BR112021009190A2 - dispersão sólida, composição farmacêutica, métodos para prepará-las e uso das mesmas - Google Patents

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Abstract

DISPERSÃO SÓLIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA PREPARÁ-LAS E USO DAS MESMAS. Uma dispersão sólida para inibidores de PARP, compreendendo um composto representado pela fórmula I e um material veículo, em que o material veículo compreende polivinilpirrolidona. Uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, um diluente, um agente desintegrante e um lubrificante. Um método de preparação para a dispersão sólida. Uso da dispersão sólida ou da composição farmacêutica na preparação de medicamentos para tratar cânceres.

Description

DISPERSÃO SÓLIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA PREPARÁ-LAS E USO DAS MESMAS
[001] Este pedido reivindica prioridade do pedido de patente Chinês CN201811363490.6, depositado em 16 de novembro de 2018. Os conteúdos do pedido de patente chinês são incorporados na presente invenção por referência em sua totalidade. Campo Técnico
[002] A presente invenção pertence ao campo das formulações farmacêuticas, em particular se refere a uma composição farmacêutica compreendendo inibidores de PARP e um método de preparação dos mesmos. Antecedentes
[003] As poli(ADP-ribose) polimerases (PARPs) caracterizadas pela atividade de ribosilação de poliadenosina difosfato constituem uma superfamília compreendendo 18 enzimas nucleares e citoplasmáticas. Esta ribosilação de poliadenosina difosfato modula a atividade catalítica de uma proteína alvo e interações entre proteínas e regula muitos processos biológicos básicos, incluindo reparo de DNA, morte celular, bem como estabilidade genômica (vide D` Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249).
[004] A atividade de PARP-1 é responsável por aproximadamente 80% da atividade de PARP celular total, e torna-se um membro da família PARP capaz de reparar danos ao DNA juntamente com PARP-2 que é o mais semelhante ao PARP-1. Como um sensor de danos ao DNA e proteína de sinalização, PARP-1 pode detectar rapidamente e se ligar diretamente aos sítios de danos ao DNA e, então, induzir a agregação de uma variedade de proteínas necessárias para o reparo de DNA, permitindo por meio disso que o dano ao DNA seja reparado. Quando PARP-1 é deficiente em células, PARP-2 pode substituir PARP-1 para reparar danos ao DNA.
[005] Estudos demonstram que a expressão da proteína PARPs é geralmente aumentada em tumores sólidos em comparação com células normais. Além disso, tumores (tumores de mama e câncer de ovário) com deleções em genes relacionados ao reparo de DNA, tais como BRCA-1 ou BRCA- 2, demonstram extrema sensibilidade a um inibidor de PARP-1, sugerindo um uso potencial de inibidores de PARP como um agente único no tratamento deste chamado câncer de mama triplo negativo. (Veja Plummer, ER Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 364; Ratnam, et al; Clin. Cancer Res. 2007, 13, 1383). Ao mesmo tempo, PARP-1 é considerado um alvo eficaz para a exploração de novas terapias contra o câncer, uma vez que o mecanismo de reparo de danos ao DNA é o principal mecanismo pelo qual as células tumorais desenvolvem tolerância aos quimioterápicos e à radioterapia ionizante.
[006] CN102372698A revela um novo derivado de ftalazinona (Fórmula I) que exibe forte inibição e terapia adjuvante do câncer de poli(ADP-ribose) polimerases (PARPs), como mostrado abaixo: .
[007] O estado da técnica relata algumas composições compreendendo inibidores de PARP e um método de preparação dos mesmos. CN102238945A descreve composições farmacêuticas compreendendo uma dispersão sólida de olaparibe, em que o material veículo para a dispersão sólida é copovidona, e indica que a dispersão sólida tem estabilidade fraca quando PVP é usado como um material veículo. Conteúdo da Presente Invenção
[008] O objetivo da presente invenção é fornecer uma dispersão sólida compreendendo um composto representado pela fórmula I e uma composição farmacêutica para melhoria do efeito de tratamento de fármacos.
[009] Um aspecto da presente invenção fornece uma dispersão sólida, compreendendo um composto representado pela fórmula I e um material veículo, em que o material veículo compreende polivinilpirrolidona.
[010] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula I está em uma forma amorfa.
[011] A razão em peso do composto representado pela fórmula I para a polivinilpirrolidona pode ser 1: 0,1 a 1: 10, preferencialmente 1: 0,1 a 1: 7, mais preferencialmente 1: 0,5 a 1: 5, e o mais preferencialmente 1: 3.
[012] A polivinilpirrolidona pode ser do tipo de polivinilpirrolidona frequentemente usada na formulação, que pode ser classificada com base nos valores de K, tais como PVPK12, PVPK15, PVPK17, PVPK25, PVPK30, PVPK60 e PVPK90, ou com base em polímeros reticulados com pesos moleculares variando de 2.500 a 1.200.000.
[013] Em algumas modalidades, a dispersão sólida pode compreender adicionalmente outros materiais veículo, em que a proporção de polivinilpirrolidona pode ser superior a 40%, 50%, 60%, 70% ou mais com base no peso total da dispersão sólida.
[014] Em algumas modalidades, a dispersão sólida consiste em um composto representado pela fórmula I e um material veículo de polivinilpirrolidona.
[015] A dispersão sólida pode adicionalmente ser usada para preparar uma composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula I, tal como uma formulação oral, uma injeção, uma formulação para inalação ou uma formulação tópica, tal como comprimidos, cápsulas, injeções,
pó liofilizado para injeção etc.
[016] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser uma formulação oral, uma injeção, uma formulação para inalação ou uma formulação tópica, tal como comprimidos, cápsulas, injeções e pó liofilizado para injeção.
[017] A dispersão sólida da presente invenção pode ser preparada por métodos bem conhecidos na técnica, tais como métodos de extrusão por fusão, secagem por pulverização, evaporação de solvente etc.
[018] Por exemplo, o método compreende uma etapa de mistura do composto representado pela fórmula I com a polivinilpirrolidona e um excipiente opcional em um dispositivo de extrusão de fusão e uma etapa de aquecimento e mistura da mistura e, finalmente, extrusão de um produto de dispersão sólida. A mistura é aquecida por uma extrusora a uma temperatura alta o suficiente para derreter a mistura, mas baixa o suficiente para não degradar os componentes ativos.
[019] Alternativamente, o método compreende uma etapa de mistura do composto representado pela fórmula I com a polivinilpirrolidona e um solvente, e uma etapa de remoção do solvente. A dispersão sólida pode ser preparada por mistura com um excipiente adicional conforme necessário. Os métodos para a remoção do solvente podem ser evaporação rotativa, secagem por pulverização, liofilização, evaporação de filme etc. O solvente pode ser um solvente cetona e um solvente álcool, em que o solvente cetona é preferencialmente acetona, e o solvente álcool é preferencialmente etanol.
[020] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida compreendendo o composto representado pela fórmula I e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[021] Em algumas modalidades, o teor do composto representado pela fórmula I é de 0,01%-50%, preferencialmente 1%-40% (tal como 4%, 22%) com base no peso total da composição farmacêutica.
[022] Em algumas modalidades, o teor do composto representado pela fórmula I é de 0,1 mg-1000 mg, por exemplo, 1 mg-500 mg, por exemplo, 5 mg- 200 mg, por exemplo, 10 mg, 40 mg, 100 mg.
[023] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um diluente. Um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis da composição farmacêutica pode ser o diluente. O diluente da presente invenção pode incluir, mas não está limitado a, um ou mais dentre celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio, manitol, amido pré gelatinizado, lactose, preferencialmente lactose. O teor do diluente pode ser de 5%-90% (por exemplo, 81%) com base no peso total da composição farmacêutica.
[024] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente desintegrante. Um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis da composição farmacêutica pode ser o agente desintegrante. O agente desintegrante pode incluir, mas não está limitado a, um ou mais dentre croscarmelose sódica, amido, carboximetilamido sódico e crospovidona, preferencialmente o carboximetilamido sódico. O teor do agente desintegrante pode ser de 1%-20% (por exemplo, 2,2% e 11,9%) com base no peso total da composição farmacêutica.
[025] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um lubrificante. Um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis da composição farmacêutica pode ser o lubrificante. O lubrificante pode incluir, mas não está limitado a, um ou mais dentre estearato de magnésio, estearato de zinco, behenato de glicerila, lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, sílica gel micronizada, talco, sílica, preferencialmente um ou mais do estearato de magnésio e a sílica. O teor do lubrificante pode ser de 0,5%-5% (por exemplo,
1,3%, 3%) com base no peso total da composição farmacêutica.
[026] Outros excipientes adequados incluem adesivos, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes umectantes, agentes efervescentes etc. Estes excipientes são bem conhecidos na técnica.
[027] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo: Composto representado pela 1%-40% Dispersão Sólida fórmula I Polivinilpirrolidona 1%-85% Diluente 0%-90% agente desintegrante 1%-20% Lubrificante 0,5-5%
[028] Com base no peso total da composição farmacêutica; em que o diluente é selecionado de um ou mais dentre celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio, manitol, amido pré gelatinizado e lactose, preferencialmente lactose; o agente desintegrante é selecionado de um ou mais dentre croscarmelose sódica, amido, carboximetilamido sódico e crospovidona, preferencialmente carboximetilamido sódico; o lubrificante é selecionado de um ou mais dentre estearato de magnésio, estearato de zinco, behenato de glicerila, lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, sílica gel micronizada, talco e sílica, preferencialmente estearato de magnésio e/ou dióxido de silício; quando o lubrificante é estearato de magnésio e dióxido de silício, a razão em massa do estearato de magnésio para a sílica é de 10: 1 a 1: 1, preferencialmente 7: 1 a 2:
1.
[029] Em algumas modalidades, o teor do composto representado pela fórmula I na composição farmacêutica é de 4%-22% com base no peso total da composição farmacêutica.
[030] Em algumas modalidades, o teor da polivinilpirrolidona na composição farmacêutica é de 12%-64% com base no peso total da composição farmacêutica.
[031] Em algumas modalidades, o teor do diluente na composição farmacêutica é de 0%-80,3% com base no peso total da composição farmacêutica.
[032] Em algumas modalidades, o teor do agente desintegrante na composição farmacêutica é de 2,2%-11,9% com base no peso total da composição farmacêutica.
[033] Em algumas modalidades, o teor do lubrificante na composição farmacêutica é de 1,3%-3% com base no peso total da composição farmacêutica.
[034] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que consiste no composto representado pela fórmula I descrita acima, a polivinilpirrolidona descrita acima, o diluente descrito acima, o agente desintegrante descrito acima e o lubrificante descrito acima.
[035] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula I, polivinilpirrolidona, um diluente, um agente desintegrante e um lubrificante, preferencialmente compreendendo 1%-40% do composto representado pela fórmula I, 1%-85% da polivinilpirrolidona, 0%-90% do diluente, 1%-20% do agente desintegrante e 0,5%-5% do lubrificante com base no peso total da composição farmacêutica; preferencialmente compreendendo 4% do composto representado pela fórmula I, 12,1% da polivinilpirrolidona, 80,3% da lactose, 2,2% do carboximetilamido sódico, 0,2% da sílica e 1,2% do estearato de magnésio, ou compreendendo 21,3% do composto representado pela fórmula I,
63,8% da polivinilpirrolidona, 11,9% do carboximetilamido sódico, 1% do dióxido de silício e 2% do estearato de magnésio com base no peso total da composição farmacêutica.
[036] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula I, polivinilpirrolidona, um diluente, um agente desintegrante e um lubrificante, preferencialmente compreendendo 1%-40% do composto representado pela fórmula I, 1%-85% da polivinilpirrolidona, 0%-90% do diluente, 1%-20% do agente desintegrante e 0,5%-5% do lubrificante com base no peso total da composição farmacêutica; preferencialmente compreendendo 4% do composto representado pela fórmula I, 12,1% da polivinilpirrolidona, 80,3% da lactose, 2,2% do carboximetilamido sódico, 0,2% da sílica e 1,2% do estearato de magnésio, ou compreendendo 21,3% do composto representado pela fórmula I, 63,8% da polivinilpirrolidona, 11,9% do carboximetilamido sódico, 1% do dióxido de silício e 2% do estearato de magnésio com base no peso total da composição farmacêutica.
[037] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para preparar a composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula I da presente invenção, em que o método compreende a etapa de misturar a dispersão sólida da presente invenção com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[038] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada em uma formulação oral, uma injeção, uma formulação para inalação ou uma formulação tópica, como comprimidos, cápsulas, injeções, pó liofilizado para injeção etc.
[039] Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um ou mais de um diluente, um agente desintegrante e um lubrificante, em que os tipos e quantidades do diluente, o agente desintegrante e o lubrificante são os mesmos descritos anteriormente.
[040] Outros excipientes adequados incluem adesivos, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes umectantes, agentes efervescentes, etc. Estes excipientes são bem conhecidos na técnica.
[041] O método de preparação pode ser métodos comuns na técnica, por exemplo, ao preparar a formulação oral, o produto pode ser preparado como grânulos, por exemplo, nas etapas de preparação dos grânulos da composição farmacêutica por meio de granulação de granulador a seco, granulação de cisalhamento de alta velocidade , granulação em leito fluidizado em uma etapa etc., opcionalmente misturando-se com outros excipientes e, em seguida, comprimindo (revestindo) ou enchendo cápsulas para preparar comprimidos, grânulos ou cápsulas.
[042] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula I disperso em um material veículo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o composto representado pela fórmula I está em uma forma amorfa.
[043] O teor do composto representado pela fórmula I é o mesmo descrito anteriormente. O teor e o tipo do material veículo são os mesmos descritos anteriormente. O teor e o tipo de excipiente são os mesmos descritos anteriormente.
[044] O método para dispersar o composto representado pela fórmula I em um material veículo é o mesmo que o método para preparar a dispersão sólida da presente invenção.
[045] Em algumas modalidades, a dispersão sólida da presente invenção é mantida a 25 °C e 60% de RH por 12 meses, e com base no peso total da dispersão sólida, o teor do composto representado pela fórmula I não é inferior a 93 %, por exemplo, o teor não pode ser inferior a 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5% ou superior, preferencialmente não inferior a 95%, e mais preferencialmente não menos do que 97%.
[046] Em algumas modalidades, a dispersão sólida da presente invenção é mantida a 40 °C e 75% de RH por 6 meses, e com base no peso total da dispersão sólida, o teor do composto representado pela fórmula I não é inferior a 93 %, por exemplo, o teor não pode ser inferior a 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5% ou superior, preferencialmente não inferior a 95%, e mais preferencialmente não menos do que 97%.
[047] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é submetida ao teste de dissolução de acordo com o Teste de Dissolução, Método 2 (Pás) Apêndice, Volume II, Farmacopeia Chinesa 2015 nas seguintes etapas de uso de solução aquosa de Tween a 0,5% como uma dissolução meio, preferencialmente 1000 mL, e dissolvendo a uma velocidade da pá de 50 rpm a 37 ± 0,5 °C. A dissolução do composto representado pela fórmula I é superior a 90% em 60 minutos, preferencialmente superior a 93%, mais preferencialmente superior a 94%, e mais preferencialmente superior a 95%.
[048] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é mantida a 40 °C e 75% de RH por 6 meses, e com base no peso total da dispersão sólida, o teor do composto representado pela fórmula I não é inferior a 93 %, por exemplo, o teor não pode ser inferior a 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5% ou superior, preferencialmente não inferior a 95%, mais preferencialmente não inferior a 97%, e o mais preferencialmente não inferior a 98%.
[049] Outro aspecto da presente invenção fornece um uso da dispersão sólida ou da composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula I da presente invenção na preparação de medicamentos para o tratamento de cânceres. Os cânceres são selecionados de câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de fígado ou câncer de cólon etc.
[050] A presente invenção prepara uma dispersão sólida usando polivinilpirrolidona como um veículo e a composição farmacêutica finalmente obtida tem boas características de dissolução. Além disso, a estabilidade e a dissolução da composição podem ser bem mantidas após um longo período de armazenamento. Breve Descrição das Figuras
[051] A Figura 1 são os perfis de dissolução das cápsulas dos Exemplos 5 a
7. Descrição Detalhada da Modalidade Exemplo 1
[052] Referindo-se aos testes nos termos dos Avisos Gerais, Volume II, Farmacopeia Chinesa 2010, os compostos excessivos representados pela fórmula I que foram triturados em um pó fino foram pesados e transferidos em uma certa quantidade de solvente (25 °C ± 2 °C), e agitados vigorosamente por 30 s a cada 5 min. A dissolução do medicamento foi observada em 30 minutos. Em seguida, a solução foi filtrada, o filtrado inicial foi descartado e a concentração do filtrado sucessivo foi testada. A solubilidade foi calculada. Tabela 1 Dissolução do Composto representado pela fórmula I em Solventes Diferentes
Solução Ácido Tampã Tampã Aquosa Água Clorídri o de o de Tetrahidr Aceton Etanol Solvente Purifica co 0,1 Acetato Fosfato Polissor ofurano a Anidro da mol/L pH 4,5 pH 6,8 bato 80 a 5% Volume de Solvente/m 50 50 50 50 20 20 20 20
L Peso de Amostra/m 50 50 50 50 400 400 400 400 g Solubilidad Não e 0,78 0,85 0,59 detecta 19,5 8548,8 4958,3 458,2 Aproximad do a/μg/mL Pratica Pratica Pratica Pratica Pratica Muito Ligeirame Ligeira Solubilidad mente mente mente mente mente ligeira nte mente e insolúv insolúv insolúv insolúv insolúv mente solúvel solúvel el el el el el solúvel
[053] Conforme mostrado nos resultados do teste, o composto representado pela fórmula I era ligeiramente solúvel na acetona e no tetrahidrofurano, muito ligeiramente solúvel no etanol absoluto e praticamente insolúvel em solventes aquosos convencionais, e o efeito solubilizante de um tensoativo na matéria-prima foi limitado, por isso não é possível preparar formulações por meios convencionais. Exemplos 2-3:
Tabela 2 Componentes de Dispersão Sólida Ingredientes Exemplo 2 Exemplo 3 Composto representado pela 5,00 g 5,00 g fórmula I Dispersão PVP K30 15,00 g - Sólida Copovidona S630 - 15,00 g Acetona* 500,00 mL 500,00 mL Etanol* 30,00 mL 30,00 mL Nota: * Os solventes são removidos durante o processo de produção.
[054] A quantidade prescrita de copovidona S630 ou PVPK30 foi adicionada e dissolvida em etanol. A quantidade prescrita de acetona foi adicionada, agitada e bem misturada. O composto representado pela fórmula I foi adicionado à solução descrita acima. A solução foi aquecida a 60 °C e agitada até o composto representado pela fórmula I estar completamente dissolvido. Após a solução ser seca por pulverização, o pó obtido foi seco a 60 °C para obter uma dispersão sólida. Exemplo 4:
[055] A estabilidade física das duas dispersões sólidas nos Exemplos 2 e 3 sob alta temperatura (40 °C e 60 °C) e umidade (25 °C, UR 75 ± 5%, 25 °C, UR 90 ± 5%) assim como a estabilidade química sob condições aceleradas foram investigadas, respectivamente. A aparência e as alterações nas formas cristalinas das duas dispersões sólidas em um vidro de relógio foram comparadas. Além disso, foram testados solventes residuais das duas dispersões sólidas.
[056] Método de teste dos solventes residuais: Foram usados cromatografia gasosa, coluna capilar DB-5 (30 m x 0,53 mm x 1,0 μm) e detector de ionização de chama (FID), tendo água como solvente.
[057] Métodos de teste para o teor de substâncias ativas e impurezas totais (mesmo abaixo): Um sistema de cromatografia líquida de alto desempenho foi usado para o teste, com coluna Phenomenex Luna C18 (4,6 mm × 200 mm, 5 μm), fase móvel: Solução de dihidrogenofosfato de potássio a 0,02 mol/L/acetonitrila e comprimentos de onda de detecção: 254 nm e 200 nm.
Tabela 3 Teste de Estresse Condições Exemplo 2 Exemplo 3 de Temp Forma Forma Armazenam o Descrição Descrição cristalina cristalina ento: 5d Pó branco Amorfo Pó branco Amorfo 60°C 10d Pó branco Amorfo Pó branco Amorfo 30d Pó branco Amorfo Pó branco Amorfo 5d Pó branco Amorfo Pó branco Amorfo 40°C 10d Pó branco Amorfo Pó branco Amorfo 30d Pó branco Amorfo Pó branco Amorfo 5d Pó branco Amorfo Deliquescente Amorfo 25 °C, 10d Pó branco Amorfo Deliquescente Amorfo RH90±5% 30d Pó branco Amorfo Viscoso Amorfo 5d Pó branco Amorfo Pó branco Amorfo 25 °C, 10d Pó branco Amorfo Pó branco Amorfo RH75±5% 30d Pó branco Amorfo Aglomerado Amorfo Tabela 4 Teste para Solventes Residuais de Dispersões Sólidas Exemplo 2 Exemplo 3 Solvente Não Não Butanona Residual/ppm detectado detectado
Exemplo 2 Exemplo 3 Acetona 112 478 Etanol 98 468 Tabela 5 Dados de Teste de Estabilidade para Dispersão Sólida Item Exemplo 2 Exemplo 3 60 °C RH Impurezas 1,18 1,06 Substância 75% 0 dia totais Relacionada/% 60 °C RH Impurezas 1,36 1,44 75% 1 mês totais
[058] A dispersão sólida preparada a partir da copovidona foi mais higroscópica que o PVP, e foi deliquescente após 5 dias e viscosa após 30 dias a RH90±5%, enquanto a dispersão sólida preparada pelo PVP foi mais estável na aparência. Além disso, a dispersão sólida preparada a partir de PVP tinha menos solventes residuais. Após um mês sob condições aceleradas, o teor de impurezas da dispersão sólida preparada a partir de PVP aumentou menos e o teor de impurezas da dispersão sólida preparada a partir de copovidona aumentou mais. Exemplos 5-7: Tabela 6 Matérias-primas de Cápsulas de Diferentes Dosagens Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Forças 10 mg 40 mg 100 mg Dispersão Sólida 40 mg 160 mg 400 mg Lactose 200 mg - - Matérias- Carboximetilamido primas 5,58 mg 22,32 mg 55,8 mg sódico Dióxido de silício 0,46 mg 1,86 mg 4,65 mg
Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Estearato de Magnésio 2,92 mg 3,72 mg 9,3 mg Total 248,96 mg 187,90 mg 469,75 mg
[059] A dispersão sólida do composto representado pela fórmula I do Exemplo 2, a lactose (Exemplo 5), o carboximetilamido sódico, a sílica e uma porção do estearato de magnésio foram bem misturados. A mistura foi colocada em um granulador seco para granulação seca, bem misturada com o estearato de magnésio remanescente após a granulação e colocada em cápsulas para preparar cápsulas. Exemplo 8:
[060] A dissolução das cápsulas dos Exemplos 5-7 foi testada de acordo com o Teste de Dissolução, Método 2 (Pás) Apêndice, Volume II, Farmacopeia Chinesa
2015. O teste de dissolução para cápsulas dos Exemplos 5, 6 e 7 foi realizado a uma velocidade de pás de 50 rpm a 37 ± 0,5 °C usando 1000 mL de solução aquosa de Tween a 0,5% como meio de dissolução, respectivamente. Os perfis de dissolução são mostrados na Figura 1. Os resultados da dissolução mostraram que todas as cápsulas de diferentes dosagens podem ser dissolvidas rápida e completamente. Exemplo 9:
[061] As amostras do Exemplo 2 foram armazenadas por 12 meses sob condições de longo prazo (25 °C/60% de umidade relativa) e 6 meses em condições aceleradas (4 °C/75% de umidade relativa) em um material de embalagem (selado em sacos farmacêuticos de polietileno de baixa densidade com um dessecante e bolsas de folha de alumínio), e amostras foram coletadas periodicamente para testar o teor de substâncias ativas, impurezas, solubilidade aparente (solubilidade em solução aquosa de polissorbato 80 a 0,5%) e cristalização. Os resultados são mostrados na tabela a seguir.
Tabela 7 Estudo de Estabilidade de Amostras no Exemplo 2 sob Diferentes Condições Teor de Solubilidade Substânci Impurezas Aparente Cristalização a Ativa totais (%) (mg/mL) Condições Tempo (%) Inicial 98,9 0,44 0,68 Amorfo Março 98,8 0,44 0,50 Amorfo Junho 98,8 0,47 0,53 Amorfo 25 °C±2 °C, Setembro 98,9 0,57 0,70 Amorfo RH60%±5% Dezembr 99,3 0,58 0,66 Amorfo o 40 °C±2 °C, Março 98,7 0,46 0,50 Amorfo RH75%±5% Junho 98,5 0,57 0,51 Amorfo
[062] Conforme mostrado nos resultados, a dispersão sólida preparada pelo PVP estava estável após armazenamento de longo prazo, e a dissolução também pode ser mantida. Exemplo 10:
[063] As cápsulas do Exemplo 7 foram colocadas em folhas de cloreto de polivinila para uso farmacêutico sólido e folhas de alumínio para embalagem farmacêutica, após selagem por calor, embaladas com um saco de filme composto para embalagem farmacêutica e, então, colocadas em uma caixa após selagem por calor. As amostras foram periodicamente coletadas após armazenamento a 40 °C ± 2 °C e RH75% ± 5% por 6 meses, e as amostras foram coletadas periodicamente após armazenamento a 30 °C ± 2 °C e RH65% ± 5% por 6 meses, respectivamente, a fim de testar os teores de substâncias ativas, impurezas e dissolução (a 45 mm, com o método de teste de dissolução igual ao do Exemplo 8). Os resultados são mostrados na tabela a seguir. Tabela 8 Estudo de Estabilidade de Cápsulas no Exemplo 7 sob Condições Diferentes 30 °C±2 °C, 40 °C±2 °C, RH75%±5% Itens de Teste 0d RH65%±5% 1M 2M 3M 6M 3M 6M Pó Pó Pó Pó Pó Pó Pó Aparência branco branco branco branco branco branco branco Dissolução 92 98 96 95 96 96 95 (%) Teor de Substância 99,6 99,7 99,6 99,6 99,7 99,6 99,6 Ativa (%) Impurezas 0,31 0,30 0,32 0,33 0,40 0,29 0,31 totais (%)
[064] Depois que as amostras foram submetidas ao teste acelerado e ao teste de longo prazo, após armazenadas a 40 °C ± 2 °C/RH75% ± 5% e 30 °C ± 2 °C/RH65 ± 5% por 6 meses, não foram observadas alterações significativas em cada parâmetro e a estabilidade foi excelente.
[065] Embora as modalidades detalhadas da presente invenção estejam descritas acima, os técnicos no assunto devem entender que as modalidades são apenas exemplos, e muitas alterações ou modificações podem ser feitas às modalidades sem se afastar dos princípios e da essência da presente invenção. Portanto, o escopo de proteção da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Uma dispersão sólida, compreendendo um composto representado pela fórmula I e um material veículo, em que o material veículo compreende polivinilpirrolidona, .
2. A dispersão sólida da reivindicação 1, em que o composto representado pela fórmula I está em uma forma amorfa.
3. A dispersão sólida da reivindicação 1, em que a dispersão sólida consiste em um composto representado pela fórmula I e um material veículo polivinilpirrolidona.
4. A dispersão sólida de qualquer uma das reivindicações 1-3, em que a razão em peso do composto representado pela fórmula I para a polivinilpirrolidona é 1:0,1 a 1:10, preferencialmente 1:0,1 a 1:7, mais preferencialmente 1:0,5 a 1:5, e o mais preferencialmente 1:3.
5. Uma composição farmacêutica compreendendo a dispersão sólida de qualquer uma das reivindicações 1-4, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
6. A composição farmacêutica da reivindicação 5, em que o teor do composto representado pela fórmula I é 0,1 mg - 1000 mg, preferencialmente 1 mg - 500 mg, e mais preferencialmente 5 mg - 200 mg.
7. A composição farmacêutica da reivindicação 5, em que o teor do composto representado pela fórmula I é 0,01% - 50%, preferencialmente 1% - 40% com base no peso total da composição farmacêutica.
8. A composição farmacêutica da reivindicação 5, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um diluente, preferencialmente um ou mais dentre celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio, manitol, amido pré gelatinizado, lactose; o teor do diluente é preferencialmente 5% - 90% com base no peso total da composição farmacêutica.
9. A composição farmacêutica da reivindicação 5, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente desintegrante, preferencialmente um ou mais dentre croscarmelose sódica, amido, carboximetilamido sódico e crospovidona; o teor do agente desintegrante é preferencialmente 1% - 20% com base no peso total da composição farmacêutica.
10. A composição farmacêutica da reivindicação 5, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um lubrificante, preferencialmente um ou mais dentre estearato de magnésio, estearato de zinco, behenato de glicerila, lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, sílica micronizada, talco e sílica, e mais preferencialmente estearato de magnésio e/ou sílica; o teor do lubrificante é preferencialmente 0,5% - 5% com base no peso total da composição farmacêutica.
11. Uma composição farmacêutica compreendendo Composto representado pela 1%-40% Dispersão Sólida fórmula I Polivinilpirrolidona 1%-85% Diluente 0%-90% agente desintegrante 1%-20% Lubrificante 0,5-5% com base no peso da composição farmacêutica, em que o diluente é selecionado a partir de um ou mais dentre celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio, manitol, amido pré-gelatinizado e lactose, preferencialmente lactose; o agente desintegrante é selecionado a partir de um ou mais dentre croscarmelose sódica, amido, carboximetilamido sódico e crospovidona, preferencialmente carboximetilamido sódico; o lubrificante é selecionado a partir de um ou mais dentre estearato de magnésio, estearato de zinco, behenato de glicerila, lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, sílica gel micronizada, talco e sílica, preferencialmente estearato de magnésio e/ou dióxido de silício.
12. Um método para preparar a dispersão sólida conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1-4, compreendendo um método (1) que compreende uma etapa de misturar o composto representado pela fórmula I com a polivinilpirrolidona e um excipiente opcional em um dispositivo de extrusão por fusão, e uma etapa de aquecer e misturar a mistura e finalmente extrudar um produto de dispersão sólida; ou um método (2) que compreende uma etapa de misturar o composto representado pela fórmula I com a polivinilpirrolidona e um solvente, e uma etapa de remover o solvente.
13. O método da reivindicação 12, em que um método para remoção de solvente é selecionado a partir de um ou mais dentre evaporação rotativa, secagem por pulverização, liofilização e evaporação de filme.
14. Um método para preparar a composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 5-11, compreendendo uma etapa de preparar a dispersão sólida da reivindicação 12 ou 13, e uma etapa de misturar a dispersão sólida com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Um uso da dispersão sólida de qualquer uma das reivindicações 1-4, ou da composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 5-11, na fabricação de um medicamento para tratar cânceres, preferencialmente câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de fígado ou câncer de cólon.
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