ES2284646T3 - Combinaciones de estatina-fibrato con efectos secundarios en ayunas-alimentado reducidos. - Google Patents

Combinaciones de estatina-fibrato con efectos secundarios en ayunas-alimentado reducidos. Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida que contiene grasas.

Description

Combinaciones de estatina-fibrato con efectos secundarios en ayunas-alimentado reducidos.
Esta invención se refiere a composiciones terapéuticamente eficaces y a procedimientos para el tratamiento de pacientes con dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y dolencias relacionadas que comprenden una combinación en una forma de dosificación de un inhibidor de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa o una estatina y un fibrato formulados conjuntamente para proporcionar simultáneamente una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa y una cantidad terapéuticamente eficaz del fibrato que llega a la sangre de un paciente que necesita tratamiento en el que la cantidad del fibrato que llega a la sangre no está afectada sustancialmente por la presencia o ausencia de comida o niveles de grasas en la comida tomada por el paciente cercana a la administración de la forma de dosificación. Las composiciones de esta invención también son útiles para la prevención de la hiperlipoproteinemia tipo III en pacientes propensos a esa dolencia.
En particular, esta invención se refiere a una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina, un agente de relleno carbohidrato, y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas mediante un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% y especialmente al menos el 85% de la cantidad de especies activas de fenofibrato, particularmente la cantidad AUC de especies activas de fenofibrato, proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida que contiene grasas, especialmente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
Antecedentes
En humanos, el colesterol y los triglicéridos (TG) son parte de complejos de lipoproteínas en el torrente sanguíneo, y se pueden separar por ultracentrifugación en fracciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El colesterol y los triglicéridos se sintetizan en el hígado, se incorporan a las VLDL, y se liberan en el plasma. Niveles elevados de colesterol total (C total), LDL-C, y apolipoproteína B (apo-B, un complejo de membrana para el LDL-C) promueven la ateroesclerosis humana, y niveles bajos de HDL-C y su complejo transportador, la apolipoproteína A, están asociados al desarrollo de la ateroesclerosis. La morbilidad y mortalidad cardiovascular en humanos puede variar directamente con el nivel de C total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C.
Las estatinas administradas por vía oral son inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa que se usan en pacientes para disminuir el colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL). De manera complementaria a esto se administran fibratos por vía oral que se usan en pacientes para reducir las lipoproteínas ricas en triglicéridos, para incrementar las lipoproteínas de alta densidad (HDL), y para reducir las LDL densas aterogénicas. Los pacientes que toman estatinas o fibratos frecuentemente siguen dietas con un contenido en grasas bajo y variable.
La captación de un fibrato tal como fenofibrato por un paciente es sensible a un efecto positivo de la comida, en lo sucesivo denominado simplemente efecto de la comida. Un efecto positivo de la comida (o efecto de la comida) existe cuando la cantidad de un fármaco activo que llega a la sangre en una forma de dosificación oral dada para un paciente en ayunas es inferior a la cantidad del fármaco activo que llega a la sangre en la misma forma de dosificación para el mismo paciente que ha ingerido una comida que contiene grasas próxima al momento de la administración de la forma de dosificación. Un efecto negativo de la comida existe cuando la cantidad de un fármaco activo que llega a la sangre en una forma de dosificación oral dada para un paciente en ayunas es superior a la cantidad del fármaco activo que llega a la sangre en la misma forma de dosificación para el mismo paciente que ha ingerido una comida que contiene grasas próxima al momento de la administración de la forma de dosificación. Las composiciones de esta invención generalmente presentan un efecto positivo de la comida.
Los pacientes con hipercolesterolemia primaria severa a menudo presentan niveles sanguíneos de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL) superiores a 190 mg/dl (4,9 mmol/L) y niveles de triglicéridos de hasta 350 mg/dl (3,9 mmol/L). El uso de dietas y una terapia con un solo fármaco no siempre disminuye el colesterol en LDL y los triglicéridos de manera suficientemente adecuada para alcanzar valores objetivo en pacientes con hipercolesterolemia primaria severa con o sin un incremento simultáneo de los triglicéridos. En estos pacientes puede ser deseable una combinación de terapia con fibrato y terapia con estatina complementarias.
La HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) es la enzima microsomal que cataliza la velocidad de la reacción limitante en la biosíntesis del colesterol (Mevalonato). Un compuesto estatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa que inhibe la HMG-CoA reductasa, y por tanto inhibe o interfiere con la síntesis del colesterol. La inhibición de la síntesis del colesterol puede dar lugar a una reducción en los niveles de colesterol en sangre.
Se ha encontrado que un gran número de compuestos obtenidos natural o sintéticamente, o sintéticamente modificados inhiben la HMG-CoA reductasa. Estos compuestos forman una categoría de agentes útiles para la práctica de la presente invención. Tradicionalmente estos agentes se han usado para tratar individuos con hipercolesterolemia. Los ejemplos incluyen estatinas, que están disponibles comercialmente, tales como lovastatina y mevinolina descritas en la patente U.S. No. 4.231.938, pravastatina y pravastatina sódica descritas en la patente U.S. No. 4.346.227, fluvastatina y fluvastatina sódica y XU 62-320 descritas en el documento EP 0 114 027 y la patente U.S. No. 4.739.073, atorvastatina descrita en la patente U.S. No. 5.273.995, itavastatina también conocida como NK-104 descrita en el documento EP304063, mevastatina descrita en la patente U.S. No. 3.983.140, rosuvastatina, velostatina y sinvinolina y simvastatina descritas en las patentes U.S. Nos. 4.448.784 y 4.450.171, cerivastatina y numerosas otras descritas en las patentes U.S. Nos. 5.622.985, 5.135.935, 5.356.896, 4.920.109, 5.286.895, 5.262.435, 5.260.332, 5.317.031, 5.283.256, 5.256.689, 5.182.298, 5.369.125, 5.302.604, 5.166.171, 5.202.327, 5.276.021, 5.196.440, 5.091.386, 5.091.378,
4.904.646, 5.385.932, 5.250.435, 5.132.312, 5.130.306, 5.116.870, 5.112.857, 5.102.911, 5.098.931, 5.081.136,
5.025.000, 5.021.453, 5.017.716, 5.001.144, 5.001.128, 4.997.837, 4.996.234, 4.994.494, 4.992.429, 4.970.231,
4.968.693, 4.963.538, 4.957.940, 4.950.675, 4.946.864, 4.946.860, 4.940.800, 4.940.727, 4.939.143, 4.929.620,
4.923.861, 4.906.657, 4.906.624, RE36.520, y la patente U.S. No. 4.897.402, las descripciones de cuyas patentes se incorporan en el presente documento mediante referencia.
La lovastatina, una lactona inactiva, es un polvo cristalino blanco no higroscópico aislado de una cepa de Aspergillus terreus que es insoluble en agua y poco soluble en etanol, metanol, y acetonitrilo. La lovastatina se hidroliza después de la ingestión oral al (beta)-hidroxiácido correspondiente. Este metabolito es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Cuando se formula para la administración oral como Mevacor, los comprimidos pueden contener de 10 a 40 mg de lovastatina junto con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como celulosa, lactosa, estearato de magnesio, almidón, e hidroxianisol butilado como conservante. Cuando se toma por separado, la lovastatina puede tratar síntomas relacionados con la hiperlipidemia tales como reducir el C total en plasma, el LDL-C, la relación C total/HDL-C y la relación LDL-C/HDL-C así como incrementar el HDL-C, y reducir con moderación el VLDL-C y los triglicéridos (TG) en plasma. El Mevacor puede disminuir el C total y el LDL-C hasta niveles fijados como objetivo, y reducir niveles elevados de C total y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipos IIa y IIb). Dosis diarias únicas dadas por la noche pueden ser más eficaces que las mismas dosis dadas por la mañana, quizás debido a que el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. Preferentemente una dosis inicial recomendada de Mevacor se da con una comida. Se pueden dar 20 mg una vez al día con la comida de la noche. Se prefiere el almacenamiento entre 5-30ºC (41-86ºF).
La fluvastatina (también conocida como fluvastatina sódica), un inhibidor sintético de la HMG-CoA reductasa, es un polvo higroscópico, de blanco a amarillo pálido, soluble en agua, etanol y metanol. Cuando se formula para la administración por vía oral en forma de Lescol®, las cápsulas pueden contener de 20 a 40 mg de fluvastatina junto con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como gelatina, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, óxido de hierro rojo, laurilsulfato sódico, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, y otros principios. La fluvastatina sódica reduce el C total, el LDL-C, y la apolipoproteína B, y reduce los triglicéridos (TG) con moderación mientras produce un incremento en el HDL-C de magnitud variable. Después de la administración oral, la fluvastatina se absorbe rápida y completamente con concentraciones máximas alcanzadas en menos de 1 hora. La administración con alimentos reduce la velocidad pero no el grado de absorción. La fluvastatina sódica está indicada como un suplemento a la dieta en el tratamiento de niveles elevados de colesterol total (C total), LDL-C, TG y Apo B en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta (Frederickson tipo IIa y IIb). También está indicada para retardar la progresión de la ateroesclerosis coronaria en pacientes con una enfermedad cardiaca coronaria como parte de una estrategia de tratamiento para disminuir el colesterol total y LDL hasta niveles fijados como objetivo.
La atorvastatina (o atorvastatina de calcio 2:1) es un polvo cristalino trihidratado de blanco a blanquecino que es insoluble en disoluciones acuosas a pH 4 e inferior, y es muy ligeramente soluble en agua destilada, tampón fosfato a pH 7,4, y acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol, y libremente soluble en metanol. Cuando se formula en comprimidos de Lipitor® para la administración por vía oral, los comprimidos pueden contener de 10 a 80 mg de atorvastatina así como excipientes farmacéuticamente aceptables tales como carbonato de calcio, USP; cera de candelilla, FCC; croscarmelosa sódica, NF; hidroxipropilcelulosa, NF; lactosa monohidratada, NF, estearato de magnesio, NF; celulosa microcristalina, NF; Opadry White YS-1-7040 (hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio); polisorbato 80, NF; y emulsión de simeticona. La atorvastatina puede reducir el C total, el LDL-C, y la apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica y heterocigótica, formas no familiares de hipercolesterolemia, y dislipidemia mixta. La atorvastatina también puede reducir el VLDL-C y los TG y produce incrementos variables en el HDL-C y la apolipoproteína A-1. La atorvastatina puede reducir el C total, el LDL-C, el VLDL-C, la apo B, los TG, y el C no HDL, y puede incrementar el HDL-C en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. La atorvastatina puede reducir el colesterol en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL-C) en pacientes con disbetalipoproteinemia. La comida reduce la velocidad y el grado de absorción del fármaco valorados por C_{máx} y AUC, pero la reducción del LDL-C es similar si la atorvastatina se administra con o sin comida. La atorvastatina se puede administrar como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin comida. La atorvastatina puede reducir el C total, el LDL-C, el LDL-C, la apo B, y los TG, y puede incrementar el HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia y dislipidemia mixta.
La simvastatina es un polvo cristalino blanquecino no higroscópico que es prácticamente insoluble en agua, y libremente soluble en cloroformo, metanol y etanol. La simvastatina se obtiene sintéticamente a partir de un producto de fermentación de Aspergillus terreus. Después de la ingestión oral, la simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza a la forma (beta)-hidroxiácido correspondiente que es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Cuando se formula como Zocor para la administración por vía oral, los comprimidos pueden contener de 5 mg a 80 mg de simvastatina así como excipientes farmacéuticamente aceptables tales como celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, óxidos de hierro, lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, dióxido de titanio así como otros principios incluyendo hidroxianisol butilado que se puede añadir como conservante. La simvastatina no presenta efecto de alimentación-ayunas cuando se administra inmediatamente antes de una comida con un bajo contenido en grasas. La simvastatina puede reducir el C total, el LDL-C, la relación C total/HDL-C, y la relación LDL-C/HDL-C así como disminuir los TG e incrementar el HDL-C.
La cerivastatina (o cerivastatina sódica) es un polvo amorfo higroscópico blanquecino que es soluble en agua, metanol, y etanol, y muy ligeramente soluble en acetona. La cerivastatina sódica es un inhibidor competitivo sintético, enantioméricamente puro, de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato en una etapa temprana y limitante de la velocidad en la biosíntesis de colesterol. La inhibición de la biosíntesis de colesterol reduce el nivel de colesterol en las células hepáticas, que estimula la síntesis de receptores de las LDL e incrementa la captación de partículas de LDL celulares. Esto puede dar lugar a una reducción en la concentración del colesterol en plasma. Cuando se formula como Baycol®, los comprimidos de cerivastatina sódica pueden contener de 0,2 a 0,8 mg de cerivastatina sódica para la administración por vía oral y se pueden tomar con o sin comida. Otros principios de los comprimidos pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como el manitol, estearato de magnesio, hidróxido sódico, crospovidona, povidona, óxido de hierro amarillo, metilhidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, y dióxido de titanio. En pacientes con hipercolesterolemia, la cerivastatina sódica puede producir niveles reducidos de colesterol total en plasma, LDL-C, y apolipoproteína B, VLDL-C y triglicéridos en plasma e incrementa el HDL-C y la apolipoproteína A-1 en plasma. La exposición sistémica a la cerivastatina (área bajo la curva, AUC) y la C_{máx} no son sensibles al efecto de la comida, pero dosis de 0,2 mg una vez al día pueden ser más eficaces que dos dosis de 0,1 mg al día. La cerivastatina sódica puede ser eficaz como suplemento a la dieta para reducir niveles elevados de C total, LDL-C, apo B, y TG y para incrementar los niveles de HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta (Frederickson tipo IIa y IIb) cuando la respuesta a la restricción en la dieta de grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas solas son inadecuadas.
La pravastatina (o pravastatina sódica) es un polvo blanco a blanquecino, fino o cristalino. Es un compuesto hidrófilo relativamente polar con un coeficiente de reparto (octanol/agua) de 0,59 a un pH de 7,0. Es soluble en metanol y agua (>300 mg/ml), ligeramente soluble en isopropanol, y prácticamente insoluble en acetona, acetonitrilo, cloroformo, y éter. Cuando se formula como Pravachol para la administración por vía oral, los comprimidos pueden contener de 10 a 40 mg de pravastatina. Los principios inactivos pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como croscarmelosa sódica, lactosa, óxido de magnesio, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y povidona. Un comprimido de 10 mg también puede contener óxido férrico rojo, un comprimido de 20 mg también puede contener óxido férrico amarillo, y un comprimido de 40 mg también puede contener la mezcla Green Lake (mezcla de D&C Yellow No. 10-Aluminum Lake y FD&C Blue No. 1-Aluminum Lake).
La itavastatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y se puede dosificar en comprimidos que contienen entre 1 mg aproximadamente y 20 mg aproximadamente, preferentemente entre 2 mg aproximadamente y 10 mg aproximadamente.
La rosuvastatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y se puede dosificar en comprimidos que contienen de 4 ó 5 mg aproximadamente a 10 ó 20 mg aproximadamente, con dosis publicadas de hasta 80 mg al día aproximadamente cuando se formula como Crestor.
Las estatinas preferidas de esta invención son aquellas útiles para la administración por vía oral. Las estatinas más preferidas de esta invención incluyen lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, itavastatina y cerivastatina.
Aunque los niveles en sangre del fármaco activo o de las especies activas en una dosis oral de un fibrato tal como fenofibrato en un paciente son susceptibles al efecto de la comida (es decir, captación variable entre estados de ingestión de alimentos y en ayunas) que da lugar a la variación en la cantidad de especies activas del fármaco asimilada de una dosis dada de un fibrato, la eficacia de la mayoría de las estatinas no está sustancialmente comprometida por la presencia o ausencia de comida. En una forma de dosificación de una combinación de una estatina y un fibrato tal como fenofibrato, la ingesta o la ausencia de ingesta de comida puede dar lugar a niveles inesperadamente altos o bajos del fibrato activo en presencia de un nivel de dosificación dado de una estatina. Esta falta de control del nivel del fibrato en la sangre puede dar lugar potencialmente a efectos secundarios no deseados tales como miopatía y rabdomiolisis que a veces se han observado previamente con estatinas solas, y con fibratos y estatinas cuando se administran simultáneamente a un paciente, particularmente como resultado de la administración simultánea de gemfibrozil y lovastatina. La administración de formas de dosificación separadas de una estatina y de un fibrato también puede plantear la posibilidad de una captación variable de cualquiera de los fármacos, por ejemplo, cuando un paciente sobredosifica o infradosifica una o la otra forma de dosificación individual tomando mayores o menores dosis de las necesarias para el tratamiento de la dolencia del paciente de cualquiera de los fármacos por separado. Esto puede suceder cuando un paciente olvida tomar una o la otra forma de dosificación del fármaco, o cuando el paciente olvida que ha tomado una o la otra forma de dosificación del fármaco y posteriormente toma una segunda o incluso una tercera o más formas de dosificación de uno o ambos fármacos. Esto puede ser especialmente extendido en un paciente anciano o en un paciente con problemas de memoria.
Por lo tanto hay una necesidad de una forma de dosificación oral única terapéuticamente eficaz que comprenda una combinación de un inhibidor (o una estatina) de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa y un fibrato que proporcione una administración adecuada tanto de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor (estatina) de la HMG-CoA reductasa como de una cantidad terapéuticamente eficaz de las especies activas del fibrato sin variaciones sustanciales en las cantidades de los fármacos recibidas en un paciente entre estados de ingestión de alimentos y en ayunas. Es un objeto de esta invención proporcionar tal forma de dosificación. En este aspecto, esta invención proporciona una nueva composición farmacéutica que comprende una combinación de un inhibidor de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa y un fibrato, particularmente fenofibrato, en forma de micropartículas de fibrato sólidas que están estabilizadas por fosfolípido como tensioactivo y que proporcionan una variabilidad reducida in vivo en las cantidades terapéuticamente eficaces de cualquiera de los dos fármacos en un paciente entre estados de ingestión de alimentos y en ayunas cuando se administran oralmente. La presente invención además proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de una estatina y un fibrato, particularmente fenofibrato, en forma de micropartículas de fibrato sólido que están estabilizadas por fosfolípido como tensioactivo y que proporcionan una variabilidad reducida in vivo en la biodisponibilidad del fármaco entre pacientes que han ingerido alimentos y en ayunas cuando se administran oralmente.
En particular, la presente invención proporciona una forma de dosificación tal como una forma de dosificación administrada oralmente de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas del fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% de la cantidad de especies activas del fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida que contiene grasas.
Se sabe desde hace tiempo que la biodisponibilidad de muchos fármacos hidrófobos se puede mejorar si los fármacos se administran con comida, es decir, los fármacos presentan un efecto de la comida. A menudo se manda tomar el fármaco al paciente en las comidas. Se han sugerido diversas explicaciones para el efecto de la comida, incluyendo: retraso en el vaciado gástrico para permitir que se disuelva más fármaco antes de alcanzar el intestino delgado produciendo así tiempos de residencia más prolongados en los lugares de absorción específicos del intestino delgado; interacción directa y solubilización del fármaco por la comida, especialmente por componentes hidrófobos de la comida tales como grasas y lípidos, incrementos en el flujo sanguíneo hepático relacionados con la comida que provocan un descenso del metabolismo en el primer paso; e incremento en las secreciones gastrointestinales que pueden mejorar la solubilidad del fármaco.
Las formas o cantidades de dosificación de las composiciones que contienen un fibrato, tal como fenofibrato, se han comercializado y prescrito para el tratamiento de la hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y trastornos relacionados. Ha habido una serie de mejoras en las formas de dosificación del fenofibrato en un esfuerzo por incrementar la biodisponibilidad del fármaco y, por tanto, su eficacia. No obstante, aún existe la necesidad de una formulación de dosificación que pueda reducir o superar sustancialmente la diferencia entre la biodisponibilidad del fármaco en pacientes en ayunas frente a la biodisponibilidad del fármaco en pacientes que han ingerido alimentos.
El fenofibrato o 1-metiletil éster del ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico es un ejemplo de compuesto poco soluble en agua. Es una benzofenona que contiene un grupo para-clorofenilo y un grupo para-isopropilo-
xicarbonilisopropoxifenilo, los cuales son grupos sustancialmente hidrófobos. El fenofibrato tiene un punto de fusión publicado que está en el intervalo de 79 a 82ºC (Physician's Desk Reference, 1999 Edition, página 477), que está por encima del de la benzofenona simétricamente no sustituida, con un punto de fusión publicado en el intervalo de 48 a 51ºC pero por debajo del de la 4,4'-diclorobenzofenona simétricamente sustituida, con un intervalo publicado de 144 a 146ºC (catálogo de la Aldrich Chemical Co., 1999).
El fenofibrato actúa como un potente agente modulador de lípidos que ofrece ventajas clínicas únicas y significativas sobre los productos existentes de la clase de fármacos fibrato. El fenofibrato produce reducciones sustanciales en los niveles de triglicéridos en plasma en pacientes hipertrigliceridémicos y del colesterol y del colesterol en LDL en plasma en pacientes hipercolesterolémicos y dislipidémicos mixtos.
El fenofibrato es prácticamente insoluble en agua. Normalmente se absorbe mal y de manera variable, y se debe tomar con comida. El fenofibrato es un profármaco que se absorbe y a continuación se hidroliza por las estearasas tisulares y en plasma al ácido fenofíbrico, su metabolito activo. El metabolito principal del fenofibrato encontrado en sangre o plasma, el ácido fenofíbrico, tiene una semi-vida de eliminación de aproximadamente 20 horas. El ácido fenofíbrico es la especie activa del fenofibrato responsable de la actividad farmacológica del fenofibrato.
El fenofibrato primero estuvo disponible en una forma de dosificación farmacéutica (Lipidil®) que consta de una cápsula de gelatina dura que contiene fenofibrato y excipientes farmacéuticamente aceptables tales como lactosa, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio. Después de la administración oral, durante una comida, el 60% de la dosis aproximadamente de esta forma convencional se absorbe y se encuentra en sangre en forma de ácido fenofíbrico (Weil y col., The metabolism and disposition of 14C-fenofibrate in human volunteers, Drug. Metabol. Dispos. Biol. Fate. Chem., 18 (1990) 115-120).
Históricamente, para mejorar la absorción intestinal, se introdujo otra forma de dosificación farmacéutica (Lipidil Micro®). La solicitud de patente europea 330.532 y la patente U.S. No. 4.895.726 describen una composición de fenofibrato en la que el fenofibrato en polvo se comicroniza con un agente humectante sólido. Se describe el laurilsulfato sódico como agente humectante elegido. El polvo comicronizado así obtenido se mezcla con excipientes de relleno de cápsulas farmacéuticamente aceptables tales como lactosa, almidón, polivinilpirrolidona reticulada (PVP), y estearato de magnesio. Un estudio que compara la formulación de Lipidil Micro® con la forma convencional (Lipidil®) ha demostrado un incremento estadísticamente significativo en la biodisponibilidad con el primero, pero sin la eliminación del efecto de la comida. Una formulación de fenofibrato a la que alude esta patente está disponible actualmente en los Estados Unidos bajo el nombre Tricor Micronized®.
La solicitud de patente europea 724.877 describe fenofibrato en polvo co-micronizado con un agente humectante en asociación con un componente de la vitamina E (tocoferol y/o su éster de un ácido orgánico) para el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la oxidación de lipoproteínas.
La patente U.S. 4.800.079 describe una composición medicinal en forma de gránulos con una liberación controlada del fenofibrato. Cada gránulo incluye un núcleo inerte, una capa basada en el fenofibrato y una capa protectora. El fenofibrato está presente en forma de micropartículas cristalinas de dimensiones no superiores a 30 \mum.
La patente U.S. 4.961.890 describe un procedimiento para preparar una formulación de liberación controlada que contiene fenofibrato en una capa intermedia en forma de micropartículas cristalinas (menos de 30 \mum de diámetro) dentro de una matriz inerte multicapa.
La solicitud de patente europea 757.911 describe una forma de dosificación farmacéutica de fenofibrato en la que el fenofibrato está en disolución en monoetiléter de dietilenglicol (EMDG) que es un tensioactivo no iónico.
La solicitud de patente europea 904.781 describe un procedimiento para preparar gránulos de una dispersión sólida de un agente desagregante en fenofibrato fundido mezclando un agente dispersante sólido en fenofibrato fundido, enfriando y solidificando la mezcla en bruto en un plato, y a continuación moliendo el sólido a través de un tamiz para producir gránulos. Los agentes desagregantes incluyen polímeros tales como almidón, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, y crospovidona que son excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales agentes desagregantes se hinchan lentamente y se disuelven en medios acuosos. Además, cuando están reticulados como en el caso de la crospovidona, un agente desagregante polimérico no se disolverá uniformemente en un fármaco fundido sino que en el mejor de los casos formará micro-dominios en el fenofibrato fundido. Además, los materiales poliméricos pueden presentar fenómenos de separación de fases cuando están distribuidos en una sustancia con la cual no hay una compatibilidad completa. Esto se demostró, en parte, por Sheu, M. T. y col., "Characterization and dissolution of fenofibrate solid dispersion systems", Int. J. Pharm. (1994), 103(2), 137-46 usando medidas de calorimetría de barrido diferencial, que encontró que el fenofibrato es incompatible con la poli(vinilpirrolidona). Así, la preparación de una mezcla en bruto en un fundido seguido de la solidificación y la molienda puede dar lugar a distribuciones y composiciones no uniformes en los gránulos. Esto puede afectar adversamente a la biodisponibilidad del componente activo.
La patente U.S. 5.700.471 describe un procedimiento para la micronización de compuestos que tienen una baja solubilidad en agua exponiendo brevemente tales compuestos a una temperatura por encima de sus respectivos puntos de fusión, dispersándolos con turbulencia en una fase orgánica o acuosa, y posteriormente enfriando la fase para formar una dispersión fina de partículas. No obstante, se especifica (columna 2, líneas 1-9) que ciertas sustancias, y específicamente el fenofibrato, no son propensas al procesamiento completo sin disolventes orgánicos debido a que sus dispersiones acuosas se aglomeran y no se pueden medir. Así, en el ejemplo 2 de la patente U.S. 5.700.471, el fenofibrato no se dispersa directamente en agua sino que primero se disuelve en un exceso cuádruple de un disolvente orgánico miscible en agua (isopropanol) que se debe eliminar en una etapa posterior. Los disolventes orgánicos pueden representar riesgos de inflamabilidad, peligros a los operadores del procedimiento por exposición, potenciales problemas medioambientales, y añaden gastos en relación a su almacenamiento, la retirada final de la formulación, y la venta. Así es deseable superar el uso de disolventes orgánicos cuando sea posible.
La patente U.S. 4.880.634 describe un procedimiento para la producción de un sistema excipiente que contiene una sustancia farmacológicamente activa para la administración por vía peroral de nano-sedimentos lipídicos en una suspensión coloidal acuosa. El procedimiento consiste en formar un fundido de una mezcla de al menos un tensioactivo, una sustancia farmacológicamente activa, y al menos un lípido, dispersar la mezcla fundida dentro de una disolución acuosa a una temperatura por encima del punto de fusión del lípido para formar nano-sedimentos lipídicos, y enfriar la suspensión por debajo del punto de fusión del lípido. En el procedimiento se pueden emplear fosfolípidos de animales y plantas tales como lecitina y sus formas hidrogenadas aunque se enseña el uso de cloroformo en ejemplos que citan el Phospholipon 100H. La sustancia farmacológicamente efectiva se puede añadir al lípido fundido en forma fundida o se puede disolver o dispersar en el lípido fundido.
La patente U.S. 4.895.726 describe una forma de dosificación de fenofibrato en una cápsula de gelatina que contiene una mezcla comicronizada de partículas de fenofibrato y un tensioactivo sólido. La forma de dosificación presenta una velocidad de disolución y una biodisponibilidad del fenofibrato mejoradas sobre el fenofibrato micronizado solo o el fenofibrato micronizado mezclado posteriormente con el tensioactivo sólido. No obstante, el tensioactivo debe ser un sólido de manera que se pueda micronizar, y el tensioactivo micronizado en forma de partículas no está uniformemente yuxtapuesto o recubierto sobre la superficie de las partículas de fenofibrato.
La patente U.S. 5.545.628 describe una composición farmacéutica fundida y enfriada en una cápsula de gelatina dura para tratar la hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia. La composición contiene fenofibrato, uno o más glicéridos poliglicolados, y opcionalmente otros polímeros de polialquilenglicol que se añaden para ajustar el valor del HLB, el punto de fusión, y la estabilidad. La composición proporciona una biodisponibilidad incrementada del fenofibrato con respecto a formas de fenofibrato comercializadas previamente (es decir, Lypantyl 200^{TM} no comicronizado y Lypantyl 200 M^{TM} comicronizado).
Las patentes U.S. 5.645.856 y 6.096.338 describen una composición y un procedimiento para mejorar la biodisponibilidad in vivo de un fármaco hidrófobo a partir de una composición farmacéutica que comprende el fármaco disperso o disuelto en un aceite digerible que contiene un tensioactivo hidrófilo que inhibe sustancialmente la lipolisis in vivo del aceite digerible, en la que se añade a la composición un tensioactivo lipófilo capaz de reducir el efecto inhibitorio del tensioactivo hidrófilo.
Las patentes U.S. 5.776.495 y 6.027.747 describen una dispersión sólida con una biodisponibilidad mejorada de un agente tensioactivo y al menos un agente terapéutico en un vehículo hidrófilo con una solubilidad mejorada en un medio acuoso. La dispersión se prepara disolviendo el agente terapéutico en un disolvente orgánico volátil que contiene un polímero muy hidrófilo y sin el calentamiento fuerte o la evaporación a vacío del disolvente hasta sequedad para formar un co-precipitado de agente terapéutico y polímero hidrófilo.
La patente U.S. 5.827.536 describe formulaciones de dosificación farmacéuticas de fenofibrato soluble que presentan una biodisponibilidad mejorada después de la administración oral. No obstante, las formulaciones contienen el fenofibrato en forma de disolución en un agente solubilizante que consiste en monoetiléter de dietilenglicol.
La patente U.S. 6.042.847 describe una forma farmacéutica de tres fases que presenta una liberación constante y controlada de un principio activo amorfo estabilizado con polímeros para una aplicación peroral diaria única. La primera fase consiste en un núcleo que contiene un principio activo amorfo, polivinilpirrolidona y un éter de celulosa como vehículos y como inhibidores de su cristalización, y un tensioactivo que mejora la solubilidad del principio activo y promueve la absorción del principio activo amorfo en el tracto gastrointestinal. La segunda fase contiene un éter de celulosa y una mezcla de mono-, di- y triglicéridos como agentes de liberación sostenida. La tercera fase es un recubrimiento de película polimérica poco soluble o gastro-resistente.
La patente U.S. 6.068.854 describe un comprimido de liberación constante que consiste en una matriz de gelatina en la que se dispersa en forma de emulsión, dispersión o coloide una sustancia farmacéutica lipófila y/o poco soluble en agua con un tamaño de partícula por debajo de 200 micrómetros.
La patente U.S. 6.074.670 describe una composición de fenofibrato de liberación inmediata que comprende un vehículo hidrosoluble inerte cubierto con una capa que contiene fenofibrato en una forma micronizada con un tamaño inferior a 20 micrómetros, un polímero hidrófilo y, opcionalmente, un tensioactivo. En un ejemplo citado, una suspensión de fenofibrato micronizado y laurilsulfato sódico se suspende en una disolución del laurilsulfato sódico y polivinilpirrolidona, se pulveriza sobre partículas de lactosa con un tamaño de 100 a 400 micrómetros suspendidas en un granulador de lecho fluidizado por aire, y el granulado se pone en cápsulas o se transforma en comprimidos mezclándolo con PVP reticulada, celulosa microcristalina, sílice coloidal, y estearilfumarato sódico. La composición mostrada mejoró la biodisponibilidad del fenofibrato. No obstante, unas velocidades de disolución incrementadas de una formulación de fenofibrato no se traducen directa o linealmente en un incremento en la captación del fármaco, y demuestra que un resultado experimental in vitro puede no predecir necesariamente los resultados de un experimento in vivo.
Generalmente se acepta que los fármacos insolubles en agua o poco solubles en agua se pueden hacer más biodisponibles cuando se presentan en forma de partículas pequeñas. En muchos casos, es sabido que las partículas pequeñas se deben estabilizar frente al crecimiento del tamaño de partícula y la aglomeración mediante la adición de uno o más agentes tensioactivos en algún punto en la preparación de las partículas, especialmente en un procedimiento de reducción del tamaño que emplea el aporte de energía mecánica. Debido a que son biocompatibles y bien tolerados in vivo, los agentes tensioactivos o estabilizantes de partícula preferidos son fosfolípidos, y las partículas pequeñas de fenofibrato preferidas se estabilizan mediante estabilizantes de partícula fosfolípido.
Las micropartículas de sustancias insolubles o poco solubles en agua son partículas pequeñas que tienen diámetros de entre nanómetros y micrómetros y se refieren a partículas sólidas de formas irregulares, no esféricas o esféricas. Cuando las sustancias insolubles y poco solubles son sustancias diagnóstica y terapéuticamente útiles, las formulaciones que las contienen en forma de micropartículas o partículas pequeñas proporcionan algunas ventajas específicas sobre partículas de fármacos no micronizadas sin formular. Estas ventajas incluyen una biodisponibilidad oral mejorada de los fármacos que se absorben mal en el tracto GI, el desarrollo de formulaciones inyectables que actualmente sólo están disponibles en formas de dosificación oral, la preparación de fármacos inhalados que de otra forma no se podrían formular para la administración por vía nasal o en aerosol, así como otras
ventajas.
La tecnología actual para la administración de fármacos insolubles, como se describe en las patentes U.S. Nos. 5.091.188; 5.091.187 y 4.725.442, se centra en (a) el recubrimiento de partículas del fármaco pequeñas con tensioactivos que son fosfolípidos naturales o sintéticos o (b) la disolución del fármaco en un vehículo lipófilo adecuado y la formación de una emulsión estabilizada con tensioactivos que son fosfolípidos naturales o semisintéticos.
La patente U.S. 5.145.684 describe procedimientos para la preparación y dispersión de partículas que constan de una sustancia farmacológica cristalina que tiene un modificador superficial o un tensioactivo adsorbido para mantener un tamaño de partícula medio efectivo inferior a 400 nm aproximadamente. No obstante, el procedimiento requiere una etapa de molienda que puede dar como resultado impurezas que se añaden a la formulación procedentes del medio de molienda fracturado.
Las patentes U.S. 5.470.583 y 5.336.507 describen procedimientos para la preparación de nanopartículas usando un fosfolípido cargado como modificador del punto de niebla.
La patente U.S. 5.302.401 describe composiciones y procedimientos para formar nanopartículas con un modificador superficial y un crioprotector adsorbido sobre ellas.
La solicitud de patente internacional WO 99/39700 describe la preparación de nanopartículas submicrométricas a partir de un principio farmacológicamente activo y un material compuesto que consta de al menos una sustancia lipídica y al menos una sustancia anfifílica usando homogeneización a presión elevada para formar una microemulsión del material compuesto a una temperatura superior a la temperatura de fusión de al menos uno de los materiales que forman el compuesto y en presencia de uno o más tensioactivos acuosos como tensioactivos y a continuación el enfriamiento de la microemulsión para formar una dispersión de partículas sólidas.
La patente U.S. 5.785.976 describe un procedimiento de emulsión acuosa por calor y enfriamiento para la preparación de partículas sólidas de lípido. En ese procedimiento se funde un lípido sólido o un agente bioactivo o una mezcla de lípidos sólidos o agentes bioactivos y se añaden estabilizantes, es decir, tensioactivos, bien al lípido o al agente bioactivo y a la fase acuosa o solamente a la fase acuosa. La fase acuosa se calienta a la temperatura del fundido antes de la mezcla y puede contener estabilizantes, agentes isotónicos, sustancias tamponantes, crioprotectores y/o conservantes. Los compuestos del lípido fundido y los agentes bioactivos se pueden emulsionar en la fase acuosa por homogeneización a presión elevada. A continuación la dispersión homogeneizada se deja enfriar hasta que se formen partículas sólidas por recristalización de los agentes dispersos. Los fármacos u otras sustancias bioactivas a incorporar en las partículas se pueden fundir junto con los lípidos o se pueden disolver, solubilizar o dispersar en el fundido del lípido antes de la emulsión mediante una etapa de homogeneización.
La patente U.S. 5.922.355 describe un procedimiento para la preparación de micropartículas de tamaño submicrométrico mediante procedimientos de reducción del tamaño de partícula en los que un material sólido se reduce de tamaño durante un periodo de tiempo aunque continuamente por debajo del punto de fusión del material o por precipitación mientras las partículas se estabilizan con fosfolípidos como tensioactivos en combinación con otros modificadores superficiales para controlar el crecimiento del tamaño de partícula y mejorar la estabilidad de almacenamiento. El uso de uno o más modificadores superficiales además del fosfolípido proporciona unos valores del tamaño de partícula medio ponderado en volumen que son mucho más pequeños que los que se pueden conseguir usando un fosfolípido solo sin el uso de un tensioactivo adicional (tensioactivo) con el mismo aporte de energía mientras se proporcionan composiciones resistentes al crecimiento del tamaño de partícula durante el almacenamiento. El fosfolípido y el tensioactivo están ambos presentes en el momento de la reducción del tamaño de partícula.
El documento WO 00/30616 describe una forma de dosificación sólida seca de dispersión rápida constituida por un compuesto insoluble en agua en forma de sólido particulado nanométrico o micrométrico que está estabilizado en su superficie por la presencia de al menos un fosfolípido, el sólido particulado que se dispersa completamente en una matriz de relleno. Cuando la forma de dosificación se introduce en un entorno acuoso, la matriz de relleno se disuelve completamente de manera sustancial en menos de 2 minutos liberando así el sólido particulado insoluble en agua en un estado no agregado y/o no aglomerado. La matriz está compuesta de una sustancia insoluble en agua o un compuesto insoluble en agua o poco soluble en agua terapéuticamente útil, un fosfolípido y además opcionalmente al menos un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfipático, junto con una matriz o un agente de relleno y, si fuera necesario, un agente de liberación. El tamaño de partícula medio ponderado en volumen de la partícula insoluble en agua es de 5 micrómetros o inferior.
Aunque estas descripciones proporcionan composiciones y procedimientos para mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato en diversas formas de dosificación, ninguna aborda la necesidad de reducir o eliminar sustancialmente el efecto de la comida observado con el fenofibrato, es decir, la diferencia entre la cantidad de fármaco asimilado en un paciente que está en ayunas frente a la por el contrario captación mejorada del fármaco en un paciente que ha ingerido alimentos (efecto de la comida).
Aparte de los derivados del ácido fíbrico tales como el fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, simfibrato, teofibrato, pirifibrato, plafibruro, y binifibrato, hay una serie de otras clases de fármacos que, cuando se administran a pacientes, reducen el colesterol y/o lípidos. Estos incluyen secuestradores del ácido biliar tales como la colestiramina, y el meglutol, melinamida, sitosterol, tiadenol, probucol, y el ácido nicotínico. Además de éstos hay una nueva clase de fármacos relativamente nueva denominada estatinas. Esta última clase de fármacos incluye la atorvastina, cerivastatina, epastatina, fluvastatina, itavastatina, lovastatina, mevastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina.
La combinación de una estatina con un fibrato ha demostrado que produce efectos beneficiosos en el tratamiento de la hiperlipidemia e hiperlipoproteinemia. No obstante, los fibratos usados previamente tienen una limitación relacionada con la presencia del efecto de la comida y requieren restricciones al paciente y cantidades de dosificación relativamente superiores de cada fármaco. Sorprendentemente, las composiciones de esta invención que comprenden un fibrato, más específicamente fenofibrato, junto con una estatina están sustancialmente desprovistas del efecto de la comida, particularmente con respecto a la captación del fibrato.
Raza, y col., en el documento WO 0045817 describen combinaciones de fármacos que no interactúan seguras de un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) reductasa y un fármaco que es un inductor, un inhibidor, o un sustrato del citocromo P450. Las combinaciones particulares son útiles en el tratamiento de la hiperlipidemia en humanos que están recibiendo quimioterapia inmunosupresora. Una combinación preferida es el agente y un fármaco fibrato, el uso de tal combinación en el tratamiento de la hiperlipidemia en mamíferos, y medicamentos que contienen tal combinación para su uso en tales tratamientos. El Lipantil^{TM}, una marca de fenofibrato usada es conocido por tener efectos de la comida.
Pan y col. en J. Clin. Pharmacol. (2000), 40(3), 316-323 publicaron que la administración simultánea de fenofibrato y pravastatina no afecta a las farmacocinéticas del ácido fenofíbrico o de la pravastatina en voluntarios adultos sanos que recibieron dosis únicas de 201 mg de fenofibrato solo, 201 mg de fenofibrato + 40 mg de pravastatina, y 40 mg de pravastatina sola. No obstante, la combinación de fenofibrato y pravastatina se administró en formas de dosificación separadas, y la captación de fenofibrato está sometida al efecto de la comida.
Farnier, M. y Dejager, S. en Am. J. Cardiol. (2000), 85(1), 53-57 publicaron que la adición de fluvastatina a fenofibrato micronizado da como resultado una mejora sustancial en los niveles de lípidos aterogénicos en plasma en hipercolesterolemia primaria severa y es bien tolerada. Los pacientes recibieron 200 mg de fenofibrato micronizado, 20 mg de fluvastatina más 200 mg de fenofibrato micronizado, o 40 mg de fluvastatina más 200 mg de fenofibrato micronizado. No obstante, el fenofibrato y la estatina se administran en formas de dosificación separadas, y la captación del fenofibrato micronizado demuestra un efecto de la comida.
Kayikcioglu y col. en Am. J. Cardiol. (1999), 83(7), 1135-1137 publicaron que 10 mg de simvastatina administrados en días alternos con 250 mg de fenofibrato es tan eficaz como una dosis diaria de 10 mg de simvastatina y 250 mg de fenofibrato en la disminución de los niveles de colesterol, triglicéridos, y colesterol en LDL en plasma, y en el incremento de los niveles de colesterol en HDL en pacientes con hiperlipidemia mixta. El fenofibrato y la simvastatina se administraron en formas de dosificación separadas y la captación del fenofibrato está sometida al efecto de la comida.
El documento EP 0 475 148 A1 describe que comprimidos que contienen pravastatina en combinación con comprimidos de un derivado del ácido fíbrico fueron útiles para la prevención o el tratamiento de la hiperlipoproteinemia de tipo III.
El documento 0 455 042 A1 describe una combinación de pravastatina y fenofibrato en una única cápsula para el tratamiento de la dislipidemia. No obstante, la combinación se preparó moliendo un comprimido de pravastatina y un comprimido de fenofibrato hasta un polvo para su uso en una única cápsula, y esta forma de fenofibrato presenta un efecto de la comida.
Ippen y col., en el documento WO 0037078 describen una combinación del inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A, cerivastatina con fenofibrato y su uso en la profilaxis y el tratamiento de trastornos y enfermedades del metabolismo de los lípidos. Los comprimidos que contienen los dos principios activos se preparan mediante granulación en mojado clásica. Tales formas de fenofibrato presentan un efecto de la comida.
La patente canadiense 2.048.395 proporciona un procedimiento para prevenir o tratar la hiperlipoproteinemia de tipo III administrando pravastatina sola o en combinación con un derivado del ácido fíbrico tal como fenofibrato. Los comprimidos que contienen pravastatina y fenofibrato solo o en combinación se prepararon mediante un procedimiento de granulación en seco clásico usando fenofibrato que está sometido al efecto de la comida.
Es un objeto de esta invención proporcionar una composición farmacéutica administrada oralmente de una estatina y un fibrato que proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de la estatina y el fibrato que incrementa sustancialmente la biodisponibilidad del fibrato y reduce sustancialmente la diferencia entre la cantidad de las especies activas del fármaco asimilado en un paciente que está en ayunas frente a la cantidad de las especies activas del fármaco en un paciente que ha ingerido alimentos (es decir, reduciendo sustancialmente el efecto de la comida).
Es otro objeto de esta invención proporcionar una composición farmacéutica administrada oralmente de una estatina y fenofibrato que proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de la estatina y el fenofibrato que incrementa sustancialmente la biodisponibilidad del fenofibrato y reduce sustancialmente la diferencia entre la cantidad de las especies activas del fármaco asimilado en un paciente que está en ayunas frente a la cantidad de las especies activas del fármaco en el paciente que ha ingerido alimentos (es decir, reduciendo sustancialmente el efecto de la comida conocido por estar asociado a la administración de fenofibrato).
En la práctica es muy aceptado que una biodisponibilidad mejorada de un fármaco permite una reducción apropiada en la cantidad de dosificación diaria.
Es otro objeto de esta invención proporcionar una composición farmacéutica administrada oralmente de una estatina soluble en agua y fenofibrato que proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de la estatina y el fenofibrato que incrementa sustancialmente la biodisponibilidad del fenofibrato y reduce sustancialmente la diferencia entre la cantidad de las especies activas del fármaco asimilado en un paciente que está en ayunas frente a la cantidad de las especies activas del fármaco en el paciente que ha ingerido alimentos (es decir, reduciendo sustancialmente el efecto de la comida conocido por estar asociado a la administración de fenofibrato).
Es otro objeto de esta invención proporcionar una composición farmacéutica administrada oralmente de una estatina insoluble o poco soluble en agua y fenofibrato que proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de la estatina y el fenofibrato que incrementa sustancialmente la biodisponibilidad del fenofibrato y reduce sustancialmente la diferencia entre la cantidad de las especies activas del fármaco asimilado en un paciente que está en ayunas frente a la cantidad de las especies activas del fármaco en el paciente que ha ingerido alimentos (es decir, reduciendo sustancialmente el efecto de la comida conocido por estar asociado a la administración de fenofibrato).
Es otro objeto de esta invención proporcionar una forma de dosificación farmacéutica combinada de fenofibrato y una estatina que se puede administrar en una cápsula, un comprimido, un polvo que se puede dispersar en una bebida, u otra forma de dosificación conveniente tal como un líquido oral en una cápsula como es conocido en la materia.
Es otro objeto de esta invención proporcionar una forma de dosificación única farmacéuticamente eficaz una vez al día de fenofibrato y una estatina que se puede administrar a un paciente que necesita tratamiento mientras reduce sustancialmente el efecto de la comida conocido por estar asociado a la administración de fenofibrato.
Es otro objeto de esta invención proporcionar un procedimiento de tratamiento de la hipercolesterolemia y las enfermedades relacionadas dislipidemia y dislipoproteinemia que comprende la administración de formas de dosificación de las composiciones de esta invención a un paciente que necesita tratamiento.
Breve resumen de la invención
La presente invención proporciona una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida que contiene grasas.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es superior al 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato en la sangre de dicho paciente cuando está en ayunas que es entre el 85% y el 15% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionada por dicha cantidad de la sangre de dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 85% de la cantidad AUC de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que las micropartículas de fenofibrato se preparan mediante un procedimiento que comprende las etapas:
(a)
mezclar a cizalladura elevada una mezcla de fenofibrato y una sustancia fosfolípido en un vehículo acuoso en ausencia de un disolvente orgánico en un primer intervalo de temperaturas en o por encima del punto de fusión del fenofibrato para formar una suspensión caliente en la que el fenofibrato está fundido;
(b)
homogeneizar dicha suspensión caliente en un primer intervalo de presiones y dentro de dicho primer intervalo de temperaturas para formar un homogeneizado caliente que contiene el fenofibrato;
(c)
enfriar dicho homogeneizado caliente hasta un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fenofibrato para formar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fenofibrato;
(d)
aplicar un procedimiento energético que estabiliza las partículas a dicho homogeneizado enfriado en un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fenofibrato y en un segundo intervalo de presiones para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas que contienen el fenofibrato, y
(e)
secar dicha dispersión enfriada para formar partículas pequeñas secas que contienen el fenofibrato.
En otro aspecto, esta invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento de la dislipidemia y la dislipoproteinemia y enfermedades relacionadas en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una forma de dosificación de las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato.
En otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéuticamente eficaz que comprende partículas pequeñas de fenofibrato estabilizadas por un agente estabilizante fosfolípido que cuando se seca en presencia de un azúcar y opcionalmente también en presencia de un alcohol derivado de un carbohidrato se pueden formular como una forma de dosificación en cápsula o comprimido para la administración por vía oral a pacientes que necesitan tratamiento con fenofibrato. La forma de dosificación proporciona niveles de dosificación del agente activo (por ejemplo, especies activas de fenofibrato) en la sangre de un paciente en ayunas y en la sangre de un paciente que ha ingerido alimentos en la que la cantidad de fármaco o principio activo que recibe el paciente en el estado en ayunas difiere en menos del 25%, preferentemente menos del 20%, más preferentemente menos del 15%, incluso más preferentemente menos del 10%, y de la forma más preferida menos del 5% de la cantidad de fármaco o principio activo que recibe el paciente en el estado de ingestión de alimentos.
En un estudio clínico usando formas de dosificación en cápsula y controlando la comparación farmacocinética de una dosis única de una formulación de fenofibrato estabilizada con fosfolípido de esta invención frente a una dosis de fenofibrato comicronizado (Lipanthyl 67M) en voluntarios sanos en condiciones de alimentación y en ayunas, se observan distintas ventajas. Por ejemplo, en condiciones en ayunas, la formulación de esta invención proporciona un incremento estadísticamente significativo en la biodisponibilidad relativa del fenofibrato sobre aquella de una formulación comicronizada como se pone de manifiesto por una concentración máxima media superior (C_{máx}) del fármaco y un AUC media superior (área bajo la curva). Esta diferencia entre las dos formulaciones sustancialmente desaparece en condiciones de alimentación.
Cuando la biodisponibilidad de una formulación comicronizada (Lipanthyl 67M) en condiciones de alimentación se compara con aquella en condiciones en ayunas, la C_{máx} se incrementa significativamente y las AUC medias se incrementan significativamente en el estado de ingestión de alimentos. Además, la semi-vida terminal media parece que se acorta.
En contraste y de manera inesperada, cuando la biodisponibilidad de las formulaciones de fenofibrato de esta invención se compara en condiciones de alimentación frente a condiciones en ayunas, el incremento relativo en la C_{máx} es sustancialmente inferior al incremento relativo observado en el caso del Lipanthyl 67M en el estado de ingestión de alimentos, y el incremento relativo en el AUC media es sustancialmente inferior al incremento relativo observado en el caso del Lipanthyl 67M en el estado de ingestión de alimentos. La biodisponibilidad relativa es sustancialmente próxima a la unidad aproximadamente (dentro del 20%) cuando se compara en condiciones en ayunas frente a condiciones de alimentación usando la formulación de esta invención. No se observa variación significativa en la semi-vida terminal media.
La formulación de partículas de fenofibrato estabilizadas por fosfolípido de esta invención proporciona un perfil farmacocinético en el que el efecto de la ingestión de alimentos sobre la captación de las especies activas de fenofibrato se reduce sustancialmente sobre aquella observada con la formulación comicronizada disponible comercialmente.
Las estatinas se someten a un metabolismo en el primer paso sustancial en el hígado donde inhiben la HMG-CoA reductasa para reducir la producción de colesterol. La eficacia de las estatinas no se reduce sustancialmente por la presencia o ausencia de comida.
Las partículas pequeñas o micropartículas de fenofibrato de esta invención se pueden preparar de manera conveniente mediante un procedimiento de microfluidización en forma de suspensión acuosa. El procedimiento de microfluidización es un procedimiento de reducción del tamaño en una o dos fases que se puede realizar en presencia de un agente tensioactivo vesicular o licuado (por ejemplo, un fosfolípido tal como el Lipoid E80), y opcionalmente en presencia de aditivos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables tales como sacarosa y/o sorbitol, y preferentemente en un tampón acuoso tal como tampón fosfato sódico. Preferentemente, cuando la microfluidización se realiza en dos fases o etapas de procesamiento en las que la primera fase se lleva a cabo a una primera temperatura por encima del punto de fusión del fármaco y la segunda fase se lleva a cabo a una segunda temperatura por debajo del punto de fusión del fármaco, nos referimos a tal procedimiento como un procedimiento de microfluidización fundida en caliente. De manera conveniente se puede añadir una cantidad deseada de una estatina durante cualquier etapa del procedimiento, y preferentemente se añade en la segunda fase de la microfluidización. A continuación el agua se retira posteriormente de la suspensión por liofilización (es decir, una etapa de congelación-secado) o secado por pulverización para formar un polvo sustancialmente seco que comprende una matriz sólida que contiene partículas finas de fenofibrato y una estatina. El agua también se puede retirar por otros medios tales como por evaporación.
En una forma de realización de esta invención que comprende un procedimiento fundido en caliente, cuando la estatina es soluble en agua u otro medio acuoso tal como disoluciones tampón acuosas y/o disoluciones acuosas que contienen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o agentes de relleno tales como carbohidratos incluyendo azúcares, puede ser conveniente añadir la estatina al medio acuoso que contiene el fenofibrato en forma de sólido que se disuelve fácilmente en el medio acuoso o en forma de disolución acuosa de la estatina. Se puede añadir una estatina soluble en agua a las suspensiones o dispersiones que contienen el fenofibrato antes o después de las etapas de microfluidización, y preferentemente antes o después de la segunda etapa de microfluidización.
En otra forma de realización de esta invención, cuando la estatina es insoluble o poco soluble en agua, se puede micronizar en presencia de un tensioactivo, preferentemente un fosfolípido, y más preferentemente con un fosfolípido usado para estabilizar las partículas que contienen fenofibrato, y a continuación se mezclan con la suspensión de fenofibrato antes o después de cualquiera de las etapas de microfluidización, y preferentemente antes o después de una etapa de microfluidización realizada por debajo del punto de fusión del fenofibrato.
Opcionalmente, en otra forma de realización de esta invención, la estatina y el fenofibrato se pueden suspender conjuntamente y comicronizar en presencia de una sustancia estabilizante fosfolípido para formar micropartículas que comprenden la estatina y el fenofibrato.
En un aspecto, las partículas pequeñas de fenofibrato de esta invención estabilizadas por fosfolípido se pueden preparar en forma de suspensión mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) mezclar a cizalladura elevada una mezcla de un fármaco fenofibrato y una o más de un tensioactivo en un vehículo acuoso en ausencia de un disolvente orgánico en un primer intervalo de temperaturas en o por encima del punto de fusión del fármaco poco soluble en agua para formar una suspensión caliente que contiene el fármaco, a continuación (b) homogeneizar dicha suspensión caliente en un primer intervalo de presiones y dentro de dicho primer intervalo de temperaturas para formar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco, a continuación (c) enfriar dicho homogeneizado caliente hasta un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fármaco poco soluble en agua para formar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fármaco, a continuación (d) aplicar un procedimiento energético que estabiliza las partículas a dicho homogeneizado enfriado en un segundo intervalo de temperaturas por debajo del punto de fusión del fármaco y en un segundo intervalo de presiones para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas estabilizadas del fármaco, y a continuación (e) opcionalmente secar la dispersión enfriada para formar una matriz seca de partículas pequeñas que contienen el fibrato en el que se puede añadir una estatina en cualquiera de las etapas previas, preferentemente después de la primera etapa de homogeneización.
En un procedimiento típico, una premezcla de fenofibrato, el fosfolípido Lipoid E80 (suministrado congelado pero licuado o en vesículas a temperaturas de procesamiento), y opcionalmente sorbitol y sacarosa en tampón fosfato acuoso 10 milimolar a pH 8 se microfluidiza por encima de la temperatura de fusión del fenofibrato por 3 a 10 pasos en volumen aproximadamente, se enfría, y se microfluidiza adicionalmente después de la adición de una estatina por otros 10 pasos en volumen para formar una suspensión de micropartículas estabilizadas por fosfolípido.
Para este aspecto de la preparación de la composición de esta invención es particularmente importante el uso de dos etapas de homogeneización separadas por una etapa de enfriamiento. La primera etapa de homogeneización se realiza en una suspensión caliente que tiene el fármaco poco soluble en agua en fase fundida en presencia de una o más de un tensioactivo y opcionalmente en presencia de una estatina para proporcionar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco. El homogeneizado caliente normalmente está en forma de una microemulsión que comprende partículas fundidas pequeñas o gotas del fármaco estabilizado mediante una o más de un tensioactivo tal como una sustancia fosfolípido. A continuación el homogeneizado caliente que contiene el fármaco se enfría para proporcionar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fármaco. El homogeneizado enfriado transitoriamente estable comprende partículas pequeñas de fármaco en las que el fármaco está en fase sólida que puede ser amorfa, cristalina, o una combinación de ambas. Las partículas pequeñas del homogeneizado enfriado están estabilizadas mediante la sustancia o sustancias tensioactivas pero las partículas son transitoriamente estables con respecto al crecimiento del tamaño de partícula y la precipitación eventual del fármaco sólido en el vehículo acuoso a menos que se procese adicionalmente mediante una etapa energética estabilizante.
La segunda etapa de homogeneización de este aspecto de la invención se realiza sobre el homogeneizado enfriado después de una etapa de enfriamiento para producir una dispersión enfriada de partículas pequeñas que contienen el fármaco y que tienen una mayor estabilidad al crecimiento y a la precipitación de las partículas que el homogeneizado enfriado. La segunda etapa de homogeneización es un procedimiento energético estabilizante. Proporciona partículas pequeñas que son más estables que las partículas transitoriamente estables del homogeneizado enfriado preparado en la primera etapa de homogeneización y previene la formación de cristales relativamente grandes y/o aglomerados del fármaco poco soluble en agua. La segunda etapa de homogeneización facilita la formación de partículas pequeñas estabilizadas del fármaco poco soluble en agua. También proporciona una formación global rápida de partículas pequeñas deseadas que contienen el fármaco poco soluble en agua. Opcionalmente, las partículas pequeñas se pueden aislar mediante un procedimiento de secado, por ejemplo, por liofilización o por secado por pulverización. Así, el procedimiento puede proporcionar partículas pequeñas secas que contienen el fármaco poco soluble en agua. En ausencia de la segunda etapa de homogeneización, pueden precipitar cantidades muy grandes del fármaco poco soluble en agua procedente del homogeneizado enfriado acuoso transitoriamente estable o cantidades muy grandes del fármaco poco soluble en agua pueden formar un sedimento por precipitación procedente del vehículo acuoso.
En un aspecto de esta invención, se ha descubierto inesperadamente que se pueden preparar partículas pequeñas que contienen el fármaco fenofibrato poco soluble en agua mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
(a)
mezclar a cizalladura elevada una mezcla de fenofibrato y una sustancia fosfolípida en un vehículo acuoso en ausencia de un disolvente orgánico en un primer intervalo de temperaturas en o por encima del punto de fusión del fenofibrato para formar una suspensión caliente en la que el fenofibrato está fundido;
(b)
homogeneizar dicha suspensión caliente en un primer intervalo de presiones y dentro de dicho primer intervalo de temperaturas para formar un homogeneizado caliente que contiene el fenofibrato;
(c)
enfriar dicho homogeneizado caliente hasta un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fenofibrato para formar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fenofibrato;
(d)
aplicar un procedimiento energético que estabiliza las partículas a dicho homogeneizado enfriado en un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fenofibrato y en un segundo intervalo de presiones para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas que contienen el fenofibrato, y
(e)
secar dicha dispersión enfriada para formar partículas pequeñas secas que contienen el fenofibrato.
En este procedimiento, se puede añadir una estatina a la mezcla, a la suspensión caliente, al homogeneizado caliente, al homogeneizado enfriado, a la dispersión enfriada, y opcionalmente a las partículas pequeñas secas tal como en una etapa de mezcla. Se puede determinar por experimentación simple y optimización del procedimiento en qué etapa del procedimiento se puede añadir la estatina para proporcionar el mejor resultado de la formulación en términos de tamaño de partícula, biodisponibilidad, y cualquier otra propiedad deseadas de la formulación variando las concentraciones de los principios, la temperatura, el tiempo de procesamiento, y similares. Actualmente se prefiere la adición de la estatina en algún momento después del enfriamiento del homogeneizado caliente.
Para este aspecto de la invención es particularmente importante el uso de dos etapas de homogeneización separadas por una etapa de enfriamiento y el uso de un fosfolípido como tensioactivo. La primera etapa de homogeneización se realiza en una suspensión caliente en presencia de un fosfolípido como tensioactivo, en ausencia de un disolvente orgánico, y en la que el fenofibrato se funde para proporcionar una microemulsión homogeneizada que contiene el fenofibrato. La segunda etapa de homogeneización se realiza sobre un homogeneizado enfriado transitoriamente estable en presencia del fosfolípido y en la que el fenofibrato es un sólido para proporcionar una dispersión homogeneizada de partículas pequeñas que contienen el fenofibrato. En ausencia de la segunda etapa de homogeneización, por el contrario se forman fácilmente cristales relativamente grandes de fenofibrato procedentes del homogeneizado enfriado transitoriamente estable. En ausencia de una primera etapa de homogeneización en caliente sobre el fármaco fundido, la homogeneización del fenofibrato sólido requiere un tiempo prolongado o mucho mayor para proporcionar una suspensión de partículas de fenofibrato pequeñas en el mismo aparato de homogeneización sustancialmente bajo las mismas condiciones de presión y temperatura de homogeneización en relación al tiempo requerido en la segunda etapa de homogeneización de esta invención, y las propiedades de las dispersiones producidas por ambas rutas no son idénticas.
En un aspecto preferido de esta invención, se puede preparar una formulación de una combinación estable que contiene fenofibrato y una estatina si se añade una cantidad deseada de una estatina al homogeneizado enfriado justo antes del procedimiento energético de la segunda homogeneización en el procedimiento descrito anteriormente. La dispersión resultante se puede secar tal como por congelación-secado o secado por pulverización u otro procedimiento de secado adecuado, opcionalmente en presencia de uno o más azúcares, por ejemplo sacarosa y/o sorbitol, para proporcionar una matriz de los dos fármacos en el azúcar seco. El fenofibrato comprende partículas pequeñas secas estabilizadas por el tensioactivo. El azúcar puede ser amorfo o cristalino.
Es una ventaja de esta invención que las partículas pequeñas que contienen el fármaco fibrato poco soluble en agua estabilizado con una o más de un tensioactivo se puedan preparar en combinación con una estatina en forma de dispersión en un vehículo acuoso o en forma de partículas pequeñas secas.
Es otra ventaja de esta invención que una combinación de partículas pequeñas que contienen un fármaco fibrato poco soluble en agua se pueda preparar en ausencia de un disolvente orgánico.
Es otra ventaja de esta invención que una combinación de partículas pequeñas que contienen un fármaco fibrato poco soluble en agua estabilizado por un tensioactivo fosfolípido y una estatina se puedan preparar en ausencia de un disolvente orgánico.
Es otra ventaja de esta invención que una forma de dosificación que comprende una combinación de partículas pequeñas que contienen un fármaco fibrato poco soluble en agua y una estatina se puedan preparar usando excipientes farmacéuticamente aceptables tales como fosfolípidos, azúcares y polioles.
Es una ventaja adicional de esta invención que se pueda preparar una suspensión de una combinación de partículas pequeñas que contienen un fármaco fibrato poco soluble en agua y una estatina cuya suspensión es relativamente estable a la agitación mecánica y al crecimiento de cristales mayores del fármaco durante un periodo de tiempo.
Es otra ventaja de esta invención que una matriz de partículas pequeñas que contienen fenofibrato y una estatina se pueda preparar sin el uso de un disolvente orgánico.
Es una ventaja adicional de esta invención que se pueda preparar una suspensión de partículas pequeñas que contienen fenofibrato y una estatina cuya suspensión es relativamente estable a la agitación mecánica y al crecimiento de cristales mayores del fármaco durante un periodo de tiempo.
Es una ventaja adicional de esta invención que se proporcione una composición de una forma de dosificación farmacéutica combinada de partículas de fenofibrato estabilizadas por un agente tensioactivo fosfolípido y una estatina que reduce sustancialmente la diferencia entre la cantidad de fenofibrato asimilado en un paciente que está en ayunas frente a la cantidad de fenofibrato asimilado en el mismo paciente que ha ingerido alimentos.
Es aún otra ventaja de esta invención que se proporcione una forma de dosificación farmacéutica de una combinación de fenofibrato y una estatina que se puede administrar oralmente tal como en una cápsula, en un comprimido, en una forma pulverizada dispersable en una bebida, o suspendida o disuelta en una forma oleosa líquida.
Es todavía otra ventaja de esta invención que se proporcione una forma de dosificación una vez al día de fenofibrato y una estatina farmacéuticamente eficaz que se puede administrar oralmente a un paciente que necesita tratamiento con los fármacos sin tener en cuenta la cantidad de alimentos que ha ingerido el paciente antes o después de la administración de la forma de dosificación.
Éstas y otras ventajas serán fácilmente evidentes a partir de la descripción de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una comparación al microscopio óptico de fenofibrato microfluidizado con fenofibrato micronizado y composiciones de fenofibrato preparadas en presencia de almidón.
La Figura 2 es una comparación de la biodisponibilidad oral de micropartículas de fenofibrato preparadas por microfluidización en presencia de un agente estabilizante fosfolípido frente a la biodisponibilidad oral de fenofibrato micronizado en condiciones de ayunas, de alimentación pobre en grasas, y de alimentación rica en grasas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica de una combinación administrada oralmente que comprende micropartículas de fenofibrato sólido que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido y una estatina, en la que dichas micropartículas se preparan preferentemente en presencia de dicho tensioactivo fosfolípido, y en la que una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición proporciona una cantidad de fenofibrato a un paciente humano en ayunas que necesita tratamiento con fenofibrato que es superior al 80% de la cantidad de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida rica en grasas que comprende al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida que contiene grasas. Las micropartículas se preparan preferentemente en presencia de dicho tensioactivo fosfolípido.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas. Las micropartículas se preparan preferentemente en presencia de dicho tensioactivo fosfolípido.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato en la sangre de dicho paciente cuando está en ayunas que está entre el 85% y el 115% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad en la sangre de dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas. Las micropartículas se preparan preferentemente en presencia de dicho tensioactivo fosfolípido.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 85% de la cantidad AUC de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas. Las micropartículas se preparan preferentemente en presencia de dicho tensioactivo fosfolípido.
La presente invención también proporciona una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que las micropartículas de fenofibrato se preparan mediante un procedimiento que comprende las etapas:
(a)
mezclar a cizalladura elevada una mezcla de fenofibrato y una sustancia fosfolípido en un vehículo acuoso en ausencia de un disolvente orgánico en un primer intervalo de temperaturas en o por encima del punto de fusión del fenofibrato para formar una suspensión caliente en la que el fenofibrato está fundido;
(b)
homogeneizar dicha suspensión caliente en un primer intervalo de presiones y dentro de dicho primer intervalo de temperaturas para formar un homogeneizado caliente que contiene el fenofibrato;
(c)
enfriar dicho homogeneizado caliente hasta un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fenofibrato para formar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fenofibrato;
(d)
aplicar un procedimiento energético que estabiliza las partículas a dicho homogeneizado enfriado en un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fenofibrato y en un segundo intervalo de presiones para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas que contienen el fenofibrato, y
(e)
secar dicha dispersión enfriada para formar partículas pequeñas secas que contienen el fenofibrato.
En otro aspecto, esta invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento de la dislipidemia y la dislipoproteinemia y enfermedades relacionadas en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una forma de dosificación de las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato.
Esta invención también describe una composición farmacéutica de una combinación administrada oralmente que comprende micropartículas de fenofibrato sólido que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido y una estatina, en la que dichas micropartículas se preparan en presencia de dicho tensioactivo fosfolípido y uno o más excipientes, y en la que una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición proporciona una cantidad de fenofibrato a un paciente humano en ayunas que necesita tratamiento con fenofibrato que es superior al 80% de la cantidad de fenofibrato proporcionada por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida rica en grasas que comprende al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
Como se usa en el presente documento, un paciente en ayunas se define como un paciente que no ha comido ningún alimento, es decir, que ha estado en ayunas durante al menos 10 horas antes de la administración de una forma de dosificación de esta invención que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido y que no come ningún alimento y continúa en ayunas durante al menos 4 horas después de la administración de la forma de dosificación. La forma de dosificación se administra preferentemente con 180 ml de agua durante el periodo en ayunas, y el agua se puede dar a voluntad después de 2 horas.
Como se usa en el presente documento, un paciente que ha ingerido se define como un paciente que ha estado en ayunas durante al menos 10 horas durante la noche y a continuación ha consumido una comida de prueba completa dentro de los 30 minutos de la primera ingestión. La forma de dosificación de esta invención se administra con 180 ml de agua en los 5 minutos siguientes a la finalización de la comida. A continuación no se permite comida durante al menos 4 horas después de la dosificación. Se puede dar agua a voluntad después de 2 horas. Una comida de prueba rica en grasas proporciona aproximadamente 1000 calorías al paciente de las cuales el 50% aproximadamente del contenido calórico procede del contenido en grasas de la comida. Una comida de prueba rica en calorías y rica en grasas representativa comprende dos huevos fritos en mantequilla, dos lonchas de beicon, 2 rebanadas de tostada con mantequilla, 4 onzas (112 g) de croquetas de patata hervida, y 8 onzas (225 g) de leche entera para proporcionar 150 calorías de proteína, 250 calorías de carbohidratos, y de 500 a 600 calorías de grasa. Las comidas ricas en grasas se pueden usar en estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad clínica del fenofibrato. Las comidas ricas en grasas pueden promover una absorción y una asimilación incrementadas del fenofibrato.
Las composiciones y procedimientos de esta invención encontrarán utilidad en el tratamiento de pacientes que padecen hipercolesterolemia y trastornos lipídicos relacionados descritos en el presente documento. Se debería reconocer que las definiciones de estados en ayunas y que han ingerido alimentos son principalmente para fines de comparación clínica con respecto a esta invención y a otras formas de dosificación conocidas en la materia. Los pacientes se beneficiarán de las composiciones y procedimientos de esta invención si están en el estado en ayunas como se ha definido anteriormente, en el estado de ingestión de alimentos como se ha definido anteriormente, y también en otros estados de ingestión de alimentos en los que la comida consumida contiene más o menos de 1000 calorías y/o más o menos del 50% de contenido calórico procedente de grasas. Los pacientes que se beneficiarán de las comparaciones y procedimientos de esta invención a menudo tendrán una dieta restringida en grasas, una dieta restringida en calorías, o ambas, y naturalmente consumirán cantidades variables de alimentos procedentes de numerosas fuentes en numerosos momentos diferentes del día, de un día a otro. Las definiciones de haber recibido alimentos y en ayunas anteriores no se pretende que limiten la utilidad de esta invención o que excluyan a pacientes que necesitan tratamiento con las composiciones y procedimientos de esta invención.
En un marco clínico, se puede concluir la ausencia o eliminación sustancial del efecto de la comida para el fenofibrato cuando intervalos de confianza del 90% para la relación de las medias geométricas basadas en datos transformados por logaritmo en estudios clínicos de tratamientos de alimentación y en ayunas caen dentro del 80% al 125% para el AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) y del 70% al 143% para la C_{máx} (concentración máxima). Se puede concluir la presencia del efecto de la comida cuando intervalos de confianza del 90% para la relación de las medias geométricas basadas en datos transformados por logaritmo en estudios clínicos de tratamientos de alimentación y en ayunas caen fuera del 80% al 125% para el AUC y fuera del 70% al 143% para la C_{máx}.
Como se usa en el presente documento, "partícula pequeña" se refiere a una partícula o a una distribución de partículas que tienen un diámetro o un diámetro medio, respectivamente, de nanómetros a micrómetros, preferentemente por debajo de 10 micrómetros. Las partículas pequeñas son micropartículas, como se usa en el presente documento, y también se refiere a partículas sólidas de formas irregulares, no esféricas o esféricas. Preferentemente las micropartículas de esta invención tienen un tamaño de partícula medio ponderado en volumen inferior a 10 micrómetros, más preferentemente inferior a 5 micrómetros, incluso más preferentemente inferior a 4 micrómetros, incluso más preferentemente inferior a 3 micrómetros, aún incluso más preferentemente inferior a 2 micrómetros, aún incluso más preferentemente inferior a 1 micrómetro, y en algunos aspectos de esta invención inferior a 0,5 micrómetros.
Por "seco" se entiende con un contenido en agua o humedad superior al 0 por ciento e inferior al 5% en peso, preferentemente inferior al 4% en peso, más preferentemente inferior al 3% en peso, e incluso más preferentemente inferior al 2% en peso, y de la forma más preferida inferior al 1% en peso. En formas de realización preferidas, la cantidad de agua está entre el 0,1% y el 3%, más preferentemente entre el 0,1% y el 2%, y de la forma más preferida entre el 0,1% y el 1% en peso. Por "anhidro" se entiende que no tiene contenido en agua.
Por "transitoriamente estable" se entiende que las partículas pequeñas del homogeneizado enfriado permanecen en forma de partículas pequeñas en una dispersión del vehículo acuoso sustancialmente al tamaño producido finalmente en la primera etapa de homogeneización pero durante un periodo de tiempo relativamente corto y no indefinidamente. El periodo de tiempo que un homogeneizado enfriado permanece transitoriamente estable puede variar desde un segundo aproximadamente hasta 48 horas aproximadamente, y preferentemente desde 15 minutos aproximadamente hasta 24 horas aproximadamente, y de la forma más preferida desde 6 horas aproximadamente hasta 24 horas aproximadamente, aunque el periodo de tiempo puede variar con muchos factores. A menos que se trate posteriormente con una etapa energética estabilizante, el material transitoriamente estable puede cambiar. Por ejemplo, como se observa habitualmente en la recristalización de una sustancia cristalina en un disolvente orgánico, el crecimiento y precipitación de los cristales se puede inducir o aumentar mediante la presencia de cristales de siembra, mediante la agitación de una disolución supersaturada enfriada del fármaco, o rascando la superficie interna de un vaso que contiene el fármaco disuelto supersaturado por debajo del nivel del líquido creando así lugares de nucleación para la cristalización. Tales factores pueden afectar al tiempo de la estabilidad transitoria en el homogeneizado enfriado de esta invención, y tal crecimiento de cristales no es deseable en la presente invención. Las partículas transitoriamente estables del homogeneizado enfriado pueden crecer ligeramente en tamaño (es decir, en diámetro medio) hasta un 1000% de su tamaño original o superior a ese tamaño producido en la etapa de homogeneización en caliente durante el periodo de tiempo relativamente corto, pero preferentemente permanecerán al tamaño al cual se produjeron en la primera etapa de homogeneización hasta un tamaño un 100% más grande en diámetro aproximadamente, y más preferentemente hasta un tamaño un 50% más grande en diámetro aproximadamente. Después del periodo de tiempo relativamente corto, las partículas continuarán haciéndose más grandes de manera no deseable tal como por maduración de Ostwald y cristalización. Después del periodo de tiempo relativamente corto, el fármaco también puede cristalizar de manera no deseable en forma de grandes partículas en la suspensión. Las partículas del homogeneizado caliente también se pueden aglomerar indeseable e irreversiblemente después del periodo de tiempo relativamente corto. Adicionalmente, después del periodo de tiempo relativamente corto, los componentes de la formulación se pueden separar en fases de manera no deseable en el vehículo acuoso y precipitar y separarse de manera indeseable en componentes que contienen mayoritariamente el fármaco y mayoritariamente el tensioactivo a menos que se aplique un procedimiento energético estabilizante al homogeneizado enfriado.
Los ejemplos de algunos tensioactivos adecuados que son útiles en el procedimiento de microfluidización fundida en caliente descrito en el presente documento incluyen: (a) tensioactivos naturales tales como caseína, gelatina, tragacanto, ceras, resinas entéricas, parafina, goma arábiga, gelatina, ésteres de colesterol, fosfolípidos, y triglicéridos, (b) tensioactivos no iónicos tales como éteres de polioxietileno alcohol graso, ésteres de sorbitán ácido graso, ésteres de polioxietileno ácido graso, ésteres de sorbitán, monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, poloxámeros, polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, y fosfolípidos sintéticos, cauchos naturales (c) tensioactivos aniónicos tales como laurato de potasio, estearato de trietanolamina, laurilsulfato sódico, alquilpolioxietilen sulfatos, alginato sódico, dioctilsulfosuccinato sódico, fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidilglicerol, fosfatidil inosita, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus sales), y ésteres de glicidilo cargados negativamente, carboximetilcelulosa sódica, y carboximetilcelulosa de calcio, (d) tensioactivos catiónicos tales como compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, chitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio, (e) arcillas coloidales tales como bentonita y veegum. Una descripción detallada de estos tensioactivos se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, y Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman y col, 1986.
Más específicamente, los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen uno o una combinación de los siguientes: poloxámeros, tales como Pluronic^{TM} F68, F108 y F127, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno disponibles en BASF, y poloxaminas, tales como Tetronic^{TM} 908 (T908), que es un copolímero en bloque tetrafuncional procedente de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina disponible en BASF. El Triton^{TM} X-200, que es un alquilarilpoliéter sulfonato, disponible en Rohm and Haas. El Tween 20, 40, 60 y 80, que son ésteres de polioxietilensorbitán ácido graso, disponibles en ICI Specialty Chemicals, el Carbowax^{TM} 3550 y 934, que son polietilenglicoles disponibles en Union Carbide, hidroxipropilmetilcelulosa, sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol, dodecilsulfato sódico, dioxicolato sódico, y bromuro de citiltrimetilamonio.
Los tensioactivos preferidos son tensioactivos fosfolípidos. Por tensioactivos fosfolípidos o agentes tensioactivos fosfolípido se quiere decir un único fosfolípido o una mezcla de dos o más fosfolípidos, por ejemplo, una mezcla de dos o una mezcla de tres o una mezcla de cuatro o una mezcla de cinco o una mezcla de entre seis y diez fosfolípidos aproximadamente. Los fosfolípidos adecuados incluyen fosfolípidos saturados; fosfolípidos insaturados; fosfolípidos de origen natural; fosfolípidos sintéticos y fosfolípidos semisintéticos; fosfolípidos de animales y plantas: fosfolípidos de huevo; fosfolípidos de semilla de soja; fosfolípidos de maíz; germen de trigo, lino, algodón, y fosfolípidos de semilla de girasol; fosfolípidos de la grasa de la leche; fosfolípidos purificados de éstas y otras fuentes naturales; glicerofosfolípidos; esfingofosfolípidos; fosfatidas; fosfolípidos que contienen ésteres de ácidos grasos incluyendo palmitato, estearato, oleato, linoleato, y araquidonato cuyos ésteres pueden ser mezclas y mezclas de isómeros en los fosfolípidos; fosfolípidos compuestos de ácidos grasos que contienen uno o más de un doble enlace tales como dioleoilfosfatidilcolina y fosfatidilcolina de huevo que no son estables en forma de polvo sino que son higroscópicos y pueden absorber humedad y volverse gomosos; fosfolípidos compuestos de ácidos grasos saturados que son estables en forma de polvos y son relativamente menos propensos a la absorción de humedad: fosfatidilserinas; fosfatidilcolinas; fosfatidiletanolaminas; fosfatidilinositoles; fosfatidilgliceroles tales como dimiristoilfosfatidilglicerol, L-alfa-dimiristoilfosfatidilglicerol también conocido como 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo(rac-1-glicerol) y también conocido como DMPG; ácido fosfatídico; fosfolípidos naturales hidrogenados; y fosfolípidos saturados e insaturados disponibles comercialmente tales como aquellos disponibles en Avanti Polar Lipids, Inc. de Alabaster, Ala., EE.UU. En ausencia de un contraión interno en el fosfolípido, un contraión preferido es un catión monovalente tal como un ión sodio. El fosfolípido puede estar salado o desalado, hidrogenado, o parcialmente hidrogenado. El tensioactivo fosfolípido puede ser una mezcla de estos fosfolípidos.
Los fosfolípidos preferidos incluyen Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, una fosfatidilcolina de soja hidrogenada, Phospholipon 90H, Lipoid SPC-3, fosfolípido de huevo, fosfolípido de huevo purificado, y sus mezclas. Actualmente el fosfolípido más preferido es el Lipoid E80.
La concentración de tensioactivo añadido a las formulaciones preparadas según esta invención puede estar presente en el intervalo del 0,1 al 50%, preferentemente del 0,2 al 20%, y más preferentemente del 0,4 al 15%. Un nivel de Lipoid E80 preferido actualmente está entre el 0,4% y el 15%, más preferentemente entre el 0,5% aproximadamente y el 10% aproximadamente, y de la forma más preferida entre el 2 y el 5%.
En un aspecto preferido, se proporciona un procedimiento para la preparación de partículas pequeñas que contienen fenofibrato y una sustancia de estabilización de la superficie fosfolípido que comprende las etapas de (a) mezclar a cizalladura elevada una mezcla del fármaco poco soluble en agua y una sustancia fosfolípido en un vehículo acuoso en ausencia de un disolvente orgánico y opcionalmente en presencia de uno o más de un tensioactivo en un primer intervalo de temperaturas en o por encima del punto de fusión del fármaco para formar una suspensión caliente que contiene el fármaco; a continuación (b) homogeneizar dicha suspensión caliente en un primer intervalo de presiones y dentro de dicho primer intervalo de temperaturas para formar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco, a continuación (c) enfriar dicho homogeneizado caliente hasta un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fármaco para formar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fármaco, a continuación (d) aplicar un procedimiento energético que estabiliza las partículas a dicho homogeneizado enfriado en un segundo intervalo de temperaturas y en un segundo intervalo de presiones para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas estabilizadas del fármaco, y a continuación (e) opcionalmente secar la dispersión enfriada para formar partículas pequeñas secas que contienen el fármaco. Se puede añadir una estatina en cualquiera de las etapas anteriores, pero preferentemente se añade en algún punto después del enfriamiento del homogeneizado caliente.
En un aspecto específico, la presente invención se refiere a una composición y a un procedimiento para la preparación de micropartículas de fenofibrato, cuyas partículas pequeñas se usan para preparar una composición farmacéutica administrada oralmente que comprende dichas micropartículas de fenofibrato sólido y una estatina que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que dichas micropartículas se preparan en presencia de dicho tensioactivo fosfolípido, y en la que una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición proporciona una cantidad de fenofibrato a un paciente humano en ayunas que necesita tratamiento que es superior al 80% de la cantidad de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
El procedimiento comprende las etapas de (a) mezclar a cizalladura elevada una mezcla del fármaco fenofibrato poco soluble en agua y una sustancia fosfolípido en un vehículo acuoso en ausencia de un disolvente orgánico y opcionalmente en presencia de una o más de un tensioactivo en un primer intervalo de temperaturas en o por encima del punto de fusión del fármaco para formar una suspensión caliente que contiene el fármaco; a continuación (b) homogeneizar dicha suspensión caliente en un primer intervalo de presiones y dentro de dicho primer intervalo de temperaturas para formar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco, a continuación (c) enfriar dicho homogeneizado caliente hasta un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fármaco para formar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fármaco, a continuación (d) añadir una cantidad deseada de una estatina al homogeneizado enfriado, a continuación (e) aplicar un procedimiento energético que estabiliza las partículas a dicho homogeneizado enfriado en un segundo intervalo de temperaturas y en un segundo intervalo de presiones para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas estabilizadas que contienen ambos fármacos, y a continuación (f) secar opcionalmente la dispersión enfriada para formar una matriz seca que contiene ambos fármacos.
Una mezcla de un fibrato poco soluble en agua y un tensioactivo tal como una sustancia fosfolípido se puede preparar añadiendo un tensioactivo y el fibrato poco soluble en agua a un vehículo acuoso y a continuación mezclar a cizalladura elevada, por ejemplo, durante hasta 30 minutos a una velocidad de cizalladura de hasta 10.000 rpm. Como ejemplo, una mezcla de fenofibrato y una sustancia fosfolípido se puede preparar añadiendo una sustancia fosfolípido y fenofibrato a un vehículo acuoso y a continuación mezclar la mezcla a cizalladura elevada durante hasta 30 minutos a una velocidad de cizalladura de hasta 10.000 rpm. Preferentemente el fibrato usado para formar la mezcla está en forma de polvo o cristales pequeños o piezas pequeñas que tienen menos de 5 mm de diámetro aproximadamente para facilitar la mezcla.
Los vehículos acuosos adecuados incluyen agua, agua estéril, agua para inyección, y agua tamponada tal como agua tamponada con fosfato. El pH del tampón puede estar en el intervalo de 4 a 10, preferentemente de 7 a 9, y de la forma más preferida de 7,5 a 8,5. Un vehículo acuoso preferido es tampón fosfato sódico 0,01 a 10 mM. El pH del vehículo se establece preferentemente a temperatura ambiente antes de la mezcla con la sustancia fosfolípido y el fármaco poco soluble en agua y antes de calentar a una primera temperatura. El pH se puede ajustar mediante la adición de un ácido o una base tal como HCl o NaOH a una disolución de una sal fosfato. Preferentemente el vehículo acuoso no contiene oxígeno disuelto. Actualmente el vehículo acuoso más preferido es tampón fosfato 10 mM. Opcionalmente, se pueden añadir uno o más carbohidratos o agentes de relleno al vehículo acuoso. Los carbohidratos y agentes de relleno preferidos incluyen monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, y azúcares tales como sacarosa, rafinosa, lactosa, manitol, sorbitol, trehalosa, glicerol, dextrosa, fructosa, una pentosa, una hexosa, xilitol, y sus mezclas. Los carbohidratos y agentes de relleno más preferidos incluyen sacarosa, rafinosa, sorbitol, trehalosa, y sus mezclas. Las concentraciones de los carbohidratos pueden variar entre el 5% aproximadamente y el 40% aproximadamente, preferentemente entre el 10% aproximadamente y el 30% aproximadamente.
Cuando se usa rafinosa en las composiciones de esta invención, preferentemente se usa junto con sacarosa, con una relación de sacarosa a rafinosa en el intervalo de 1:1 aproximadamente a 500:1 aproximadamente, más preferentemente en el intervalo de 10:1 a 100:1.
En un aspecto, el vehículo acuoso puede estar inicialmente a una temperatura entre 4ºC aproximadamente y 100ºC aproximadamente, preferentemente entre 20ºC y 90ºC, y más preferentemente entre 20ºC y 50ºC. Esto es particularmente útil para el fenofibrato. El vehículo acuoso se puede calentar al primer intervalo de temperaturas deseado antes o después de la adición de la mezcla.
En otro aspecto, el vehículo acuoso se puede calentar a una temperatura superior a 100ºC, por ejemplo, se puede sobrecalentar hasta 275ºC. En este caso, el vehículo acuoso puede estar contenido en un recipiente o aparato cerrado a una presión superior a presión ambiente. El vehículo acuoso sobrecalentado y la mezcla pueden estar contenidos en un sistema cerrado presurizado tal como un recipiente de acero inoxidable en el que se puede aplicar una elevada velocidad de cizalladura. El recipiente está conectado preferentemente a través de tuberías y válvulas adecuadas a un aparato de homogeneización en caliente que comprende adicionalmente un depósito y opcionalmente una tubería de retorno que puede llevar el homogeneizado desde el homogeneizador de vuelta al recipiente si se usa en modo continuo o discontinuo. La presión de vapor del agua a 100ºC es de 14,7 psi (101,3 kPa) aproximadamente y se incrementa a medida que sube la temperatura. Por ejemplo, a 120ºC la presión de vapor del agua es de 28,8 psi (198,6 kPa) aproximadamente; a 140ºC es de 52,4 psi (361,3 kPa) aproximadamente; a 160ºC es de 89,6 psi (617,8 kPa) aproximadamente; a 180ºC es de 145,4 psi (1.002,5 kPa) aproximadamente; a 200ºC es de 225,5 psi (1.554,8 kPa) aproximadamente; a 220ºC es de 337 psi (2.324 kPa) aproximadamente; a 240ºC es de 486 psi (3.351 kPa) aproximadamente; a 260ºC es de 680 psi (4.688 kPa) aproximadamente; y a 275ºC es de 863 psi (5.950 kPa) aproximadamente. Un sistema cerrado útil en esta invención puede contener con seguridad los componentes calientes de esta invención al menos a éstas y a presiones y temperaturas superiores y se usa para proporcionar partículas pequeñas del fármaco poco soluble en agua según esta invención.
Después de que el fármaco poco soluble en agua y el tensioactivo tal como fenofibrato y una sustancia fosfolípido se añaden al vehículo acuoso, la mezcla se puede calentar a continuación, si no se ha hecho todavía, preferentemente en ausencia de oxígeno tal como en atmósfera de nitrógeno o argón, hasta que la temperatura alcance un primer intervalo de temperaturas que está en o por encima del punto de fusión del fármaco. En el caso del fenofibrato la mezcla en el vehículo acuoso se puede calentar entre 79ºC (el punto de fusión más bajo publicado del fenofibrato) y 99ºC, preferentemente entre 79ºC y 95ºC, y de la forma más preferida entre 80ºC y 90ºC. En general se prefiere que la temperatura esté a o hasta 20ºC aproximadamente por encima del punto de fusión del fármaco. Así, el primer intervalo de temperaturas preferido está en general entre el punto de fusión del fármaco y 20ºC aproximadamente por encima del punto de fusión del fármaco. El vehículo acuoso se puede calentar al primer intervalo de temperaturas antes o después de la adición del fármaco y del tensioactivo. La mezcla se mantiene al primer intervalo de temperaturas mientras se aplica la mezcla a cizalladura elevada. Cuando la mezcla se prepara de esta manera comprende una emulsión en bruto del fármaco fundido del tensioactivo en el vehículo acuoso caliente.
Durante el calentamiento de la mezcla, se aplica la mezcla a cizalladura elevada. La cizalladura adecuada se obtiene, por ejemplo, con mezcladores que contienen propelentes, homogeneizadores, licuadoras, sonicadoras u otros dispositivos capaces de producir una suspensión caliente. Las velocidades de cizalladura adecuadas pueden variar entre 500 y 10.000 rpm, preferentemente 2.000 y 5.000 rpm. La mezcla a cizalladura elevada puede proseguir durante hasta 30 minutos o incluso más tiempo si se necesita formar una suspensión caliente que contenga el fármaco. La mezcla a cizalladura elevada del aditivo cuando la temperatura es inferior al punto de fusión del fármaco proporciona una suspensión de la mezcla en un vehículo acuoso, y tal suspensión es útil como precedente a la suspensión caliente que se produce cuando la temperatura se incrementa hasta o por encima del punto de fusión del fármaco. La aplicación continuada de la mezcla a cizalladura elevada o la aplicación de una mezcla más vigorosa o una mezcla a cizalladura ultraelevada cuando la temperatura está por encima del punto de fusión del fármaco puede producir un homogeneizado caliente de la mezcla en el vehículo acuoso. Cuando la temperatura está por encima del punto de fusión del fármaco, la suspensión caliente es una suspensión del fármaco fundido y del tensioactivo en el vehículo acuoso. En un aspecto, la suspensión caliente es una emulsión del fármaco fundido y del tensioactivo en el vehículo acuoso. La mezcla a cizalladura elevada y la mezcla a cizalladura ultra-elevada se pueden producir mediante el aporte de energía mecánica, por ejemplo, usando un mezclador o un agitador o un molino mecánico configurado con una cuchilla de mezcla o una hélice que puede inducir la mezcla eficiente y la reducción del tamaño de partícula mediante la turbulencia a cizalladura elevada, remolinos turbulentos, transferencia de energía cinética fluida elevada, disipación de energía elevada, cavitación inducida por presión, y mecanismos de homogeneización similares
conocidos.
En un aspecto, se pueden emplear dispositivos útiles en la preparación de una suspensión caliente de esta invención en la preparación del homogeneizado caliente de esta invención si se transfiere suficiente energía a las partículas de la suspensión caliente para producir un homogeneizado caliente. En este caso, el calentamiento de la mezcla para formar una suspensión caliente y la homogeneización a continuación de la suspensión caliente para formar un homogeneizado caliente se pueden realizar como una etapa en continuo que combina la etapa (a) y la etapa (b) en una única etapa en la que se forma una suspensión caliente y a continuación se convierte en un homogeneizado caliente sin un cambio sustancial en el aparato o sin un incremento sustancial en la energía aplicada a la formulación de la mezcla
caliente.
Como se usa en el presente documento, homogeneización se refiere a la creación de un homogeneizado o una distribución uniforme de partículas pequeñas que contienen el fármaco en un vehículo acuoso como resultado de un procedimiento energético que se aplica a una composición precedente tal como una mezcla, un aditivo, un preparado, una emulsión, una suspensión, una dispersión u otra composición de sólidos o partículas sólidas o líquidos o partículas líquidas o gotas que comprenden el fármaco y una o más de un tensioactivo en un vehículo acuoso en el que el homogeneizado y las partículas pequeñas producidas son al menos transitoriamente estables con respecto a la separación de fases en partículas más grandes o gotas o dominios sólidos o líquidos no uniformes. La homogeneización, particularmente con respecto a la formación de una suspensión caliente y un homogeneizado caliente, se puede conseguir mediante el aporte de energía mecánica tal como mezcla a cizalladura elevada, mezcla a cizalladura ultra-elevada, licuación a velocidad elevada, microfluidización, y molienda tal como mediante molienda por dispersión, molienda con bolas, molienda por rozamiento, molienda por vibración, y medios de molienda, o mediante la aplicación de energía sónica en forma de sonicación. Preferentemente, en el caso de que se use un molino en este procedimiento en el que el molino contiene medios o medios de pulverización, tales medios se retiran en una filtración u otro procedimiento de separación adecuado para proporcionar las composiciones homogeneizadas de esta invención. La homogeneización se consigue preferentemente pasando una composición precedente a presión elevada, por ejemplo, a más de 1000 psi (6.984,7 kPa), a través de un orificio diminuto que puede dar como resultado un descenso en el diámetro medio y un incremento en el número y en el área superficial de las partículas o gotas en la composición precedente y producir partículas pequeñas. Un procedimiento de homogeneización preferido comprende el paso de una composición precedente a presión elevada a través de un orificio diminuto e incluye la microfluidización, particularmente con respecto a la homogeneización para preparar una dispersión enfriada de esta
invención.
El fármaco se puede añadir al vehículo acuoso en forma de sólido. Preferentemente, por ejemplo, el fármaco tal como fibrato se puede añadir en forma de partículas con un tamaño de hasta 10 mm aproximadamente tales como partículas o polvos micronizados o molidos. Las partículas molidas se pueden obtener, por ejemplo, mediante molienda por inyección de aire del fenofibrato cristalino o en polvo en bruto. El fármaco también se puede añadir al vehículo acuoso en forma de material fundido, es decir, calentado a o por encima de su punto de fusión, preferentemente del punto de fusión del fármaco a 20ºC aproximadamente por encima del punto de fusión del fármaco, pero a una temperatura inferior a su punto de descomposición. Para el fenofibrato la temperatura preferida puede estar entre 80ºC aproximadamente, el punto de fusión del fármaco, y 100ºC aproximadamente, aunque también son adecuadas temperaturas hasta el punto de descomposición del fármaco.
La concentración del tensioactivo en el vehículo acuoso puede variar entre el 0,1% en p/p y el 90% en p/p, preferentemente entre el 0,1% en p/p y el 50% en p/p, y más preferentemente entre el 0,2% y el 20%, y de la forma más preferida entre el 0,5% y el 10% en p/p. La concentración del fármaco tal como fenofibrato en el vehículo acuoso puede variar entre el 0,1% en p/p y el 90% en p/p, preferentemente entre el 0,5% en p/p y el 50% en p/p, y más preferentemente entre el 1% y el 20% en p/p. Por ejemplo, en un aspecto una composición actualmente preferida comprende del 3% al 10% de una sustancia fosfolípido como tensioactivo y el 14% de fármaco fenofibrato poco soluble en agua en tampón fosfato 10 mM a pH 8 como vehículo acuoso. En otro aspecto, una composición actualmente preferida comprende el 0,5% aproximadamente de una sustancia fosfolípido como tensioactivo y del 10 al 14% de fenofibrato aproximadamente.
El tensioactivo se puede añadir al vehículo acuoso a cualquier temperatura por debajo de su punto de descomposición. Cuando se usa en forma de mezcla de tensioactivos, los componentes individuales se pueden añadir por separado al vehículo acuoso o se pueden combinar en forma de mezclas antes de la adición. El tensioactivo se puede añadir junto con el fármaco, por ejemplo, con fenofibrato o por separado al vehículo acuoso.
La mezcla del fármaco, por ejemplo fenofibrato, y un tensioactivo tal como una sustancia fosfolípido en un vehículo acuoso se calienta a un primer intervalo de temperaturas durante la aplicación de una mezcla a cizalladura elevada para producir una suspensión caliente que contiene el fármaco.
A continuación la suspensión caliente que contiene el fármaco se homogeneiza al primer intervalo de temperaturas para formar un homogeneizado caliente. El primer intervalo de temperaturas se mantiene durante esta homogeneización para asegurar que el fármaco se mantiene en estado fundido. Para el fenofibrato, el primer intervalo de temperaturas está preferiblemente entre 80ºC y 100ºC y más preferiblemente entre 80ºC y 90ºC siempre y cuando el fenofibrato permanezca fundido.
La homogeneización de la suspensión caliente que contiene el fármaco puede realizarse en equipos adecuados para este proceso. Los equipos útiles incluyen equipos de homogeneización a presión elevada disponibles comercialmente tales como APV Gaulin M15, Avestin Emulsiflex C5 o C50, y MFIC Microfluidizer M110EH y otros microfluidizadores disponibles comercialmente y microfluidizadores disponibles comercialmente modificados para acomodar intercambiadores de calor y dispositivos para el control de la temperatura y tuberías y válvulas para llevar las suspensiones o emulsiones calientes. Los microfluidizadores se pueden calentar al primer intervalo de temperatura, por ejemplo, mediante el uso de una resistencia eléctrica, un baño de aire caliente, un baño de fluido caliente tal como un baño de agua o aceite de silicona calentado al primer intervalo de temperaturas que está a o por encima del punto de fusión del fármaco.
La homogeneización de la suspensión caliente que contiene el fármaco se realiza a un primer intervalo de presión en una cámara de homogeneización de un aparato de homogeneización en caliente mientras el fármaco se mantiene en su estado fundido. El primer intervalo de presiones puede estar entre 2.000 psi (13.789 kPa) y 30.000 psi (206.842 kPa), preferentemente entre 5000 psi (34.473 kPa) y 20.000 psi (137.895 kPa) aproximadamente, y más preferentemente entre 3000 psi (20.684 kPa) aproximadamente y 10.000 psi (68.947 kPa) aproximadamente.
La suspensión caliente que contiene el fármaco se puede procesar en la cámara de homogeneización del aparato de homogeneización mediante la introducción por gravedad desde un depósito caliente y opcionalmente agitado o mediante la ayuda de una bomba, por ejemplo, una bomba peristáltica, desde un depósito caliente al primer intervalo de temperaturas a través de la cámara de homogeneización en caliente del homogeneizador caliente y desde allí a un recipiente de recepción caliente calentado al primer intervalo de temperaturas de tal manera que se asegura que todo el volumen del fluido de la suspensión caliente se somete a homogeneización discreta que da como resultado una suspensión homogénea de partículas fundidas calientes micrométricas o submicrométricas. En un aspecto de esta invención, entre cada paso de homogeneización la suspensión caliente procesada se devuelve en discontinuo desde el recipiente de recepción caliente al depósito caliente tal como por medio de una bomba o por vertido, y se repite la etapa de homogeneización en caliente. En otro aspecto, la suspensión caliente procesada se introduce directamente de vuelta al depósito caliente en un procedimiento continuo. Si el vehículo acuoso se calienta por encima de 100ºC, el sistema está contenido en forma de sistema cerrado a presión durante de introducción de la mezcla al aparato de homogeneización y durante la devolución de la suspensión caliente homogeneizada o parcial o no completamente homogeneizada al recipiente caliente. Si el volumen inicial de la suspensión caliente antes de la homogeneización se define como un paso de volumen, entonces el número de pasos de volumen efectuados a través del homogeneizador de esta manera pueden variar entre uno y 20 aproximadamente, preferentemente entre uno y diez, más preferentemente entre 2 y 8, y de la forma más preferida entre 4 y 7 para producir un homogeneizado caliente que inicialmente está en el primer intervalo de temperaturas en o por encima del punto de fusión del fármaco. Un fármaco preferido en este procedimiento es el fenofibrato que tiene un primer intervalo de temperaturas preferido de entre 80ºC y 100ºC aproximadamente y más preferido entre 80ºC y 90ºC
aproximadamente.
Aunque no se sabe con certeza, se entiende que forzar un fármaco y un tensioactivo tal como un fosfolípido en condiciones de presión y temperatura elevadas a través de una cámara de microfluidización puede provocar gradientes de temperatura transitorios, siendo exotérmico el procedimiento de microfluidización y provocando un aumento de la temperatura de la suspensión procesada de partículas o emulsiones durante la reducción del tamaño de partícula. Aunque el aumento transitorio de la temperatura normalmente se controla mediante un dispositivo de regulación de la temperatura tal como un intercambiador de calor, es posible que se establezcan o sigan existiendo gradientes de concentración transitorios del fármaco poco soluble en agua y del estabilizante en el estado de no equilibrio en movimiento rápido del microfluidizador. Los componentes insolubles o poco solubles en agua de la formulación (por ejemplo, fenofibrato y fosfolípido) se pueden forzar temporalmente en disolución, quizás a un nivel molecular creando así un entorno supersaturado o molecularmente distorsionado que si se deja tranquilo posteriormente alcanzará de nuevo el equilibrio. Se postula que se pueden establecer gradientes de concentración transitorios en el procedimiento de microfluidización en el que las moléculas de fármaco y de estabilizante se fuerzan en un entorno acuoso para dar una composición transitoriamente estable, pero nueva, y unas condiciones de no equilibrio. Se espera que no se obtendrá esta nueva composición si la microfluidización se lleva a cabo sobre fenofibrato sólido a una temperatura inferior, y en ese caso se obtendrá una composición
diferente.
Se ha descubierto que este homogeneizado caliente se puede enfriar hasta un homogeneizado enfriado transitoriamente estable o metaestable. Por metaestable se entiende que después de la agitación o el reposo prolongado las partículas transitoriamente estables del homogeneizado enfriado se convertirán en partículas más grandes de fármaco cristalizado o precipitado y pueden demostrar la separación de fases de los componentes del homogeneizado en el vehículo acuoso. Por ejemplo, en estas condiciones el fenofibrato forma un homogeneizado enfriado transitoriamente estable o metaestable que durante el reposo o la aplicación de agitación manual tal como sacudida o mecido produce cristales mayores. No obstante, sorprendentemente se ha descubierto que el tiempo de vida de las partículas transitoriamente estables del homogeneizado enfriado se puede prolongar moderadamente mediante el control de las condiciones de enfriamiento. Se puede obtener una estabilidad adicional prolongada de las partículas pequeñas mediante la posterior homogeneización a un segundo intervalo de temperaturas que está por debajo del punto de fusión del fármaco. También se ha descubierto que el número total de pasos de volumen de homogeneización usados en los procedimientos de homogeneización en frío y en caliente de esta invención es sustancialmente inferior al número de pasos de volumen necesarios para producir una suspensión del fármaco aproximadamente comparable partiendo del fármaco pulverizado o micronizado que se usó para preparar la mezcla de esta invención, pero que se homogeneizó mientras el fármaco se mantenía completamente en estado sólido según los procedimientos de la técnica anterior. En un aspecto el tamaño de partícula medio del homogeneizado caliente se puede medir usando un instrumento basado en la difracción de luz láser tal como un Malvern Mastersizer Microplus y demuestra ser inferior a un micrómetro. No obstante, si se lleva a cabo un intento de recoger y mantener el homogeneizado caliente en un recipiente de recepción que no está precalentado a la primera temperatura, el fármaco poco soluble en agua tal como fenofibrato precipita inmediatamente del homogeneizado caliente en forma de sólido, y en el caso del fenofibrato en forma de cristales. Esto está muy probablemente relacionado con la agitación de la dispersión transitoriamente
estable.
En el caso del fenofibrato, el examen microscópico del homogeneizado caliente demuestra que está constituido de partículas pequeñas y no cristalinas en suspensión, pero hay una tendencia del fenofibrato a cristalizar en el portaobjetos del microscopio. Esta cristalización rápida también se observa si el homogeneizado caliente se recoge en un receptáculo a temperatura ambiente.
Se puede obtener un homogeneizado enfriado transitoriamente estable o metaestable a partir de un homogeneizado caliente procedente de una mezcla del fármaco y un tensioactivo tal como una sustancia fosfolípido en un vehículo acuoso enfriando rápidamente el homogeneizado caliente en condiciones no agitadas desde un primer intervalo de temperaturas en o por encima de la temperatura de fusión del fármaco a un segundo intervalo de temperaturas por debajo del punto de fusión del fármaco, preferentemente en el intervalo de 1ºC a 20ºC aproximadamente. En algunos casos, dependiendo de lo fácilmente que cristalice el fármaco, en condiciones no agitadas el homogeneizado enfriado puede retener partículas pequeñas no cristalinas muy similares a aquellas detectadas inicialmente en el homogeneizado caliente. Opcionalmente, el homogeneizado caliente se puede mantener al primer intervalo de temperaturas que está por encima del punto de fusión del fármaco, durante un tiempo de mantenimiento antes del inicio del enfriamiento al segundo intervalo de temperaturas. La agitación durante el periodo de mantenimiento por encima del punto de fusión del fármaco no afecta a la cristalización del fármaco. No obstante, la agitación tal como el movimiento del homogeneizado enfriado puede inducir el crecimiento del tamaño de partícula y la cristalización y precipitación del fármaco.
En particular, en el caso del fenofibrato se ha descubierto que se puede obtener un homogeneizado enfriado transitoriamente estable o metaestable obtenido a partir de un homogeneizado caliente procedente de una mezcla de fenofibrato y una sustancia fosfolípido en un vehículo acuoso enfriando rápidamente el homogeneizado caliente en condiciones no agitadas desde un primer intervalo de temperaturas a o por encima de la temperatura de fusión del fenofibrato hasta un segundo intervalo de temperaturas por debajo del punto de fusión del fenofibrato, preferentemente en el intervalo de 1ºC a 40ºC aproximadamente, más preferentemente desde 4ºC aproximadamente a 40ºC aproximadamente y el fenofibrato no se funde. En condiciones no agitadas el homogeneizado enfriado retiene partículas pequeñas no cristalinas muy similares a aquellas detectadas inicialmente en el homogeneizado caliente. Opcionalmente, el homogeneizado caliente se puede mantener al primer intervalo de temperaturas, por ejemplo, de 80ºC a 90ºC, durante un tiempo de mantenimiento antes del inicio del enfriamiento al segundo intervalo de temperaturas. La agitación durante el periodo de mantenimiento no logra la cristalización del fenofibrato.
Para determinar un tiempo de mantenimiento mínimo de 80 a 90ºC antes de la inducción del enfriamiento para un homogeneizado caliente que contiene el fenofibrato, el tiempo de mantenimiento se varió a intervalos de 15 minutos entre 0 y 60 minutos y se mantuvo constante un periodo de enfriamiento en un baño mantenido a 5ºC 30 minutos después del inicio del enfriamiento. En estos experimentos encontramos que los diámetros de partícula medios del homogeneizado enfriado son similares en todas las condiciones estudiadas. Así, las muestras de homogeneizado caliente recién preparado se pueden mantener a un primer intervalo de temperaturas durante un periodo de mantenimiento o se pueden enfriar inmediatamente a un segundo intervalo de temperaturas después de completar la primera etapa de homogeneización.
Se pueden aplicar una serie de procedimientos de enfriamiento al homogeneizado caliente que contiene el fármaco poco soluble en agua para enfriarlo desde un primer intervalo de temperaturas a o por encima del punto de fusión del fármaco a una temperatura por debajo del punto de fusión del fármaco para formar un homogeneizado enfriado. A continuación se listan e ilustran ejemplos de varios procedimientos con respecto al fenofibrato.
Procedimiento 1: enfriamiento lento al aire ambiente opcionalmente en un recipiente cerrado que excluye el oxígeno y el aire permitiendo al homogeneizado caliente permanecer sin agitación y enfriar desde por encima del punto de fusión del fármaco a temperatura ambiente.
Procedimiento 2: enfriamiento lento sin agitación desde por encima del punto de fusión del fármaco que para el fenofibrato es de 85ºC aproximadamente en un baño de agua a temperatura ambiente que es de 15ºC a 20ºC aproximadamente.
Procedimiento 3: enfriamiento lento escalonado a 1ºC por minuto en un baño de aceite agitado desde por encima del punto de fusión del fármaco hasta temperatura ambiente.
Procedimiento 4: enfriamiento lento escalonado desde por encima del punto de fusión del fármaco hasta 20ºC aproximadamente por debajo del punto de fusión del fármaco que para el fenofibrato va desde 85ºC hasta 65ºC aproximadamente, seguido por el enfriamiento a 4ºC en un baño de agua enfriado isotérmicamente a 4ºC.
Procedimiento 5: enfriamiento rápido en un baño de agua enfriado isotérmicamente a 4ºC.
Procedimiento 6: enfriamiento lento escalonado desde por encima del punto de fusión del fármaco hasta 40ºC aproximadamente por debajo del punto de fusión del fármaco que para el fenofibrato va desde 85ºC aproximadamente hasta 40ºC aproximadamente a una velocidad de 1ºC por minuto.
Para el enfriamiento desde temperaturas inicialmente por encima de 100ºC el homogeneizado caliente se mantiene en un recipiente presurizado. Después del enfriamiento, a continuación la presión se puede ajustar opcionalmente al ambiente sin agitación de los contenidos del recipiente normalmente por medio de una válvula que permite la igualación de la presión a las condiciones de presión ambiente. Preferentemente se mantiene en contacto con las formulaciones de esta invención una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón.
El efecto de la agitación durante la fase de enfriamiento se examinó como ejemplo para el fenofibrato. En algunos estudios, las muestras se dejaron sin agitar mientras que otras se agitaron magnéticamente a 250 rpm usando agitadores magnéticos recubiertos de teflón durante los procedimientos de enfriamiento. Adicionalmente, en algunos experimentos, el homogeneizado caliente se diluyó diez veces con el vehículo acuoso adicional que se había calentado a la primera temperatura, a continuación el homogeneizado caliente diluido se agitó formando remolinos para distribuir regularmente el vehículo acuoso añadido, y a continuación se enfrió el homogeneizado caliente
diluido.
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Las determinaciones del tamaño de partícula se llevaron a cabo usando un Malvern Mastersizer Microplus. Las muestras se examinaron de dos a tres horas después del inicio del enfriamiento. Los resultados se presentan como medias ponderadas en volumen o D(4.3). Las muestras también se examinaron microscópicamente bajo luz polarizada brillante usando ambos modos en fase y fuera de fase. La luz en fase permitió la determinación del tamaño de partícula primario y la detección de agregados. El examen fuera de fase dio una indicación de la cantidad de cristales formados en la composición. Las partículas morfológicamente pequeñas cristalinas de fenofibrato se distinguieron fácilmente de los cristales grandes de fenofibrato.
Cuando se usa Lipoid E80 al 3% (a veces también denominado E80 de aquí en adelante) como sustancia fosfolípido en la homogeneización en un solo paso en la preparación de un homogeneizado caliente que contiene fenofibrato al 10%, se observó pocas diferencias en las características de la partícula cuando se enfrían mediante el procedimiento 1 ó 2 (el tamaño de partícula medio a las 3 horas fue de 2,42 y 2,96 micrómetros, respectivamente). Las partículas inicialmente eran no cristalinas, esféricas y submicrométricas pero aparecieron cristales en 3 horas. En contraste, cuando se usa Lipoid E80 al 3% como sustancia fosfolípido en la homogeneización en dos pasos en la preparación de un homogeneizado caliente que contiene fenofibrato al 10%, inesperadamente se observó un tamaño de partícula más pequeño cuando una muestra se enfría mediante el procedimiento 1 frente a una muestra enfriada mediante el procedimiento 2 (0,56 y 1,64 micrómetros, respectivamente después de 3 horas de enfriamiento). Esta diferencia era distinta de aquella observada en homogeneizados calientes preparados con lípidos saturados tales como Phospholipon 100H (a veces también denominado 100H de aquí en adelante)) y Phospholipon 90H (a veces también denominado 90H de aquí en adelante)) cuando se procesan por dos pasos. En estas formulaciones, el tamaño de partícula de 2 a 3 horas después del inicio del enfriamiento fue significativamente superior a aquel observado usando Lipid E80. Para los homogeneizados calientes preparados usando Phospholipon 100H al 3% en dos pasos y enfriados durante 3 horas según los procedimientos 1 y 2, los tamaños de partícula medios fueron de 14,72 y 10,31 micrómetros, respectivamente. Para los homogeneizados calientes preparados usando Phospholipon 90H al 3% en dos pasos y enfriados durante 2 horas según los procedimientos 1 y 2, los tamaños de partícula medios fueron de 6,07 y 5,23 micrómetros, respectivamente. Microscópicamente los homogeneizados enfriados que contienen el Phospholipon 100H y el Phospholipon 90H consistían en agregados de partículas con cristales que aparecen en un cierto tiempo. Normalmente no se observaron agregados en las formulaciones de Lipoid E80, pero se produjo el crecimiento de cristales en un cierto tiempo.
Inesperadamente se encontró que el incremento de la velocidad de enfriamiento en ausencia de agitación produjo homogeneizados enfriados que mantenían partículas pequeñas que contienen el fármaco fenofibrato poco soluble en agua a un mayor grado que aquellas producidas mediante procedimientos de enfriamiento lento. Esto fue especialmente cierto cuando se usó Lipoid E80 como sustancia fosfolípido. Por ejemplo, cuando una muestra de homogeneizado caliente preparada a partir de Lipoid E80 al 3% como tensioactivo y fenofibrato al 10% en dos pasos de homogeneización se enfrió mediante el procedimiento 5 (enfriamiento rápido) y se comparó con una muestra enfriada de homogeneizado caliente de la misma composición enfriada según los procedimientos 1 ó 2 (enfriamiento lento), el tamaño de partícula a las 3 horas para el enfriamiento rápido fue de 0,63 micrómetros frente a 0,76 micrómetros para el enfriamiento lento.
Para muestras no agitadas, se pueden observar incrementos del tamaño de partículas mínimos en todos los procedimientos de enfriamiento mientras que en condiciones agitadas se puede observar una cristalización o precipitación o aglomeración sustancial del fármaco poco soluble en agua. Por ejemplo, para muestras no agitadas que contienen fenofibrato, se observaron incrementos del tamaño de partículas mínimos en todos los procedimientos de enfriamiento. En contraste, en condiciones agitadas se observó la cristalización sustancial del fenofibrato para todos los procedimientos de enfriamiento. Para una muestra enfriada en un procedimiento con una etapa lenta, se produjo el crecimiento de cristales a temperaturas inferiores a 20ºC aproximadamente por debajo del punto de fusión del fármaco, es decir, para el fenofibrato por debajo de 60ºC aproximadamente.
Se puede observar que la energía conferida al homogeneizado caliente por agitación mecánica, por ejemplo, usando un agitador magnético o una espátula no es suficiente para conferir estabilidad a las partículas del homogeneizado caliente. Para ser eficaz, un procedimiento energético que estabiliza las partículas debe conferir energía suficiente a las partículas del homogeneizado enfriado para convertirlas de un homogeneizado transitoriamente estable a una dispersión de partículas con una vida más prolongada. Aparte de esto, se producirán partículas indeseablemente grandes en el homogeneizado enfriado transitoriamente estable. Los procedimientos energéticos que estabilizan las partículas preferidos incluyen la sonicación, homogeneización y microfluidización. Un procedimiento energético que estabiliza las partículas más preferido es la homogeneización. Se cree que se debe aplicar energía suficiente a las partículas para modificar algún aspecto de la composición de partículas que, aunque actualmente se desconoce, puede estar relacionado con una reducción adicional del tamaño de partícula en presencia de un tensioactivo o la reorganización de las moléculas del fármaco y/o el tensioactivo en o sobre la superficie de la partícula, u otros
fenómenos.
Las formulaciones orales de micropartículas de fenofibrato estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido y preparadas mediante homogeneización o microfluidización o homogeneización fundida en caliente o sonicación proporcionan una reducción inesperada en el efecto de la comida sobre la captación de fenofibrato entre condiciones en ayunas y de alimentación.
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Diluyendo diez veces el homogeneizado caliente con vehículo acuoso caliente adicional se encontró de manera inesperada que tiene un efecto beneficioso sobre el tamaño de las partículas cuando se enfrían. Como ejemplo se presentan los resultados para el fenofibrato en la Tabla 1. Llaman la atención las dos últimas filas de la Tabla 1 que muestran que el tamaño de partícula de la suspensión diluida de fenofibrato es más pequeño que el de la suspensión no diluida.
1
Normalmente se puede conseguir un homogeneizado enfriado con un tamaño de partícula medio inferior a 1 micrómetro sometiendo al homogeneizado caliente que contiene el fármaco fundido a múltiples pasos de homogeneización antes del enfriamiento rápido. El efecto de la homogeneización múltiple es para producir partículas más pequeñas, pero el efecto de la reducción del tamaño no es lineal y presenta tasas de retorno decrecientes, es decir, el tamaño de partícula medio decrece no linealmente con un número de pasos crecientes. En el caso del fenofibrato, también se encontró que el incremento del número de pasos de homogeneización en caliente de uno a dos seguido del enfriamiento produjo un homogeneizado enfriado con un tamaño de partícula más pequeño con el Lipoid E80 pero no con el Phospholipon 100H o el Phospholipon 90H. Por ejemplo, a las 3 horas después del enfriamiento, una muestra de homogeneizado enfriado que contiene fenofibrato preparado según el procedimiento 1 tenía un tamaño de partícula de 0,56 micrómetros cuando el homogeneizado caliente precedente se había sometido a dos pasos de homogeneización comparado con el tamaño de partícula de 2,42 micrómetros cuando el homogeneizado caliente precedente se había sometido a un paso de homogeneización. Cuando un homogeneizado caliente se había sometido a 10 pasos de homogeneización, el homogeneizado enfriado tenía un tamaño de partícula de 0,29 micrómetros. Generalmente se encontró que se podría conseguir un homogeneizado enfriado con un tamaño de partícula de 0,3 micrómetros aproximadamente a partir del homogeneizado caliente que se había sometido a al menos 5 pasos de homogeneización. La homogeneización adicional produjo partículas más pequeñas, pero a tasas decrecientes por paso de volumen. Por ejemplo, se pueden conseguir partículas tan pequeñas como 0,1 micrómetros en condiciones de homogeneización. Los resultados para uno y dos pasos de volumen de homogeneización en función del fosfolípido se presentan en la
Tabla 2.
2
También se ha descubierto que el tamaño de partícula del homogeneizado enfriado dependiente del paso puede ser una función de la relación de la concentración del tensioactivo al fármaco. Por ejemplo, un homogeneizado caliente preparado usando Lipoid E80 al 3% como tensioactivo y fenofibrato al 10% como fármaco y sometido a 10 pasos de homogeneización produjo un homogeneizado enfriado mediante el procedimiento 6 que tenía un tamaño de partícula de 0,35 micrómetros mientras que un homogeneizado caliente preparado usando Lipoid E80 al 10% como tensioactivo y fenofibrato al 10% como fármaco y sometido a 10 pasos de homogeneización produjo un homogeneizado enfriado mediante el procedimiento 6 que tenía un tamaño de partícula de 1,3
micrómetros.
Además, cuando se preparó un homogeneizado caliente usando Phospholipon 100H al 3% como tensioactivo y fenofibrato al 10% como fármaco, sometido a 10 pasos de homogeneización y enfriado, se produjo un homogeneizado enfriado mediante el procedimiento 5 que tenía un tamaño de partícula de 1,45 micrómetros. En comparación, cuando se preparó un homogeneizado caliente usando Lipoid E80 al 3% como tensioactivo y fenofibrato al 10% como fármaco, sometido a 10 pasos de homogeneización y enfriado, se produjo un homogeneizado enfriado que tenía un tamaño de partícula de 1,3 micrómetros.
El enfriamiento rápido de los homogeneizados calientes en un baño a 4ºC en condiciones no agitadas produce homogeneizados enfriados con un cambio mínimo en la morfología y en el tamaño de partícula de aquel observado en los homogeneizados calientes antes del enfriamiento. Por ejemplo, hemos descubierto que el enfriamiento rápido de homogeneizados calientes que contienen un fosfolípido como tensioactivo y fenofibrato como fármaco en un baño a 4ºC en condiciones no agitadas produce homogeneizados enfriados no cristalinos con un cambio mínimo en la morfología y en el tamaño de partícula de aquel observado en los homogeneizados calientes antes del enfriamiento. Cuando las muestras del homogeneizado caliente se mantuvieron a 80ºC durante hasta una hora y a continuación se enfriaron para formar homogeneizados enfriados que se mantuvieron durante 30 minutos a 5ºC, no se pudo detectar diferencias en el tamaño de partícula en función del tiempo que el homogeneizado caliente se mantuvo a 80ºC antes del enfriamiento. Para una velocidad de procesamiento óptima, se pueden enfriar muestras recién preparadas de homogeneizado caliente desde el primer intervalo de temperaturas a un segundo intervalo de temperaturas inmediatamente después de una serie de pasos de homogeneización adecuados tales como cinco pasos de homogeneización en caliente para dar homogeneizados enfriados. No obstante, los homogeneizados enfriados preparados parecen ser transitoriamente estables o metaestables con respecto a la formación de cristales de fármaco que pueden crecer más grandes y precipitar en la suspensión del homogeneizado enfriado si se dejan en reposo. La formación de partículas y cristales más grandes se potencia si se altera el homogeneizado enfriado tal como por agitación o
mecido.
Preferentemente, el tamaño de partícula medio de las micropartículas de fenofibrato estabilizadas por fosfolípido es inferior a 10 micrómetros, más preferentemente inferior a 5 micrómetros, incluso más preferentemente inferior a 4 micrómetros, aún incluso más preferentemente inferior a 3 micrómetros, aún incluso más preferentemente inferior a 2 micrómetros, y de la forma más preferida inferior a 1 micrómetro. Las micropartículas que son inferiores a 0,5 micrómetros aproximadamente son especialmente preferidas.
En otro aspecto de esta invención, los agentes de relleno o excipientes de relleno (es decir, excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen aquellos usados en formulaciones de fibrato solo y de estatinas solas disponibles actualmente) se pueden añadir en forma de sólidos o en disoluciones del vehículo acuoso en etapas del procedimiento actual. En el procedimiento de esta invención preferentemente se pueden añadir azúcares solubles a la mezcla del fármaco y un tensioactivo en un vehículo acuoso.
Un agente de relleno se define en el presente documento como un compuesto, normalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, útil para ayudar a la redispersión de partículas pequeñas secas de nuevo en una suspensión tal como una suspensión acuosa. Los agentes de relleno adecuados incluyen compuestos hidrófilos que contienen hidroxilo de peso molecular relativamente bajo (inferior a 50.000) tales como azúcares, incluyendo monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, sacarosa, rafinosa, lactosa, manitol, sorbitol, trehalosa, glicerol, dextrosa, fructosa, pentosas, hexosas, xilitol, y sus mezclas. Los agentes de relleno son útiles como protectores en un procedimiento de secado tales como crioprotectores en un procedimiento de liofilización o como aditivos en un procedimiento de secado por pulverización o un procedimiento de evaporación, previniendo o reduciendo sustancialmente la fusión, combinación, suspensión, degradación y aglomeración de las partículas durante el secado, y ayudando en la resuspensión de las partículas desde un estado seco para formar una suspensión de partículas. Las partículas pequeñas secas que contienen un fármaco poco soluble en agua se pueden producir, por ejemplo, en forma de liofilizado que es un sólido producido a partir de una dispersión de partículas enfriada mediante el procedimiento de congelación del vehículo acuoso hasta un sólido que comprende una dispersión en hielo y a continuación retirando el agua del hielo por sublimación a presión reducida. Los agentes de relleno también pueden reducir o rebajar el punto de congelación de las composiciones acuosas en las que se disuelven o se disuelven parcialmente.
Los agentes de relleno se pueden añadir en cantidades entre el 0,1% y el 60% en p/p aproximadamente o más dependiendo del uso previsto. Se pueden añadir cantidades adicionales de agentes de relleno a las micropartículas estabilizadas por fosfolípido después de que se hayan preparado en forma de suspensión, por ejemplo, antes de una etapa de secado tal como una etapa de secado por pulverización o una etapa de liofilización, o después de que se hayan secado o secado sustancialmente. La mezcla de los agentes de relleno con micropartículas secas o sustancialmente secas se puede realizar mezclando los principios o añadiendo uno o más agentes de relleno a las micropartículas o viceversa y posteriormente mezclando los principios. Alternativamente, las micropartículas se pueden resuspender en un líquido o fluido tal como un fluido acuoso o se pueden mezclar con agentes de relleno en forma de disoluciones, suspensiones, o como sustancias secas, y posteriormente se puede retirar el líquido o fluido. Dependiendo del uso previsto y la formulación y forma de dosificación final, se pueden añadir agentes de relleno tales como monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, sacarosa, rafinosa, lactosa, manitol, sorbitol, trehalosa, glicerol, dextrosa, fructosa, pentosas, hexosas, xilitol, y sus mezclas en cantidades que varían entre el 0,1% aproximadamente hasta sus límites de solubilidad en disolución. Se pueden añadir cantidades adicionales mediante la mezcla de micropartículas secas más agentes de relleno con agentes de relleno adicionales. Un intervalo preferido de estos principios es aquel que proporciona entre el 1% aproximadamente y el 90% aproximadamente de una forma de dosificación en comprimido o
cápsula.
En todavía otro aspecto de esta invención, las micropartículas estabilizadas por fosfolípido se pueden pulverizar sobre la superficie de un agente de relleno. Por ejemplo, si el agente de relleno está en forma de partícula o cuenta, preferentemente en el intervalo de 5 micrómetros aproximadamente a 0,5 milímetros aproximadamente o incluso hasta 2 mm aproximadamente en algunos casos, de un material o excipiente farmacéuticamente aceptable, se puede pulverizar una suspensión de micropartículas estabilizadas por fosfolípido que contienen opcionalmente un agente de relleno disuelto o suspendido adicional (que puede tener la misma composición que la partícula o cuenta o una composición diferente del material en la partícula o cuenta) recubriendo la superficie de la partícula o cuenta del agente de relleno para crear una capa y opcionalmente una multicapa obtenida por el recubrimiento repetido por pulverización. Por ejemplo, se puede pulverizar una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato estabilizadas por fosfolípido en una suspensión acuosa de un azúcar tal como sacarosa sobre la superficie de una cuenta o partícula de azúcar tal como una cuenta de sacarosa o una cuenta de lactosa o una cuenta de almidón o una cuenta de polivinilpirrolidona o PVP en una sola capa o en múltiples capas, y las cuentas recubiertas producidas de esta manera se pueden mezclar opcionalmente con excipientes farmacéuticamente aceptables y se pueden poner en cápsulas o se pueden comprimir en comprimidos o se pueden mantener en polvo para proporcionar las formas de dosificación de esta invención.
Actualmente los agentes de relleno preferidos incluyen trehalosa, sacarosa, rafinosa, sorbitol, y sus mezclas. Los niveles preferidos de estos agentes de relleno en la mezcla varían entre el 1% aproximadamente y el 40% en p/p aproximadamente, y más preferentemente entre el 2% aproximadamente y el 30% en p/p aproximadamente.
La combinación de una estatina y micropartículas estabilizadas por fosfolípido que presentan una reducción sustancial en el efecto de la comida como se ha descrito en esta invención se puede emplear en una serie de formas de dosificación que incluyen comprimidos, cápsulas, y polvos, cuyos polvos se pueden dispersar en una bebida tal como una bebida cítrica (por ejemplo, zumo de naranja y similares) o una bebida alimenticia tal como un zumo vegetal, o una bebida con sabor usada a veces por un paciente con una dieta restringida en calorías o una dieta restringida en grasas tal como Slim-Fast^{TM} y bebidas similares. También son particularmente útiles las formas de dosificación descritas en el documento WO 00/30616, cuyos contenidos se incorporan en el presente documento mediante
referencia.
Se pueden añadir agentes de relleno a la mezcla, a la suspensión caliente, al homogeneizado caliente, al homogeneizado enfriado, a la dispersión enfriada, y a las partículas secas. Se pueden añadir como sólidos, como líquidos, como disoluciones en un vehículo acuoso cuando son solubles en él, o en sus combinaciones. En una forma de realización, los agentes de relleno añadidos a una composición tal como un homogeneizado enfriado y similares como parte de esta invención son preferentemente solubles en la suspensión acuosa en lugar de sólo dilatables en ella cuando la composición más el agente de relleno se tiene que someter a una etapa de homogeneización adicional con un microfluidizador.
Se examinó la estabilidad de las formulaciones del homogeneizado enfriado con respecto al efecto de la adición de un agente de relleno (o un excipiente farmacéuticamente aceptable) o una combinación de excipientes. Cuando los agentes de relleno se añadieron en forma de sólidos o líquidos a las mezclas calientes de fenofibrato y una sustancia fosfolípido como tensioactivo en un vehículo acuoso, se procesaron usando por ejemplo 10 pasos de homogeneización en caliente a 80ºC y posteriormente se enfrió en un baño de agua a 4ºC, las estimaciones del tamaño de partícula sugerían que con la excepción del agente de relleno sacarosa (10%), hubo poco incremento en las medidas del diámetro medio de partícula durante un periodo de 2 h. No obstante las observaciones microscópicas revelaron la presencia de un número significativo de cristales grandes después de la etapa de enfriamiento. La adición de una disolución tampón caliente 2x que no contenía nada o agentes de relleno a las formulaciones procesadas provocó un gran incremento en el diámetro de partícula medio. Mediante examen microscópico esto se atribuyó que era debido a la agregación de las partículas junto con cristales grandes también presentes.
Cuando se añadió trehalosa a una mezcla de fenofibrato y una sustancia fosfolípido en un vehículo acuoso, durante la agitación se detectaron cristales que indican que la trehalosa no estabilizó estas formulaciones metaestables con respecto a la formación y precipitación de cristales. Se añadieron PVP 17 y glicerol a los homogeneizados calientes, y en ambos casos se observó microscópicamente el crecimiento de cristales en condiciones agitadas. Cuando se añadió glicerol solo o glicerol y trehalosa a la mezcla y a continuación se homogeneizó, los resultados de los experimentos de agitación nuevamente mostraron que estas formulaciones eran inestables con una cristalización considerable observada en un cierto tiempo. Así, la adición de agentes de relleno o PVP a la mezcla o al homogeneizado caliente no da como resultado la estabilización de la formulación metaestable en condiciones de
agitación.
Mientras que un homogeneizado enfriado puede ser inestable con respecto a la agitación tal como el mecido o la sacudida manual, sorprendentemente se ha descubierto que un homogeneizado enfriado se puede transformar en una dispersión enfriada más estable mediante la aplicación de un procedimiento energético que estabiliza las partículas aplicado al segundo intervalo de temperaturas y en un segundo intervalo de presiones.
Por ejemplo, aunque los homogeneizados enfriados anteriormente mencionados de fenofibrato se encontró que eran inestables con respecto a la agitación tal como el mecido o la sacudida manual que conduce a la formación de cristales de fenofibrato, se ha descubierto que el homogeneizado enfriado se puede transformar en una dispersión enfriada más estable mediante la aplicación de un procedimiento energético que estabiliza las partículas aplicado al segundo intervalo de temperaturas y en un segundo intervalo de presiones.
Los ejemplos de procedimientos energéticos adecuados que estabilizan las partículas incluyen homogeneización, microfluidización, y sonicación. La microfluidización se considera de manera general que es un procedimiento de homogeneización. La microfluidización de fenofibrato en presencia de un agente estabilizante fosfolípido produce una nueva composición que cuando se formula en una forma de dosificación adecuada tal como un comprimido o una cápsula en forma de sólido seco opcionalmente en presencia de uno o más excipientes tales como sacarosa, rafinosa, sorbitol, trehalosa, Tween 80, manitol, otros azúcares y almidón, y similares, proporciona una nueva forma de dosificación oral del fármaco. La forma de dosificación, cuando se administra a un paciente en ayunas, proporciona al menos el 80% de la cantidad de especies activas del fármaco recibido por el paciente mediante la forma de dosificación cuando el paciente se alimenta con una comida rica en grasas. La reducción inesperada y considerable del efecto de la comida sobre la captación del fármaco por un paciente en ayunas o que ha ingerido alimentos es útil para la prescripción del fármaco a un paciente que se somete a tratamiento debido a que el paciente recibirá niveles comparables y terapéuticamente útiles del fármaco independientemente de si el paciente se alimenta o está en ayunas o con una dieta reducida en calorías o reducida en grasas.
En un aspecto, las partículas de un homogeneizado caliente que contiene un fármaco poco soluble pueden ser no cristalinas mientras las partículas de la dispersión enfriada producidas como resultado de la aplicación de un procedimiento energético que estabiliza las partículas pueden ser cristalinas. Aunque la agitación puede inducir un crecimiento significativo de las partículas en un homogeneizado enfriado, la agitación no induce un crecimiento significativo de las partículas en una dispersión enfriada formada a partir del homogeneizado enfriado mediante un procedimiento energético. La dispersión enfriada así producida es más robusta con respecto al crecimiento de las partículas que el homogeneizado enfriado. Las partículas de la dispersión enfriada están preferentemente en el intervalo micrométrico y submicrométrico. Dependiendo del número de etapas del procesamiento de estabilización, es decir, los pasos de volumen, empleadas en la preparación de la dispersión enfriada, la dispersión enfriada también puede comprender agregados de partículas débilmente asociados que se pueden romper o dispersar o desagregar fácilmente agitando la dispersión. Preferentemente, un incremento en el número de etapas de procesamiento desde 1 a un intervalo de entre 5 y 20, preferentemente entre 10 y 20, puede producir menos agregados y más fácilmente dispersos. La inestabilidad de la formulación con respecto a la agitación se puede reducir como resultado del procedimiento energético que estabiliza las partículas.
Microscópicamente, en el caso del fenofibrato como ejemplo de un fármaco poco soluble, las partículas de homogeneizado calientes son no cristalinas mientras que las partículas de la dispersión enfriada producidas como resultado de la aplicación de un procedimiento energético que estabiliza las partículas son sólidas y cristalinas. De manera importante, aunque la agitación puede reducir el crecimiento significativo de las partículas en un homogeneizado enfriado, la agitación no induce un crecimiento significativo de las partículas en una dispersión enfriada formada a partir del homogeneizado enfriado. La dispersión enfriada así producida es más robusta con respecto al crecimiento del tamaño de partícula que el homogeneizado enfriado. Una posible explicación es que el número de lugares de nucleación para la formación de cristales del fármaco poco soluble se incrementa sustancialmente mediante la aplicación de un procedimiento energético que estabiliza las partículas tal como microfluidización en presencia de un tensioactivo que dan lugar a partículas cristalinas pequeñas estables en el intervalo micrométrico y
submicrométrico.
En una forma de realización de la combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido de esta invención, a veces denominada en lo sucesivo Fenostatin y descrita en el presente documento, se puede añadir una cantidad deseada de una estatina en cualquier etapa del procedimiento preferido, pero preferentemente se puede añadir al homogeneizado enfriado que contiene fenofibrato justo antes de la segunda fase del procedimiento de microfluidización energético. Esto se prefiere particularmente cuando la estatina es térmica o hidrolíticamente lábil. Una cantidad deseada de estatina a estar presente en una forma de dosificación de esta invención se puede determinar en un aspecto basado en la cantidad de la dosis diaria utilizada clínicamente de la estatina. Así, por ejemplo, para la simvastatina la cantidad a añadir al homogeneizado enfriado estará entre el 5% y el 30% en relación a la cantidad de fenofibrato, y preferentemente entre el 7% y el 15%. La estatina se puede añadir al homogeneizado enfriado de fenofibrato en forma de polvo o como una disolución dependiendo de su solubilidad en el vehículo acuoso usado tal como tampón fosfato 10 mM a pH 8. En el caso de la lovastatina, simvastatina, itavastatina y ciertas otras, el anillo lactona se puede abrir a la forma hidroxiácido correspondiente o una de sus sales en ciertas condiciones en tampón acuoso. En esta forma de realización, después de la adición de una cantidad deseada de una estatina al homogeneizado enfriado que contiene fenofibrato, el homogeneizado enfriado más la estatina añadida se someten al procedimiento de microfluidización energético, un ejemplo del cual se describe a
continuación.
En las formas de dosificación de la invención actual, la estatina puede ser soluble en agua, insoluble en agua, o poco soluble en agua.
En las formas de dosificación de la invención actual, particularmente cuando la estatina es insoluble en agua o poco soluble en agua, la estatina puede estar en forma de una micropartícula o puede ser un constituyente de una micropartícula, preferentemente en forma de una micropartícula que se estabiliza mediante uno o más tensioactivos o es un constituyente de una micropartícula que se estabiliza mediante uno o más tensioactivos. En este aspecto, un tensioactivo preferida comprende un fosfolípido. En las formas de dosificación de la invención actual, la estatina se selecciona del grupo constituido por lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, itavastatina, y cerivastatina. En formas de realización preferidas de las formas de dosificación de esta invención, la estatina puede ser lovastatina en la que la lovastatina está presente en el intervalo de 2 mg a 50 mg; la estatina puede ser pravastatina presente en el intervalo de 2 mg a 50 mg; la estatina puede ser simvastatina en la que la simvastatina está presente en el intervalo de 2 mg a 100 mg; la estatina puede ser atorvastatina en la que la atorvastatina está presente en el intervalo de 2 mg a 100 mg; la estatina puede ser rosuvastatina en la que la rosuvastatina está presente en el intervalo de 2 mg a 100 mg; la estatina puede ser fluvastatina en la que la fluvastatina está presente en el intervalo de 2 mg a 50 mg; la estatina es itavastatina en la que la itavastatina está presente en el intervalo de 0,2 mg a 100 mg; la estatina es cerivastatina en la que la cerivastatina está presente en el intervalo de 0,05 mg a
2 mg.
Un procedimiento energético que estabiliza las partículas preferido es la microfluidización, por ejemplo, usando un aparato Microfluidix M110EH. La microfluidización se puede conseguir usando entre 1 y 20 pasos de volumen, preferentemente entre 2 y 20 pasos de volumen más preferentemente entre 5 y 20 pasos de volumen, y de la forma más preferida entre 10 y 20 pasos de volumen. La microfluidización se puede realizar en modo continuo o en modo discontinuo. Un segundo intervalo de temperaturas preferido es el segundo intervalo de temperaturas usado para la preparación del homogeneizado enfriado y está preferentemente entre 1ºC y 40ºC, más preferentemente entre 4ºC y 40ºC, incluso más preferentemente entre 4ºC y 20ºC y de la forma más preferida entre 4ºC y 15ºC. Un intervalo de presiones útil para la preparación de la dispersión enfriada es un segundo intervalo de presiones, esto es, entre 2.000 y 30.000 psi (13.789-206.842 kPa) aproximadamente, preferentemente entre 5.000 y 20.000 psi (34.473-137.895 kPa) aproximadamente, y de la forma más preferida entre 5.000 y 18.000 psi (34.473-124.105
kPa).
El procedimiento de microfluidización descrito anteriormente preferentemente se lleva a cabo en ausencia de aire reemplazando el aire con un gas inerte tal como nitrógeno o argón.
Microscópicamente, en una forma de realización de una forma de dosificación de esta invención que comprende micropartículas de fenofibrato y una estatina, la dispersión enfriada comprende una suspensión de micropartículas de fenofibrato cristalinas y micropartículas de estatina. Dependiendo directamente del número de etapas del procesamiento de estabilización o pasos de volumen empleados en la preparación de la dispersión enfriada, la dispersión enfriada también puede comprender agregados de micropartículas de fenofibrato cristalinas y micropartículas de estatina débilmente asociadas que se pueden romper o dispersar o desagregar agitando la suspensión o sacudiendo manualmente la suspensión.
La Figura 1 es una comparación al microscopio óptico de fenofibrato microfluidizado con fenofibrato micronizado y composiciones de fenofibrato preparadas en presencia de almidón. En la Figura 1 (A), los cristales de fenofibrato 20 y los dominios de almidón 10 son grandes con respecto a la escala de 100 micrómetros. En la Figura 1 (B), el fenofibrato micronizado en el círculo 40 se observa que no tiene un tamaño uniforme y está disperso y las partículas están atrapadas en el dominio de almidón 30. En la Figura 1 (C), las partículas de fenofibrato microfluidizadas en el círculo 40 que están estabilizadas por fosfolípido están distribuidas uniformemente en un tamaño medio más pequeño que el fenofibrato micronizado de la Figura 1 (B).
Se puede conseguir una reducción en el diámetro medio de las partículas en la dispersión enfriada incrementando el número de pasos de volumen durante la etapa de homogeneización en frío. Por ejemplo, como se muestra en la Tabla 3 para una formulación de una mezcla de Lipoid E80 al 3% como tensioactivo y fenofibrato al 10% como fármaco poco soluble en agua procesado primero por 10 pasos de volumen para formar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco, enfriado según el procedimiento 5 para formar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fármaco, y a continuación microfluidizado por 2 pasos de volumen a 10 pasos de volumen para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas que contienen el fármaco, el diámetro medio observado fue de 0,26 a 0,54 micrómetros en forma de homogeneizado enfriado antes de someterla a un procedimiento energético de estabilización de las partículas, de 1,45 micrómetros en forma de dispersión enfriada cuando se procesa por 2 pasos de volumen, y de 0,9 micrómetros cuando se procesa por 10 pasos de volumen. Sorprendentemente, la estabilidad de la formulación con respecto a la agitación se incrementó de manera espectacular como resultado del procedimiento energético que estabiliza las partículas. Sin el procedimiento energético que estabiliza las partículas adicional, el tamaño de partícula medio del homogeneizado enfriado se incrementó en dos órdenes de magnitud con agitación en 30 minutos. No obstante, después de la aplicación del procedimiento energético que estabiliza las partículas, el tamaño de partícula medio no se incrementó sustancialmente con agitación hasta 24 horas. Además, el tamaño de partícula medio de la dispersión enfriada era más pequeño y permaneció más pequeño hasta 5 días cuando la formulación se procesó por 10 pasos de volumen.
3
Cuando la lecitina de huevo Lipoid E80 se sustituyó por Phospholipon H100, el tamaño de partícula del homogeneizado enfriado fue superior después de 10 pasos al del equivalente Lipoid E80 (2,3 micrómetros frente a 0,3 micrómetros, respectivamente). Además, después del procesamiento para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas que contienen el fármaco, se detectó un incremento relativo adicional en el tamaño de las partículas de la dispersión enfriada. Esto se puede atribuir a la agregación de las partículas primarias. Para la formulación de Lipoid E80 y la formulación de Phospholipon H100, los tamaños del agregado se pudieron reducir en un cierto tiempo con agitación.
El análisis por microscopía electrónica de barrido (SEM) de los ejemplos de las dispersiones enfriadas preparadas originalmente a partir de fenofibrato y un fosfolípido como tensioactivo en la mezcla y por 10 pasos de volumen reveló que existían en forma de partículas cristalinas únicas, cada una con un diámetro medio de 1 micrómetro aproximadamente. Las dispersiones enfriadas son aproximadamente comparables a las formulaciones microfluidizadas de fosfolípido y fenofibrato que se pueden preparar mediante microfluidización por debajo del punto de fusión del fenofibrato tal como la tecnología IDD-P^{TM} desarrollada por RTP Pharma Inc. como se describe en la patente US 5.091.187 que se incorpora en el presente documento mediante referencia, en las que se pueden preparar micropartículas de fenofibrato estabilizadas por fosfolípido. No obstante, conseguir esa reducción del tamaño de partícula sin fundir primero el fármaco puede requerir sustancialmente más pasos de volumen de microfluidización, por ejemplo, tantos como 200 pasos a 18.000 psi (124.105 kPa).
En otro aspecto de esta invención, se puede usar más de un tensioactivo para preparar formulaciones según esta invención. Se necesita al menos un tensioactivo para preparar la mezcla inicial de esta invención, y en un aspecto puede bastar en la preparación de suspensiones calientes, homogeneizados calientes, homogeneizados enfriados, dispersiones enfriadas y partículas secas (por ejemplo, secado por pulverización y liofilizadas) posteriores preparados según esta invención. En otro aspecto, se puede realizar la adición de más de un tensioactivo a la mezcla, a la suspensión caliente, al homogeneizado caliente, al homogeneizado enfriado, y a la dispersión enfriada de esta invención. Tales adiciones se pueden realizar en una etapa individual en el procedimiento o en más de una etapa en el procedimiento. Por ejemplo, se puede añadir un segundo agente tensioactivo a la mezcla o a la suspensión caliente, y cantidades adicionales del segundo agente tensioactivo y se puede añadir un tercer agente tensioactivo al homogeneizado enfriado o a la suspensión enfriada o incluso a las partículas pequeñas secas preparadas según esta invención.
Las composiciones preferidas de esta invención que proporcionan una eliminación sustancial del efecto de la comida observado con el fenofibrato solo que se ha micronizado en presencia de un tensioactivo tal como laurilsulfato sódico (por ejemplo, en un procedimiento de molienda por inyección) y a continuación se mezcla con una estatina o de tal fenofibrato que se dosifica por separado a una estatina comprende una combinación de micropartículas de fenofibrato estabilizadas por fosfolípido y una estatina en presencia de un azúcar tal como sacarosa, rafinosa, sorbitol, trehalosa, y similares.
En una forma de realización, la concentración total de uno o de más de uno de los tensioactivos añadidos a las formulaciones preparadas según esta invención puede estar en el intervalo del 0,1 al 50%, preferentemente del 0,2 al 20%, y más preferentemente del 0,5 al 10%.
En otra forma de realización, la concentración total de uno o de más de uno de los tensioactivos añadidos a las formulaciones preparadas según esta invención que comprenden micropartículas estabilizadas por fosfolípido pueden estar en el intervalo del 0,1 al 50%, preferentemente del 0,2 al 20%, y más preferentemente del 0,5 al 10%.
En otro aspecto de esta invención, los agentes de relleno se pueden añadir a la mezcla, al homogeneizado caliente, al homogeneizado enfriado, y a la dispersión enfriada. Los agentes de relleno se pueden añadir en forma de sólidos, como mezclas, como disoluciones en un vehículo acuoso, y en combinaciones de sólidos y disoluciones. Los agentes de relleno se pueden añadir al comienzo o al final de las etapas que dan lugar a la formación de un homogeneizado caliente, un homogeneizado enfriado, y una dispersión enfriada, y se pueden añadir en más de una fase durante el procedimiento. La cantidad de agentes de relleno totales que se pueden añadir varía entre el 0,1% aproximadamente y el 50% aproximadamente, preferentemente entre el 1% y el 30% aproximadamente, y más preferentemente entre el 2% aproximadamente y el 30% aproximadamente. Los agentes de relleno se pueden añadir en forma de agentes individuales a estos niveles o en combinación, de manera que la cantidad total de agente de relleno permanece dentro de estos niveles.
Con respecto a las composiciones y procedimientos de esta invención, los agentes de relleno son preferentemente excipientes farmacéuticamente aceptables.
La adición de una variedad de agentes de relleno en diferentes etapas del procedimiento de esta invención no produce un incremento sustancial en el diámetro de partícula medio de una dispersión enfriada durante un periodo de tiempo tal como 24 horas aproximadamente. Por ejemplo, cuando se añadieron agentes de relleno sorbitol (5%) y sacarosa (10%) a una mezcla de Lipoid E80 al 3% y fenofibrato al 10% y la formulación se procesó por 10 pasos para formar un homogeneizado enfriado y por 10 pasos para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas que contienen el fármaco, el tamaño de partícula de la dispersión enfriada (0,97 micrómetros) fue muy similar en tamaño al de una composición de una formulación análoga (es decir, 0,91 micrómetros) en la que se añadieron los mismos agentes de relleno después de la formación de la dispersión enfriada.
En una forma de realización, posterior a la formación de la dispersión enfriada, se puede añadir una estatina. La estatina puede estar en forma de sólido soluble en agua, un sólido soluble en agua que se disuelve previamente en un medio acuoso, o un sólido insoluble en agua o poco soluble en agua que preferentemente se dispersa en un medio acuoso o es dispersable en la dispersión enfriada o en las composiciones posteriores, más preferentemente se dispersa en forma de micropartículas de estatina estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido que de la forma más preferida es compatible con la sustancia fosfolípido usada en la estabilización de las micropartículas de fenofibrato de esta invención.
Las composiciones secas que contienen micropartículas de fenofibrato estabilizadas por fosfolípido tales como aquellas que se pueden preparar secando una suspensión acuosa que contiene micropartículas de fenofibrato estabilizadas por fosfolípido más un agente de relleno tal como un azúcar (por ejemplo, sacarosa, rafinosa, trehalosa, y azúcares individuales tales como aquellos que pueden dar azúcares en estado cristalino durante el secado tal como el secado por pulverización, así como mezclas de azúcares tales como mezclas de sacarosa y rafinosa y mezclas similares que pueden dar azúcares en estado vítreo o amorfo o cristalino durante el secado tal como por liofilización) se pueden mezclar adicionalmente con una estatina y opcionalmente con agentes de relleno adicionales y otros excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos útiles en la preparación de una forma de dosificación de esta invención.
La homogeneización del homogeneizado enfriado que contiene el fármaco (fenofibrato y opcionalmente una estatina añadida antes de o en esta etapa) se puede llevar a cabo en equipos adecuados para ese procedimiento. Los equipos útiles incluyen pero no están limitados a equipos de homogeneización a presión elevada disponibles comercialmente tales como APV Gaulin M15, Avestin Emulsiflex C5 o C50, MFIC Microfluidizer M110EH, y otros microfluidizadores y homogeneizadores. La homogeneización también se puede llevar a cabo usando mezcladores mecánicos a cizalladura elevada y cizalladura ultraelevada y molinos y mezcladores que contienen propelentes que pueden conferir una turbulencia o una transferencia de energía suficiente a las partículas para formar las partículas pequeñas estables de esta invención. El aparato se enfría para mantener el homogeneizado enfriado y la dispersión enfriada en el segundo intervalo de temperaturas. El enfriamiento se puede realizar mediante el uso de un baño de aire enfriado, un baño de fluido enfriado tal como un baño de agua o hielo/agua, o un intercambiador de calor adecuado que se enfría y se mantiene en o por debajo del segundo intervalo de temperaturas que está por debajo del punto de fusión del fármaco.
En este aspecto de la invención, en una etapa subsiguiente de este procedimiento para preparar fenofibrato microparticulado o una combinación de Fenostatin que comprende micropartículas de fenofibrato y una estatina, la dispersión enfriada que comprende un agente de relleno (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, trehalosa, rafinosa, u otros azúcares o sus combinaciones) y micropartículas de fenofibrato opcionalmente en combinación con una estatina según sea apropiado se puede secar para proporcionar una matriz de partículas pequeñas que contienen el fenofibrato solo o una combinación de fenofibrato y una estatina. Las micropartículas de fenofibrato pueden comprender una serie de posibles composiciones. Por ejemplo, las micropartículas de fenofibrato en esta invención pueden comprender un núcleo de fenofibrato sustancialmente sólido, fosfolípido más fenofibrato en la partícula, una mezcla de fenofibrato y estatina en la misma partícula, una mezcla de fenofibrato y estatina en diferentes partículas, una mezcla de fenofibrato y estatina en cantidades en gradiente de fenofibrato y estatina en la misma distribución de partículas, regiones de fenofibrato y estatina separadas en fases en la misma partícula, dominios de fenofibrato y estatina separados en fases en la misma partícula, u otras distribuciones de fenofibrato y estatina y fosfolípido. El secado se puede realizar usando una serie de procedimientos conocidos de manera generalizada, por ejemplo, mediante secado por pulverización, liofilización, y evaporación. Preferentemente al menos uno o más de un agente de relleno está presente en la formulación que se somete al secado.
Cuando el secado se realiza mediante secado por pulverización, la dispersión enfriada de micropartículas de fenofibrato estabilizadas por un tensioactivo (preferentemente un fosfolípido) y opcionalmente una estatina en una forma adecuada (por ejemplo, en disolución, como una dispersión de micropartículas, etc.) se introduce en el secador por pulverización en forma de líquido, preferentemente a una temperatura en el segundo intervalo de temperaturas y preferentemente en forma de dispersión que comprende uno o más de un agente de relleno en un medio acuoso tal como una disolución de un azúcar en un medio acuoso.
En una forma de realización de esta invención, se pueden emplear disolventes orgánicos tales como disolventes orgánicos miscibles en agua, particularmente con la estatina o en la fase de secado. Por ejemplo, se puede disolver una estatina insoluble en agua o poco soluble en agua en un disolvente orgánico compatible con el agua tal como metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, u otros disolventes apropiados que incluyen uno o más de aquellos mencionados previamente en el presente documento, opcionalmente junto con uno o más tensioactivos tales como un fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos y un tensioactivo que contiene polioxietileno, y la disolución se puede añadir al agua o a otro medio acuoso para proporcionar una dispersión de la estatina estabilizada por el tensioactivo(s). A continuación el disolvente orgánico se puede retirar en el procedimiento de secado junto con el agua o se puede destilar del agua antes del secado. Los disolventes orgánicos tales como el etanol y la acetona y otros pueden formar mezclas azeotrópicas con el agua (por ejemplo, azeótropos binarios, azeótropos terciarios, etc.). En un aspecto, se pueden usar cantidades suficientes de uno o más disolventes orgánicos que forman azeótropos para formar una mezcla azeotrópica con el agua del medio acuoso. El disolvente(s) orgánico y el agua se pueden retirar en una etapa de secado tal como secado por pulverización o evaporación. La formación de un azeótropo puede tener la ventaja de disminuir la temperatura necesaria para evaporar el agua de la mezcla acuosa. Además, si en este aspecto de la invención se usa menos de la cantidad del disolvente orgánico que forma el azeótropo, la composición azeotrópica se retirará a una temperatura por debajo de aquella necesaria para retirar el agua, y así el disolvente orgánico se retirará totalmente mediante un procedimiento de evaporación.
Cuando el secado se realiza por evaporación, el vehículo acuoso de la dispersión enfriada se puede mantener como un líquido y el agua (y opcionalmente el disolvente orgánico y/o azeótropo añadido) se retira a presión reducida y con la aplicación de calor suficiente para mantener al menos algo, y preferentemente, todo el vehículo acuoso en la dispersión enfriada que se está secando en estado líquido hasta que se seque.
En las formas de realización actualmente preferidas de esta invención, no se emplea un disolvente orgánico o no está presente en la etapa de secado.
Cuando el secado se realiza mediante liofilización, el vehículo acuoso de la dispersión enfriada se congela y la composición se liofiliza a presión reducida y con la aplicación de calor a la suspensión enfriada para proporcionar un liofilizado que comprende una matriz de partículas pequeñas que contienen fenofibrato o un liofilizado que comprende una combinación de una matriz de partículas pequeñas que contienen fenofibrato y una estatina. La congelación y la liofilización preferentemente se realizan en un secador de congelación convencional, por ejemplo, en un secador de congelación Virtis Corporation Unitop usando técnicas convencionales. La congelación se puede realizar usando el aparato de congelación en el secador de congelación o por otros medios tales como mediante congelación usando gas licuado tal como nitrógeno líquido o mediante procedimientos de congelación que emplean dióxido de carbono sólido como agente refrigerante. La liofilización se puede realizar sobre dispersiones en bruto congeladas tales como sobre dispersiones añadidas a cubetas y congeladas a continuación o sobre dispersiones que se han añadido a viales, por ejemplo en viales de 2 ml o 10 ml, y congeladas a continuación. Se pueden añadir agentes de relleno a la formulación para facilitar la reconstitución del liofilizado.
En las composiciones de esta invención que comprenden en un vehículo acuoso dispersiones enfriadas que contienen una combinación de fenofibrato y una estatina, en una etapa final del procedimiento la dispersión enfriada se puede secar congelando el vehículo acuoso en la dispersión y liofilizando la dispersión congelada a presión reducida o mediante la aplicación de calor para proporcionar un liofilizado que comprende una matriz de partículas pequeñas que contienen fenofibrato y una estatina. Alternativamente, se puede evaporar el agua en el vehículo acuoso de la dispersión congelada, por ejemplo, a presión reducida para proporcionar partículas pequeñas secas que contienen fenofibrato y una estatina.
Por partículas pequeñas que contienen un fármaco poco soluble en agua se quiere decir partículas en el intervalo de 0,1 micrómetros a 20 micrómetros de diámetro medio que contienen un fármaco poco soluble en agua, preferentemente en el intervalo de 0,1 a 5 micrómetros que contienen un fármaco poco soluble en agua, y de la forma más preferida en el intervalo de 0,1 a 2 micrómetros que contienen un fármaco poco soluble en agua.
Por partículas pequeñas que contienen fenofibrato se quiere decir partículas en el intervalo de 0,1 micrómetros a 20 micrómetros de diámetro medio que contienen fenofibrato, preferentemente en el intervalo de 0,1 a 5 micrómetros que contienen fenofibrato, y de la forma más preferida en el intervalo de 0,1 a 2 micrómetros que contienen
fenofibrato.
La adición de agentes de relleno tales como sacarosa y sorbitol, por ejemplo, a la mezcla antes del procesamiento o a la dispersión enfriada justo antes del secado proporciona suspensiones de partículas que tras la reconstitución con agua o un medio acuoso son similares en el tamaño de partícula a aquellas de la dispersión enfriada precedente. El secado se puede realizar preferentemente mediante liofilización o secado por pulverización.
La adición del agente de relleno tal como trehalosa a cualquiera de la mezcla antes del procesamiento, al homogeneizado caliente, al homogeneizado enfriado, o a la dispersión enfriada justo antes del secado proporciona suspensiones con un tamaño de partícula que después del secado y la posterior reconstitución proporciona dispersiones o partículas de tamaño similar a aquellas de la dispersión enfriada precedente.
Las muestras de la dispersión enfriada se pueden secar, por ejemplo, mediante liofilización con agentes de relleno y se pueden reconstituir en fluido gástrico simulado modificado (SGF) con la inversión suave inmediatamente después de la liofilización. Los tamaños de partícula de las dispersiones después de la reconstitución pueden ser similares a, es decir, iguales o ligeramente mayores que, aquellos de la dispersión enfriada precedente. Microscópicamente, en un aspecto, las suspensiones reconstituidas pueden existir principalmente como partículas cristalinas únicas junto con agregados ocasionales. Por ejemplo, una dispersión enfriada preparada a partir de una mezcla de Lipoid E80 al 3% como tensioactivo, fenofibrato al 10%, sacarosa al 10%, y sorbitol al 5% como dispersión enfriada precedente tiene un tamaño de partícula medio de 0,96 micrómetros. Tras la reconstitución del liofilizado correspondiente, el tamaño de partícula medio de la suspensión reconstituida es de 1,57 micrómetros. Para la formulación con una composición equivalente en la que se añaden agentes de relleno a la dispersión enfriada, los diámetros de partícula medios antes y después de la liofilización son de 0,91 y 1,38 micrómetros, respectivamente. Se puede añadir una estatina a estas composiciones de fenofibrato secas mezclándola en forma de estatina sólida o en forma de micropartículas secas de estatina o partículas micronizadas secas de estatina con la composición de fenofibrato seca y opcionalmente con excipientes adicionales.
Otros agentes de relleno, por ejemplo, glicerol al 2%, sacarosa al 5%, también dan partículas secas que se reconstituyen fácilmente y proporcionan suspensiones de partículas cristalinas únicas.
El periodo de estabilidad de las partículas de la dispersión seca de partículas pequeñas estabilizadas que contienen el fármaco se puede prolongar desde el periodo de estabilidad de las partículas transitoriamente estables del homogeneizado enfriado hasta varios meses. También se contempla una estabilidad superior a un año.
Las formulaciones preparadas mediante esta invención se pueden secar en polvos con la adición o mezcla de agentes aglutinantes y otros excipientes de mezcla conocidos en la materia. Los polvos secos mezclados resultantes se pueden resuspender, por ejemplo, en una bebida adecuada para administrar una dosis de la composición de esta invención.
Las formulaciones preparadas mediante esta invención se pueden secar en polvos, opcionalmente se pueden mezclar con excipientes o agentes de relleno, y a continuación se pueden introducir en cápsulas o convertir en gránulos o comprimidos con la adición de agentes aglutinantes y otros excipientes conocidos en materia de fabricación de comprimidos tales como, por ejemplo, sílice como agente adyuvante del flujo y estearato de magnesio.
En un aspecto de esta invención, la forma de dosificación puede ser un comprimido, preferentemente un comprimido recubierto tal como un comprimido recubierto con una película, un comprimido recubierto con una capa resistente a la humedad o que retarda la humedad tal como un polímero hidrófobamente sustituido que no se dilata fácilmente en aire húmedo, un comprimido recubierto con un polímero farmacéuticamente aceptable tal como una celulosa o un derivado de celulosa químicamente modificado, un comprimido con un recubrimiento que contiene gelatina, un comprimido recubierto con un recubrimiento entérico, un comprimido con un recubrimiento que contiene un azúcar farmacéuticamente aceptable que puede ser amorfo, un comprimido con un recubrimiento que se puede aplicar en un líquido, un comprimido con un recubrimiento que se puede pulverizar sobre la superficie del comprimido, un comprimido que está encapsulado en un recubrimiento, un comprimido con un recubrimiento que se puede aplicar mediante un procedimiento de recubrimiento en seco, un comprimido con un recubrimiento que se puede aplicar en forma de sustancia caliente o ablandada térmicamente o fundida que se enfría para formar un recubrimiento sólido o endurecido, un comprimido con un recubrimiento que se puede aplicar usando fuerzas de atracción electrostáticas entre el comprimido y los constituyentes que forman el recubrimiento, un comprimido con otros materiales de recubrimiento y procedimientos de recubrimiento farmacéuticamente aceptables.
Otra forma de dosificación actualmente preferida de esta invención es una forma de dosificación en cápsula. Una composición de formulación actualmente preferida para la administración oral en una forma de dosificación en cápsula comprende una combinación de micropartículas de fenofibrato estabilizado con un fosfolípido y una estatina junto con un agente de relleno. Por ejemplo, una composición preferida comprende fenofibrato al 10% en p/p en forma de micropartículas estabilizadas por fosfolípido preparadas mediante microfluidización en tampón fosfato 10 mM con el fosfolípido Lipoid E80 al 3% en p/p, una estatina presente al 1%, un agente de relleno de sacarosa presente al 10% en p/p y un agente de relleno sorbitol adicional presente al 5% en p/p. La suspensión de micropartículas preparadas mediante la microfluidización de estos principios se seca por liofilización para retirar el agua y formar un sólido que se mezcla con dióxido de silicio coloidal (hasta el 1% en p/p) y estearato de magnesio (hasta el 5% en p/p). A continuación esta mezcla se introduce en cápsulas para la administración oral a un paciente.
Alternativamente, la mezcla anterior se puede comprimir en comprimidos que se pueden recubrir opcionalmente como se ha descrito anteriormente para formar comprimidos adecuados para la administración oral a un paciente.
La cantidad de fenofibrato por cápsula o comprimido puede variar entre 20 mg aproximadamente y 300 mg aproximadamente, y preferentemente entre 40 mg aproximadamente y 300 mg aproximadamente, y más preferentemente es de 40 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 67 mg, 100 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 134 mg, 150 mg, 153 mg, 156 mg, 159 mg, 160 mg, 200 mg, 213 mg, 250 mg, y 300 mg de fenofibrato por cápsula o por comprimido. Actualmente los niveles de dosificación más preferidos contienen 50 mg, 67 mg, 100 mg, 134 mg, 150 mg, 160 mg, 200 mg y 213 mg de fenofibrato en forma de micropartículas estabilizadas por fosfolípido.
En las composiciones de esta invención, la estatina puede ser soluble en agua o insoluble en agua o poco soluble en agua. En un aspecto de esta invención, las formas de dosificación de esta invención pueden contener estatinas insolubles en agua o poco solubles en agua en forma de micropartículas tales como micropartículas estabilizadas por fosfolípido de un núcleo de estatina sólido, o en forma de constituyentes de una micropartícula tal como puede ocurrir si la estatina está presente en un núcleo de micropartícula que comprende fenofibrato. Las estatinas preferidas son la lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, itavastatina, y cerivastatina.
La cantidad de una estatina en una forma de dosificación de esta invención dependerá de qué estatina se usa para la formulación de la combinación. Por ejemplo, para una combinación que comprende fenofibrato y simvastatina, la cantidad de simvastatina por cápsula o comprimido puede variar entre 1 mg aproximadamente y 20 mg aproximadamente y en algunos casos hasta 100 mg, aunque preferentemente estará entre 5 mg y 10 mg aproximadamente.
Para una combinación que comprende fenofibrato y lovastatina, la cantidad de lovastatina en una forma de dosificación de esta invención está en el intervalo de 2 mg a 50 mg, aunque preferentemente estará entre 10 y 40 mg.
Para una combinación que comprende fenofibrato y pravastatina, la cantidad de pravastatina en una forma de dosificación de esta invención está en el intervalo de 2 mg a 50 mg, aunque preferentemente estará entre 10 y 40 mg.
Para una combinación que comprende fenofibrato y atorvastatina, la cantidad de atorvastatina en una forma de dosificación de esta invención está en el intervalo de 2 mg a 100 mg, aunque preferentemente estará entre 5 y 80 mg, y más preferentemente entre 5 y 20 mg.
Para una combinación que comprende fenofibrato y rosuvastatina, la cantidad de rosuvastatina en una forma de dosificación de esta invención está en el intervalo de 2 mg a 80 mg aproximadamente, aunque preferentemente estará entre 5 y 20 mg.
Para una combinación que comprende fenofibrato y fluvastatina, la cantidad de fluvastatina en una forma de dosificación de esta invención está en el intervalo de 2 mg a 50 mg, aunque preferentemente estará entre 20 y 40 mg.
Para una combinación que comprende fenofibrato y itavastatina, la cantidad de itavastatina en una forma de dosificación de esta invención está en el intervalo de 0,1 mg a 20 mg, aunque preferentemente estará entre 2 y 10 mg.
Para una combinación que comprende fenofibrato y cerivastatina, la cantidad de cerivastatina en una forma de dosificación de esta invención está en el intervalo de 0,02 mg a 1,2 mg, aunque preferentemente estará entre 0,2 y 0,8 mg.
Las cápsulas y comprimidos para la administración por vía oral proporcionan fenofibrato a un paciente humano que necesita tratamiento que es sustancialmente independiente del efecto de la comida. Así, un paciente en un estado en ayunas recibirá al menos el 80% de la dosis del fármaco que recibiría el paciente en un estado de ingestión de alimentos tomando la misma forma de dosificación en cápsula o comprimido. Más preferentemente, un paciente en un estado en ayunas recibirá al menos el 85% de la dosis del fármaco que recibiría el paciente en un estado de ingestión de alimentos tomando la misma forma de dosificación en cápsula o comprimido. Incluso más preferentemente, un paciente en un estado en ayunas recibirá al menos el 87% de la dosis del fármaco que recibiría el paciente en un estado de ingestión de alimentos tomando la misma forma de dosificación en cápsula o comprimido. Incluso más preferentemente, un paciente en un estado en ayunas recibirá al menos el 90% de la dosis del fármaco que recibiría el paciente en un estado de ingestión de alimentos tomando la misma forma de dosificación en cápsula o comprimido. Aún incluso más preferentemente, un paciente en un estado en ayunas recibirá al menos el 95% de la dosis del fármaco que recibiría el paciente en un estado de ingestión de alimentos tomando la misma forma de dosificación en cápsula o comprimido.
Las partículas de fármaco proporcionadas según esta invención tienen una biodisponibilidad comparable a o mejor que partículas de tamaño similar preparadas mediante procedimientos alternativos. Esto se ilustra gráficamente en la Figura 2 que compara la biodisponibilidad oral de micropartículas de fenofibrato preparadas mediante microfluidización en presencia de un agente estabilizante fosfolípido frente a la biodisponibilidad oral de fenofibrato micronizado en condiciones en ayunas, de alimentación baja en grasas, y alimentación rica en grasas. En la Figura 2A, el fenofibrato en las micropartículas microfluidizadas estabilizadas por fosfolípido (barra 2) tiene una biodisponibilidad cercana al doble que en una formulación micronizada (barra 1) en un estado en ayunas. En la Figura 2B, el fenofibrato en micropartículas microfluidizadas estabilizadas por fosfolípido (barra 4) está más biodisponible que aquel en una formulación micronizada (barra 3) en un estado de ingestión de alimentos bajo en grasas. En la Figura 2C, no hay diferencias significativas en la biodisponibilidad entre el fenofibrato en micropartículas microfluidizadas estabilizadas por fosfolípido (barra 6) y en una formulación micronizada (barra 5). La biodisponibilidad del fenofibrato se incrementa en más de un factor de dos cuando se comparan las barras 1, 3, y 5 que se refieren a una formulación micronizada de fenofibrato. No obstante, la biodisponibilidad del fenofibrato es aproximadamente constante cuando se comparan las barras 2, 4, y 6 que se refieren al fenofibrato en una formulación de micropartículas microfluidizadas estabilizadas por un fosfolípido. Se observa que la biodisponibilidad del fenofibrato en formulaciones de micropartículas microfluidizadas estabilizadas por fosfolípido se incrementa en menos del 25% cuando se comparan condiciones en ayunas y de alimentación rica en grasas (barras 2 y 6), preferentemente con un incremento inferior al 20%, y más preferentemente inferior al 15% (barras 2 y 6). Los datos clínicos usados para producir las barras 2 y 6 indican un incremento del 14% en la biodisponibilidad de fenofibrato entre condiciones en ayunas y de alimentación rica en grasas, es decir, un factor de 1,14 entre las biodisponibilidades representadas por la barra 2 (en ayunas) frente a la barra 6 (alimentación rica en grasas). Se midieron los niveles sanguíneos de ácido fenofíbrico, la especie activa de fenofibrato, se midieron para obtener los datos a partir de los cuales se generó la Figura 2.
Esta invención proporciona una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida que contiene grasas.
Esta invención también proporciona una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es superior al 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
La invención también proporciona una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato en la sangre de dicho paciente cuando está en ayunas que está entre el 85% y el 115% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad en la sangre de dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
Esta invención también proporciona una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 85% de la cantidad AUC de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
La cantidad de una estatina dada en una forma de dosificación de esta invención puede ser idéntica a la cantidad de esa estatina en formas de dosificación disponibles actualmente de esa estatina sola tales como aquellas listadas previamente, o puede ser una cantidad que es inferior a la cantidad de esa estatina en formas de dosificación disponibles actualmente de esa estatina sola. La presencia de la estatina aumenta o suplementa el efecto del fenofibrato de esta invención, y la presencia del fenofibrato aumenta o suplementa el efecto de la estatina. Así, una forma de dosificación terapéuticamente eficaz de esta invención que contiene una estatina y fenofibrato puede tener cantidades relativamente inferiores de la estatina, cantidades relativamente inferiores de fenofibrato, o cantidades relativamente inferiores de ambos a la cantidad de la estatina cuando está en una forma de dosificación sin fenofibrato o a la cantidad de fenofibrato cuando está en una forma de dosificación sin la estatina, o ambos.
Las formas de dosificación de esta invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende la mezcla de partículas pequeñas secas que contienen fenofibrato estabilizado por un tensioactivo fosfolípido con una estatina y opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como uno o más azúcares (por ejemplo, sacarosa, rafinosa, sorbitol, y trehalosa).
Las formas de dosificación de esta invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende la mezcla de partículas pequeñas secas que contienen fenofibrato estabilizado por un tensioactivo fosfolípido con una estatina y con un agente de relleno que comprende un azúcar y opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como uno o más azúcares adicionales (por ejemplo, sacarosa, rafinosa, sorbitol, y trehalosa).
Las formas de dosificación de esta invención se pueden administrar a un paciente que necesita tratamiento con una combinación de una estatina y fenofibrato varias veces al día tal como tres o cuatro veces al día, pero más preferentemente dos veces al día, y de la forma más preferida una vez al día. Preferentemente, cuanto más frecuente es la administración del fármaco, menor es la cantidad del fármaco contenido en una forma de dosificación dada.
La invención comprende adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de la dislipidemia. Esta invención comprende adicionalmente un procedimiento de tratamiento de la dislipidemia en el que la dislipidemia comprende hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia o sus combinaciones.
Esta invención comprende adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de la dislipidemia y la dislipoproteinemia en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en el que la forma de dosificación proporciona a un paciente que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida que contiene grasas.
Esta invención comprende además un procedimiento para el tratamiento de la dislipidemia y la dislipoproteinemia en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es superior al 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
Esta invención comprende adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de la dislipidemia y la dislipoproteinemia en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato en la sangre de dicho paciente cuando está en ayunas que está entre el 85% y el 115% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad en la sangre de dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas.
Esta invención comprende adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de la dislipidemia y la dislipoproteinemia en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente humano que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 85% de la cantidad AUC de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con al menos 1000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas
Aunque un procedimiento preferido de preparación de micropartículas de fenofibrato estabilizadas por fosfolípido comprende un procedimiento de microfluidización, pueden encontrar utilidad en esta invención otros procedimientos de preparación de micropartículas de fenofibrato. Por ejemplo, es posible preparar micropartículas de fenofibrato estabilizadas por fosfolípido usando un procedimiento de sonicación; usando un procedimiento de molienda tal como medios de molienda, molienda por inyección, molienda con bolas, molienda por rozamiento y similares; usando un procedimiento de precipitación tal como precipitación del fármaco en un disolvente miscible en agua en presencia de un fosfolípido para formar una suspensión de micropartículas; usando un procedimiento de emulsión; usando un procedimiento de evaporación del disolvente tal como un procedimiento de pulverización del disolvente; usando un procedimiento de preparación de partículas que utiliza un gas licuado; y usando un procedimiento de preparación de partículas que utiliza un fluido supercrítico. Las micropartículas de fenofibrato preparadas según estos procedimientos conocidos y estabilizadas con un fosfolípido se pueden formular con una estatina en presencia de agentes de relleno y se pueden preparar en formas de dosificación para su uso en pacientes como se ha descrito en el presente documento.
La invención se ilustra adicionalmente en relación con los siguientes ejemplos, que se considera que son ilustrativos de la presente invención. No obstante, se debe entender que la invención no está limitada a los detalles específicos de los Ejemplos.
Ejemplo 1
Una mezcla de 60 partes de Lipoid E80 como tensioactivo y 200 partes de un fármaco poco soluble en agua, fenofibrato, se dispersó homogéneamente en 1440 partes de tampón fosfato acuoso 10 mM a pH 8,0 \pm 0,2 usando un mezclador ProScientific 400 a cizalladura elevada de 2.000 a 3.600 rpm a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación se calentó a 95ºC, 15ºC por encima del punto de fusión del fármaco, durante la mezcla continua a cizalladura elevada de 2.500 a 4.000 rpm. A continuación la suspensión calentada se homogeneizó por recirculación de 10 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un Microfluidizer M110Y funcionando de 3.400 a 3.600 psig (23.442-24.821 kPag) mientras se mantenía de 85ºC a 99ºC para formar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco. Después de 10 pasos, el homogeneizado caliente se enfrió mediante el paso a través de un intercambiador de calor refrigerado con agua fría de 5ºC a 10ºC para dar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable. Al homogeneizado enfriado se le añadieron 10-30 partes de simvastatina y el homogeneizado enfriado más la estatina se homogeneizó adicionalmente por 10 a 20 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un homogeneizador Microfluidics M110 EH funcionando a 18.000 psig -124.105 kPag- (máximo) mientras se mantenía de 4ºC a 13ºC. La dispersión enfriada resultante que comprende la estatina y partículas pequeñas que contienen fenofibrato de un tamaño inferior a 1,0 micrómetros de diámetro a continuación se secaron por congelación a -40ºC aproximadamente y se liofilizó a vacío para producir una matriz de partículas pequeñas secas que contienen fenofibrato y la
simvastatina.
Ejemplo 2
Una mezcla de 60 partes de Lipoid E80 como tensioactivo y 200 partes de un fármaco poco soluble en agua, fenofibrato, se dispersó homogéneamente en 1440 partes de tampón fosfato acuoso 10 mM a pH 8,0 \pm 0,2 usando un mezclador ProScientific 400 a cizalladura elevada de 2.000 a 3.600 rpm a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación se calentó a 95ºC, 15ºC por encima del punto de fusión del fármaco, durante la mezcla continua a cizalladura elevada de 2.500 a 4.000 rpm. A continuación la suspensión calentada se homogeneizó por recirculación de 10 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un Microfluidizer M110Y funcionando de 3.400 a 3.600 psig (23.442-24.821 kPag) mientras se mantenía de 85ºC a 99ºC para formar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco. Después de 10 pasos, el homogeneizado caliente se enfrió mediante el paso a través de un intercambiador de calor refrigerado con agua fría de 5ºC a 10ºC y el homogeneizado enfriado transitoriamente estable se homogeneizó adicionalmente por 10 a 20 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un homogeneizador Microfluidics M110 EH funcionando a 18.000 psig -124.105 kPag- (máximo) mientras se mantenía de 4ºC a 13ºC. Alternativamente se añadieron las cantidades apropiadas de los agentes de relleno al homogeneizado enfriado antes de la microfluidización con el M110 EH. La dispersión enfriada resultante que comprende partículas pequeñas que contienen fenofibrato de un tamaño inferior a 1,0 micrómetros de diámetro a continuación se secaron por congelación a -40ºC aproximadamente y se liofilizó a vacío para producir una matriz de partículas pequeñas secas que contienen fenofibrato.
Ejemplo 3
Una mezcla de 60 partes de Lipoid E80 como tensioactivo y 200 partes de un fármaco poco soluble en agua, fenofibrato, se dispersó homogéneamente en 1440 partes de tampón fosfato acuoso 10 mM a pH 8,0 \pm 0,2 usando un mezclador ProScientific 400 a cizalladura elevada de 2.000 a 3.600 rpm a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación se calentó a 95ºC, 15ºC por encima del punto de fusión del fármaco, durante la mezcla continua a cizalladura elevada de 2500 a 4000 rpm. A continuación la suspensión calentada se homogeneizó por recirculación de 10 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un Microfluidizer M110Y funcionando de 3.400 a 3.600 psig (23.442-24.821 kPag) mientras se mantenía de 85ºC a 99ºC para formar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco. Después de 10 pasos, el homogeneizado caliente se enfrió mediante el paso a través de un intercambiador de calor refrigerado con agua fría de 5ºC a 10ºC y el homogeneizado enfriado transitoriamente estable se homogeneizó adicionalmente por 10 a 20 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un homogeneizador Microfluidics M110 EH funcionando a 18.000 psig -124.105 kPag- (máximo) mientras se mantenía de 4ºC a 13ºC. Se añadió entre 1-2 partes de cerivastatina disuelta en 10 partes de tampón fosfato acuoso 10 mM a pH 8,0 a la dispersión enfriada resultante. La suspensión se mezcló adicionalmente con un mezclador ProScientific 400 a cizalladura elevada de 2.000 a 3.000 rpm de 5ºC a 15ºC durante 15 minutos. La suspensión resultante que comprende partículas pequeñas de fenofibrato de un tamaño inferior a 1,0 micrómetros de diámetro y cerivastatina disuelta a continuación se secó por congelación a -40ºC aproximadamente y liofilización a vacío para producir una matriz de partículas pequeñas secas que contienen fenofibrato y cerivastatina.
Ejemplo 4
Una mezcla de 60 partes de Lipoid E80 como tensioactivo y 200 partes de un fármaco poco soluble en agua, fenofibrato, se dispersó homogéneamente en 1440 partes de tampón fosfato acuoso 10 mM a pH 8,0 \pm 0,2 usando un mezclador ProScientific 400 a cizalladura elevada de 2.000 a 3.600 rpm a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación se calentó a 95ºC, 15ºC por encima del punto de fusión del fármaco, durante la mezcla continua a cizalladura elevada de 2.500 a 4.000 rpm. A continuación la suspensión calentada se homogeneizó por recirculación de 10 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un homogeneizador Microfluidizer M110Y funcionando de 3.400 a 3.600 psig (23.442-24.821 kPag) mientras se mantenía a 85ºC para formar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco. Después de 10 pasos, el homogeneizado caliente se enfrió mediante el paso a través de un intercambiador de calor refrigerado con agua helada, y al homogeneizado enfriado transitoriamente estable se le añadió de 10 a 30 partes de simvastatina seguido de homogeneización adicional por 10 a 20 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un homogeneizador Microfluidics M110 EH funcionando a 18.000 psig -124.105 kPag- (máximo) mientras se mantenía entre 4ºC y 15ºC. La dispersión enfriada resultante que comprende partículas pequeñas que contienen el fármaco de un tamaño inferior a 1,0 micrómetros de diámetro se trató con una disolución de 200 partes de sacarosa más 100 partes de sorbitol como agentes de relleno en un vehículo acuoso adicional y a continuación se secó por congelación en nitrógeno líquido y liofilización a vacío para producir una matriz de partículas pequeñas secas que contienen fenofibrato y simvastatina.
Ejemplo 5
Una mezcla de 60 partes de Lipoid E80 como tensioactivo y 200 partes de un fármaco poco soluble en agua, fenofibrato, se dispersó homogéneamente en 1440 partes de tampón fosfato acuoso 10 mM a pH 8,0 \pm 0,2 usando un mezclador ProScientific 400 a cizalladura elevada de 2.000 a 3.600 rpm a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación se calentó a 95ºC, 15ºC por encima del punto de fusión del fármaco, durante la mezcla continua a cizalladura elevada de 2.500 a 4.000 rpm. A continuación la suspensión calentada se homogeneizó por recirculación de 10 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un homogeneizador Microfluidizer M110Y funcionando de 3.400 a 3.600 psig (23.442-24.821 kPag) mientras se mantenía a 85ºC para formar un homogeneizado caliente que contiene el fármaco. Después de 10 pasos, el homogeneizado caliente se enfrió mediante el paso a través de un intercambiador de calor refrigerado con agua helada, se mantuvo a 4ºC durante 30 min, y el homogeneizado enfriado transitoriamente estable se homogeneizó adicionalmente por 10 a 20 ciclos o pasos de volumen en discontinuo usando un homogeneizador Microfluidics M110 EH funcionando a 18.000 psig -124.105 kPag- (máximo) mientras se mantenía entre 4ºC y 15ºC. Se añadió entre 1 y 2 partes de cerivastatina disuelta en 10 partes de tampón fosfato acuoso 10 mM a pH 8,0 a la dispersión enfriada resultante. La suspensión se mezcló adicionalmente con un mezclador ProScientific 44 a cizalladura elevada de 2.000 a 3.000 rpm de 5ºC a 15ºC durante 15 minutos. La suspensión resultante que comprende partículas pequeñas de fenofibrato de un tamaño inferior a 1,0 micrómetros de diámetro y cerivastatina disuelta se trató con una disolución de 200 partes de sacarosa más 100 partes de sorbitol como agentes de relleno en un vehículo acuoso adicional y a continuación se secó por congelación en nitrógeno líquido y liofilización a vacío para producir una matriz de partículas pequeñas secas que contienen fenofibrato y cerivastatina.

Claims (27)

1. Una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida que contiene grasas.
2. Una forma de dosificación de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una estatina, un agente de relleno carbohidrato y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido, en la que la forma de dosificación proporciona a un paciente que necesita tratamiento con estatina y fenofibrato una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y una cantidad terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato a dicho paciente cuando está en ayunas que es al menos el 80% de la cantidad de especies activas de fenofibrato proporcionadas por dicha cantidad a dicho paciente cuando se alimenta con una comida que contiene grasas.
3. Una forma de dosificación en cápsula o comprimido para administración por vía oral que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que contiene una estatina y micropartículas de fenofibrato estabilizadas por un agente estabilizante fosfolípido, un azúcar, y opcionalmente un alcohol derivado de un carbohidrato en el que dicha cantidad de dicha forma de dosificación proporciona una dosis terapéuticamente eficaz de la estatina y un nivel terapéuticamente eficaz de especies activas de fenofibrato en la sangre de un paciente en un estado en ayunas que difiere en menos del 20% del nivel de dichas especies activas de fenofibrato que recibe dicho paciente en un estado de ingestión de alimentos.
4. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2 en la que las micropartículas se han preparado en presencia del tensioactivo fosfolípido.
5. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la estatina está en forma de una micropartícula o es un constituyente de una micropartícula.
6. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la estatina está en forma de una micropartícula que está estabilizada por uno o más tensioactivos o es un constituyente de una micropartícula que está estabilizada por uno o más tensioactivos.
7. La forma de dosificación de la reivindicación 6 en la que el tensioactivo comprende un fosfolípido.
8. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la estatina se selecciona del grupo constituido por lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, itavastatina, y cerivastatina.
9. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la estatina está presente en el intervalo de 0,2 mg aproximadamente a 100 mg aproximadamente.
10. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2 en la que el fenofibrato es un sólido.
11. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2 en la que el fenofibrato es cristalino.
12. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2 en la que las micropartículas tienen un tamaño promedio ponderado en volumen inferior a 5 micrómetros aproximadamente.
13. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2 que contiene un peso de fenofibrato en el intervalo de 40 mg aproximadamente a 300 mg aproximadamente.
14. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2 en la que el tensioactivo fosfolípido se selecciona del grupo constituido por Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, una fosfatidilcolina de soja hidrogenada, Phospholipon 90H, Lipoid SPC-3, fosfolípido de huevo, fosfolípido de huevo purificado, y sus mezclas.
15. Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación de la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
(a)
mezclar a cizalladura elevada una mezcla de fenofibrato y una sustancia fosfolípido en un vehículo acuoso en ausencia de un disolvente orgánico en un primer intervalo de temperaturas a o por encima del punto de fusión del fenofibrato para formar una suspensión caliente en la que el fenofibrato está fundido;
(b)
homogeneizar dicha suspensión caliente en un primer intervalo de presiones y dentro de dicho primer intervalo de temperaturas para formar un homogeneizado caliente que contiene el fenofibrato;
(c)
enfriar dicho homogeneizado caliente hasta un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fenofibrato para formar un homogeneizado enfriado transitoriamente estable que contiene el fenofibrato;
(d)
aplicar un procedimiento energético que estabiliza las partículas a dicho homogeneizado enfriado en un segundo intervalo de temperaturas por debajo de la temperatura de fusión del fenofibrato y en un segundo intervalo de presiones para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas que contienen el fenofibrato, y
(e)
secar dicha dispersión enfriada para formar partículas pequeñas secas que contienen el fenofibrato, en el que el procedimiento comprende adicionalmente la etapa de añadir una estatina en cualquiera de las etapas (a) hasta (d).
16. El procedimiento de la reivindicación 15 que comprende además la adición de uno o más agentes de relleno en cualquiera de las etapas (a) hasta (d).
17. El procedimiento de la reivindicación 16 en el que el agente de relleno se selecciona del grupo constituido por un monosacárido, un disacárido, un trisacárido, sacarosa, rafinosa, lactosa, manitol, sorbitol, trehalosa, glicerol, dextrosa, fructosa, un azúcar, una pentosa, una hexosa, xilitol, y sus mezclas.
18. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que el primer intervalo de temperaturas está entre el punto de fusión del fenofibrato y 20ºC aproximadamente por encima del punto de fusión del fenofibrato.
19. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que el segundo intervalo de temperaturas está entre 4ºC aproximadamente y 40ºC aproximadamente y el fenofibrato no está fundido.
20. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que el vehículo acuoso se selecciona del grupo constituido por agua, agua estéril, agua para inyección, y agua tamponada con fosfato con un pH entre 4 aproximadamente y 10 aproximadamente.
21. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que el vehículo acuoso es agua tamponada con fosfato que tiene un pH entre 7 aproximadamente y 9 aproximadamente.
22. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que el primer intervalo de presiones está entre 2.000 psi (13.789 kPa) aproximadamente y 30.000 psi (206.843 kPa) aproximadamente.
23. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que el segundo intervalo de presiones está entre 18.000 psi (124.105 kPa) aproximadamente y 5000 psi (34.474 kPa) aproximadamente
24. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que las partículas pequeñas tienen un tamaño en el intervalo de 0,05 aproximadamente a 2 micrómetros aproximadamente.
25. La forma de dosificación o procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el tensioactivo fosfolípido se selecciona del grupo constituido por fosfolípidos saturados, fosfolípidos insaturados, fosfolípidos de origen natural, fosfolípidos sintéticos, fosfolípidos semisintéticos, y sus mezclas.
26. El uso de una estatina y micropartículas de fenofibrato que están estabilizadas por un tensioactivo fosfolípido en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia y la dislipoproteinemia.
27. El uso del tratamiento de la reivindicación 26 en el que la dislipidemia comprende hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia o sus combinaciones.
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