TWI288000B - Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects - Google Patents

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1288000 A7 ----------- 五、發明說明（1) 本發明係有關一種用於治療具血脂異常、高脂血 症、高膽固醇血症及相關症狀之治療上有效的組成物或 方法，包含一羥甲基戊二酸單醯辅酶A(HMG—C0A)還原酶 抑制劑或抑制素（statin)與一纖維酸酯（fen〇fibrate)一 起配方成一劑型之組合，以提供一治療有效量之羥甲基 戊二酸單醯辅酶A還原酶抑制劑和一有效量之該纖維酸 酯可被同時攝入一需要治療之病人的血液中。此時，被 攝入血液中之該纖維酸酯的量實質上不會受到在接近投 予邊劑型時病人攝取食物與否或食物中脂肪之位準的影 響。本發明之組成物亦可用於預防傾向於第ΙΠ型高脂 蛋白血症之症狀的病人。 特別地’本發明係有關一藥學組成物之口服劑型， 包含一抑制素、一碳水化合物膨脹劑和經由一磷脂界面 活性物質安定化之芬諾纖維酸酯微粒的組合，其中該劑 型k供一需要該抑制素與芬諾纖維酸酯治療之病人一治 療有效劑量之抑制素以及一治療有效數量之芬諾纖維酸 酉旨活性物種，當該病人斷食的時候，提供至該病人之芬 諾纖維酸酯活性物種的數量（特別是芬諾纖維酸酯活性 物種之AUC量）係當餵食至少1〇〇〇卡洛里（50°/。係來自脂 肪）食物之該病人的量之至少80%，特別是至少85%。 發明技術背景 關於人類，膽固醇和三酸甘油酯係血流中之脂蛋白 複合物之一部分，以及可透過超高速離心而被分離成高 密度脂蛋白（HDL)、中間密度脂蛋白（IDL)、低密度脂蛋 本紙張尺度I用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 白（LDL)以及極低密度脂蛋白（VLDL)部分。膽固醇與三 酸甘油酯係於肝中合成，其被併入VLDL，再被釋出至血 漿中。咼位準之總膽固醇（總—C)、LDL_C和阿樸蛋白b (阿 樸-B，一 LDL-C之成員複合物）引起人類動脈硬化，而 減少位準的HDL-C和其傳送複合物，阿樸蛋白a與動脈 硬化的發展有關。人類之心血管羅患率和死亡率會直接 隨著總-C及LDL-C的位準而改變且與HDL-C的位準相 反0 口服地投予之抑制素係羥甲基戊二酸單醯辅酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，其被用於病人以降低低密度 脂蛋白(LDL)膽固醇。於此相得益彰的係口服地投；的 纖維酸酯，其被用於病人以減少富含三酸甘油酯之脂蛋 白、增加尚密度脂蛋白以及減少動脈粥樣化-密集 攝取抑制素或纖維酸酯之病人時常是以低和具變化之脂 肪含量來進行節食。 由病人攝取之-諸如芬諾纖維酸§旨之纖維酸醋係易 受一正向食物效應的影響，此後僅簡單地稱一食物效 應。當-活性藥物從一特定的口服劑型被一斷食的病人 攝入血液中之量少於-在接近投予該劑型之時食用一含 有脂肪之食物之相同病人從相同之劑型攝人血液中之該 活性藥物的量，則存-正向食物效應（或食物效應）。當 -活性藥物從一特定的口服劑型被一斷食的病人攝入血 液中之量大於在接近投予該劑型之時食用—含有脂肪之 食物之相同病人從相同劑型攝入血液中之該活性藥物的 5

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1288000 經 濟 部 智 慧 財 Jk 局 員 JX. 肖 費 洽 作 社 樂 A7 B7 五、發明說明（3) 量，則存一負向食物效應（或食物效應）。本發明之組成 物一般表現出一正向食物效應。 具嚴重之原發性高膽固醇血症之病人時常具有高於 190毫克/dl(4.9 mmol/L)之低密度脂蛋白（ldl)膽固醇 和達至350毫克/dl(3.9 mmol/L)之三酸甘油酯之血液 位準。在伴隨或沒有伴隨增加三酸甘油酯之具有原發性 嚴重高膽固醇血症之病人中，利用節食和單一藥物治療 不總疋會適當足夠地減少LDL膽固醇和三酸甘油醋至標 的值。對於該等病人，一補充的纖維酸酯治療和抑制素 治療的組成係所欲的。 HMG-CoA還原酶（3-羥-3-戊二酸單醯—輔酶a)係微 粒體酵素，其催化膽固醇生合成之速率限制反應（甲經 戊酸）。一抑制素化合物係一 HMG-CoA還原酶抑制劑， 其抑制HMG-CoA還原酶，所以抑制或干擾膽固醇的合成。 膽固醇合成的抑制可導致於血液中膽固醇位準的減少。 已舍現大里由天然或合成所獲得的或經合成改質的 化合物可抑制HMG-CoA還原酶。該等化合物形成一類型 可用於實施本發明之劑。傳統上，該等劑已各別地被用 於治療高膽固醇血症。例如，商業上可得之抑制素，其 諸如揭露於美國專利第4, 231，938號之羅華抑制素 (lovastatin)和梅文喏啉（mevinolin)、於美國專利第 4, 346, 227號之普列華抑制素（pravastatin)和普列華抑 制素鈉（pravastatin sodium)、於歐洲專利〇丨14 027 和美國專利第4, 739, 073號之苐華抑制素（f luvastatin) 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（4) 和苐華抑制素鈉（f luvastatsodium)以及 XU 62-320、 於美國專利第5,273, 995之艾托華抑制素 (atorvastatin)、於歐洲專利304063之依大華抑制素 (itavastatin)，又稱為 NK-104、於美國專利第 3,983，140 之梅華抑制素（mevastatin)、於美國專利第4, 448, 784 和4, 450, 171號之羅#禾華抑制素（rosuvastatin)、衛羅 抑制素（velostatin)和辛美琳（synvinolin)以及辛姆華 抑制素（simvastatin)，以及揭露於下列專利之西瑞華 抑制素（cerivastatin)和其它：美國專利第5, 622,985 號、第 5, 135, 935 號、第 5, 356, 896 號、第 4, 920, 109 號、第 5, 286, 895 號、第 5, 262, 435 號、第 5, 260, 332 號、第 5, 317, 031 號、第 5, 283, 256 號、第 5, 256, 689 號、第 5, 182, 298 號、第 5, 369, 125 號、第 5, 302, 604 號、第 5, 166, 171 號、第 5, 202, 327 號、第 5, 276, 021 號、第 5, 196, 440 號、第 5, 091，386 號、第 5, 091，378 號、第 4, 904, 646 號、第 5, 385, 932 號、第 5, 250, 435 號、第 5, 132,312 號、第 5, 130,306 號第 5, 116, 870 號、 第 5, 112, 857 號、第 5, 102, 911 號、第 5, 098, 93 1 號、 第 5, 081，136 號、第 5, 025, 000 號、第 5, 021，453 號、 第 5, 017, 716 號、第 5, 001，144 號、第 5, 001，128 號、 第 4, 997, 837 號、第 4, 996, 234 號、第 4, 994, 494 號、 第 4, 992, 429 號、第 4, 970, 231 號、第 4, 968, 693 號、 第 4, 963, 538 號、第 4, 957, 940 號、第 4, 950, 675 號、 第 4, 946, 864 號、第 4, 946, 860 號、第 4, 940, 800 號、 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 五、發明說明（ 第 4, 94G，727 號、第 4, 939, 143 號、第 4,娜，62〇 號、 第4, 923, 861號、第4, _，657號、第（g眼似號， RE36,52G和美國專利第4,897，號，該等專利之揭示 内容在此併入本案以為參考。 頁 羅華抑制素’―非活性㈣，係分離自-種土趟黴 之一白色、非吸濕性結晶粉末且其係不溶於水以及難溶 於乙醇、甲醇和乙腈。羅華抑制素在口服後被消化水解 成對應之（P)-MHb代謝物係—3鲁3_戊二酸單酿— 輔酶AOTG-CoA)還原酶之抑制。t羅華抑制素被配方 成Mevacor以供用於口服投藥時，連同諸如以纖維素、 乳糖、硬㈣鎮、澱粉和丁基化的茴香作為—保護劑之 藥學可接受賦形劑之鍵劑可含有1〇i4〇毫克之羅華抑 制素。當分開攝取於，羅華抑制素可治療相關的高脂血 症’其諸如降低血衆之總—C、LDL_C、％_c/hdl_c比率

C 和LDL-C/HDL-C比率以及增加祖—c，且適度地減少 vm-c和血聚三酸甘油醋TG。Mevac〇r可降低具原發性 两膽固醇血症（第Ha和IIb型）之病人之總_c和肌 至預定位準以及降低高的總_aLDL_c之位準。每天晚 上給予單-劑量之效果優料上給予，或許因為膽固醇 主要係於晚上合成。建議MevaeQr之開始劑量較佳係斑 食物一起給予。每天一次20毫克於晚餐時一起給予。 最好貯存於5-30°C (41_86°F)之間。 苐華抑制素（亦稱為荞華抑制素鈉合成之則^一 C〇A還原酶抑制劑’係一白色至灰黃色且難溶於水、乙 本紙張尺度^ fii^^.(CNS)A4規格⑵G x 297 1288000 A7 五、發明說明（6) B7 醇和甲醇之吸濕粉末。當其被配方成Les⑶1®以供用 口服技藥日守，連同諸如明膠、硬脂酸鎂、微晶纖維素、 預膠m紅色氧化鐵、十二烧基硫酸鈉、滑石了二 氧化鈦、黃色氧化鐵和其它成分之藥學上可接受之賦： d之膠囊可s 20 i 4〇亳克之苐華抑制素。第華抑制素 納會減少總-C、LDL〜C和阿樸蛋白B,且適度地減少： 酸甘油醋（TG) ’然而會產生不^量之狐的增加。口 服投藥之後’第華抑制素在】小時内被快速且完全的吸 收至面峰濃度。與食物一起投藥會降低吸收的速率而 是吸收程度。g華抑制素鈉被指示為在治療具有原發一 而膽固醇血症和混合型異常脂血症（FredeHck_㈣ Ila和lib)之病人中高的總膽固醇（總一 c)、LDL—c、 :阿樸B位準之飲食的助劑。亦被指示以減緩具冠狀〜 臟病之病人中冠狀動脈硬化之進展，作為一降低總與LDL 膽固醇至標的位準之治療策略之部分。 艾托華抑制素（或艾托華抑制素鈣2··1)係一白色至 灰白色結晶三水合物粉末，其不溶於ρΗ4和低於ρΗ4之 水性溶液，且極不易溶於蒸餾水、ρΗ7· 4之磷酸鹽缓衝 液和乙腈’微溶於乙醇以及完全溶於甲醇中。當其被配 方成用於口服投藥之Lipitor⑧錠劑時，鍵劑可包含 至80亳克之艾托華抑制素以及諸如碳酸鈣，uSp;巧 Μ月曰’ FCC;克羅幾甲鱗纖維素納（cr〇scarnieii〇se sodium) ’ NF;羥丙基纖維素，nf;乳糖一水合物，NF;硬 月曰酉夂鎮’ NF;微晶纖維素，nf; Opadry White YS-1-7040 不 性

TG 心 10 燭 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 丨本紙張尺度¥用x 297公爱) 1288000 A7 B7 五、發明說明（ ^丙基曱基纖維素、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦)之藥 予上可接文之職形劑；聚山梨酸酯80，NF;和二甲基矽 油。艾托華抑制素可降低具有同型和異型家族類型之高 膽固醇A症，非家族類型之高膽固醇血症以及混合的異 吊月曰血症之病人的總—c、ldl_c和阿樸B。艾托華抑制 素亦可降低VLDL-C和TG且產生可變的增加HDL—C和阿 樸蛋白A-1。艾托華抑制素可降低總—c、ldl—c、几此―c、 可樸B TG和非一HDL-C且可增加具有孤立之高三酸甘油 醋血症之病人的胍-C。艾托華抑制素可降低具有血β脂 蛋白異常之病人的中間密度脂蛋白膽固醇(IDL—C)。藉 1 Cmax和AUC的評估，食物會減少藥物吸收的速率： 程度，但是不管艾托華抑制素是否與食物一起給予， LDL-C的降低則是相似的。艾托華抑制素可在一天的任 何時刻與食物Μ與食物_起給予。艾托華抑制素可降 低具有高膽固醇血症和混合之異常脂血的病人之總心 LDL-C、VLDL-C、阿樸 β 和 tg。 辛姆華抑制素係一白色至灰白色、非吸濕性結晶粉 末、、幾乎不溶於水而完全溶於氣仿、f醇和乙醇中。 辛姆華抑制素係合成地衍生自—土_之發酵產物。 服攝取後’-㈣㈣s旨之辛姆華抑制素被水解 :經酸料，該形式係―3备3_甲基 輔酶从齡⑽還原酶之抑制劑。當其被配方成用於口 服投藥之2_時，鍵劑可包含5毫克至8〇之 姆華抑制素以及藥學可接受之職形劑纖維素、2 10 本紙張尺度聊t B g家鮮（CNS)A4規格⑵〇 x 297^5" •丨 --------η--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Π 應 1288000 A7

1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --- -----------B7___ 五、發明說明（% 鳊華抑制素系統的曝露（於曲線下之區域，AUC)和Cmax 不會受食物效應的影響，但是每天一次〇·2毫克之劑量 可比每天二次〇· 1亳克之劑量有效。當對於限制飽和脂 肪和膽固醇之飲食限制及其它非藥學上單獨方法的反應 不旎滿足需求的時候，西瑞華抑制素鈉可有效的作為一 節食之助劑以減少高的總-C、ldl-C、阿樸Β和TG且增 加於具有高膽固醇血症和混合型異常脂血（Fredricks〇n Ila和lib類型）之病人中HDL-C的位準。 普列華抑制素（或普列華抑制素鈉）係一白色至灰白 色、細或結晶粉末。其係一相對極性之親水性化合物， 在ρΗ7·0下具有一分配係數（辛醇/水）〇·59。其溶於甲 醇和水（>300毫克/毫升），稍微溶於異丙醇，特別是不 溶於丙_、乙腈、氯仿和醚。當被配方成Pravachol供 用於口服投藥時，錠劑可含10至4〇毫克之普列華抑制 素。非活性成份可包括諸如克羅羧甲醚纖維素鈉、乳糖、 氧化鎮、硬脂酸鎮、微晶纖維素和卜文唐之藥學上可接 受之賦形劑。一 10毫克之錠劑亦可包含紅色氧化鐵、 一 20毫克之錠劑亦可包含黃色氧化鐵以及一 4〇毫克 之錠劑亦可包含青紅色摻合物（Green Lake Blend：KMC 頁色 No· 10-1呂紅色（Aiuminum Lake)和 FD&C Blue No 1- 鋁紅色之混合物）。 依大華抑制素係一 HMG-CoA還原酶之抑制劑且可被 配成含有從約1亳克至約20毫克，較佳係從約2毫克 至約10亳克之錠劑。 12 本紙張尺錢财國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

•丨 ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288000 A7 B7 五、發明說明（ψ =華抑制素係_冊㈤還原酶 成:有從約4或5毫克至約]〇或2〇毫克之錠劑，：: 配方成⑽⑽時，報告的劑量係每天達至別毫克= 於本㈣中，k佳之抑制素㈣等有料 =。本發明之最佳抑制素包括羅華抑制素、普： 素第華抑制素、依大華抑制素和西瑞華抑制素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當於-病人中’從__σ服劑量之諸如芬諾纖維酸醋 之纖維酸酯而來之活性藥物或活性種類之血中位準易典 食物效應的影響時（即在㈣和斷食狀態之間的攝取: 可交的），會導致從—特㈣量之纖維_所接收到之 :性種類的量產生變化。大部分抑制素的效力實質上不 又艮物的存在與否所連累。在—抑制素和-諸如芬諾纖 維酸醋之纖維㈣的組合劑型方面，攝取或沒有攝取食 物在-特定劑量位帛之抑制素的存在下可導致意外地高 或低位準之活性纖維酸酯。在控制血液中纖維酸酯的位 準忐力之不足可能導致非所欲諸如肌病和橫紋肌溶解之 副作用，該副作用有時已見於以前單獨投與抑制素和共 同投與纖維酸酯與抑制素至病人之時，特別是如共同投 予偕纖維齊耳（gemfibrozil)和羅華抑制素之結果。一 抑制素和纖維酸酯之分開劑型的投與亦可引起可變的攝 入每一藥物之可能性，例如當一病人藉由攝入多於或少 於該病人之情況所需之分開的藥物而服用過量或給不足 1之個別劑型時。此發生在當一病人忘了自己已經吃了 13

本紙張尺度適用中國_準（CNS)A4規格⑽χ 29?公餐） 1288000 A7

1288000 五、發明說明（尽 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 ί 費 合 作 社 印 製 A7 Β7 :?1型’其包含-抑制素與-經由-磷脂界面活性物 來安定化之芬諾纖維酸醋微粒的組成，其中該劑型提 4旦而要抑制素和芬諾纖維酸醋治療的病人—治療有效 d里之抑制素和—治療有效數量之芬諸纖維酸自旨活化種 類田該病人斷食的時候，提供至該病人之芬諾纖維酸 醋數量係當餵食_含脂肪食物之該病人的數量之至少 80%。 長久以來已熱知，假如藥物與食物一起投與，則許 多疏水性藥物之生物可利用率可獲得改善，即該藥物展 見&物效應。一病人時常在進食時間被提醒要吃藥。 各種食物效應的_已被提出，包括有：延遲的胃排空 以允許更多藥物在到達小腸之前溶解，藉此在小腸的特 定吸收位置產生較長的停留時間；藉由食物直接反應和 溶解該藥物，特別是藉由諸如脂肪和脂質之疏水性食物 組份；相關食物增加於肝臟血流中以導致減少在初次通 過的代謝，以及增加之胃腸分泌可改善藥物溶解性。 含一諸如芬諾纖維酸酯之纖維酸酯之組成物的劑型 或量已經上市且為用於治療高膽固醇血症、高脂血症、 高三酸甘油酯血症和相關疾病之處方藥。已經存在有許 多致力於分諾纖維酸酯之劑型方面的改善成果，以增加 藥物的生物可利用率及其功效。然而，一直存在有一個 可實質上減少或克服該藥物於一斷食病人與餵食病人之 間生物可利用率的差異之劑量配方的需要。 芬諾纖維酸酯或2-[4-（4-氯苯甲醯）苯氧基]一2一甲 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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五、發明說明（垆 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-丙酸1-甲基乙基酯係一水溶性差的化合物的例子。 其係一含有一對-氯苯基團和一對—異丙基氧羰基異丙氧 苯基基團之苯酮，以上兩者實質上係疏水性基團。芬諾 纖維酸酯經報導之熔點在79至82 °C之範圍内 (Physician’s Desk Reference，1999 版，477 頁），其 熔點高於經報導之熔點在48至51°c範圍内之對稱無取 代的苯酮，但是低於經報導之熔點在144至146°C之對 稱經取代的 4, 4’-二氯苯酮（Aldrich Chemical Co. catalog ， 1999) 〇 芬諾纖維酸酯作為一強力脂質調控劑，其提供優於 現存纖維酸酯種類方面之藥物的產物之獨特和顯著的臨 床優點。芬諾纖維酸酯產生實質的降低高三酸甘油酯血 症之病人血漿中之三酸甘油酯位準，以及降低高膽固醇 A症和異常脂血症之病人血漿中膽固醇與LDL一膽固醇的 位準。 芬諾纖維酸酯幾乎不溶於水。其通常難於吸收且吸 收變化不定’以及必須與食物一起攝取。芬語纖維酸酯 被吸收的時候係一前趨藥，之後由組織和金漿酯酶分解 成活性代謝物芬諾纖維酸（fenofibric acid)。於血中 或血漿中所找到之芬諾纖維酸酯的主要代謝物芬諾纖維 酸’具有一接近20小時之排除半衰期。芬諾纖維酸是 一分諾纖維酸醋活性種類’此為其成為芬諾纖維酸g旨之 藥學活性的原因。 (Lipidil®)是第一個可買得到之芬諾纖維酸酯藥學 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 --------訂--------- 16

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 ________m___ 五、發明說明（¥ 劑型，其由一硬明膠膠囊組成，該膠囊包括芬諾纖維酸 酯和諸如乳糖、預膠化澱粉和硬脂酸鎂之藥學上可接受 的賦形劑。在進食期間口服投藥之後，約60%劑量之習 知型式被吸收且於血中發現芬諾纖維酸（Wei 1等人，140 芬諸纖維酸醋在人類自願者中之代謝與性情，Drug. Metabol. Dispos. Biol. Fate. Chem·， 18 (1990) 115-120)。 歷史上，為改善小腸的吸收，採用了其它藥學劑型 (Lipidil Micro®)。歐洲專利申請案第330, 532號和美 國專利第4，8 9 5，7 2 6號揭示一種芬諸纖維酸醋組成物， 其中該芬諾纖維酸酯粉末係與一固態濕劑共微粒化。十 二烷基硫酸鈉被記述作為浸潤劑的選擇。以此獲得之共 微粒化粉末與膠囊充填物混合，該充填物係諸如乳糖、 澱粉、交聯的聚乙烯吼嘻烧酮（PVP)和硬脂酸鎮之藥學 賦形劑。一比較Lipidil Micro®配方和習知形式 (Lipidil®)之研究中顯示前者在生物可利用率方面顯示 出統計上有意義的增加，而食物效應的排除則沒有增 加。涉及此專利之芬諾纖維酸酯配方目前可在美國買 到’商品名為 Tricor Micronized®。 歐洲專利申請案第724,877號揭示一與和維生素E 組份（生育酚和/或其有機酸酯類）關聯之濕劑共—微粒化 之芬諾纖維酸酯粉末，用於治療或預防與脂蛋白氧化相 關之病症。 美國專利第4, 800, 079號揭示一種呈顆粒型式之藥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ---- 17

濟 慧 員 工 消 費 1288000 A7 B7 五、發明說明（矽 學組成物，該顆粒具控制的釋放芬諾纖維酸酯。每一顆 粒包括一惰性核心、一以芬諾纖維酸酯為主之層和一保 護層。芬諾纖維酸酯係呈結晶微粒的大小不大於3〇 μιη 之形式。 美國專利第4, 961,890號揭示一種用於製備一含有 芬諾纖維酸酯於中間層之控制釋放配方的方法，其中該 芬諾纖維酸酯在一多層惰性基質之内係呈結晶微粒（直 徑小於30 μιη)形式。 —歐洲專利中請案第757,911號揭示_種芬諾纖維酸 酉曰藥學劑型，其中芬諾纖維酸酯係於一種非離子性界面 活性劑二乙二醇單乙基酯邙仙㈧溶液中。 歐洲專利申請案第904,781號說明一種方法供用 在熔融的芬諾纖維酸酉旨中製造一分解劑的固體分散物 顆粒’該顆㈣藉由摻合—㈣分散劑於溶融的芬諾娜 維酸酯中、冷卻且固化膨脹的混合物於—盤中，之後= 磨該固體’過篩以製成顆粒。崩散劑包括諸如搬粉、克 羅幾甲_維素納、㈣乙酸㈣納和克羅卜文唐之聚 合物’該聚合物係藥學上可接受之賦形劑。該崩散劑： 慢速的膨脹且溶於水介質卜再者，當如克羅卜文唐之 交聯時’-聚合的崩散劑將不會均—地溶於溶融 =物中，而是最佳地於溶融芬諾纖維酸酯中形成微區 域。此外，當被分布於-不完全相容之基質中時，以 材料可展現相分離現像。此部分係顯示於由Sheu，M τσ 專學者所發表之文獻中“芬_維_旨固❹散系統的 18 於纖 訂 本紙張尺度i用中_ :標準(CNS)A4規格⑽χ 2^—

I 五、發明說明（垆 特徵與溶解”，Pharm. (1994)，1G3⑵，137— 46 ’他們使用差轉描量熱測量發現芬諾纖維酸醋鱼聚 (乙稀料院酮）不相容。因此，於熔融中製備_缝混 合物’接著固化和研磨可產生非均—分布和呈顆粒狀之 組成物。此不利於該活性組份的生物可利用率。 美國專利第5, 700,471號揭㈣於微粒化於水 中具低洛解性之化合物的方法。其方法係藉由簡單地將 該化合曝露於一高於其預期熔點之溫度下，伴隨著攪拌 將其分散於一水相或有機相中，隨後將該相冷卻至形成 細粒刀政物。然而特別的是（第1 _g行第2攔），在處 理的時候完全沒有使用有機溶劑時，特定基質和特別的 芬諾纖維酸酯係經不起考驗的，因為其水性分散物會凝 集且無法用儀錶測量。因此，於美國專利第“I 號之第2實例中，芬諾纖維酸酯不是直接分散於水中， 而疋先溶於超過4倍之一水相混的有機溶劑（異丙醇） 中，其必須於之後的步驟中移除。有機溶劑具有昜燃的 危險、曝露於製程操作人員的危險、潛在的環境問題以 及增加相關貯存、最後從一配方中的移除和處理的費 用。所以可能的話克服有機溶劑的使用之需要的。 美國專利第4,880,634號說明一種生產賦形劑系統 的方法，該系統包含一藥理學之活性物質供用於經口投 予呈一水性、膠狀懸浮狀之脂毫微—顆粒狀物。該方法 由下列構成··形成一具有至少一界面活性劑、一藥理學 活性物質和至少一脂質之熔融混合物，將該熔融混合物 19 l288〇〇〇 A7 ^〜-------B7 χ -----------— A、發明說明（ψ 在咼於该脂質之嫁點的溢度下分散於一水性溶液内以形 成脂毫微-顆粒狀物，且將該懸浮液冷卻至低於該脂質 的熔點。雖然氯仿的使用教示於引用磷脂 100H(phospholip〇n 100Η)之實例中，但是諸如軟卵磷脂 和其水解形之動物和植物磷脂質可用於該方法。該藥理 學上有效的物質可被用於添加於呈熔融形式之嫁融脂質 中或者是被溶解於或被分散於該熔融脂質中。 美國專利第4, 895, 726號揭示一種芬諸纖維酸酯之 明膠膠囊劑型，包含芬諾纖維酸酯粒子和一固態界面活 性劑共微粒化之混合物。該劑型展現優於單獨微粒化之 分諾纖維酸酯或之後將微粒化之芬諾纖維酸醋混合與固 態界面活性劑之改善的溶解速率和生物可利用率。然 而’該界面活性劑必須是一固態，如此其可以被微粒化， 以及該呈粒狀形式之微粒化界面活性劑不是均一地並置 或包衣於該芬諾纖維酸酯粒子之表面上。 美國專利第5, 545, 628號揭露一種於一硬明膠膠囊 中之一熔融的和冷卻的藥學組成物供用於治療高脂血症 和/或高膽固醇血症。該組成物包括芬諾纖維酸酯、一 或多種聚乙二醇化之甘油酯和任擇地其它用於調整HLB 值、熔點和安定性之聚二醇聚合物。就以前商品化型式 之芬謹纖維酸S旨（即，非共-微粒化之Lypantyl 200TM* 共-微粒化之Lypantyl 200 Μ TM)而言，該組成物提供一 增加的生物可利用率之芬諾纖維酸酯。 美國專利第5, 645, 856和6, 096, 338號揭示一種改 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288〇〇〇 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（ :二自：藥學組成物之一疏水性藥物之體内生物可利用 可奋.、且、物和方法。該藥學組成物包含分散於或溶於一1^之_之藥物，該可消化之油含有—疏水性界面 / w ’其貫質上抑制體内該可消化之油的水解，其中 加入有-親脂性界面活性劑可能減少該疏水性界面活性 劑之抑制作用。 一吴國專利第5, 776, 495和6, G27, 747號揭示-種具 有面的生物可利用率之—界面活性劑和至少—治療劑之 固體分散物。該分散物於一水性介質中具有高的溶解 度，該分散物之製備係藉由將該治療劑溶於—含有一極 親水性聚合物之揮發性有機溶劑中以及不需高熱或真 工將孩溶劑揮發至乾燥以形成一治療劑和親水性聚合 物之共沈澱物。 、美國專利第5,827,536號揭示在口服投藥後展現改 善之生物可利用率之可溶解的芬諾纖維酸酯藥學劑型配 方。然而該配方包含由二乙二醇單乙基酯構成之溶解劑 之芬諸纖維酸S旨溶液。 美國專利第6, 042, 847號揭示一種三相藥學形式· 其展現持續和控制的釋放一以聚合物安定化之非晶形 性成分’供用於每天口服施用。第一相由下列構成： 含有一非晶形成分聚乙烯呲咯烷_之核心和一作為一 劑和其結晶化抑制劑之纖維素醚以及一界面活性劑用 改善該活性成分之溶解度和促進該非晶形活性成分 頁 訂 it 活 於 胃 腸的吸收。第二相含有一纖維素醚和以一單―、雙—與三 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

--------β---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288000 A7 I_______________B7___ 五、發明說明（J9 — -- 冑甘油酯作為持續釋放劑的混合。第三相係—水溶性差 的或胃抗性的聚合薄層外衣。 纟國專利第6,〇68,854號揭示—種由—明膠基質構 《之持續釋放鍵劑’該明膠基質中分散有—乳化劑、分 散劑或膠化的一親水性和/或水溶性差之具有一粒子大 小小於200 μιη之藥學物質。 錢專利第6,074,67()號揭示-種立即釋放型之芬 | 諾纖維酸酯組成物，包含一惰性水溶性載劑，其覆蓋以 -層含有呈微粒化形式大小小於20μιη之芬諾纖維酸 酯、一親水性聚合物和任擇地一界面活性劑。於一實例 中，一微粒化芬諾纖維酸酯和月桂基硫酸鈉之懸浮液 係懸浮於一月桂基硫酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮之溶液中， 且被喷灑至懸浮於一流化氣體床製粒機中之1 〇 〇至 400 μιη大小的乳糖粒子上，以及將該顆粒置於膠囊中或 藉由混合與交聯的PVP、微晶纖維素、膠體的二氧化矽 和硬脂醯反丁二烯二酸鈉而轉化成錠劑。該組成物顯示 高的之芬諾纖維酸酯的生物可利用率。然而，一芬諾纖 維酸酯配方之增加的溶解速率不會直接地或線性地轉化 成增加該藥物的吸收，且顯示出一體外實驗的結果不是 必然地可預知一體内的實驗。 一般可接受的是，水不溶性或水溶性差的藥物當呈 現小粒子的形式時具更好的生物可利用性。在許多情況 下’已知小粒子必須被安定化以抵抗粒子大小的成長與 凝集，該安定化係藉由在粒子製備的某些時刻加入一或 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288000 A7 B7 五、發明說明（多0 部 智 局 員 工 消 費 社 印 製 多種界面活性劑，特別是在一大小減少處理方面，使用 了機械能量的輸入。因為該等於體内係生物相容的且耐 受性佳的，所以較佳之界面活性劑或粒子安定劑係磷脂 且較佳的係以磷脂粒子安定劑安定化之芬諾纖維酸酯小 粒子。 水不溶性或水溶性差的物質之微粒具有直徑從毫微 米至微米之小粒子和涉及不規則、非球形或球形之固體 粒子。當該不溶性或溶解性差的物質係藥學上和診斷上 有用的物質時，含有該等物質之配方的微粒或小粒子提 供些特定的優點超過未配方的非微粒化藥物粒子。該 等優點包括：改善不昜從胃腸道吸收之藥物的口服生物 可利用率、研究目前僅可用於口服劑型之注射配方、在 其它方面不能被配方成用於鼻的或氣霧輸送之吸入藥物 的製備以及其它優點。 目前用於輸送不可溶之藥物的技術於美國專利第 5, 〇91，188號、第5, 091，187號和第4, 725,以2號中有 說明，其著重於(a)以中性或合成的磷脂之界面：性劑 來包衣藥物小粒子或（1))將該藥物溶解於一適合之親脂 性載劑以及形成一由中性或半合成之璘脂之界面活性 安定化之乳化層。 美國專利第5，145,684號揭示用於製備和分散由 晶狀之藥物物質構成之粒子的方法，該方法具有八 面改質劑或界面活性物質被吸收以維持一小二約\〇〇二 之有效的平均粒子大小。然而，該方法需要_研磨步驟， 23 閱 f 劑 結界 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

丨 II---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288000 A7 五、發^^ ~~ ^ " ~ Λ會導致雜質從破裂的研磨介質加人該配方中。 I國專利第5, 470, 583號和第5, 336, 507號揭示用 ⑨製備毫微粒子的方法，其使用-帶電碟脂作為-濁點 改質劑。 美國專利帛5,302,401號揭示用於形成具有一界面 | 改質劑和一低溫保護劑被吸收於其上之亳微粒子。 國際專利申案W0 99/39700揭示從一藥理學活性原 理和一由至少一脂質物質與至少一兩親性物質所構成之 複合材料而來之微米亳微粒子的製備，其使用高壓均質 化俾以於一高於形成該複合物中之至少一種材料之熔點 的溫度下以及在一或多種如界面活性物質之水性界面活 陘知丨的存在下开> 成该複合材料之微乳化物，然後將該微 乳化物冷卻以形成一固態粒子的分散物。 美國專利第5, 785, 976號揭示一種用於製備固態脂 質粒子之加熱的水性乳化作用和冷卻方法。於該方法 中，令一固態脂質或生物活性劑或一固態脂質和生物活 性劑之混合物熔融且將安定劑（即界面活性物質）加至該 脂質或該生物活性劑以及至該水相或僅至該水相。將該 水相於混合之前加熱至該熔融溫度且可包含安定劑、等 /參劑、緩衝物質、低溫保護劑和/或保護劑。該溶融之 月曰質化合物和該生物活性劑可經由高壓均質化被乳化於 該水相中。該均質化之分散物之後准予被冷卻，直至該 分散的劑產生再結晶而形成固態粒子。要被併入該粒子 之藥物或其它生物活性物質可與該脂質一起熔融或可在 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288000 A7 B7 五、發明說明（多2 以均質化步驟來乳化之前被溶解、加溶的或分散於該媚 質熔融體中。 美國專利第5,922,355號揭示一種以粒子大小減小 方法來裝備。人k米大小之微粒的方法。於該方法中，一 固態材料之大小被減小於當持續地低於該材料之熔點一 #又時間時或n粒子以作為界面活性物質之鱗脂來安定 化而沈;殿B夺，该_脂結合其它界面改質劑以控制粒子大 小的成長且提升貯存安定性。除了一磷脂外，一或多種 界面改負劑的使用在同樣的能量輸入下提供了比單獨使 用磷脂而沒有額外使用界面活性物質（界面活性劑）來的 小之平均容重粒子大小值，同時在貯存時提供組成物對 於粒子大小成長的抵抗力。該磷脂和該界面活性劑此時 均為粒子大小減小劑。 W0 00/30616揭不-種包含一水不溶性化合物的固 態乾燥劑型之快速的分散，該化合物呈一界面係由至少 種η月曰女疋化之毫锨米或微米粒子固體，該微粒固體 被分散遍及於-膨脹基質中。當該劑型被引人—水性環 境時，該膨脹的基質實f上會在2分鐘之内完全溶解， 藉此釋出該水不溶性微粒固體成-非聚集和/或非凝結 的狀悲。β线質係由—水不溶性物f或治療上有用的水 不办I·生或水冷性差的化合物、一磷脂和任擇地至少一種 非離子性、陰離子、陽離子或非晶型界面活性劑，連同 基質或膨脹劑(假如需要的話可包含—释放劑)所構成。 該水不溶性粒子之平均容重粒子大小係5微米或小於5 本紙張尺度^財關家鮮 頁 智 慧 財 員 工 消 費 合 作 社 印 製 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 ________Β7 五、發明說明（ 微米。 雖然該等揭示提供了組成物和方法用以提高各種劑 型的生物可利用率，但是沒有提到實質地降低或減少食 物對芬諾纖維酸酯之效應的需要，即一斷食的病人攝入 該藥物的量與飯食的該病人，其攝入提升之該藥物的量 之間的差異（食物效應）。 除了諸如芬諾纖維酸酯、克羅纖維酸酯 (clofibrate)、偕纖維齊耳、倍查纖維酸酯 (bezafibrate)、西普纖維酸酯（ciprofibrate)、克里諾 纖維酸酯（clinof ibrate)、西姆纖維酸酯（simf ibrate)、 西耳纖維酸酯（theofibrate)、皮瑞纖維酸酯 (piri f ibrate)、皮雷纖維酸酯（piaf ibride)和比尼纖維 酸酯（binifibrate)之纖維酸（fibric acid)衍生物之 外，還存在有許多當被投予至病人時會減少膽固醇和/ 或脂質之其它種類的藥物。該等包括諸如降脂 (ch〇lestyramine)之膽酸螯合劑和羥基甲基戊二酸、亞 油甲苯甲胺、谷巢酮、羥硫癸烷、丙丁酚和菸鹼酸。此 外，還存有一被稱為抑制素（statin)之相對新種的藥 物。後者包括艾托華斯汀（at〇rvastin)、西瑞華抑制素、 耶帕抑制素（epastatin)、苐華抑制素、依大華抑制素、 羅華抑制素、梅華抑制素、#列華抑制素、羅穌華抑制 素和辛姆華抑制素。 一抑制素和一纖維酸酯之組合在高脂血症和高脂蛋 白血症的治療上已顯示會產生有效的作用。然而，以前 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr---------. 26

本紙張尺度適用 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 B7 五、發明說明（妒 的使用存在一個食物效應之限制以及需要病人限制和相 對較咼之每一藥物的劑量。出人意外地，本發明中包含 纖維酸S旨（更特別地是芬諾纖維酸g旨）連同一抑制素之 組成物實質上沒有食物效應，特別係在該纖維酸酯的攝 取方面。

Raza等學者於W0 0045817中揭示一 3-羥-3-戊二酸 單醯CoA (HMG-CoA)還原酶抑制劑和一誘導劑、抑制 劑或細胞色素P 450之基質的藥物之安全不會互相反應 的藥物組合。特別的組合可用於治療正接受免疫抑制= 療的人類之高脂血症。-較佳之組合係該劑和一纖維酸 酯藥物Μ吏用此一組合來治療哺乳動物之高脂血症以及 5有此組合之藥劑用於此治療。Lipanti I™係一種芬 諾纖維咖之商品，其所使用之芬諾纖維㈣已知具有 食物效應。 如等學者於 J. Clin. Pharmac〇1. (2_，撕3 23中報σ，共同投與芬諾纖維酸酯和普列華抑 素不會影響芬諾纖維酸或普料抑制素在健康成人自 者中之藥物動力學’該自願者係接受單獨為2〇1毫克 分諾纖維酸醋、2()1冑克之芬諾纖維酸酿+ 毫克 =華：制素和單料4〇毫克之普列華抑制素之單 :二二芬諾纖維酸醋和普列華抑制素之組合係 刀_型.又與’且芬諾纖維酸 應的影響。 *入奋易文到食物 FΜ.和 Dejager，s•於 ^ 】cardi(

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本紙張尺度適中國國家標準（CNS^T規格（21〇_ :297公釐 1288000

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Ρ (2000)，85(1)，53-57中報告，添加苐華抑制素於微粒 化之芬諾纖維酸酯中會導致實質的改善嚴重原發性高膽 固醇血症中之致動脈粥樣化的血漿脂質位準，且具良好 耐文性。病人接受微粒化芬諾纖維酸酯2〇〇毫克、苐華 抑制素20亳克加上微粒化芬諾纖維酸酯2〇〇毫克或苐 華抑制素40亳克加上微粒化芬諾纖維酸酯2〇〇毫克。 然而，該芬諾纖維酸酯和該抑制素係以分開的劑型投與 且微粒化芬諾纖維酸酯的攝取顯示一食物效應。

Kayikcioglu 等學者於 Am. J· Cardiol· (1999)， 83(7)，1 135-1137中報告，在降低一具有混合型血脂異 常之病人的血漿膽固醇、三酸甘油酯和LDL膽固醇以及 增加HDL膽固醇位準方面，於交替的天數投與1〇毫克 之辛姆華抑制素與250亳克之芬諾纖維酸酯和每天1〇 毫克之辛姆華抑制素與250毫克之芬諾纖維酸酯的劑量 具相同之效果。該芬諾纖維酸酯和辛姆華抑制素係以分 開的劑型投與且芬諾纖維酸酯的攝取容易受食物效應的 影響。 “ ΕΡ Ο 475 148 A1中揭示，結合含有普列華抑制素 的錠劑與一纖維酸（fibric acid)衍生物的錠劑有用於 預防或治療第III型高脂蛋白血症。 EP 0 455 042 A1中揭示一種於一單一膠囊中之普 列華抑制素和芬諾纖維酸酯的組合，其供用於治療血脂 異常。然而，該組合之製備係藉由磨碎一普列華抑制素 的錠劑和一芬諾纖維酸酯的錠劑成一粉末以供一單一膠 28

本紙張尺度適用中_冢標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱^

「----tr---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288000 A7

訂 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 t

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之投與有關的食物效應。 本發明之另一標的為提供一種治療高膽固醇血症以 及與血脂異常和血脂蛋白異常相關的疾病，其包含投與 本發明之組成物的劑型至一需要治療的病人。 本發明之簡要說明 本發明提供一種一藥學組成物之劑型，該組成物包 含一抑制素與一藉由一磷脂界面活性物質安定化之芬諾 纖維酸酯微粒的組合，其中該劑型提供一需要抑制素和 芬諾纖維酸酯治療的病人一治療有效劑量之抑制素和一 ⑺療有效數置之芬諸纖維酸醋活性種類，當該病人斷食 的時候，提供至該病人之芬諾纖維酸酯的數量係當餵食 一含脂肪食物之該病人的數量之至少8〇%。 本發明亦提供一種一藥學組成物之劑型，該組成物 包含一抑制素與一藉由一磷脂界面活性物質安定化之芬 諾纖維酸酯微粒的組合，其中該劑型提供一需要抑制素 和芬諾纖維酸酯治療的人類病人一治療有效劑量之抑制 素和一治療有效數量之芬諾纖維酸酯活性種類，當該病 人斷食的時候，提供至該病人之芬諾纖維酸酯的數量係 高於當飯食至少1000卡洛里（50%係來自脂肪）食物之該 病人的數量之80%。 本發明亦提供一種一藥學組成物之口服劑型，該組 成物包含一抑制素與一藉由一填脂界面活性物質安定化 之芬諾纖維酸酯微粒的組合，其中該劑型提供一需要抑 制素和芬諾纖維酸酯治療的人類病人一治療有效劑量之 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^1 ϋ ·ϋ I ϋ w Γ> I n ϋ ϋ ir:口 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 五、發明說明（羿 抑制素和一治療有效數量之芬諾纖維酸酯活性種類，當 "亥病人斷食的時候，進入該病人的血液中之芬諾纖維酸 酉曰/舌性種類的數量介於當餵食至少1000卡洛里（50%係 來自脂肪）食物之該病人的數量之80%至115%之間。 本發明亦提供一種一藥學組成物之口服劑型，該組 成物包含一抑制素與一藉由一磷脂界面活性物質安定化 之芬諾纖維酸酯微粒的組合，其中該劑型提供給一需要 抑制素和芬諾纖維酸酯治療的人類病人一治療有效劑量 之抑制素和一治療有效數量之芬諾纖維酸酯活化種類， 當該病人斷食的時候，提供至該病人之芬諾纖維酸酯的 AUC量係當餵食至少ι〇0〇卡洛里（5〇%係來自脂肪）食物 之該病人的量之至少85%。 本發明亦提供一種一藥學組成物之劑型，其包含一 抑制素與一藉由一磷脂界面活性物質安定化之芬諾纖維 酸酯微粒的組合，其中該芬諾纖維酸酯的微粒係以包含 下列之步驟製成： (a) 在缺少一有機溶劑且於或高於芬諾纖維酸酯的熔點 之一第一溫度範圍内，在高剪力下混合一芬諾纖維酸 酯和一構脂物質之混合物於一水性載劑中，以形成一 加熱的懸浮液，其中芬諾纖維酸酯係熔融的； (b) 在一第一壓力範圍以及該第一溫度範圍之内均質化 該加熱的懸浮液，以形成一含芬諾纖維酸酯之加熱的 均質物； (c) 冷卻該加熱的均質物至一低於芬諾纖維酸酯之炼融 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 1111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（外 之第二溫度範圍，以形成一含芬諾纖維酸酯之過渡安 定冷卻的均質物； & (d)在一低於芬諾纖維酸酯之熔融溫度 币一 >皿度範 圍内和一第二壓力範圍内施用一粒子安定化高能處理 至该冷卻的均質物，以形成一含芬諾纖維酸酯之小粒 子之冷卻的分散物，以及 (e)乾燥該冷卻的分散物以形成含芬諾 乾燥的擁子。 於另一態樣中，本發明亦提供一種治療於一血脂異 常和A脂蛋白異常以及相關疾病之病人的方法，該方法 包含投與該病人一前面所提及之包含一抑制素和芬諾纖 維酸酯微粒之組合之藥學組成物的劑型。 於另一態樣中，本發明提供一種藥學上有效的組成 物，其包含以一磷脂安定劑安定化之芬諾纖維酸酯小粒 子，該組成物當於一糖的存在下和任擇地於一碳水化合 物衍生的醇之存在下可被配方成一膠囊或錠劑劑型以供 用於口服投予至需要芬諾纖維酸酯治療的病人。該劑型 提供劑量位準的活性劑（即芬諾纖維酸酯活性種類）進入 一斷食病人的血液中以及進入一餵食的病人之血液中， 其中在斷食狀態的病人中所接受之藥物或活性成分的量 比在餵食狀態的病人中所接受之藥物或活性成分的量少 25% ’較佳為少20%，更佳為少15%，甚至更佳為少， 且最佳為少5%。 於一使用膠囊劑型以及監測比較本發明之一單一劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 33 1288000 A7 五、發明說明（烬 1之一磷脂安定化之芬諾纖維酸酯配方與一共微粒化 芬諸纖維酸酯（Lipanthy 1 67M)劑型在餵食和斷食狀態 下健康自願者中之藥物動力學的臨床研究中，可見不同 的優點。例如，於斷食的情況下，相較於一微粒化配方， 本發明之配方在芬諾纖維酸酯之相對的生物可利用率方 面長:供了一統計上有意義的增加，此可藉由該藥物之一 較南的平均最大濃度（Cmax)和一較高的平均AUC(曲線下 之面積）得到證明。此兩種配方的差異實質上在餵食的 情況下不會存在。 當比較於餵食情況下與斷食情況下一共微粒化 (Lipanthy 1 67M)配方的生物可利用率時，Cmax和該平 均AUC在餵食狀態下有意義的增加。此外，該平均終末 半衰期顯示出被縮短。 相對的且無法預期地，當比較本發明之芬諾纖維酸 酯配方在餵食和斷食情況下的生物可利用率時，在餵食 的狀態下，Cmax相對之增加實質上小於在Upanthyl 67M 情況下可見之相對的增加，且在餵食的狀態下，AUC相 對之增加實質上小於在Lipanthyl 67M情況下可見之相 對的增加。當比較斷食與餵食情況下使用本發明之配方 時，該相對的生物可利用率大概實質地接近丨（在2〇%以 内）。在平均終末半衰期方面顯示出無明顯的變化。 本备月之辦月曰女疋化的芬諾纖維酸酯粒子配方提供 一藥物動力學量變曲線，其中食物之消化對於芬諾纖維 酸酯活性種類之攝取的影響在以商業上可得之共微粒化 34 本紙張尺度適用中國Λ標準（⑽M4規格（趟x 297公着- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 · 部 員 工 消 費 合 作 1288000 A7 五、發明說明（％ 配方中所顯示的為基礎時實質上係減少的。 抑制素容易受到肝中基本之初次通過代謝的影響， 其中抑制素會抑制hmg-c〇a還原酶以減少膽固醇的產 生&物的存在與否不會實質地減少抑制素的效用。 本發明之芬諾纖維酸酯微粒的小粒子可方便地以一 微机化方法製備成一水性懸浮液的形式。該微流化方法 係一種一-或二-階段大小減少方法，其可在液化或囊泡 的界面活性劑的存在下（如一諸如脂質.E80之磷脂）且任 擇也在/’j、、加知彳和/或諸如蔗糖和/或山梨糖醇之藥學可接 又之賦形劑的存在τ以及較佳地於諸如_填酸納鹽緩衝 液之水性緩衝液中進行。較佳地是，當該微流化之實施 係以兩阽#又方法或處理步驟之中該第一階段的進行係在 阿於该藥物之熔點的第一溫度且該第二階段係在一低 於該藥物之溶點的第1溫度時，我們稱此一方法為一熱 熔融Μ &化方法。於該方法之任何一步驟中可順便加入 一所欲量之抑制素，較佳係於微流化之第二步驟時加 入接著以低壓凍乾法（即一冷涞乾燥步驟）或喷霧乾燥 法將水從該懸浮液中移除，以形成一實質上包含一含有 芬諾纖維酸酯和一抑制素之固態基質的乾燥粉末。水亦 可藉由其它諸如蒸發之方法來移除。 於本發明之一包含一熱熔融方法之具體例中，當該 抑制素係溶於水或其它水性溶液介質時，該水性溶液介 貝諸如水性緩衝溶液和/或含有一或多種藥學上可接受 之賦形劑或諸如包括糖之碳水化合物的膨脹劑之水性溶 35 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -------訂--------- . 本紙張尺度適財g家標準（CNS)A^^G χ挪公髮）

1288000 發明說明（户3 /夜’ T以順便將呈易溶於該水性介質之固態抑制素或呈 一水性溶液之抑制素加入該含有芬諾纖維酸酯之水性介 負中° 一水溶性抑制素可在該微流化步驟之前或之後添 加至含芬諾纖維酸酯之懸浮液或分散物中，且最佳地係 於該第二微流化步驟之前或之後。 &本發明之另一具體例中，當該抑制素係不溶於水 或水溶性差的時候，其可在一界面活性物質，較佳係一 麟脂’且更佳是一用於安定化含有芬諾纖維酸酯粒子的 石粦脂之存在下微粒化，然後在任何微流化步驟之前或之 後’較佳地係於低於芬諾纖維酸酯的熔點下進行之微流 化步驟之前或之後與芬諾纖維酸酯的懸浮液混合。 任擇地’於本發明之另一具體例中，該抑制素和該 芬諾纖維酸酯可以於一磷脂安定物質的存在下共懸浮或 共Μ粒化以形成包含該抑制素與芬語纖維酸酯之微粒。 於一態樣中，本發明之由磷脂安定化之芬諾纖維酸 酉旨的小粒子可以一懸浮液藉由包含下列之方法製成： (a) 在缺少一有機溶劑且於或高於該水溶性差的藥物的 溶點之一第一溫度範圍内，在高剪力下混合一纖維酸酯 藥物和一或多種界面活性物質之混合物於一水性載劑 中’以形成一包含該藥物之加熱的懸浮液丨之後 (b) 在一第一壓力範圍以及該第一溫度範圍之内均質化 該加熱的懸浮液，以形成一含該藥物之加熱的均質物； (c) 冷卻該加熱的均質物至一低於該水溶性差的藥物之 熔融溫度之第二溫度範圍，以形成一含該藥物之過渡 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢〕 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000

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訂 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 t

1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______Β7___ 五、發明說明（# 之一第一溫度範圍内，在高剪力下混合一芬諾纖維酸 酯和一填脂物質之混合物於一水性載劑中，以形成一 加熱的懸浮液，其中芬諾纖維酸酯係溶融的； (b) 在一第一壓力範圍以及該第一溫度範圍内均質化該 加熱的懸浮液，以形成一含芬諾纖維酸酯之加熱的均 質物； (c) 冷卻該加熱的均質物至一低於芬諾纖維酸酯之熔融 溫度之第一溫度範圍，以形成一含芬諾纖維酸酯之過 渡安定冷卻的均質物； (d) 在一低於芬諾纖維酸酯之熔融溫度的第二溫度範圍 内和一第二壓力範圍内施用一粒子安定化高能處理至 該冷卻的均質物，以形成一含有芬諾纖維酸酯之小粒 子之冷卻的分散物，以及 (e) 乾燥該冷卻的分散物以形成含芬諾纖維酸酯之乾燥 的小粒子。 於此方法中，可將一抑制素添加至該混合物、該加 熱的懸浮液、該經加熱的均質物、該冷卻的均質物、該 冷卻的分散物且任擇地至諸如於一摻合步驟中之乾燥的 小粒子。在該方法中之此步驟時，可添加該抑制素以提 供與粒子大小、生物可利用率或任何其它所欲之特性有 關之最佳的配方成果，該等特性可藉由改變成分濃度、 溫度、處理時間等等來最佳化之簡單的實驗和方法來決 定。目前較偏好的是在該加熱的均質物冷卻後之某些時 刻添加該抑制素。 39

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------- 1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（f1 對於本發明之此態樣而言，特別重要的是使用以冷 卻步驟分開之兩個均質化步驟以及使用以一磷脂作為一 界面活性物質。該第一均質化步驟係在一加熱的懸浮液 上’缺少以一磷脂作為一界面活性物質以及缺少有機溶 劑且其中芬諾纖維酸酯係熔融的條件下進行，以提供一 含芬諾纖維酸酯之均質的微乳化液。該第二均質化步驟 係在一過渡安定冷卻的均質物上，缺少填脂且其中該芬 諾纖維酸酯係一固體的條件下進行，以提供一含芬諾纖 維酸酯之小粒子的均質化分散物。在缺少該第二均質化 步驟之情況下，芬諾纖維酸酯之相對大的結晶易從該過 渡安定冷卻的均質物中形成。在該熔融藥物上缺少一加 熱之第一均質步驟時，固態芬諾纖維酸酯的均質化以提 供一芬諾纖維酸酯之小粒子的分散物，於同樣均質化裝 置中、貫質上相同的均質化壓力和溫度條件下比本發明 之第一均質化步驟需要一延長的或更長的時間，且以兩 種途徑產生之分散物的特性不同。 本發明之一較佳態樣中，假如一所欲量之一抑制素 正好於上述之步驟中該第二均質化的高能處理之前被加 至該冷卻的均質物巾，則可製備成一含有芬諾纖維酸酿 矛抑制素之安定的組合配方。所產生之分散物任擇地 在一或多種諸如蔗糖和/或山梨糖醇之糖類的存在下， ^諸如冷凍乾燥或喷霧乾燥或其適合之乾燥方法來乾 蚝、以提供該兩種藥物於該乾燥的糖類中之基質。該芬 諸纖維酸酉旨包含由該界面活性物質安定化之乾燥小粒 本紙張尺度適财規格（細x 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

P -------訂·-------- 1288000 五、發明說明（）38 A7 B7 子。該糖類可以係非㈣— ΜΙ —本^明之-優點為，含—以—或多種界面活性物質 ——之欠/合性差的纖維酸酯藥物之小粒子可與一抑制 ^組合以製成於-水性载劑中之分散物或乾燥的小粒 制本發:之另一優點為，可於缺少一有機溶劑的情況 ，、各有水；谷性差的纖維酸酯藥物之小粒子和一 抑制素之組合。 制本毛明之另一優點為，可於缺少一有機溶劑的情況 衣成3有、經由-磷脂界面活性物質安定化之水、容 性差的纖維酸S旨藥物之小粒子和—抑制素之組合。/ …本U之另-優點為，可使用諸如鱗脂、糖類和多 兀醇之藥物可接受的賦形劑來製備 纖維酸㈣物之小粒子和—抑制素之組合的㈣Γ的 本务月之另外之優點為，可製成_包含有—水溶性 差的纖維酸酯藥物之小粒子和一抑制素之組合的懸浮 液，其懸洋液在經歷一段時間之機械攪拌和藥物之較大 結晶物的成長下係相對安定的。 本發明之另-優點為，可在不使用一有機溶劑之條 件下製成一含有芬諾纖維酸酯之小粒子和一抑制素的基 本發明之另-優點為，可製備一含有芬諾纖維酸酯 之小粒子和一抑制素之懸浮液，其懸浮液在經歷一段時 間之機械攪拌和藥物之較大結晶物的成長下係相對安定 41 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）

c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------- 1288000 A7 ______B7 —__ 五、發明說明（ψ 的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之又一優點為，一經由一磷脂界面活性劑安 疋化之分諾纖維酸S旨粒子和一抑制素之一組合的藥學劑 型之組成物以實質地減少一斷食病人相對於餵食之相同 病人之間芬諾纖維酸酯被攝入之量的差異為條件。 本發明之又一優點為’一芬諾纖維酸醋和一抑制素 之組合的藥學劑型係以可呈諸如一膠囊、一錠劑、可分 散於飲料中之粉末或被懸浮或溶解於一液態油形式之口 服投與為條件。 . 本發明之又一優點為’芬語纖維酸醋和一抑制素 之一天一次的藥學有效組合劑型係以可口服投與至一需 要該藥物治療之病人與在投與該劑型之前或之後一病人 已經消化的食物無關為條件。 該等和其它優點將因本發明之說明而易於明白。 圖式間要說明 第1圖係一微流化芬諾纖維酸酯、微粒化 芬諾纖維酸酯和芬諾纖維酸酯在澱粉存在下所製成 之組成物之光學顯微比較圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第2圖係一在斷食、低脂飲食和高脂飲食情況下， 在一鱗脂安定劑的存在下所製成之芬諾纖維酸酯的微 粒與微粒化芬諾纖維酸酯之口服生物可利用率之比較 圖。 本發明之詳細說明 本發明係提供一種口服地投與之藥學組成的組合， 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288〇〇〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其包含藉由一磷脂界面活性物質安定化之固態芬諾纖維 酸酯的微粒和一抑制素，其中該微粒較佳地係在該磷脂 界面活性物質的存在下製成，以及其中一治療有效量之 該組成物提供一數量之芬諾纖維酸酯至需要芬諾纖維酸 酯治療之人類病人，當該病人斷食的時候，提供至該病 人之芬諾纖維酸酯的數量高於當餵食一高脂肪食物（包 含至少1000卡洛里，其中有50%係來自脂肪）之該病人 的數量之80%。 本發明亦提供一種一藥學組成物之劑型，該組成物 包含一抑制素與一藉由磷脂界面活性物質安定化之芬諾 纖維酸酯微粒的組合，其中該劑型提供一需要抑制素和 芬諾纖維酸酯治療的病人一治療有效劑量之抑制素和一 治療有效數量之芬諾纖維酸酯活化種類，當該病人斷食 的時候，提供至該病人之芬諾纖維酸酯的數量係高當餵 食一含脂肪食物之該病人的數量之至少8〇%。該微粒較 佳地係於該磷脂界面活性物質之存在下製成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦供一種一藥學組成物的劑型，該組成物 包δ 抑制素與一猎由一麟脂界面活性物質安定化之芬 諾纖維酸酯的微粒，其中該劑型提供一需要該抑制素和 芬諾纖維酸酯治療之人類病人一治療上有效劑量之抑制 素和一治療有效數量之芬諾纖維酸酯活性種類，當該病 人斷食的時候，提供至該病人之芬諾纖維酸酯的數量係 高於當餵食至少1000卡洛里（其中有5〇%係來自脂肪）食 物之該病人的數量之80%。該微粒較佳地係於該磷脂界 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l288〇〇〇

面活性物質之存在下製成。 本發明亦提供一種一藥學組成物之口服劑型，該組 成物包含一抑制素與一藉由一磷脂界面活性物質安定化 之分諾纖維酸酯微粒的組合，其中該劑型提供一需要抑 制素和芬諾纖維酸酯治療的人類病人一治療有效劑量之 抑制素和一治療有效數量之芬諾纖維酸酯活性種類，當 該病人斷食的時候，進入該病人的血液中之芬諾纖維酸 酉曰活性種類的數量係介於當餵食至少1〇〇〇卡洛里（5〇% 係來自脂肪）食物之該病人的數量之80%至115%之間。 ^亥被粒較佳係在該麟脂界面活性物質之存在下製成。 本發明亦提供一種一藥學組成物之口服劑型，該組 成物包含一抑制素與一藉由一磷脂界面活性物質安定化 之芬諾纖維酸酯微粒的組成，其中該劑型提供一需要抑 制素和芬諾纖維酸酯治療的人類病人一治療有效劑量之 抑制素和一治療有效數量之芬諾纖維酸酯活化種類，當 該病人斷食的時候，提供至該病人之芬諾纖維酸酯的AUC 1係當餵食至少1〇〇〇卡洛里（5〇%係來自脂肪）食物之該 〉人的里之至少85%。該微粒較佳係在該填脂界面活性 物質之存在下製成。 本發明亦提供一種一藥學組成物之劑型，其包含一 抑制素與一藉由一磷脂界面活性物質安定化之芬諾纖維 酉文酉曰微粒的組合，其中芬諾纖維酸酯之微粒係藉由一包 含下列步驟之方法製成： (a)在缺少一有機溶劑且於或高於芬諾纖維酸酯之熔點 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44

1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規ϋ" A7 _____B7_ 五、發明說明（）42 之一第一溫度範圍内，在高剪力下混合一芬諾纖維酸 醋和一磷脂物質之混合物於一水性載劑中，以形成一 加熱的懸浮液，其中芬諾纖維酸酯係熔融的； (b) 在一第一壓力範圍以及該第一溫度範圍内均質化該 加熱的懸浮液，以形成一含芬諾纖維酸酯之加熱的均 質物； (c) 冷卻該加熱的均質物至一低於該芬諾纖維酸酯之熔 融溫度之第二溫度範圍，以形成一含芬諾纖維酸酯之 過渡安定冷卻的均質物； (d) 在一低於分諾纖維酸醋之溶融溫度的第二溫度範圍 内和一第二壓力範圍内施用一粒子安定化高能處理至 該冷卻的均質物，以形成一含有芬語纖維酸酯之小粒 子之冷卻的分散物，以及 (e) 乾爍該冷卻的分散物以形成含芬諾纖維酸酯之乾燥 的小粒子。 另一態樣中’本發明亦提供一種治療一血脂異常和 血脂蛋白異常以及相關疾病之病人的方法，其包含投與 該病人一前面所提及的藥學組成物之劑型，該組成物包 含一抑制素和芬諾纖維酸酯之微粒的組合。 本發明亦說明一種口服投與之組合藥學組成物，其 包含經由一峨脂界面活性物質安定化之固態芬諾纖維酸 酉旨的微粒和一抑制素，其中該微粒係於缺少該磷脂界面 活性物質和一或多種賦形劑之情況下製成，且其中一治 療有效量之該組成物提供一數量之芬諾纖維酸酯至一需 45 (210 X 297 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1^ 1111111 1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7___ 五、發明說明（产3 要芬誤纖維酸酯治療之人類病人，當該病人斷食的時 候’ k供至该病人之芬諸纖維酸醋的數量高於當餵食一 高脂肪食物（包含1000卡洛里，50%來自脂肪）之該病人 的數量之80%。 在此所用之斷食的病人”係定義為一沒有吃任何 食物之病人，即在投與本發明之包含有一抑制素和經由 一磷脂界面活性物質安定化之芬諾纖維酸酯微粒的組合 之劑型之前，該病人已斷食至少10個小時，且該病人 在投與該劑型之後至少14個小時亦沒有吃任何食物。 在斷食期間，該劑型較佳係與18〇毫升之水一起投與， 且在2個小時候允許隨易喝水。 在此所用之“餵食的病人”係定義為一已經隔夜斷 食至少10小時，且之後在第一次消化之3()分鐘内吃下 全部的試驗食物。本發明之劑型在進食後5分鐘内與18〇 亳升的水一起投與至該病人。投藥後至少4個小時不可 進食。兩個小時後允許隨易喝水。一高脂肪試驗食物提 供將近1000卡洛里至該病人，其中將近50%的卡洛里含 量係從食物中脂肪含量轉化而來。一代表性的高卡洛里 試驗食物包含2個奶油煎蛋、2條培根、二片抹有奶油 之土司、4盘司馬龄薯烈餅以及8盎司的全脂牛奶，以 提供150蛋白質卡洛里、250碳水化合物卡洛里和5〇〇 至600脂肪卡洛里。高脂肪食物可用於臨床之芬諾纖維 酸醋的生體相等性和生物可利用率之研究。高脂肪伙食 可促進增加芬諾纖維酸酯的吸收與攝入。 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q χ挪公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7______ 五、發明說明（）44 本發明之組成物和方法被發現可用於治療在此所述 之罹患尚膽固醇血症和相關脂肪異常的病人。必須認知 的是，處於斷食和餵食狀態的定義基本上之目的係用於 臨床的比較本發明與其它習知劑型。假如病人係處於如 上所述之斷食狀態、如上所述之餵食狀態和以及其它當 所吃的食物含有多於或少於1000卡洛里和/或多於或少 於50%從脂肪轉化而來的卡洛里含量之進食狀態時，則 該病人將適於本發明之組合物和方法。適於本發明之組 成物和方法之病人將時常係處於一限制脂肪飲食、一限 制卡洛里飲食或兩種均有之狀態下，且自然地從天天之 每天的不同時間吃來自許多蔗糖之可變數量的食物。上 述斷食和餵食的定義並不是意圖限制本發明之應用或排 除需要本發明之組成物和方法治療之病人。 於一臨床的設定下，當於臨床研究中在餵食和斷食 處理之90%可信賴區間在以對數傳換資料為主之幾何平 均值的比率係落於80%至125%之AUC (濃度時間曲線下 之區域）和70°/。至143°/。之Cmax (高峰濃度）之間時，可推 斷出缺少或實質上排除一食物對於芬諾纖維酸酯的效 應。當於臨床研究中在餵食和斷食處理之g〇%可信賴區 間在以對數傳換資料為主之幾何平均值的比率係落於 80%至125%之AUC(濃度時間曲線下之區域）和7〇%至143% 之Cmax(高峰濃度）之外時，可推斷出存在一食物對於芬 語纖維酸醋的效應。 在此所用之“小粒子，，指的是一粒子或粒子的分 47 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)—~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — —

1288000 五、發明說明（声5 曰改史例如，一敖可見一結晶物質從一有機溶劑申再 結晶時，結晶的成長與沈澱可藉由晶種的出現、攪拌一 48 A7 B7 布口亥粒子具有一直後或一平均直徑分別從毫微米至微 1 ’較佳低於1Q微米。在此所用之小粒子係微粒且亦 才曰不規則固體、非球形或球形粒子。本發明之微粒較佳 ^具有—平均容重粒子大小小於1G微米，更佳為小於5 f米，甚至更佳為小於4微米，其至更佳為小於3微米， 盈發更佳為小於2微米，益發更佳為小於1微米，以及 於本發明之一些態樣中為小於0.5微米。 曰乾煉一詞意指具有一水或濕度含量大於⑽且低於 5重里/，較佳為低於4重量％，更佳為低於3重量％，且 甚至更佳為低於2重量％，以及更佳為低於1重量％。於 較佳之具體例中，水的含量介於〇1重量%至3重量%之 間，更佳為介於（M重量％至2重量％之間以及最佳為介 於〇·1重量％至丨重量％之間。“無水，，一詞指的是具〇 水含量。 “過渡安定的，，意指經冷卻之均質物之小粒子在該水 ㈣劑之-分散物中實質上仍保持像於該第一均質步驟 中取後所產生之小粒子的大小，但是經歷—相對短的時 間且不定的。雖然時間可因許多因素而改變，然一冷卻 之均質物保持過渡地安定的時間可從直至約i秒至直至 约48小時的變化，較佳從直至約15分鐘至直至約^ 小時’且最佳為從直至6 +時至直至約24 +時。除非 之後以-安定化高能的步驟處理，否則該過渡安定材料 O μ 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

tr---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288000 A7 B7 五、發明說明（）46 冷卻之過飽和藥物溶液與輕刮低於含有過飽和溶解的藥 物溶液之位準之容器的内表面而被誘導或增加，藉此製 造用於結晶之晶核。此因素會影響本發明之冷卻的均質 物的過渡安定時間，且在本發明中此結晶成長係不欲 的。該過渡安定之冷卻的均質物粒子大小（即平均直徑） 在經歷相對地短的過渡期間會稍微增大為其等原來大小 之1000%之多或大於在該加熱均質化步驟時之大小，但 較佳地大小能保持在他們於該第一均質化步驟所產生的 直徑大小增大至約大於1 〇〇%，且更佳地直徑增大至一大 於約50%。在該相對短的過渡期間之後，粒子將由於諸 如奥式熱化和結晶化而不欲地持續變大。在相對短的過 渡期間後，藥物亦可能從懸浮液中產生不欲之大粒子形 式的結晶。該加熱的均質物之粒子亦可能在相對短的過 渡期間之後產生不欲地且不可逆的凝結。此外，在相對 短的過渡期間之後，除非施用一安定化高能處理於該冷 卻的均質物，否則該配方的組分可能會從該水性载劑中 產生相分離，且沈澱和不欲的分離成含大量藥物和大量 界面活性物質之組分。 一些可用於在此所述之熱溶融微流化方法之適合的 界面活性物質如：（a)諸如酪蛋白、明膠、黃蓍膠、蠛、 腸樹脂、石腊、金合歡、明膠、膽固醇酯類、磷脂和三 酸甘油酯之天然界面活性劑，（b)諸如聚氧乙烯脂肪醇 酯類、脂肪酸脫水山梨糖醇酯類、脂肪酸聚氧乙晞酯類 類、脫水山梨糖醇g旨類、甘油一硬脂酸酯、聚乙二醇、 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

—1 ^1 —^1 ϋ I ϋ I i ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

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1288000 十二烷醇、十六十八烷醇、十八烷醇、普羅山蒙 (poloxamer)、普羅山明（polaxamin)、甲基纖維素、羥 纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非結晶纖 維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和合成的磷脂、天然 膠之非離子性界面活性劑，（c)諸如月桂酸鉀、硬脂酸 三乙醇胺酯、月桂烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸酯、 藻酸鈉、十六烷磺酸丁二酸鈉、負電的磷脂（磷脂醯甘 油、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯酸和其等之鹽 類）和負電的甘油酯類、羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維 素鈣之陰離子界面活性劑，（d)諸如季銨化合物、氣化 苯甲烴銨、十六烷基三甲基溴化銨、聚氨基葡糖和月桂 烧基二甲基苯甲基氯化銨之陽離子界面活性劑，（e)諸 如皂土和矽酸鎂鋁之膠態黏土。該等界面活性劑之詳細 的說明可見於Remington的「製藥科學和原理及工業製 藥實務」，Lachman et al，1986。 更特定地適合的界面活性物質如包括下列一者或組 合··諸如PluronicTM F68、F108和F127之普羅山蒙， 其等為環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，可得自於 BASF;和諸如TetronicTM 908 (T908)之普羅山明，其係 衍生自序列地添加環氧乙烷和環氧丙烷至丨，2-乙二胺之 四官能基嵌段共聚物，可得自BASF; TritonTM X-200係 一燒基芳基聚醚磺酸酯，可得自於R〇hin和Haas; Tween 、40、60和80係聚氧乙烯脂肪酸脫水山梨糖醇酯類， 可得自於ICI特別化合物；CarbowaxTM 3550和934，其 丨 --------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 50

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1288000 A7 B7 五、發明說明（严 等係可得自聯合碳化物、經丙基甲基纖維素、二肉豆蔻 基麟脂醯甘油鈉鹽、十二烷硫酸鈉、脫氧膽酸鈉和十六 烷基三甲基溴化銨之聚乙二醇。 較佳之界面活性物質係填脂界面活性物質。磷:脂界 面活性物質或磷脂界面活性劑意指一單一磷脂或一二或 多種磷脂之混合，例如一二種磷脂的混合、3種磷脂的 混合、4種磷脂的混合、5種磷脂或6至約10種磷脂之 混合。適合之磷脂包括飽合磷脂；不飽和磷脂；天然衍 生之磷脂；合成磷脂和半合成磷脂；動物和植物性磷脂； 卵磷脂；大豆磷脂；玉米磷脂；麥芽精、亞麻、棉和太 陽花子磷脂；多脂牛奶磷脂；從該等和其它天然來源所 純化之填脂；甘油磷脂；神經鞘填脂；填脂 (phosphatides);含有包括棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸 酯、亞麻油酸酯花生四烯酸酯之脂肪酸酯類之構脂，該 等酯類可以係於磷脂中之混合物和異構物之混合物；由 含有一或多種諸如二油醯基填脂醢膽驗和卵填脂醯膽驗 之一或多個雙鍵之脂肪酸所構成之磷脂，其等呈粉末時 係不安定的，但為吸濕的且可吸收濕氣且變得黏黏的；由 飽和脂肪酸構成之磷脂，其呈粉末時為安定的且相對於 濕氣的吸收係較不經得起檢驗的；磷脂醯絲氨酸；磷脂 醯膽鹼；磷脂醯乙醇胺；磷脂醯肌醇；磷脂醯甘油，諸 如二肉豆蔻基填脂醯甘油和亦稱為1，2-二肉豆缝基-sn— 甘油-3-磷（rac-1-甘油）與MPG之L-α-二肉豆籍基磷脂 醯甘油；磷脂醯酸；氫化磷脂；以及商業上可得之諸如 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ n I ϋ 一口、I 11 i^i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（产9 奋亥荨可知自於美國阿拉巴馬Alabaster公司之Avanti 極性月曰貝之飽和與不飽和碟脂。在罐中缺少一内部抗衡 離子的時候，一較佳抗衡離子係一諸如鈉離子之一價陽 離子。該礙脂可以係鹽的或去鹽的、氫化或部分氫化的。 該磷脂界面活性物質可以係一該等磷脂之混合。 較佳之磷脂包括脂質（Lip〇id)E80、脂質EPC、脂質 SPC、DMPG、磷脂100H、一氫化的大豆磷脂醯膽鹼、磷 脂 90H (Phospholipon 90H)、脂質 SPC-3、卵磷脂、純 化之卵磷脂和其等之混合物。目前最佳之磷脂係脂質 E80。 ' 添加至根據本發明所製備之配方的界面活性物質之 濃度呈現之範圍為〇· 1至50%，較佳地0·2至2〇%且更 佳地0· 4至15%。目前一較佳之脂質Ε8〇的位準係從約 0.4%至15%，更佳係從約〇·5%至約1〇%且最佳為從2至 5% 〇 於一較佳態樣中，提供一用於製備含有芬諾纖維酸 酯之小粒子和一磷脂界面安定物質的方法，其包含下 列步驟：（a)在缺少一有機溶劑且任擇地於缺少一或多 種界面活性物質以及於高於該藥物之熔點之一第一= 度範圍内，在高剪力下混合該水溶性差的藥物和一磷 脂物質之混合物於一水性載劑中，以形成一含有該藥 物之加熱的懸浮液；然後 (b)在第壓力範圍以及該第一溫度範圍内均質化該 加熱的懸洋液，以形成一含該藥物之加熱的均質物；之 本紙張尺度_ + ® _家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^-------- !288〇〇〇 A7 B7 五、發明說明（户〇 後 (c) 冷卻该加熱的均質物至一低於該藥物之熔融溫度之 第二溫度範圍，以形成一含該藥物之過渡安定冷卻的 均質物； (d) 在一第二溫度範圍内和一第二壓力範圍内施用一粒 子女疋化兩能處理至該冷卻的均質物，以形成一含有 該藥物之小粒子之冷卻的分散物，且之後 頁 (e) 任擇地乾燥該冷卻的分散物以形成含該藥物之經乾 燥的小粒子。可於上述之任何一步驟加入一抑制素，但 較佳係在該加熱的均質物冷卻之後的任何時刻加入。 % 於一特定態樣中，本發明係針對一組成物和一用 於製備务諾纖維酸酯之微粒的方法，其中該小粒子可用 於製備包含由一磷脂界面活性物質安定化之該固態芬諾 纖維酸酯和一抑制素的微粒之口服投與的藥學組成物， 其中该微粒較佳地係在該磷脂界面活性物的存在下製 成’以及其中一治療有效數量之該組成物提供一數量之 芬諾纖維酸酯至一需要治療之人類病人，當該病人斷食 的時候，提供至該病人之芬諾纖維酸酯的數量高於當餵 食一至少1000卡洛里（其中有5〇%係來自脂肪）之病人的 數量之80%。 該方法包含下列步驟··（a)在缺少一有機溶劑且任 擇地在缺少一或多於一種界面活性物質以及高於該藥物 之一第一溫度範圍内，在高剪力下混合一水溶性差的藥 物芬諾纖維酸酯和一磷脂物質之混合物於一水性载劑 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 2W公爱） 1288000

中，以形成一含有該藥物之加熱的懸浮液； (b)在一第一壓力範圍以及該第一溫度範圍内均質化該 加熱的均質物，以形成一含該藥物之加熱的均質物；然 後 ’、 (C)冷卻該加熱的均質物至一低於該藥物之熔融溫度之 第二溫度範圍，以形成一含該藥物之過渡安定冷卻的 均質物；然後 (d)添加一所欲量之一抑制素至該冷卻的均質物，（幻在 一該第二溫度範圍内和一第二壓力範圍内施用一粒子安 定化高能處理至該冷卻的均質物，以形成一含有該兩種 藥物之小粒子之冷卻的分散物，以及 (f)任擇地乾燥該冷卻的分散物以形成含該兩種藥物之 乾餘的小粒子。 一水》谷性差的纖維酸酯和一諸如一罐脂物質之界面 活性物質的混合物可藉由下列方法來製備：添加一界面 活性物質和該水溶性差之纖維酸酯至一水載劑中且之後 於高剪力下混合，例如在一剪力速度最高至1〇,〇〇〇 rpm 下經歷最長至30分鐘。一例子為，可以藉由添加一磷 脂物質和芬諾纖維酸酯至一水性載劑中且之後在高剪力 最高至10,000 rpm，最長3〇分鐘下混合該混合物來製 備一芬諾纖維酸酯和一磷脂物質之混合物。較佳地用於 形成違混合物之分語纖維酸g旨係呈一直徑小於5毫米之 粉末或小結晶或小塊的形式以促進混合。在形成用於本 發明之混合物之刖，該較大之結晶或團塊的藥物可被研 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 ______B7_ _ 五、發明說明（）52 磨成約5毫米或小於5亳米，以促進混合。 適當之水性載劑包括水、滅菌水、用於注射之水以 及諸如磷酸鹽緩衝液之緩衝液。該緩衝液之pH可呈從4 至10之範圍，較佳地係從7至9且更佳係從7 5至8·5。 一較佳之水性載劑係〇·01至1〇 mM之磷酸鈉緩衝液。 該載劑之pH值較佳係在與該磷脂物質和該水溶性差的 藥物混合之前以及加熱至一第一溫度之前，在室溫下建 立。pH值可藉由添加一諸如鹽酸或氫氧化鈉之酸或鹼至 一磷酸鹽溶液中來調整。較佳地，該水性載劑沒有包含 溶解的氧。目前最佳的水性載劑係1〇遽磷酸鹽緩衝液。 任擇地，可添加一或多種碳水化合物或膨脹劑至該水性 載劑中。較佳的碳水化合物和膨脹劑包括單糖、雙糖、 三糖和諸如蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、 漏蘆糖、甘油、葡萄糖、果糖、戊糖、己糖、木糖醇和 該等之混合物。最佳之碳水化合物和膨脹劑包括蔗糖、 棉子糖、山梨糖醇、漏蘆糖和其等之混合。碳水化合物 之濃度範圍可從約5%至約40%，較佳從約1〇%至30%。 當棉子糖被用於本發明之組成物時，較佳係連同薦 糖以呈約1:1至約500:1的範圍來使用，更佳係於從1 〇: 1 至100:1的範圍。 在一態樣中，該水性載劑可起始地在一溫度介於約 4°C至約100°C，較佳地介於20°C至90°C且更佳為介於 20°C至50°C。此特別有利於芬諾纖維酸酯。該水性載劑 可在添加該混合物之前或之後，被加熱至該所欲之第_ 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) III — — — — — — — — — — — — — - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 __B7 _ 五、發明說明（）53 溫度範圍。 於另一態樣中，該水性載劑之溫度可被加熱至高於 100°C，例如過度加熱至275°c。於此情況下，該水性載 劑被包含於一壓力高於室壓之下之一封閉容器或裝置 中。該過度加熱的水性載劑和該混合物可被包含於一諸 如一不鏽鋼容器之加壓的封閉系統，於其中可施用高速 剪力。該容器較佳係透過適當之導管和閥連接至一加熱 均質化裝置’假如所使用的係呈一連續或批次樣的模 式’則其更包含一貯存器和任擇地可將均質物從均質器 帶回至該容器之一回收導管。水在100它下之蒸氣壓接 近14· 7 ps i且其隨者溫度之增加而增加。例如，在12 〇 °C下水之蒸氣壓接近28.8 psi; 140°C下接近52.4 psi; 160°C 下接近 89·6 psi; 180°C 下接近 145. 4 psi; 200 C 下接近 225.5 psi; 220°C 下接近 337 psi; 240°C 下接 近486 psi; 260°C下接近680 psi;且在275°C下接近863 psi。一可用於本發明之封閉系統至少在該等和較高壓 力和溫度下可安全地包含本發明之該加熱的組份且用於 提供根據本發明之水溶性差的藥物之小粒子。 在該水溶性差的藥物和諸如芬諾纖維酸酯之界面活 性物質以及一磷脂物質加入該水性載劑後，可加熱該混 合物，假如不是已經如的話，較佳地係於諸如一氮或氬 氛圍之缺少氧的條件下，直到溫度提升至一於或高於該 藥物之熔點之第一溫度範圍。在芬諾纖維酸酯的情況 下’於该水性載劑中之該混合物可被加熱至791 (為所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂-------- 56

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 _____B7__ 五、發明說明（）54 報告之芬諾纖維酸酯的最低熔點）和⑽它之間，較佳於 79°C至95°C之間，且最佳於8(rC至9(rc之間。一般較 佳是於該藥物之熔點或最多高於該藥物之熔點約2〇t：。 因此，較佳之第一溫度範圍一般係從該藥物之熔點至約 高於該藥物之熔點20。(：。在添加該藥物和該界面活性物 質之前或之後，可將該水性載劑加熱至該第一溫度範 圍。當施以高剪力混合時，該混合物可維持在該第一溫 度範圍。因此所製備之混合物在該加熱之水性載劑中包 含一熔融藥物和界面活性物質之粗乳化物。 在該混合物之加熱期間施予高剪力混合。適當的剪 力係由如含螺旋漿之混合器、均質器、摻合器、音波震 盪器或其它可以產生一加熱懸浮液之裝置轉換而來。適 當之剪力速度介於500至1〇,〇〇〇 rpm之間，較佳介於 2, 000至5, 000 rpm之間。假如需要去形成一含該藥物 之加熱懸浮液時，高剪力混合可持續長達3〇分鐘或甚 至更長。當溫度低於該藥物之熔點時，該混合物之高剪 力混合提供一該混合物於該水性載劑中之懸浮液，且此 懸浮液可作為一在當溫度增加至或高於該藥物之熔點時 所產生之該加熱的懸浮液之前身。當溫度高於該藥物之 熔點時’連續的施予高剪力混合或施予更激烈或超高剪 力混合可於該水性載劑中產生一混合物之加熱的均質 物。於一態樣中，該加熱之懸浮液係於該水性載劑中之 一熔融藥物和界面活性劑之乳化液。高剪力混合和超高 剪力混合的產生可藉由機械能量的輸入，例如使用一配 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) ' ---

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本紙張尺度適用中國國家標準（C：NS)A4規格（21〇_ 1288000 五、發明說明（户 裝有一混合槳或螺旋漿之機械混合器或攪拌器或研磨 器，其可透過高剪力干擾、擾渦、高流體動能之轉送、 高消能、壓力誘導的空穴作用以及已知相似的均質化機 械來產生有效的混合與粒子大小的減小。 於一態樣中，設若足夠的能量被轉送至該加熱的懸 洋液之粒子以產生一加熱的均質物時，可用於製備本發 明之加熱的懸浮液之裝置可被用於本發明之加熱的均質 物之製備。於此情況下，可以將（a)*(b)之連續步驟結 合成為一單一步驟來加熱該混合物至形成一加熱的懸浮 液且之後均質化該加熱的懸浮液至形成一加熱的均質 物，其中在裝置中沒有實質的改變或沒有實質的增加施 予至該加熱混合物配方之能量的情況下，一加熱的懸浮 液被形成且之後被轉換成為一加熱的均質物。 如在此所使用的，均質化指的是於一水性載劑中製 造含藥物的小粒子之一均質物或均一分布以作為施用一 兩能處理至一前述的組成物之結果，該組成物諸如在一 水性載劑中含有藥物和一或多種界面活性物質之一混合 物、混雜物、摻合物、乳化物、懸浮液、分散物或其它 固態或固態粒子或液體或液體粒子或小滴之組成物，其 中所產生之該均質物和該小粒子對於相分離成為較大粒 子或小滴或非均一固體或液體區域而言係至少過渡安定 的。均質化，特別是一加熱的懸浮液和一加熱的均質物 的形成方面，可藉由機械能量的輸入來達成，該機械能 量的輸入諸如高剪力混合、超高剪力混合、高速摻合、 X 297公釐） 1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（％ 微流化和諸如分散研磨、球研磨、磨擦研磨、振動研磨 和介質研磨之研磨法，或以聲波的形式施予聲能。較佳 地於此情況下此方法使用一研磨方法，其中該研磨包括 介質或研磨介質，該介質在一過濾或其它適合之分離方 法中被移除以提供本發明之均質化的組成物。均質化較 佳地可藉由在高壓下（例如於超過1000 psi下）將一前 述的組成物通過一孔板，其可產生前述組成物中之粒子 或小滴之平均直徑的減少以及表面區域和數目之增加以 及產生小粒子。一較佳的均質化方法包含將一前述組成 物於高壓下通過一孔板且包括微流化，特別地係在以製 備本發明之一冷卻的分散物之均質化方面。 該藥物可以一固體形式添加至該水性載劑。例如， 較佳的是，諸如芬諾纖維酸酯之藥物可呈諸如經研磨的 或微粒化粒子或粉末之粒子，大小最大至約10亳米的 形式被添加。經研磨的粒子可得自於如藉由以空氣射出 研磨大塊粉末或結晶芬諾纖維酸酯。該藥物可呈一熔融 材料，即力σ熱至或高於該藥物H點而被添加至該水性 載劑中，較佳地於該藥物之溶點至高於該藥物溶融約20 °C ’但是於低於該藥物之分解點之溫度。對於芬諾纖維 ，酯’雖然直至該藥物之分解點的溫度亦為適常的，但 是較佳的溫度可從該藥物之熔點約80°c至約10(TC。 於忒水性載劑中之界面活性物質的濃度可於〇· 1% w/w至90% w/w間變化，較佳介於〇· 1% w/w和⑽_ 之間’且更佳為介於〇.2%和之間以及最佳為介於_ 本紙張尺度適用中國四豕辦（CNS)A4規格⑵Q χ 297公髮j

--------訂--------- · f靖先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁} 1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（f1 至1 0% W/W之間。於該水性載劑中諸如芬諾纖維酸酯之 藥物可在0· 1% w/w至90% w/w之間變化，較佳係介於〇. 5% w/w和50% w/w之間，更佳為介於1%和20% w/w之間。 例如，於一態樣中，目前的組成物於丨〇mM，pH值為8 之作為一水性載劑之磷酸鹽緩衝液中包含有至1〇0/〇 之一諸如一界面活性物質之磷脂物質與14%之該水溶性 差的藥物芬諾纖維酸酯。於另一態樣中，目前一較佳組 成物包含有約0· 5%之一作為一界面活性物質之磷脂物質 以及約10至14%之芬諾纖維酸酯。 該界面活性物質可在任何低於其分解點之溫度下被 加入該水性載劑中。當使用一界面活性物質之混合物 時，該個別組分可分別地添加至該水性載劑中或於添加 則結合成一混合物。該界面活性物質可與如芬諾纖維酸 醋之藥物一起或分開地加入該水性載劑中。 例如，在施予一高剪力混合期間，可將於一水性載 劑中之該藥物芬諾纖維酸酯和一諸如一磷脂物質之界面 活性物質之混合物加熱至一第一溫於範圍，以產生一含 有該藥物之加熱的懸浮液。 之後將含有該藥物之加熱的懸浮液於該第一溫度範 圍下均質化以形成一加熱的均質物。該第一溫度範圍在 其均質化期間維持一定以確定該藥物係維持在熔融狀 態。對於芬諾纖維酸酯，該第一溫度範圍較佳係從8(rc 至100C且更佳為從⑼它至9(rc，但有條件的是芬諾纖 維酸酯仍然係溶融的。 本紙張尺度義巾目(c^4 ⑵G x 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-------訂--------I 60 1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（卢8 匕各忒藥物之加熱的懸浮液之均質化可於一適合於 X方法之儀器中進行。有用的儀器包含商業上可得諸如

APVGaulinM15、AvestinEmulsiflexC5 或 C50 以及 MFIC 微流化床M110EH之高壓均質化儀器以及其它商業上可 得之微流化床和商業上可得被修飾成可容納熱交換器和 /皿度價測裝置和用以攜帶加熱之懸浮液或乳化液之導管 與閥之微流化床。該微流化床可藉由如電阻、加熱空氣 /合或諸如一被加熱至該第一溫度範圍之水或含有矽之樹 脂油浴之加熱流體浴而被加熱至該第一溫度範圍，該第 一溫度範圍係該藥物之熔點或高於該藥物之熔點。 包含該藥物之加熱的懸浮液之均質化係於一加熱的 均質化裝置之均質化容器中，在該第一壓力範圍下進 行同日寸5亥藥物係維持呈熔融狀態。該第一壓力範圍可 從 2, 000 psi 至 30, 〇〇〇 Psi，較佳地約 5, 〇〇〇 psi 至 2〇, 〇〇〇 psi且更佳為從約3, 〇〇〇 pSi至約1〇, 〇〇〇 psi。 含有該藥物之加熱的懸浮液可藉由重力而從一加熱 的和任擇地攪拌的貯存筒被餵入均質化裝置的均質化 室，或藉由一幫浦的幫助，例如一蠕動性幫浦，從加熱 至該第一溫度範圍之貯存器通過該加熱的均質器之加熱 的均質化室且之後進入一加熱至該第一溫度範圍之加熱 的收納谷器，藉此方法以確定該加熱的懸浮液之整個流 體體積被處理成分離的均質物，產生一加熱的次微米或 微米熔融粒子之均質化的懸浮液。於本發明之一態樣 中，介於每一均質化通量之間，將該經處理加熱的懸浮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — — 1288000 A7 ----------- B7___ 五、發明說明（）59 液從該加熱的接受容器分批的回收至該加熱的貯存哭， 諸如用-幫浦或藉由傾注方式，且重覆該加熱均質:步 驟。另-恶樣方面，以_連續的方法將該經處理之加敎 的料液直接回饋至該熱貯存ϋ。假如該水性 熱至南於1GGC，則該系統在將該混合物饋入該均質化 裝置期間和回收該均質的或部分或不完全均質化之加熱 的懸浮液至該加熱貯存器期間，於壓力下被控制成一封 閉系統。假如該加熱之懸浮液的起始體積在均質化之前 係被疋義成一容通量，則之後以此方法通過該均質器製 出之容通量的數目之範圍可從丨至約2〇，較佳係從i至 10，更佳係從2至8且更佳為從4至7，俾產生一最初 係在或高於該藥物之熔點的第一溫度範圍之加熱的均質 物。於此方法中，一較佳的藥物係芬諾纖維酸酯，其具 有一第一溫度範圍較佳從80 °C至約l〇(TC且更佳為從80 °C 至約 9(TC。 雖然並不是很確定的知道，但可知強制一藥物和一 諸如一磷脂之界面活性質於提升之溫度和壓力之下通過 一均質化室可導致過渡的溫度梯度，該微流化方法係放 熱的且導致經處理之粒子或乳化物的懸浮液之溫度在粒 子大小減小期間上升。雖然該溫度之過渡上升通常可藉 由一諸如一熱交換器之溫度調節裝置來控制，但是水溶 性差的樂物和安定劑在快速地移動該微流化之非平衡狀 態時建立過渡濃度梯度或持續存在係可能的。該配方之 水不溶性或水溶性差的組份（如芬諾纖維酸酯和磷脂）可 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7

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被強制暫時地進入溶液，或許在一分子位準，藉此製造 一過飽和或分子扭曲環境，假如其保持不被干擾，2 = 後再次達到平衡。假設過渡濃度梯度可在微流化處理日= 被建立，其中藥物和安定劑的分子被強制進入一水性環 境以提供一過渡地安定，則肯定是新的組成物和非平衡 情況。假設該微流化於一較低的溫度在固態芬諾纖維酸 酯的狀態上進行，則預期將不會完成此新的組成物，且 於此情況下會得到一不同的組成物。 我們已經發現此加熱的均質物可被冷卻至一過渡安 定的或次安定之冷卻的均質物。關於次安定一詞指的是 在攪拌下或長時間不動下，該過渡安定之冷卻的均質物 之粒子會轉換成較大的結晶或沈澱藥物粒子且會出現該 均質物之組份與該水性載劑相分離。例如，於該等情況 下，芬諾纖維酸酯形成一過渡安定或次安定之冷卻的均 質物，其呈不動或施予諸如搖動或攪拌之手工攪拌時產 生較大的結晶。然而，我們驚訝地發現該冷卻的均質物 之過渡安定的粒子之使用期限可藉由冷卻條件的控制而 適度地延長。該小粒子之額外延長的安定性可藉由在低 於π亥藥物之炼點之第二溫度範圍下之後續的均質化來獲 知我們亦發現，用於本發明之加熱的或冷卻的均質化 方法之均質化容通量的總數目實質上係小於要產生一 接近可比得上的藥物懸浮液時所需要的容通量數目，其 從用於製備本發明之混合物之粉末或微粒化藥物開始， 但是在該藥物係根據習知之方法整個維持在固體狀態時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111111 1288〇〇〇 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被均質化。 於一態樣中’可使用一諸如Malvern Mastersizer Microplus之以雷射光繞射為主的儀器來量測該加熱的 均質物之平均粒子大小，且顯示小於1微米。然而，假 如企圖去收集且使該加熱的均質物保留在一沒有欲熱至 該第一溫度之收納容器中’那麼一諸如芬諾纖維酸g旨之 水溶性差的藥物會立即從該加熱的均質物中以一固體形 式沈澱，在芬諾纖維酸酯的情況下係一結晶。此很可能 與攪拌該過渡安定的分散物有關。 至於芬諾纖維酸酯，一加熱的均質物之顯微鏡檢驗 顯示出其在分散物中係由小的且非結晶粒子所構成，但 對於务諸纖維酸醋，存在有一在顯微鏡載玻片上結晶出 來的傾向。設若該加熱的均質物在室溫下被收集於一收 納器中，則亦可見快速的結晶。 一過渡女疋或次安定之冷卻的均質物可藉由將該加 熱的均質物在不攪動的情況下從在或高於該藥物之一第 一溫度範圍快速冷卻至低於該藥物熔點之第二溫度範 圍，較佳地係於1°C至20°C的範圍，得自於從一水性載 劑中之一藥物和一諸如一磷脂物質之界面活性物質之混 合物衍生而來之加熱的均質物。於一些情況下，視該藥 物之結晶程度，於不攪拌的情況下，該冷卻的均質物可 維持在與該等在該加熱的均質物一開始所測得很相似之 小的未結晶粒子。然而，諸如藉由攪動該冷卻的均質物 之擾拌可產生粒子大小的成長且藥物的結晶和沈殿。、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ >ϋ ϋ 一一口、I ϋ II ·ϋ ·ϋ ϋ 64

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五、 發明說明（）62 特別是，在芬諾纖維酸酯的情況下，我們發現一過 渡的安定或次安定之冷卻的均質物可得自於從一衍生自 一水性載劑中之芬諾纖維酸酯和一磷脂物質之混合物之 加熱的均質物，其係藉由在沒有_的情況下快速的將 該加熱_質物從-在或高於芬諾纖維酸_之熔點的第 一溫度範圍冷卻至一低於芬諾纖維酸酯之熔點的第二溫 度範圍’較佳地範圍從；TC至約4(rc，更佳為從約代 至約40 C且芬諾纖維酸酯不是熔融狀態的。在沒有攪拌 的情況下’該冷卻的均質物維持在與該等在該加熱的均 質物一開始所測定很相似之小的未結晶的粒子。任擇 地，该加熱的均質物在開始冷卻至該第二溫度之前可被 保持在該第一溫度範圍，例如在8(rc至9(rc，持續一 段時間。在保持其間，攪拌不會影響芬諾纖維酸酯的結 晶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於一含芬諾纖維酸酯之加熱的均質物，在誘導 部之則，在80至90°C下決定一最小的保持時間，該保 持時間從0至60分鐘，以15分鐘的間隔改變且在冷卻 開始之後，一冷卻期間在5t：之浴中持續3〇分鐘。=該 等實驗中，我們發現該冷卻的均質物之粒子平均直徑在 所有研究的情況均相似。因此，新鮮配置之加熱的均質 物之樣本可被保持在一第一溫度範圍經歷一保持期間 其等可在完成該第一均質化步驟後立即被冷卻至一第 溫度範圍。 有許多冷卻方法可被施用於將含有一水溶性差的藥 冷 或

1288000 A7 五、發明說明（）63 物之加熱的均質物從該藥物之熔點或高於該藥物之熔點 之第一溫度範圍冷卻至一低於該藥物之熔點的溫度，以 形成一冷卻的均質物。在芬諾纖維酸酯方面，許多方法 的例子陳列且例示如下： 方法1:於任擇地在一排除氧和空氣之一封閉的容 器之周遭氣體中慢慢冷卻，其藉由允許該加熱的均質物 處於不被攪拌的狀態且從高於該藥物之熔點的溫度冷卻 至周圍的室溫； 方法2:在接近15°C室溫下之水浴中，從高於該藥 物之熔點慢慢的未攪拌地冷卻，對於芬諾纖維酸酯而 言，係從85°C至2(TC ; 方法3:於一攪拌的油浴中，以每分鐘攝氏丨度慢 慢逐步從高於該藥物之溶點冷卻至周圍室溫； 方法4:慢慢的逐步從高於該藥物之溶點冷卻至低 於該藥物之熔點20°C，對於芬諾纖維酸酯而言，係從約 85°C降至65°C，之後於一等溫冷卻的4。(：水浴中冷卻至 代； 方法5:於一等溫冷卻的4°C水浴中快速冷卻； 方法6:慢慢的逐步從高於該藥物之溶點冷卻至低 於該藥物之熔點40°C，對於芬諾纖維酸酯而言，係以每 分鐘攝氏1度的速度從約85°C降至約40°C。 對於冷卻從高於100°C之起始溫度方面，該加熱的 均質物係維持於一加壓的容器中。冷卻後，該壓力藉由 使用一允許壓力平衡至大氣壓之閥而被任擇地調整至常 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I288〇〇〇 A7 Γ --------E_ — 五、發明說明（）64 壓，而不需攪拌該容器中之内容物。較佳地，一諸如氮 氣或氬氣氛圍之惰性氛圍持續地接觸與本發明之配方。 量測在該冷卻階段時攪拌對於作為一例子之芬諾纖 維酸酯的影響。於一些研究中，在冷卻方法期間，樣品 留著不攪拌，然而其它係使用鐵氟龍塗覆之有磁性的攪 拌棒以25〇rpm的速度來磁性地攪拌。此外，於一些實 驗中，藉由添加已加熱至該一溫度範圍的水性載劑來將 加熱的均質物稀釋成十倍，之後將該稀釋的加熱均質物 打漩至均等分布該添加的水性載劑，且之後令該稀釋的 均質物冷卻。 粒子大小測定係使用一 Malvern Microplus Mastersizer來進行。於開始冷卻之後2至3個小時測 疋樣品。結果係以平均容重或D(4, 3)記述。亦同時使用 同相和異相兩種模式，在亮的偏光下用顯微鏡來測定樣 口口。同相光提供主要粒子大小的測定以及凝集的偵測。 異相檢查提供一形成於組成物中結晶的數目之指數。在 形悲學上，很容易區分芬諾纖維酸酯之小結晶粒子和大 的芬諾纖維酸酯結晶。 當3%脂質E80(在下文中有時亦稱為E8〇)在一含有 10/。分諾纖維酸酯之加熱的均質物之一單一通量均質化 的製備中作為一磷脂物質時，且當以方法丨或2(在3小 日守的蚪侯，平均粒子大小各別為2·42和2·96微米）來 冷卻時，所觀察到之粒子特徵沒有什麼不同。該粒子一 開始係非結晶、球形和次微米的，但在3個小時内出現 67 本紙張尺錢时國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 五、發明說明（芦 結晶。相對的，各^ 維酸^加熱;_|質E80於一含有1⑽芬諾纖 一填脂物質時，且當通量均質化的製備中作為 舍丨、/古、土 〇 ▲ 田 录口口係以方法1來冷卻時相對於 /、 A冷部日才，意外地觀察到一小粒子大小於冷 部3個小時德，久9 r从 別為〇·56和1.64微米。此差異與當 以2通1處理時，在 1nnHw 在以堵如磷脂100H(下文中有時亦稱 月曰_(下文中有時亦稱_)之飽和脂肪製備 之的均質物上所觀察到的不同。在該等配方中， S㈣T 2至3個小時的時候，粒子大小係顯著地 :使用月日質E8G。就於2通量中使用3%磷脂1〇〇H製 備成之加熱的均質物且根據方法42冷卻3個小時而 粒子大小各別為㈣和ι〇·3ι微米。就於 I里中使用3%碟脂_製備成之加熱的均質物且根 據方法1和2冷卻2個小時而言，該平均粒子大小各別 # 5· 23微米。以顯微鏡觀察，含有磷脂1〇〇Η #@月曰_之冷部的均f物在經歷_段時間後出現與結 晶構成之粒子凝集。脂f _配方在經歷_段時間後不 會出現凝集但是會發生結晶成長。 意外的發現，相較於以緩慢冷卻的方法，在不撥動 下增加冷卻之速度會產生具有水溶性差的藥物芬諾纖維 酸醋之小粒子較大的維持程度。當脂質E80用作為碌脂 =質時’此係-特殊的事實。例如，當於二個均質化通 I下，以3%之脂質作為界面活性物f和1()%芬諾纖 維酸酯製成之加熱的均質物係以方法5(快速冷卻）來冷 68 本紙張尺度剌巾國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公爱) --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288000 A7

請先 閱讀背 之 注意事 項 再填窝 I f I I I I I I η

1288000 A7 ^^__B7_____ 五、發明說明（）67 重組下，其可能與進一步減少粒子大小有關（然而目前 還未知）。 以磷脂界面活性物質安定化的或以均質化或微流化 或熱熔融均質化或音波處理製備的芬諾纖維酸酯微粒之 口服配方提供意外的減少有關在斷食和餵食情況下芬諾 纖維酸酯攝取的食物效應。 意外地發現，當冷卻的時候，以額外之加熱的水性 載劑來稀釋該加熱的均質物對於粒子大小具有一有利的 效應。作為一範例之芬諾纖維酸酯的結果列於表丨。注 ，〜…Μ 〇 W外丨讲艰狀/心刀口熱的均質 物接受數個均質化通量的處理通常可得到小於丨微米之 冷卻的均質物。數個均質化的作用係用於產生較小的粒 子，但是大小減小作用係非線性的且顯示回復的減少速 率，即該平均粒子大小隨一通量的數目增加而非線性的 減少。 在芬諾纖維酸酯的情況下亦發現，將加熱之均質物 ^紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21G X 297公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 思事項述於表1下兩行處，其顯示經稀釋之芬諾纖維 醋懸浮液的粒子大小小於未稀釋之懸浮液 Η夂 i之 咐脑U通量） E80 E80 100H 100H 9〇H 9( H 冷部方法（冷卻時間） l(3h) 2(3h) l(3h) 2(3h) l(2h) 2(c/ >h) 未稀釋的平均粒子大 小 2.42 2. 96 11.46 9. 71 A \ 11 y 4.83 4· J11 J 2 經稀釋的平均粒子大 小 1.84 1. 69 3. 29 3· 77 2. 17 2· Μ 丄从 a、士、a ,、 .. . -------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 !288〇〇〇 發明說明（）68 通量的數目從1增加至2,接著冷卻之，會與脂質· 產生-具有較小粒子大小之冷卻的均質物，而不是與鱗 脂100H或磷脂_。例如，在冷卻後3個小時的時候， 相較於當以一均質化通量來處理前述之加熱的均質物 日粒子大小為2.42微米，-以方法i製成之含有芬 諾纖維酸酯之冷卻的均質物樣品在當以2通量均質化處 理前述之加熱的均質物時，具有一 〇·56微米之粒子大 小。當一加熱的均質物已經1〇均質化通量的處理時， 該冷卻的均質物具有一 〇·29微米之粒子大小。一般發 現可從經過至少5均質化通量處理之加熱的均質物得 到具有粒子大小約〇·3微米之冷卻的均質物。額外的均 質化產生較小的粒子，但是在每容通量減少的速率下。 例如如〇·1祕米一樣小的粒子可在均質化的情況下獲 得。作為-磷脂的函數之_和二均f化容通量的結果列 於表2中。

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90 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 小 通量的平均粒子大 2.42 2. 96 11. 46 l(2h) 4. 83 0.56 1. 64 丄 14. 72 10. 31 6. 07 我們亦發現，該依賴通量之冷卻的均質物之粒子大 小可以是一界面活性物質與藥物之濃度比例的函數。例 如使用以3 %脂質E80作為界面活性物質和以j 芬 71 5. 本紙張尺錢财_ 規格⑽x 297公爱7 1288000 A7 五、發明說明（）69 諾纖維酸醋作為藥物所製成且經】 加熱的均質物藉由方法6會產生_且=化通讀理之 大小之冷卻的均質物，、.35微米粒子 口買物，然而使用以1〇 %脂質E8〇 界面活性物質和以丨⑽芬諾纖維酸s旨作為藥物所且 經10均質化通量處理之加熱的均質物藉由方法6會產 生一具有1· 3微米粒子大小之冷卻的均質物。

再者’當一加熱的均質物係使用以3 %磷脂1〇〇H 作為界面活性物質和以1G%芬_維_作為藥物而製 頁 成且經10均質化通#處理以及被冷卻時藉由方法5 會產生-具有1.45微米粒子大小之冷卻的均質物。相 較下，當一加熱的均質物係使用以3 %脂質E8〇作為界 面活性物質和《 10% m維酸醋作為藥&而製成且經 10均質化通量處理以及被冷卻時，會產生一具有丨3微 米粒子大小之冷卻的均質物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 從在冷卻之前對於該加熱的均質物之觀察，在無攪 拌的情況下，於4°C浴中快速冷卻該加熱的均質物在形 態上和粒子大小上會產生具有最小改變之冷卻的均質 物。例如，我們已經發現從在冷卻之前對於該加熱的均 質物之觀察，在無攪拌的情況下，於4°c浴中快速冷卻 含有以磷脂作為界面活性物質和以芬諾纖維酸酯作為藥 物之加熱的均質物在形態上和粒子大小上會產生具有最 小改變之無結晶冷卻的均質物。當加熱的均質物之樣品 被保持在80°C達1個小時，且之後被冷卻以形成冷卻的 均質物，且被保持在5°C歷時30分鐘時，且以該加熱的 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288000 A7

閱 讀 背 © 之 注 意 項 再 填 寫 本 頁

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五、發明說明（）71 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、親水的、相對低分子量的（低於5〇,〇〇〇)化合物，諸 如包括單_、雙糖、三糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露 糖醇山木糖醇、漏蘆糖、甘油、葡萄糖、果糖、戊糖、 己糖、木糖醇和該等之混合的糖類。膨脹劑在-乾燥處 理中可作為保濩劑，諸如—;東乾處理中之低溫保護劑或 為-喷霧乾燥或-蒸發方法中之添加劑，該膨脹劑在乾 燥期間預防或實質地減少粒子融合、組合、懸浮液的分 解和凝結且幫助粒子從-乾燥的狀態之再分散，以形成 該粒子懸浮液。藉由將該水性載劑冷凍成包含有一分散 物之固體於一冰中，例如一凍乾物，其係產自一冷卻的 粒子分散物之固體，之後藉由於一減壓中昇華該冰而將 水除去之方法，來生產含有一水溶性差的藥物之乾燥小 粒子。該膨脹劑亦可降低或壓低水性組成物之冰點，在 該於點下該等係溶解的或部分溶解的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膨脹劑被添加的量可從〇· 1%至約6〇% w/w或更取決 於所欲之用途。額外量之膨脹劑可在磷脂安定的微粒被 製備成一懸浮液之後添加於磷脂安定的微粒中，例如於 諸如一喷霧乾燥步驟或一珠乾步驟之乾燥步驟之前或石粦 脂安定的微粒被乾燥或實質上已乾燥之後。膨脹劑與乾 燥或實質上乾燥的微粒之混合可藉由混合該等成分或藉 由添加一或多種膨脹劑至該微粒或反之亦然且接著摻合 該成份來完成。任擇地，該微粒可被再懸浮於一諸如一 水性流體之液體或流體中且與膨脹劑混合成為溶液、懸 浮液或乾燥的物質，且該液體或流體之後可被移除。依 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 ______B7 _ 五、發明說明（）72 所欲的用途和最終之配方和劑型而定，諸如單糖、雙糖、 三糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、漏 蘆糖、甘油、葡萄糖、果糖、戊糖、己糖、木糖醇和該 專之混合物之膨脹劑可被添加的量之變化從約〇 · 1 %最高 至該等溶解於溶液中的限度。額外的量可藉由摻合乾燥 的微粒加上膨脹劑與額外的膨脹劑來添加。該等成份之 較佳的範圍係提供一錄;劑或膠囊劑型之約1 %至約90%。 於本發明又一悲樣中’可將鱗脂安定化之微粒喷霧 至一膨脹劑之表面上。例如，假如該膨脹劑係呈藥學可 接受的材料或賦形劑之一粒子或珠狀物的形式，較佳地 於約5微米至約〇· 5亳米範圍内或甚至有些時候直至約 2毫米’則一任擇地含有額外溶解的或懸浮的膨脹劑（其 可與該粒子或珠狀物之組成物相同或與於該粒子或珠狀 物中之材料不同）之磷脂安定化的微粒的懸浮液可被喷 霧包衣至該膨脹劑粒子或珠狀物之表面上以製造一層以 及任擇地由重覆地喷霧包衣而產生一多層。例如，於一 諸如蔗糖之糖類的水性懸浮液中之一抑制素和由一碟脂 安定化之芬諾纖維酸酯微粒可被喷霧至一諸如一蔗糖珠 狀物或一澱粉珠狀物或一糖類珠狀物或聚乙稀，比略燒_ 或PVP珠狀物之粒子的表面上成一單一層或多數層，且 以此製成之包衣的珠狀物可任擇地與藥學可接受的賦形 劑混合且被置於膠囊中或壓縮成錠劑或維持粉末狀以提 供本發明之劑型。 目前較佳之膨脹劑包括漏蘆糖、蔗糖、棉子糖、山 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) I ϋ I a ϋ «ϋ ·ϋ ϋ ^1 1288000

4糖醇和其等之混合物。於該混合物中該等膨脹劑之位 準乾圍較佳係從約1%至約40%w/w且更佳係從約冗至 約 30% w/w 〇 展現出如本發明中所述之一實質上減少的食物效應 之抑制素和磷脂安定化之微粒的組合可用於下列若干劑 型：錠劑、膠囊和粉末，該粉末可被分散於一諸如柑橘 飲料（即柳橙汁等等）之飲料或諸如蔬菜汁之食物飲料或 有時用於正接受一限制卡洛里或諸如Slim-FastTM之限 制月曰肪飲食的病人之加味飲料，和相關飲料中。特別有 用之劑型亦揭示於W0 00/30616中，該案之内容在此併 入本案以作為參考。 膨脹劑可被添加至該混合物、該加熱的懸浮液、該 加熱的均質液、該冷卻的均質液、該冷卻的分散物和該 乾燥的粒子。其等亦可以固態、液態、當溶解於水性载 劑中時之溶液或其等之組合的形式來添加。於一具體例 中’當一組成物加上膨脹劑係以一微流化床來進行一額 外的均質器化步驟的處理時，添加至諸如一冷卻的均質 物和如本發明部分相關之該組成物的膨脹物較佳係溶解 成水性懸浮液而不是僅在該其裡面膨脹。 測定添加一膨脹劑（或一藥學上可接受的賦形劑）或 一賦形劑之組合對於冷卻的均質配方之安定性的影響。 當膨脹劑係以固態或液態的形式被添加至一水性载劑中 之芬諾纖維酸酯和一以構脂物質作為一界面活性物質之 加熱的混合物，且之後在8(TC使用如1〇個加熱均質化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 B7 五、發明說明（）74 水浴中冷卻時，粒子大小評估顯示， 劑在粒子平均直徑尺寸方面具//服織糖⑽）之賦形 顯微鏡的觀察顯示在該〜=小量的增加。然而’ +处曰 该冷郃步驟後，存在一顯著數量的

ί:::Γ2倍不含任何東西或含膨脹劑之熱緩衝溶 、讀理的配方可導致大幅增加該平均粒子紗。 藉由顯微鏡檢測，此係歸因於由於粒子 I 起凝集。 a 當將漏蘆糖被添加至於—水性載财之-芬諾纖維 酸酯和-磷脂物質之混合物時，在攪拌的時候可债測到 ，晶’其㈣出漏蘆糖在結晶的形成和沈澱方面不會安 定化該等次安定的配方。將PVP17和甘油添加至加执 的均質物’且於_的情況下可以顯微鏡觀察到兩者的 it況下均有、、Ό 00的成長。當單獨將甘油或甘油與漏董糖 起加入該/昆合物且之後均質化，從授拌實驗的結果再 次顯示出該等配方係不^的，其在觀察—段時間時具有 廣泛的結晶。因此’添加膨脹劑或ρνρ至該混合物或該 加熱的均質物在_的情況之下*會產生該次安定的配 方之安定化。 鑑於一冷卻的均質物在諸如攪拌或手工搖動方面可 能會不安定的，我們意外的發現藉由在該第二溫度範圍 且於一第二壓力範圍内施予一粒子安定化高能處理可將 一冷卻的均質物轉換成一較安定之冷卻的分散物。 例如，雖然前面所提及之冷卻的芬諾纖維酸酯之均 77 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐· 項 頁 1288000 A7 五、發明說明（）75 智 慧 財 員 工 消 費 社 印 質物被發現在諸如授拌或手工搖動方面係不安定的，其 導致分Ife纖維酸自曰之結晶的形成’但是我們發現，核名士 冷卻的均質物可藉由在該第二溫度範圍且於一第二壓力 範圍内施予一粒子安定化高能處理而轉換成一較安定之 冷卻的分散物。 適當之粒子安定化高能處理的例子包括均質化、微 流化和音波處理。微流化一般被認為是一均質化方法。 在一 g月日女疋劑的存在下，芬諸纖維酸酯的微流化產生 一新的組成物，其當在一或多種諸如蔗糖、棉子糖、山 梨糖醇、漏蘆糖、Tween 80、甘露糖醇其它糖類和澱粒 等之賦形劑的存在下被配方成諸如一錠劑或呈任擇地一 乾燥固體之膠囊之適當的劑型時，提供了該藥物之一新 的口服劑型。該劑型當投與至一斷食的病人時，該病人 由該劑型所接受之芬諾纖維酸酯活性種類的量係餵食高 脂肪食物之該病人的至少80%。意外地且明顯的減^二 斷食或餵食的病人在該藥物的攝取上之食物效應係有用 於對於一個正進行治療的病人之藥物的指定，因為該病 人將接X與该病人是否银食或斷食或一減少卡洛里戋減 J月曰肪之節食無關之相似的且治療有用的位準之藥^。 於一態樣中，含有一水溶性差的藥物之加熱的均質 物之粒子可以係非結晶的，然而施予一粒子安定化高能 處理所產生之冷卻的分散物粒子的結果可以係結晶的此 雖然攪拌可誘導在-冷卻的均質物中顯著的粒子成長， 但是授拌不會誘導在-經由—高能處理而從該冷卻的均 78 頁 訂 % 本紙張尺度適h _家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公爱- 1288000 A7 五、發明說明（）76 質物所形成之冷卻的分散物中顯著的粒子成長。因此， 所產生之冷卻的分散物比該冷卻的均質物更強烈的趨向 粒子成長。該冷卻的分散物之粒子較佳係在微米和次微 米範圍。其取決於安定化處理步驟的數目，即用於製備 該冷卻的分散物之容通量，該冷卻的分散物亦可包^微 弱結合的粒子聚集，其可以很容易因攪拌該分散物而被 打斷或分散或分解。較佳地，處理步驟的數目從1至一 5至20的範圍之增加，較佳從1〇至2〇，可產生較少且 較易於分散的聚集。粒子安定化高能處理的結果可減少 配方對於攪拌不安定性。 以顯微鏡觀察作為-水溶性差的藥物之範例芬諾纖 維酸酯的情況，加熱的均質物粒子係非結晶的，然而施 予-粒子安定化高能處理所產生之冷卻的分散物粒子的 結果係固態和結晶的。重要地，雖然攪拌可誘導在一冷 部的均質物中顯著的粒子成長，但是擾拌不會誘導在由 該冷卻的均質物所形成之—冷卻的分散物巾顯著的粒子 成長。因此，所產生之冷卻的分散物比該冷卻的均質物 更強烈的趨向粒子成長。一可能的解釋為，藉由施用一 諸如微流化之粒子安定化高能處理，在—提供增加呈微 米和次微米狀態下之安定的小結晶粒子之界面活性物質 的存在下，用於該水溶性差㈣物之結晶形成的成核位 置的數目係實質地增加的。 在本發明之-抑制素和由1脂界面活性物質安定 化之芬諸纖維酸S旨的微粒之組合的具體例中，有時在下 79 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21〇 X 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 B7 五、發明說明（）77

I 員 工 消 費

I 面稱芬諾抑制素（FenQstati啦在此揭露， 法的任一步驟十添加—所欲數目的抑又方 是可在該第二階段高炉 /、但疋較佳地 之前加人該含有芬諾 ==均質物中。特別佳的是當該抑制素係 熱或水解不隱定的。存在本發 、^例如，相較於芬諾纖維酸酯的量，要被 加入該冷卻料質物之辛姆華抑料的量 =之間’較佳介於7%至15%之間。該抑制素可以呈粉 =或-溶液的形式添加至該冷卻的芬_維酸醋均質物 ，其取決於該抑制在所使用之水性载劑（諸如驗碌 酸鹽緩衝液，PH—-W之溶解度。在羅華抑制素、辛姆 華抑制素、依大華抑㈣和特定其它时面，内醋環在 特定水性缓衝液情況下可能會㈣成該對應的經酸形式 或其鹽類。於此具體例中，在—所欲量之抑制素添加至 該含有芬諾纖維酸醋之冷卻的均質物之後，令該冷卻 的均質物加上該添加的抑制素接受該高能微流化方法的 處理’此例子在下文中敘述。 於本發明目前的劑型中，該抑制素可以係水溶性、 水不溶性或水溶性差的。 於本發明目前的劑型中，特別是當該抑制素呈水不 溶性或水溶性差的時候，該抑制素可以呈一微粒的形式 或可以是一微粒的組成，較佳地係呈一由一或多種界面 活性物質安定化之微粒的形式或是以一或多種界面活性 事 項 頁 本紙張尺度適用t關家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公釐）- 1288000 A7 B7 五、發明說明（）78 物質安定化之微粒的組成。在此態樣中，一較佳的界面 活性物質包含一構脂。 頁 於本發明目前之劑型中，該抑制素係擇自於由下列 所構成的群組··羅華抑制素、普列華抑制素、辛姆華抑 制素、艾托華抑制素、羅穌華抑制素、g華抑制素、依P 大華抑制素和西瑞華抑制素。於本發明之劑型之一較佳 具體例中，該抑制素可以係羅華抑制素，其中該羅^抑 制素呈現2亳克至50毫克的範圍；該抑制素可以係呈 現2毫克至50亳克範圍之普列華抑制素；㉟抑制素可 以係辛姆華抑制素，其中該辛姆華抑制素呈現2毫克至 1〇〇亳克的範圍；該抑制素可以係艾托華抑制素，其中 該艾托華抑制素係呈現2毫克至1〇〇毫克之範圍；該抑 制素可以係羅穌華抑制素，其中該羅穌華抑制素係呈2 亳克至100亳克的範圍；該抑制素可以係第華抑制素， 其中該薙華抑制素係呈2亳克至50毫克之範圍；該抑 制素係依大華抑制素，其中該依大華抑制素係呈〇·2毫 克至100毫克之範圍；該抑制素係西瑞華抑制素，其中 該西瑞華抑制素係呈〇·〇5毫克至2毫克之範圍。 一較佳之粒子安定化高能處理係如使用一 M/aofluidix Μ110ΕΗ裝置之微流化。微流化可以使用 從1至20容通量來完成，較佳係2至2〇容通量，更佳 系從5至20谷通量且最佳為從iq至2〇容通量。微流 化可以連續的或分批的模式進行。一較佳的溫度範圍係 用於製備該冷卻的均質物之第二溫度範圍，且較佳地係 81 本紙張尺度iSffl中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公髮· 1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I — — — — — — — — A7 五、發明說明（）79 從l°C至4(TC，更佳地從代至4『c，甚至更佳地從4 M 20U最佳地從代至饥。用於製備該冷卻的分 散物之一有利的壓力範圍係一第二壓力範圍其係從 2, 000 至約 30, 000 psi，較佳地從 5, 〇〇〇 至約 2〇, 〇〇〇 _ 且最佳地從5, 000至18, 〇〇〇 psi。 上述之微流化方法較佳係在以一諸如氮氣或氬氣之 惰性氣體取代之缺少空氣的情況下進行。 以顯微鏡觀察，於本發明之一包含有芬諾纖維酸酯 和一抑制素之微粒的劑型之一具體例中，該冷卻的分散 物包含一結晶芬諾纖維酸酯微粒和抑制素微粒之懸浮 液。直接取決於安定化處理之步驟的數目或用於製備該 冷卻的分散物之容通量的數目，該冷卻的分散物亦可包 含結晶芬諾纖維酸酯微粒和抑制素微粒之微弱的聚集， 該聚集其可以藉由攪拌該分散物或手工搖動該分散物而 被打破或分散或分解。 第1圖係一微流化的芬諾纖維酸酯、微粒化的芬諾 纖維酸酯和芬諾纖維酸酯，在澱粉的存在下製成之組成 物的光學顯微鏡比較。於第KA)圖中，芬諾纖維酸酯 的結晶20和澱粉1 〇的區域係大於丨〇〇微米的等級。於 苐1(B)圖中’圓圈内之微粒化的芬諾纖維酸醋可見 係非均一大小和分散的且粒子係夾帶於殿粉區域。於 第1 (C)圖中，圓圈内以填脂安定化之微流化的芬諾纖維 酸酯粒子40係均一地分布的，其平均大小小於第i(B) 之微粒化的芬諾纖維酸醋。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

l288〇〇〇 A7 發明說明（#〇 在該冷卻均質化步驟期間，藉由增加容通量的數目 可達到該冷卻的分散物粒子平均直徑的減少。例如，如 於表3中所不’有關-種配方，其珩生自一以3%脂質 E80作為界面活性物質和以⑽芬諾纖維酸酯作為一水 /合f生差的藥物之混合物，其首先經】〇容通量處理，以 形成一含該藥物之加熱的均質物，之後以方法5冷卻之， 以形成一含該藥物之過渡安定冷卻的均質物，之後以2 至10谷通置來微流化，以形成一含該藥物之小粒子的 冷部分散物。在進行一安定化高能處理之前，可觀察到 一冷卻的均質物之平均直徑為〇26至〇·54微米，當以 2容通量處理時，一冷卻分散物為145微米且當以1〇容 通里處理時為〇· 9微米。令人驚訝地，配方對於攪拌之 安定性在粒子安定化高能處理之結果係動態的增加。在 沒有額外粒子安定化高能處理的條件下，在攪拌30分 鐘内，該冷卻的均質物之平均粒子大小增加2個數量級。 然而，在施予粒子安定化高能處理之後，平均粒子在實 負上撥拌24小時以上時，沒有增加。此外，當該配方 係以10容通量處理時，該冷卻的分散物之平均粒子大 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 小較小且維持5天以上。 表3·冷卻的均質物和冷卻的分散物之粒子大> J、的改# 來自於10mM磷酸鹽緩衝液，PH=8，4°C下之一 1〇%芬蒼 酸酯和以3%脂質E80作為界面活性物質之混合物 、” 時間（分鐘） 無攪拌之平 均大小（微 米） 有攪拌之平 均大小（微 米） 冷卻的均質物 (10容通量） 0 1 0. 26 0. 26 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 消 1288000 A7 B7 五、發明說明（卢1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ί-Τ r^r -〇γ ^ ^ 物之粒子大小進一步相對的增加。此可以歸究於基本主 要粒子的聚集。對於脂質E8〇配方和磷脂H1〇〇配方兩 者而言，以攪拌經歷一段時間聚集大小會減少。 原本由混合物中之芬諾纖維酸酯和以磷脂作為一界 面活性物質所製成且經1〇容通量處理之冷卻的分散物 之例子的掃描電子顯微鏡（SEM)分析顯示出他們係以單 一結晶粒子形式存在，每一個之平均直徑約丨微米。冷 卻的分散物幾乎比得上磷脂和芬諾纖維酸酯之微流化的 配方’其可藉由諸如根據RTP Pharma Inc所建立之 IDD-Ptm技術之微流化方法在低於芬諾纖維酸酯之熔點 下製成。此揭示於美國專利第5,〇91，187號，在此併入 本案以為參考，於該引證案中揭示有關磷脂安定化之芬 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐

----------------- 1288000 A7 五、發明說明（ψ 諾纖維酸酯微粒的製備。然而，為達到此粒子大小的減 少而沒有先熔融該藥物會需要實質上較多的微流化，例 如在約18, 〇〇〇 psi下，和多如2〇〇通量。 於本發明之另一態樣中，可使用超過一種之界面活 性物質來製備如本發明之配方。製備本發明之起始混合 物需要至少一種界面活性物質，且另一方面可足夠於製 備之後如本發明製備之加熱的懸浮液、加熱的均質物、 冷卻的均質物、冷卻的分散物和乾燥的粒子（如喷霧乾 燥和凍晶乾燥）。另一方面，可添加超過一種界面活性 物質至本發明之混合物、加熱的懸浮液、加熱的均質物、 冷卻的均質物和冷卻的分散物。此添加可在該方法之一 個別步驟或在該方法之多於一個步驟時進行。例如，可 | 將一第二界面活性劑添加至該混合物或該加熱的懸浮液 且額外數量之該第二界面活性劑或一第三界面活性劑可 被添加至以本發明製成之該冷卻的均質物或該冷卻的懸 浮液或甚至該乾燥的小粒子。 單獨對芬諾纖維酸酯的觀察，本發明提供實質上排 除對芬諾纖維酸酯之食物效應之較佳的組成物包含以麟 脂安定化之芬諾纖維酸酯微粒和一抑制素在一諸如蔗 糖、棉子糖、山梨糖醇、漏蘆糖和等效物之糖類的存在 下之組合，其中該芬諾纖維酸酯已在一諸如月桂基硫酸 納（例如一射出研磨處理）之界面活性劑的存在下微粒化 且之後混合與一抑制素，或該芬諾纖維酸酯係與一抑制 素分開投與。 85 本紙張尺度顧t關家標準（CNS)A4規格⑵“挪公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（％ 於一具體例中，添加至以本發明製成之配方之一或 多種界面活性物質的總濃度在〇·丨至5〇%的範圍，較佳 在〇· 2至20%之間且更佳在〇· 5至1 〇%之間。 於另一具體例中，添加至以本發明製成之包含磷脂 女疋化之粒子的配方之一或多種界面活性物質的總濃度 在〇·1至50%的範圍，較佳在〇· 2至20%之間且更佳在〇· 5 至10%之間。 於本發明另一態樣中，膨脹劑可以被添加至該混合 物、該加熱的均質物、該冷卻的均質物和該冷卻的分散 物。膨脹劑可呈固體、混合物、於水性載劑中之溶液和 固體與溶液之組合形式添加。膨脹劑可在引導一加熱的 句夤物、冷卻的均質物和冷卻的分散物的形成之步驟之 開始時或最終時添加且可在該處理期間多於一個階段的 時候添加。可添加之總膨脹劑的量在約01%至約50%的 車色圍較佳從1%至約30%的範圍且更佳從約2%至約30% 的範圍。膨脹劑可在該等位準以個別劑的形式或組合形 式添加藉此膨脹劑的總量位在該等位準内。 沈本&明組成物和方法而言，膨服劑較佳係率學上 可接受的賦形劑。 在本發明之處理的不同步驟時，添加各種膨脹劑在 經歷一段諸如超過24小時之時間時不會產生一實質上 增加一冷卻的分散物之平均粒子直徑。例如，當膨脹劑 山梨糖醇（5%)和蔗糖（1〇%)被添加至一 3%脂質Ε8〇和1〇% 芬諾纖維酸酯混合物且該配方以10通量處理以形成一 t 規格⑽ χ 挪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 86 1288000 A7 B7 五、發明說明（％ 部 智 慧 局 員 工 消 社 印 冷卻的均質物以及經10通量以形成_含有該藥物之小 拉子之冷卻的分散物時，該冷卻的分散物（〇·97微米）之 粒子大小非常相似於當祕劑在該冷卻的分散物形成之 後加入時一類似配方組成的粒子大小（即〇. Μ微米）。 於-具體例中，在該冷卻的分散物形成之後，可添 加一抑制素。該抑制素可呈一水溶性固體、一預先溶解 於一水性介質之水溶性固體或一較佳分散於一水性介質 或可分散於該冷卻的分散物或之後的組成物之水不溶性 $水溶性差的的形式，較佳係份散成由磷脂界面活性物 質安定化之抑制素的微粒，其與用於本發明之芬諾纖維 酸酯粒子的安定化的磷脂物質最相容。 含有一磷脂安定化的芬諾纖維酸酯微粒之乾燥的組 成物可進一步與一抑制素和任擇地與額外的膨脹劑和其 它可用於本發明之劑型的製備之已知藥學可接受的賦形 劑摻合，該組成物諸如該等可藉由乾燥一含有以一磷脂 女疋化之务諾纖維酸酯微粒加上一諸如糖類之膨脹劑 水性懸浮液而製成之組成物。其中該糖類包括如蔗糖 棉子糖、漏蘆糖和個別諸如該等可提供在諸如以喷霧 乾燥時之結晶糖狀態之糖類，以及諸如蔗糖和棉子糖 及在諸如藉由凍晶乾燥之乾燥時可提供光滑透明的或非 結晶的或結晶的糖類狀態之混合物的糖類混合物。 含有該藥物（芬諾纖維酸酯及一任擇地在此步驟之 前添加之抑制素）之冷卻的均質物之均質化可在適合於 其方法之儀器中進行。可用之儀器包括，但不限於商業 頁 訂 之 之 以 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1288000 A7 五、發明說明（戶 濟 部 智 產 局 員 費 上可得之諸如 APV Gaulin M15、Avestin Emulsiflex C5 或C50、MFIC微流化床M110EH和其它微流化床和均質 器之高壓均質化儀器。均質化的進行亦可使用高剪力和 超高剪力機械混合器以及研磨和含螺旋槳之混合器，其 可給予足夠的擾動或能量傳送至粒子，以形成本發明之 安定的小粒子。該裝置被冷卻以維持該冷卻的均質物和 冷卻的分散物在該第二溫度範圍。該冷卻可藉由使用一 冷卻的空氣浴、一諸如一水或冰/水浴或適當的熱交換 器之冷卻的流體浴，且被冷卻和維持在或低於在該藥物 之熔點之下之該第二溫度範圍來完成。 於本發明之此態樣中，在以製備微粒化的芬諾纖維 酸酯或一包含芬諾纖維酸酯和一抑制素之微粒的芬諾 抑制素組合之方法的續起的步驟中，該包含有一膨脹劑 y如蔗糖、山梨糖醇、漏蘆糖、棉子糖或其它糖類或其 等之組合）和任擇地與一適當的抑制素結合之芬諾纖維 酸酯微粒之冷卻的分散物可被乾燥以提供一含有單獨為 芬諾纖維酸g旨或-芬諾纖、㈣s旨和—抑制素組合之小粒 子基質。該芬諾纖維酸酯的微粒可包含許多於本發明中 :可能的組成物。例如，該芬諾纖維酸酯的微粒包含一 貝夤地固態的芬諾纖維酸酯核心、於粒子中之磷脂加上 素的混合、-於不同粒子上之芬諾纖維酸s旨和抑制素的 混合、一於相同粒子分布中呈梯度量之芬諾纖維酸醋和 抑制素之芬諾纖維酸酯和抑制素之混合物、分立於相同 訂 印 88 1288000 五、發明說明（卢6 濟 部 智 慧 財 產 員 X. 消 費 合 ί乍 印 製 =子=芬諾纖維酸醋和抑制素相之區域、分立於相同粒 之为諾纖維酸酯和抑制素相的領域或其它 醋和抑制W旨的分布。乾燥㈣行可使用若干= 已知时法，例如藉由健㈣法、綠乾和蒸發 4也至V —或多種膨脹劑係存在於正進行乾燥之 配方中。 ’、 …當使用喷霧乾燥來乾燥時，可將該以一界面活性物 負（k佳係、_月旨）安定化之芬諾纖維酸醋微粒和任擇地 呈適口形式之抑制素（如於溶液中、呈微粒之分散物等 等）之冷卻》的分散物以液態形式餵入喷霧乾燥器中，較 =地於該第二溫度範圍内之溫度以及較佳係於—水性介 質中包含-或多種膨脹劑之分散物，諸如於—水 中之糖溶液。 ;本黍月之具體例中，諸如水可溶混的有機溶劑 7有機溶液可被使用特別係與該抑制素或在該乾燥步驟 H例如，一水不溶性或水溶性差的抑制素可被溶於一 與水相溶的諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丙_、四氫咬喃、 乙腈或包括一或多種之前在此提及之其它適當的溶劑之 有认/合劑，任擇地連同一或多種諸如磷脂或一磷脂與一 含聚氧乙烯之界面活性劑之混合物之界面活性物質， 口亥/合液可被加入水中或其它水性介質以提供一以界面 ，物質安定化之抑制素的分散物。在乾燥之前，該有機 溶劑可在乾燥步驟時連同水或蒸餘水一起被移除，該有 機溶劑係諸如乙醇和丙醇或其它可與水形成共海混合物 89 本紙張尺度適用τ國國家標準（CNS)A4規格（ χ 297公髮） 頁 訂 且 活 ! 1288000 ί

1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _________B7______ 五、發明說明（声8 用如液態氮之液化氣體來冷滚，或藉由使用一作為冷卻 劑之乾冰之冷束方法。束乾法可在冷康成塊的分散物上 進行，諸如在加至盤且之後被冷凌之分散物或已被加至 小玻璃瓶中之分散物上進行，例如於2毫升或1〇毫升 的小玻璃瓶中’錢冷;東之。可添加膨脹劑至該配方中 以促進凍乾物的復水。 ^在一水性載劑中，本發明之組成物含有一芬諾纖維 酸酯和一抑制素的組合之冷卻的分散物，該方法的最後 步驟中，該冷卻的分散物之乾燥可藉由冷;東於該分散物 中之水性载劑且在減壓下;東乾該冷;東的分散物以及藉由 知加熱以提供—包含有_含芬諾纖維酸酯小粒子和一抑 ，素,基質㈣乾物。任擇地，該冷卻的分散物可被喷 霧乾燥以提供一乾燥的含有芬諾纖維酸酯和一抑制素之 粒子的粉末。任擇地，該冷卻的分散物之水性载劑中的 夂可被瘵毛，例如於減壓下以提供含有芬諾纖維酸酯和 一抑制素之乾燥的小粒子。 含有一水溶性差的藥物之小粒子意指平均直徑位於 〇· 1微米至20微米範圍内，含有一水溶性差的藥物之粒 子，較佳係位於〇·1至5微米範圍内，以及最佳係位於 〇· 1至2米的範圍内。 含有芬諾纖維酸酯之小粒子意指平均直徑位於〇. j 微米至20微米，含有芬諾纖維酸酯之小粒子，較佳係 位於〇· 1至5微米之範圍内，以及更佳係位於1至2 微米之範圍内。 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） l288〇〇〇 A7 B7 五、 發明說明（严 在處理之前添加諸如蔗糖和山梨糖醇之膨脹劑至該 混合物或僅於乾燥之前添加至該冷卻的分散物可提供粒 子的分散物，其在以水或水性介質復水時，粒子大小相 似於該等前述之冷卻的分散物。乾燥較佳係藉由凍乾法 或喷霧法來進行。 在處理之前添加諸如漏蘆糖之膨脹劑至該混合物或 僅於乾燥之前添加至該加熱的均質物、該冷卻的均質物 或該冷卻的分散物可提供正在乾燥之粒子大小懸浮液， 且隨後的復水提供大小相似於該等前述之冷卻的分散物 之分散物或粒子。 冷卻的分散物的樣品可以藉由偕同膨脹劑之凍乾法 來乾燥且在凍乾後立即以溫合的轉換於改質的仿胃液 (SGF)中復水。該分散物之粒子大小在復水的時候係相 似於（即相等或稍微大於）該等前述之冷卻的分散物。在 此悲樣之顯微鏡觀察方面，該復水的懸浮液主要呈單一 結晶粒子連同偶發的聚集形式存在。例如，藉由一以 脂質E80作為界面活性物質和以1〇%芬諾纖維酸酯、1〇% 食糖以及5%山梨糖醇之混合物所製成之如前述冷卻的分 散物之冷卻的分散物具有一 〇· 96微米之平均粒子大小。 在對應/東乾物之復水的時候，該復水的懸浮液的平均粒 子大小係1· 57微米。對於組份平衡的配方，當該膨脹 劑被添加至該冷卻的分散物時，在凍乾之前和之後各別 的平均粒子直徑為0.91和1.38微米。一抑制素可藉由 以固態抑制素或呈乾燥的抑制素微粒或乾燥的抑制素微 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

ϋ ·ϋ ϋ I I=-OJI ϋ I I 經濟部智慧財產局員X-消費合作fi印製 92 1288〇〇〇 A7 五、發明說明（f0 粒化粒子的形式摻合與該乾燥的芬諾纖維酸酯組成物 和任擇地額外的賦形劑來添加至該等乾燥的芬諾纖維酸 酯中。 其它膨脹劑，例如甘油2%、蔗糖5%亦產生乾燥的 粒子，其容易復水且提供單一結晶粒子之懸浮液。 含該藥物之安定化的小粒子之冷卻的分散物之粒子 的安定期間可以從該冷卻的均質物之過渡安定的粒子之 安定期間延伸至幾個月。超過丨年的安定性亦可預期的。 以本發明製成之配方可以伴隨添加或摻合黏著劑和 其它習知已知之摻合的賦形劑而乾燥成粉末。所產生之 摻合的粉末可以再懸浮於如適合用於投與一劑量之本發 明的組成物之飲料。 以本發明製成之配方可以任擇地摻合與賦形劑或膨 脹劑而被乾燥成粉末，之後可被填充入膠囊或因添加黏 著劑和其它習知技術用於製作錠劑之賦形劑而改變成顆 粒或錠劑，該賦形劑諸如作為一流動助劑之氧化矽和硬 脂酸鐫。 於本發明之一態樣中，該劑型可以係一錠劑，較佳 係一包衣的錠劑'，諸如膜衣錠劑、以諸如一疏水地取代 的聚合物之防潮劑或抑潮劑層包衣之錠劑，其在潮濕的 空氣中不易膨脹、以諸如纖維素或化學改質的纖維素衍 生物之藥學可接受之聚合物包衣之錠劑、具一含明膠之 包衣的錠劑、以一腸包衣劑包衣之錠劑、具有一含一藥 學可接X之非晶型糖類包衣之錠劑、具有一可以一液體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^1 ϋ n ϋ ^OJI ·1 ϋ ϋ ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 93

1288000 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（戶1 形式施予之包衣的錠劑、具有一可被喷霧至該錠劑之表 面上的包衣之錠劑、被包衣囊封之錠劑、具有一可以一 乾燥包衣方法施予之包衣的錠劑、具有一可以加熱的或 熱軟化或熔融物質施予之錠劑，其被冷卻以形成一硬的 或固態包衣之錠劑、一具有一可使用介於該錠劑和形成 包衣之組成之間靜電引力施予之包衣之鍵劑、具有一其 它藥學可接受之包衣材料和包衣方法之錠劑。 目前，本發明另一較佳的劑型係一膠囊劑型。目前， 本發明之呈膠囊劑型供用於口服投與的較佳配方組成物 包含有一磷脂安定化之芬諾纖維酸酯微粒和一抑制素連 同一膨脹劑的組合。例如，一較佳的組成物包含1〇%w/w 呈磷脂安定化微粒形式之芬諾纖維酸酯，其係於具有 3%w/w之脂質E80之10mM碟酸鹽緩衝液中微流化製成、 一 1%之抑制素、一 10 %w/w之膨脹劑蔗糖以及一 5 %w/w 額外的膨脹劑。以該等成分之微流化製成之微粒懸浮液 可藉由凍乾方法來乾燥，以移除水且形成一固體，其中 5亥固體與膠化二氧化;g夕（直至w/w)和硬脂酸鎮（直至 5 %w/w)摻合。此摻合物之後被填充至膠囊供用於經口 輸送至病人。 任擇地，上述之摻合物可被壓成錠劑，該錠劑可任 擇地以上述之物質包衣，以形成適成經口輸送至病人之 錠劑。 母膠囊或録;劑之芬諾纖維酸g旨的數量的範圍從約2〇 亳克至約300毫克’且較佳從約40毫克至約3〇〇毫克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂-------- 94 Ϊ288000 A7

五、發明說明（歹2 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 以及最佳係每膠囊或每錠劑為40亳克、50毫克、51亳 克、52毫克、53毫克、54亳克、67毫克、100亳克、 W2亳克、1〇3毫克、1〇4亳克、134毫克、15〇亳克、 H3亳克、156亳克、159亳克、160毫克、200毫克、 213毫克、250亳克和300毫克之芬諾纖維酸酯。目前 最佳之劑量位準包含50亳克、67毫克、100亳克、134 毫克、150亳克、16〇毫克、2〇〇和213亳克之呈以磷 脂安定化微粒之芬諾纖維酸酯。 在本發明之組成物中，該抑制素可以是水溶性或水 不溶性或水溶性差的。於本發明之一態樣中，本發明之 背J i 了包含呈微粒之水不溶性或水溶性差的抑制素，該 呈微粒之抑制素係諸如一磷脂安定化之一固態抑制素核 心之微粒或諸如可能發生在假如抑制素係出現在一包含 有芬諾纖維酸酯之微粒核心中時，微粒的組合。較佳的 抑制素係羅華抑制素、普列華抑制素、辛姆華抑制素、 又托華抑制素、羅穌華抑制素、苐華抑制素、依大華抑 制素和西瑞華抑制素。 一抑制素在本發明之劑型中的量將視於該組合配方 使用了那一個抑制素而定。例如，對於一包含芬諾纖維 酸酯和辛姆華抑制素之組合，每膠囊或錠劑之辛姆華抑 制素的量之範圍可從約丨毫克至約2〇毫克且於一些情 況下高達100亳克，雖然較佳地係從5亳克至約1〇 克。 對於一包含芬諾纖維酸酯和羅華抑制素之組合，於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂-------- 95

1288〇〇〇 A7 B7 五、 發明說明（戶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之劑型中羅華抑制“量之範圍從約2毫克至 約毫克，雖然較佳地係從1〇毫克至約4〇毫克。 對於-包含芬諾纖維酸6|和#料抑制素之组人， 於本發明之劑型中普列華抑制素#量之範圍從約2毫 克至約50毫克，雖然較佳地係從1〇毫克至約4〇毫克。 對於-包含芬諾纖維酸s旨和艾托華抑制素之組合， 於本發明之劑型中艾托華抑制素#量之範圍從約2毫 克至約議毫克’雖然較佳地係從5毫克至8()毫克， 且更佳為從5至20亳克。 對於-包含芬諾纖維酸6旨和羅穌華抑制素之組合， ;本餐月之㈣型中羅綠華抑制素的量之範圍從約2毫 克至約80亳克，雖然較佳地係從5亳克至約2〇亳克。 對於-包含芬諾纖維酸酉旨和苐華抑制素之組合，於 本發明之劑型中㈣抑制素的量之範圍從約2毫克至約 5〇亳克，雖然較佳地係從2〇毫克至約4〇毫克。 對於一包含芬諾纖維酸酯和依大華抑制素之組合， 於本么明之劑型中依大華抑制素的量之範圍從約〇·工亳 克至約20耄克，雖然較佳地係從2亳克至1 〇毫克。 對於一包含芬諾纖維酸酯和西瑞華抑制素之組合， 於本發明之劑型中西瑞華抑制素的量之範圍從約〇〇2 亳克至1·2亳克，雖然較佳地係從〇·2亳克至〇.8亳克。 <供用於口服投與之膠囊和錠劑提供芬諾纖維酸酯 :需要治療的人類病人，其實質上沒有食物效應。所以 藉由服用相同膠囊和錠劑劑型，一處於斷食狀態之病 至 人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂-------- 96 本紙張尺度_巾@國家標i(CNS)A4規格（21〇· 297公釐） 1288000 A7 B7 五、發明說明（f4 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 會得到當該病人處於餵食狀㈣所得狀該藥物劑量的 至夕80/。t佳的疋’藉由服用相同膠囊和錠劑劑型， -處於斷食狀態、之病人會得到當該病人處純食狀態時 所得到之該藥物劑量的85 %。甚至更佳的是，藉由服用 相同膠囊和1¾劑劑型處於斷食狀態之病人會得到當 該病人處於傲食狀態時所得到之該藥物劑量的87 %。: 至更佳的是，藉由服用相同膠囊和旋劑劑型，_處於斷 食狀態之病Λ會得到當該病人處於傲食狀態時所得到之 該藥物劑量的90 %。又甚至更佳的是，藉由服用相同膠 囊和鍵劑劑型’-處於斷食狀態之病人會得到當該病人 處於餵食狀態時所得到之該藥物劑量的的％。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由本發明提供之藥物粒子具有與以任擇方法製成之 較小的粒子相似或較好的生物可利用率。此透過圖表例 不之於第2圖中，其比較在一磷脂安定劑的存在下，以 微流化製成之芬諾纖維酸酯微粒相對於微粒化之芬諾纖 維酸酯在斷食、低脂肪餵食和高脂肪餵食下之口服生物 可利用率。於第2Α圖中，在一斷食狀態下，在微流化 之磷脂女定的微粒（第2條）中之芬諾纖維酸酯的生物可 利用率將近是一微粒化配方中（第1條）的兩倍。於第2Β 圖中’在一低脂肪儀食狀態下，在微流化之鱗脂安定的 微粒（第4條）中之芬諾纖維酸酯的生物可利用率高於一 微粒化配方中（第3條）之芬諾纖維酸酯的生物可利用 率。於第2C圖中，在微流化之罐脂安定的微粒中（第6 條）與在一微粒化配方（第5條）中之芬諾纖維酸酯的生 97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288000 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（户5 物可利用率沒有顯著的差異。當比較與一芬諾纖維酸酯 的微粒化配方相關之第1、3和5條時，芬諾纖維酸酯 的生物可利用率的增加超過2個商。然而，當較與一微 流化鱗脂安定的微粒配方中之芬諾纖維酸酯相關之第 2、4和6條時，該芬諾纖維酸酯的生物可利用率幾乎不 變的。當比較斷食和高脂肪餵食的情況（第2和6條）時， 可看出在微流化磷脂安定的微粒配方中之芬諾纖維酸酯 的生物可利用率之增加小於25%，較佳地增加小於2〇%， 且更佳地增加小於15% (第2和6條）。用於製造第2和 6條之臨床資料顯示，在斷食和高脂肪餵食情況之間顯 不增加14%之芬諾纖維酸酯的生物可利用率，即以第2 條（斷食）對於第6條（高脂肪餵食）表示之生物可利用率 的商為1· 14。量測該芬諾纖維酸酯活性種類之纖維酸的 血中位準以獲得資料，且以該資料製作第2圖。 本發明提供一種藥學組成物之劑型，該組成物包含 一抑制素與一藉由一磷脂界面活性物質安定化之芬諾纖 維酸酯微粒的組合，其中該劑型提供一需要抑制素和芬 諾纖維酸酯治療的病人一治療有效劑量之抑制素和一= 療有效數量之芬諾纖維酸酯活化種類，當該病人斷食= 時候，提供至該病人之芬諾纖維酸酯的數量係當餵食一 含月曰肪食物之病人的數量之至少

本發明亦提供一種一藥學組成物之劑型，該組成物 包含一抑制素與一藉由一磷脂界面活性物質安定化之芬 諾纖維酸酯微粒的組合，其中該劑型提供一需要抑制I 98 ‘紙張尺度適财關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐·" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — - — — — — — — — — 128800ο A7

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I i 1288000 A7 B7 五、發明說明（f7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 補充本發明之芬諾纖維酸酯的作用，且芬諾纖維酸酯的 存在增加或補充該抑制素的作用。所以，本發明含有一 抑制素和芬諾纖維酸酯之治療上有效的劑型可具相對低 量的抑制素、相對低量的芬諾纖維酸酯或比不含芬諾纖 維酸®旨或不含抑制素之劑型或兩者具相對較低的量。 本發明之劑型可藉由一方法來製成，該方法包含摻 合含一磷脂界面活性物質安定化之芬諾纖維酸酯之乾燥 的小粒子與一抑制素和任擇地與一或多種諸如一或多糖 類（如蔗糖、棉子糖、山梨糖醇和漏蘆糖）之藥學上可接 受之賦形劑。 本發明之劑型可藉由一方法來製成，該方法包含摻 合含一磷脂界面活性物質安定化之芬諾纖維酸酯之乾燥 的小粒子與一抑制素和一包含一糖之膨脹劑和任擇地與 一或多種諸如一或多種糖類（如蔗糖、棉子糖、山梨 醇和漏蘆糖）之藥學上可接受之額外的賦形劑。 本發明之劑型可投與-需要一抑制素和芬諾纖維 酯之組合治療的病人，一天可以投與許多次，諸如一 三次或四次，但是較佳地是一天二次且最佳的是一天 次。較佳地，投該藥的頻率愈高，&一所給的劑型中 藥物的量愈少。 ▲本發明進-步包含-種治療血脂異常的方法，其， 該血脂異常包含高膽固醇血症m症、高三酸甘油 酯血症或其等之組合。 本發明進-步包含-種治療A脂異常和㈣蛋白異 100 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 糖 酸 天 該 中 -------訂-------- 1288000 發明說明（户8 常之病人的方法，嗲 ^ , σ Λ万法包含投與該病人一藥學組成物 組成物包含-抑制素與-藉由-磷脂界面活 性物負安定化之芬諾鑣 "纖維®文酯微粒的組合，其中該劑型 提供1要抑制纖維㈣治療的病人—治療有 效劑量之抑制素和_、么汰+ ， 身 /σ療有效數量之芬諾纖維酸酯活性 矛類m Α病人斷食的時候，提供至該病人之芬諾纖維 酸醋活性種_數量係α食-含肋食物之病人的數 量之至少80%。 ^本發明it纟包含一種治療血脂異常和血脂蛋白異 '丙的方法為方法包含投與該病人一藥學組成物 之型’ ^組成物包含_抑制素與一藉由—填脂界面活 f生物質安定化之芬諾纖維酸酯微粒的組合，其中該劑型 提供㈤要抑制素和芬諾纖維酸醋治療的人類病人一治 療有效劑量之抑制素和-治療有效數量之芬諾纖維錢 活性種類，當該病人斷食的時候，提供至該病人之芬諾 纖維酸酯的數1係高於當链食至少丨酬卡洛里⑽％係 來自脂肪）食物之該病人的數量之8〇%。 本發明進-步包含_種治療血脂異常和▲脂蛋白異 常之病人的方法’該方法包含投與該病人一藥學組成物 之口服劑型’該組成物包含—抑制素與—藉由一麟脂界 面活性物質安定化之芬諾纖維酸酯微粒的組合，其中該 劑型提供-需要抑制素和芬講纖維gm療的人類病人 一治療有效劑量之抑制素和一治療有效數量之芬諾纖維 酸酯活性種類，當該病人斷食的時候，進入該病人的血 101 本紙張尺錢时關家鮮（CNS)A4規格（210^^7公爱了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^1 ϋ i^i 一OJI —Bi ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（ 液中之芬諾纖維酸醋活性種類的數量介於當餵食至少 麵卡洛里（5嶋來自食物之該病人的數量之麗 至115%之間。 本發明進-步包含-種治療血脂異常和血脂蛋白異 常之病人的方法’該方法包含投與該病人—藥學組成物 之口服劑型，該組成物包含—抑制素與—藉由—填脂界 面活性物質安定化之芬諾纖維酸醋微粒的組成，其中該 劑型提供給-需要抑制素和芬諾纖維酸醋治療的人類病 人-治療有效㈣之抑料和—治療有錄量之芬諾纖 維酸醋活化種類，當該病人斷食的時候，提供至該病人 之芬諾纖維酸醋的AUC量係當餵食至少1〇〇〇卡洛里（5〇〇/〇 係來自脂肪）食物之該病人的量之至少85%。 雖然-較佳製備㈣脂衫化之芬諾纖維酸醋微粒 之方法包含-微流化方法，然而其它製備芬諾纖維酸醋 微粒的方法可用於本發明中。例如，使用下財法來製 備以磷脂安定化之芬諾纖維酸酯的微粒係可能的：一音 波處理方法；i磨方法，諸如介質研磨、射出研磨、 球研磨、磨擦研磨與類似方法；一沈澱方法，諸如在一 鱗脂的存在下將藥物從一可與水相混之溶劑中沈殿出 來，以形成—微粒懸浮液；-乳化方法；-溶劑基發方 法’諸如㈣«方法；液化缝之粒子製備 方法；以及-利用一超臨界流體之粒子製備方法。以該 等已知方法且以-麟脂安定化製成之芬諾纖維酸醋微 粒，在該膨脹劑的存在下可配方與—抑制素且被製備成 102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公着- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

H ^1 ϋ ϋ ϋ 一： 口、I ϋ I ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1288000 A7 I----- B7___ 五、發明說明（）100 供用於在此所述之病人身上之劑型。 本發明另外以下列被視為本發明之例示的實施例來 作例示。然而需了解，本發明並不限於該特定詳細的實 I 例。 實施例1 使用一 ProScientific 400高剪力混合器，以2, 〇〇〇 至3,600rpm之速度，於室溫下將一 6〇部分以脂質e80 作為表面活性物質與200部分以一水溶性差的藥物芬諾 纖維酸酯之混合物均質地分散於丨44〇部分水性磷酸鹽 緩衝液（10mM ’ ρΗ=8· 0 +/- 〇· 2)中，歷時30分鐘，然後 在以2, 500至4, 000 rpm之速度下持續高剪力混合期間， 加熱至95°C，高於該藥物之熔點i5°c。之後，使用一 士义流化床1\111〇¥，於3,4〇〇至3，6〇〇08丨8，維持在85。〇 至9 9 C下’將該加熱的懸浮液再循環地均質化1 〇批體 積循環或通量以形成一含該藥物之加熱的均質物。在J 〇 通量之後，藉由經過一熱交換器，以於5°c至l(Tc之冷 水冷卻該加熱的均質物以提供一過渡安定冷卻的均質 物。將10-30部分之辛姆華抑制素加入該冷卻的均質物 以及進一步使用一微射流Mil〇 EH均質器，在18, 〇〇〇 psig (高峰），維持在4°C至13°C下將該冷卻的均質物 加上抑制素均質化10至20批體積循環或通量。所產生 之包含有該抑制素和含有直徑小於丨· 〇微米之芬諾纖維 酸酯的小粒子之冷卻的分散物之後藉由冷凍至約—4〇〇c 且於真空下/東乾來乾燥，以便產生一含有芬諸纖維酸酯 103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A288000 A7 〜^ ___B7___— 五、發明說明（>01 和該辛姆華抑制素之乾燥的小粒子的基質。 實施例2 使用一 ProScientific 400高剪力混合器，以2,0〇〇 至3,600rpm之速度，於室溫下將一 60部分以脂質E80 作為表面活性物質與200部分一水溶性差的藥物芬諾纖 維酸自旨之混合物均質地分散於1440部分水性麟酸鹽緩 衝液（10mM，ρΗ=8· 0 +/- 〇· 2)中，歷時30分鐘，然後在 以2, 500至4, 000 rpm之速度下持續高剪力混合期間， 加熱至95°C，高於該藥物之熔點15°C。之後，使用一

微流化床M110Y’於3，400至3，600 psig，維持在85°C 至99°C下，將該加熱的懸浮液再循環地均質化1〇批體 積循環或通量以形成一含該藥物之加熱的均質物。在1 〇 通量之後，藉由通過一熱交換器，以於5°C至10X：之 冷水來冷卻該加熱的均質物且進一步使用一微射流 M110EH均質器，維持在4°C至13°C，於18,0〇〇psig (高 峰）之操作條件下，將該過渡安定經冷卻的均質物均質 化10至20批體積循環或通量。任擇地，在以M110 EH微 流化之前，將適當量之膨脹劑加至該經冷卻之均質物。 所產生之包含有含直徑小於1.0微米之芬諾纖維酸酯的 小粒子之冷卻的分散物之後藉由將其冷凍至一40 t且於 真空下凍乾來乾燥，以產生一含芬諾纖維酸酯之乾燥的 小粒子之基質。 實施例3 使用一 ProScientific 400高剪力混合器，以2, 〇〇〇 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 B7 五、發明說明（）102 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

至3, 600rpm之速度，於室溫下將一 60部分以脂質E8〇 作為表面活性物質與2 0 0部分之一水溶性差的藥物芬諾 纖維酸酯之混合均質地分散於1440部分水性構酸鹽緩 衝液（10mM，ρΗ=8·0 +/- 0.2)中，歷時30分鐘，然後在 以2, 500至4, 000 rpm之速度下持續高剪力混合期間， 加熱至95°C，高於該藥物之熔點i5°c。之後，使用一 微流化床M110Y，於3,400至3,600 psig，維持在85艺 至99°C下，將該加熱的懸浮液再循環地均質化1〇批體 積循環或通量以形成一含該藥物之加熱的均質物。在1 〇 通量之後，藉由通過一熱交換器，以5°c至i〇°c之冷水 冷卻該加熱的均質物且進一步使用一微射流丨〇 EH均 質器，維持在4°C至13°C，於18,000 psig (高峰）之操 作條件下，將該過渡安定冷卻的均質物均質化1Q至2〇 批體積循環或通量。將溶於10部分之1〇 mM的水性磷 酸鹽緩衝液中（pH 8.0)之1-2部分間之西瑞華抑制素加 入所產生之冷卻的分散物中。進一步以一 Pr〇Scientific 400高剪力混合器，於2000至3000 rpm之速度，溫度 為5至15°C下混合該懸浮液，歷時15分鐘。所產生之 包含有含直徑小於1.0微米之芬諾纖維酸酯的小粒子之 冷卻的懸浮液與該溶解的西瑞華抑制素之後藉由冷凍至 約-40 C且於真空下凍乾來乾燥，以產生一含芬諾纖維 酸和西瑞華抑制素之乾燥的小粒子之基質。 實施例4 使用一 Pr〇SCientifiC4〇0高剪力混合器，以2,〇〇〇 105

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訂--------I 1288〇〇〇 A7 ^ -----— B7 五、發明說明（）103 至3,6〇〇rpm之速度，於室溫下將—6〇部分以脂質_ 作為表面活性物質與200部分一水溶性差的藥物芬諾纖 維酸醋之混合物均質地分散於144Q部分水性碟酸鹽緩 衝液（lOmM，PH=8.〇 +/— 〇.2)中，歷時3〇分鐘然後在 以2,5GG至4，GG() rpm之速度下持續高剪力混合期間， 加熱至95°C，高於該藥物之熔點15〇c。之後，使用一 微流化床M110Y均質器，於3 4〇〇至3 6〇〇 psig，維持 在85C下，將該加熱的懸浮液再循環地均質化1〇批體 積循裱或通量以形成一含該藥物之加熱的均質物。在工〇 通量之後，藉由通過一由冰水冷卻之熱交換器來冷卻該 加熱的均質物，且將10 i 30冑分之辛姆華抑制素加入 該過渡安定冷卻的均質物中，接著進一步使用一微射流 M110EH均質器，維持在4X：至15X：，於18,0〇〇psig (高 峰）之操作條件下，均質化1〇至2〇批體積循環或通量。 將所產生之包含有含直徑小於丨.0微米之該藥物的小粒 子之冷卻的分散物以額外的水性載劑中之一 2〇〇部分之 蔗糖加上100部分以山梨糖醇作為膨脹劑之溶液處理， 之後，藉由於液態氮中冷凍且於真空下凍乾來乾燥，以 產生一含芬諾纖維酸酯和辛姆華抑制素之乾燥的小粒子 之基質。 實施例5 使用一 ProScientific 400高剪力混合器，以2,〇〇〇 至3,600rpm之速度，於室溫下將一 60部分以脂質E8〇 作為表面活性物質與200部分一水溶性差的藥物芬語纖 106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288000 A7 ______B7__ 五、發明說明（只〇4 維酸酯之混合物均質地分散於144〇部分水性磷酸鹽緩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衝液（10mM，ρΗ=8· 0 +/- 〇· 2)中，歷時30分鐘，然後在 以2, 500至4, 000 rpm之速度下持續高剪力混合期間， 加熱至95 C，高於該藥物之炼點15。〇。之後，使用一 微流化床Mil 0Y均質器，於3, 4〇〇至3, 600 psig，維持 在85C下，將該加熱的懸浮液再循環地均質化丨〇批體 積循環或通量以形成一含該藥物之加熱的均質物。在1〇 通量之後，藉由通過一由冰水冷卻的熱交換器來冷卻該 加熱的均質物，保持在4°C歷時30分鐘，以及進一步使 用一微射流M110 EH均質器，維持在4°C至15t：，於 18, 000 psig (高峰）之操作條件下，將該過渡安定冷卻 的均質物均質化10至20批體積循環或通量。將溶於1 〇 部分之10 mM的水性磷酸鹽緩衝液中（PH 8.0)之1-2部 分間之西瑞華抑制素加入所產生之冷卻的分散物中。進 一步以一 ProScientific 44高剪力混合器，於2000至 3000 rpm之速度，溫度為5至15°C下混合該懸浮液， 經濟部智慧財產局員工消費合怍社印製 歷時15分鐘。將所產生之包含有含直徑小於1 · 〇微米 之該藥物的小粒子之冷卻的懸浮液物以額外的水性載劑 中之一 200部分之蔗糖加上1〇〇部分以山梨糖醇作為膨 脹劑之溶液處理，之後，藉由於液態氮中冷凍且於真空 下凍乾來乾燥，以產生一含芬諾纖維酸酯和辛姆華抑制 素之乾燥的小粒子之基質。 107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1288000 修正 _卜、充丨 六、申請專利範圍 第90109551號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：93年4月 1. 一種藥學組成物之劑型，該劑型包含一抑制素（Statin)與 一藉由一磷脂界面活性物質安定化之芬諾纖維酸酯 (Fenofibrate)微粒的組合以及一膨脹劑，該鱗脂界面活性 物質係選自於下列群組：脂質（Lipoid)E80、脂質EPC、 脂質 SPC、DMPG、磷脂 100H(phospholipon 100H)、一 氫化之大豆填脂醯膽驗、罐脂90H (Phospholipon 90H)、 脂質SPC-3、卵磷脂、純化之卵磷脂和其等之混合物， 該膨脹劑係選自於下列之群組：單糖類、雙糖類、三糖 類、蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、漏蘆 糖、甘油、葡萄糖、果糖、戊糖、己糖、木糖醇和其等 之混合，其中該劑型提供一需要抑制素和芬諾纖維酸酯 治療的病人一治療有效劑量之抑制素和一治療有效數量 之芬諾纖維酸酯活性種類，當該病人斷食的時候，提供 至該病人之芬諾纖維酸酯活性種類的數量係當餵食一含 脂肪食物之該病人的數量之至少80%。 2. 如申請專利範圍第1項之劑型，其中該抑制素係擇自於 由下列所構成之群組：羅華抑制素（Lovastatin)、普列華 抑制素（Pravastatin)、辛姆華抑制素（Simvastatin)、艾托 華抑制素（Atorvastatin)、羅穌華抑制素（Rosuvastatin)、 苐華抑制素（Fluvastatin)、依大華抑制素（Ltavastatin)和西 瑞華抑制素（Cerivastatin)。 3. —種用於製備一如申請專利範圍第1至2項中任一項之 108 1288000 六、申請專利範圍 劑型的方法，包含下列步驟： (a) 在缺少一有機溶劑且於或高於芬諾纖維酸酯的炼點之 一第一溫度範圍内，在高剪力下混合一芬諾纖維酸酯和 一磷脂物質之混合物於一水性載劑中，以形成一加熱的 懸浮液，其中芬諾纖維酸酯係熔融的； (b) 在一第一壓力範圍以及該第一溫度範圍之内均質化該 加熱的懸浮液，以形成一含芬諾纖維酸酯之加熱的均質 物； (c) 冷卻該加熱的均質物至一低於芬諾纖維酸酯之熔融之 第二溫度範圍，以形成一含芬諾纖維酸酯之過渡安定冷 卻的均質物； (d) 在一低於芬諾纖維酸酯之熔融溫度的一第二溫度範圍 内和一第二壓力範圍内施用一粒子安定化高能處理至該 冷卻的均質物，以形成一含芬諾纖維酸酯之小粒子之冷 卻的分散物，以及 ⑷乾燥該冷卻的分散物以形成含諸纖維㈣之乾燥的 小粒子。 4.如申請專·圍第3項之方法，其更包含於步驟⑻至步 驟（d)之任一步驟中添加一抑制素之步驟。 5.種用於治療血脂異常和血脂蛋白異常之病人的藥學組 成物^組成物包含—抑制素與-藉由H旨界面活性 女疋化之ϋ纖維8旨微粒的組合以及—膨服劑， 該鱗脂界面活性物質係選自於下列群組：脂質 (LiP〇ld)E8G、脂質 EPC、脂質 SPC、DMPG、璘脂 1288000 六、申請專利範圍 100H(phospholipon 100H)、一氫化之大豆填脂醯膽驗、 ^ 月旨 90H (Phospholipon 90H)、月旨質 SPC-3 、珍月旨、I屯 化之卵磷脂和其等之混合物，該膨脹劑係選自於下列之 群組：單糖類、雙糖類、三糖類、蔗糖、棉子糖、乳糖、 甘露糖醇、山梨糖醇、漏蘆糖、甘油、葡萄糖、果糖、 戊糖、己糖、木糖醇和其等之混合，其中該組成物提供 一需要抑制素和芬諾纖維酸酯治療的病人一治療有效劑 量之抑制素和一治療有效數量之芬諸纖維酸S旨活化種 類，當該病人斷食的時候，提供至該病人之芬諾纖維酸 酯活性種類的數量係當餵食一含脂肪食物之病人的數量 之至少80%。 6.如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該抑制素係 擇自於由下列所構成之群組：羅華抑制素（Lovastatin)、普 列華抑制素（Pravastatin)、辛姆華抑制素（Simvastatin)、艾 托華抑制素（Atorvastatin)、羅穌華抑制素（Rosuvastatin)、 苐華抑制素（Fluvastatin)、依大華抑制素（Ltavastatin)和西 瑞華抑制素（Cerivastatin)。 110