PT1713458E - Método para aumentar a biodisponibilidade do ospemifeno - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA AUMENTAR A BIODISPONIBILIDADE DO OSPEMIFENO"
Campo técnico da Invenção
Esta invenção refere-se à utilização de ospemifeno, e aos seus compostos derivados estreitamente relacionados, na produção de um medicamento para administração por via oral a um indivíduo em associação com a ingestão de alimentos.
Historial da Invenção
As publicações e outros materiais aqui utilizados para ilustrar o historial da invenção, e particularmente, casos para fornecer detalhes adicionais no que se refere à prática, são aqui incorporados como referência.
Os "SERM"s (moduladores selectivos dos receptores estrogénicos) possuem propriedades tanto semelhantes às dos estrogénio como antiestrogénicas (Kauffman & Bryant, 1995). Os efeitos podem ser específicos para os tecidos, como no caso do tamoxifeno e toremifeno, os quais possuem efeitos semelhantes às dos estrogénio sobre o osso; podem ser efeitos parciais semelhantes aos estrogénicos no útero e fígado, e efeitos estrogénicos puros sobre o cancro da mama. 0 raloxifeno e o droloxifeno são similares ao tamoxifeno e toremifeno, excepto o facto das suas propriedades antiestrogénicas dominarem. Com base nos artigos publicados, muitos SERMs são normalmente responsáveis por causar sintomas de menopausa em vez de os prevenir. No entanto, possuem outros benefícios importantes em mulheres mais idosas: diminuem o colesterol total e o colesterol LDL, diminuindo assim o risco de doenças cardiovasculares, podendo prevenir a osteoporose e inibir o 2 crescimento do cancro da mama em mulheres pós-menopausa. Existem também em desenvolvimento antiestrogénios quase puros. 0 ospemifeno é um isómero (Z) do composto de fórmula (I)
e é um dos principais metabolitos do toremifeno, sendo conhecido como um agonista e antagonista do estrogénio (Kangas, 1990; Memória Descritiva das Patentes Mundiais WO 96/07402 e WO 97/32574). O composto é também denominado (desamino-hidroxi) toremifeno e é também conhecido sob o código FC-1271 a. O ospemifeno possui efeitos estrogénicos e antiestrogénicos relativamente fracos nos testes hormonais clássicos (Kangas, 1990). 0 ospemifeno possui acções anti-osteoporose e diminui os níveis do colesterol total e do LDL tanto nos modelo experimentais como em voluntários humanos (Memória Descritiva das Patentes Mundiais WO 96/07402 e WO 97/32574), possui ainda actividade antitumoral numa fase precoce de desenvolvimento do cancro da mama num modelo animal de cancro da mama. O ospemifeno é também o primeiro SERM que demonstrou possuir efeitos benéficos sobre os síndromas climatéricos em mulheres saudáveis. O uso de ospemifeno no tratamento de certos distúrbios climatéricos em mulheres pós-menopausa, nomeadamente secura vaginal e disfunção sexual, é divulgado na Memória Descritiva da Patente Mundial WO 02/07718. A Memória Descritiva da Patente Mundial WO 03/103649 descreve 3 o uso de ospemifeno para inibição da atrofia e no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios na mulher relacionados com a atrofia, especialmente em mulheres durante ou após menopausa. Uma forma particular de atrofia a ser inibida é a atrofia urogenital, a qual pode ser dividida em dois subgrupos: sintomas urinários e sintomas vaginais. 0 ospemifeno é um composto altamente lipofilico. Apesar do ospemifeno possuir uma excelente tolerabilidade, apresenta um problema de baixa solubilidade aquosa bem como baixa biodisponibilidade. Logo, quando administrado por via oral, as doses diárias recomendadas são de cerca de 60 mg ou mais.
Existe uma grande necessidade de desenvolver métodos de administração que resultem numa biodisponibilidade aumentada do ospemifeno, e consequentemente foi estudado o efeito da ingestão de alimentos sobre o ospemifeno.
Objectivo e Sumário da Invenção
Um objectivo da presente invenção é o de fornecer um método melhorado de administração oral do ospemifeno, em que a biodisponibilidade do medicamento seja essencialmente aumentada.
Logo, a invenção refere-se a um processo para aumentar a biodisponibilidade de um composto de fórmula (I) 4
ou de um seu isómero geométrico, um estereoisómero, um sal farmaceuticamente aceitável, um seu éster ou um seu metabolito, em que o referido composto é administrado a um indivíduo em associação com a ingestão de alimentos.
Breve Descrição dos Esquemas A Figura 1 mostra a concentração média no soro em indivíduos masculinos (n=24) de ospemifeno versus tempo após a administração de comprimidos de 60 mg de ospemifeno em condições de jejum (círculos abertos) e após uma refeição altamente calórica e de elevado teor em gordura (círculos a cheio). A Figura 2 mostra a concentração média no soro em indivíduos masculinos (n=12) de ospemifeno versus tempo após a administração de comprimidos de 60 mg de ospemifeno em condições de jejum (círculos abertos); após uma refeição altamente calórica e com elevado teor em gordura (círculos a cheio) e após uma refeição com baixo teor em gordura e de baixo valor calórico (estrelas). A Figura 3 mostra a concentração média no soro em indivíduos masculinos (n=12) do metabolito ospemifeno 4-hidroxiospemifeno versus tempo após a administração de comprimidos de 60 mg de ospemifeno em condições de jejum (triângulos abertos); após uma refeição altamente calórica 5 e com elevado teor em gordura (triângulos a cheio) e após uma refeição com baixo teor em gordura e de baixo valor calórico (cruzes).
Descrição detalhada da Invenção
Apesar do conhecimento prévio de que certos fármacos lipofilicos podem beneficiar da administração do medicamento conjuntamente com a ingestão de alimentos, o reforço do efeito da ingestão de alimentos sobre a biodisponibilidade do ospemifeno obtido nas investigações presentes foi muito surpreendente. Comparado particularmente com o comportamento de outros SERM, o efeito dos alimentos sobre o ospemifeno é notável. Verificou-se (Anttila M., 1997) que a ingestão de alimentos não possuía qualquer efeito positivo sobre a biodisponibilidade do toremifeno, o qual, tal como o ospemifeno, possui uma baixa solubilidade aquosa. Observou-se, de facto, que a ingestão de alimentos retardou a absorção do toremifeno. Está também descrito que a administração de raloxifeno, um outro SERM, em associação com uma refeição padrão de elevado teor em gorduras, aumenta a absorção do raloxifeno ligeiramente, mas tal não conduz a alterações clinicamente significativas sobre a exposição sistémica. Enquanto a ingestão de alimentos causa apenas um aumento de 20% da absorção do raloxifeno, o efeito sobre a absorção do ospemifeno é de um aumento de 2 a 3 vezes. 0 termo "alimento" deve ser entendido como um qualquer alimento comestível que possua valor nutricional como fonte de energia. Logo, o alimento pode ser uma substância sólida, semi-sólida ou líquida compreendendo um ou mais 6 ingredientes básicos, hidratos de carbono, gorduras e proteínas.
Surpreendentemente, uma elevada percentagem de gorduras ou um elevado valor energético nos alimentos ingeridos não é crucial para obter uma elevada biodisponibilidade para o ospemifeno. Nem tão pouco a quantidade de alimentos ingerida é crucial para o efeito benéfico.
Acredita-se que a secreção de ácidos biliares pode desempenhar um papel importante na melhoria da biodisponibilidade, e consequentemente, é expectável que qualquer elemento que seja capaz de provocar a secreção de ácidos biliares, seja eficaz.
Considera-se que o fármaco é administrado em associação com a ingestão de alimentos, se o fármaco for administrado momentos antes da ingestão de alimentos, durante a ingestão ou num período de tempo relativamente curto após a ingestão de alimentos ter terminado. Um intervalo de tempo preferido é definido como tendo início 1 hora antes de principiar a ingestão de alimentos e tendo como fim 2 horas após o inicio da ingestão de alimentos. Mais preferencialmente, o fármaco é administrado num momento compreendido no intervalo definido como tendo início no momento da ingestão e terminando 1 hora após a ingestão de alimentos se ter iniciado. Mais preferencialmente, o fármaco é administrado durante a ingestão de alimentos ou num momento até 0,5 horas após o início da ingestão.
De acordo com a presente invenção, o método para aumentar a biodisponibilidade do ospemifeno e dos composto relacionados é particularmente útil no tratamento de 7 mulheres durante ou após a menopausa. No entanto, o método de acordo com a presente invenção não se restringe a mulheres nesta faixa etária. 0 termo "metabolito" deve ser entendido como abrangendo ospemifeno ou metabolito (desamino-hidroxi)toremifeno já desvendado ou a ser desvendado. Como exemplos de tais metabolitos, podem ser mencionados os metabolitos de oxidação divulgados em Kangas (1990) (TORE VI), (TORE VII), (TORE XVIII) (TORE VIII) (TORE XIII), especialmente o TORE VI e TORE XVIII e outros metabolitos do composto. O metabolito mais importante do ospemifeno é o 4-hidroxiospemifeno, de fórmula:
A utilização de misturas dos isómeros dos composto (I) devem também ser incluídas nesta invenção. O método para aumentar a biodisponibilidade é útil para qualquer aplicação de ospemifeno, especialmente quando o composto é utilizado no tratamento ou prevenção da osteoporose ou no tratamento ou prevenção de sintomas relacionados com a atrofia da pele, ou com a atrofia da mucosa ou epitelial.
Uma forma específica de atrofia, a qual pode ser inibida mediante a administração de ospemifeno é a atrofia 8 urogenital. Sintomas relacionados com a atrofia urogenital podem ser divididos em dois subgrupos: sintomas urinários e sintomas vaginais. Como exemplos de sintomas urinários podem ser mencionados: perturbações miccionais, disúria, hematúria, frequência urinária, sensação de urgência, infecções do trato urinário, inflamação do trato urinário, noctúria, incontinência urinária, incontinência de urgência e perdas involuntárias de urina. Como exemplos de sintomas vaginais podem ser mencionados: irritação, comichão, ardor, corrimento com odor intenso, infecção, leucorreia, prurido vulvar, sensação de pressão e hemorragia pós-coital.
De acordo com dados anteriores, é expectável que a dose clinica óptima seja superior a 25 mg por dia e inferior a 100 mg por dia. Foi sugerida uma dose diária particularmente preferida compreendida no intervalo entre 30 a 90 mg. A doses mais elevadas (100 e 200 mg/dia) o ospemifeno revela propriedades mais similares às do tamoxifeno e toremifeno. Devido à biodisponibilidade aumentada de acordo com o método desta invenção, prevê-se que possa ser alcançado o mesmo efeito terapêutico com doses mais baixas do que as anteriormente recomendadas. A invenção será agora descrita mais detalhadamente a partir da Secção Experimental não restritiva que se segue.
Secção Experimental
Foram levados a cabo dois estudos clínicos no sentido de obter a biodisponibilidade do ospemifeno em indivíduos masculinos saudáveis após a ingestão de alimentos de elevado teor calórico (860 Kcal), e pequeno almoço de elevado teor em gordura para comparação com a biodisponibilidade do ospemifeno administrado em condições 9 de jejum (estudo A) . Num estudo separado (estudo B) foi investigada a biodisponibilidade do ospemifeno após a ingestão de alimentos de baixo valor calórico (300 Kcal), pequeno almoço de teor em gordura e os resultados foram comparados aos obtidos no estudo A (i.e. biodisponibilidade do ospemifeno após ingestão de alimentos de elevado valor calórico, pequeno almoço com elevado teor em gorduras ou após a administração de ospemifeno em condições de jejum).
Estudo A
No Estudo A, 24 indivíduos masculinos saudáveis voluntários (média etária 23,8 anos, IMC médio 22,8 Kg/m2) receberam doses orais únicas de 60 mg de ospemifeno uma vez sob condições de jejum, após ingestão de um pequeno almoço padrão altamente calórico e de elevado teor em gorduras, e uma vez após jejum nocturno. Foram colhidas amostras de sangue para avaliação farmacocinética durante 72 horas a cada momento do estudo. Um período "washout" entre os dois tratamentos foi de pelo menos 2 semanas. O pequeno almoço consistiu em: dois ovos fritos em manteiga (50 g), 2 fatias de bacon (34 g) , duas fatias de pão com manteiga (50 g) , batatas fritas em palitos (60 g) e 240 ml de leite inteiro (% de gordura 3,5%). A refeição continha aproximadamente 150, 170 e 540 Kcal em proteínas, hidratos de carbono e gordura, respectivamente.
Administração de ospemifeno em associação com uma refeição de elevado teor em gorduras e altamente calórica:
Após um jejum nocturno de pelo menos 10 horas, foi oferecida a refeição teste aos indivíduos, nesta fase de estudo, cerca de 30 minutos antes da dose de ospemifeno (comprimido de 60 mg). 10
Administração de ospemifeno em jejum:
Após um jejum nocturno de pelo menos 10 horas, foi dado um comprimido de ospemifeno (60 mg) com um copo de água de 240 ml. Não foi permitida a ingestão de alimentos durante pelo menos 4 horas após a dose de ospemifeno.
Resultados obtidos no Estudo A
Observou-se um efeito substancial da ingestão da alimentos sobre a biodisponibilidade do ospemifeno e do seu metabolito 4-hidroxi-ospemifeno. A figura 1 mostra a concentração média de ospemifeno no soro versus tempo após a administração de um comprimido de 60 mg de ospemifeno em condições de jejum (círculos abertos) e após a ingestão de uma refeição de elevado teor em gorduras e altamente calórica (círculos a cheio) . Os resultados deste estudo evidenciam claramente que a biodisponibilidade do ospemifeno foi aumentada pela ingestão concomitante de ospemifeno e uma refeição.
Devido aos resultados surpreendentes e promissores do estudo decidiu-se levar a cabo um segundo estudo (Estudo B abaixo) para verificar o efeito de uma refeição de baixo valor calórico e baixo teor em gorduras sobre a biodisponibilidade do ospemifeno.
Estudo B
No Estudo B, 12 indivíduos masculinos saudáveis voluntários (média etária 23,8 anos, IMC médio 22,3 Kg/m2) dos 24 indivíduos do Estudo A, foram submetidos à administração de ospemifeno em combinação com a ingestão de uma refeição de baixo valor calórico e baixo teor em gorduras. Os resultados foram comparados aos obtidos no Estudo A para os mesmos indivíduos. 11
Administração de ospemifeno em associação com uma refeição de baixo teor em gorduras e baixo valor calórica: A composição do pequeno almoço de baixo valor calórico (aproximadamente 300 Kcal) foi a seguinte: 2 fatias de pão com margarina (5 g, teor em gordura 60%), 6 fatias de pepino (30 g) , 240 ml de leite desnatado (magro) e 100 ml de sumo de laranja. A refeição teste forneceu aproximadamente 50, 180 e 70 Kcal em proteínas, hidratos de carbono e gordura, respectivamente.
Após um jejum nocturno de pelo menos 10 horas, foi oferecida a refeição teste aos indivíduos, nesta fase de estudo, cerca de 30 minutos antes da dose de ospemifeno (comprimido de 60 mg). A refeição tinha que ser ingerida em 30 minutos, seguida imediatamente pela administração de ospemifeno.
Resultados obtidos no Estudo B A Figura 2 mostra a concentração média de ospemifeno no soro versus tempo após a administração de um comprimido de 60 mg de ospemifeno em condições de jejum (círculos vazios, dados obtidos a partir do Estudo A); após a ingestão de uma refeição de elevado teor em gorduras e altamente calórica (círculos a cheio; dados obtidos a partir do Estudo A) e uma refeição de baixo teor em gorduras e baixo valor calórica (estrelas). A Figura 3 mostra a concentração média de 4-hidroxiospemifeno no soro versus tempo após a administração de um comprimido de 60 mg de ospemifeno em condições de jejum (triângulos abertos, dados obtidos a partir do Estudo A) ; após a ingestão de uma refeição de elevado teor em gorduras e altamente calórica (triângulos a 12 cheio; dados obtidos a partir do Estudo A) e uma refeição de baixo teor em gorduras e baixo valor calórica (cruzes).
Os resultados deste estudo evidenciam claramente que a biodisponibilidade do ospemifeno foi também aumentada pela ingestão concomitante de ospemifeno e uma refeição de baixo teor em gorduras e baixo valor calórica. Apesar do teor em gordura da refeição de baixo teor em gordura ser muito inferior ao da refeição de elevado teor em gordura, a biodisponibilidade do ospemifeno foi apenas ligeiramente inferior para a refeição de baixo teor em gordura. Logo, pode concluir-se que o efeito da ingestão de alimentos sobre a biodisponibilidade do ospemifeno não depende do teor de gordura da refeição ingerida. Concluindo-se que, a estimulação do fluxo biliar devido à ingestão de alimentos pode aumentar a solubilização do ospemifeno.
Será apreciado que os métodos da presente invenção possam ser incorporados sob a forma de numerosos modos de realização, sendo aqui descritos apenas uns poucos. Será evidente para os especialistas peritos na técnica que existem outros modos de realização abrangidos pelo espirito da invenção. Logo, os modos de realização descritos são ilustrativos e não devem ser tidos como restritivos.
Lisboa, 15 de Abril de 2008
Claims (9)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Uso de um composto terapeuticamente activo de fórmula (I),
ou de um seu isómero geométrico ou estereoisómero, de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu éster ou metabolito, na preparação de uma composição farmacêutica para administração a um indivíduo por via oral conjuntamente com a ingestão de alimentos.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto (I) é ospemifeno.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é administrado num dado momento compreendido no intervalo de tempo definido entre 1 hora antes do inicio da ingestão de alimentos e 2 horas após o início da ingestão de alimentos.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é administrado num dado momento, o qual está compreendido no intervalo de tempo definido como tendo início no momento da ingestão de alimentos e tendo como fim 1 hora após a ingestão de alimentos se ter iniciado. 2
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que o composto é administrado num dado momento, o qual não se verifica depois de 0,5 hora após o inicio da ingestão de alimentos.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o alimento é um qualquer alimento de valor nutricional capaz de causar secreção de ácidos biliares.
7. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é utilizado no tratamento ou prevenção da osteoporose.
8. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é utilizado no tratamento ou prevenção de sintomas relacionados com a atrofia da pele, ou a atrofia da mucosa ou epitelial.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que os sintomas são urinários ou vaginais. Lisboa, 15 de Abril de 2008
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