芬，共聚维酮，和泊洛沙姆407 (1:2:2))的某些制剂表现出最高的溶解动力学。体外溶解研究表明具有共聚维酮和泊洛沙姆407的奥培米芬固体分散体(药物:载体:表面活性剂1:2:2)显示出最高程度的溶解(约0.15 mg/mL在FeSSIF中和>0.03 mg/mL在FaSSIF和pH 6.8的缓冲液中)，其是在FeSSIF和FaSSIF下微粉化奥培米芬的约2-6倍。具有聚维酮和Span® 80(6:1)的奥培米芬固体分散体在所有3种介质，特别是在pH 6.8的缓冲液中显著地延长药物的超饱和状态(>0.01 mg/mL超过3 hrs)。

含有基于肠溶聚合物的亲水性载体的其它制剂(如，奥培米芬和HP-55或奥培米芬和HPMCAS)在所有试验的3种介质中显示出>0.01 mg/mL的溶解率。

具有共聚维酮、HP-55、共聚维酮/泊洛沙姆407 (1:1)、聚维酮/Span® 80 (6:1)的奥培米芬固体分散体(20%药物装载)通过如上所述的热熔体挤出和喷雾干燥二者制备。这些固体分散体通过HPLC、稳定性、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)，和傅里叶变换红外光谱法(FTIR)分析。

热熔体挤出和喷雾干燥制剂(新鲜样品和强化的二者) (强化 = 40℃/75%RH，在密闭的琥珀色容器中5天)的XRPD使用Panalytical X'pert PRO测量。样品用零背景支持物制备并于室温下获得XRPD数据。

制剂在X-射线衍射图中全部显示出非晶光晕，除了含有泊洛沙姆407的制剂外。在奥培米芬/共聚维酮/泊洛沙姆固体分散体中观察到的峰似乎由泊洛沙姆407的液体结晶相产生，如通过在DSC实验(使用购自TA Instruments的DSC Q1000)中存在的熔化峰证实的。奥培米芬在所有制剂中显示没有XRPD结晶，表示药物呈现非晶态。所有3种制剂的XRPD衍射图显示于40℃/75%RH贮存1周后没有变化。

使用购自TA Instruments的DSC Q1000对热熔体挤出和喷雾干燥制备的奥培米芬固体分散体(新鲜制备的和强化的二者) (于40℃/75%RH，在密闭的琥珀瓶中5天)，评价玻璃转化温度和/或熔点温度。称重大约7-10 mg的各种制剂并置于附有盖的铝锅中。样品以10℃/min的速率从25℃被加热至200℃。所有新鲜制备的热熔体挤出和喷雾干燥的奥培米芬制剂显示出玻璃转化区域，除了喷雾干燥奥培米芬/共聚维酮/泊洛沙姆407外。因为大多数测量的玻璃转化温度是大约50-60℃，泊洛沙姆407在喷雾干燥制剂中的熔化峰可具有显著的玻璃转化。对于通过热熔体挤出和喷雾干燥方法二者制备的所有的制剂，未发现药物物质的熔化吸热峰。

强化的喷雾干燥制剂的玻璃转化温度显示从最初测量的温度增加。喷雾干燥材料的多孔性质可在贮存期间吸收水。在稳定室中的水可在那些情况下用作抗增塑剂。

表IX：非晶样品的玻璃转化和熔点

*两个值表示两个非晶相存在。

使用配有衰减全反射比(ATR)附件的Perkin Elmer Spectrum One，从新鲜制备的热熔体挤出和喷雾干燥的奥培米芬制剂，以及用于制剂的奥培米芬和赋形剂收集FTIR光谱。于室温下，用每个样品4次扫描，从4000至600 cm^-1收集FTIR光谱。

通过FTIR从奥培米芬测量的最强峰来自氯化物和碳在约700 cm^-1的烷基卤化物键。为测定是否在药物和亲水性载体和/或表面活性剂之间存在任何相互作用，烷基卤化物峰位移被用作指示。结果显示具有共聚维酮的喷雾干燥奥培米芬的烷基卤化物峰向上移动至705 cm^-1，表示与共聚维酮的氯化物和氢的较弱的相互作用。在其它方面，来自HME加工的奥培米芬-HP-55固体分散体的烷基卤化物峰显示向下移动至701 cm^-1。

表X：FITR分析

使用上文描述的热熔体挤出和喷雾干燥程序制备以下奥培米芬固体分散体：

奥培米芬/共聚维酮(PVPVA64)；

奥培米芬/共聚维酮(PVPVA64)/泊洛沙姆407；

奥培米芬(Osemifene)/HP-55；和

奥培米芬/聚维酮(PVP K30)/Span 80。

然后，这些制剂于40℃和75% RH (开放条件下)贮存78小时并用HPLC分析。HPLC结果显示奥培米芬通常是与试验的所有赋形剂在化学上相容的，除了HP-55外，如用于热熔体挤出方法的制剂中。通过热熔体挤出制备奥培米芬/HP-55固体分散体导致最大量的杂质(约7%)，然而，通过喷雾干燥制备相同的制剂导致更少得多的杂质(约1%)，表示不同的生产方法可影响存在于固体分散体中的杂质的量。试验的所有其它的固体分散体具有0.34%或更少的总杂质，而热熔体挤出和喷雾干燥加工的奥培米芬/共聚维酮/泊洛沙姆制剂具有最少量的杂质(分别为0.18%和0.17%)。

实施例6：USP II溶解研究

使用带有桨的装有维持于37℃的500 mL的FeSSIF或FaSSIF溶液的USP设备2，并且桨速设置在50 RPM，进行大规模溶解研究。包含1) 共聚维酮(PVPVA64)和泊洛沙姆407、2)HP-55、3) 聚维酮和Tween 80，和4) 共聚维酮(PVPVA64)的奥培米芬固体分散体通过上文描述的热熔体挤出和喷雾干燥两种技术制备。研磨的Osphena®片剂的样品也被制备。加入作为粉末形式的样品，目标浓度是0.24 mg/mL (120 mg在500 mL中)。溶解介质在30分钟、1、2和3小时吸取并以14000 rpm离心1分钟。然后将50 μL上清液转移至HPLC小瓶，用50 μL乙腈稀释并用如上所述的HPLC分析。

研磨的Osphena®片剂的溶解结果显示于图25中。对于包含奥培米芬、共聚维酮，和泊洛沙姆407的固体分散体，喷雾干燥制剂比通过热熔体挤出法制备的制剂显示出更大程度的溶解。图26。喷雾干燥制剂的溶解在FaSSIF和FeSSIF二者中是Osphena®片剂颗粒的溶解的约3倍。

对于HP-55固体分散体，喷雾干燥制剂显示比热熔体挤出法制备的制剂更大程度的溶解。在FaSSIF中，通过喷雾干燥制备的HP-55固体分散体具有极快的溶解速率并在保持0.02 mg/mL的基线之前维持超饱和状态至少1小时，其是Osphena®片剂颗粒在FaSSIF中的溶解的约2倍。图27。在FaSSIF中，通过喷雾干燥制备的HP-55固体分散体也具有比通过热熔体挤出制备的样品更高的超饱和程度。

对于包含奥培米芬、聚维酮(PVP K30)，和Span 80的固体分散体，喷雾干燥和热熔体挤出两种制剂显示在FaSSIF和FeSSIF中的类似的溶解特性。图28。这种制剂的溶解是Osphena®片剂颗粒在FaSSIF和FeSSIF二者中的溶解的约2倍。

对于包含奥培米芬和共聚维酮的固体分散体，喷雾干燥制剂显示比通过热熔体挤出制得的制剂更大程度的溶解。当与FaSSIF比较时，通过热熔体挤出制得的共聚维酮固体分散体显示出在FeSSIF中的增加的溶解。图29。

使用这些方法和组合物，它现在将有可能以生产合适的奥培米芬剂型，其提供与以前的制剂比较的改进的性能，后者需要给予60 mg每日。例如，它有可能使用少于60 mg每日的量的奥培米芬固体分散体剂型达到治疗有效的水平。

虽然本发明已参考其优选的实施方案具体地显示和描述，本领域技术人员应该理解形式的各种变化，本文可进行详细描述而不背离由所附权利要求书涵盖的本发明的范围。

参考书目

以下参考文献以其整体通过引用结合到本文中：

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Claims

1.一种包含奥培米芬的固体分散体的组合物，其中所述固体分散体包含：

奥培米芬；和

选自以下的亲水性载体：羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，及其混合物，

其中奥培米芬与亲水性载体的比率是1:1-1:10 (w/w)。

2.权利要求1的组合物，其中奥培米芬与亲水性载体的比率是在1:1-1:5 (w/w)的范围内。

3.权利要求1或2的组合物，其中奥培米芬与亲水性载体的比率是约1:4 (w/w)。

4.权利要求1或2的组合物，其中所述固体分散体还包含表面活性剂。

5.一种水性溶液，其包含权利要求1-4的任一项的组合物，其中所述固体分散体溶于选自水、0.1N HCl，或具有范围从6.5至7.5的pH的缓冲溶液的溶剂中。

6.一种制备包含奥培米芬和亲水性载体的固体分散体的组合物的方法，所述方法包括：

使奥培米芬溶于第一溶剂，以产生奥培米芬溶液；

使亲水性载体溶于第二溶剂，以产生亲水性载体溶液；

合并所述奥培米芬溶液和所述亲水性载体溶液以产生一种混合物；

使所述混合物经受干燥条件以从所述混合物除去第一溶剂和第二溶剂，以致剩余的材料形成包含奥培米芬和亲水性载体的固体分散体的组合物，

其中所述亲水性载体选自羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，及其混合物，

其中奥培米芬与亲水性载体在所述混合物中的比率范围是从1:1至1:10 (w/w)。

7.权利要求6的方法，其中所述第一溶剂包含选自甲醇或乙醇的溶剂。

8.权利要求6或7的方法，其中所述第二溶剂包含选自水、甲醇，或乙醇的溶剂。

9.权利要求6或7的方法，其中所述第一和第二溶剂是相同的。

10.权利要求6或7的方法，其中奥培米芬与亲水性载体在所述混合物中的比率范围是从1:1至1:5 (w/w)。

11.权利要求6或7的方法，其中奥培米芬与亲水性载体在所述混合物中的比率是在1:2-1:4 (w/w)之间。

12.权利要求6或7的方法，其还包括使表面活性剂溶于第三溶剂以产生表面活性剂溶液和合并所述表面活性剂溶液与所述奥培米芬溶液和亲水性溶液以产生一种混合物的步骤。

13.权利要求12的方法，其中所述第三溶剂包含选自水、甲醇，或乙醇的溶剂。

14.权利要求6或7的方法，其中所述干燥条件包括环境温度和环境大气压持续至多90小时时段的条件。

15.权利要求6或7的方法，其中所述干燥条件包括减少大气压力和少于90小时的时间段的条件。

16.一种药用组合物，其包含权利要求1-4的任一项的组合物和药学上可接受的赋形剂。

17.权利要求16的药用组合物，其中所述药用组合物以剂型提供。

18.权利要求16或17的药用组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括助流剂、分散剂、肠溶包衣、润滑剂、粘合剂，或缓冲剂的至少一种。

19.权利要求16或17的药用组合物，其中所述亲水性载体和表面活性剂以范围从1:1至1:6的比率合并。

20.权利要求16或17的药用组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自以下的至少一种：胶体二氧化硅、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、二氧化钛、三醋精，和丙糖，及其混合物。

21.一种药用组合物在制造用于治疗与绝经有关的症状的药剂中的用途，其中以足以治疗与绝经有关的症状的量给予患者权利要求16-20的任一项的药用组合物。

22.权利要求21的用途，其中与绝经有关的症状是性功能障碍。

23.权利要求21或22的用途，其中所述药用组合物以少于60 mg奥培米芬每天的剂量给予。

24.权利要求22的用途，其中所述性功能障碍选自性欲障碍、性刺激障碍、性高潮障碍、阴道干涩，和性交困难。

25.权利要求21或22的用途，其中所述药用组合物在无食物时给予。

26.一种药用组合物在制造用于治疗骨质疏松症的药剂中的用途，其中以足以治疗骨质疏松症的量给予患者权利要求16-20的任一项的药用组合物。

27.权利要求26的用途，其中所述药用组合物以少于60 mg奥培米芬每天的剂量给予。

28.权利要求26或27的用途，其中所述药用组合物在无食物时给予。